CN114206441B - Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂 - Google Patents
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Abstract
一种由下式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物；含有它们的药物组合物和动力蛋白相关蛋白1(Drp1)‑细丝蛋白复合物形成抑制剂；化合物、盐、溶剂化物、药物组合物和(Drp1)‑细丝蛋白复合物形成抑制剂作为预防或治疗剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂和新型化合物。
背景技术
线粒体是一种几乎存在于所有真核细胞中的细胞器，主要参与电子转移系统中发生的氧化磷酸化所产生的ATP生成。线粒体重复融合和分裂，已知其任何异常都与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等的发生有关。例如，有人提出，心肌梗塞后非梗塞区诱导的线粒体形态功能障碍会导致能量代谢紊乱，导致慢性心力衰竭。
线粒体和肌动蛋白细胞骨架之间的异常相互作用作为心肌梗塞后心脏易损性的关键决定因素引起了公众的关注。线粒体分裂是通过激活Drp1诱导的，Drp1是一种GTP结合蛋白。本发明人阐明，心肌细胞在缺氧刺激下，细胞内的Drp1与细丝蛋白结合形成Drp1-细丝蛋白复合物，进而形成Drp1-细丝蛋白-肌动蛋白复合物激活自身，促进线粒体分裂。本发明人还阐明西尼地平抑制Drp1-细丝蛋白复合物的形成(例如，参见非专利文献1)。
西尼地平是由以下化学式(A1)表示的化合物。西尼地平具有阻断L型钙通道和N型钙通道的作用，已被用作高血压药物。与其他降压药相比，西尼地平的特点是降压作用持久。因此，西尼地平作为心力衰竭、心律失常等心血管疾病的治疗剂是有价值的(例如，参照专利文献1)。
[化学式1]
引用列表
专利文献
专利文献1
WO 2016/080516A
非专利文献
非专利文献1：Nishimura A.,et al.,Hypoxia-induced interaction offilamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardialsenescence,Sci.Signal.,11(556),eaat5185,2018.
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂和可以作为活性成分包含在Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂中的新化合物。
问题解决方案
本发明包括以下方面：
一方面，本发明包括式(I)化合物
[化学式2]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R1为被一至三个取代基取代的苯基，每个所述取代基独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基，条件是至少一个所述取代基是NO2或NH2；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R4为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5为苯基或吡啶基，其中，所述苯基或吡啶基未被取代或被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
(i)键a存在且键b和c不存在，或者(ii)键b和c存在且键a不存在；
当键a存在时，A是NH；当键b和c存在时，A是N；
m为1至4的整数；并且
n为1到3的整数；
条件是所述化合物不是
[化学式3]
式(I)的化合物在下文的实施例描述和具体实施例1至41中被进一步地描述。
在另一方面，本发明包括式(1)的化合物：
[化学式4]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂合物，其中：
R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子或氨基，R3代表氢原子或硝基，如果R2为氢原子，则R3为硝基，并且，如果R2为氨基，则R3为氢原子。
式(I)的化合物在下文的实施例描述和具体实施例42至44中被进一步描述。
另一方面，本发明包括式(2)的化合物：
[化学式5]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂合物，其中：
R4代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R5代表氨基，R6代表氢原子。
在另一方面，本发明包括式(a)的化合物：
[化学式6]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R为NO2或NH2，其中，R在苯环的2-位、3-位或4-位；并且X是CH或N，条件是所述化合物不是
[化学式7]
在另一方面，本发明包括式(b)的化合物：
[化学式8]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R为NO2或NH2，其中，R在苯环的2-位、3-位或4-位；X代表CH或N。
在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含(a)本发明的化合物和(b)一种或多种药学上可接受的载体。如本文所用，术语“本发明的化合物”是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、式(a)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、或式(b)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。此类药物组合物，有时在本文中称为“本发明的药物组合物”，在下文的实施例描述和具体实施例65至88中被进一步描述。
在另一方面，本发明包括动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其包含作为活性成分的本发明的化合物。此类动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，有时在本文中称为“本发明的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂”，在下文的实施例描述和具体实施例89中被进一步描述。
在更进一步的方面，本发明包括与西尼地平相比具有有利特性的本发明的化合物。在一些方面，与西尼地平相比，所述化合物具有与西尼地平相似的抑制线粒体分裂的能力，但阻断钙通道的能力降低。在其他方面，与西尼地平相比，该化合物具有增强的抑制线粒体分裂的能力，具有或不具有降低的阻断钙通道的能力。具有这种有利特性的化合物在下文的实施例描述和具体实施例52至64中被进一步描述。
在进一步的方面，本发明包括用作预防或治疗剂的本发明的化合物、药物组合物和(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，例如用于由Drp1功能障碍引起的疾病、慢性心力衰竭、肌萎缩侧索硬化症、炎症性肠病或糖尿病，例如1型和2型(1/2型)糖尿病。本发明还提供了用化合物、药物组合物和(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂治疗由Drp1功能障碍、慢性心力衰竭、肌萎缩侧索硬化、炎症性肠病和糖尿病(例如1/2型糖尿病)引起的疾病的方法。示例性用途和治疗方法在下文的实施例描述和具体实施例90至99中被进一步描述。
本发明还包括以下方面。
[1]一种动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其含有由下式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分。
[化学式9]
[式(1)中，R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子或氨基，R3代表氢原子或硝基，其中，若R2为氢原子，则R3为硝基，如果R2为氨基，则R3为氢原子]。
[2]根据[1]所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其中，式(1)中，R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氢原子，R3代表硝基，或者R1代表2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氨基，R3代表氢原子。
[3]根据[1]的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其中，式(1)中，R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3代表氢原子。
[4]如[1]至[3]中任一项所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其是Drp1功能障碍引起的疾病的预防或治疗剂。
[5]根据[4]的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其中，所述疾病为慢性心力衰竭、肌萎缩侧索硬化、炎症性肠病或糖尿病，例如1/2型糖尿病。
[6]一种抑制Drp1-细丝蛋白复合物形成的药物组合物，包括[1]至[5]中任一项所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂和药学上可接受的载体。
[7]由下式(2)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
[化学式10]
[式(2)中，R4表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R5表示氨基，R6表示氢原子]。
发明的有益效果
根据本发明，可以提供Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
简要附图说明
[图1]图1(a)为示例性实验1中常氧条件下培养的细胞的荧光显微照片，图1(b)为示例性实验1中缺氧条件下培养的细胞的荧光显微照片。
[图2]图2(a)是线粒体的代表性荧光显微照片。图2(b)是说明通过过滤从图2(a)中的照片中提取的线粒体形状的图像。图2(c)是说明在常氧或缺氧条件下培养的新生大鼠心肌细胞线粒体长度的图。
[图3]图3是说明示例性实验2中具有囊泡线粒体的细胞百分比的测量结果的图。[图4]图4(a)是表示示例性实验3的实验计划的图。图4(b)是表示示例性实验3的存活率的测定结果的图。
