JPH02121967A

JPH02121967A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH02121967A
Application number: JP63273268A
Authority: JP
Inventors: Masakatsu Matsumoto; 正勝松本; Kenro Ikeda; 池田　賢朗; Takehiko Okuno; 奥野　武彦; Nobuko Watanabe; 信子渡辺; Hideko Mori; 森　英子
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1988-10-31
Filing date: 1988-10-31
Publication date: 1990-05-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、降圧作用を有する新規な１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体に関するものである。

さらに詳しくは、一般式、（式中、Ｘは、−ＣＨ２０Ｒ又は−Ｃｏ！Ｒ’で表され
る基、Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基又は保護されたヒ
ドロキシ基であり、Ｚはニトロ基又はアミノ基である。

Ｒ及びＲ′は、水素原子、アルキル基又はヒドロキシ基
の保護基である。ただし、Ｒは、Ｙが水素原子である場
合にアルキル基とはなり得ない。）で表される１、４−ジヒドロピリジン誘導体に関するも
のである。

〔従来の技術〕

従来、血圧降下作用を有する１、４−ジヒドロピリジン
誘導体としては、４−（Ｏ−ニトロフェニル）　−２，
６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチルエステル（米国特許第３．６４４．
６２７号二以下ニフェジピンという）あるいは４−（ｍ
−ニトロフェニル）　−２，６−シメチルー１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエス
テル−５−（１−（ベンジルメチルアミノ）エチル］エ
ステル塩酸塩（特公昭５５−４５０７５　　：以下ニカ
ルジピンという）などが医薬品として医療に用いられて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点］しかしながら、前記のニフェジピン及びニカルジピンは
、類似薬理作用を有し、心拍数に影響の少ないジルチア
ゼムとは異なり、いずれも心拍数の上昇がみられるのが
欠点であった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、この欠点を克服すべ（研究した結果、投
与量にともなう著しい心拍数の上昇を示すことのない本
発明の前記一般式（１）で表される１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体を見出し本発明を完成した。

〈製造法１〉本発明の前記一般式（ＩＦで表される１、４−ジヒドロ
ピリジン誘導体は、一般式（式中Ｙ及びＺは前記と同義である。ただしＹはヒドロ
キシ基を除く。）で表される化合物と、一般式％式％（）（式中Ｘは前記と同義である。ただしヒドロキシメチル
基、カルボキシル基を除く。Ａは脱離可能な基、例えば
ハロゲン原子、パラトルエンスルホニル基、メタンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル基などを表わす）で表される化合物とを塩基の存在下に反応することによ
り製造することができる。

本反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機
塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基を好適に使用できる。

反応を行うにあたっては、溶媒中で行うことが望ましく
、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
、エチレングリコール等のアルコール類、ジメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム
、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を使用すること
ができる。溶媒はこれらの混合物であっても差支えない
。

反応はＯ″Ｃ〜７０°Ｃの範囲で進行するが、室温附近
で行なうのが好ましい。

く製造法２〉また、前記一般式〔！〕で表される１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、一般式（式中Ｘ及びＺは前記と同義である。ただしＸはヒドロ
キシメチル基、カルボキシル基を除く。Ｂで表される基
は、例えばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、
パラトルエンスルホニルオキシ基、１−ベンゾトリアジ
ノオキシ基、イミダゾイル基などを表す）で表される化合物と、一般式（式中Ｙは前記と同義である。ただしヒドロキシ基は除
く。）で表される化合物とを所望により塩基例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸銀などの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基など
の存在下、反応を行うことにより製造することができる
。

反応を行うにあたっては、溶媒中で行うことが望ましく
、通常のエステル化反応に使用される溶媒、例えば、ヘ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。

反応は使用する原料化合物及び触媒にもよるが、０°Ｃ
〜７０°Ｃの範囲で、好適には室温にて容易に進行する
。

く製造法３〉前記製造法１及び製造法２により得られる前記−ｍ式（
１）で表される１、４−ジヒドロピリジン誘導体のうち
水酸基が保護された化合物は脱保護反応に付することに
より、その保護基を脱離することができる。

本発明に使用できる保護基としては、例えばテトラヒド
ロピラニル基（ＴＨＰ）、テトラヒドロチオピラニル基
、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル
基、メトキシメチル、２メトキシエトキシメチル、メチ
ルチオメチル、アリル、ベンジル、ホルミル、アセチル
、ベンゾイル等を使用することができる。

