JP2016029113A - 多環状ラクトン化合物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】多環状ラクトン化合物およびその使用方法の提供。
【解決手段】本発明は、インプラントまたは一時デバイスと、マイオリマス化合物、また
はその誘導体の少なくとも１つの源とを含む、体内使用のためのデバイスを提供する。本
発明は、治療上有効量のマイオリマス化合物、またはその誘導体を局所投与することによ
って、細胞増殖を阻害するための方法も提供する。さらに、本発明には、治療上有効量の
マイオリマス化合物、またはその誘導体を投与することによって、眼の疾患または疾病を
治療する方法も含まれる。
【選択図】図４

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００８年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／１０４，５７
１号、２００８年１０月３日に出願された第６１／１０２，７０１号に対する優先権を主
張し、すべての目的のために、それら全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、治療用途で使用するための多環状ラクトン、マイオリマス（ｍｙｏｌｉｍｕ
ｓ）、およびその誘導体の使用に関する。

ラパマイシン（シロリムス）は、３１員の天然多環状ラクトン［Ｃ５１Ｈ７９Ｎ１Ｏ１
３、ＭＷｔ＝９１４．２］であり、ストレプトミセスヒグロスコピカスによって生成され
、１９７０年代に発見された（特許文献１、特許文献２）。ラパマイシン（以下に示され
る構造）は、１９９９年、腎臓移植の拒絶反応の予防のために、食品医薬品局（ＦＤＡ）
により承認された。

ラパマイシンは、タクロリムスに相似する（同一の細胞内結合タンパク質またはＦＫＢ
Ｐ−１２として知られているイムノフィリンに結合する）が、その作用機序が異なる。一
方タクロリムスおよびシクロスポリンは、リンホカイン（例えば、ＩＬ２）遺伝子転写を
遮断することによってＴ細胞活性を阻害するが、シロリムスは、ラパマイシンの哺乳類標
的（ｍＴＯＲ）に結合することによって、Ｔ細胞活性およびＴリンホサイトの増殖を阻害
する。ラパマイシンは、免疫系を抑制することにおいて、シクロスポリンまたはタクロリ
ムスと相乗して作用することができる。

ラパマイシンは、全身性エリテマトーデス［特許文献３］、肺炎症［特許文献４］、イ
ンスリン依存性糖尿病［特許文献５］、乾癬等の皮膚疾患［特許文献６］、腹部疾患［特
許文献７］、平滑筋細胞増殖および血管損傷後の内膜肥厚［特許文献８および特許文献９
］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［特許文献１０］、眼性炎症［特許文献１１］、悪性癌
腫［特許文献１２］、心臓炎症疾患［特許文献１３］、貧血［特許文献１４］および神経
突起伸長の増加［非特許文献１］を予防または治療する際にも有用である。

ラパマイシンを使用して、様々な疾患状態を治療することができるが、医薬品としての
化合物の利用性は、その極めて低くいかつ可変のバイオアベイラビリティ、ならびにその
高い免疫抑制能力および潜在的な高い毒性によって制限されている。また、ラパマイシン
は、極めてわずかしか水に溶解しない。これらの問題を克服するために、当該化合物のプ
ロドラッグおよび類似体が合成された。ラパマイシン構造のラパマイシン位置３１および
４２（以前の位置２８および４０）を誘導体化することによって、水溶性プロドラッグを
調製し、グリシン酸、プロピオン酸、およびピロリジノブチレートプロドラッグを形成す
ることが説明されている（特許文献１５）。当該技術分野において説明されるラパマイシ
ンの類似体の一部には、モノアシルおよびジアシル類似体（特許文献１６）、アセタル類
似体（特許文献１７）、シリルエーテル（特許文献１８）、ヒドロキシエステル（特許文
献１９）、ならびにアルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニル類似体（特許文
献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３）が挙げられる。

ラパマイシンのプロドラッグおよび類似体は、化学合成によって合成され、所定の位置
を保護および脱保護するために追加の合成ステップが必要とされる。類似体は、生物学的
に合成することもでき、ストレプトミセス株を遺伝子工学的に修飾して、これらのラパマ
イシンの類似体を生成する。これらの類似体は、タンパク質結合または他の細胞相互作用
に必要な位置を維持する必要があるが、その活性を保存するために立体障害を生成する必
要はない。これらの類似体の安全性は、一連の前臨床および臨床実験によって、広範に試
験する必要がある。

本発明は、部位特異的適用において使用するための少なくとも一部の免疫抑制、抗増殖
、抗菌および抗腫瘍特性を有する、多環状ラクトンの新規使用を含む。

米国特許第３，９２９，９９２号明細書 米国特許第３，９９３，７４９号明細書 米国特許第５，０７８，９９９号明細書 米国特許第５，０８０，８９９号明細書 米国特許第５，３２１，００９号明細書 米国特許第５，２８６，７３０号明細書 米国特許第５，２８６，７３１号明細書 米国特許第５，２８８，７１１号明細書 米国特許第５，５１６，７８１号明細書 欧州特許出願第５２５，９６０号明細書 米国特許第５，３８７，５８９号明細書 米国特許第５，２０６，０１８号明細書 米国特許第５，４９６，８３２号明細書 米国特許第５，５６１，１３８号明細書 米国特許第４，６５０，８０３号明細書 米国特許第４，３１６，８８５号明細書 米国特許第５，１５１，４１３号明細書 米国特許第５，１２０，８４２号明細書 米国特許第５，３６２，７１８号明細書 米国特許第５，６６５，７７２号明細書 米国特許第５，２５８，３８９号明細書 米国特許第６，３８４，０４６号明細書 国際公開第９７／３５５７５号

Ｐａｒｋｅｒ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９，１９１３−１９１９，２０００

一実施形態において、本発明は、体内使用のためのデバイスを提供し、本デバイスは、
インプラントまたは一時デバイスを有し、少なくとも１つの源は、化合物を含み、その化
合物は、マイオリマスまたはその誘導体であり、本デバイス上のその化合物の量は、約１
０μｇ／ｃｍ^２〜約４００μｇ／ｃｍ^２である。

第２の実施形態において、本発明は、治療上有効量の化合物マイオリマスまたはその誘
導体を被験体に局所投与し、それによって細胞増殖を阻害することによって、阻害を必要
とする被験体の細胞増殖を阻害する方法を提供する。