[图5]图5(a)是表示示例性实验4的实验计划的图。图5(b)是表示示例性实验4的存活率的测定结果的图。
[图6]图6是说明示例性实验5中各组小鼠的血糖水平随时间变化的图。
[图7]图7是说明示例性实验6的分析结果的图。
[图8]图8是说明示例性实验8中具有管状线粒体的细胞的百分比的测量结果的图。
[图9]图9(a)是示例性实验9中细胞的荧光显微照片。图9(b)是说明作为图9中荧光显微照片的图像分析结果的线粒体的片段平均长度的测量结果的图9(a)。
[图10]图10是表示示例性实验10中p53蓄积细胞相对于α-辅肌动蛋白阳性细胞的百分比的测定结果的图。
[图11]图11是说明示例性实验11中具有囊泡线粒体的细胞百分比的测量结果的图。
[图12]图12是说明示例性实验12中氯化钾刺激后细胞内钙离子浓度增加的图。[图13]图13是说明示例性实验13中具有囊泡线粒体的细胞的百分比的测量结果的图。
[图14]图14是说明示例性实验14中具有管状线粒体的细胞的百分比的测量结果的图。
[图15]图15是说明示例性实验15中氯化钾刺激后细胞内钙离子浓度增加的图。
实施例描述
(化合物)
一方面，本发明包括式(I)的化合物
[化学式11]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R1为被一至三个取代基取代的苯基，每个所述取代基独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基，条件是至少一个所述取代基是NO2或NH2；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R4为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是苯基或吡啶基，其中，所述苯基或吡啶基未被取代或被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
(i)键a存在且键b和c不存在，或者(ii)键b和c存在且键a不存在；
当键a存在时，A是NH；当键b和c存在时，A是N；
m为1至4的整数；并且
n为1到3的整数；
条件是所述化合物不是
[化学式12]
如本文所用，术语“C1-Cn烷基”是指链中具有1至n个碳原子的直链或支链的未被取代的烷基。C1-C6烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基和异己基。
如本文所用，术语“C1-Cn卤代烷基”是指链中具有1至n个碳原子并且具有一个或多个被卤素取代的氢原子的直链或支链的未被取代的烷基。卤代烷基的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)和三氟乙基(CH2CF3)。
如本文所用，术语“C1-Cn烷氧基烷基”是指在链中具有1至n个碳原子且末端氧将该基团连接到分子的其余部分的直链或支链的未被取代的烷基。C1-C6烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“苯基”代表以下基团：
[化学式13]
取代苯基上的取代基可以通过其在苯环上的位置来识别。例如，取代基可以在2-位、3-位或4-位，其中，位置编号是指如前述苯基结构中所示的位置。
如本文所用，术语“吡啶基”(“pyridinyl”)或“吡啶基”(“pyridyl”)表示其中，一个环CH已被氮原子取代的苯基。吡啶基可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。“2-吡啶基”是指以下基团：
[化学式14]
“3-吡啶基”是指以下基团：
[化学式15]
“4-吡啶基”是指以下基团：
[化学式16]
关于基团的术语“未取代”是指指定的基团没有取代基。关于基团的术语“取代的”是指指定的基团具有一个或多个取代基。如果一个基团没有明确指出被取代，则应理解该基团是未被取代的。
在一些实施例中，式(I)的化合物是式(Ia)化合物：
[化学式17]
在其他实施例中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
[化学式18]
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R1为
[化学式19]
其中，R1a是NO2或NH2，并且R1b和R1c各自独立地为H、NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基。在一些实施例中，R1b和R1c都是H。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R2为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基烷基。在一些实施例中，R2是CH3。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基烷基。在一些实施例中，R3是CH3。在一些实施例中，R2和R3两者都是CH3。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R4为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，R4是CH3。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R5为未被取代或被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基。在一些实施例中，R5是未被取代的苯基。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R5为未被取代或被一至三个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基。在一些实施例中，R5是未被取代的吡啶基。在一些实施例中，R5吡啶基是4-吡啶基(例如，未被取代的4-吡啶基)。在其他实施例中，R5吡啶基是3-吡啶基(例如，未被取代的4-吡啶基)。R5吡啶基是2-吡啶基(例如，未被取代的2-吡啶基)。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，m为1。在其他实施例中，m为2。在其他实施例中，m为3。在其他实施例中,m是4。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，n为1。在其他实施例中，n为2。在其他实施例中，n为3。在一些实施例中，m为2，n为1。
在式(I)的化合物(包括式(Ia)和式(Ib)的化合物)的一些实施例中，R1为
[化学式20]
其中，R1a是NO2或NH2；R2、R3、R4为CH3；R5是未被取代的苯基或未被取代的吡啶基(例如，未被取代的4-吡啶基)；m是2；n是1。
在一些实施例中，式(I)的化合物是3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物为3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基]4-(3-氨基苯基)-2,6-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物为3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物为3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物为3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基]4-(4-氨基苯基)-2,6-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物是3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物是3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。在其他实施例中，式(I)的化合物为3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基]4-(3-氨基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯。在其他实施例中，式(I)的化合物是3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐。
在另一方面，本发明包括式(1)的化合物：
[化学式21]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子或氨基，R3代表氢原子或硝基，如果R2为氢原子，则R3为硝基，并且，如果R2是氨基，则R3是氢原子。
在式(1)的化合物的一些实施例中，R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子，R3代表硝基；或R1代表2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氨基，R3代表氢原子。在一些实施例中，R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子，且R3代表硝基。在其他实施例中，R1代表2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氨基，且R3代表氢原子。在其他实施例中，R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氨基，且R3代表氢原子。
另一方面，本发明提供由下式(2)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
[化学式22]
[式(2)中，R4表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R5表示氨基，R6表示氢原子]。
上述式(2)表示的化合物是新型化合物。上述式(2)表示的化合物的具体示例包括以下化学式(5)表示的化合物(以下称为“NS4-700”)和以下化学式(6)表示的化合物(以下称为“NS4-238”)。
[化学式23]
[化学式24]
NS4-700表现出对线粒体分裂的抑制能力，与NS4-238相比具有更高的程度，但不阻断钙通道。NS4-238表现出对线粒体分裂的抑制能力，比西尼地平强约三倍，并且阻断钙通道的程度与西尼地平相当。
在另一方面，本发明包括式(a)的化合物
[化学式25]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R为NO2或NH2，其中，R在苯环的2-位、3-位或4-位；并且X是CH或N，条件是所述化合物不是
