CZ284567B6 - Rapamycinové hydroxyestery, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents
Rapamycinové hydroxyestery, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284567B6 CZ284567B6 CZ963052A CZ305296A CZ284567B6 CZ 284567 B6 CZ284567 B6 CZ 284567B6 CZ 963052 A CZ963052 A CZ 963052A CZ 305296 A CZ305296 A CZ 305296A CZ 284567 B6 CZ284567 B6 CZ 284567B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rapamycin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- ester
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 85
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 77
- -1 silyl-ethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HKKBKIDDTRVRHW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecane-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)(C(O)=O)COC11CCCCC1 HKKBKIDDTRVRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ULMZOZMSDIOZAF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoic acid Chemical compound OCC(CO)C(O)=O ULMZOZMSDIOZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WZEWDEAIHCUMKY-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C)(C(O)=O)CO1 WZEWDEAIHCUMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUUUBCBLTSCBMO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C(O)=O)CO1 XUUUBCBLTSCBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGOQLTUMDGDSPK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)COC1CCCCO1 JGOQLTUMDGDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJMAPBSIOGSYCR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(COCC[Si](C)(C)C)(C(O)=O)CO1 VJMAPBSIOGSYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWBQDXPJNGBSDC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1CCCCO1 JWBQDXPJNGBSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZPFVBLDYBXHAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C(O)=O)O1 OZPFVBLDYBXHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 72
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- FQQYOXPFBMYCPO-AURGRMCHSA-N C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](O)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 FQQYOXPFBMYCPO-AURGRMCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- CXUAEBDTJFKMBV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3,4,5,6-pentamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(CCl)C(C)=C1C CXUAEBDTJFKMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLCFTMSJVHIKW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-2-(2-trimethylsilylethoxy)propanoic acid Chemical compound OCC(C(=O)O)(C)OCC[Si](C)(C)C HQLCFTMSJVHIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Domestic Plumbing Installations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, která je použitelná jako imunopresivní, protizánětlivé, antifungální, antiproliferativní a protinádorové činidlo. Způsob její výroby a farmaceutické prostředky s jejím obsahem.
ŕ
Description
Tento vynález se týká hydroxyesterů rapamycinu a způsobu jejich použiti pro vyvolání imunosuprese a při léčení odmítání transplantátů, choroby transplantát vs. hostitel, autoimunitních chorob, zánětlivých chorob dospělé T-buněčné leukemie/lymfomu, pevných tumorů, fungálních infekcí a proliferativních vaskulámích poruch.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je makrocyklické trienové antibiotikum produkované Streptomyces hygroscopicus, u kterého bylo zjištěno že má antifungální aktivitu, zejména proti Candida albicans, jak in vitro tak in vivo [C. Vezina a spol., J.Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal a spol., J.Antibiot. 28, (1975); H.A. Baker a spol., J.Antibiot. 31, 539 (1978); US patent 3929992 a US patent 3993749],
Rapamycin samotný (US patent 4885171) nebo v kombinaci s picibanilem (US patent 4401653) byl zjištěn jako mající protinádorovou aktivitu. R. Martel a spol. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] popisují, že rapamycin je účinný v modelu experimentální alergické encefalomyelitis, modelu sklerózy multiplex; v modelu adjuvantní arthritis, modelu reumatoidní arthritis a účinně inhibuje tvorbu IgE-podobných protilátek.
Imunosupresivní účinky rapamycinu byly popsány ve FASEB 3, 3411 (1989). Cyclosporin A a FK-506, další makrocyklické molekuly, byly také shledány účinné jako imunosupresivní činidla a jsou proto použitelné při prevenci odmítání transplantátů [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne a spol., Lancet 1183 (1978); a US patent 5100899],
Rapamycin byl také zjištěn jako použitelný při prevenci nebo léčení systémového lupus erythematosis [US patent 5078999], zánětu plic [US patent 5080899], inzulín dependentní diabetes mellitus [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], proliferace buněk hladkých svalů a intimální zahuštění po vaskulámím poškození [Morris R. J., Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], dospělé T-buněčné leukemie/lymfomu (evropská patentová přihláška 532862 AI).
Mono- a diacylované deriváty rapamycinu (esterifikované v polohách 28 a 43) byly zjištěny jako použitelná antifungální činidla (US patent 4316885) a použité pro umožnění rozpustnosti ve vodě aminoacylových proléčiv rapamycinu (US patent 4650803). Nedávno byla konvence číslování rapamycinu změněna; podle nomenklatury Chemical Abstract jsou popsané estery v polohách 31 a 42.
US patent 4,650,803 popisuje aminoacylové deriváty rapamycinu, které jsou použitelné jako prekurzory rapamycinu. US patent 5,233,036 popisuje alkoxyestery rapamycinu v polohách 31 a/nebo 42 rapamycinu. Zveřejněná patentová přihláška PCT WO 92/05179 popisuje estery rapamycinu s karboxylovými kyselinami a aminokyselinami.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje deriváty rapamycinu, které jsou použitelné jako imunosupresivní, protizánětlivá, antifungální, antiproliferativní a antitumorová činidla vzorce I
- 1 CZ 284567 B6 (I)
kde R1 a R2 jsou každý, nezávisle, vodík nebo
-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9;
R3 a R4 jsou každý, nezávisle, vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 7 atomy uhlíku, trifluormethyl, nebo -F;
R5 a R6 jsou každý, nezávisle, vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 7 atomy uhlíku, -CO(CR3R4)fOR10, -CF3, -F nebo -CO2RH nebo R5 a R6 mohou spolu tvořit X nebo cykloalkylový kruh o 3 až 8 atomech uhlíku, který je popřípadě mono-, dinebo trisubstituován CO(CR3R4)fOR10;
R7 je vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 7 atomech uhlíku, -CO(CR3R4)fOR10, -CF3, -F nebo -CO2RH;
R8 a R9 jsou každý, nezávisle, vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 7 atomech uhlíku, -CO(CR3R4)fOR10, -CF3, -F nebo -CO2Rn nebo R8 a R9 mohou společně tvořit X nebo cykloalkylový kruh o 3 až 8 atomech uhlíku, který je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován CO(CR3R4)fOR10;
R10 je vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 7 atomech uhlíku, tri—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), tri—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)silylethyl, trifenylmethyl, benzyl, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, tri—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)silylethoxymethyl, chlorethyl nebo tetrahydropyranyl;
R11 je vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo fenylalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku;
X je 5-(2,2-di-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, 5-(2-spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, 4-(2,2-di-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, 4-(2spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku) [l,3]dioxanyl, 4-(2,2-di-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxolanyl nebo 4-(spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku)) [l,3]dioxolanyl; b = 0 až 6;
d = 0 až 6 a f = 0 až 6 s podmínkou, že R1 a R2 oba nejsou vodík a dále s podmínkou, že bud’ R1, nebo R2 obsahují alespoň jednu skupinu
-(CR3R4)fOR10, X nebo -(CR3R4)fOR10 substituovanou cykloalkylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Farmaceuticky přijatelné sole jsou ty, které jsou odvozeny od takových anorganických kationtů jako je sodný a draselný a podobně; a organických bází jako jsou mono-, di- a trialkylaminy o 1
-2CZ 284567 B6 až 6 atomech uhlíku, na alkylovou skupinu a mono-, di- a trihydroxyalkylaminy o 1 až 6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu a podobně.
Výrazy alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 7 atomech uhlíku a alkinyl o 2 až 7 atomech uhlíku, zahrnují jak přímé, tak rozvětvené uhlíkaté řetězce. Protože sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat více než jednu -(CR3R4)fOR10 skupinu, mohou být R3, R4, f a R10 stejné nebo rozdílné. Podobně když se opakují popisy jiných generických substituentů ve stejném vzorci, mohou tyto být stejné nebo rozdílné.
U sloučeniny, ve které R1 obsahuje R8 a R9, které spolu tvoří X, kde Xje 5-(2,2-di-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, alkylová skupina X obsahuje 1 uhlíkový atom a d = 0, měl by R1 mít následující vzorec.
Podobně u sloučeniny, ve které R1 obsahuje R8 a R9 spolu tvořící X, kde X je 4-(2spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, obsahuje cykloalkylová skupina X 6 atomů uhlíku a d = 0, R1 by mohlo mít následující vzorec.
U sloučenin, obsahujících X, zahrnují preferované sloučeniny ty, ve kterých alkylová skupina X, je-li přítomna, je methyl a cykloalkylová skupina X, je-li přítomna, je cyklohexyl.
Když R10 není vodík, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, znamená to, že R10 je skupina, která může sloužit jako alkohol chránící skupina. Tyto skupiny jsou meziprodukty volných hydroxylatovaných sloučenin a jsou biologicky aktivní jako takové. R10 zahrnuje tri—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)silyl, tri(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)silylethyl, trifenylmethyl, benzyl, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, tri—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)silylethoxymethyl, chlorethyl a tetrahydropyranylskupiny. Jiné alkohol chránící skupiny jsou známé odborníkům v oboru a jsou také pokládány za část tohoto vynálezu.
Ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou preferovány ty sloučeniny, ve kterých R2 je vodík; ty, ve kterých je R2 vodík, b = 0 a d = 0; ty, ve kterých je R2 vodík, b = 0, d = 0 a R8 a R9 jsou každý, nezávisle vodík, alkyl nebo -(CR3R4)fOR10, nebo spolu tvoří X.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, mající ester skupinu -CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9 v polohách 42 nebo 31,42, mohou být připraveny acylací rapamycinu za použití chráněných hydroxy a polyhydroxykyselin, alkoxy nebo polyalkoxykarboxylových kyselin, které byly aktivovány, s následujícím odstraněním alkohol chránících skupin, je-li to žádoucí. Některé postupy pro karboxylátovou aktivaci jsou známé v oboru, ale preferované metody využívají karbodiimidy, směsné anhydridy nebo chloridy kyselin. Například vhodně substituovaná karboxylová kyselina může být aktivována jako směsný anhydrid, s acylační skupinou jako je 2,4,6-trichlorbenzoylchlorid. Zpracování rapamycinu se směsným anhydridem za mírně
-3 CZ 284567 B6 bázických podmínek poskytne požadované sloučeniny. Alternativně může být acylační reakce provedena s l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem a dimethylaminopyridinem. Směsi 42- a 31,42-esterů mohou být rozděleny chromatografii.
Podle toho vynález také poskytuje způsob přípravy rapamycínových sloučenin podle vynálezu. Zejména tento vynález poskytuje způsob přípravy hydroxyesterů rapamycinu, zahrnujících ty, které mají vzorec I jak je definován výše, který zahrnuje:
a) acylaci rapamycinu nebo jeho funkčního derivátu nebo analogu s acylačním činidlem; nebo
b) postupnou acylaci rapamycinu nebo jeho funkčního derivátu nebo analogu dvěma acylačními činidly;
kde acylační činidlo(a) jsou vybrána z kyselin vzorce
HO-CO(CR3R4)b(CR5R6)dCR7R8R9 (II) nebo jejich reaktivních derivátů, kde R3-R9, b a d mají výše definovaný význam s podmínkou, že jsou volné hydroxyskupiny chráněny, je-li to žádoucí chráněním 42-polohy rapamycinu nebo funkčního derivátu se vhodnou chránící skupinou a po reakci odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, které jsou přítomny, je-li to žádoucí.
Reakce může být provedena za přítomnosti kopulačního činidla jako je vhodně substituované karbodiimidové kopulační činidlo. Výše uvedené sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také připraveny acylaci za použití reaktivních derivátů kyseliny vzorce II jako je anhydrid, směsný anhydrid, nebo halogenid kyseliny jako je chlorid.
31-Ester-42-hydroxysloučenin podle tohoto vynálezu může být připraven chráněním 42alkoholu rapamycinu chránící skupinou, jako je terc.butyldimethylsilyl skupina s následující esterifikaci 31-polohy postupy popsanými výše. Příprava rapamycin 42-silyletherů je popsána v US patentu B1 5120842, který je zde zahrnut jako odkaz. Odstranění chránící skupiny poskytne 31-esterifíkované sloučeniny. V případě terc.butyldimethylsilyl chránící skupiny může být její odstranění provedeno za mírně kyselých podmínek jako je kyselina octová/voda/THF. Postup odstranění chránící skupiny je popsán v příkladu 15 US patentu 5118678, který je zde zahrnut jako odkaz.
Při esterifikaci 31-polohy a deprotekci 42-polohy může být 42-poloha esterifikována za použití jiného acylačního činidla než reagovalo s 31-alkoholem za získání sloučenin, majících odlišné estery v polohách 31- a 42-. Alternativně 42-esterifikované sloučeniny připravené jak popsáno výše, mohou reagovat s odlišným acylačním činidlem za poskytnutí sloučenin, majících odlišné estery v polohách 31 a 42.
Tento vynález také zahrnuje analogické hydroxyestery jiných rapamycinů jako jsou, aniž by tak byly omezeny, 39-demethoxyrapamycin (US patent 4375464, 32-demethoxyrapamycin podle C. A. nomenklatury]; rapamycinové deriváty, ve kterých dvojné vazby v 1-, 3- a/nebo 5-polohách byly redukovány [US patent 5023262]; 29-desmethylrapamycin [US patent 5093339, 32desmethylrapamycin podle C.A. nomenklatury]; 7,29—bisdesmethylrapamycin [US patent 5093338, 7,32-desmethylrapamycin podle C.A. nomenklatury] a 15-hydroxyrapamycin [US patent 5102876]. Popisy výše citovaných US patentů jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Imunosupresivní aktivita pro reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byla hodnocena v in vitro standardních farmakologických testech pro měření inhibice lymfocytové proliferace (LAF) a ve dvou in vivo standardních farmakologických testech. Štěpový transplantátový test měří imunosupresivní aktivitu testované sloučeniny jakož i schopnost testované sloučeniny inhibovat nebo léčit transplantátové odmítání. Standardní farmakologický test pro adjuvantní
-4CZ 284567 B6 arthritidu měří schopnost testované sloučeniny inhibovat imunitně zprostředkovaný zánět. Test adjuvantní arthritidy je standardní farmakologický test pro reumatoidní arthritidu. Postupy pro tyto standardní farmakologické testy jsou uvedeny dále.
Comitogen-indukovaný thymocytový proliferační postup (LAF) byl použit jako in vitro míra imunosupresivních efektů reprezentativních sloučenin. Krátce, buňky ze thymu normální BALB/c myši se kultivují 72 hodin s PHA a IL—1 a pulzují s tritiovaným thymidinem během posledních šesti hodin. Buňky jsou kultivovány s a bez různých koncentrací rapamycinu, cyclosporinu A nebo testované sloučeniny. Buňky jsou sklizeny a stanoví se inkorporovaná radioaktivita. Inhibice lymfoproliferace je hodnocena jako procento změny v počtu za minutu od kontrol, které nejsou ošetřeny léčivem. Pro každou hodnocenou sloučeninu byl také hodnocen rapamycin za účelem srovnání. IC50 byla získána pro každou testovanou sloučeninu jakož i pro rapamycin. Když byl hodnocen jako srovnávací látka pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, měl rapamycin IC50 v rozmezí od 0,6 do 1,5 nM. Získané výsledky jsou poskytnuty jako IC50 a procenta inhibice T-buněčné proliferace při 0,1 μΜ. Získané výsledky pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly také vyjádřeny jako poměr ve srovnání s rapamycinem. Pozitivní poměr indikuje imunosupresivní aktivitu. Poměr větší než 1 indikuje, že testovaná sloučenina inhibuje thymocytovou proliferaci ve větším rozsahu než rapamycin. Výpočet poměřuje uveden dále.
IC50 rapamycinu
IC50 testované sloučeniny
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly také hodnoceny v in vivo testech navržených pro stanovení doby přežití štěpového kožního transplantátu od samčích BALB/c donorů transplantovaných samčím C3H(H-2K) recipientům. Metoda je upravena podle Billinghama R. E. a Medawara P. B., J. Exp. Biol. 28:385—402 (1951). Stručně, štěpový kožní transplantát od dárce byl transplantován na dorsum příjemce jako allograft a isograft byl použit jako kontrola ve stejné oblasti. Příjemci byli ošetřeni buď měnícími se koncentracemi testovaných sloučenin intraperitoneálně, nebo orálně. Rapamycin byl použit jako testová kontrola. Neošetření příjemci slouží jako rejekční kontrola. Transplantát byl sledován denně a pozorování byla zaznamenávána dokud se transplantát nestal suchým a vytvořil černý strup. Toto bylo považováno za den rejekce. Průměrná doba přežití (počet dnů ± S.D.) léčivem ošetřené skupiny byla porovnána s kontrolní skupinou. Následující tabulka ukazuje výsledky, které byly získány. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná doba přežití ve dnech. Neošetřené (kontrolní) štěpové kožní transplantáty jsou obvykle odmítnuty během 6 až 7 dnů. Sloučeniny byly testovány za použití dávky 4 mg/kg.
Standardní farmakologický test adjuvantní arthritidy měří schopnost sloučenin bránit imunitně zprostředkovanému zánětu a inhibuje nebo léčí reumatoidní arthritidu. Byl použit následující stručný popis. Skupina krys (samci inbredních Wistar Lewis krys) se předem ošetří testovanou sloučeninou (1 h před antigenem) a pak se injikují Freudovým kompletním adjuvans (FCA) do pravé zadní tlapky pro vyvolání arthritidy. Krysy pak byly orálně dávkovány podle návodu v pondělí, středu a pátek ve dnech 0 až 14 v celkem 7 dávkách. Obě zadní tlapky jsou měřeny 16., 23. a 30. den. Rozdíl v objemu tlapky (ml) mezi dnem 16 až 0 se stanoví a získají se procenta změny vzhledem ke kontrole. Zánět levé zadní tlapky (neinjektovaná tlapka) se vyvolá T-buněčně zprostředkovaným zánětem a je zaznamenán ve výše uvedené tabulce (% změny od kontroly). Zánět pravé zadní tlapky je naopak způsoben nespecifickým zánětem. Sloučeniny byly testovány v dávce 5 mg/kg. Výsledky jsou vyjádřeny jako procento změny v neinjektované tlapce 16. den proti kontrole; čím zápornější změna, tím účinnější sloučenina. Rapamycin poskytuje mezi -70 až 90 % změny proti kontrole což znamená, že rapamycinem ošetřené krysy měly mezi 70 až 90 % méně imunitně indukovaný zánět než kontrolní krysy.
