CN102231969A

CN102231969A - 大环内酯化合物及其使用方法

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Publication number: CN102231969A
Application number: CN2009801404067A
Authority: CN
Inventors: J·严; 郑小霞; V·D·巴塔
Original assignee: Elixir Medical Corp
Current assignee: Elixir Medical Corp
Priority date: 2008-10-03
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2011-11-02
Also published as: JP2016029113A; JP5913541B2; EP2352459A4; JP2015042684A; EP2352459A1; BRPI0919794A2; US20160175288A1; US20100086579A1; JP2012504654A; WO2010040064A1; KR20110074758A

Abstract

本发明提供了用于体内用途的装置，所述装置包括植入物或临时装置以及化合物myolimus或其衍生物的至少一个来源。本发明还提供了通过局部给予治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物来抑制细胞增殖的方法。本发明还包括通过给予治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物来治疗眼部病症或疾病的方法。

Description

大环内酯化合物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求以2008年10月10日提交的美国临时申请No.61/104,571和2008年10月3日提交的美国临时申请No.61/102,701作为优先权基础，上述临时申请的全部内容被纳入本文以用于任何意图。

技术领域

本发明涉及用于治疗应用的大环内酯化合物myolimus及其衍生物。

背景技术

雷帕霉素(西罗莫司)是一种31元环的天然大环内酯[C₅₁H₇₉N₁O₁₃；MWt＝914.2]，它是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生，发现于二十世纪七十年代(美国专利No.3,929,992和No.3,993,749)。雷帕霉素(结构如下所示)在1999年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于预防肾移植的排异反应。

雷帕霉素与他克莫司相类似，它们都能与一些细胞内结合蛋白或被称为FKBP 12的免疫亲合蛋白相结合，但是它们的作用机理不同。他克莫司和环孢霉素通过阻断淋巴因子(例如IL2)的基因转录来抑制T细胞激活，而西罗莫司通过与雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)相结合来抑制T细胞激活和T淋巴细胞增殖。雷帕霉素可以作为环孢霉素或他克莫司的协同药物用于抑制免疫系统。

雷帕霉素还可用于预防或治疗系统性红斑狼疮[美国专利No.5,078,999]、肺部炎症[美国专利No.5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利No.5,321,009]、例如银屑病的皮肤疾病[美国专利No.5,286,730]、肠病[美国专利No.5,286,731]、平滑肌细胞增殖和血管损伤后内膜增生[美国专利Nos.5,288,711和5,516,781]、成人T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1]、眼部炎症[美国专利No.5,387,589]、恶性癌症[美国专利No.5,206,018]、心脏炎性疾病[美国专利No.5,496,832]、贫血[美国专利No.5,561,138]和轴突过度生长[Parker，E.M.et al，神经药理学(Neuropharmacology)39，1913-1919，2000]。

虽然雷帕霉素可被用于治疗各种疾病，但是该化合物的应用一直受到限制，这是因为它的生物利用度很低而且不稳定，而且它的免疫活性很高，还具有潜在的较高毒性。而且，雷帕霉素在水中的溶解度很低。为了克服这些问题，合成了该化合物的前药和类似物。已经记载了通过在雷帕霉素结构的31位和42位(之前为28位和40位)进行衍生化而形成甘氨酸盐、丙酸盐和吡咯烷丁酸盐前药，从而制备水溶性前药(美国专利No.4,650,803)。本领域中已有记载的一些雷帕霉素类似物包括单酰基和二酰基类似物(美国专利No.4,316,885)、乙缩醛类似物(美国专利No.5,151,413)、硅烷醚(美国专利No.5,120,842)、羟基酯(美国专利No.5,362,718)、以及烷基、芳基、烯基和炔基类似物(美国专利Nos.5,665,772；5,258,389；6,384,046；WO 97/35575)。

通过化学合成方法合成雷帕霉素的前药和类似物，其中需要额外的合成步骤来对某些位置进行保护和脱保护。也可以用生物方法合成类似物，其中对链霉菌菌株进行遗传修饰以产生这些雷帕霉素的类似物。所述类似物需要保留蛋白结合或其他细胞相互作用的必需位点，并且不能产生立体位阻，以便保持其活性。需要进行一系列的临床前实验和临床实验，来对这些类似物的安全性进行全面的测试。

本发明包括大环内酯的新用途，所述大环内酯具有免疫抑制、抗增殖、抗真菌和抗肿瘤活性中的至少一种，以用于位点特异性用途。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供了用于体内用途的装置，所述装置包括：植入物或临时装置；和至少一个含有化合物的来源，其中所述化合物为myolimus或其衍生物，并且所述装置上的所述化合物的量为约10微克/cm²至约400微克/cm²。

在第二个实施方案中，本发明提供了在有此需要的受试者体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，由此抑制细胞增殖。

在第三个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的受试者的眼部病症或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，由此治疗所述眼部病症或疾病。

附图简述

图1显示了不同浓度的myolimus与雷帕霉素在暴露8小时后，所表现出的效力的比较。

图2(a)和2(b)显示了由可持续聚合物形成的Myolimus洗脱型支架的基于支架和基于组织的动力学。

图3(a)和3(b)显示了由生物可吸收的聚合物形成的Myolimus洗脱型支架的基于支架和基于组织的动力学。

图4显示了myolimus抑制MMP-9的产生，而雷帕霉素提高MMP-9的产生。

图5显示了myolimus抑制抗炎性细胞因子MCP-1的产生，而雷帕霉素不影响MCP-1的产生。

图6显示了具有可伸展结构的支架构型的一种实例。

发明详述

I.定义

本文所使用的术语“酸”指的是任何在溶于水时得到pH值小于7.0的溶液的化合物。酸通常被描述为能够贡献氢离子(H+)的化合物(BronstedLowry酸)或能够作为电子对受体的化合物(Lewis酸)。可用于本发明的酸包括但不限于：HCl、H₂SO₄、HNO₃和乙酸。本领域技术人员能够理解的是，其他的酸也可以用于本发明。

本文所使用的术语“给予”指的是对所述受试者全身性给药或局部给药或其组合，例如口服给药、以栓剂形式给药、表面接触、肠胃外、血管内、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内、肺部、粘膜、经皮、皮下给药、鞘内、眼内、玻璃体内给药、通过(例如导管、球囊或多孔球囊的)临时装置的送递、通过(例如聚合物植入物、药物洗脱支架、包裹、例如渗透泵的泵、或其他装置)的植入物的送递。本领域技术人员能够理解的是，其他给予本发明化合物的模式和方法也可以用于本发明。

本文所使用的术语“烷氧基”指的是含有氧原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。“卤代烷氧基”被定义为其中的一些或全部氢原子被卤原子取代的烷氧基。例如，卤代烷氧基包括三氟甲氧基等。本领域技术人员能够理解的是，其他烷氧基基团也可以用于本发明。

本文所使用的术语“烷基”指的是具有所示碳原子数目的直链或支链的饱和脂肪族自由基。例如，C₁-C₆烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。本领域技术人员能够理解的是，其他烷基基团也可以用于本发明。

本文所使用的术语“羟基烷基”指的是其中至少一个氢原子被羟基取代的如上所定义的烷基。例如，羟基烷基包括：羟基甲基、(1-或2-)羟基乙基、(1-，2-或3-)羟基丙基、(1-，2-，3-或4-)羟基丁基、(1-，2-，3-，4-或5-)羟基戊基、(1-，2-，3-，4-，5-或6-)羟基己基、1，2-二羟基乙基等等。本领域技术人员能够理解的是，其他羟基烷基基团也可以用于本发明。

本文所使用的术语“体腔”指的是动脉、静脉、毛细血管或器官的表面、衬层或腔。

本文所使用的术语“接触”指的是使至少两种不同的物质相接触以使其发生反应的过程。但是应当理解的是，所得的反应产物可以由所加入的反应物之间的反应而直接产生，也可以由一种或多种所加入的反应物在所述反应混合物中产生的中间产物产生。

本文所使用的术语“水合物”指的是与至少一个水分子相复合的化合物。本发明的化合物可以与1至100个水合物相复合。

本文所使用的术语“植入物”指的是被插入至体内以治疗病症的不可降解的或可降解的医用装置。植入物包括但不限于药物洗脱装置。

本文所使用的术语“抑制”和“抑制剂”指的是能够阻止、降低、消除或减少特定作用或功能的化合物，或者指能够阻止、降低、消除或减少特定作用或功能的方法。

本文所使用的术语“体内”指的是哺乳动物体。

本文所使用的术语“异构体”指的是具有不对称碳原子(光学中心)或双键的本发明化合物，本发明的范围意欲涵盖所有的外消旋体、非对映体、对映体、几何异构体、结构异构体和个别的异构体。

本文所使用的术语“器官”指的是哺乳动物的任何器官，例如但不限于：心、肺、脑、眼、胃、脾、骨骼、胰腺、肾脏、肝脏、肠、子宫、结肠、卵巢、血液、皮肤、肌肉、组织、前列腺癌、血管(包括动脉、静脉和毛细血管)、脊椎、淋巴系统、心包、神经系统、耳蜗、鼻窦、乳腺和膀胱。本领域技术人员能够理解的是，其他器官也可以用于本发明。

本文所使用的术语“过酸”指的是其中的酸性-OH基团被-OOH基团取代的酸。过酸可为具有通式R-C(O)-OOH的过氧羧酸，其中R基团可为例如H、烷基、烯基或芳基的基团。过酸包括但不限于过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)。本领域技术人员能够理解的是，其他过酸也可以用于本发明。

本文所使用的术语“过氧化物”指的是含有氧-氧单键的化合物。过氧化物的实例包括但不限于过氧化氢。本领域技术人员能够理解的是，其他过氧化物也可以用于本发明。

本文所使用的术语“药物学可接受的赋形剂”指的是能够辅助用于将活性药物给予受试者的物质。可用于本发明的药用赋形剂包括但不限于：聚合物、溶剂、抗氧化剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香味剂、稳定剂、着色剂、金属、陶瓷和半金属。下文还将对药物学可接受的赋形剂的进行讨论。本领域技术人员能够理解的是，其他药用赋形剂也可以用于本发明。

本文所使用的术语“聚合物”指的是由重复的结构单元或单体通过化学键连接而组成的分子。可用于本发明的聚合物在下文有述。本领域技术人员能够理解的是，其他聚合物也可以用于本发明。