[化学式26]
在另一方面，本发明包括式(b)的化合物
[化学式27]
及其药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，其中：
R为NO2或NH2，其中，R在苯环的2-位、3-位或4-位；X代表CH或N。
(Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂)
一方面，本发明包括：作为活性成分的，动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物、式(a)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，或式(b)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
在一实施例中，本发明提供了一种动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其包含作为活性成分的由下式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物：
[化学式28]
[式(1)中，R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子或氨基，R3代表氢原子或硝基，其中，若R2为一个氢原子，则R3是硝基，如果R2是氨基，则R3是氢原子]。
上述式(1)表示的化合物是上述化学式(A1)表示的西尼地平的衍生物。如后面的实施例所述，本发明人阐明了由式(1)表示的化合物可以抑制Drp1-细丝蛋白复合物的形成。抑制Drp1-细丝蛋白复合物的形成可以抑制线粒体分裂。
本实施例的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂也可以理解为上述式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或它们的溶剂化物。
人类Drp1蛋白被指定为NCBI登录号NP_036193.2、NP_036192.2、NP_001265395.1等。鼠Drp1蛋白被指定为NCBI登录号NP_001021118.1、NP_001263269.1、NP_001263270.1等。
细丝蛋白的示例有细丝蛋白A、细丝蛋白B、细丝蛋白C等。人细丝蛋白A蛋白被指定为NCBI登录号NP_001104026.1、NP_001447.2等。鼠细丝蛋白A蛋白被指定为NCBI登录号NP_001277350.1、NP_034357.2等。
人细丝蛋白B蛋白被指定为NCBI登录号NP_001157789.1、NP_001157790.1、NP_001157791.1等。鼠细丝蛋白B蛋白的NCBI登录号为NP_001074896.1、NP_598841.1等。
人细丝蛋白C蛋白被指定为NCBI登录号NP_001120959.1、NP_001449.3等。鼠细丝蛋白C蛋白的NCBI登录号为NP_001074654.1、NP_001298003.1等。
在本专利说明书中，符号“……包含，作为活性成分，……”是指“……包含，作为主要活性成分，……”。本发明的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂含有(a)式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，(b)式(1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中，(c)式(2)或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，(d)式(a)或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，或(e)式(E)或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，但其含量没有特别限制。在一些实施例中，本发明的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂含有式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
(药学上可接受的盐和溶剂化物)
式(I)、式(1)、式(2)、式(a)或式(b)表示的化合物可以是游离物质，可以是式(I)、式(1)、式(2)、式(a)或式(b)表示的化合物的药学上可接受的盐，可以是式(I)、式(1)、式(2)、式(a)或式(b)表示的化合物的溶剂合物，或者可以是由式(I)、式(1)、式(2)、式(a)或式(b)表示的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。在一些实施例中，化合物呈溶剂化物形式，更特别地为水合物形式。在其他实施例中，化合物不是溶剂化物的形式。
药学上可接受的盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸和扁桃酸。
溶剂化物没有特别限制，只要它是药学上可接受的溶剂化物，并且示例为水合物和有机溶剂化物。在一些实施例中，溶剂化物是水合物。
在某些方面，本发明提供了与西尼地平相比具有有利特性的本发明的化合物，例如上述化合物。在一些方面，与西尼地平相比，所述化合物具有与西尼地平相似的抑制线粒体分裂的能力，但阻断钙通道的能力降低。例如，本发明的化合物可具有至少50％的西尼地的平线粒体分裂抑制活性、至少75％的西尼地的平线粒体分裂抑制活性、至少90％的西尼地的平线粒体分裂抑制活性，或至少与西尼地平的线粒体分裂抑制活性相等的线粒体分裂抑制活性。线粒体分裂抑制活性可以如本文所述确定，例如，通过示例性实验1的评价系统。
在其他方面，与西尼地平相比，本发明的化合物具有增强的抑制线粒体分裂的能力，具有或不具有降低的阻断钙通道的能力。例如，本发明的化合物可以具有(a)至少100％、至少125％或至少150％(和任选地高达200％、高达300％或高达超过300％)的线粒体西尼地平的分裂抑制活性和任选的(b)钙通道阻断活性不大于西尼地平钙通道阻断活性的75％、不大于50％、不大于25％或不大于10％。线粒体分裂抑制活性可以如本文所述确定，例如通过示例性实验1的评估系统，并且钙通道阻断活性可以如本文所述确定，例如通过示例性实验12的评估系统
(示例性的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂实施例)
<第一实施例>
关于第一实施例的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，由式(1)表示的化合物可以是R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氢原子，R3代表硝基。或者，对于第一实施例的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，由式(1)表示的化合物可以是R1表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3代表氢原子。
如后面的实施例所述，本发明人阐明了第一实施例的西尼地平衍生物具有Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂。本发明人还阐明，与阻断钙通道的西尼地平不同，第一实施例的西尼地平衍生物没有阻断钙通道的作用。即，第一实施例的西尼地平衍生物不表现出降压作用。
如后面的实施例所述，本发明人阐明了西尼地平对难治性疾病如肌萎缩侧索硬化(ALS)、炎症性肠病和糖尿病(例如1/2型糖尿病)显示出治疗效果。
然而，西尼地平的给药对于非高血压患者来说是困难的，因为它具有降低血压的作用。相反，非高血压患者也可以被给予第一实施例中的没有降血压作用的西尼地平衍生物。
第一实施例的西尼地平衍生物的具体示例包括由以下化学式(3)表示的化合物(以下称为“NS4-019”)、由以下化学式(4)表示的化合物(称为“NS4-043”，下文)和由以下化学式(5)表示的化合物(下文称为“NS4-700”)。
[化学式29]
[化学式30]
[化学式31]
如后面实施例中所述，NS4-019和NS4-043表现出对线粒体分裂的抑制能力，其程度与西尼地平相当。NS4-700表现出对线粒体分裂的抑制能力，其程度与稍后描述的NS4-238相当。
<第二实施例>
关于第二实施例的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，由式(1)表示的化合物可以是R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3代表氢原子。
如稍后在实施例中所述，本发明人阐明了第二实施例的西尼地平衍生物表现出对线粒体分裂的抑制能力，比西尼地平强约三倍。
第二实施例的西尼地平衍生物的具体示例包括由以下化学式(5)表示的化合物(以下称为“NS4-700”)和由以下化学式(6)表示的化合物(以下称为“NS4-238”)。
[化学式32]
[化学式33]
如稍后在实施例中所述，NS4-700表现出对线粒体分裂的抑制能力，与NS4-238相比具有更高的程度，但不阻断钙通道。再次如后面实施例中所述，NS4-238表现出对线粒体分裂的抑制能力，其比西尼地平强约三倍，并且阻断钙通道的程度与西尼地平相当。
(预防或治疗剂)
本发明在一实施例中提供了一种由Drp1功能障碍引起的疾病的预防剂或治疗剂，其包含任何上述化合物和本发明的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂作为活性成分。由Drp1功能障碍引起的疾病的示例有慢性心力衰竭、肌萎缩侧索硬化(ALS)、炎症性肠病和糖尿病，例如1/2型糖尿病。
有关本实施例的预防或治疗剂，上述化合物或Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂优选地与药学上可接受的载体混合，制成药物组合物。药物组合物可具有口服剂型或非口服剂型。口服剂型的示例有片剂、丸剂、胶囊剂、酏剂和微胶囊剂。非口服剂型的示例有注射剂、吸入剂、栓剂和贴剂。
药学上可接受的载体例如有：基质，例如纯净水、氧化钛、巴西棕榈蜡、合成角鲨烷、克罗米通和明胶；粘合剂，例如乙基纤维素、甘油、甲基丙烯酸共聚物S；赋形剂，例如结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和羟丙甲纤维素；稳定剂，例如阿拉伯树胶、偏硅酸铝镁、聚维酮、苯甲醇、醋酸钠、硬脂酸镁；增塑剂，例如Macrogol 400和Macrogol 6000；以及增溶剂，例如苯甲酸苄酯、苯甲醇。
药物组合物可以进一步包含添加剂。添加剂的示例有甜味剂，如蔗糖、乳糖和糖精；香料，如薄荷和l-薄荷醇；以及防腐剂，如苯甲酸、水杨酸、硫柳汞和苯酚。