-5 CZ 284567 B6
Výsledky získané v těchto standardních farmakologických zkušebních postupech jsou uvedeny po způsobu výroby specifických testovaných sloučenin.
Výsledky těchto standardních zkušebních postupů demonstrují imunosupresivní aktivitu jak in vitro, tak in vivo sloučenin podle vynálezu. Získané výsledky v LAF testovém postupu indikuje supresi T-buněčné proliferace, čímž demonstruje imunosupresivní aktivitu sloučenin podle tohoto vynálezu. Další demonstrace použitelnosti sloučenin podle tohoto vynálezu jako imunosupresivních činidel byla prokázána výsledky získanými ve standardních farmakologických zkušebních postupech pro kožní transplantáty a adjuvantní arthritidu. Navíc výsledky získané ve zkušebních postupech dále demonstrují schopnost sloučenin podle vynálezu léčit nebo inhibovat rejekci transplantátů. Výsledky získané ve standardním testu adjuvantní arthritidy dále demonstrují schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu léčit nebo inhibovat rheumatoidní arthritidu.
Na bázi výsledků těchto standardních farmakologických testů jsou sloučeniny použitelné při léčení nebo inhibici rejekce transplantátů jako jsou ledviny, játra, plíce, kostní dřeň, slinivka (ostrůvkové buňky), komea, tenkého střeva a kožních transplantátů a srdečních chlopňových xenograftů při léčení nebo inhibici autoimunitních chorob jako je lupus, rheumatoidní arthritida, diabetes melitus, myasthenia gravis, a skleróza multiplex; a zánětlivé choroby jako je psoriasis, dermatitis, ekzém, seborrhea, zánětlivá střevní choroba, plicní zánět (zahrnující astma, chronickou obstruktivní plicní chorobu, emfysem, syndrom akutního respiračního stresu, bronchitidu a podobně) a oční uveitis.
Díky získanému profilu aktivity sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také považovány za mající antitumorové a antifungální aktivity a antiproliferativní aktivity. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou proto také použitelné při léčení pevných tumorů, dospělé T-buněčné leukemie/lymfomu, fungální infekce a hyperproliferativní vaskulámí choroby jako je restanoza a atheroskleroza. Při použití při restenoze je preferováno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou používány pro léčbu restenozy, která se objevuje po angioplastickém postupu. Při použití pro tento účel mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány před procedurou, během procedury, po proceduře nebo v jakékoliv výše uvedené kombinaci.
Při podání pro léčení nebo inhibici výše uvedených chorobných stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány savci orálně, parenterálně, intranasálně, intrabronchiálně, transdermálně, topicky, intravaginálně nebo rektálně.
Jestliže se sloučeniny podle tohoto vynálezu používají jako imunosupresivní nebo protizánětlivá činidla, pak mohou být podávány ve spojení sjedním nebo více jinými imunoregulačními činidly. Taková jiná imunoregulační činidla zahrnují, ale nejsou tak omezena, azathioprine, kortikosteroidy jako je prednison a methylprednison, cyklofosfamid, rapamycin, cyclosporin A, FK-506, OKT-3 a ATG. Při kombinaci sloučenin podle tohoto vynálezu s takovými dalšími činidly pro vyvolání imunosuprese nebo léčby zánětlivých stavů, pro dosažení požadovaného účinku jsou potřebná menší množství každého z činidel. Základ pro takovou kombinační terapii byl položen Stepkowskim, jehož výsledky ukazují, že použití kombinace rapamycinu a cyclosporinu A při subterapeutických dávkách významně prodloužené doby přežití srdečních transplantátů [Transplantation Proč. 23: 507 (1991)].
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být formulovány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pro savce v případě takové potřeby. Farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný. Při orální formulaci bylo zjištěno, že 0,01 % Tweenu 80 ve PHOSAL PG-50 (fosfolipidový koncentrát s 1,2-propylenglykol, A.Nattermann & Cie. GmbH) poskytuje přijatelnou orální formulaci.
-6CZ 284567 B6
Pevný nosič může obsahovat jednu nebo více substancí, které mohou také působit jako ochucovací činidla, lubrikanty, solubilizátory, suspendační činidla, plniva, kluzné látky, kompresní činidla, pojivá nebo činidla pro dezintegraci tablet; může jím také být enkapsulační materiál. V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou. V tabletách se aktivní složka smísí s nosičem, majícím nezbytné kompresní vlastnosti, ve vhodných poměrech a zhutňuje do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče obsahují například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukry, laktozu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulozu, sodnou karboxymethylcelulozu, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontovýměnné pryskyřice.
Kapalné nosiče jsou použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných kompozic. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, směsi obou nebo farmaceuticky přijatelných olejích nebo tucích. Kapalný nosič může obsahovat další vhodné farmaceutické přísady jako jsou solubilizátory, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovací činidla, suspendační činidla, zahušťovací činidla, barviva, činidla, regulující viskozitu, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu (částečně obsahující aditiva výše uvedená např. deriváty celulózy, výhodně roztok sodné karboxymethylcelulozy), alkoholy (zahrnující monosytné alkoholy a polysytné alkoholy např. glykoly) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podání může nosič také být olejový ester jako je ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou použitelné ve sterilních kapalných formách kompozic pro parenterální podání. Kapalný nosič pro tlakované kompozice může být halogenovaný uhlovodík nebo jiný farmaceuticky přijatelný propelant.
Kapalné farmaceutické kompozice, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze mohou být použity, například, intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. Sterilní roztoky mohou být podávány také intravenozně. Sloučenina může také být podávána orálně buď ve formě kapalné, nebo pevné kompozice.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podání intranasální nebo intrabronchiální inhalací nebo insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodných nebo částečně vodného roztoku, který může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány transdermálně použitím transdermální náplasti, obsahující aktivní sloučeninu a nosič, který je inertní k aktivní sloučenině, není toxický pro kůži a umožňuje doručení činidla pro systémovou absorpci do krevního proudu přes kůži. Nosič může mít jakoukoliv z mnoha forem jako jsou krémy, a masti, pasty, gely a okluzivní zařízení. Krémy a masti mohou být viskózní kapaliny nebo polopevné emulze typu buď olej ve vodě, nebo voda v oleji. Mohou být také vhodné pasty, obsahující absorpční prášky dispergované ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně, obsahující aktivní složku. Pro uvolnění aktivní složky do krevního proudu mohou být použita různá okluzivní zařízení jako je rezervoár, obsahující aktivní složku s nebo bez nosiče, pokrytý semipermeabilní membránou nebo matrice, obsahující aktivní složku. V literatuře jsou známa jiná okluzivní zařízení.
Navíc mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity jako roztok, krém nebo lotion při formulaci s farmaceuticky přijatelnými vehikuly, obsahujícími 0,1 až 5 procent, výhodně 2%, aktivní sloučeniny, které mohou být podávány na plochu napadenou houbami.
Dávkové režimy se mění podle jednotlivých použitých kompozic, způsobu podání, obtížnosti přítomných symptomů a konkrétního léčeného subjektu. Podle výsledků získaných ve standardních farmakologických testech by navržená dávka aktivní sloučeniny měla být 0,1 pg/kg až 100 mg/kg, výhodně mezi 0,001 až 25 mg/kg a výhodněji mezi 0,01 až 5 mg/kg. Léčba obvykle
-7CZ 284567 B6 bude zahájena s malými dávkami, menšími než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za stávajících podmínek; přesná dávka pro orální, parenterální, nasální nebo intrabronchiální podání bude stanovena lékařem podle vyhodnocení jednotlivého léčeného subjektu. Výhodně je farmaceutická kompozice jednotková dávková forma, např. tablety nebo kapsle. V takové formě je kompozice sub-dělena do jednotkové dávky, obsahující vhodná množství aktivní složky; jednotkové dávkové formy mohou být balené kompozice, například balené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné stříkačky nebo sáčky, obsahující kapaliny. Jednotkovou dávkovou formou může být například kapsle nebo tableta samotná nebo vhodný počet jakékoliv z těchto forem ve formě balení.
Následující příklady ilustrují přípravu a biologické aktivity reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rapamycin—42-ester s(tetrahydropyran-2-yloxy)octovou kyselinou
2,4,6-TrichlorbenzoyIchlorid (0,55 ml, 3,51 mmol) se přidá stříkačkou k roztoku THP-etheru kyseliny glykolové (0,562 g, 3,51 mmol) a triethylaminu (0,49 ml, 3,51 mmol) v 10 ml THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a vytvoří se bílá sraženina. Bílá sraženina se odstraní vakuovou filtrací a filtrát se zahustí proudem dusíku a ohřátím na vodní lázni. Zbytek se rozpustí v 10 ml benzenu, potom se přidá rapamycin (2,92 g, 3,19 mmol) a DMAP (0,429 g, 3,51 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí EtOAc, promyje se studenou IN HC1 (vod.), nasyceným NaHCO3 (vod.) a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí na žlutou olejovitou pevnou látku. Rychlá chromatografie (2X se 65% EtOAc-hexan) se získá titulní sloučenina (1,114 g, 33 %) jako bílá pevná látka.