本文所使用的术语“前药”指的是当被给予哺乳动物受试者时、能够释放本发明方法中的活性药物的化合物。所述活性成分的释放在体内发生。前药可以通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常修饰给定化合物中的合适的官能团。然而这些经修饰的官能团还可以通过常规的处理或在体内再生为初始的官能团。本发明的活性药物的前药包括其中的羟基、脒基、胍基、氨基、羧基或类似基团被修饰的活性药物。

本文所使用的术语“盐”指的是用于本发明的方法中的化合物的酸性盐或碱性盐。药物学可接受的盐的示例性实例为矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐，有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐，季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。合适的药物学可接受的盐的其他信息可见于：雷明登式药学全书(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，该文献通过引用的方式纳入本文。

本发明的酸性化合物的药物学可接受的盐为与碱形成的盐，即碱金属和碱土金属的阳离子盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)甲基铵等的铵盐。

类似地，酸加成盐，例如矿物酸的盐、有机羧酸的盐和有机磺酸的盐，例如盐酸、甲磺酸、马来酸的盐，也可以提供碱性基团(例如吡啶基)而构成结构的一部分。

通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生所述化合物的天然形式。所述化合物的母体形式与其各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性不同，但是在用于本发明的目的时所述盐与所述母体化合物是等价的。

本文所使用的术语“来源”指的是包括至少一种本发明化合物、治疗剂或药物学可接受的赋形剂的组合物。本发明的装置可具有至少一种来源。一种来源可包括本发明的化合物，而另一种来源可包括一种治疗剂。一种来源可含有化合物和治疗剂，并可用于治疗相同或不同的指征。本发明的装置可在所述装置的至少一部分具有至少一种来源。所述装置上的来源覆盖至少部分的所述装置，可包括在例如聚合物的涂层中，可包括在贮库中，可包括在限速屏障中，可包括在微胶囊中，或者包括在上述一种或多种形式的组合中。

本文所使用的术语“受试者”指的是例如哺乳动物的动物，包括但不限于，灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，所述受试者为人类。

本文所使用的术语“治疗剂”指的是能够对所述治疗剂所给予的患者具有治疗效果的任何药物、化合物或生物分子。

本文所使用的术语“治疗有效量或剂量”或“治疗足够量或剂量”或“有效量或足够量或剂量”指的是对被给予的个体能够产生治疗效果的剂量。精确的剂量应取决于治疗的目的并可由本领域技术人员通过已知技术而确定。

本文所使用的术语“血管假体”指的是在哺乳动物循环系统中植入的植入物。

II.本发明的化合物

本发明包括如下所述的大环内酯myolimus(也被称为32-脱氧雷帕霉素和SAR943)以及myolimus的衍生物，所述化合物记载于WO03/057218，该文献的全部内容纳入本文。大环内酯以及它们的盐、前药、互变异构体、类似物、衍生物、代谢物和异构体在本发明中均被统称为“大环内酯”。

本发明的化合物包括如下结构所示的Myolimus及其衍生物，

其中的方框代表可以经过去甲基化或被烷基羟基取代的位置。圆圈代表可被经过羟基基团取代、去甲基化和羟基化而致病羟基甲基基团的位置。三角代表可以经过环氧化的位置。曲线代表N氧化位置。虚线代表开环反应的位置。R¹⁰为选自H、-OH、-OP(O)Me2、

-O-(CH₂)n-OH和-O-(CH₂)m-O-(CH₂)o-CH3的基团，其中下标n和m彼此独立地为2至8，下标o为1至6。

在某些实施方案中，R¹⁰可为羟基、羟基烷基、羟基烯基、四唑基、亚膦酸酯基、磷酸酯基、醚基和丙酸衍生物例如二甲基羟基丙酸(dimethyloylpropionic acid)。

在另一些实施方案中，本发明的化合物具有下述结构：

本发明还涵盖本发明化合物的盐、水合物、异构体、互变异构体、代谢物、N氧化物和前药的组合物。本发明涵盖具有不同的多晶型的化合物。

对于大环内酯提出了几种不同的位置计数方案。为了避免混淆，当本文中对具体的大环内酯进行命名时，参照上述化学结构式中所使用的大环内酯的计数方案进行命名。如果在化学结构中的相同位置处存在相同的基团，本发明还涵盖由于使用不同计数方案而具有不同命名的所有大环内酯。例如，39-O-脱甲基大环内酯与41-O-脱甲基大环内酯是相同的化合物，16-O-脱甲基大环内酯与7-O-脱甲基大环内酯是相同的化合物。

本发明的化合物可以通过各种方法制备。在某些实施方案中，通过对微生物菌株进行遗传修饰而生物合成本发明的化合物，或通过其他方法制备本发明的化合物。

在另一个实施方案中，使用化学合成方法制备本发明的化合物。

任选地，本发明的化合物含有氘原子。

III.本发明化合物的送递

本发明的化合物可以通过任何合适的方式进行送递。在某些实施方案中，所述化合物通过肌内、腹膜内、皮下、肺部、粘膜、经皮、血管内、眼内或玻璃体内的经眼途径或其他途径进行给药。在另一些实施方案中，所述化合物通过临时的或永久的药物送递装置(例如导管或植入物)进行位点特异性给药或全身给药和位点特异性给药的组合。实例包括但不限于导管、支架、包裹、泵、旁路或其他临时的或永久的药物送递装置。

A.装置

在某些实施方案中，本发明提供了用于体内用途的装置，所述装置包括：植入物或临时装置；和至少一个含有化合物的来源，其中所述化合物为myolimus或其衍生物，并且所述装置上的所述化合物的量为约10微克/cm²至约400微克/cm²。

在另外的实施方案中，本发明提供的装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制细胞增殖。在另外的实施方案中，所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制平滑肌细胞增殖和炎症。

本发明的装置可被送递至体腔内、体腔外、体腔附近或体腔的近端或远端，以及可被送递至器官、血管、导管、肌肉、神经、组织块或骨。

在本发明的另一个实施方案中，所述药物送递方式为这样一种装置，例如植入物，它包括移植植入物、血管植入物、非血管植入物、可植入腔内假体、伤口封闭植入物、药物送递植入物、缝线、生物送递植入物、尿道植入物、子宫内植入物、器官植入物、眼植入物、骨植入物(包括骨板、接骨螺钉、牙植入物、脊椎垫骨)、包裹例如血管包裹等。

当所述装置被设计为用于治疗眼部病症或疾病时，本发明的植入物可通过干预过程被植入眼内或玻璃体内。这类植入物可为不可生物降解的、可生物降解的、可移除的或永久性的植入物。在另外的实施方案中，植入物可被置于导管中，例如置于泪管中。在又另一些实施方案中，植入物可被置于眼体附近或眼内、被置于玻璃体附近或玻璃体内。本领域技术人员能够理解的是，其他位置也可以用于本发明。

所述植入物通常具有下述一种或多种功能：支持、容纳、保存、固定、插入、开放、关闭、保留或送递药物或生物分子，以用于预防或治疗疾病状态，所述疾病状态例如增生性疾病、再狭窄、心血管疾病、炎症、纤维化、伤口愈合、癌症、新生血管、动脉瘤、糖尿病、腹主动脉瘤、高血钙、眼部病症或其他疾病。

本发明的植入物可由金属、金属合金、聚合物、陶瓷、半金属、纳米复合物或上述材料的组合形成。例如，植入物可由下述材料制成：金属，例如钽、铁、钼或其他金属；可降解或不可降解的金属合金，例如316L不锈钢、碳钢、镁合金、NI-Ti合金、Co-Cr合金例如L605、MP35或其他合金；可降解或不可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚酯、聚羟基丁酸、聚酰胺、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)聚合物(PHEMA)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙二醇)、聚(乙二醇)-嵌段-聚氨基酸、透明质酸、胶原、多肽、多糖、或共聚物其他聚合物或聚合物的混合物；金属与金属的组合或与合金的组合，例如由不锈钢层和钽或其他金属层制成的植入物；纳米复合物，例如纳米碳纤维或纳米碳微管或其他材料。

本发明的植入物可以为各种形状和形式，例如为线圈状、盘状、管状、杆状、皱纹管状、片层状、链状、螺钉状、骨架状、微球或其他形式。

在另一个实施方案中，本发明提供了这样的装置，其中所述植入物包括用于血管或其他腔的腔内假体，所述植入物被植入至血管腔内或其他体内通道的腔内，所述体内通道例如输尿管、尿道、结肠、气管、支气管等。本发明的装置也可以被植入至体腔的外部或附近。这类用于血管或其他腔的腔内假体通常包括可伸展的管状结构或其他中空结构，这通常被称为骨架(scaffold)，其中所述骨架在血管腔或其他目标体腔中原位伸展，以帮助保持所述腔的通畅。在具体实施方案中，所述血管假体包括支架或移植物，所述支架或移植物的每一个通常包括骨架或其他的开放网格结构。例如，支架可包括裸露的骨架或被涂覆的骨架，而移植物可包括被涂覆的骨架，其中所述涂层为纤维状或膜形式，以用于抑制或防止血液流过或组织通过所述骨架的开口部分。在示例性的实施方案中，所述血管假体包括支架，通常为血管支架，以用于腔内送递至患者血管内的目标位置并在该位置展开。

在另一个实施方案中，本发明提供了这样的装置，其中所述植入物为腔内假体。在某些实施方案中，所述腔内假体包括可伸展的骨架。在另外的实施方案中，所述血管假体包括支架或移植物。在又另外的实施方案中，所述腔内假体为血管内支架。

在另一个实施方案中，本发明的化合物覆盖所述植入物的至少一部分。例如，本发明的化合物可包括在涂层内或以其他方式被引入所述植入物中。

在某些实施方案中，本发明提供了包括血管假体的装置，其中所述血管假体具有腔内表面和朝向组织的表面，并且其中所述化合物与所述腔内表面和朝向组织的表面中的至少一个表面相关联。

在另一个实施方案中，本发明的化合物被涂覆至整个植入物的表面上。在又另一个实施方案中，本发明的化合物仅被涂覆至来自管腔的表面或腔内表面。在再另一个实施方案中，本发明的化合物仅被涂覆至所述植入物的高应力或低应力区域。