第３の実施形態において、本発明は、治療上有効量の化合物マイオリマスまたはその誘
導体を被験体に局所投与し、それによって眼疾患または疾病を治療することによって、治
療を必要とする被験体の眼疾患または疾病を治療する方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
体内使用のためのデバイスであって、
インプラントまたは一時デバイスと、
化合物を含む少なくとも１つの源と、を含み、前記化合物は、マイオリマス（Ｍｙｏｌｉ
ｍｕｓ）またはその誘導体であり、前記デバイス上の化合物の量は、約１０μｇ／ｃｍ^２
〜約４００μｇ／ｃｍ^２である、デバイス。
（項目２）
前記デバイスは、前記化合物を体内の体管腔または臓器に放出して、細胞増殖を阻害する
ように構成される、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
前記デバイスは、前記化合物を体内の体管腔または臓器に放出して、平滑筋細胞の増殖お
よび炎症を阻害するように構成される、項目２に記載のデバイス。
（項目４）
前記インプラントは、管腔プロテーゼである、項目１に記載のデバイス。
（項目５）
前記管腔プロテーゼは、拡張型足場を備える、項目４に記載のデバイス。
（項目６）
前記管腔プロテーゼは、ステントまたは移植片を含む、項目５に記載のデバイス。
（項目７）
前記管腔プロテーゼは、血管ステントである、項目６に記載のデバイス。
（項目８）
前記ステントは、実質的に完全に分解可能である、項目７に記載のデバイス。
（項目９）
前記ステントは、バルーン拡張型である、項目７に記載のデバイス。
（項目１０）
前記管腔プロテーゼは、管腔接面および組織接面を有し、前記化合物は、前記管腔および
組織接面のうちの少なくとも１つと関連する、項目４に記載のデバイス。
（項目１１）
前記化合物の少なくとも７５％は、約１日〜約２年の期間で前記デバイスから放出される
、項目２に記載のデバイス。
（項目１２）
前記化合物の少なくとも９０％は、約１日〜約６ヶ月の期間で前記デバイスから放出され
る、項目１に記載のデバイス。
（項目１３）
前記化合物の少なくとも９０％は、約１週間〜約３ヶ月の期間で前記デバイスから放出さ
れる、項目１に記載のデバイス。
（項目１４）
少なくとも１つの源は、治療薬剤をさらに含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１５）
前記治療薬剤は、抗血小板薬、抗血栓薬、抗炎症薬、抗血管新生薬、抗増殖薬、免疫抑制
剤、および抗癌剤から成る群から選択されるメンバーである、項目１４に記載のデバイス
。
（項目１６）
前記治療薬剤は、前記化合物の放出前、同時、または後に放出される、項目１４に記載の
デバイス。
（項目１７）
前記化合物は、第１の源から放出され、前記治療薬剤は、第２の源から放出される、項目
１４に記載のデバイス。
（項目１８）
前記化合物および前記治療薬剤は、単一の源から放出される、項目１４に記載のデバイス
。
（項目１９）
前記源は、ポリマー中に含有される、項目１に記載のデバイス。
（項目２０）
前記ポリマーは、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリ
マー、シリコーン、Ｃ−フレックス、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフ
ルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ（メタクリレート）、ポリ（
ビニルクロリド）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリカ
ーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチ
ルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）コポリマー、またはポリ（エチレン
酢酸ビニル）との混合、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート）、ポリ（エチレングリコールメタクリレート）、ポリスチレン−ｂ−イソ
ブチレン−ｂ−スチレン、フッ化ビニンリデンおよびヘキサフロオルプロピレンのコポリ
マー、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬ
ラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチド、サリチレート
ベースのポリ無水物エステル、サリチル酸−共アジピン酸−共サリチル酸、サリチル酸−
共ポリラクチド無水物−サリチル酸、およびホスホリルコリンから成る群から選択される
、項目１９に記載のデバイス。さらなる実施形態において、前記ポリマーは、ポリ（ｎ−
ブチルメタクリレート）、ポリ（エチレンカーボネート）、またはポリＬラクチド−グリ
コリドコポリマーであり得る。
（項目２１）
前記ポリマーは、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマ
ー、およびポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）から成る群から選択される、項目２０に記
載のデバイス。
（項目２２）
前記ポリマーは、耐久性ポリマーである、項目１９に記載のデバイス。
（項目２３）
前記ポリマーは、生体浸食性ポリマーである、項目１９に記載のデバイス。
（項目２４）
前記化合物は、前記一時デバイスを通じて投与される、項目１に記載のデバイス。
（項目２５）
前記一時デバイスは、化合物で被覆された拡張型部材である、項目１に記載のデバイス。
（項目２６）
前記インプラントは、隣接組織に約０．００１ｎｇ／ｇｍ組織〜約１０００μｇ／ｇｍ組
織の濃度で前記化合物を提供する、項目１に記載のデバイス。
（項目２７）
前記インプラントは、隣接組織に約１ｎｇ／ｇｍ組織〜約５００μｇ／ｇｍ組織の濃度で
前記化合物を提供する、項目１に記載のデバイス。
（項目２８）
前記インプラントは、隣接組織に約１００ｎｇ／ｇｍ組織〜約１００μｇ／ｇｍ組織の濃
度で前記化合物を提供する、項目１に記載のデバイス。
（項目２９）
前記インプラントは、ステントであり、
前記源は、約１０μｇマイオリマス／ｍｍステント未満でマイオリマスを含み、前記マイ
オリマスは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）内に含有され、前記ポリ（ｎ−ブチルメ
タクリレート）が、マイオリマスに対して約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在す
るようになっている、項目１に記載のデバイス。
（項目３０）
前記インプラントは、ステントであり、
前記源は、約１０μｇマイオリマス／ｍｍステント未満でマイオリマスを含み、前記マイ
オリマスは、ポリ（エチレンカーボネート）内に含有され、前記ポリ（エチレンカーボネ
ート）が、マイオリマスに対して約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在するように
なっている、項目１に記載のデバイス。
（項目３１）
前記インプラントは、ステントであり、
前記源は、マイオリマスを含み、前記源が前記ステントを被覆し、前記マイオリマスが約
１０μｇマイオリマス／ｍｍステント未満で存在するようになっている、項目１に記載の
デバイス。
（項目３２）
前記一時デバイスは、バルーンであり、
前記源は、約２０μｇマイオリマス／ｍｍバルーン未満でマイオリマスを含み、前記マイ
オリマスは、ポリ（エチレンカーボネート）内に含有され、前記ポリ（エチレンカーボネ
ート）は、マイオリマスに対して約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在するように
なっている、項目１に記載のデバイス。
（項目３３）
前記一時デバイスは、バルーンであり、
前記源は、約２０μｇマイオリマス／ｍｍバルーン未満でマイオリマスを含む、項目１に
記載のデバイス。
（項目３４）
細胞増殖の阻害を必要とする被験体における細胞増殖を阻害する方法であって、細胞増殖
を阻害するために、治療上有効量の化合物マイオリマス、またはその誘導体を前記被験体
に局所投与することを含む、方法。
（項目３５）
前記化合物の前記投与は、坐薬としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔
内、心膜内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、眼球、皮下投与、または髄腔内
投与による、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物の前記投与は、一時デバイスまたはインプラントを通じた送達による、項目３
４に記載の方法。
（項目３７）
前記一時デバイスは、カテーテル、バルーン、および多孔バルーンから成る群から選択さ
れる、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記インプラントは、管腔プロテーゼである、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記管腔プロテーゼは、拡張型足場を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
管腔プロテーゼは、ステントまたは移植片を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記インプラントは、隣接組織に約０．００１ｎｇ／ｇｍ組織〜約１０００μｇ／ｇｍ組
織の濃度で前記化合物を提供する、項目３６に記載の方法。
（項目４２）
前記インプラントは、隣接組織に約１ｎｇ／ｇｍ組織〜約５００μｇ／ｇｍ組織の濃度で
前記化合物を提供する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記インプラントは、隣接組織に約１００ｎｇ／ｇｍ組織〜約１００μｇ／ｇｍ組織の濃
度で前記化合物を提供する、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物のＩＣ_５０は、約０．０１ｎＭ〜約１μＭである、項目３４に記載の方法。
（項目４５）
前記化合物のＩＣ_５０は、約０．１ｎＭ〜約０．５μＭである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記化合物のＩＣ_５０は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭである、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記化合物の有効用量は、約０．１μｇ〜約２０ｍｇである、項目３４に記載の方法。
（項目４８）
前記化合物の有効用量は、約０．５μｇ〜約１０ｍｇである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記化合物の有効用量は、約１μｇ〜約５ｍｇである、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
眼の疾患の治療を必要とする被験体における眼の疾患または疾病を治療する方法であって
、前記被験体に治療上有効量のマイオリマス化合物、またはその誘導体を投与して、眼の
疾患または疾病を治療することを含む、方法。
（項目５１）
前記眼の疾患または疾病は、瞼の疾病、涙器系および眼窩の疾病、涙管閉塞、結膜の疾病
、強膜、角膜、虹彩および毛様体の疾病、レンズの疾病、脈絡膜の疾病、網膜の疾病、加
齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、硝子体および眼球の疾病
、視神経および視覚経路の疾病、眼筋の疾病、両眼運動の疾病、調節の疾病、および屈折
の疾病、視力障害および盲目から成る群から選択されるメンバーである、項目５０に記載
の方法。
（項目５２）
前記治療の方法は、細胞増殖、炎症、新血管新生、および免疫反応の阻害から成る群から
選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記化合物は、インプラント、注射、または点眼薬により投与される、項目５０に記載の
方法。
（項目５４）
投与は、眼の眼球、眼の眼球内、眼の硝子体内、または眼の脈略膜に投与する、項目５３
に記載の方法。
（項目５５）
投与は、前記インプラントを介する、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記化合物は、浸透圧または拡散によって、前記インプラントから放出される、項目５５
に記載の方法。
（項目５７）
前記化合物は、少なくとも１つの治療薬剤とともに投与される、項目５０に記載の方法。
（項目５８）
前記治療薬剤は、血小板薬、抗血栓薬、抗炎症薬、抗血管新生薬、抗増殖薬、免疫抑制剤
、および抗癌剤から成る群から選択されるメンバーである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記治療薬剤は、ルセンティス、アバスチン、マクジェン、ボロシキシマブ、オロパタジ
ン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、
フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、硫酸アトロピン
、塩酸アトロピン、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、Ｎ−オキシドアトロ
ピン、フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸ヒ
ドロキシアンフェタミン、塩酸ヒドロキシアンフェタミン、ヨウ化ヒドロキシアンフェタ
ミン、シクロペントレート、塩酸シクロペントレート、ホマトロピン、臭化水素酸ホマト
ロピン、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、臭化水素酸スコポ
ラミン、塩酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、Ｎ−オ
キシドスコポラミン、トロピカミド、臭化水素酸トロピカミド、塩酸トロピカミド、ピロ
カルピン、イソピロカルピン、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロ
フェナク、エトドラク、メロキシカム、ニメスルフィド、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４３、Ｌ−
３３７、ＮＳ−３９８、ＳＣ５８１２５、ケトロラク、クロベタゾール、フィゾスチグミ
ン、ステアリル塩化アンモニウム、およびベンジル塩化アンモニウムから成る群から選択
されるメンバーである、項目５７に記載の方法。