(-)FAB-MS m/z 1055,5 (M“), 590,3 (jižní fragment), 463,2 (severní fragment).
'H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,60 (m, 1H, C(42)H), 4,66 (m, 1H), 4,14 (s, 2 H), 3,73 (m, 1H), 3,42 (m, 1H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 169,2, 97,4, 63,5, 61,2, 29,7, 24,8, 18,8.
Příklad 2
Rapamycin 42-ester s hydroxyoctovou kyselinou
Kyselina p-toluensulfonová (10 mg) se přidá k roztoku produktu z příkladu 1 (306 mg, 0,29 mmol) v 10 ml CH3OH při 0 °C. Roztok se míchá 2 h při teplotě místnosti, pak se rozloží nasyceným roztokem NaHCO3. Vodná fáze se 3x extrahuje EtOAc a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí na bílou pevnou látku. Čištěním rychlou chromatografii (2x s EtOAc) se získá titulní sloučenina (145 mg, 51 %) jako bílá pevná látka.
(-)FAB-MS m/z 971,3 (M~), 590 (jižní fragment), 379,1 (severní fragment).
*H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,60 (m, 1H, C(42)H), 3,98 (s, 2H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 172,1, 59,7.
-8CZ 284567 B6
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF 1C5O: 1,80 nM
LAF poměr: 0,83
Procenta změny v adjuvantní arthritidě versus kontrola: -88 %
Příklad 3
Rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propionovou
K roztoku 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionové kyseliny THP-etheru (0,319 g, 1,58 mmol) a triethylaminu (0,22 ml, 1,58 mmol) v 5 ml suchého THF při 0 °C pod dusíkem se přidá 2,4,6trichlorbenzoylchlorid (0,25 ml, 1,58 mmol) po kapkách pomocí stříkačky. Směs se míchá 4,5 h při teplotě místnosti. Bílá sraženina se odstraní vakuovou filtrací a filtrát se zahustí s proudem dusíku a ohřeje se na vodní lázni. Zbytek se rozpustí v 5 ml benzenu, potom se přidá rapamycin (1,31 g, 1,43 mmol) a DMAP (0,193 g, 1,58 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se EtOAc, promyje IN HC1 (vod.), nasyceným NaHCO3 (vod.), H2O a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí na žlutou pevnou olejovitou látku. Rychlá chromatografie (IX se 60% EtOAc-hexanem, IX 55% EtOAc-hexanem) poskytne titulní sloučeninu (0,356 g, 23 %) jako bílá pevná látka.
(-)FAB-MS m/z 1097,7 (M“), 590,4 (jižní fragment), 505,3 (severní fragment).
'H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 4,55 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,60 (m, 2H),3,42(m, IH), 1,13 (s,3H), 1,11 (s, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 175,0, 98,0, 73,8, 60,7, 42,6, 30,0, 24,9, 22,0, 21,6, 18,7.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 7,10 nM
LAF poměr: 0,34
Příklad 4
Rapamycin 42-ester se 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionovou kyselinou
K roztoku produktu z příkladu 3 (250 mg, 0,23 mmol) v 10 ml CH3OH při 0 °C se přidá kyselina p-toluensulfonová (10 mg). Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozloží nasyceným roztokem NaHCO3. Vodná fáze se extrahuje 3X s EtOAc a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí na bílou pevnou látku. Čištěním rychlou chromatografií (2X 75% EtOAc-hexanem) se získá titulní sloučenina (103 mg, 45 %) jako bílá pevná látka.
(-)FAB-MS m/z 1013,3 (M~), 590,2 (jižní fragment), 421,1 (severní fragment).
*H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,48 (m, 1 H, C(42)H), 3,39 (d, 2H), 1,06 (s, 6H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 175,5, 68,0, 44,1, 21,7.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 0,80 nM
LAF poměr: 1,25
Doba přežití kožního transplantátu: 10,7 ± 0,5 dnů
-9CZ 284567 B6
Příklady 5 a 6
Rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2-dimethyl[l,3]dioxalan-4-karboxylovou (př. 5)
Rapamycin 31,42 ester s kyselinou 2,2-dimethyl[l,3]dioxalan—4-karboxylovou (př. 6)
2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (0,56 ml, 3,61 mmol) se přidá stříkačkou k roztoku isopropylidenketalu 2,3-dihydroxypropionové kyseliny (0,527 g, 3,61 mmol) a triethylaminu (0,50 ml, 3,61 mmol) v 10 ml THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti. Bílá sraženina se odstraní vakuovou filtrací a filtrát se zahustí s proudem dusíku a zahřátím na vodní lázni. Zbytek se rozpustí v 15 ml benzenu a přidá se rapamycin (3,00 g, 3,28 mmol), potom DMAP (0,441 g, 3,61 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí EtOAc, promyje studenou IN HCI (vod.), nasycená NaHCO3 (vod.) a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahuštěním se získá žlutá pěna. Rychlá chromatografie na silikagelu (eluční gradient: 50-60-75-100% EtOAc-hexan, 4X se 65% EtOAc-hexanem) poskytne titulní sloučeniny. Méně polární 31,42-diester (0,415 g) se eluuje jako první a polárnější 42-monoester (0,601 g, 16 %) eluuje jako druhý a byly izolovány jako bílé pevné látky.
Příklad 5 (-)FAB-MS m/z 1041,4 (M“), 590,3 (jižní fragment), 449,2 (severní fragment).
*H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,6 (m, 1 H, C(42)H), 4,6 (m, 1H), 4,20 (dd, 1 H), 3,96 (m, 1H), 1,36 (s,3H), 1,30 (s, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,5, 73,4, 66,6, 25,7, 25,4.
Příklad 6 (-)FAB-MS m/z 1169,6 (M“) 'H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 5,3 (m, 1 H, C(31)H), 4,6 (m, 1H, C(42)H), 4,6 (m, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,9 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,5, 169,2, 110,3, 110,2, 73,4, 66,6, 66,5, 25,8, 25,7, 25,4,25,1.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
Příklad 5
LAF IC50: 1,20 nM
LAF poměr: 0,74
Příklad 6
LAF IC50: 1,30 nM
LAF poměr: 0,5
Příklad 7
Rapamycin 42-ester s kyselinou 2,3-dihydroxypropionovou
-10CZ 284567 B6
Roztok produktu z příkladu 5 (351 mg, 0,34 mmol) v 10 ml THF a 10 ml IN HC1 se míchá při teplotě místnosti 6 h. Směs se zředí EtOAC, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí na olej. Rychlá chromatografie (IX EtOAc, IX s 10% MeOH-CH2Cl2, IX s 5% MeOH-EtOAc) poskytne titulní sloučeninu (78 mg, 23 %) jako bílá pevná látka.
(-)FAB-MS m/z 1001,2 (M“), 590,2 (jižní fragment), 409,1 (severní fragment).
*H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,5 (m, 1 H, C(42)H), 3,60 (s, 2H), 3,45 (m, 2H).
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 1,4 nM
LAF poměr: 0,40
Příklad 8
Rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2-dimethyl[l,3]dioxan-5-karboxylovou
2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (0,98 ml, 6,27 mmol) se přidá stříkačkou k roztoku isopropylidenketalu kyseliny 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropionové (1,000 g, 6,24 mmol) a triethylaminu (0,90 ml, 6,46 mmol) ve 20 mmol THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a vytvoří se bílá sraženina. Bílá sraženina se odstraní vakuovou filtrací a filtrát se zahustí proudem dusíku a ohřátím na vodní lázni. Zbytek se rozpustí ve 20 ml benzenu, potom se přidá rapamycin (5,70 g, 6,24 mmol) a DMAP (0,762 g, 6,24 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí EtOAc, promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje a zahuštěním se získá žlutá pevná látka. Rychlá chromatografie (75 % EtOAc-hexan) se získá titulní sloučenina (4,17 g, 63 %) jako bílá pevná látka.
(-) FAB-MS m/z 1055,8 (M”), 590,5 (jižní fragment), 463,4 (severní fragment). 'H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 3,95 (m, 4H), 1,30 (s, 6H). 13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 170,1, 59,5, 24,8, 22,5.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 0,76 nM
LAF poměr: 0,45
Příklad 9
Rapamycin 42-ester s kyselinou 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropionovou
Roztok produktu z příkladu 8 (3,30 g, 3,12 mmol) v 50 ml THF a 25 ml IN HCI se míchá 2 h při teplotě místnosti. Roztok se zředí nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahuje se EtOAc (3X). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným NaCl (vod.), suší nad MgSO4, filtruje a zahustí na žlutou pěnu. Čištěním rychlou chromatografii (IX s EtOAC; 2X s 5% EtOH-EtOAc) se získá titulní sloučenina (1,68 g, 53 %) jako bílá pevná látka.
(-) FAB-MS m/z 1015,5 (M~), 590,3 (jižní fragment), 423,3 (severní fragment).
*H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,6 ( s, 2 H), 4,55 (m, 1H, C(42)H), 3,55 (m, 4H), 2,57-2,53 (m, 1H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 172,2, 59,3, 51,5.