在另一个实施方案中，本发明的化合物被包括在所述植入物附近的可蚀解或不可蚀解的纤维上。

图6示出了一种处于收缩状态的用于携带本发明化合物的支架构型的实例。所述支架的支架体由多个环110形成。所述环由基本呈可伸展的波浪形的冠部120和支杆130形成，所述波浪形例如Z型、锯齿形、正弦曲线形或其他形状。所述支架体通过连接物或接头140而连接。应当理解的是，所述接头可以为任意长度或形状，或者如果所述冠部直接彼此连接，就不需要接头了。所述支架在处于收缩状态时，其直径通常为0.25-4mm，或更优选地为0.7-1.5mm；其长度为5至600mm。当所述支架处于伸展状态时，其直径通常为所述支架处于收缩状态时的直径的至少两倍，最多至10倍。例如，收缩的直径为0.7-1.5mm的支架可径向伸展至2-10mm或更大。

约4个月至12个月的血管造影术追踪结果显示，带有例如雷帕霉素的活性大环内酯化合物药物洗脱支架(Cypher^TM)会发生约0.01mm至0.2mm的后期体腔损失。在相同的时间段内，裸露支架的后期体腔损失水平为约0.70mm至1.2mm。较低的后期体腔损失通常可降低狭窄的百分比。然而，在某些情况下，药物洗脱支架比裸露金属支架低得多的后期体腔损失会导致支架表面的组织覆盖率不够，这可能潜在地增加后期支架血栓的发病率。

在某些实施方案中，本发明提供了这样的装置，其中所述植入物上的本发明的化合物的量小于约1g/cm²。在另外的实施方案中，所述植入物上的化合物的量为约1纳克/cm²至约1000微克/cm²、优选地为约1微克/cm²至约500微克/cm²、更优选地为约10微克/cm²至约400微克/cm²。在又另一个实施方案中，所述植入物上的化合物的量小于约1mg。在又另一些实施方案中，所述植入物上的化合物的量为约1mg至约50mg、优选地为约100mg至约10mg、更优选地为约200μg至约500μg。

在另一个实施方案中，本发明提供了这样的装置，其中在邻近所述植入物的组织中，本发明的化合物的浓度为约0.001ng/gm组织至约1000μg/gm组织、优选地为约1ng/gm组织至约500μg/gm组织、更优选地为约100ng/gm组织至约100μg/gm组织。

在另一个实施方案中，所述邻近组织包括与所述装置的距离小于25cm的组织。在另外的实施方案中，所述邻近组织包括与所述装置的距离小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1cm的组织。在另一些实施方案中，所述邻近组织包括与所述装置的距离小于约9、8、7、6、5、4、3、2或1mm的组织。在又另一些实施方案中，所述邻近组织包括与所述装置的距离小于约5cm的组织。在再另一些实施方案中，所述邻近组织包括与所述装置的距离小于约1cm的组织。在再另一些实施方案中，所述邻近组织包括与所述装置的距离小于约5mm的组织。

在另一个实施方案中，本发明的化合物从所述植入物向外释放的持续时间为从小于5分钟至2年、优选地为3天至6个月、更优选地为1周至3个月。在另外的实施方案中，本发明的化合物从所述植入物向外释放的持续时间大于1天、优选地大于2周、更优选地大于1个月。在另一个实施方案中，本发明的化合物可需要大于2年的时间才能从所述支架中完全释放。在某些实施方案中，在所述时间段内释放的化合物的量为至少25％。在另外的实施方案中，所释放的化合物的量为至少50％.在又另外的实施方案中，所释放的化合物的量为至少75％。在再另外的实施方案中，所释放的化合物的量可为至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。

在另一个实施方案中，本发明提供了这样的装置，其中在约1天至约2年的时间段内，至少75％的所述化合物从所述装置释放。在另一个实施方案中，其中在约3天至约6个月的时间段内，至少90％的所述化合物从所述装置释放。在又另一个实施方案中，其中在约1周至约3个月的时间段内，至少90％的所述化合物从所述装置释放。

当本发明的化合物通过位点特异性植入物被给药至眼内或玻璃体内时，所述化合物的剂量可为1μg至5mg、优选地为100μg至1mg。在给药后，在邻近眼内或玻璃体内的区域内，本发明的化合物的浓度可为约0.1nM至500mM、优选地为约1nM至1000μM、更优选地为约10nM至100mM。本领域技术人员能够理解的是，其他的本发明化合物的浓度也可以用于本发明。

本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方式从所述植入物释放。在某些实施方案中，所述植入物通过主动或被动的方式释放所述化合物。在另外的实施方案中，所述植入物通过渗透压或扩散的方式释放所述化合物。本领域技术人员能够理解的是，其他从所述植入物释放所述化合物的方式也可以用于本发明。

在某些实施方案中，本发明提供了还包括例如下述的治疗剂的装置。在一些实施方案中，在所述化合物释放的之前、同时或之后，所述治疗剂被释放。在另外的实施方案中，所述化合物从一个第一来源释放，所述治疗剂从一个第二来源释放。在又另一些实施方案中，所述化合物和所述治疗剂从单一的来源释放。在再另一些实施方案中，所述化合物和所述治疗剂从同一个来源释放。

在某些实施方案中，所述化合物从所述植入物中按照近似于一级释放动力学的方式释放。在另外的实施方案中，所述化合物从所述植入物中按照近似于二级释放动力学的方式释放。在又另外的实施方案中，所述化合物从所述植入物中先有一个初始快速释放，然后按照近似于一级或二级释放动力学的方式释放。

在某些实施方案中，可以通过临时装置释放本发明的化合物。在一个实施方案中，所述临时装置为导管。所述化合物通过所述导管被送递至体腔或器官中。在另一个实施方案中，所述临时装置为多孔球囊导管/多孔可伸展部件。将所述多孔球囊导管送递至体腔或器官中，对导管充气，并通过所述多孔球囊将所述化合物送递至所述体腔或器官中。在另一个实施方案中，所述临时装置为被涂覆的球囊导管。将所述化合物涂覆在带有或不带有聚合物的球囊上，并将被涂覆的球囊导管送递至体腔或器官，对导管充气，并通过所述被涂覆的球囊导管将所述化合物送递至所述体腔或器官中。

B.给药

本发明的化合物从所述植入物释放的速度可为约1纳克/cm²/天至约1000微克/cm²/天、优选地为约1微克/cm²/天至约200微克/cm²/天、更优选地为约5微克/cm²/天至约100微克/cm²/天。

在某些实施方案中，本发明提供了这样的装置，其中所述植入物为支架，并且所述来源用myolimus涂覆所述支架，涂覆密度小于约10μgmyolimus/mm支架，其中所述来源包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)，从而使得所述聚(甲基丙烯酸正丁酯)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。在另外的实施方案中，所述植入物为支架，并且所述来源用myolimus涂覆所述支架，涂覆密度小于约10μg myolimus/mm支架，其中所述来源包括聚(L-乳酸-共-乙醇酸)，从而使得所述聚(L-乳酸-共-乙醇酸)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。在另一些实施方案中，所述植入物为支架，并且所述来源用myolimus涂覆所述支架，涂覆密度小于约10μgmyolimus/mm支架，其中所述来源包括聚(碳酸乙烯酯)，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。在又另一些实施方案中，所述植入物为支架，并且所述来源用myolimus涂覆所述支架，涂覆密度小于约10μg myolimus/mm支架。

在又另一些实施方案中，所述临时装置为球囊，并且所述来源用myolimus涂覆所述球囊，涂覆密度小于约20μg myolimus/mm球囊，其中所述来源包括聚(碳酸乙烯酯)，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。myolimus的其他比例和数量也可以用于本发明的装置。在再另一些实施方案中，所述临时装置为球囊，并且所述来源用myolimus涂覆所述球囊，涂覆密度小于约20μgmyolimus/mm球囊。在又另一些实施方案中，所述临时装置为多孔球囊导管/多孔可伸展部件，并且myolimus通过所述多孔球囊以小于1μg/ml的浓度被送递，其中所述来源包括myolimus和溶剂，所述溶剂例如乙醇、DMSO或其他试剂，例如PEO和水凝胶。

在另外的实施方案中，本发明的化合物可以每日给药、不连续给药或一次性给药。每日剂量可为每日0.1mg至20mg、优选地为每日0.5mg至10mg、最优选地为每日1mg至5mg。本领域技术人员能够理解的是，其他剂量也可以用于本发明。

当本发明的装置被设计为用于治疗眼部病症或疾病时，可以以滴眼液或注射液的形式通过眼部给予本发明的化合物，可以每日给药、不连续给药或一次性给药。所述剂量可为每日0.1μg至30mg、优选地为每日10μg至10mg、最优选地为每日100μg至1mg。在给药后，在邻近眼内或玻璃体内的区域中，本发明的化合物的浓度可为约0.1nM至500mM、优选地为约1nM至1000μM、更优选地为约10nM至100mM。本领域技术人员能够理解的是，其他剂量也可以用于本发明。

C.药物制剂

在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中所述药物学可接受的赋形剂选自聚合物、溶剂、抗氧化剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香味剂、稳定剂、着色剂、金属、陶瓷和半金属。在另外的实施方案中，所述药物学可接受的赋形剂为聚合物。在另一些实施方案中，所述药物学可接受的赋形剂不是聚合物。

根据给药途径和剂型的需要，本发明的活性成分可以与下列药物学可接受的物质相组合：载体、稀释剂、辅剂、赋形剂或运载体，例如防腐剂、填充剂、聚合物、崩解剂、助流剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、香味剂、增香剂、润滑剂、酸化剂和分散剂。这类成分，包括药物学可接受的载体和赋形剂，均记载于美国制药协会1986年出版的药物赋形剂手册中(Handbook of Pharmaceutical Excipients，AmericanPharmaceutical Association(1986))，该手册的全部内容纳入本文。药物学可接受的载体的实例包括：水、醇、多元醇、植物油、油脂、蜡聚合物(包括形成凝胶的聚合物和不形成凝胶的聚合物)以及上述物质的合适混合物。赋形剂的实例包括淀粉、预糊化淀粉、Avicel、乳糖、牛奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙以及它们的混合物。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。本领域技术人员能够理解的是，本文提供的列表并不是穷举性的，其他不同的赋形剂也可以用于本发明的制剂。

合适的不可降解或缓慢降解的聚合物涂层包括但不限于：聚丙烯酰胺，聚-N-乙烯基吡咯烷酮，聚二甲基丙烯酰胺，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物，聚氨酯，聚乙烯亚胺，乙烯乙烯醇共聚物，硅酮，C-flex，尼龙，聚酰胺，聚酰亚胺，聚四氟乙烯(PTFE)，聚对二甲苯，parylast，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)共聚物，或与聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚苯乙烯-β-异丁烯、b-苯乙烯的混合物，偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，聚氯乙烯，聚(二甲基硅氧烷)，聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚碳酸酯，聚丙烯酰胺凝胶等等；包括其他合成或天然的聚合物，以及上述物质的混合物，共聚物或组合物。