これらの保護基は常法に従い脱保護することができる。

例えば、ＴＨＰを脱保護する場合には酸触媒の存在下に
反応を行うことができる。使用できる酸としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などのアルキ
ルスルホン酸トルエンスルホン酸などのピリジン塩（ア
ミン類との塩）、塩酸、硫酸、ホウ酸などの鉱酸、Ａ１
１ｌｂｅｒｌｙｓｃ　Ｈ−１５のようなイオン交換樹脂
である。

反応を行うには溶媒の使用が望ましく、メタノール、エ
タノールなどの低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭ
Ｅ、エーテル、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯと低級アルコールまたは水の組み合わせくを用いることができる。

反応は０〜１００°Ｃで円滑に進行する。

製造法４）本発明の前記一般式ＣＩ　）で表される１、４−ジヒド
ロピリジン誘導体のうち、Ｚで表される基がアミノ基の
化合物を製造する場合は、対応するニトロ基を有する化
合物を鉄、亜鉛、スズ又は塩化スズと酸あるいは塩基の
存在下に酢酸などの有機酸あるいは低級アルコール中で
反応させることにより、製造することができる。

反応は室温から１２０°Ｃの範囲を選択することにより
効率よく行うことができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１主上、　　１．８３９ｇ　　（４，３ｍｍｏｌ）　、無水
炭酸カリウム７００　ｍｇ　（５，１ｍｍｏｌ）及び、
２．０．７２　＋ｎｊ！　　（１０，２ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ５ｍｊ！に加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸
エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラムにかけ、酢酸エチルとヘキサンの２：３の混合溶
媒で流し出したところ、主が１．８４９ｇ、９１％の収
率で得られた。

３Ｌ＝　　黄色粘稠物Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＩ！、３）６１
．８４　（ｔ、　Ｊ＝５．８１１ｚ、　ＩＩＩＬ　２．
３９　（ｓ、６１１）。

３．６８〜３．８４　（ｍ、　２１１）　。

４．１４　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．０．５．４　ａｎｄ
　３．９Ｈｚ、　ＬＨ）。

４．２３　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．０．５．１　ａｎｄ
　３．９１１ｚ、　ｌ１ｌ）。

４．６７　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１３．２．６．５　ａｎｄ
　１．０Ｈｚ、　ＩＩＩ）。

４．７５　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１３．２．６．３　ａｎｄ
　１．２１１ｚ、　１）ｌ）。

５．１５　（ｓ、　ＩＩＩ）、　５．７６　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

６．２１　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ　６．３１
１ｚ、　１）１）。

６．５４　（ｄ、　Ｊ＝１５．９１１ｚ、　ＩＮ）　。

７．２２〜７．３（ｉ（ｍ、５１１）、　７．３６（ｔ
、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　１ｔｌ）７．６６　（ｄ、　ｗ
ｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　Ｊ＝７．８１
１ｚ。

ＩＨ）、　７．９９（ｄｄｄ、　Ｊ＝７．８．２．２　
ａｎｄ　０．９１１ｚ。

ＩＩＩ）、　８．１５　（ｔ、　Ｊ＝２．２１１ｚ、　
ＩＨ）　　ｐｐｍ［Ｒ（ＫＢｒ）３３５０、２９４０．１６９０．１６６０．１６２０．
１２１０゜１１１５ｃｍ刊ａｓｍ／ｚ。

％）（Ｍ’ ５）。

（２３）。

（４６）。

（３０）。

（２０）・実施例２ ±　３００ｍｇ　（０，６９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｎ
＋ｊ！に溶解させ、無水炭酸カリウム４１．５ｍｇ　（
３ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン気流下、室温にて１０
分間撹拌した。

この溶液に土　１６．３１１１ｇ　（０，７２９ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに−時間撹拌した。反応混合物を炭酸
カリウム水溶液に投し、酢酸エチルで抽出し、抽出層を
水。

飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮したところ、工の粗精製物を３７１ｍｇ得た。

ｉの粗精製物、２８４ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解さ
せ、アルゴン気流下、室温にて、ｐ−トルエンスルホン
酸ピリジン塩１２＋ｎｇ　（０，４９５ｍｍｏｌ）を加
え、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルとヘ
キサンから結晶化を行ったところ、旦を１３．７ｍｇ、
　５２．７％の収率で得た。

ｉ：　淡黄色無定形固体（ｍｐ、　１５２．０〜１５７．５°Ｃ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（
３００ＭＩｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）６２．３８　（ｓ、
３１１）、　２．３９　（ｓ、３１１）、　４．６１　
（ｓ、２１１）。

４．７１　（ＱＡ＋＋ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ＋　Ｊａ＋＋＝１２．９　ａｎｄ　６．５ｔ
ｌｚ、　２８）、　５．１９　（ｓ、ｌ１ｌ）。

５．８８　　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　ｌ１ｌ）。

６．２２　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．９．　ａｎｄ　６．５
Ｈｚ、　　ＬＨ）６．５４　　（ｄ、　　Ｊ＝１５．９
１１ｚ、　　１ｌｌ）　。

７．２２〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、　７．６６　（ｄ、
　Ｊ＝７．８ＦＩｚ、　１ｌｌ）。

７．９７　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ、Ｊ＝７．８１１ｚ、ｌ１ｌ）＋８．１４　（ｓ、　
　１８）　　　ｐｐｍＩ　Ｒ（ＫＢｒ）３３８８、１７３９．１６９８．１６６２．　１５３３
．１３４９　’ｃｍＭａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ、　　％
）４９２　（Ｍ”　、ｔｒａｃｅ）、　３７０　（１０）
、　３２６　（３）。

２５４　（９）、　２１０　（５）、　１１７　（１０
０）、　１１５　（３８）。

実施例３ ■ ８　１．５０ｇ　　（４ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、
ＴＩＩＰ２５ｍｊ２に溶解させ、Ｎ、Ｎ’　−カルボニ
ルジイミダゾール、９７２　ｍｇ　（６ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
アルゴン気流下ＤＭＦ５＋＋１を加えた。この溶液に７
９３６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｆに溶解した溶
液を加え、さらに炭酸カリウム２７６　１１１ｇ　（２
ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応終了後
反応液を水に投じ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。

濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘキサ
ンの１：２混合溶媒で流し出したところ、度が　１．７
５ｇ、７３．８％の収率で得られた。

１３　黄色粘稠物Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）δ１．
５０〜２．１０　（ｍ、　６Ｈ）、　２．３７　（ｓ、
３１１）。

２．３８　（ｓ、３Ｈ）、　３．３０　（ｓ、３Ｈ）３
．４６〜３．６６　（ｍ、　３Ｈ）。

３．９０　（ｄｔ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ、　ａｎｄ　３．
０）１ｚ、　ＬＨ）。

４．０８〜４．２４　（ｍ、　２Ｈ）。

４．６４　　（ｄｄ　　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ、Ｊ＝１２．０ａｎｄ　６．６Ｈｚ、ＩＨ）
＋４．７０　　（ｄｄ　　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ＋　　Ｊ＝１２．０ａｎｄ　　６．６）１ｚ
、ＩＨＬ５．１５　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　５．４２　　（ｔ
、　　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　　０１）。

５．７３　　（ｓ、　　１！ＩＬ　　６．０９　　（ｄ
ｔ、　　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ６．６１１ｚ、　　１ｔ
ｌ）、　　６．４９　　（ｄ、　　Ｊ＝１５．９１１ｚ
、　　ＩＩＩＬ７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）
、　　７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２１１）７．３
３　　（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１ｌｌ）。