８時間の曝露後の異なる濃度における、ラパマイシンと比較したマイオリマスの能力を示す。 耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントのステントベースおよび組織ベースの動態を示す。 生体吸収性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントのステントベースおよび組織ベースの動態を示す。 ＭＭＰ−９の生成を増加させたラパマイシンと比較した、ＭＭＰ−９の生成を阻害するマイオリマスを示す。 ＭＣＰ−１の生成に影響を及ぼさなかったラパマイシンと比較した、抗炎症性サイトカインＭＣＰ−１の生成を阻害するマイオリマスを示す。 拡張型構造を有するステント構成の実施例を示す。

Ｉ．定義
本明細書で使用される「酸」という用語は、任意の化学化合物を意味し、水に溶解され
ると、７．０未満のｐＨを有する溶液をもたらす。酸は、一般に、水素イオン（Ｈ＋）（
Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ）を提供する化合物として、または電子対アクセプタ（Ｌ
ｅｗｉｓ酸）として説明される。本発明に有用な酸には、ＨＣ１、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３
、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、他の酸が本発明
において有用であることを理解するであろう。

本明細書で使用される「投与する」とは、全身および局所投与またはそれらの組み合わ
せ、例えば、経口投与、坐薬としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内
、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、皮下投与、髄腔内、眼内、硝子体内投与、
カテーテル、バルーン、多孔バルーン等の一時デバイスを通じた送達、ポリマーインプラ
ント、薬物溶出ステント、ラップ、浸透圧ポンプ等のポンプ等を通じた被験体への送達を
有する。当業者であれば、本発明の化合物を投与する他のモードおよび方法が、本発明に
おいて有用であることを理解するであろう。