合适的可生物降解聚合物涂层包括但不限于：聚(乳酸)，聚(L-丙交酯酸)，聚(G-丙交酯酸)，聚(LG-丙交酯)酸聚乳酸盐，聚(乙醇酸)，聚乙醇酸盐和共聚物，聚二氧环己酮，聚(乙基谷氨酸)，聚(羟基丁酸酯)，聚羟基戊酸酯和共聚物，聚己内酯，聚酸酐，基于水杨酸的聚酸酐酯，水杨酸-共-己二酸-共-水杨酸共聚物，水杨酸-共-聚丙交酯酸酐-水杨酸共聚物，聚(原酸酯)；聚(醚酯)，聚乙二醇，聚环氧乙烷(PEO)，聚(三甲基碳酸酯)，聚碳酸乙烯酯，聚(碳酸乙烯酯)和聚(三甲基碳酸酯)的共聚物，聚(碳酸丙烯酯)，聚(碳酸亚胺酯)，基于淀粉的聚合物，乙酸丁酸纤维素，聚酯酰胺，聚酯胺，聚氰基丙烯酸酯，聚磷腈，聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮，聚马来酸酐，透明质酸(透明质酸盐)，磷酸胆碱，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，羧甲基纤维素，硫酸肝素，硫酸角质素，羧甲基羟丙基纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，硫酸纤维素，磷酸纤维素，羧甲基瓜尔胶，羧甲基羟丙基瓜尔胶，羧甲基羟乙基瓜尔胶，黄原胶，卡拉胶，阴离子多糖，阴离子蛋白质和多肽，季铵化合物，包括十八烷基氯化铵和苄基氯化铵，共聚物和其他脂肪族聚酯，或其适当共聚物，包括聚乳酸和聚己内酯的共聚物，以及上述物质的混合物，共聚物，离子型聚合物，或其组合。

合适的天然涂层包括：纤维蛋白、白蛋白、胶原蛋白、明胶、葡糖胺聚糖、低聚糖和高聚糖、软骨素、软骨素硫酸盐、羟基磷灰石、磷脂、磷酸胆碱、糖脂质、脂肪酸、蛋白质、纤维素，以及上述物质的混合物、共聚物或组合物。

合适的非聚合物涂层包括：金属涂层，所述金属例如钨、镁、钴、锌、铁、铋、钽、金、铂、例如316L和304的不锈钢、钛合金；陶瓷涂层例如氧化硅；半金属例如碳，纳米多孔涂层；或者上述物质的组合。

在某些实施方案中，所述药物学可接受的赋形剂为选自下列的聚合物：聚氨酯，聚乙烯亚胺，乙烯乙烯醇共聚物，硅酮，C-flex，尼龙，聚酰胺，聚酰亚胺，聚四氟乙烯(PTFE)，聚对二甲苯，parylast，聚(甲基丙烯酸)，聚氯乙烯，聚(二甲基硅氧烷)，聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚碳酸酯，聚丙烯酰胺凝胶，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)共聚物，或与聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚苯乙烯-β-异丁烯、b-苯乙烯的混合物，偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，聚(碳酸乙烯酯)，聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物，聚(L-丙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物和聚(L-丙交酯)，基于水杨酸的聚酸酐酯，水杨酸-共-己二酸-共-水杨酸共聚物，水杨酸-共-聚丙交酯酸酐-水杨酸共聚物，和磷酸胆碱。在另一个实施方案中，所述聚合物可为聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(碳酸乙烯酯)或聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。

在另外的实施方案中，所述聚合物为可持续的聚合物。可持续的聚合物为在生理条件下稳定的聚合物，包括例如聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在另一些实施方案中，所述聚合物为可生物吸收的、可生物蚀解的或可生物降解的聚合物。所述术语“可生物吸收的”、“可生物蚀解的”和“可生物降解的”可以互换使用，意指所述聚合物在生理条件下可被生物降解，例如通过水解或酶解而被生物降解。可生物吸收的聚合物包括例如聚(碳酸乙烯酯)，或聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物的聚合物。所述可生物吸收的聚合物的生物降解速度可为2周至5年。在一个实施方案中，所述可生物蚀解或生物降解的聚合物的生物降解过程可持续3个月至2年。在另一些实施方案中，所述生物降解过程可持续6个月至12个月。

所述聚合物的降解可以用每日平均质量损失来测量。例如，所述聚合物的降解速度可为每日平均质量损失为0.05％至3％。或者，所述每日平均质量损失可为0.1％至0.75％。此外，所述每日平均质量损失可为0.25％至0.5％。所述聚合物的降解可以用每日平均体积损失来测量，例如为每日0.05％至3％。有些时候，所述每日平均体积损失可为0.1％至0.75％。或者，所述每日平均体积损失可为0.25％至0.5％。

在另一个实施方案中，本发明提供了这样的组成，其中所述化合物的量占所述化合物和聚合物形成的涂层的至少10％(w/w)。在另外的实施方案中，所述化合物的量占至少20、25、30、40、50、55、60、70、75、80和90％(w/w)。在另外的实施方案中，所述化合物的量占至少25％(w/w)。在另一些实施方案中，所述化合物的量占至少50％(w/w).在又另一些实施方案中，所述化合物的量占至少75％(w/w)。本领域技术人员能够理解的是，其他的组成也可以用于本发明。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可被涂覆至不含聚合物的支架上。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以以含有所述化合物和聚合物的基质的涂层的形式被涂覆至支架上。在另一个实施方案中，本发明的化合物可被涂覆至带有限速屏障的支架上。在所述涂层中的本发明的化合物可为无定形形式。在另一个实施方案中，所述涂层中的所述化合物可为完全结晶形式或部分结晶形式。所述聚合物可为不可降解的、部分可降解的或完全可降解的。所述涂层也可以为非聚合物的，例如为金属涂层。在另一个实施方案中，所述支架包括分布于支架表面和本发明的化合物或本发明的化合物-聚合物基质之间的一个衬层。合适的衬层涂层可为聚合物涂层，例如为聚对二甲苯C、聚对二甲苯N、乙烯乙烯醇(EVOH)、聚己内酯、羟基化乙酸乙基乙烯酯(EVA)或其他聚合物，或上述物质的组合，或者所述衬层涂层可为非聚合物涂层，例如金属或陶瓷或其他涂层。

所述涂层可以通过任何不同的方法被涂布，所述方法包括但不限于喷涂、超声沉积、滴涂、喷墨分散、等离子沉积、离子植入、溅射，蒸发，气相沉积，热解，电镀，辉光放电涂布或其他方法，或者上述方法的组合。

所述涂层的厚度可为1纳米至100微米，优选地为100纳米至50微米，更优选地为1微米至20微米。

本发明的化合物可以与抗氧化剂或稳定剂相结合，以防止由于氧化或其他原因的降解。抗氧化剂包括但不限于：丁基羟基甲苯(BHT)、硫酸亚铁、乙二胺四乙酸(EDTA)或其他抗氧化剂。稳定剂包括但不限于：戊烯、对苯二酚、奎宁、焦亚硫酸钠或其他稳定剂。抗氧化剂和稳定剂可以直接与所述化合物结合，或与所述化合物的制剂(例如所述化合物的聚合物基质)相混合，以减少在加工过程中的结构变化或降解，并增加所述化合物或含有所述化合物的植入物的储存期或贮藏期。在所述化合物中，例如BHT的抗氧化剂的量可为0.01％至10％、优选地为0.05％至5％、最优选地为0.1％至3％。在所述化合物中，例如戊烯的稳定剂的量可为0.01％至10％、优选地为0.05％至5％、最优选地为0.1％至1％。本领域技术人员能够理解的是，其他抗氧化剂和稳定剂也可以用于本发明。

本发明的化合物可以与治疗剂联合给药，所述治疗剂例如抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂或其他治疗剂或上述治疗剂的组合。本领域技术人员能够理解的是，其他治疗剂也可以用于本发明。

所述治疗剂可以与本发明的化合物一起引入所述支架，或者与本发明的化合物分别地引入支架。在一个实施方案中，本发明的化合物和所述治疗剂一起混入聚合物基质中，并涂覆在植入物上。在另一个实施方案中，所述化合物和所述治疗剂可以涂覆至所述植入物的至少一部分上。

至少一部分所述治疗剂可以在本发明的化合物从所述植入物释放之前、同时或之后从所述支架释放。可以在送递本发明的化合物的之前、同时或之后，通过全身性或位点特异性的给药来分离地给予所述治疗剂。

例如，本发明的化合物与抗血小板剂或抗血栓剂一起给药，所述抗血小板剂或抗血栓剂例如肝素、氯吡格雷、香豆定、阿司匹林、抵克立得或其他药剂。在另一个实例中，本发明的化合物与下列药剂一起给药：抗炎剂，例如阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮基布洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、替诺昔康、托美丁、痛力克、恶丙嗪、甲灭酸，非诺洛芬，萘普酮(瑞力芬)，对乙酰氨基酚，以及它们的混合物；COX-2抑制剂，例如尼美舒利、NS-398、氟舒胺(flosulid)、L-745337、塞来昔布、罗非昔布、SC-57666、DuP-697、帕瑞考昔钠、JTE-522、伐地考昔、SC-58125、艾托考昔、RS-57067、L-748780、L-761066、APHS、依托度酸、美洛昔康、S-2474，以及它们的混合物；糖皮质激素，例如氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、甲泼尼松、去炎松、氟泼尼龙、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、伐地考昔、双氯芬酸、6-MNA、L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索(clobetazol)或其他药剂，或者上述物质的类似物或它们的组合。在另一个实例中，本发明的化合物与免疫抑制剂一起给药，所述免疫抑制剂例如环孢霉素A、他克莫司或其他药剂，或者上述物质的类似物或它们的组合。