- 11 CZ 284567 B6
Výsledky získané ve standardních farmakologických postupech:
LAF IC50: 0,84 nM
LAF poměr: 0,57
Příklad 10
Rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2,5-trimethyl[l,3]dioxan-5-karboxylovou
K roztoku isopropylidenketalu 2,2-bis(hydroxymethyl)propionové kyseliny (1,041 g, 5,98 mmol) (připravený podle postupu Bruice-ho, J.Am.Chem.Soc. 89:3568 (1967)) a triethylaminu (0,83 ml, 5,98 mmol) ve 20 ml bezvodého THF při 0 °C pod dusíkem se přidá
2,4,6-trichlorbenzoylchlorid (0,93 ml, 5,98 mmol) a výsledná bílá suspenze se míchá 5 h při teplotě místnosti. Sraženina se odstraní vakuovou filtrací, baňka a filtrační koláč se promyjí dalšími 10 ml suchého THF. Filtrát se zahustí na rotační odparce a získá se bílá pevná látka. Zbytek se rozpustí ve 20 ml suchého benzenu, potom se přidá rapamycin (5,47 g, 5,98 mmol) a DMAP (0,731 g, 5,98 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti, směs se zředí EtOAc, promyje vodou a nasyceným NaCl (vod.), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří na žlutý olej. Rychlá chromatografie (5X 60% EtOAc-hexan) poskytne titulní sloučeninu (2,2 g, 34 %) jako bílá pevná látka.
(-) FAB-MS m/z 1069,5 (M~), 590,3 (jižní fragment), 477,2 (severní fragment).
‘H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,57 (m, 1 H, C(42)H), 4,02 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,2, 99,0, 65,0, 22,2, 18,1.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 4,90 nM
LAF poměr: 0,41
Doba přežití kožního transplantátu: 11,0 ± 1,3 dny.
Příklad 11
Rapamycin 42-ester kyseliny 2,2-bis-(hydroxymethyl)propionové
Roztok produktu z příkladu 10 (2,8 g, 2,65 mmol) v 50 ml THF a 25 ml IN HC1 se míchá při teplotě místnosti 4 h. Směs se zředí vodou a extrahuje se třikrát EtOAc. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3, nasyceným roztokem NaCl, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Čištěním rychlou chromatografií (3X s EtOAc) se získá titulní sloučenina (1,6 g, 59 %).
(-) FAB-MS m/z 1029,6 (M‘), 590,4 (jižní fragment), 437,3 (severní fragment). *H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,5 (m, 1 H, C(42)H), 3,45 (s, 4H), 1,04 (s, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 174,2, 63,7, 49,9 16,8.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 0,80 a 1,80 nM
LAF poměr: 1,00 a 0,44
Doba přežití kožního transplantátu: 11,4 ± 1,5 a 12,0 ± 1,1 den
Procenta změny v adjuvantní arthritidě proti kontrole: -88 %.
- 12CZ 284567 B6
Příklad 12
Rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2-dimethyl-5-(2-trimethylsilanylethoxymethyl) [l,3]dioxan5-karboxylovou
2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (0,14 ml, 0,86 mmol) se přidá stříkačkou k roztoku isopropylidenketalu kyseliny 2,2-bis(hydroxymethyl)-2-(2-trimethylsilylethoxy)propionové (0,250 g, 0,86 mmol) a triethylaminu (0,12 ml, 0,86 mmol) ve 2 ml THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a vytvoří se bílá sraženina. Bílá sraženina se odstraní vakuovou filtrací a filtrát se zahustí s proudem dusíku a zahříváním na vodní lázni. Zbytek se rozpustí ve 2 ml benzenu, potom se přidá rapamycin (0,786 g, 0,86 mmol) a DMAP (0,105 g, 0,86 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí EtOAc, promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí na žlutou pevnou látku. Rychlá chromatografie (eluční gradient 40-60-80-100% EtOAC-hexan) poskytne titulní sloučeninu (0,559 g, 54%) bílé pevné látky.
(-) FAB-MS m/z 1185,2 (M~), 590,1 (jižní fragment), 593 (severní fragment).
'H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 3,73 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,79 (t, 2H), -0,04 (s, 9H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 171,1, 97,7, 70,2, 68,1, 61,3, 46,0, 24,6, 22,1, 14,6, -1,3.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
LAF IC50: 7,20 nM
LAF poměr: 0,05
Příklady 13 a 14
Rapamycin 42-ester s kyselinou 3-methyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-3-karboxylovou (př. 13) rapamycin 31,42-diester s kyselinou 3-methyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-3-karboxylovou (př. 14)
2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (0,16 ml, 1,0 mmol) se přidá stříkačkou k roztoku cyklohexylidenketalu kyseliny 2,3-dihydroxypropionové (0,214 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,14 ml, 1,0 mmol) ve 2,5 ml THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se 4 h míchá při teplotě místnosti. Bílá sraženina se odstraní vakuovou filtrací a filtrát se zahustí proudem dusíku a zahříváním na vodní lázni. Zbytek se rozpustí ve 3 ml benzenu a přidá se rapamycin (0,457 g, 0,5 mmol), potom DMAP (0,061 g, 0,5 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí EtOAc, promyje se studeným IN HCI (vod.), nasyceným NaHCO3 (vod.) a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahuštěním se získá žlutá pěna. Rychlá chromatografie na silikagelu (45 až 50 % EtOAc-hexan) poskytne titulní sloučeninu. 31,42-Diester (0,168 g, 26 %) se eluuje jako první a polárnější 42-monoester (0,301 g, 52 %) jako druhý a produkty se izolují jako bílé pevné látky.
Příklad 13 (-) FAB-MS m/z 1109,5 (M~), 590,3 (jižní fragment), 517,3 (severní fragment). 'H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,55 (m, 1 H, C(42)H), 3,61 (t, 4H), 1,04 (s, 3H). ,3C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,3, 97,2, 64,2.
-13 CZ 284567 B6
Příklad 14 (-) FAB-MS m/z 1305,6 (M_) *H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 5,25 (m, 1 H, C(42)H), 4,55 (m, 1H, C(42)H), 3,64-3,54 (m, 8H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).
13C NMR (100,6 MHz, d-6 DMSO) δ 173,2, 172,1, 97,3, 97,2, 64,3, 64,2, 63,9.
Výsledky získané ve standardních farmakologických testech:
Příklad 13
LAF IC50: 0,6 nM
LAF poměr: 2,00
Příklad 14
LAF: inhibovaná T-buněčná proliferace 43 % při 0,1 μΜ.
Claims (24)
1. Hydroxyestery rapamycinu obecného vzorce I (I) kde R1 a R2 jsou každý nezávisle vodík nebo skupina -CO(CR3R4)b(CR;>R6)dCR7R8R9;
R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 a R6 jsou každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina-CO(CR3R4)fOR10;
R7 je vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupina -CO(CR3R4)fOR10;
R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, skupina -CO(CR3R4)fOR10, nebo R8 a R9 mohou společně tvořit X;
R10 je vodík, tri—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)silyl-ethoxymethyl, chlorethyl nebo tetrahydropyranyl;
- 14CZ 284567 B6
X je 5-(2,2—-di—(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, 5-(2-spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, 4-(2,2-di-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxanyl, 4-(2spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku) [l,3]dioxanyl, 4-(2,2-di-(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)) [l,3]dioxolanyl nebo 4-(2-spiro(cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku)) [l,3]dioxolanyl;
b = 0 až 3;
d = 0 až 3 a f = 0 až 3 s podmínkou, že R* a R2 oba nejsou vodík a dále s podmínkou, že R1 nebo R2 obsahuje alespoň jednu skupinu -(CR3R4)fOR10, X nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou skupinou -(CR3R4)fOR10 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kde R2 je vodík, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 2, kde b = 0 a d = 0, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 3, kde R8 a R9 jsou každý nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -(CR3R4)fOR10 nebo spolu tvoří X, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou (tetrahydropyran-2-yloxy)octovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou hydroxyoctovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42- ester s kyselinou 2,2dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) propionovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 3hydroxy-2,2-dimethylpropionovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2dimethyl[l,3]dioxolan-4-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 31,42-diester s kyselinou 2,2-dimethyl[l,3]dioxolan—4-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 2,3dihydroxypropionovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2dimethyl[l,3]dioxan-5-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 3hydroxy-2-hydroxymethylpropionovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2,5trimethyl[l,3]dioxan-5-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15 CZ 284567 B6
15. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2bis(hydroxymethyl)propionovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 2,2dimethyl-5-(2-trimethylsilanylethoxymethyl) [l,3]dioxan-5-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 42-ester s kyselinou 3methyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-3-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, kterým je rapamycin 31,42-diester s kyselinou 3methyl-l,5-dioxa-spiro[5,5]undekan-3-karboxylovou, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje hydroxyester rapamycinu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že pro léčení odmítání transplantátů nebo nemoci transplantát versus hostitel u savce, v případě takové potřeby, obsahuje antirejekčně účinné množství derivátu rapamycinu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že pro léčení houbové infekce u savce v případě takové potřeby obsahuje antifungálně účinné množství derivátu rapamycinu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že pro léčení reumatoidní artritidy u savce v případě takové potřeby, obsahuje antiartritidně účinné množství derivátu rapamycinu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že pro léčení restenózy u savce v případě takové potřeby, obsahuje antiproliferativně účinné množství derivátu rapamycinu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že pro léčení plicního zánětu u savce v případě takové potřeby, obsahuje protizánětlivě účinné množství derivátu rapamycinu podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/229,261 US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-04-18 | Rapamycin hydroxyesters |
| PCT/US1995/004603 WO1995028406A1 (en) | 1994-04-18 | 1995-04-14 | Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305296A3 CZ305296A3 (en) | 1997-08-13 |
| CZ284567B6 true CZ284567B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=22860462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963052A CZ284567B6 (cs) | 1994-04-18 | 1995-04-14 | Rapamycinové hydroxyestery, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5362718A (cs) |
| EP (3) | EP1760083B1 (cs) |
| JP (1) | JP3725901B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330800B1 (cs) |
| CN (1) | CN1059905C (cs) |
| AT (3) | ATE350384T1 (cs) |
| BR (1) | BR9507323A (cs) |
| CA (1) | CA2187024C (cs) |
| CY (2) | CY2378B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284567B6 (cs) |
| DE (3) | DE69529897T3 (cs) |
| DK (2) | DK1266899T3 (cs) |
| ES (3) | ES2277975T3 (cs) |
| FR (1) | FR08C0018I2 (cs) |
| HK (2) | HK1048816B (cs) |
| HU (1) | HU225915B1 (cs) |
| IL (1) | IL113179A (cs) |
| LU (1) | LU91438I2 (cs) |
| LV (1) | LV13038B (cs) |
| MX (1) | MX9604694A (cs) |
| NL (1) | NL300348I2 (cs) |
| NZ (1) | NZ283988A (cs) |
| PL (1) | PL183178B1 (cs) |
| PT (2) | PT763039E (cs) |
| RU (1) | RU2134267C1 (cs) |
| SI (2) | SI0763039T1 (cs) |
| SK (1) | SK281787B6 (cs) |
| TW (1) | TW275631B (cs) |
| WO (1) | WO1995028406A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA953090B (cs) |