本明細書に使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を包含するアルキルを意
味し、例えば、メトキシ、エトキシ等である。「ハロ置換アルコキシ」は、水素原子の一
部またはすべてがハロゲン原子と置換されるアルコキシの定義と同様である。例えば、ハ
ロ置換アルコキシは、トリフルロメトキシ等を含む。当業者であれば、他のアルコキシ基
が本発明において有用であることを理解するであろう。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、表示される炭素原子数を有する、直
鎖または分岐、飽和、脂肪族ラジカルを意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルには、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であ
れば、他のアルキル基が本発明において有用であることを理解するであろう。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、上で定義されるようなア
ルキルを意味し、水素原子の少なくとも１つは、ヒドロキシ基と置換される。例えば、ヒ
ドロキシアルキルには、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル（１−または２−）、
ヒドロキシ−プロピル（１−、２−、または３−）、ヒドロキシ−ブチル（１−、２−、
３−または４−）、ヒドロキシ−ペンチル（１−、２−、３−、４−、または５−）、ヒ
ドロキシ−ヘキシル（１−、２−、３−、４−、５−、または６−）、１，２−ジヒドロ
キシエチル等が挙げられる。当業者であれば、他のヒドロキシアルキル基が本発明におい
て有用であることを理解するであろう。

本明細書で使用される「体管腔」という用語は、動脈、静脈、毛細血管、または臓器の
表面または内壁または空洞を意味する。

本明細書で使用される「接触させる」という用語は、少なくとも２つの個別の種が、反
応できるように、接触させるプロセスを意味する。しかしながら、得られる反応性生物は
、添加試薬間の反応、または反応混合物において生成され得る、添加試薬の１つまたは複
数の中間体から直接生成できることを理解されたい。

本明細書で使用される「水和する」という用語は、少なくとも１つの水分子に複合され
る化合物を意味する。本発明の化合物は、１〜１００個の水分子と複合体を形成すること
ができる。

本明細書で使用される「インプラント」という用語は、疾患を治療するために体内に挿
入される非分解性または分解性の医療デバイスを意味する。インプラントには、薬物溶出
デバイスが挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で使用される「阻害」、「阻害する」および「阻害剤」という用語は、特定の
活性または機能を防止、減少、排除、または軽減する化合物、または防止、減少、排除、
または軽減する方法を意味する。

本明細書で使用される「体内」という用語は、哺乳類の体を意味する。

本明細書で使用される「異性体」という用語は、非対称の炭素原子（光学中心）または
二重結合を有する本発明の化合物、ラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、
幾何異性体、構造異性体を意味し、個別の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含される
ことが意図される。

本明細書で使用される「臓器」という用語は、哺乳類の任意の臓器、例えば、心臓、肺
、脳、眼、胃、脾臓、骨、膵臓、腎臓、肝臓、象徴、子宮、結腸、卵巣、血液、皮膚、筋
肉、組織、前立腺、血管（動脈、静脈、および毛細血管を含む）、脊髄、リンパ系、心膜
、神経系、蝸牛、副鼻腔、乳腺および膀胱を意味するが、これらに限定されない。当業者
であれば、他の臓器が本発明において有用であることを理解するであろう。

本明細書で使用される「過酸」という用語は、酸性−ＯＨ基が−ＯＯＨ基と置換された
酸を意味する。過酸は、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＯＨのペルオキシカルボン酸であり得、式中
、Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキレン、またはアリール等の基であり得る。過酸には、ペ
ルオキシ酢酸およびメタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）が挙げられるが、これ
らに限定されない。当業者であれば、他の過酸が本発明において有用であることを理解す
るであろう。

本明細書で使用される「ペルオキシド」という用語は、酸素−酸素単一結合を含有する
化合物を意味する。ペルオキシドの実施例には、過酸化水素が挙げられるが、これに限定
されない。当業者であれば、他のペルオキシド（過酸物）が本発明において有用であるこ
とを理解されたい。

本明細書で使用される「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、被験体への活性成
分の投与を支援する物質を意味する。本発明において有用な医薬賦形剤には、ポリマー、
溶媒、抗酸化薬、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、
安定剤、着色剤、金属、セラミクス、および半金属が挙げられるが、これらに限定されな
い。医薬的に許容される賦形剤の追加の論考については以下を参照されたい。当業者であ
れば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。

本明細書で使用される「ポリマー」という用語は、化学結合によって接続される、反復
構造単位、またはモノマーで構成される分子を意味する。本発明において有用なポリマー
は、以下に説明される。当業者であれば、他のポリマーが本発明において有用であること
を理解するであろう。

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、プロドラッグが哺乳類の被験体
に投与される場合、本発明の方法の活性成分を放出できる化合物を意味する。活性成分の
放出は、生体内で起こる。プロドラッグは、当業者に知られている手技によって調製する
ことができる。これらの手技は、一般に、所定の化合物における適切な官能基を修飾する
。しかしながら、これらの修飾官能基は、ルーチン処理または生体内で元の官能基を再生
成する。本発明の活性成分のプロドラッグは、ヒドロキシ基、アミジノ基、グアニジノ基
、アミノ基、カルボキシル基または類似基が修飾される、活性薬剤を含む。

本明細書で使用される「塩」という用語は、本発明の方法において使用される化合物の
酸性または塩基性の塩を意味する。医薬的に許容される塩の例示的実施例は、鉱酸（塩酸
、臭化水素酸、リン酸等）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等
）塩、第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）塩である。適切な医薬的に
許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５において見出すことができ、参照することに
よって本明細書に組み込まれる。

本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩は、塩基とともに形成される塩、つまり、
アルカリ等のカチオン性塩、およびナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジ
エチルアンモニウム、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩等
のアンモニウム塩である。

もしピリジル等の塩基性基が、構造の一部を構成するならば、同様に酸付加塩、例えば
、鉱酸、有機カルボン酸および有機硫酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸
も使用可能である。

本化合物（本発明の化合物）の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を
従来の様式で分離することによって再生成することができる。本化合物の親形態は、極性
溶媒における溶解性等の所定の物理特性において、様々な塩形態とは異なるが、それ以外
は、塩は、本発明の目的において、本化合物の親形態と等しい。

本明細書で使用される「源」という用語は、本発明の化合物、治療薬剤、または医薬的
に許容される賦形剤の少なくとも１つを含む組成物を意味する。本発明のデバイスは、少
なくとも１つの源を有することができる。源は、本発明の化合物を含み得るが、別の源は
、治療薬剤を含むことができる。源は、化合物および治療薬剤を有してもよく、同一また
は異なる症例を治療するために使用することができる。本発明のデバイスは、デバイスの
少なくとも一部分上に少なくとも１つの源を有することができる。デバイス上の源は、デ
バイスの少なくとも一部分を被覆し、ポリマー等のコーティング内に含有され、貯蔵庫内
に収容され、律速バリア内に含まれ、マイクロカプセル内または上記の１つもしくは複数
に含有される。

本明細書で使用される「被験体」という用語は、以下の動物に限定されないが、霊長類
（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マ
ウス等を含む、哺乳類等の動物を意味する。所定の実施形態において、被験体はヒトであ
る。