在某些实施方案中，本发明的化合物被单独给药或与至少一种治疗剂联合给药，以治疗眼部病症或障碍。本领域技术人员已知的任何合适的治疗剂均可与本发明的化合物组合，以用于治疗眼部病症或障碍。可以与本发明的化合物联用的治疗剂包括但不限于：雷珠单抗(lucentis)、阿瓦斯汀、macugan、伏洛昔单抗(volociximab)、奥洛他定、扩瞳剂(mydriatcs)、地塞米松、匹鲁卡品、托品酰胺、喹诺酮、加兰他敏(galentamine)、氟轻松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、溴甲阿托品、硝酸甲基阿托品、粘酸阿托品、N-氧化阿托品、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、羟化苯丙胺、氢溴酸羟化苯丙胺、盐酸羟化苯丙胺、碘化羟化苯丙胺、环戊通、盐酸环戊通、后马托品、氢溴酸后马托品、盐酸后马托品、溴甲后马托品、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、溴甲东莨菪碱、硝甲东莨菪碱、N-氧东莨菪碱、托品酰胺、氢溴酸托品酰胺、盐酸托品酰胺、伐地考昔、塞来考昔、罗非昔布、双氯芬酸、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、6-MNA、L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索(clobetazol)、匹鲁卡品、异匹鲁卡品、毒扁豆碱，以及季铵化合物，包括硬脂酰氯化铵和苯甲酰氯化铵，还包括上述物质的混合物、离子盐和组合物。

用于眼科应用的本发明化合物的制剂可包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物(PHEMA)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙二醇)、聚(乙二醇)-嵌段-聚氨基酸、透明质酸、胶原、多肽、多糖，或任何上文所述的聚合物。可用于这类制剂中的聚合物可为任意大小。在某些实施方案中，所述聚合物具有的分子量可为约5千道尔顿(kD)至8,000kD。本领域技术人员能够理解的是，其他大小的聚合物也可以用于本发明。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独给药，或者作为化合物-聚合物制剂、化合物-溶剂制剂或化合物-载体制剂的一部分进行给药。本发明的所有制剂均可包括活性成分和非活性成分。其他活性成分包括但不限于：抗炎剂、免疫调节剂和抗感染剂、抗氧化剂、抗体、抗生素、抗血管生成剂、抗血管内皮生长因子剂，抗组胺剂和润滑剂。非活性成分包括但不限于：载体、溶剂、无机物质、pH调节剂、不透射线剂、放射性物质、荧光剂、NMR造影剂或其他“报告物”或“指示剂”物质。化合物-溶剂制剂中的溶剂的实例包括但不限于：水、盐水、醇和二甲亚砜。化合物-载体制剂中的载体的实例为：甘油、石蜡、蜂蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和大粒凝胶。无机物质的实例包括但不限于：硼酸、氯化钙、氯化镁、氯化钾、氯化钠、氯化锌、硼酸钠、聚维酮和磷酸氢二钠。pH调节剂的实例包括但不限于，氢氧化钠、盐酸、缓冲剂和其他无机和有机的酸/碱。防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵和聚季铵盐。润滑剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、丙二醇和乙二醇。本领域技术人员能够理解的是，其他活性成分和非活性成分以及溶剂和载体也可以用于本发明。

在另外的实施方案中，本发明提供了剂量形式的组合物，含有所述化合物的每日全身剂量，为约0.1mg至约20mg。在另一些实施方案中，所述化合物的每日全身剂量为约0.5mg至约10mg。在另一个实施方案中，所述化合物的每日全身剂量为约1mg至约5mg。

IV.治疗

本发明的化合物可单独地或与其他药剂联用，以用于治疗哺乳动物的疾病，包括例如下列的状况：

a)治疗和预防急性或慢性器官或组织移植排斥，例如用于治疗经历心、肺、心肺联合、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的受体患者。它们还可用于在例如骨髓移植之后预防移植物抗宿主疾病。

b)治疗和预防移植物血管病变，例如动脉粥样硬化。

c)治疗和预防可导致血管内膜增生、血管堵塞、堵塞性血管动脉粥样硬化、再狭窄等的细胞增殖和迁移。

d)治疗和预防自身免疫疾病和炎性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进育型关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病。

e)治疗和预防哮喘。

f)治疗多重抗药性病症，例如多重抗药性癌症或多重抗药性AIDS。

g)治疗增生性障碍，例如肿瘤、癌症、过度增生性皮肤病例如银屑病等。

h)治疗感染，例如真菌感染、细菌感染和病毒感染。

i)治疗和预防血管旁路中的细胞增生。

j)治疗和预防眼部病症和疾病，例如年龄相关的干性或湿性黄斑变性、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、激光手术或白内障手术后的并发症。

k)预防新生血管化。

l)治疗和预防器官的纤维化。

m)治疗和预防粘连。

在某些实施方案中，本发明提供了抑制有需要的受试者体内的细胞增殖的方法，包括将治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物位点特异性地给予所述受试者。

在另一些实施方案中，本发明的化合物通过下述途径进行给药：口服给药、以栓剂形式给药、表面接触、肠胃外、血管内、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内、肺部、粘膜、经皮、眼内、皮下给药或鞘内给药。

在又另一些实施方案中，本发明的化合物的给药通过临时装置(例如导管)或永久性装置(例如植入物)的送递而进行。植入物可为永久性的，或者可在生理环境中随时间而被生物降解。在另一个实施方案中，所述临时装置选自导管、多孔球囊、非多孔球囊和可伸展部件。在又另一个实施方案中，所述植入物为腔内假体。在再另一个实施方案中，所述腔内假体包括可伸展的骨架。在另一个实施方案中，所述腔内假体包括支架或移植物。在又另一个实施方案中，所述腔内假体为血管支架。

在另外的实施方案中，所述植入物为包裹。在另一个实施方案中，所述包裹为覆盖血管的至少一部分的血管包裹。在再另一个实施方案中，所述包裹为覆盖器官的至少一部分的器官包裹。

一种测量本发明化合物的有效性的方法包括测量有效浓度(EC₅₀)。

在某些实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.1μg至约20mg。在另一些实施方案中，所述化合物的有效剂量为约0.5mg至约10mg。在又另一些实施方案中，所述化合物的有效剂量为约1mg至约5mg。

基质金属蛋白酶(MMP-9)在细胞迁移和增殖过程中起重要作用，所述细胞迁移和增殖过程包括例如在支架植入后新生内膜生长和血管重建的情况。MMP的释放使得富含蛋白多糖的细胞外基质增加，这使得在血管损伤后的平滑肌细胞迁移增加。血浆中的活性MMP-9的水平可作为预测裸露金属支架导致支架再狭窄的独立指标。(Elevated Plasma Active MatrixMetalloproteinase-9 Level Is Associated With Coronary Artery In StentRestenosis，Arterioscler Thromb Vasc Biol(动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学).2006；26：e121-e125.)。能够抑制MMP-9的产生的化合物对于上文所述的炎性、增生性和其他疾病的治疗和预防可能具有有益影响。如实施例10所示，本发明的化合物能够抑制MMP-9的产生。

在某些实施方案中，本发明的化合物对于MMP-9的抑制作用比雷帕霉素更强。

单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)是一种强的单核细胞趋化剂，可由包括血管平滑肌和内皮细胞的多种细胞在体外分泌。已经表明，消除MCP-1基因或阻断MCP-1信号能够在血胆固醇过多的小鼠体内降低动脉粥样化形成。已经表明，MCP-1在猴子体内的新生内膜增生的发病中起作用。(Importance of Monocyte Chemoattractant Protein 1 Pathway in NeointimalHyperplasia After Periarterial Injury in Mice and Monkeys，Circ Res.(循环研究杂志)2002；90：1167-1172.)。在人类和大鼠的动脉粥样硬化病灶中的富含巨噬细胞的区域内，MCP-1在一小部分细胞中有强的表达。(Expression ofMonocyte Chemoattractant Protein 1in Macrophage Rich Areas of Humanand Rabbit Atherosclerotic Lesions，PNAS(美国国家科学院院刊)，Vol 88，5252 5256)。能够抑制MCP-1的产生的化合物对于上文所述的炎性、增生性和其他疾病的治疗和预防可能具有有益影响。如实施例10所示，本发明的化合物能够抑制MCP-1的产生。

在另一些实施方案中，本发明的化合物对于MCP-1的抑制作用比雷帕霉素更强。

A.眼部病症或疾病

在某些实施方案中，本发明的化合物、药物组合物和装置可用于治疗眼部病症和疾病。本发明的化合物、药物组合物和装置可用于治疗多种眼部病症和疾病。可以用本发明的化合物和装置治疗的眼部病症和疾病包括但不限于：眼皮疾病，流泪系统和眼窝疾病，泪道堵塞，结膜疾病，巩膜、角膜、虹膜和睫状体疾病，晶状体疾病，脉络膜和视网膜疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)，糖尿病性黄斑水肿(DME)，青光眼，玻璃体和眼球疾病，视神经和视觉通路疾病，在眼部肌肉、双目运动、距离调节和折射方面的障碍，视力障碍和失明等等。其他可以用本发明的化合物和装置治疗的眼部病症和疾病包括：抑制细胞增殖、预防炎症、预防新生血管化、保护神经血管系统和预防在移植后的免疫反应。本领域技术人员能够理解的是，其他眼部病症和疾病也可以使用本发明的化合物和装置来治疗。

目前的治疗方法包括手术治疗和药物治疗。手术治疗方法包括视网膜植入物、高速激光眼部手术、内皮角膜形成术、白内障手术、青光眼手术、屈光度手术、角膜手术、玻璃体-视网膜手术、眼部肌肉手术、眼整形手术、使用干细胞产生可被移植入眼中的角膜或一部分角膜。可以在上述手术过程之前、同时或之后，单独地或与其他治疗剂联合地给予本发明的化合物。

上文描述了可以用本发明的化合物、药物组合物和装置治疗的眼部病症和疾病。本发明的化合物和药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方式进行给药。在某些实施方案中，本发明的化合物通过植入物、注射或滴眼液的方式给药。在另一些实施方案中，给药通过眼内或玻璃体内进行。在一个实施方案中，给药通过植入物进行。在另外的实施方案中，给药通过植入物进行，所述化合物通过金属、陶瓷或聚合物涂层从所述植入物中释放。