药物组合物可以通过将上述载体和添加剂适当组合，并根据普遍接受的药学实践所需的任何单位剂型将它们混合来配制。
药物组合物的特征在于本发明的化合物的纯度。例如，在某些方面，药物组合物不包含除本发明的化合物之外的活性药物成分，并且在特定实施例中，药物组合物基本上不包含西尼地平。如本文所用，术语“基本上不包括西尼地平”是指可检测量的西尼地平、治疗有效量的西尼地平和/或任何量的西尼地平。在进一步的方面，药物组合物中的本发明的化合物的纯度至少为90％(例如，纯度至少为95％、纯度为98％或纯度为99％)。纯度百分比是指不包括载体例如赋形剂的药物组合物中活性药物成分的纯度。
含有本发明的化合物的药物组合物优选为含有(a)至少1mg本发明的化合物、至少2mg本发明的化合物、至少5mg本发明的化合物、至少10mg本发明的化合物和/或(b)至多20mg本发明的化合物，至多25mg本发明的化合物，或至多50mg本发明的化合物发明，的剂型。
通常可以通过动脉内注射、静脉内注射、皮下注射以及本领域技术人员已知的任何方法，例如鼻内、经支气管、肌肉内、经皮或口服方法来实施对患者的给药。剂量可能因患者的体重、年龄和症状以及给药方法而异。可以通过本领域技术人员合适地选择适当的剂量。
虽然Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂的剂量可能因Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂的类型和患者的症状而异，但成人(假设体重60公斤)的口服剂量通常被认为约为1至30mg每天给药一次，或每天给药数次。
虽然非口服剂量可能因Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂的类型、患者症状、靶器官、给药方法等而异，但成人(假设体重60kg)全身给药通常被认为约为每天0.1至10mg，每天给药一次，或每天数次。同时，成年人(假设体重60公斤)的局部给药通常被认为是每天约0.1至10mg，一天一次或一天数次给药。
(其他实施例)
在一实施例中，本发明提供了一种由Drp1功能障碍引起的疾病的预防或治疗方法，包括向需要治疗的患者给予有效剂量的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
在一实施例中，本发明提供了用于预防或治疗由Drp1功能障碍引起的疾病的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
在一实施例中，本发明提供了Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂在制备Drp1功能障碍引起的疾病的预防或治疗剂中的用途。
在所有这些实施例中，Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂与先前描述的那些中的任一个相同。此外，由Drp1功能障碍引起的疾病与之前描述的疾病相同。
(合成方案)
以下合成方案可用于制备本发明的化合物。在方案A至D中，R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5如本文对于式(I)的化合物所定义。
[化学式34]
在方案A中，一当量化合物A、一当量化合物B和一当量化合物C，根据需要在R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上带有保护基团，可以组合成2-丙醇并在大约70℃搅拌一段时间(例如，24至72小时)以提供化合物D。合适的保护基团是本领域技术人员已知的并且易于选择(参见，例如，Wuts and Greene,2007,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,John Wiley&Sons,Inc.；Kocienski,2005,Protecting Groups,ThirdEdition,Thieme)。例如，胺基团可以用叔丁氧羰基(Boc)保护基团保护。例如，可以通过硅胶快速柱色谱法纯化化合物D。R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上的保护基团(如果存在)可以在纯化步骤之前或之后通过标准方式除去。例如，Boc保护的胺可以通过酸水解(例如，在二氯甲烷中用三氟乙酸处理被保护的胺)脱保护。
[化学式35]
在方案B中，一当量化合物E、一当量化合物F和一当量化合物C，根据需要在R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上带有保护基团，可以组合成2-丙醇并在大约70℃下搅拌一段时间(例如，24至72小时)以提供化合物D。化合物D可以例如通过硅胶快速柱色谱法被纯化。R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上的保护基团(如果存在)可以在纯化步骤之前或之后通过标准方式除去。
[化学式36]
在方案C中，根据需要在R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上带有保护基团的化合物G(例如，根据方案A或方案B制备)在冰乙酸中可以与过量的铁粉(例如，55当量每当量化合物G)结合并在大约100℃下搅拌(例如，15分钟)。随后，反应混合物可用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液可以依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。然后可以例如通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，以提供化合物H。R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上的保护基团，如果存在，可以在纯化步骤之前或之后通过标准方式除去。
[化学式37]
在方案D中，根据需要在R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上具有保护基团的化合物D(例如，根据方案A或方案B制备)在二氯甲烷中的搅拌溶液可以与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌DDQ。在环境温度下搅拌例如2小时后，反应混合物可以例如通过硅胶快速柱色谱纯化以提供化合物I。R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5上的保护基团，当存在时，可以在纯化步骤之前或之后通过标准方式去除。
示例
下面将参考实施例进一步详细说明本发明。然而，本发明不限于以下实施例。
(示例性实验1)
<线粒体分裂程度评价体系的构建>
建立了定量评价细胞内线粒体分裂程度的系统。更具体地，从新生大鼠获得的心肌细胞在常氧(20％)或缺氧(1％)下培养16小时。然后用针对线粒体选择性染色的荧光染料(MitoTracker Green FM，来自Thermo Fisher Scientific Inc.)对细胞进行染色。在荧光显微镜下观察细胞，并通过图像分析来量化线粒体的形状。
图1(a)和1(b)是线粒体的代表性荧光显微照片。图1(a)是常氧条件下培养的细胞的荧光显微照片，图1(b)是缺氧条件下培养的细胞的荧光显微照片。
图2(a)和2(b)是解释通过图像分析量化线粒体形状的方法的照片和图像。图2(a)是线粒体的代表性荧光显微照片。图2(b)是说明通过过滤从图2(a)中的照片中提取的线粒体形状的图像。分析图2(b)中的图像以量化线粒体的形状。
图2(c)是说明在常氧或缺氧条件下培养的新生大鼠心肌细胞线粒体长度的图。在图2(c)中，“常氧”表示正常氧浓度下培养所获得的结果，“缺氧”表示低氧浓度下培养所获得的结果。如图2(c)所示，3.5μm或更小的线粒体被划分成囊泡，4.2μm或更大的线粒体被划分成小管，3.6μm或更大但小于4.2μm的线粒体被划分成中间体。
结果表明，常氧条件下培养的新生大鼠心肌细胞产生大量管状线粒体，而缺氧条件下培养的新生大鼠心肌细胞(1％)引起线粒体分裂，产生大量囊泡线粒体。还证实了该示例性实验的方法可以定量评估线粒体的形状。
(示例性实验2)
<现有药物筛选>
使用示例性实验1中建立的评价系统，从现有药物中筛选出能够在缺氧环境下抑制线粒体分裂的化合物。这里检查的现有药物包括由以下化学式(A1)表示的西尼地平、由化学式(A2)表示的氨氯地平以下，由以下化学式(A3)表示的硝苯地平、由以下化学式(A4)表示的尼卡地平、由以下化学式(A5)表示的尼索地平以及由以下化学式(A6)表示的尼群地平。
[化学式38]
[化学式39]
[化学式40]
[化学式41]
[化学式42]
[化学式43]
将上述各化合物加入新生大鼠心肌细胞的培养基中，调节终浓度至1μM，细胞孵育1小时，再在缺氧环境下培养16小时。然后使用MitoTracker Green FM(来自ThermoFischer Scientific Inc.)以与示例性实验1中所述相同的方式对细胞进行染色，在荧光显微镜下观察，并量化线粒体的形状。还准备了添加二甲基亚砜(DMSO)代替药物的组以用于比较。
图3是说明具有囊泡线粒体的细胞百分比的测量结果的图。结果阐明，西尼地平可显著抑制缺氧刺激下的线粒体分裂。
(示例性实验3)
<西尼地平剂量改善肌萎缩侧索硬化症>
检查了西尼地平对顽固性疾病的影响。在该示例性实验中，肌萎缩侧索硬化(ALS)的模型小鼠被给予西尼地平，并检查存活率。使用的ALS模型小鼠是SOD1-G93A小鼠。
图4(a)是说明实验计划的图。在ALS发病后，将含有5,000μg/kg西尼地平的渗透泵植入每只模型小鼠腹腔内，连续给药28天，测定存活率。
图4(b)是表示存活率的测定结果的图。在图4(b)中，“SOD1-G93A”代表ALS模型小鼠所获得的结果，“SOD1-G93A+CIL”代表ALS模型小鼠给药西尼地平后所获得的结果。结果表明，与非西尼地平给药组相比，西尼地平给药组小鼠的寿命显著延长。结果表明西尼地平对ALS具有治疗作用。
(示例性实验4)
<西尼地平给药改善炎症性肠病>
西尼地平对顽固性疾病的影响进行了检查。在该示例性实验中，患有炎症性肠病的模型小鼠被给予西尼地平，并检查存活率。使用的患有炎症性肠病的模型小鼠是可通过给予硫酸葡聚糖(DSS)来诱导炎症性肠病的小鼠。
图5(a)是说明实验计划的图。从给药DSS前3天起，将含有25,000μg/kg西尼地平的渗透泵植入每只小鼠腹腔内，连续给药17天，测定存活率。
从西尼地平给药的第一天(第0天)开始，给小鼠喂食含有3％ DSS的自来水作为饮用水，持续7天。在开始西尼地平给药后的第7天到第14天之间的一段时间内，饮用水恢复为普通自来水。还准备了一个对照组，其中，给小鼠仅喂食了代替西尼地平的溶剂。
图5(b)是表示存活率的测定结果的图。在图5(b)中，“3％ DSS Veh”代表仅给予溶剂的患有炎症性肠病的模型小鼠所获得的结果，“3％ DSS CIL”代表给予西尼地平的患有炎症性肠病的模型小鼠所获得的结果.