本明細書で使用される「治療薬剤」という用語は、治療薬剤が投与される患者に対して
治療効果を有する、任意の薬剤、化合物、または生物学的分子を意味する。

本明細書で使用される「治療上有効量または用量」あるいは「治療上十分な量または用
量」もしくは「有効または十分な量または用量」という用語は、治療効果のためにそれが
投与される治療効果をもたらす用量を意味する。正確な用量は、治療の目的に依存し、知
られている手技を使用して、当業者によって解明可能である。

本明細書で使用される「血管プロテーゼ」という用語は、哺乳類の循環系のためのイン
プラントを意味する。

ＩＩ．本発明の化合物
本発明は、以下に記載され、国際公開第０３／０５７２１８号（その全体が本明細書に
組み込まれる）において説明されるような多環状ラクトン、マイオリマス（３２−デオキ
ソラパマイシンおよびＳＡＲ９４３としても知られる）およびマイオリマスの誘導体を含
む。多環状ラクトン、それらの塩、プロドラッグ、互変異性体、類似体、誘導体、代謝物
、および異性体は、本明細書において、集約的に「多環状ラクトン」として示される。

本発明の化合物は、以下の構造によって説明されるようなマイオリマスおよびその誘導
体を含み、

式中、四角は、ジメチル化またはアルキルヒドロキシとの置換を経る可能性のある位置を
表す。丸は、ヒドロキシ基との置換、ジメチル化、およびヒドロキシル化を経て、ヒドロ
キシメチル基を調製することができる位置を表す。三角は、エポキシ化を経ることができ
る位置を表す。曲線は、Ｎ酸化の位置を表す。点線は、リングの開放位置を表す。Ｒ^１０
は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）Ｍｅ_２、

、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨおよび−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｏ−ＣＨ_３から
成る群から選択されるメンバーであり、式中、下付き文字ｎおよびｍは、それぞれ独立し
て、２〜８であり、下付き文字ｏは、１〜６である。

一部の実施形態において、Ｒ^１０は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシア
ルキレン、テトラゾリル、ホスフィネート、ホスフェート、エーテル、およびジメチロイ
ルプロピオン酸等のプロピオン酸誘導体であり得る。

一部の他の実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造を有する。

本発明は、塩の組成物、水和物、異性体、互変異性体、代謝物、Ｎ−オキシド、および
本発明の化合物のプロドラッグも網羅する。本発明は、異なる多形相を有する化合物を網
羅する。

多環状ラクトンに対して異なる付番のスキームが提案されている。混乱を避けるため、
特定の多環状ラクトンが本明細書において命名される場合、その名前は、上記化学式の付
番スキームを使用する多環状ラクトンを参照して付与される。本発明は、同一の官能基が
、化学構造内の同一の位置に存在する場合、異なる付番スキームに起因して、異なる名前
を有するすべての多環状ラクトンも網羅する。例えば、３９−Ｏ−デメチル多環状ラクト
ンは、４１−Ｏ−デメチル多環状ラクトンと同一の化合物であり、１６−Ｏ−デメチル多
環状ラクトンは、７−Ｏ−デメチル多環状ラクトンと同一の化合物である。

本発明の化合物は、多様な方法によって調製することができる。一部の実施形態におい
て、本発明の化合物は、有機体株を遺伝子工学的に修飾して本発明の化合物を生成するこ
とによるか、または他の手段によって、生物学的に合成される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、化学合成を使用して調製される。

本発明の化合物は、任意で重水素化される。

ＩＩＩ．本発明の化合物の送達
本発明の化合物は、任意の適切な様式で投与することができる。一部の実施形態におい
て、これらの化合物は、筋肉内、腹腔内、皮下、肺、粘膜、経皮、血管内、眼内、または
眼を通して硝子体内等で投与される。他の実施形態において、これらの化合物は、カテー
テルまたはインプラント等の一時または永久薬物送達手段、あるいは全身および部位特異
的手段の組み合わせを通じて、部位特異的に投与される。実施例には、カテーテル、ステ
ント、ラップ、ポンプ、シャント、または他の一時あるいは永久薬物送達手段が挙げられ
るが、これらに限定されない。

Ａ．デバイス
一部の実施形態において、本発明は、体内使用のためのデバイスを提供し、本デバイス
は、インプラントまたは一時デバイス、および化合物を含む少なくとも１つの源を含み、
その化合物は、マイオリマスまたはその誘導体であり、デバイス上の化合物の量は、約１
０μｇ／ｃｍ^２〜約４００μｇ／ｃｍ^２である。

他の実施形態において、本発明は、体内で体管腔または臓器に化合物を放出して、細胞
増殖を阻害するように構成されるデバイスを提供する。さらなる実施形態において、本デ
バイスは、体内で体管腔または臓器に化合物を放出して、平滑筋細胞の増殖または炎症を
阻害するように構成される。

本発明のデバイスは、体管腔、体管腔の外側、体管腔に隣接して、または体管腔の近位
または遠位、ならびに臓器、血管、導管、筋肉、神経、組織塊または骨に送達することが
できる。

本発明の別の実施形態において、薬物送達手段は、グラフトインプラント、血管インプ
ラント、非血管インプラント、インプラント可能な管腔プロテーゼ、創傷閉合インプラン
ト、薬物送達インプラント、縫合、生物学的送達インプラント、尿管インプラント、子宮
内インプラント、臓器インプラント、眼性インプラント、骨板を含む骨インプラント、骨
ネジ、歯科インプラント、脊椎ディスク、ラップ、例えば血管ラップ等を含むインプラン
トのようなデバイスである。

デバイスが眼疾患または疾病の治療のために構成される場合、本発明のインプラントは
、介入手順によって眼内または硝子体内に移植することができる。そのようなインプラン
トは、非生分解性、生分解性、除去可能、または永久的であり得る。他の実施形態におい
て、インプラントは、涙管等の管に配置することができる。さらに他の実施形態において
、インプラントは、眼球に隣接して、または眼内、硝子体に隣接して、または硝子体内に
配置することができる。当業者であれば、他の位置が本発明において有用であることを理
解するであろう。

インプラントは、通常、以下、例えば、増殖性疾患、再狭窄、新血管疾患、炎症、線維
症、創傷治癒、癌、新血管形成、動脈瘤、糖尿病、腹部大動脈瘤、高カルシウム血症、眼
疾患等の疾患状態の予防または治療のための薬剤または生物製剤の支持、含有、ともに保
持、固定、プラグ、開放、閉合、維持、送達のうちの１つもしくは複数を可能にする。