Families Citing this family (329)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6281015B1 (en) | 1994-12-16 | 2001-08-28 | Children's Medical Center Corp. | Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells |
| US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| US8790391B2 (en) | 1997-04-18 | 2014-07-29 | Cordis Corporation | Methods and devices for delivering therapeutic agents to target vessels |
| US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| US6984635B1 (en) * | 1998-02-13 | 2006-01-10 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Dimerizing agents, their production and use |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ATE278421T1 (de) | 2000-08-11 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms |
| CA2421485A1 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| WO2002026139A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| US20070276474A1 (en) * | 2000-09-29 | 2007-11-29 | Llanos Gerard H | Medical Devices, Drug Coatings and Methods for Maintaining the Drug Coatings Thereon |
| US20060222756A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-10-05 | Cordis Corporation | Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon |
| US6399626B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| IL155952A0 (en) * | 2000-11-28 | 2003-12-23 | Wyeth Corp | Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| ES2640787T3 (es) | 2001-02-19 | 2017-11-06 | Novartis Ag | Combinación de un derivado de rapamicina y letrozol para tratar el cáncer de mama |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| JP2004525950A (ja) * | 2001-04-06 | 2004-08-26 | ワイス | ラパマイシンとゲムシタビンまたはフルオロウラシルなどの、抗腫瘍剤の組み合わせ |
| ZA200603888B (en) * | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) * | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| EP1419153A1 (en) | 2001-08-22 | 2004-05-19 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| EP1419154B1 (en) | 2001-08-22 | 2005-10-05 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) * | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| JP4547911B2 (ja) | 2002-02-01 | 2010-09-22 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | リン含有化合物およびその用途 |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| NZ560662A (en) | 2002-05-16 | 2009-09-25 | Novartis Ag | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
| EP2316921B1 (en) * | 2002-05-24 | 2014-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
| AU2003240714B2 (en) | 2002-05-27 | 2006-09-28 | Irm Llc | Bis-aromatic alkanols |
| WO2003106622A2 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-24 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia |
| MXPA05000139A (es) | 2002-07-16 | 2005-04-11 | Biotica Tech Ltd | Produccion de policetidos y otros productos naturales. |
| UA82328C2 (uk) | 2002-07-30 | 2008-04-10 | Уайт | Парентеральна композиція на основі гідроксіестеру рапаміцину (варіанти) та спосіб її приготування |
| JP2005535332A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-11-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 結節性硬化症の診断法および治療法 |
| WO2004026280A2 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Wyeth | Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 |
| US20070078513A1 (en) * | 2002-09-18 | 2007-04-05 | Medtronic Vascular, Inc. | Controllable drug releasing gradient coatings for medical devices |
| RU2478378C2 (ru) | 2002-09-24 | 2013-04-10 | Новартис Аг | Органические соединения |
| WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| EP2529758A3 (en) * | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| CA2519338A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| AU2004232308A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Wyeth Holdings Corporation | PEG-wortmannin conjugates |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| CA2524048C (en) | 2003-05-19 | 2013-06-25 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| TW200500065A (en) * | 2003-05-21 | 2005-01-01 | Wyeth Corp | Antiarthritic combinations |
| JP4644663B2 (ja) * | 2003-06-03 | 2011-03-02 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | ペプチド開裂部位を用いた単一ベクターからの組換えポリペプチドの高められた発現のための構成と方法 |
| US20050136035A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-23 | Derek Ko | Cell specific replication-competent viral vectors comprising a self processing peptide cleavage site |
| EP1646635A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-04-19 | Wyeth | Cci-779 isomer c |
| RU2345772C2 (ru) * | 2003-07-25 | 2009-02-10 | Уайт | Лиофилизированные композиции cci-779 |
| WO2005016935A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Wyeth | Regioselective synthesis of cci-779 |
| JP2007504226A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ワイス | 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物 |
| AR046194A1 (es) * | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| AR046639A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-14 | Schering Corp | Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1 |
| AU2004314213A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-08-04 | Wyeth | Directly compressible pharmaceutical composition for the oral admimistration of CCI-779 |
| AR047988A1 (es) * | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
| BRPI0509580A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | combinações de inibidores de transdução de sinal |
| AU2005233612A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Wyeth | Proline CCI-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779 using microbial lipase |
| SG152234A1 (en) * | 2004-04-14 | 2009-05-29 | Wyeth Corp | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| US7445916B2 (en) * | 2004-04-14 | 2008-11-04 | Wyeth | Process for preparing rapamycin 42-esters and FK-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies |
| CN1946852A (zh) * | 2004-04-27 | 2007-04-11 | 惠氏公司 | 利用雷帕霉素特异性甲基化酶标记雷帕霉素 |
| EP2583678A3 (en) | 2004-06-24 | 2013-11-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| JP2008506389A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | Ａａｖベクター組成物および免疫グロブリンの発現の増強のための方法ならびにその使用方法 |
| EP1789391B1 (en) | 2004-07-23 | 2017-06-28 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| EP1776370A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-04-25 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Cci-779 derivatives and methods of making same |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| AU2005294382A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| JP2008518966A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-06-05 | ワイス | 子宮平滑筋腫の治療におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用 |
| US20080221660A1 (en) * | 2004-10-28 | 2008-09-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Platelet Gel for Treatment of Aneurysms |
| US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| DE602006021142D1 (de) | 2005-02-03 | 2011-05-19 | Gen Hospital Corp | Verfahren zur behandlung von gefitinib-resistentem krebs |
| CA2595766A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Wyeth | Cci-779 polymorph and use thereof |
| US20060183766A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Wyeth | Orally bioavailable CCI-779 formulations |
| GB0503936D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
| RU2007130406A (ru) * | 2005-03-02 | 2009-04-10 | Вайет (Us) | Очистка рапамицина |
| JP2008531685A (ja) * | 2005-03-02 | 2008-08-14 | ワイス | 母液からのｃｃｉ−７７９の回収 |
| GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| CA2599547A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| CA2604393A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating or preventing cancer |
| US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
| US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
| WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| AU2006270221B2 (en) | 2005-07-15 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
| US7632509B2 (en) * | 2005-07-19 | 2009-12-15 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Methods to express recombinant proteins from lentiviral vectors |
| DK2298815T3 (en) | 2005-07-25 | 2015-06-15 | Emergent Product Dev Seattle | B-CELL REDUCTION USING CD37 SPECIFIC AND CD20 SPECIFIC BINDING MOLECULES |
| JP5475992B2 (ja) | 2005-08-19 | 2014-04-16 | エンドサイト，インコーポレイテッド | 多剤リガンド結合体 |
| US8021679B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-09-20 | Medtronic Vascular, Inc | Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore |
| US20070128184A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-06-07 | Eckhard Podack | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (TNFR25) agonists, antagonists and immunotoxins |
| RU2451524C2 (ru) * | 2005-11-04 | 2012-05-27 | Вайет | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
| WO2007056175A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | 41-methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester |
| TW200736603A (en) * | 2005-12-07 | 2007-10-01 | Wyeth Corp | Methods for preparing crystalline rapamycin and measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry |
| US7622578B2 (en) * | 2005-12-07 | 2009-11-24 | Wyeth | Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate |
| PE20071041A1 (es) * | 2005-12-07 | 2007-12-07 | Wyeth Corp | Forma cristalina purificada de cci-779 y proceso para la preparacion del mismo |
| WO2007088034A2 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Novartis Ag | Tuberous sclerosis treatment |
| US20070203169A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Zhao Jonathon Z | Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same |
| KR20080106225A (ko) * | 2006-03-07 | 2008-12-04 | 와이어쓰 | 마크롤라이드 면역억제제의 수용성 폴리에틸렌 글리콜 콘쥬게이트를 제조하는 방법 |
| DE102006011507A1 (de) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine |
| US20070292922A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Cell Genesys, Inc. | Regulated expression of recombinant proteins from adeno-associated viral vectors |
| CA2996768C (en) | 2006-04-26 | 2020-12-08 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
| US8241619B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-08-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0609963D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| WO2008053362A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-05-08 | Interface Biologics, Inc. | Bioresponsive polymers |
| US20080207671A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway |
| WO2008016633A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
| WO2008022256A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Blagosklonny Mikhail V | Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases |
| US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
| CN104906087A (zh) | 2006-09-13 | 2015-09-16 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
| TW200824713A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| US8067055B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US7691402B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-04-06 | Medtronic Vascular, Inc. | Block biodegradable copolymers for medical devices |
| WO2008058287A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATION OF ERα+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| WO2008065887A1 (fr) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| JP5603598B2 (ja) | 2007-01-08 | 2014-10-08 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生物分解層を有するステント |
| US7753962B2 (en) * | 2007-01-30 | 2010-07-13 | Medtronic Vascular, Inc. | Textured medical devices |