７．６７　　（ｄ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、Ｊ＝８．１１！ｚ、ＬＨ）。

７．９８　　（ｄ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、　　Ｊ＝８．１１１ｚ、ｌ１ｌ）。

８．１４　　（ｓ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、　　ＩＩＩ）　　ｐｐｍ（Ｋ１１ｒ）３３５４．２９５２，１７０２，１６２３．１６０９，
１５３１゜１３５０ｃｍ−’ Ｍａ　ｓ　　ｓ　　（ｍ／ｚ、　　％）４１８　　（６
）、３２４　　（１７）、３５４　　（２２）、２１０
　　（１８）１９６　　（２１Ｌ　　１５２　　（２０
）、１３３　　（４５）、１０７　　（３２）５９　　
（６０）、５８　　（８１Ｌ　　４５　　（１００）実
施例４削９　１．２５ｇ　　（２゜ｌｌｍｍｏｌ）をメタノール
５０ｍ　ｌにン容角￥し、ｐ−）／レニンスルホン酸ピ
リジニウム５３ｍｇ（０，２１１ｍｍｏｌ）を加え、室
温で６時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出
した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥の後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムに
かけ、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合溶媒で流し出
したところ、則　を１．０５８　ｇ、９８６１％の収率
で得た。この生成物をエーテルより結晶化させ、さらに
濾液を濃縮して酢酸エチルとヘキサンから結晶化させた
ところ、槌の結晶、合計８６８ｍｇを得た。

月ト　淡黄色無定形固体（ｍｐ、　、１４６．７〜１４８．５°ＣＮ　Ｍ　Ｒ（
３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＥ　：Ｉ）δ２．３７　（ｓ
、３）１）、　２．３８　（ｓ、３８）、　３．３０　
（ｓ、３１１）３．４９　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．４．
６．０　ａｎｄ　３．８１１ｚ、　ＩＩＩ）。

３．５６　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．４．６．０　ａｎｄ
　３．８）１ｚ、　ＩＩＩＬ４．１４　（ｄｄｄ、　Ｊ
＝１１．４．６．０　ａｎｄ　３．８１１ｚ、　ＩＩＩ
）。

４．２１　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．４．６．０　ａｎｄ
　３．８）１ｚ、　１ｌｌ）４．６７　＜ｑｓｓ　ｄ　
ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　ＪＡＭ１２
．８　ａｎｄ　６．５１１ｚ、　２１１）５．１５　（
ｓ、　ｌ１ｌ）、　５．１９　（ｓ、　ＩＨ）。

５．７６　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　ＩＩＩ）。

６．０６　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ　６．５１
１２．　ＩＨ）。

６．４６　　（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｒｚ、　　ＩＩＩ）。

６．７７　（ｄ、　Ｊ＝８．６）Ｉｚ、　２１１）　。

７．２２　（ｄ、　Ｊ＝８．６１１ｚ、　２）１）　。

７．３３　　（ｄ、　　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　　ＬＨ）。

７．６７　　（ｄ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、Ｊ・７．８１１ｚ＋ＬＨ）。

７．９８　　（ｄ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１ｔｌ）＋８．１４　　（ｓ
　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　　Ｉｆ
ｔ）＋　　＋）ｐｍＩ　Ｒ（ＫＢｒ）３３２６、　１７０１．　１６７９．　１６１３．　１
５３１．　１３５１ｃｍ−’Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍＨｚ
、　　％）４Ｇ’２　　（ｔｒａｃｅＬ　　２５４　　（８）、　
　２１０　　（１３）、　　１９６　　（８）。

１５２　　（１６）、　　１０７　　（８）、　　５８
　　（４０）参考例１ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１２５
　ｍｇ　（２，３２ｍｍｏｌ）を、０°Ｃ、アルゴン気
流下でＴＨＦ３ｍＡに溶解させ、この溶液にｌｌ　　５
４０　ｍｇ（１，０８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この有機層を
飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物を
酢酸エチル、塩化メチレンの混合溶媒から結晶化したと
ころ、貝が２７２　　■、収率５６．５％で得られた。

Ｕ：　淡黄色無定形固体（ｎ＋ｐ、　　１７７．１〜１７９．５°Ｃ）Ｎ　Ｍ　
Ｒ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）６１．２０〜１
．９０　（ｍ、　６Ｈ）、　２．３９　（ｓ＋　６Ｈ）
。

３．４５〜３．６６　（ｍ、　２Ｈ）、　３．７９〜３
．９４　（ｍ、　２１１）。

４．１８〜４．２５　（ｍ＋　２１１）　。

４．６１　（ｄｔ、　Ｊ＝１１．４　ａｎｄ　２．０Ｈ
ｚ、　ＬＨ）、　５．１４（Ｓ、　１１）、　５．８１
　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ）＋　７．３７　（ｔ、　Ｊ
＝８．１Ｈｚ、１ｔｌ）、　７．７０　（ｄ　ｗｉｔｈ
　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ、Ｊ＝８．１１１ｚ、１
ｔｌ）、　８．０１　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏ
ｕｐｌｉｎｇ＋Ｊ＝８．１１１ｚ８．１０（Ｓ賀ｉむｈｆｉｎｅｃｏｕｐｌｉｎｇ＋９１ｍ ■ （ＫＢｒ）１６７９゜１６５９゜１５３３゜１３５１ｃｍ−’ ａｓｍＨｚ％）（Ｍ’ 、　ｔｒａｃｅ）　１（２）。