结果表明，与非西尼地平给药组小鼠相比，西尼地平给药组小鼠的存活率显著增加。结果表明西尼地平对炎症性肠病具有预防或治疗作用。
(示例性实验5)
<西尼地平给药首次改善糖尿病>
检查了西尼地平对顽固性疾病的影响。在该示例性实验中，1/2型糖尿病模型小鼠被给予西尼地平，并随时间测量血糖水平。所采用的1/2型糖尿病模型小鼠为出生后第42天腹腔注射200mg/kg链脲佐菌素(STZ)的小鼠。还准备了未给予链脲佐菌素的小鼠以用于比较。
在实验开始后随时间测量各组小鼠的血糖水平。实验开始后第14天，每组每只小鼠植入含有5,000μg/kg西尼地平或仅溶剂的渗透泵，以延长给药时间。
图6是说明各组小鼠血糖值随时间变化的图。图6中，“STZ Veh”代表仅给予溶剂的1/2型糖尿病模型小鼠所获得的结果，“STZ CIL”代表给予西尼地平的1/2型糖尿病模型小鼠所获得的结果，“Sham Veh”代表仅给予溶剂的对照小鼠所获得的结果，“Sham CIL”代表给予西尼地平的对照小鼠所获得的结果。
结果阐明，1/2型糖尿病模型小鼠在西尼地平给药后血糖水平越来越接近正常水平。结果表明西尼地平对1/2型糖尿病具有治疗作用。
(示例性实验6)
<西尼地平给药对2型糖尿病的二次改善>
检查了西尼地平对顽固性疾病的影响。本示例性实验中显示的结果是从九州大学医院患者的回顾性分析中获得的。在该示例性实验中，评估了服用氨氯地平的高血压和高血糖患者以及服用西尼地平的高血压和高血糖患者的血液HbA1c百分比。
图7是说明分析结果的图表。在图7中，“氨氯地平”代表服用氨氯地平的患者的分析结果，“西尼地平”代表服用西尼地平的患者的分析结果。图中的数字代表患者人数。
结果表明，与服用氨氯地平的患者相比，服用西尼地平的患者的HbA1c显著降低。结果表明西尼地平对2型糖尿病具有治疗作用。
(示例性实验7)
<西尼地平衍生物的合成>
合成了西尼地平衍生物。
<<NS4-019的合成>>
根据以下方案I合成了由以下化学式(3)表示的化合物(以下称为“NS4-019”)。
[化学式44]
[化学式45]
更具体地，将乙酰乙酸乙酯2-甲氧基乙酯(164mg，1.02mmol)、2-硝基苯甲醛(153mg，1.01mmol)和3-氨基巴豆酸肉桂酯(220mg，1.01mmol)溶解在2-丙醇(10mL)中，并将混合物在70℃搅拌72小时。然后蒸去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯，梯度为2：1至3：2)纯化，得到NS4-019(283mg，产率57％)黄色粘稠油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.70(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.45(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.34-7.20(m,6H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.19(dt,J＝16.0,6.5Hz,1H),5.89(s,1H),5.75(s,1H),4.69(ddd,J＝13.0,6.5,1.0Hz,1H),4.63(ddd,J＝13.0,6.5,1.0Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.26(s,3H),2.33(s,3H),2.32(s,3H).ESI-MSm/z:515.2[M+Na]+.
<<NS4-021的合成>>
根据以下方案II合成由以下化学式(7)表示的化合物(以下称为“NS4-021”)。
[化学式46]
[化学式47]
更具体地，将西尼地平(50.8mg，0.103mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(31.5mg，0.139mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，反应混合物通过硅胶柱色谱法(氯仿:乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到NS4-021(44.8mg，89％产率)，为无色粘稠油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.16(t,J＝2.0Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),7.57(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.26-7.23(m,2H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),5.86(dt,J＝16.0,7.0Hz,1H),4.63(dd,J＝7.0,1.0Hz,2H),4.14-4.09(m,2H),3.32(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.65(s,3H),2.64(s,3H).ESI-MSm/z:513.2[M+Na]+.
<<NS4-043的合成>>
根据以下方案III合成由以下化学式(4)表示的化合物(以下称为“NS4-043”)。
[化学式48]
[化学式49]
更具体地，(E)-3-(4-吡啶基)烯丙基乙酰乙酸酯(220mg，1.00mmol)、2-硝基苯甲醛(153mg，1.01mmol)和3-氨基巴豆酸2-甲氧基乙酯(162mg，1.02mmol)被溶解在2-丙醇(5mL)中，并将混合物在70℃下搅拌36小时。蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯，梯度为1:1至1:6)纯化，得到NS4-043(128mg，26％产率)，为黄色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3):8.52(d,J＝6.5Hz,2H),7.71(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.47(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18(d,J＝6.5Hz,2H),6.41(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.91(s,1H),5.67(s,1H),4.72(ddd,J＝13.5,6.0,1.0Hz,1H),4.65(ddd,J＝13.5,6.0,1.0Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.26(s,3H),2.35(s,3H),2.34(s,3H).ESI-MSm/z:494.2[M+H]+.
<<NS4-238的合成>>
根据以下方案IV合成由以下化学式(6)表示的化合物(以下称为“NS4-238”)。
[化学式50]
[化学式51]
更具体地，将西尼地平(67.9mg，0.138mmol)溶解在乙酸(2mL)中，并加入铁粉(425mg，7.60mmol)。将混合物在100℃搅拌15分钟，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土过滤以分离固体组分。滤液用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到NS4-238(50.0mg，78％收率)，为淡黄色粘稠油状物。
1HNMR(500MHz,CDCl3):7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(t,J＝7.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(t,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.46(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),6.24(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.62(s,1H),5.01(s,1H),4.77(ddd,J＝13.5,6.0,1.5Hz,1H),4.67(ddd,J＝13.5,6.0,1.5Hz,1H),4.26-4.14(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.32(s,3H),2.35(s,3H),2.32(s,3H).ESI-MSm/z:463.2[M+H]+.
<<NS4-700的合成>>
根据以下方案V合成由以下化学式(5)表示的化合物(以下称为“NS4-700”)。
[化学式52]
[化学式53]
更具体地，(E)-3-(4-吡啶基)烯丙基乙酰乙酸酯(42.3mg，0.193mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)苯甲醛(43.8mg，0.198mmol)和3-氨基巴豆酸2-甲氧基乙酯(30.8mg，0.193mmol)溶解在2-丙醇(1mL)中，并将混合物在70℃下搅拌24小时。蒸发掉溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯，梯度为1:2至1:3)纯化，得到中间产物Boc-NS4-700(36.8mg，产率34％)，为无色无定形物质。将中间产物(31.3mg，55.5μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL)。室温搅拌20分钟，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇，梯度为100:1至25:1)纯化，得到NS4-700(19.9mg，77％产率)，为无色无定形物质。
1HNMR(500MHz,CDCl3):8.51(d,J＝5.5Hz,2H),7.18(d,J＝5.5Hz,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(dt,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.68(t,J＝2.0Hz,1H),6.47(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),6.42(dt,J＝16.0,5.0Hz,1H),6.31(d,J＝16.0Hz,1H),5.99(s,1H),5.02(s,1H),4.86(ddd,J＝14.5,5.0,1.5Hz,1H),4.66(ddd,J＝14.5,5.0,1.5Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.60-3.56(m,2H),3.33(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H).ESI-MSm/z:464.2[M+H]+.
<<JYK-002的合成>>
由3-氧代丁酸2-甲氧基乙酯、(E)-3-苯基-2-丙烯-1-基3-氨基丁-2-烯酸酯和4-硝基苯甲醛制备由以下化学式(8)表示的化合物(以下简称“JYK-002”)根据NS4-019所述的程序。
[化学式54]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.21(m,5H),6.47(d,J＝16.0Hz,1H),6.14(dt,J＝16.0,6.4Hz,1H),5.64(s,1H),5.13(s,1H),4.73-4.59(m,2H),4.21-4.07(m,2H),3.54-3.43(m,2H),3.27(s,3H),2.35(s,3H),2.32(s,3H).ESI-MSm/z:493.2[M+H]+.
<<JYK-003的合成>>
由以下化学式(9)表示的化合物(以下称为“JYK-003”)是根据NS4-238的制备程序由3-(2-甲氧基乙基)5-[(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基]2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸盐制备的。
[化学式55]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.36-7.28(m,4H),7.24(tt,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),6.22(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.56(s,1H),4.95(s,1H),4.76(ddd,J＝13.5,6.0,1.5Hz,1H),4.66(ddd,J＝13.5,6.0,1.5Hz,1H),4.24-4.13(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.32(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H).ESI-MSm/z:463.2[M+H]+.
<<JYK-001的合成>>
由以下化学式(10)表示的化合物(以下称为“JYK-001”)是根据所述NS4-043的制备程序由3-氨基丁-2-烯酸2-甲氧基乙酯、(E)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基3-氧代丁酸酯和3-硝基苯甲醛制备的。
[化学式56]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝6.0Hz,2H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,2H),6.44-6.42(m,2H),5.77(s,1H),5.17(s,1H),4.78-4.67(m,2H),4.24-4.12(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.30(s,3H),2.41(s,3H),2.37(s,3H).ESI-MSm/z:494.2[M+H]+.