当给药通过植入物进行时，所述化合物可以以本发明所述的任意方式被释放。在某些实施方案中，所述化合物从所述植入物的释放通过渗透压或扩散而进行。

在某些实施方案中，本发明的化合物与至少一种其他治疗剂联合使用，以用于治疗眼部病症或疾病。本领域技术人员已知的任何合适的治疗剂均可与本发明的化合物联合使用，以用于治疗眼部病症或疾病。在某些实施方案中，所述治疗剂包括但不限于：抗炎剂、免疫调节剂和抗感染剂、抗氧化剂、抗体、抗生素、抗血管生成剂、抗血管内皮生长因子剂，抗组胺剂和润滑剂。可以与本发明的化合物联用的治疗剂包括但不限于：雷珠单抗(lucentis)、阿瓦斯汀、macugan、伏洛昔单抗(volociximab)、奥洛他定、扩瞳剂(mydriatcs)、地塞米松、匹鲁卡品、托品酰胺、喹诺酮、加兰他敏(galentamine)、氟轻松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、溴甲阿托品、硝酸甲基阿托品、粘酸阿托品、N-氧化阿托品、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、羟化苯丙胺、氢溴酸羟化苯丙胺、盐酸羟化苯丙胺、碘化羟化苯丙胺、环戊通、盐酸环戊通、后马托品、氢溴酸后马托品、盐酸后马托品、溴甲后马托品、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、溴甲东莨菪碱、硝甲东莨菪碱、N-氧东莨菪碱、托品酰胺、氢溴酸托品酰胺、盐酸托品酰胺、匹鲁卡品、异匹鲁卡品、伐地考昔、塞来考昔、罗非昔布、双氯芬酸、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、6-MNA、L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索(clobetazol)、毒扁豆碱，以及季铵化合物，包括硬脂酰氯化铵和苯甲酰氯化铵，还包括上述物质的混合物、离子盐和组合物。

应当理解的是，本发明公开的所有实施方案都可以单独应用，或者与本发明中的其他实施方案或实例结合应用。

V.实施例

实施例1：Myolimus的生物活性

通过人类平滑肌细胞培养测试测定了Myolimus的效力。在分别与不同浓度(0.0001、0.001、0.01、0.1和1μM)的Myolimus和不同浓度(0.0001、0.001、0.01、0.1和1μM)的雷帕霉素接触8小时后，测量了样品中掺入的胸腺嘧啶脱氧核苷的量(示于图1)。Myolimus和雷帕霉素的IC₅₀值均为0.1nM，表明具有强的抗增殖活性。

实施例2：含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架的制备

在室温下，将15mg聚(甲基丙烯酸正丁酯)(PBMA)溶于3mL二氯甲烷中。将10mg和Myolimus置于小管中，分别溶于含有或不含有0.1％(w/w)BHT的2mL二氯甲烷中。混合所得的溶液并进一步溶于10mL二氯甲烷。

将支架装在线心轴上，并以200rpm的速度旋转，使用带有直径为0.020”(0.5mm)的喷嘴的微喷射器来提供介质直径为20μm的微喷射。所述喷嘴沿着所述支架的轴向以0.5英寸/秒的速度来回移动，总共5个循环。然后倒转支架的方向并重复进行微喷射。然后将所述支架预压至较小的内径，例如0.036”(0.91mm)。应当理解的是，上述用于表面处理的参数是可以变化的。

使用受微处理器控制的超声喷雾器，将约100μg(2.2μg Myolimus/mm支架)的含有药物的PBMA溶液涂覆至18mm长的金属支架的整个表面上(所述支架可购自Elixir Medical Corp，Sunnyvale，Calif.)。在涂覆后，将所述支架置于真空箱中。然后将所述支架固定在一个3.0×20mm的PTCA送递导管的球囊上。然后将所述导管插入卷中并包装在Tyvek

袋中。用环氧乙烷对所述袋进行灭菌。再将所述Tyvek

袋包装在金属箔袋中，排出氧气并充入氮气，并真空密封。

实施例3：含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架的制备

在室温下，将5mg聚(碳酸乙烯酯)溶于1mL二氯甲烷中。将10mg和Myolimus置于小管中，分别溶于含有或不含有0.1％(w/w)BHT的2mL二氯甲烷中。混合所得的溶液并进一步溶于6mL二氯甲烷。

使用受微处理器控制的超声喷雾器，将约125μg(2.7μg Myolimus/mm支架)的含有药物的PET溶液涂覆至18mm长的金属支架的整个表面上(所述支架可购自Elixir Medical Corp，Sunnyvale，Calif.)。在涂覆后，将所述支架置于真空箱中。然后将所述支架固定在一个3.0×20mm的PTCA送递导管的球囊上。然后将所述导管插入卷中并包装在Tyvek

袋中。用环氧乙烷对所述袋进行灭菌。再将所述Tyvek

袋包装在金属箔袋中，排出氧气并充入氮气，并真空密封。

实施例4：含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架的体内测试

在未患病的猪冠状动脉模型动物的猪冠状动脉中，分别测定了在28±2天和90±2天时的血管造影术结果，以用于评价药物载量分别为40μg(2.2μg/mm支架)和120μg(6.7μg/mm支架)的含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架系统(如上述实施例2制备的支架)的效力。对照支架为Cypher^TM西罗莫司(雷帕霉素)洗脱冠状动脉支架(Cordis Corporation)。

之所以选择未患动脉粥样硬化的猪动物模型，是因为这种模型已被广泛用于支架和血管成形术的研究，对于其血管反应特性以及它和人类血管反应的相关性已经获得了大量数据(Schwartz et al，Circulation.2002；106：1867 1873)。根据国家研究委员会(National Research Council)颁布的《实验动物饲养和使用指南》(Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimals)来饲养和照看所述动物。

从干预开始前至少3天开始直至研究结束，对所有动物均使用阿司匹林(325mg/每口服剂量)和氯吡格雷(75mg/每口服剂量)进行处理。在诱导出麻醉症状之后，使用标准技术接近左侧和右侧股动脉，并将动脉套管导入并推进至所述动脉中。

在荧光监测下进行血管造影术，通过上述动脉套管将7Fr.引导管插入并推进至准备进行冠状动脉内给药硝酸甘油的合适位置。选择平均腔直径为2.25至4.0mm的一段冠状动脉，并插入一根0.014”的引导线。进行量化冠状动脉造影(QCA)以记录参照血管直径。

将合适大小的支架推进至待展开的位点。以稳定的速度对球囊充气，使得球囊的压力足够使所述球囊与动脉的直径比为1.30∶1.0(对于28天的研究组)或1.1∶1(较低损伤，对于90天的研究组)。保持所述压力约10秒。进行血管造影术以记录手术后的血管开放度和直径。

对于每只动物，在指定的终点进行追踪血管造影术。对每张血管造影图片进行定量评估，以确定支架迁移、管腔狭窄、支架定位、断裂或动脉瘤的存在以及流动特征。在完成追踪血管造影术之后，无痛处死动物。

取出每只动物的心脏，并在冠状动脉中灌注10％的缓冲福尔马林溶液至100至120mm Hg的压力。将所述心脏浸在10％的缓冲福尔马林溶液中。记录任何心肌损伤或异常观察结果。

所测量或计算出的血管造影术参数包括：

血管边缘(近端和远端)的平均腔直径(仅对插入支架后和最后的图片)；

目标区域的平均腔直径(对所有图片)；

目标区域的最小腔直径(MLD)(仅对插入支架后和最后的图片)；

直径狭窄[1-(MLD/RVD)]×100％，其中RVD为堵塞位置处的参照直径的计算值(通过基于重复线性回归技术的软件，产生对未损伤的预期血管的内推值而测量获得)(仅对最后的图片)；

球囊与动脉的直径比[球囊直径/放入支架前的平均腔直径]；

支架与动脉的直径比[放入支架后的平均腔直径/放入支架前的平均腔直径]；

后期损失比[最后的MLD-放入支架后的MLD]。

所有动物均存活至指定的终点。所有动物存活到指定的终点。没有记录到支架迁移、支架错位、持续夹层或存在动脉瘤的发生。排除了Cypher支架的三个偏离的数据点(完全闭塞或几乎完全闭塞)。在28天时，装载40μg剂量(约2.2微克/毫米支架长度的药物剂量)的含有可持续聚合物的Myolimus支架发生狭窄的平均百分比为38±11(n＝15)，与此相比，本研究和以前的研究中，使用相似的方法对装载170μg剂量(约9.5微克/毫米支架长度的药物剂量)的Cypher支架进行测定，汇总的数据显示，Cypher支架发生狭窄的平均百分比为36±14(n＝37)。

在90天时，装载120μg剂量(约6.7微克/毫米支架长度的药物剂量)的含有可持续聚合物的Myolimus支架发生狭窄的平均百分比为40±21(n＝7)，与此相比，本研究和以前的研究中，使用相似的方法对Cypher支架进行测定，汇总的数据显示，Cypher支架发生狭窄的平均百分比为53±21(n＝16)。

在本实施例中，在28天时，装载约2.2微克/毫米支架长度的药物剂量的含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架在被植入猪模型动物体内后，与装载有显著更高剂量(约9.5微克/毫米支架长度的药物剂量)的Cypher支架相比，所产生的狭窄的百分比相似。在90天时，装载约6.7微克/毫米支架长度的药物剂量的含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架在被植入猪模型动物体内后，所产生的狭窄的百分比要低于Cypher支架。

实施例5：含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架的体内测试

在未患病的猪冠状动脉模型动物的猪冠状动脉中，分别测定了在28±2天和90±2天时的血管造影术结果，以用于评价药物载量为2.5微克/毫米支架长度的药物剂量的含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架系统(如上述实施例3制备的支架)的效力，并与雷帕霉素洗脱支架系统——Cypher^TM冠状动脉支架(Cordis Corporation)进行了比较。

所测量或计算出的血管造影术参数包括：

目标区域的平均腔直径(对所有图片)；

目标区域的最小腔直径(MLD)(仅对插入支架后和最后的图片)；

球囊与动脉的直径比[球囊直径/放入支架前的平均腔直径]；

后期损失比[最后的MLD-放入支架后的MLD]。

所有动物均存活至指定的终点。所有动物存活到指定的终点。没有记录到支架迁移、支架错位、持续夹层或存在动脉瘤的发生。排除了Cypher支架的三个偏离的数据点(完全闭塞或几乎完全闭塞)。在28天时，(装载约2.5微克/毫米支架长度的药物剂量的)用含有生物蚀解聚合物的Myolimus支架发生狭窄的平均百分比为35±17(n＝15)，与此相比，本研究和以前的研究中，使用相似的方法对(装载约9.5微克/毫米支架长度的药物剂量的)Cypher支架进行测定，汇总的数据显示，Cypher支架发生狭窄的平均百分比为36±14(n＝37)。在90天时，(装载约2.5微克/毫米支架长度的药物剂量的)用含有生物蚀解聚合物的Myolimus支架发生狭窄的平均百分比为33±9(n＝6)，与此相比，本研究和以前的研究中，使用相似的方法对Cypher支架进行测定，汇总的数据显示，Cypher支架发生狭窄的平均百分比为53±21(n＝16)。