（１１）。

（２２Ｌ（２２）　。

（１００）　。

実施例５ ■ ■ （０，２２５ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、ＨＦｍｐ！、に溶解させ、Ｎ、Ｎ’ カルボニルジイミダゾール、５５ｍｇ　（０，３３８ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ア
ルゴン気流下ＤＭＦ２．５ｍｊ２を加えた。この溶液に
１５３■（０，２２５ｍｍｏ　ｌ）を加え、さらに無水
炭酸カリウム１６　ｍｇ　（０，１１３ｍｍｏｌ）を加
えて、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を
水に投じ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとへキサン
の２：１の混合溶媒で流し出したところ、■を１２８ｍ
ｇ、　８５．９％の収率で得た。

Ｕ：　黄色油状Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）６１．４
Ｑ　〜２．２０　（ｍ、　１２１１Ｌ　２．３７　（ｓ
、３１１）。

２．３８　（ｓ、３Ｈ）、　３．４０〜３．６５　（ｍ
、　３Ｈ）３．７２〜３．９６　（ｉ、　３１１）、　
４．１２〜４．３０　（ｍ、２１１）。

４．５７　（ｄｔ、　Ｊ＝１２．０　ａｎｄ　３．０ｔ
ｌｚ、　ＩＨ）４．６３　（ｄｄ、　Ｊ＝１２．５　ａ
ｎｄ　６．６）１ｚ、　ＩＨ）。

４．７１　（ｄｄ、　Ｊ＝１２．５　ａｎｄ　６．６Ｈ
ｚ、　ＬＨ）。

５．１５　（ｓ、　ＬＨ）　　５．４２　（ｔ、　Ｊ＝
３．０Ｈｚ、　ＬＨ）。

５．７９　　（ｓ、　　ＩＩＩ）。

６．０８　　（ｄｔ、　　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ　６．
６Ｈｚ、　　ＩＩＩ）。

６．４８　　（ｄ、　　Ｊ＝１５．９１１ｚ、　　ＩＨ
）　。

７．００（ｄ、Ｊ＝８．７１１ｚ、２Ｈ）、　　７．２
６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２１１）７．３３　　（ｄｄ
、　　Ｊ＝８．１　　ａｎｄ　？、５１１ｚ、　　１ｌ
ｌ）７．６９　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ＋　Ｊ＝７．５１１ｚ、１旧。

７．９８　　（ｄ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、　　Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＬＨ）。

８．１３　　（ｓ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ＣＯＬｉｐ
ｌｊｎｇ＋　　ＩＨ）　　ｐｐｍＩ　Ｒ（ＫＢｒ）３３５６．２９５２，１７０２．１６５４，１５３２．
１３５２ｃｍ−’Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ、　　％）４４８　　（４）、　　３２８　　（１６）、　　２５
５　　（１０）、　　２４０　　（９）。

１９６　　（３０）、１５２　　（２９Ｌ　　Ｌ３３　
　（２４）、１０７　　（２６）。

実施例６ ■ １３　８７ｍｇ　（０，１３２ｍｍｏｌ）をアルゴン気
流下、メタノール５ｍβに溶解させ、ρ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム３■（０，０１３２ｍｍｏｌ）を加
え、４０°Ｃで５時間撹拌した。さらに室温で一晩撹拌
後、反応混合物を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムに
かけ、酢酸エチルとヘキサンの２＝１の混合溶媒で流し
出したところ、■を４１ｍｇ、６３．１％の収率で得た
。

Ｈ：　黄色油状ＮＭＲ（３００門１１ｚ　、　ＣＤＣｌ　３）６２．３
８　（ｓ、６１１）、　３．７６　（ｂｒｏａｄ　ｓ、
　２ｔｌ）４．１４　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．３．５．
１　ａｎｄ　３．６１１ｚ、　ＩＩＩ）４．２３　（ｄ
ｄｄ、　Ｊ＝１２．３．５．１　ａｎｄ　３．６ｔｌｚ
、　ｌ１ｌ）４．６４　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．６．６
．６　ａｎｄ　０．９１１ｚ、　ＩＨ）。