本発明のインプラントは、金属、金属合金、セラミック、半金、ナノ合成物またはそれ
らの組み合わせで形成することができる。例えば、インプラントは、タンタラム、鉄、マ
グネシウム、モリブデン等の金属、３１６Ｌステンレス鋼等の分解性または非分解性金属
合金から、炭素鋼、マグネシウム合金、ＮＩ―Ｔｉ、Ｃｏ―Ｃｒ、例えばＬ６０５、ＭＰ
３５等、分解性または非分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエ
ステル、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ
（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリマー（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（ジメチルシロ
キサン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ
アミノ酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリペプチド、多糖、またはコポリマー等、ある
いはポリマーの混合物、金属と金属の組み合わせまたは金属合金、例えば、ステンレス鋼
とタンタラムの層の組み合わせから形成されるインプラント、ナノ炭素繊維またはナノ炭
素小管等のナノ合成物から形成することができる。

本発明のインプラントは、コイル、ディスク、管、棒、蛇管、シート、鎖、ネジ、足場
、微小球等の様々な形状および形態を取ることができる。

別の実施形態において、本発明は、血管または他の体内経路、例えば、尿管、尿道、結
腸、気管、気管支等の管腔に移植される、インプラントが人工血管または他の管腔プロテ
ーゼを備える、デバイスを提供する。本発明のデバイスは、体管腔の外側、または隣接し
て移植することもできる。そのような人工血管および他の管腔プロテーゼは、通常、拡張
型管または他の空洞構造を備え、足場と称されることも多く、足場は、血管の管腔または
他の標的体管腔内でｉｎ ｓｉｔｕで拡張され、管腔の開存性の維持を助ける。特定の実
施形態において、血管プロテーゼは、ステントまたはグラフトを含み、それぞれ通常、足
場または他の開放格子構造を含む。例えば、ステントは、裸の足場または被覆された足場
を備えてもよく、一方、グラフトは、被覆された足場を含み得、カバーは、線維または膜
であり、足場の開放部分を通じて、血液経路または組織貫通を阻害または防止する。例示
的な実施形態において、血管プロテーゼは、患者の血管内の標的位置への管腔内送達およ
びその位置での展開のためのステント、通常は血管ステントを含む。

別の実施形態において、本発明は、インプラントが管腔プロテーゼであるデバイスを提
供する。一部の実施形態において、管腔プロテーゼは、拡張型足場を備える。他の実施形
態において、血管プロテーゼは、ステントまたは移植片を備える。さらに他の実施形態に
おいて、管腔プロテーゼは、血管ステントである。

別の実施形態において、本発明の化合物は、インプラントの少なくとも一部を被覆する
。例えば、本発明の化合物は、インプラント内に統合することができ、コーティング等の
中に含有され得る。

一部の実施形態において、本発明は、血管プロテーゼを備えるデバイスを提供し、この
血管プロテーゼは、管腔接面および組織接面を有し、化合物は、管腔接面および組織接面
のうちの少なくとも１つと結合する。

さらなる実施形態において、本発明の化合物は、すべてのインプラント表面上に塗布さ
れる。別の実施形態において、本発明の化合物は、管腔外面または管腔表面にのみ塗布さ
れる。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、インプラント上の高応力領域ま
たは低応力領域にのみ塗布される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、インプラントに隣接する１つまたは複数の
浸食性または非浸食性フィラメント内に含有される。

本発明の化合物を運ぶためのステント構成の実施例は、図６において収縮状態で示され
る。ステント本体は、複数のリング１１０で形成される。これらのリングは、ジグザグ、
鋸歯、正弦波等の一般に拡張可能な波状構成のクラウン１２０および支柱１３０で形成さ
れる。本体は、リンクまたはコネクタ１４０によって結合される。コネクタは、任意の長
さまたは形状であり得るか、あるいはクラウンが相互に直接取り付けられる場合は不要で
あり得ることを理解されたい。ステントは、通常収縮状態で、０．２５〜４ｍｍ、または
より好ましくは０．７〜１．５ｍｍの間の直径、および５〜６００ｍｍの長さを有する。
その拡張状態において、ステント直径は、通常、その収縮状態にあるステントの直径の少
なくとも２倍から最大１０倍以上である。例えば、０．７〜１．５の収縮直径を有するス
テントは、２〜１０ｍｍ以上まで放射状に拡張し得る。

ラパマイシン（Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標））等の強力な大環状ラクトン化合物を有する
薬剤溶出ステントは、約４〜１２ヶ月の血管造影フォローアップにおいて、約０．０１ｍ
ｍ〜０．２ｍｍの範囲の遅発性内腔喪失をもたらした。同一期間の地金ステントの遅発性
内腔喪失は、約０．７０ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲であった。低い遅発性内腔喪失は、通常
、狭窄パーセントを減少させた。しかしながら、薬物溶出ステントを有する有意に低い遅
発性内腔喪失は、地金ステントと比較して、一部の例において、ステント表面の不適切な
組織被覆をもたらし、潜在的に、遅発性ステント塞栓症の症例を増加させ得る。

一部の実施形態において、本発明は、インプラント上の本発明の化合物の量が、約１ｇ
／ｃｍ^２未満であるデバイスを提供する。他の実施形態において、インプラント上の化合
物の量は、約１ｎｇ／ｃｍ^２〜約１０００μｇ／ｃｍ^２、好ましくは、約１μｇ／ｃｍ^２
〜約５００μｇ／ｃｍ^２、より好ましくは、約１０μｇ／ｃｍ^２〜約４００μｇ／ｃｍ^２
の範囲であり得る。さらに他の実施形態において、インプラント上の化合物の量は、約１
ｍｇ未満である。さらに他の実施形態において、インプラント上の化合物の量は、約１μ
ｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、約１００μｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは、約２００μ
ｇ〜約５００μｇである。

さらなる実施形態において、本発明は、インプラントに隣接する組織における本発明の
化合物の濃度が、約０．００１ｎｇ／ｇｍ組織〜約１０００μｇ／ｇｍ組織、好ましくは
、約１ｎｇ／ｇｍ組織〜約５００μｇ／ｇｍ組織、より好ましくは、約１００ｎｇ／ｇｍ
組織〜約１００μｇ／ｇｍ組織である、デバイスを提供する。

別の実施形態において、隣接組織は、本デバイスから２５ｃｍ未満の組織を含む。他の
実施形態において、隣接組織は、本デバイスから約１０、９、８、７、６、５、４、３、
２または１ｃｍ未満の組織を含む。一部の他の実施形態において、隣接組織は、本デバイ
スから約９、８、７、６、５、４、３、２または１ｍｍ未満の組織を含む。さらに他の実
施形態において、隣接組織は、本デバイスから約５ｃｍ未満の組織を含む。さらに他の実
施形態において、隣接組織は、本デバイスから約１ｃｍ未満の組織を含む。なおもさらに
他の実施形態において、隣接組織は、本デバイスから約５ｍｍ未満の組織を含む。