在本实施例中，在28天时，装载约2.5微克/毫米支架长度的药物剂量的含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架在被植入猪模型动物体内后，与装载有显著更高剂量(约9.5微克/毫米支架长度的药物剂量)的Cypher支架相比，所产生的狭窄的百分比相似。在90天时，装载约2.8微克/毫米支架长度的药物剂量的含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架在被植入猪模型动物体内后，所产生的狭窄的百分比要低于装载有显著更高剂量(约9.5微克/毫米支架长度的药物剂量)的Cypher支架。

实施例6：含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架的体内药物动力学

在猪冠状动脉模型动物中，在6小时、3天、7天、28天、80天和180天时对实施例3的含有可持续聚合物的Myolimus支架进行了药物动力学评估。直至支架植入前的干预操作过程与实施例4所述的体内血管造影术研究中的相似。

将合适大小的支架推进至待展开的位点。以稳定的速度对球囊充气，使得球囊的压力足够使所述球囊与动脉的直径比为1∶1。保持所述压力约10秒。进行血管造影术以记录手术后的血管开放度和直径。一共植入9个支架(每个时间点3个)。

在合适的时间点无痛处死动物并切除心脏。切下含有支架的一段血管，包括血管近端10mm的一段血管和所述支架向血管远端10mm的一段血管。将近端和远端切下的部分分开保存在分离的小管中。小心地除去支架周围的组织，并分别分保存在分离的小管中。然后将上述所有样品均冷冻至-70℃，然后使用液相色谱质谱(LCMS)进行分析。

所有动物均存活至指定的终点。本实施例中的Myolimus洗脱支架表现出在28天时80％的Myolimus从所述支架释放，在90天时超过95％的Myolimus从所述支架释放，在180天时几乎全部的Myolimus从所述支架释放(图2a)。

本实施例中的Myolimus洗脱支架表现出在28天时平均Myolimus组织浓度为约2ng药物/mg组织，在90天时平均Myolimus组织浓度接近1ng药物/mg组织，在180天时平均Myolimus组织浓度小于0.5ng药物/mg组织(图2b)。

实施例6：含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架的体内药物动力学

在猪冠状动脉模型动物中，在6小时、3天、7天和28天时对实施例4的含有可生物蚀解聚合物的Myolimus支架进行了药物动力学评估。直至支架植入前的干预操作过程与实施例4所述的体内血管造影术研究中的相似。

所有动物均存活至指定的终点。本实施例中的Myolimus洗脱支架表现出在28天时超过95％的Myolimus从所述支架释放(图3(a))。

本实施例中的Myolimus洗脱支架表现出在28天时平均Myolimus组织浓度为约0.1ng药物/mg组织(图3(b))。

实施例8：不含有聚合物涂层的Myolimus洗脱支架的制备和体内测试

将10mg的Myolimus置于小管中并溶于6mL含有或不含有0.1％(w/w)BHT的二氯甲烷中。使用受微处理器控制的超声喷雾器，将约20μg(1.1μg Myolimus/mm支架)的药物涂覆至18mm长的金属支架的整个表面上(所述支架可购自Elixir Medical Corp，Sunnyvale，Calif.)。在涂覆后，将所述支架置于真空箱中。然后将所述支架固定在一个3.0×20mm的PTCA送递导管的球囊上。然后将所述导管插入卷中并包装在Tyvek

袋中。用环氧乙烷对所述袋进行灭菌。再将所述Tyvek

袋包装在金属箔袋中，排出氧气并充入氮气，并真空密封。

在未患病的猪冠状动脉模型动物的猪冠状动脉中，评估了药物载量为约1.1微克/毫米支架长度(总装载量为20μg)的药物剂量的不含聚合物涂层或BHT的Myolimus洗脱支架系统的效力，并与实施例4中的药物载量为约2.2微克/毫米支架长度(总装载量为40μg)的药物剂量的Myolimus洗脱支架系统在28±2天时的组织学结果进行比较，所述实施例4中的支架的球囊以稳定速度充气至其压力足以使得球囊与动脉的直径比为1.30∶1.0。在28天后，发现含有可持续涂层的Myolimus洗脱支架系统和不含聚合物涂层的Myolimus洗脱支架系统所产生的狭窄面积百分比均为41％。

在这一动物研究中，不含聚合物涂层的装载显著低剂量药物(约2.2微克/毫米支架长度)的Myolimus洗脱支架与使用相似的方法测定的(装载约9.5微克/毫米支架长度的药物剂量的)Cypher支架的效力相近，由所述Cypher支架获得的汇总数据显示发生狭窄的平均百分比为36±14(n＝37)。

实施例9：含有或不含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱球囊的制备

在室温下，将5mg聚(碳酸乙烯酯)(PEA)溶于1mL二氯甲烷中。将10mg和Myolimus置于小管中，分别溶于含有或不含有0.1％(w/w)BHT的2mL二氯甲烷中。混合所得的溶液并进一步溶于6mL二氯甲烷。

使用受微处理器控制的超声喷雾器，在一个3.0×20mm的PTCA导管的折叠球囊在旋转的同时，将约150μg(5.6μg Myolimus/mm球囊)的含有药物的PEA溶液涂覆至所述折叠球囊上的金标记之间。在涂覆后，将所述导管置于真空箱中。然后将所述导管插入卷中并包装在Tyvek

袋中。用环氧乙烷对所述袋进行灭菌。再将所述Tyvek袋包装在金属箔袋中，排出氧气并充入氮气，并真空密封。

将所述球囊从卷中取出并在生理温度37℃下插入动脉血液中。由于PEA的玻璃态转变温度(Tg)较低(约20℃)，因此所述聚合物变软并变粘。当所述球囊扩张时，所述药物-聚合物基质粘在所述动脉的表面，同时将药物送递至目标组织。

在另一个实例中，将myolimus溶于不含PEA的二氯甲烷中，然后喷涂在球囊上。

任选地，将抗炎治疗剂地塞米松(5mg)与10mg的Myolimus混合并置于小管中，溶于2mL二氯甲烷并喷涂在球囊上。

实施例10：大环内酯产生的细胞因子抑制

在细胞培养研究中，使用大肠杆菌脂多糖(LPS)处理巨噬细胞，使其活化而分泌例如MMP-9和MCP-1的细胞因子。用10nM浓度的Myolimus和雷帕霉素处理所述活化的巨噬细胞，并使用ELISA测试来测定上述细胞因子的抑制。

在植入后第1天、第3天和第7天，MMP-9的水平与支架植入6个月后的后期损失指数呈正相关关系(Elevated matrix metalloproteinaseexpression after stent implantation is associated with restenosis.Int J Cardiol.(国际心脏病学杂志)2006；112(1)：8590)。

与雷帕霉素相比，Myolimus减少了细胞因子MMP-9的产生。在本研究中，雷帕霉素提高MMP-9的产生(图4)。

与雷帕霉素相比，Myolimus减少了细胞因子MCP-1的产生，雷帕霉素对MCP-1的产生没有任何影响(图5)。

在本发明的药物送递系统中使用的化合物例如Myolimus可以通过对促增殖和迁移的细胞因子(例如MCP-1和MMP-9)提供更强的抑制作用，由此可提供更好的治疗效果和更高的抗细胞增殖和抗细胞迁移水平。

实施例11：在人类临床实验中测试含有可持续聚合物的Myolimus洗脱支架

对15名人类受试者进行含有可持续聚合物涂层的Myolimus支架的临床测试。含有可持续聚合物涂层的Myolimus支架的安全性通过下述定义的主要的心脏不良事件进行评估：死亡、心肌梗塞(Q波和非Q波)和目标损伤处的再血管化。在6个月时通过血管造影术和血管内超声(IVUS)结果评估效力。该研究的初始终点为用血管造影术评估支架内后期体腔损失时。第二终点为出现主要的心脏不良事件(MACE)时和另外的血管造影术和IVUS评估时。该临床研究经过当地伦理委员会的批准，并且所有的患者在开始进行该临床研究之前都签署了经伦理委员会批准的知情同意书。

在开始所述过程前至少1天或当天，所有患者均口服阿司匹林和氯吡格雷(300mg)进行预处理。阿司匹林(＞100mg/天)和氯吡格雷(75mg/天)的给药一直持续12个月。按照医院标准的经皮操作，使用标准技术接近左侧和右侧股动脉，并将动脉套管导入并推进至所述动脉中。

在荧光监测下进行所述过程的血管造影术，通过上述动脉套管将6或7Fr.引导管插入并推进至合适位置，按照流程进行冠状动脉内给药硝酸甘油。选择平均腔直径为3.0mm至3.5mm的一段冠状动脉，并插入一根0.014”的引导线。进行量化冠状动脉造影(QCA)以记录参照血管直径。在使用标准技术植入支架之前进行伤口的预扩张。

在预扩张之后，将合适大小(3.0×18mm或3.5×18mm)的支架推进至目标伤口处。以稳定的速度对球囊充气，使得球囊的压力足以使支架完全展开。保持所述压力约30秒。如果需要，可以进行支架的后扩张，以保证支架良好地定位于血管壁。进行血管造影术和血管内超声成像(IVUS)并做记录。

在6个月的指定的终点进行追踪血管造影术和IVUS。对每张血管造影和IVUS图片进行定量评估，以确定管腔狭窄、支架定位、和流动特征。

所测量或计算出的血管造影术和IVUS参数包括：

目标区域的平均腔直径(对所有血管造影图片)；

目标区域的最小腔直径(MLD)(仅对插入支架后和最后的图片)；

直径狭窄[1-(MLD/RVD)]×100％，其中RVD为堵塞位置处的参照直径的计算值(通过基于重复线性回归技术的软件，产生对未损伤的预期血管的内推值而测量获得)(仅对最后的血管造影图片)；

支架内后期管腔损失[最后的MLD-放入支架后的MLD]；

通过IVUS测定的支架内新生内膜体积百分比。

患者经历了6个月的临床和血管造影术的追踪。在追踪期内没有患者出现主要的心脏不良事件。血管造影术结果表明，在血管造影术的初始终点，支架内后期管腔损失为0.15±0.11mm。对15名患者中的14名进行了IVUS分析，结果表明支架内新生内膜体积百分比为1.4±1.2％。

作为对比，在先前进行的前导性研究中测试的Cypher支架具有相似的安全性，没有显著的临床不良事件，在6个月时的血管造影术结果得到的缓释组(现有的市售制剂)的支架内后期体腔损失为0.09±0.3mm，通过IVUS测定的支架内新生内膜体积百分比为0.3±0.6％(Sousa，JE，Circulation(循环杂志)2001；103；192 195)。