４．７２　　（ｄｄｄ、　　Ｊ＝１２．６．　６．６　
ａｎｄ　Ｏ，９１１ｚ、　　１ｌｌ）。

５．１４　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　５．３３　　（ｂ
ｒｏａｄ　ｓ、　　ＩＩＩ）。

５．８２　　（ｓ、　　１ｌｌ）。

６．０６　　（ｄｔ、　　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ　６．
６１１ｚ、　　Ｈｌ）６．４８　　（ｄ、　　Ｊ＝１５
．９Ｈｚ、　　ＩＨ）　。

６．７８　　（ｄ、　　Ｊ＝８．６）＋ｚ、　　２１１
）　。

７．２１　　（ｄ、　　Ｊ＝８．６）１ｚ、　　２１１
）　。

７．３５　　（ｔ、　　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　　１ｌｌ）
７．６６　　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉ
ｎｇ＋　　Ｊ＝８．０ｔｌｚ、１ｔｌＬ７．９８　　（
ｄｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　　Ｊ
＝８．０　ａｎｄ２、１ｔｌｚ、　１）１）　。

８．１５　　（ｔ、　　Ｊ＝２．１Ｈｚ、　　ＩＨ）　
　ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ）３３１４．１６８０，１６１３，１５３３．１３５１ｃ
ｍ−’Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ、　　％）４４Ｂ　　（１）、　　３２８　　（１０）、　　２４
０　　（９）、　　１９６　　（９）１３３　　（１６
Ｌ　　１０７　　（１７）実施例７且主 ■ ■ 主　１．５０ｇ　　（４ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、
ＴＨＦ２５　ｍ　ｌ　ニｉ９解させ、Ｎ、Ｎ’　−カル
ポニルジイミタ゛ゾール、　９７２　ｍ、ｑ　（６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応混合物
を濃縮し、アルゴン気’ＩＡ下ＤＭＦ５ｍｆｆｉを力■
えた。このン容ンｉ４こ１５　９３６　ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ５ｎ／ｌ！に？容解した）容？夜を力Ｕえ
、さらに無水炭酸カリウム２７６ｍｇ　（２ｍｍｏｌ）
をカロえて、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応
を昆合液を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。さらＧこ
抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合溶媒で流し出した
ところ、■が２．１９　ｇ、９２．４％の収率で得られ
た。

廷：　黄色粘稠物Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＱい６１．５４
〜２．１０　（ｍ、　６１１）、　２．３７　（’ｓ、
　３１１）。

２．３９　（ｓ、　３１１）、　３．３０　（ｓ、　３
ｔｌ）。

３．４４〜３．６６　（ｍ、　３１１Ｌ　３．８４〜３
．９８　（ｍ、　１ｌｌ）。

４．０８〜４．２６　（ｍ、　２１！Ｌ４．６５　（ｄ
ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　Ｊ＝１
２．６ａｎｄ　　６．３Ｈｚ、１ｌｌ）４．７２　（ｄｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉ
ｎｇ＋　Ｊ＝１２．６ａｎｄ　　６．３Ｈｚ、　　ＩＩ
ＩＬ５．１５　（ｓ、　１ｉｔ）、　５．４４　（ｔ、　Ｊ
＝３．２１（ｚ、　１ｌｌ）。

５．７９　　（ｓ、　　ＩＩＩＬ６．２０　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ　６．３１
１２．１ｔｌ）。

６．４９　（ｄ、　Ｊ・１５．９）１ｚ、　１）（）。

６．９３〜７．００　　（ｍ、　　２１１）７．０３　
（ｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　　１
ｌｌ）＋７．２２　（ｔ、　　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　　Ｉ
ＩＩ）。