別の実施形態において、本発明の化合物は、５分未満〜２年、好ましくは、３日〜６ヶ
月、より好ましくは、１週間〜３ヶ月の範囲の期間をかけて、インプラントから放出する
ことができる。他の実施形態において、本発明の化合物は、１日より長い期間、好ましく
は、２週間より長い期間、より好ましくは、１ヶ月より長い期間をかけて、インプラント
から放出することができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、ステントから完
全に放出されるために２年より長い期間を要し得る。一部の実施形態において、上述した
期間をかけて放出される化合物の量は、少なくとも２５％である。他の実施形態において
、放出される化合物の量は、少なくとも５０％である。さらに他の実施形態において、放
出される化合物の量は、少なくとも７５％である。さらに他の実施形態において、放出さ
れる化合物の量は、少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６
、９７、９８または９９％であり得る。

さらなる実施形態において、本発明は、化合物の少なくとも７５％が、約１日〜約２年
の期間でデバイスから放出されるデバイスを提供する。別の実施形態において、化合物の
少なくとも９０％が、約３日〜約６ヶ月の期間でデバイスから放出される。さらに別の実
施形態において、化合物の少なくとも９０％は、約１週間〜約３ヶ月の期間でデバイスか
ら放出される。

本発明の化合物が、または眼内または硝子体内を通じて、部位特異的インプラントを介
して投与される場合、化合物の用量は、１μｇ〜５ｍｇ、好ましくは、１００μｇ〜１ｍ
ｇの間で異なり得る。投与後、隣接する眼内または硝子体内における本発明の化合物の濃
度は、約０．１ｎＭ〜５００ｍＭ、好ましくは、約１ｎＭ〜１０００μＭ、より好ましく
は、約１０ｎＭ〜１００μＭであり得る。当業者は、本発明の化合物の他の濃度が有用で
あることを理解するであろう。

本発明の化合物は、当該技術分野において知られている任意の手段によって、インプラ
ントから放出することができる。一部の実施形態において、インプラントは、受動的また
は能動的手段によって、本化合物を放出する。他の実施形態において、インプラントは、
浸透圧または拡散を通じて、本化合物を放出する。当業者は、本化合物をインプラントか
ら放出する他の手段が、本発明において有用であることを理解するであろう。

一部の実施形態において、本発明は、以下で説明される治療薬剤等の治療薬剤をさらに
含むデバイスを提供する。一部の他の実施形態において、治療薬剤は、本化合物の放出前
、同時、または後に放出される。他の実施形態において、本化合物は、第１の源から放出
され、治療薬剤は、第２の源から放出される。さらに他の実施形態において、本化合物お
よび治療薬剤は、単一の源から放出される。さらに他の実施形態において、本化合物およ
び治療薬剤は、同一源から放出される。

一部の実施形態において、本化合物は、ほぼ一次放出動態に従って、インプラントから
放出される。他の実施形態において、本化合物は、ほぼ二次放出動態に従って、インプラ
ントから放出される。さらに他の実施形態において、本化合物は、バスト放出、続いてほ
ぼ一次または二次放出動態後にインプラントから放出される。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、一時デバイスを通じて放出することがで
きる。一実施形態において、一時デバイスは、カテーテルである。本発明の化合物は、カ
テーテルによって、体管腔または臓器に送達される。別の実施形態において、一時デバイ
スは、多孔バルーンカテーテル／多孔拡張型部材である。その多孔バルーンカテーテルは
、体管腔または臓器に送達されると、カテーテルが膨張し、本化合物が多孔バルーンを通
じて、体管腔または臓器に送達される。さらに別の実施形態において、一時デバイスは、
被覆されたバルーンカテーテルである。本化合物は、ポリマーコーティングとともに、ま
たはなしにバルーン上に被覆され、被覆バルーンカテーテルは、体管腔または臓器に送達
され、カテーテルは膨張し、本化合物は、被覆バルーンカテーテルに接触する体管腔また
は臓器に送達される。

Ｂ．投与
本発明の化合物は、約１ｎｇ／ｃｍ^２／日〜約１０００μｇ／ｃｍ^２／日、好ましくは
、約１μｇ／ｃｍ^２／日〜約２００μｇ／ｃｍ^２／日、より好ましくは、約５μｇ／ｃｍ
^２／日〜約１００μｇ／ｃｍ^２／日の範囲の速度で、インプラントから放出することがで
きる。

一部の実施形態において、本発明は、インプラントがステントであり、源は、約１０μ
ｇマイオリマス／ｍｍステント未満で、ステントをマイオリマスで被覆し、源は、ポリ（
ｎ−ブチルメタクリレート）を含み、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）は、マイオリマ
スに対して約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在するようになっているデバイスを
提供する。他の実施形態において、インプラントはステントであり、源は、約１０μｇマ
イオリマス／ｍｍステント未満で、ステントをマイオリマスで被覆し、源は、ポリ（Ｌ−
ラクチド−コ−グリコール酸）を含み、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコール酸）が、マ
イオリマスに対して、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在するようにする。一部
の他の実施形態において、インプラントはステントであり、源は、約１０μｇマイオリマ
ス／ｍｍステント未満で、ステントをマイオリマスで被覆し、源は、ポリ（エチレンカー
ボネート）を含み、ポリ（エチレンカーボネート）が、マイオリマスに対して、約１：５
〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在するようにする。さらに他の実施形態において、イン
プラントはステントであり、源は、約１０μｇマイオリマス／ｍｍステント未満で、ステ
ントをマイオリマスで被覆する。

さらに他の実施形態において、一時デバイスはバルーンであり、源は、約２０μｇマイ
オリマス／ｍｍバルーン未満で、バルーンをマイオリマスで被覆し、源は、ポリ（エチレ
ンカーボネート）を含み、ポリ（エチレンカーボネート）が、マイオリマスに対して、約
１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）の比率で存在するようにする。マイオリマスの他の比率およ
び量は、本発明のデバイスにおいて有用である。さらに他の実施形態において、一時デバ
イスはバルーンであり、源は、約２０μｇマイオリマス／ｍｍバルーン未満で、バルーン
をマイオリマスで被覆する。さらに他の実施形態において、一時デバイスは多孔バルーン
カテーテル／多孔拡張型部材であり、マイオリマスは、多孔バルーンを通じて、１ｍｇ／
ｍｌ未満の濃度で送達され、源は、マイオリマスおよびエタノール、ＤＭＳＯ等の溶媒、
またはＰＥＯ、加水ゲル等の他の薬剤を含む。