<<JYK-004的合成>>
由以下化学式(11)表示的化合物(以下称为“JYK-004”)是根据所述NS4-043的制备程序由3-氨基丁-2-烯酸2-甲氧基乙酯、(E)-3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基3-氧代丁酸酯以及4-硝基苯甲醛制备的。
[化学式57]
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝6.0Hz,2H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(d,J＝6.0Hz,2H),6.40-6.38(m,2H),5.81(s,1H),5.17(s,1H),4.78-4.68(m,2H),4.26-4.14(m,2H),3.58-3.49(m,2H),3.32(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).ESI-MSm/z:494.2[M+H]+.
(示例性实验8)
<NS4-238初次评价>
使用示例性实验1中构建的评价系统，检查了示例性实验7中合成的NS4-238对线粒体分裂的抑制能力。
将NS4-238加入到新生大鼠心肌细胞的培养基中，调节终浓度至1μM，细胞孵育1小时，再在缺氧环境下培养16小时。然后使用MitoTracker Green FM(来自Thermo FischerScientific Inc.)以与示例性实验1中所述相同的方式进行细胞染色，在荧光显微镜下观察，并量化线粒体的形状。还制备了添加西尼地平以取代NS4-238的组以及添加了二甲基亚砜(DMSO)以取代药物的组用于比较。
图8是说明具有管状线粒体的细胞的百分比的测量结果的图。在图8中，“CIL”代表西尼地平给药的结果，“NS4-238”代表NS4-238给药所获得的结果，“DMSO”代表DMSO给药所获得的结果，“N”代表常氧环境所获得的结果，“H”代表从缺氧环境中获得的结果。
结果阐明NS4-238在缺氧刺激下显著抑制线粒体分裂。还阐明了NS4-238对线粒体分裂的抑制能力大约是西尼地平的三倍。
(示例性实验9)
<NS4-238的第二次评价>
在示例性实验8中，检查了缺氧刺激下的线粒体分裂。在该示例性实验中，检查了过表达的细丝蛋白或过表达的细丝蛋白心肌病突变体是否会促进线粒体分裂，以及NS4-238对线粒体分裂的影响。
已知一种称为细丝蛋白心肌病的疾病与细丝蛋白-C(filamin-C)基因上的A1539T突变(第1539位的腺嘌呤取代为胸腺嘧啶)有关。然后研究了细丝蛋白A(filamin A)基因的A1545T突变体，类似于细丝蛋白-C基因的A1539T突变体，对心肌细胞线粒体形状的影响。
将与mCherry标签融合的野生型细丝蛋白A基因的表达载体，或者与mCherry标签融合的细丝蛋白A基因的A1545T突变体的表达载体转导至H9c2细胞中，并使其过表达。其中，H9c2细胞是小鼠心肌横纹肌细胞系。还准备了一组，该组转导了mCherry的表达载体并允许在其中过表达，以进行比较。
细胞培养24小时，在培养基中加入西尼地平或NS4-238调节终浓度至1μM，继续培养24小时。还准备了添加有DMSO以代替药物的组，以用于比较。
然后使用MitoTracker Green FM(来自Thermo Fischer Scientific Inc.)以与示例性实验1中所述相同的方式对细胞进行染色。在荧光显微镜下观察细胞，并通过图像分析来量化线粒体的形状。
图9(a)是细胞的荧光显微照片。比例尺＝50μm。图9(b)是说明作为图9(a)中荧光显微照片的图像分析结果的线粒体片段平均长度的测量结果的图。在图9(b)中，“*”代表在p<0.05处存在显著差异，“**”代表在p<0.01处存在显著差异。
在图9(a)和9(b)中，“DMSO”代表加入DMSO所获得的结果，“CIL”代表加入西尼地平所获得的结果，“NS4-238”代表加入NS4-238所获得的结果，“mCherry”代表过表达mCherry所获得的结果，“mCherry-FLNaWT”表示与mCherry标签融合的野生型细丝蛋白A基因的过表达所获得的结果，
“mCherry-FLNaA1545T”表示与mCherry标签融合的细丝蛋白A基因的A1545T突变体的过表达所获得的结果。
结果表明，过表达的野生型细丝蛋白A基因促进了线粒体分裂。发现过表达的细丝蛋白A基因A1545T突变体进一步促进了线粒体分裂。
还阐明了NS4-238的加入成功地抑制了由过表达的野生型细丝蛋白A基因或过表达的细丝蛋白A基因的A1545T突变体促进的线粒体分裂。
此外，西尼地平的加入不能抑制由过表达的野生型细丝蛋白A基因或过表达的细丝蛋白A基因的A1545T突变体所促进的线粒体分裂。
(示例性实验10)
<西尼地平衍生物的初次评价>
检查了示例性实验7中合成的西尼地平衍生物如何影响心肌细胞的老化。根据p53蛋白的积累来评估心肌细胞的老化。更具体地，将西尼地平以及在示例性实验7中合成的单独化合物即NS4-019、NS4-021和NS4-043中的每一种加入到新生大鼠心肌细胞的培养基中，以调整最终浓度至1μM，并细胞孵育1小时。然后对细胞进行缺氧-复氧刺激，在缺氧(1％)环境下培养18小时，然后在常氧(21％)环境下培养18小时。然后将每种培养物中的细胞用4％多聚甲醛固定，并用抗p53抗体和抗α-辅肌动蛋白抗体进行免疫染色。α-肌动蛋白(α-Actinin)是心肌细胞的标志物。在荧光显微镜下观察每个培养物中的细胞，并确定p53蓄积细胞相对于α-辅肌动蛋白阳性细胞的百分比。
图10是表示p53蓄积细胞相对于α-辅肌动蛋白阳性细胞的比例的测定结果的图。图10中，“Nor DMSO”代表加入了DMSO并在常氧条件下培养(无缺氧-复氧刺激)的细胞所获得的结果，“H/R DMSO”表示加入了DMSO并在缺氧-复氧刺激下培养的细胞所获得的结果，“H/RCIL”代表加入了西尼地平并在缺氧-复氧刺激下培养的细胞所获得的结果，“H/R NS4-019”代表加入了NS4-019并在缺氧-复氧刺激下培养的细胞所获得的结果，“H/R NS4-021”代表加入了NS4-021并在缺氧-复氧刺激下培养的细胞所获得的结果，“H/R NS4-043”代表加入了NS4-043并在缺氧-复氧刺激下培养的细胞所获得的结果，“**”表示在p<0.01处存在显著差异。
结果表明，NS4-019和NS4-043与西尼地平一样，对缺氧-复氧刺激诱导的心肌细胞衰老具有抑制作用。相比之下，NS4-021被发现对可能由缺氧-复氧刺激诱导的心肌细胞衰老没有抑制作用。
(示例性实验11)
<西尼地平衍生物的第二次评价>
使用示例性实验1中建立的评价系统，检查了示例性实验7中合成的西尼地平衍生物对线粒体分裂的抑制能力。
更具体地，首先，将西尼地平，以及示例性实验7中合成的单独化合物即NS4-019、NS4-021和NS4-043中的每一种加入新生大鼠心肌细胞的培养基中，以调节终浓度至1μM，细胞孵育1小时。
接下来，每个细胞在缺氧环境下进一步培养18小时。然后使用MitoTracker GreenFM(来自Thermo Fischer Scientific Inc.)以与示例性实验1中所述相同的方式对细胞进行染色，在荧光显微镜下观察，并量化线粒体的形状。还准备了添加有二甲基亚砜(DMSO)来代替药物的组，以用于比较。
图11是说明具有囊泡线粒体的细胞百分比的测量结果的图。在图11中，“CIL”表示添加了西尼地平的细胞所获得的结果，“*”表示p＜0.05存在显著差异，“**”表示p＜0.01存在显著差异。
结果阐明，与西尼地平一样，NS4-019和NS4-043在缺氧刺激下可显著抑制线粒体分裂。还发现NS4-021在缺氧刺激下具有抑制线粒体分裂的趋势。总之，示例性实验10和11的结果阐明了NS4-021在缺氧-复氧刺激下对心肌细胞的老化没有表现出抑制作用，而是在缺氧刺激下表现出抑制线粒体分裂的趋势。
(示例性实验12)
<西尼地平衍生物的第三次评价>
检查了在示例性实验7中合成的西尼地平衍生物的阻断钙通道的效果。更具体地说，首先，在无血清培养基中培养属于鼠神经母细胞瘤细胞系的Neuro-2a细胞，并将Fura2-AM(来自同仁化学研究所(Dojindo Laboratories))作为钙离子探针添加到培养基中，以便将其转导到细胞中。
然后用HEPES缓冲营养液(pH7.4)替换培养基，西尼地平以及在示例性实验7中合成的单独的化合物NS4-019、NS4-021、NS4-043、NS4-238和NS4-700中的每一种被添加到培养基中，以将终浓度调节至0、1、10、100和1,000nM，并将培养基温育30分钟。
然后加入氯化钾溶液(终浓度为60mM)给予去极化刺激，在荧光显微镜下观察钙离子流入细胞。
图12是说明氯化钾刺激后细胞内钙离子浓度增加的图。在图12中，“CIL”代表添加了西尼地平的细胞所获得的结果，“NS4-238”代表添加了NS4-238的细胞所获得的结果，“**”代表在p<0.01。横坐标表示各个化合物的浓度，纵坐标表示由以下方程(F1)给出的ΔRatio。现在，ΔRatio是与细胞内钙离子浓度相关的值。
ΔRatio＝(510nm处的荧光强度，在340nm处激发时)/(510nm处的荧光强度，在380nm处激发时)……(F1)
结果表明，西尼地平和NS4-238对钙离子通道有阻断作用，而NS4-019、NS4-021、NS4-043和NS4-700对钙离子通道没有阻断作用。
(示例性实验13)
<西尼地平衍生物的第四次评价>
使用示例性实验1中构建的评价系统，检查了示例性实验7中合成的NS4-238和NS4-700对线粒体分裂的抑制能力。
更具体地说，首先将NS4-238或NS4-700加入到新生大鼠心肌细胞的培养基中，调整终浓度至0.3μM，培养1小时。接下来，每个细胞在缺氧环境下进一步培养18小时。然后使用MitoTracker Green FM(来自Thermo Fischer Scientific Inc.)以与示例性实验1中所述相同的方式对细胞进行染色，在荧光显微镜下观察，并量化线粒体的形状。还准备了添加有二甲基亚砜(DMSO)来代替药物的组，以用于比较。
图13是说明具有囊泡线粒体的细胞百分比的测量结果的图。在图13中，“DMSO”代表添加了DMSO的细胞所获得的结果，“NS4-238”代表添加了NS4-238的细胞所获得的结果，“*”代表在p<0.05时存在显著差异，“**”代表在p<0.01时存在显著差异。
结果阐明，NS4-700与NS4-238类似，可以显著抑制缺氧刺激下的线粒体分裂。
(示例性实验14)
<西尼地平衍生物第五次评价>
使用在示例性实验1描述的评价系统以及示例性实验8中描述的方法来检查示例性实验7中合成的西尼地平衍生物对线粒体分裂的抑制能力。
图14是说明具有管状线粒体的细胞的百分比的测量结果的图。在图14中，“NorDMSO”代表加入DMSO后在常氧条件下培养的细胞所获得的结果，“DMSO”代表给予DMSO所获得的结果，“西尼地平”代表给予西尼地平所获得的结果，“No.1”至“No.9”代表分别从给予NS4-019、NS4-238、NS4-021、JYK-002、JYK-003、NS4-043、JYK-001、NS4-700和JYK-004所获得的结果。“*”表示在p<0.05时存在显著差异，“**”表示在p<0.01时存在显著差异。
结果表明，NS4-019、NS4-238、NS4-043和NS4-700在缺氧刺激下显著抑制线粒体分裂。
(示例性实验15)
<西尼地平衍生物的第六次评价>
根据示例性实验12中描述的方法检查了示例性实验7中合成的西尼地平衍生物的阻断钙通道的效果。
图15是说明氯化钾刺激后细胞内钙离子浓度增加的图。图15中，“西尼地平”表示添加了西尼地平的细胞所获得的结果，“No.1”至“No.9”代表分别从给予NS4-019、NS4-238、NS4-021、JYK-002、JYK-003、NS4-043、JYK-001、NS4-700和JYK-004所获得的结果。“**”代表在p<0.01处存在显著差异。横坐标表示单个化合物的浓度，纵坐标表示如实施例12中等式(F1)给出的ΔRatio。
结果表明，西尼地平和NS4-238在1000nM时显示出对钙通道的阻断作用。
工业适用性
根据本发明，可以提供Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
具体实施例
以下通过具体实施例对本发明进行举例说明。
1.一种式(I)的化合物
[化学式58]
或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中：
R1为被一至三个取代基取代的苯基，每个所述取代基独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基，条件是至少一个所述取代基是NO2或NH2；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R3为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
R4为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5为苯基或吡啶基，其中，苯基或吡啶基未被取代或被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；
(i)键a存在且键b和c不存在，或者(ii)键b和c存在且键a不存在；
当键a存在时，A是NH；当键b和c存在时，A是N；
m为1至4的整数；并且
n为1到3的整数；
条件是所述化合物不是
[化学式59]
2.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，具有式(Ia)的结构：
[化学式60]
3.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，具有式(Ib)的结构：
[化学式61]
4.如实施例1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为：
[化学式62]
或者其中，R1a是NO2或NH2，并且R1b和R1c各自独立地为H、NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基。
5.如实施例4所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1b和R1c各自独立地为H、NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基烷基。
6.如实施例4所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为