’１．３５　　（Ｌ、　　Ｊ＝８．１ｔｌｚ、　　ＩＨ
）。

７．６８　　（ｄ、　　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　　１８）。

７．９９　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ、Ｊ＝８．１１１ｚ、ＩＩＩＬ８．１４　　（ｔ、　
　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　　ＩＨ）　　ｐｐｍＩ　Ｒ（ＫＢ
ｒ　　）３３５２、２９５２．　１７０６．　１６５Ｂ、　　１
５３０．　１３５０ｃｍＭａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ、　
　％）５９２　（Ｍ”　、　　ｔｒａｃｅ）、　５０Ｂ　（２
）、　３８６　（２０）。

２５４　（１１）、　　１９６　（１０）、　１３３　
（６１）、　８５　（１００）実施例８Ｈ１６ ■ １６　３６３ｎ＋ｇ　（０，６１３ｍｍｏｌ）をメタノ
ール１５ｎ／！に溶解し、ρ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム。

１５ｍｇ　（０，０６１３ｍｍｏｌ）を加え室温で６時
間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を濃縮し、濃縮物をシリカゲル
カラムにかけ、酢酸エチルとへキサン１；１の混合溶媒
で流し出したことろ、Ｈを３０６ｍｇ。

９８．４％の収率で得た。

Ｕ二　何色粘稠物Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩＩｚ）６２．３７　（ｓ、　３１１）、　２．４０　（ｓ、３
１１）、　３．３１　（ｓ、３１１）。

３．４８−３．６１　（ｍ、　２１１）、　４．１３〜
４．２６　（ｍ、　２１１）。

４．６８　（ＱＡＩＩ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐ
！ｉｎｇ、　Ｊ＝１２．９ａｎｄ　　６．３１１ｚ、　
２１１）＋５、１６　（ｓ、　ＩＨ）　、　５．２３　
（ｓ、　１ｉｔ）５．７７　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　ＩＩ
Ｉ）。

６．１６　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．６　ａｎｄ　６．９１
１ｚ、　ＩＩＩ）。

６．４７　（ｄ　　Ｊ＝１５．６１１ｚ、　ＩＨ）　。

６．７５　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ、Ｊ＝８．０１ｌｚ、１ｌｌ）＋６．８２　（ｓ　ｗ
ｉＬｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ＋　１ｔｌ）＋６
．８９　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐ１ｉｎｇ
＋Ｊ＝８．０Ｉｌｚ＋１１１）。

７．１８　　（ｔ、　　Ｊ＝８．０ＩＩｚ、　　ＬＨ）
。

７．３５　　（ｔ、　　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　　ｌ１ｌ）
　。

７．６８　　（ｄ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１ｔＤ。

７．９９　　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉ
ｎｇ、Ｊ＝７．８１１ｚ、ＩＩＩ）８．１６　　（ｓ　
１ｖｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ、　　１０）
　　ｐｐｍＩＲ（ＫＢｒ　）３３６２．１６９７，１６８４，１５２９．１３５０ｃ
ｍ−’Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ、　　％）５０８　　（Ｍ”　　、　　ｔｒａｃｅ）、　　３８６
　　（１４）、　　２５４　　（１８）１９６　　（１
２）、　　１３３　　（５０）実施例９３、　２５８ｍｇ　（０，５４０ｍｍｏｌ）及び、還元
鉄１．５ｇを酢酸８　ｎｕに加え、１５分間加熱撹拌し
た。反応混合物に多量の酢酸エチルを加え、セライトろ
過を行った。ろ液を分液漏斗に移し、飽和食塩水で洗浄
、硫酸マグネシウム乾燥後、！縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの３：
１〜１：ｌの混合溶媒で流し出したところ、■が１４１
ｍｇ、　５３％の収率で得られた。

月し　黄色粘稠物Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１２３）６２．３
３　（ｓ、　３Ｈ）、　２．３７　（ｓ、　３Ｈ）。

３．６３　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．５．５．７　ａｎｄ
　２．９Ｈｚ、　１ｔｌ）。

３．７３　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．５．６．８　ａｎｄ
　２．６Ｈｚ、　ＩＨ）。

３．９９　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．９．５．７　ａｎｄ
　２．６Ｈ２，ｌ１１）。

４．３２　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．９．６．８　ａｎｄ
　２．９１１ｚ、　１ｌｌ）４．６９　（ｄｄｄ　　Ｊ
＝１３．２．６．３　ａｎｄ　１．２１１ｚ、　１ｔｌ
）４．８１　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１３．２．６．３　ａｎ
ｄ　１．２ｔｌｚ、　ＩＩＩ）。