| WO2008094181A2 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| US7811600B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric oxide donating medical devices and methods of making same |
| US7815927B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-19 | Medtronic Vascular, Inc. | Terpolymers for controlled release of bioactive agents from implantable medical devices |
| JP5829793B2 (ja) | 2007-03-14 | 2015-12-09 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体 |
| US20080245375A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Benign Prostatic Hyperplasia Treatments |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US20080306581A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Streamlined Stents |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| JP5690589B2 (ja) | 2007-06-25 | 2015-03-25 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 親水性スペーサーリンカーを含有する結合体 |
| US8852620B2 (en) * | 2007-07-20 | 2014-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices comprising polymeric drug delivery systems with drug solubility gradients |
| US8273828B2 (en) * | 2007-07-24 | 2012-09-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation |
| US20090043378A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Biocompatible Polymer System for Extended Drug Release |
| US20090076060A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched temsirolimus |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US20110091508A1 (en) | 2007-10-05 | 2011-04-21 | Interface Biologics ,Inc. | Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| WO2009049426A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Interface Biologics Inc. | Self-eliminating coatings |
| WO2009067453A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors |
| EP2245165A4 (en) * | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
| US20090222088A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
| US20100048914A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal Cyp17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| US20090232868A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
| US20090232863A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers |
| US20090240323A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Medtronic Vascular, Inc. | Controlled Degradation of Magnesium Stents |
| JP5647098B2 (ja) | 2008-03-21 | 2014-12-24 | ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ | オピオイド拮抗薬とｍＴＯＲ阻害薬を用いた治療 |
| US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
| NZ621443A (en) | 2008-04-11 | 2015-09-25 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
| WO2009131631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
| EP2271294B1 (en) | 2008-04-17 | 2018-03-28 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
| US20090269480A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents |
| US20090297576A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Local Delivery of PAR-1 Antagonists to Treat Vascular Complications |
| US20090299464A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Reducing Bioabsorbtion Time of Polymer Coated Implantable Medical Devices Using Polymer Blends |
| EP2310011B1 (en) | 2008-06-17 | 2013-07-24 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| KR20160131126A (ko) | 2008-06-20 | 2016-11-15 | 노파르티스 아게 | 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물 |
| JP2011528275A (ja) | 2008-07-17 | 2011-11-17 | ミセル テクノロジーズ，インク． | 薬物送達医療デバイス |
| CN101676291B (zh) * | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| BRPI0919794A2 (pt) * | 2008-10-03 | 2015-12-15 | Elixir Medical Corp | dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto |
| US20100092534A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Combination Local Delivery Using a Stent |
| US20100092535A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Medtronic Vascular, Inc. | Nanoporous Drug Delivery System |
| CN102292078A (zh) | 2008-11-11 | 2011-12-21 | 得克萨斯大学体系董事会 | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制 |
| US20100131001A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment |
| US20100131051A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s) |
| US20100152832A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta |
| US8173634B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-08 | Novartis Ag | Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic |
| US8486930B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-07-16 | Novartis Ag | Salts |
| WO2010080409A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-07-15 | Novartis Ag | Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid |
| US8158187B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-04-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices |
| US20100198338A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation | Hydrogen Sulfide Donating Polymers |
| AU2010210422A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-08-18 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens |
| US20100227799A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Simultaneous photodynamic therapy and photo induced polymerization |
| CA2757276C (en) | 2009-04-01 | 2017-06-06 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
| US8236341B2 (en) * | 2009-04-02 | 2012-08-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Poly(tetrafluoroethylene) polymer with nitric oxide donating surface |
| US20100256728A1 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-07 | Medtronic Vascular, Inc. | Semi-Permiable Biodegradable Stent Graft and Uses Thereof |
| US8709465B2 (en) * | 2009-04-13 | 2014-04-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release |
| CA2758297A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| EP2419058B1 (en) | 2009-04-17 | 2018-02-28 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| WO2010132233A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination antineoplastic therapy |
| EP2453834A4 (en) | 2009-07-16 | 2014-04-16 | Micell Technologies Inc | MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE |
| KR20120089259A (ko) | 2009-08-03 | 2012-08-09 | 유니버시티 오브 마이애미 | Ｔ 조절 세포의 생체 내 확장 방법 |
| EP2480557A2 (en) | 2009-09-25 | 2012-08-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of rapamycin derivatives |
| EP2491032B1 (en) | 2009-10-23 | 2014-04-16 | Eli Lilly and Company | Akt inhibitors |
| KR20120115237A (ko) | 2009-10-30 | 2012-10-17 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 암 치료 방법 및 조성물 |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| WO2015161139A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US8900603B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-12-02 | Interface Biologics, Inc. | Local delivery of drugs from self assembled coatings |
| US8182830B2 (en) * | 2010-01-05 | 2012-05-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Hydrogen sulfide generating polymers |
| JP2013518093A (ja) * | 2010-01-28 | 2013-05-20 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | テムシロリムスの製造のための改善された方法およびその中間体 |
| US11369498B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| JP2013521002A (ja) | 2010-03-05 | 2013-06-10 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 誘導樹状細胞組成物及びその使用 |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| EP2563391B1 (en) | 2010-04-27 | 2020-08-26 | Roche Glycart AG | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
| AU2011260016B2 (en) | 2010-06-02 | 2013-08-22 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of Rapamycin esters |
| EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US9321782B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-04-26 | Meril Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for preparation of novel 42-O-(heteroalkoxyalkyl) rapamicin compounds with anti-proliferative properties |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| AU2011329681A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-05-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status |
| WO2012068487A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status |
| PL2455104T3 (pl) | 2010-11-19 | 2013-12-31 | Univ Freiburg | Bio-funkcjonalizowane reagujące na bodziec rozpuszczalne hydrożele PEG |
| CN102020662B (zh) * | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔制备方法 |
| CN103732226B (zh) | 2011-02-18 | 2016-01-06 | 诺瓦提斯药物公司 | mTOR/JAK抑制剂组合疗法 |
| RU2603261C2 (ru) * | 2011-04-01 | 2016-11-27 | Сандоз Аг | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| JP2014519813A (ja) | 2011-04-25 | 2014-08-21 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用 |
| US8809562B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-08-19 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
| CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2013013708A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge | Treatment of acute rejection in renal transplant |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CN102424829B (zh) * | 2011-10-26 | 2013-10-16 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种酶催化合成坦西莫司的方法 |
| MX2014007077A (es) | 2011-12-16 | 2015-03-06 | Pfizer | Combinacion de inotuzumab ozogamicina y torisel para el tratamiento de cancer. |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CN102796115B (zh) * | 2012-05-25 | 2015-07-15 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| US9750728B2 (en) | 2012-09-29 | 2017-09-05 | Targeted Therapeutics, Llc | Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway |
| CN103705925B (zh) | 2012-09-29 | 2018-03-30 | 段磊 | 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合 |
| WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
| BR112015008365A2 (pt) | 2012-10-16 | 2017-07-04 | Endocyte Inc | composto da fórmula b-l(d)x, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, composição de forma de dosagem unitária ou dose unitária, composição para tratar um câncer em um paciente, e método para tratar um câncer em um paciente |
| WO2014068070A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
| KR102565827B1 (ko) | 2013-01-09 | 2023-08-11 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
| DK3300745T3 (da) | 2013-02-15 | 2019-11-04 | Univ California | Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| JP6330024B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-05-23 | マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 生体吸収性バイオメディカルインプラント |
| DK2968281T3 (da) | 2013-03-13 | 2020-11-02 | Univ Texas | Mtor-hæmmere til forebyggelse af vækst af tarmpolyp |
| KR20150127720A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-17 | 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 | 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도 |
| EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
| AU2014265460B2 (en) | 2013-05-15 | 2018-10-18 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| CN103421023B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-09-23 | 福建省微生物研究所 | 一种替西罗莫司的合成工艺 |
| US9808472B2 (en) | 2013-08-12 | 2017-11-07 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| AU2014348657A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-05-19 | Novartis Ag | mTOR inhibitors for enhancing the immune response |
| EP2878312A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Reversible PEGylation of nanocarriers |
| MX2016008076A (es) | 2013-12-19 | 2016-08-12 | Novartis Ag | Receptores quimericos de antigeno de mesotelina humana y uso de los mismos. |