[化学式63]
7.如实施例4所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为
[化学式64]
8.如实施例4所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为
[化学式65]
9.如实施例4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1a为NO2。
10.如实施例4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1a为NH2。
11.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基烷基。
12.如实施例11所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为C1-C3烷基。
13.如实施例12所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为CH3。
14.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基烷基。
15.如实施例14所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为C1-C3烷基。
16.如实施例15所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为CH3。
17.如实施例1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
18.如实施例17所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为C1-C3烷基。
19.如实施例18所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R4为CH3。
20.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代或被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基。
21.如实施例20所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代或被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基，或C1-C3烷氧基烷基。
22.如实施例20所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代的苯基。
23.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代或被一至三个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基。
24.如实施例23所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代或被一至三个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地为NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基，或C1-C3烷氧基烷基。
25.如实施例23所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代的吡啶基。
26.如实施例23至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5吡啶基为4-吡啶基。
27.如实施例23至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5吡啶基为3-吡啶基。
28.如实施例23至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5吡啶基为2-吡啶基。
29.如实施例1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，m为2。
30.如实施例1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，n为1。
31.如实施例2所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中：R1是
[化学式66]
或者其中，R1a为NO2或NH2；
R2、R3、R4为CH3；
R5是未被取代的苯基或未被取代的吡啶基；
m为2；以及
n为1。
32.如实施例31所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R5为未被取代的4-吡啶基。
33.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式67]
34.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式68]
35.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式69]
36.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式70]
37.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式71]
38.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式72]
39.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式73]
40.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式74]
41.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，所述化合物为
[化学式75]
42.由下式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
[化学式76]
其中，式(1)中，R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氢原子或氨基，R3表示氢原子或硝基，如果R2为氢原子，则R3为硝基，并且，如果R2为氨基，则R3为氢原子。
43.如实施例42所述的化合物，其中，式(1)中：
(a)R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子，R3代表硝基，或者
(b)R1表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3表示氢原子。
44.如实施例42所述的化合物，其中，式(1)中，R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3表示氢原子。
45.由下式(2)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
[化学式77]
其中，式(2)中，R4表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R5表示氨基，R6表示氢原子。
46.一种式(a)的化合物
[化学式78]
或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中：
(a)R为NO2或NH2，其中，R在苯环的2-位、3-位或4-位；以及
(b)X是CH或N，条件是所述化合物不是
[化学式79]
47.一种式(b)的化合物
[化学式80]
或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中：
(a)R为NO2或NH2，其中，R在苯环的2-位、3-位或4-位；并且
(b)X代表CH或N。
48.如实施例1至47中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为药学上可接受的盐形式。
49.如实施例48所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸或扁桃酸。
50.如实施例1至47中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其为游离碱形式。
51.如实施例1至50中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其并非溶剂化物的形式。
52.如实施例1至51中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有线粒体分裂抑制活性。
53.如实施例52所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性是西尼地平的线粒体分裂抑制活性的至少50％，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
54.如实施例52所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性是西尼地平的线粒体分裂抑制活性的至少75％，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
55.如实施例52所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性是西尼地平的线粒体分裂抑制活性的至少90％，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
56.如实施例52所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性至少等于西尼地平的线粒体分裂抑制活性，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
57.如实施例52至56中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性高达西尼地平的线粒体分裂抑制活性的300％，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
58.如实施例52至56中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性高达西尼地平的线粒体分裂抑制活性的200％，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
59.如实施例52至56中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其线粒体分裂抑制活性高达西尼地平的线粒体分裂抑制活性的150％，例如通过示例性实验1的评价系统确定。
60.如实施例1至59中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其与西尼地平相比具有降低的钙通道阻断活性。
61.如实施例60所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其钙通道阻断活性不大于西尼地平的钙通道阻断活性的75％，例如通过示例性实验12的评价系统确定。
62.如实施例60所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其钙通道阻断活性不大于西尼地平的钙通道阻断活性的50％，例如通过示例性实验12的评价系统确定。
63.如实施例60所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其钙通道阻断活性不大于西尼地平的钙通道阻断活性的25％，例如通过示例性实验12的评价系统确定。
64.如实施例60所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其钙通道阻断活性不大于西尼地平的钙通道阻断活性的10％，例如通过示例性实验12的评价系统确定。
65.一种药物组合物，包含实施例1至64任一项的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体。
66.如实施例65所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括基质。
67.如实施例66所述的药物组合物，其中，所述基质包括纯净水、氧化钛、巴西棕榈蜡、合成角鲨烷、克罗米通或明胶。
68.如实施例65至67中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括粘合剂。
69.如实施例68所述的药物组合物，其中，所述粘合剂包括乙基纤维素、甘油或甲基丙烯酸共聚物S。
70.如实施例65至69中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括赋形剂。
71.如实施例70所述的药物组合物，其中，赋形剂为结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和羟丙甲纤维素；稳定剂，例如阿拉伯树胶、偏硅酸铝镁、聚维酮、苯甲醇、乙酸钠或硬脂酸镁。
72.如实施例65至71中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括增塑剂。
73.如实施例72所述的药物组合物，其中，所述增塑剂为Macrogol400或Macrogol6000。
74.如实施例65至73中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括增溶剂。
75.如实施例74所述的药物组合物，其中，所述增溶剂为苯甲酸苄酯和苯甲醇。
76.如实施例65至75中任一项所述的药物组合物，其不包含除实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物之外的活性药物成分。
77.如实施例65至75中任一项所述的药物组合物，其实质上不包含西尼地平。
78.如实施例65至77中任一项所述的药物组合物，其中，实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物的纯度至少为90％。