实施例12：在人类临床实验中测试含有可生物蚀解聚合物的Myolimus洗脱支架

对15名人类受试者进行含有可生物蚀解聚合物涂层的Myolimus支架的临床测试。含有可生物蚀解聚合物涂层的Myolimus支架的安全性通过下述定义的主要的心脏不良事件进行评估：死亡、心肌梗塞(Q波和非Q波)和目标损伤处的再血管化。在6个月时对第一组的15名患者以及在9个月时对第二组的15名患者通过血管造影术和血管内超声(IVUS)结果评估效力。该研究的初始终点为用血管造影术评估支架内期体腔损失时。第二终点为出现主要的心脏不良事件(MACE)时和另外的血管造影术和IVUS评估时。该临床研究经过当地伦理委员会的批准，并且所有的患者在开始进行该临床研究之前都签署了经伦理委员会批准的知情同意书。

在开始所述过程前至少1天或当天，所有患者均口服阿司匹林和氯吡格雷(300mg)进行预处理。阿司匹林(＞100mg/天)和氯吡格雷(75mg/天)的给药一直持续至少12个月。按照医院标准的经皮操作，使用标准技术接近左侧和右侧股动脉，并将动脉套管导入并推进至所述动脉中。

在6个月的指定的终点时对第一组的15名患者中的14名进行追踪血管造影术和IVUS。对每张血管造影图片进行定量评估，以确定管腔狭窄、支架定位、和流动特征。

所测量或计算出的血管造影术和IVUS参数包括：

目标区域的平均腔直径(对所有血管造影图片)；

目标区域的最小腔直径(MLD)(仅对插入支架后和最后的图片)；

支架内后期管腔损失[最后的MLD-放入支架后的MLD]；

通过IVUS测定的支架内新生内膜体积百分比。

由于1名患者退出了研究，15名患者中的14名经历了6个月的临床和血管造影术的追踪。在追踪期内没有患者出现主要的心脏不良事件。血管造影术结果表明，在血管造影术的初始终点，支架内后期管腔损失为0.37±0.44mm(n＝14)。对15名患者中的14名进行了IVUS分析，结果表明支架内新生内膜体积百分比为14.2±7.7％。

作为对比，在先前进行的前导性研究中测试的Cypher支架具有相似的安全性，没有显著的临床不良事件，在6个月时的血管造影术结果得到的缓释组(现有的市售制剂)的支架内后期体腔损失为0.09±0.3mm，通过IVUS测定的支架内新生内膜体积百分比为0.3±0.6％(Sousa，JE，Circulation(循环杂志)2001；103；192195)。

虽然在上文中已经为了能够使人清楚理解的目的，通过图示和实例的方式详细描述了本发明，但是本领域技术人员能够理解的是，在后附权利要求的范围内可以实施某些变化和修饰。此外，本文所提供的每一篇参考文献均通过援引的方式全部纳入本文，如同这每一篇文献分别地全部纳入本文一样。

Claims

1.用于体内用途的装置，所述装置包括：

植入物或临时装置；和

至少一个含有化合物的来源，其中所述化合物为myolimus或其衍生物，并且所述装置上的所述化合物的量为约10微克/cm²至约400微克/cm²。

2.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制细胞增殖。

3.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制平滑肌细胞增殖和炎症。

4.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为腔内假体。

5.根据权利要求4所述的装置，其中所述腔内假体包括可伸展的骨架。

6.根据权利要求5所述的装置，其中所述腔内假体包括支架或移植物。

7.根据权利要求6所述的装置，其中所述腔内假体为血管支架。

8.根据权利要求7所述的装置，其中所述支架基本上为可完全降解的。

9.根据权利要求7所述的装置，其中所述支架为可伸展的球囊。

10.根据权利要求4所述的装置，其中所述腔内假体具有腔内表面和朝向组织的表面，并且其中所述化合物与所述腔内表面和朝向组织的表面中的至少一个表面相关联。

11.根据权利要求1所述的装置，其中在约1天至约2年的时间段内，至少75％的所述化合物从所述装置释放。

12.根据权利要求1所述的装置，其中在约3天至约6个月的时间段内，至少90％的所述化合物从所述装置释放。

13.根据权利要求1所述的装置，其中在约1周至约3个月的时间段内，至少90％的所述化合物从所述装置释放。

14.根据权利要求1所述的装置，其中至少一种来源还包括治疗剂。

15.根据权利要求14所述的装置，其中所述治疗剂选自抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂。

16.根据权利要求14所述的装置，其中在所述化合物释放的之前、同时或之后，所述治疗剂被释放。

17.根据权利要求14所述的装置，其中所所述化合物从一个第一来源释放，所述治疗剂从一个第二来源释放。

18.根据权利要求14所述的装置，其中所述化合物和所述治疗剂从单一的来源释放。

19.根据权利要求1所述的装置，其中所述来源被包含于聚合物中。

20.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物选自：聚氨酯，聚乙烯亚胺，乙烯乙烯醇共聚物，硅酮，C-flex，尼龙，聚酰胺，聚酰亚胺，聚四氟乙烯(PTFE)，聚对二甲苯，parylast，聚(甲基丙烯酸)，聚氯乙烯，聚(二甲基硅氧烷)，聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚碳酸酯，聚丙烯酰胺凝胶，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)共聚物，或与聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚苯乙烯-β-异丁烯、b-苯乙烯的混合物，偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，聚(碳酸乙烯酯)，聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物，聚(L-丙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物和聚(L-丙交酯)，基于水杨酸的聚酸酐酯，水杨酸-共-己二酸-共-水杨酸共聚物，水杨酸-共-聚丙交酯酸酐-水杨酸共聚物，和磷酸胆碱。在另一个实施方案中，所述聚合物可为聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(碳酸乙烯酯)或聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。

21.根据权利要求20所述的装置，其中所述聚合物选自：聚(碳酸乙烯酯)、聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸正丁酯)。

22.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物为可持续的聚合物。

23.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物为可生物蚀解的聚合物。

24.根据权利要求1所述的装置，其中所述化合物通过临时装置进行给药。

25.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为被化合物涂覆的可伸展部件。

26.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约0.001ng/gm组织至约1000μg/gm组织。

27.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约1ng/gm组织至约500μg/gm组织。

28.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约100ng/gm组织至约100μg/gm组织。

29.根据权利要求1所述的装置，其中

所述植入物为支架；并且

所述来源含有的myolimus少于约10μg myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(甲基丙烯酸正丁酯)中，从而使得所述聚(甲基丙烯酸正丁酯)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。

30.根据权利要求1所述的装置，其中

所述植入物为支架；并且

所述来源含有的myolimus少于约10μg myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。

31.根据权利要求1所述的装置，其中

所述植入物为支架；并且

所述来源包括myolimus，从而使得所述来源包被所述支架，并且myolimus的量少于约10μg myolimus/mm支架。

32.根据权利要求1所述的装置，其中

所述临时装置为球囊；并且

所述来源含有的myolimus少于约20μg myolimus/mm球囊，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1∶5至约5∶1(w/w)。

33.根据权利要求1所述的装置，其中

所述临时装置为球囊；并且

所述来源含有的myolimus少于约20μg myolimus/mm球囊。

34.一种在有需要的受试者体内抑制细部增殖的方法，包括局部给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，从而抑制细胞增殖。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物通过下述途径给药：以栓剂形式给药、表面接触、肠胃外、血管内、静脉内、腹膜内、心包内、肌内、病灶内、鼻内、肺部、粘膜、经皮、眼内、皮下给药或鞘内给药。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的给药通过临时装置或植入物的送递而进行。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述临时装置选自导管、球囊和多孔球囊。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述植入物为腔内假体。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述腔内假体包括可伸展的骨架。

40.根据权利要求38所述的方法，其中所述腔内假体包括支架或移植物。

41.根据权利要求36所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约0.001ng/gm组织至约1000μg/gm组织。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约1ng/gm组织至约500μg/gm组织。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约100ng/gm组织至约100μg/gm组织。

44.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的IC₅₀为约0.01nM至约1μM。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC₅₀为约0.1nM至约0.5μM。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC₅₀为约1nM至约100nM。

47.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.1μg至约20mg。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.5μg至约10mg。

49.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约1μg至约5mg。

50.一种治疗有需要的受试者的眼部病症或疾病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，从而治疗所述眼部病症或疾病。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述眼部病症或疾病选自：眼皮疾病，流泪系统和眼窝疾病，泪道堵塞，结膜疾病，巩膜、角膜、虹膜和睫状体疾病，晶状体疾病，脉络膜和视网膜疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)，糖尿病性黄斑水肿(DME)，青光眼，玻璃体和眼球疾病，视神经和视觉通路疾病，在眼部肌肉、双目运动、距离调节和折射方面的障碍，视力障碍和失明。

52.根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗方法选自抑制细胞增殖、炎症、新生血管化和免疫反应。

53.根据权利要求50所述的方法，其中所述化合物通过植入物、注射或滴眼液的方式给药。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述给药是给至眼部的眼球体、眼球内、眼玻璃体或脉络膜。

55.根据权利要求53所述的方法，其中所述给药通过植入物进行。

56.根据权利要求55所述的方法，其中化合物从所述植入物的释放通过渗透压或扩散而进行。

57.根据权利要求50所述的方法，其中所述与至少一种治疗剂一起给药。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述治疗剂选自抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂。

59.根据权利要求57所述的方法，其中所述治疗剂选自：雷珠单抗、阿瓦斯汀、macugan、伏洛昔单抗、奥洛他定、扩瞳剂、地塞米松、匹鲁卡品、托品酰胺、喹诺酮、加兰他敏、氟轻松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、溴甲阿托品、硝酸甲基阿托品、粘酸阿托品、N-氧化阿托品、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、羟化苯丙胺、氢溴酸羟化苯丙胺、盐酸羟化苯丙胺、碘化羟化苯丙胺、环戊通、盐酸环戊通、后马托品、氢溴酸后马托品、盐酸后马托品、溴甲后马托品、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、溴甲东莨菪碱、硝甲东莨菪碱、N-氧东莨菪碱、托品酰胺、氢溴酸托品酰胺、盐酸托品酰胺、匹鲁卡品、异匹鲁卡品、伐地考昔、塞来考昔、罗非昔布、双氯芬酸、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、6-MNA、L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索、毒扁豆碱、硬脂酰氯化铵和苯甲酰氯化铵。