| US10287354B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| CA2933908C (en) | 2013-12-31 | 2024-01-30 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| EP3094314B1 (en) | 2014-01-16 | 2021-06-23 | MUSC Foundation For Research Development | Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents |
| EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
| WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| US10300070B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-05-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| CN111514283A (zh) | 2014-04-07 | 2020-08-11 | 诺华股份有限公司 | 使用抗cd19嵌合抗原受体治疗癌症 |
| KR20170031668A (ko) | 2014-06-02 | 2017-03-21 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 면역 조절을 위한 방법 및 조성물 |
| US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| BR112017001242A2 (pt) | 2014-07-21 | 2017-12-05 | Novartis Ag | tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico a cd33 |
| JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ |
| CN104086564B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-02-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度坦罗莫司的制备方法 |
| US20170209492A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
| CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
| BR112017003104A2 (pt) | 2014-08-19 | 2017-12-05 | Novartis Ag | tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico anti-cd123 |
| CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| CN114621969A (zh) | 2014-09-17 | 2022-06-14 | 诺华股份有限公司 | 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞 |
| EP2997977A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-23 | Fundación de la Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe | Specific mtor inhibitors in the treatment of x-linked adrenoleukodystrophy |
| CN106973568B (zh) | 2014-10-08 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途 |
| US20190054117A1 (en) | 2014-12-19 | 2019-02-21 | Novartis Ag | Dimerization switches and uses thereof |
| US10377818B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-08-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating glioma |
| US20180140602A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
| JP7114457B2 (ja) | 2015-04-17 | 2022-08-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法 |
| EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| MX2017014776A (es) | 2015-05-20 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica de everolimus con dactolisib. |
| US10392607B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-08-27 | The Regents Of The University Of California | Cas9 variants and methods of use thereof |
| WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
| EP3373927A1 (en) | 2015-11-11 | 2018-09-19 | Novartis AG | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof |
| US10765665B2 (en) | 2015-11-24 | 2020-09-08 | Melin Jeffrey | Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases |
| WO2020047527A2 (en) | 2018-09-02 | 2020-03-05 | F1 Bioventures, Llc | Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs |
| CA3031542A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | University Of Utah Research Foundation | Cd229 car t cells and methods of use thereof |
| AU2017331242B2 (en) | 2016-09-22 | 2022-07-07 | Mercator Medsystems, Inc. | Treatment of Restenosis using Temsirolimus |
| MX2019003886A (es) | 2016-10-07 | 2019-08-05 | Novartis Ag | Receptores de antigenos quimericos para el tratamiento del cancer. |
| AU2017363970A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-06-20 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
| US20200131196A1 (en) | 2017-02-10 | 2020-04-30 | Mount Tam Therapeutics, Inc. | Rapamycin Analog |
| BR112019018288A2 (pt) | 2017-03-03 | 2020-03-31 | F1 Oncology, Inc. | Métodos e composições para transduzir e expandir linfócitos e regular a atividade dos mesmos |
| US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| ES2871499T3 (es) | 2017-05-15 | 2021-10-29 | Bard Inc C R | Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia |
| CN108948045A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的制备方法 |
| US10576063B2 (en) * | 2017-05-26 | 2020-03-03 | Mercator Medsystems, Inc. | Combination therapy for treatment of restenosis |
| WO2019002168A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME |
| JP2020527044A (ja) | 2017-07-13 | 2020-09-03 | アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） | ＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣＬＯＷ／−Ｔｒｅｇ集団の拡大増殖および免疫抑制能力を高めるための方法 |
| AR112834A1 (es) | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
| US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| US11654267B2 (en) | 2018-03-14 | 2023-05-23 | Mercator Medsystems, Inc. | Medical instrument and medical method for localized drug delivery |
| EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| MX2020011565A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor. |
| EP3788050A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| EP3796948A4 (en) | 2018-05-22 | 2022-03-02 | Interface Biologics Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL |
| CN113164563A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 神经性病症的治疗方法 |
| CN113164557A (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-23 | 因柯利尔疗法公司 | 治疗神经性病症的方法 |
| EP3849545A1 (en) | 2018-09-10 | 2021-07-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
| WO2020070290A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| EP3632460A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| EP3632461A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
| CN113286608A (zh) | 2018-10-05 | 2021-08-20 | 圣安娜儿童癌症研究中心 | 嵌合抗原受体（car）组 |
| CN113226389B (zh) | 2018-11-14 | 2022-11-08 | 乐通公司 | 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备 |
| AU2019407426A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-07-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
| CA3136648A1 (en) | 2019-04-11 | 2020-10-15 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor |
| CN113372359A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| CA3200514A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Rdiscovery, LLC | Therapies for treatment of cancer and phagocytosis-deficiency related diseases |
| WO2023288046A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
| WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
| WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
| WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4375464A (en) * | 1981-11-19 | 1983-03-01 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Antibiotic AY24,668 and process of preparation |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| FI921595A (fi) | 1991-04-17 | 1992-10-18 | American Home Prod | Rapamycinkarbamater |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| ATE135583T1 (de) | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen |
| ZA924953B (en) | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
| US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
-
1994
- 1994-04-18 US US08/229,261 patent/US5362718A/en not_active Ceased
- 1994-11-08 TW TW083110308A patent/TW275631B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-29 IL IL113179A patent/IL113179A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 ZA ZA953090A patent/ZA953090B/xx unknown
- 1995-04-14 CN CN95193325A patent/CN1059905C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 ES ES02014322T patent/ES2277975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 AT AT02014322T patent/ATE350384T1/de active
- 1995-04-14 SI SI9530648T patent/SI0763039T1/xx unknown
- 1995-04-14 ES ES95915671.2T patent/ES2191704T7/es active Active
- 1995-04-14 WO PCT/US1995/004603 patent/WO1995028406A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-14 PT PT95915671T patent/PT763039E/pt unknown
- 1995-04-14 EP EP06026307A patent/EP1760083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 SK SK1330-96A patent/SK281787B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 NZ NZ283988A patent/NZ283988A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 HU HU9602893A patent/HU225915B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-04-14 KR KR1019960705839A patent/KR100330800B1/ko active IP Right Grant
- 1995-04-14 CZ CZ963052A patent/CZ284567B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 RU RU96122172A patent/RU2134267C1/ru active
- 1995-04-14 PL PL95316948A patent/PL183178B1/pl unknown
- 1995-04-14 DK DK02014322T patent/DK1266899T3/da active
- 1995-04-14 BR BR9507323A patent/BR9507323A/pt active IP Right Grant
- 1995-04-14 ES ES06026307T patent/ES2375730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 JP JP52710595A patent/JP3725901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 DE DE69529897.6T patent/DE69529897T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 DE DE69535363T patent/DE69535363T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 CA CA002187024A patent/CA2187024C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 SI SI9530730T patent/SI1266899T1/sl unknown
- 1995-04-14 AT AT06026307T patent/ATE537176T1/de active
- 1995-04-14 EP EP95915671.2A patent/EP0763039B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 MX MX9604694A patent/MX9604694A/es unknown
- 1995-04-14 DE DE122008000023C patent/DE122008000023I1/de active Pending
- 1995-04-14 EP EP02014322A patent/EP1266899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 DK DK95915671T patent/DK0763039T3/da active
- 1995-04-14 PT PT02014322T patent/PT1266899E/pt unknown
- 1995-04-14 AT AT95915671T patent/ATE234307T1/de active
-
1998
- 1998-11-24 HK HK03101048.7A patent/HK1048816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 HK HK98112275A patent/HK1011352A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-13 LV LVP-03-47A patent/LV13038B/en unknown
- 2003-09-12 CY CY0300065A patent/CY2378B1/xx unknown
-
2008
- 2008-05-15 NL NL300348C patent/NL300348I2/nl unknown
- 2008-05-15 LU LU91438C patent/LU91438I2/fr unknown
- 2008-05-16 FR FR08C0018C patent/FR08C0018I2/fr active Active
- 2008-05-19 CY CY200800012C patent/CY2008012I1/el unknown
-
2013
- 2013-06-28 US US13/931,400 patent/USRE44768E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284567B6 (cs) | Rapamycinové hydroxyestery, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| MXPA96004694A (en) | Hydroxysteres of rapamycin, process for supreparation and pharmaceutical compositions that loscontie | |
| US5387680A (en) | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives | |
| US5489595A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| EP0796260B1 (en) | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines | |
| US5385910A (en) | Gem-distributed esters of rapamycin | |
| EP0737197B1 (en) | Amino alkanoic esters of rapamycin | |
| US5302600A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| EP0765329B1 (en) | Rapamycin amidino carbamates and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0730598B1 (en) | Hindered esters of rapamycin and their use as pharmaceuticals | |
| US5378696A (en) | Rapamycin esters | |
| US5559122A (en) | Hindered N-oxide esters of rapamycin | |
| MXPA97004057A (en) | 42-oximas and hydroxylamines of rapamic | |
| EP0655065B1 (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| US6121257A (en) | Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators | |
| AU679854C (en) | Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150414 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200414 |