79.如实施例65至77中任一项所述的药物组合物，其中，实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物的纯度至少为95％。
80.如实施例65至79中任一项所述的药物组合物，其为口服剂型。
81.如实施例80所述的药物组合物，其形式为丸剂、片剂、胶囊剂、酏剂或微胶囊剂。
82.如实施例65至79中任一项所述的药物组合物，其包含至少1mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
83.如实施例65至79中任一项所述的药物组合物，其包含至少2mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
84.如实施例65至79中任一项所述的药物组合物，其包含至少5mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
85.如实施例65至79中任一项所述的药物组合物，其包含至少10mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
86.如实施例65至85中任一项所述的药物组合物，其包含至多20mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
87.如实施例65至85中任一项所述的药物组合物，其包含至多25mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
88.如实施例65至85中任一项所述的药物组合物，其包含至多50mg如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
89.一种动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其含有实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物作为有效成分。
90.实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物、或实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，用作由Drp1功能障碍引起的疾病的预防或治疗剂。
91.如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物、或实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，用作预防或治疗慢性心力衰竭的药物。
92.如实施例1至64任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88任一项所述的药物组合物、或实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，用作预防或治疗肌萎缩侧索硬化剂。
93.如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物、或实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，用作炎症性肠病的预防或治疗剂。
94.如实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物、或实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，用作预防或治疗糖尿病的药物，可选地，所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
95.一种治疗由Drp1功能障碍引起的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物或者实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
96.一种治疗慢性心力衰竭的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物或者实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
97.一种治疗肌萎缩侧索硬化的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物或者实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
98.一种治疗炎性肠病的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂合物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物或者实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
99.一种治疗糖尿病，例如1型糖尿病或2型糖尿病，的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的实施例1至64中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物、实施例65至88中任一项所述的药物组合物或者实施例89所述的(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
1’.一种动力相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其含有下式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物作为活性成分：
[化学式81]
其中，式(1)中，R1代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2代表氢原子或氨基，R3代表氢原子或硝基，如果R2为氢原子，则R3是硝基，如果R2是氨基，则R3是氢原子。
2'.如实施例1’的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，
其中，式(1)中，R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氢原子，R3表示硝基；或者
R1表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3表示氢原子。
3'.如实施例1'所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其中，式(1)中，R1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示氨基，R3表示氢原子。
4’.如实施例1’至3’中任一项所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，为Drp1功能障碍所致疾病的预防或治疗剂。
5’.如实施例4’所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂，其中，所述疾病为慢性心力衰竭、肌萎缩侧索硬化、炎症性肠病或2型糖尿病。
6’.一种抑制Drp1-细丝蛋白复合物形成的药物组合物，包括实施例1’至5’中任一项所述的Drp1-细丝蛋白复合物形成抑制剂和药学上可接受的载体。
7’.由下式(2)表示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物：
[化学式82]
其中，式(2)中，R4代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R5代表氨基，R6代表氢原子。
Claims (39)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为
[化学式1]
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为
[化学式2]
3.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为
[化学式3]
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为
[化学式4]
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为药学上可接受的盐形式。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐或扁桃酸盐。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为游离碱形式。
8.一种药物组合物，包含权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括基质。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述基质包括纯净水、氧化钛、巴西棕榈蜡、合成角鲨烷、克罗米通或明胶。
11.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括粘合剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述粘合剂包括乙基纤维素、甘油或甲基丙烯酸共聚物S。
13.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述赋形剂为结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或羟丙甲纤维素。
15.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括稳定剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述稳定剂为阿拉伯树胶、偏硅酸铝镁、聚维酮、苯甲醇、乙酸钠或硬脂酸镁。
17.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括增塑剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述增塑剂为Macrogol 400或Macrogol6000。
19.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体包括增溶剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述增溶剂为苯甲酸苄酯和苯甲醇。
21.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其不包含除权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐之外的活性药物成分。
22.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其实质上不包含西尼地平。
23.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的纯度至少为90％。
24.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中，权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的纯度至少为95％。
25.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其为口服剂型。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其形式为丸剂、片剂、胶囊剂、酏剂或微胶囊剂。
27.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至少1mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至少2mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至少5mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至少10mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至多20mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至多25mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其包含至多50mg如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的使用，其用于制造动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细丝蛋白复合物形成抑制剂。
35.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求8至33中任一项所述的药物组合物的使用，其用于制造由Drp1功能障碍引起的疾病的预防剂或治疗剂。
36.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求8至33中任一项所述的药物组合物的使用，其用于制造慢性心力衰竭的预防剂或治疗剂。
37.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求8至33中任一项所述的药物组合物的使用，其用于制造肌萎缩侧索硬化症的预防剂或治疗剂。
38.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求8至33中任一项所述的药物组合物的使用，其用于制造炎症性肠病的预防剂或治疗剂。
39.一种权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求8至33中任一项所述的药物组合物的使用，其用于制造1型糖尿病或2型糖尿病的预防剂或治疗剂。
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