４．９５　（ｓ、　ＩＨ）、　５．６２　（ｓ、　ＩＩ
Ｉ）。

６．２６　（ｄｔ、　Ｊ＝１５．９　ａｎｄ　６．３１
１ｚ、　ＬＨ）。

６．４８　（ｄ　ｗｉｔｈ　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ、Ｊ＝７．８１１ｚ、１）１）。

６．５６　　（ｄ、　　Ｊ＝１５゜９１１ｚ、　　１１
１）。

６．６６　　（ｓ　ｗｉｔｈ　　ｆｉｎｅ　ｃｏｕｐｌ
ｉｎｇ＋　　ＩＢ）＋６．７２　　（ｄ、　　Ｊ＝７．
８１１ｚ、　　ＬＨ）　。

７．０２　　（ｔ、　　Ｊ＝７．８１１ｚ、　　ＩＨ）
。

７．２０　〜７．４０　　（ｍ、　　５１１）　　ｐｐ
ｍＩ　Ｒ（ＫＢｒ　　）３３５２、　２９５２．　１６９４．　１６２２．　１
３０６ｃｍＭａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ、　　％）４４８　　（Ｍ”　　、５）、３５６　　（４６）、２
４０　　（３１）。

１９６　　（２５）、　　１１７　　（１００）、１１
５　　（３５）、９１試験例本発明の化合物の薬理作用を麻酔犬を用いて試験した。

被検化合物は５０％ｌＩｃ０−６０　（ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎａｔｅｄｃｕｓｔｏｒ　ｏｉｌ、　Ｎ１ｋｋｏ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ）アルコール液に１００ｍｇ／ｍｌの濃
度に溶解して原液とし、投与時に生理食塩水で希釈して
使用した。

ａ）麻酔大の平均血圧、心拍数に対する作用被検化合物
は外頚静脈に予め挿入したカテーテルを介して投与し、
外頚動脈圧および脈波をトリガーパルスとした心拍数を
圧力計（ＡＰ−６０１Ｇ、日本光電）、心拍計（＾Ｔ−
６０１Ｇ、日本光電）を用いて残血的に測定し、ポリグ
ラフ（Ｒｊｌ−６０００，日本光電）で記録した。

比較のためニフェジピン、ニカルジピンおよびＲ床上頻
脈を示さないと言われているカルシウム拮抗剤であるジ
ルデアゼムを対照として用いた。

尚、本発明の化合物主はその結果を表Ａに示した。血圧に対する作用は被検化合
物投与前の平均血圧値に対する降下度として％で表示し
た。また心拍数に対する作用は被検化合物投与前の平均
心拍数に対する増加度として％で表示した。

投与量は１〜３０μｓ／ｋｇとした。

表表から明らかなように、本発明の化合物主はニフェジピ
ン、ニカルジピンに比べて血圧降下作用が弱（、約１／
１０の活性であったが、ジルチアゼムに比べては作用が
強く、約１０倍の活性が認められた。また心拍数につい
ては心拍数増加作用を示したが、いずれも軽微なもので
あり、ジルチアゼムの場合と同様な傾向を示した。

表Ｂ心拍数増加度（％）の成績ｂ）麻酔大の冠動脈および大１退勤脈血流量に対する作
用被検化合物は外頚静脈に予め挿入したカテーテルを介し
て投与し、冠動脈回施枝と大腿動脈の血流計を電磁血流
計（ＭＦＶ−１２００，日本光電）を用いて非観血的に
測定し、ポリグラフ（ＲＭ−６００帆日本光電）で記録
した。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は、血圧降下作用が持続し、しかもニフ
ェジピンやニカルジピンなど１．４−ジヒドロピリジン
誘導体で従来から欠点とされてきた心拍数の増加傾向を
改善したものであることを特徴とする、高血圧治療上極めて有用な化合物である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体（式中、Ｘ
は、−ＣＨ＿２ＯＲ又は−ＣＯ＿２Ｒ′で表される基、
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキ
シ基であり、Ｚはニトロ基又はアミノ基である。Ｒ及びＲ′は、水素原子、アルキル基又はヒドロキシ基
の保護基である。ただし、Ｒは、Ｙが水素原子である場
合にアルキル基とはなり得ない。）。