他の実施形態において、本発明の化合物は、毎日、断続的、または１回投与ベースで投
与することができる。１日用量は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１
０ｍｇ、最も好ましくは、１ｍｇ〜５ｍｇ／日の範囲であり得る。当業者であれば、他の
用量も本発明において有用であることを理解するだろう。

本発明のデバイスが、眼疾患または疾病の治療のために構成される場合、本発明の化合
物は、毎日、断続的、または１回投与ベースで点眼薬または注射として、眼を通じて投与
することができる。その用量は、０．１μｇ〜３０ｍｇ、好ましくは、１０μｇ〜１０ｍ
ｇ、最も好ましくは、１００μｇ〜１ｍｇ／日の範囲であり得る。投与後、隣接する眼内
または硝子体内における本発明の化合物の濃度は、約０．１ｎＭ〜５００ｍＭ、好ましく
は、約１ｎＭ〜１０００μＭ、より好ましくは、約１０ｎＭ〜１００μＭであり得る。当
業者であれば、他の用量も本発明において有用であることを理解するだろう。

Ｃ．医薬製剤
一部の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤が、ポリマー、溶媒、
抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香味料、安定剤
、着色剤、金属、セラミック、および半金属から成る群から選択されるメンバーである、
医薬組成物を提供する。他の実施形態において、その医薬的に許容される賦形剤はポリマ
ーである。一部の他の実施形態において、その医薬的に許容される賦形剤は、ポリマー以
外である。

本発明の活性成分は、投与モードおよび剤形の性質に応じて、医薬的に許容される担体
、希釈剤、アジュバント、賦形剤または媒体、例えば保存剤、充填剤、ポリマー、崩壊剤
、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料、潤滑剤、酸化剤、およ
び調剤と混合さてもよい。医薬的に許容される担体および賦形剤を含むそのような成分は
、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）
において説明されており、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。医
薬的に許容される担体の実施例には、水、エタノール、ポリオール、植物油、脂肪、ロウ
、ゲル形成および非ゲル形成ポリマーを含むポリマー、およびそれらの適切な混合物が挙
げられる。賦形剤の実施例には、スターチ、事前ゼラチン化スターチ、Ａｖｉｃｅｌ、ラ
クトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびレ
ーキブレンドが挙げられる。崩壊剤の実施例には、スターチ、アルギニン酸、および所定
のケイ酸複合体が挙げられる。潤滑剤の実施例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、タルク、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。当業
者であれば、本発明に従って、他の異なる賦形剤を製剤に使用できること、本明細書にお
いて提供される一覧は包括的でないことを理解するであろう。

適切な非分解性または低速分解ポリマーコーティングには、ポリアクリルアミド、ポリ
−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリジメチルアクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチ
ル−プロパンスルホン酸のポリマーおよびコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸、
ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン
、Ｃ−フレックス、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（
ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチル
メタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）コポリマーまたはポリ（エチレン酢酸
ビニル）との混合、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタク
リレート）、ポリ（エチレングリコールメタクリレート）、ポリスチレン−ｂ−イソブチ
レン−ｂ−スチレン、ビニリデンフルオリドおよびヘキサフロオルプロピレンのコポリマ
ー、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、
ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲルおよび他の合成または天然ポリマー物質を含
むもの、それらの混合物、コポリマー、または組み合わせが挙げられるが、これらに限定
されない。

適切な生分解性ポリマーコーティングには、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド酸）、
ポリ（Ｇ−ラクチド酸）、ポリ（ＬＧ−ラクチド）酸ポリ乳酸、ポリ（グリコール酸）、
ポリグリコレートおよびコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ（エチルグルタメート）、
ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリヒドロキシ吉草酸およびコポリマー、ポリカプロラ
クトン、ポリ無水物、サリチル酸ベースポリ無水物エステル、サリチル酸−コ−アジピン
酸−コ−サリチル酸、サリチル酸−コ−ポリラクチド無水物−サリチル酸、ポリ（オルト
エステル）、ポリ（エーテルエステル）、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキ
シド）、ポリ（トリメチルカーボネート）、ポリエチレンカーボネート、ポリ（エチレン
カーボネート）およびポリ（トリメチルカーボネート）のコポリマー、ポリ（プロピレン
カーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、スターチベースポリマー、酢酸酪酸セル
ロース、ポリエステルアミド、ポリエステルアミン、ポリシアノアクリレート、ポリホス
ファゼン、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ポリマレイン無水物、ヒアルロン酸（ヒア
ルロネート）、ホスホリルコリン、硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、カルボキシメ
チルセルロース、硫酸ヘパリン、硫酸ケラタン、カルボキシメチルヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、硫酸セルロース、リン酸セル
ロース、カルボキシメチルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カルボ
キシメチルヒドロキシエチレングアー、キサンタンガム、カラギーナン、アニオン性多糖
、アニオン性タンパク質およびポリペプチド、ステアリル塩化アンモニウムおよびベンジ
ル塩化アンモニウムを含む第４級アンモニウム化合物、コポリマーおよび他の脂肪族ポリ
エステル、またはポリ（乳酸）およびポリ（カプロラクトン）のコポリマーを含む適切な
コポリマー、それらの混合物、コポリマー、イオンポリマー、または組み合わせが挙げら
れるが、これらに限定されない。

適切な天然コーティングには、フィブリン、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、グリ
コソアミノグリカン、オリゴ糖および多糖、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、ヒポ
キシアパタイト、リン脂質、ホスホリルコリン、糖脂質、脂肪酸、タンパク質、セルロー
ス、およびそれらの混合物、コポリマー、または組み合わせが挙げられる。

適切な非ポリマーコーティングには、タングステン、マグネシウム、コバルト、亜鉛、
鉄、ビスマス、タンタラム、金、プラチナ、３１６Ｌ、３０４、チタン合金等のステンレ
ス鋼等の金属コーティング、酸化シリコーン等のセラミクスコーティング、炭素等の半金
属、ナノポーラスコーティング、たはそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は、ポリウレタン、ポリエチレン
イミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−フレックス、ナイロン
、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリ
ラスト、ポリ（メタクリレート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ジメチルシロキサン）、
ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ（メチ
ルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート
）コポリマーまたはポリ（エチレン酢酸ビニル）との混合、ポリ（メチルメタクリレート
）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（エチレングリコールメタクリ
レート）、ポリスチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン、フッ化ビニリデンおよびヘ
キサフロオルプロピレンのコポリマー、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリＬラクチド
−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよび
ポリＬ−ラクチド、サリチル酸ベースポリ無水物エステル、サリチル酸−コ−アジピン酸
−コ−サリチル酸、サリチル酸−コ−ポリラクチド無水物−サリチル酸、およびホスホリ
ルコリンから成る群から選択されるポリマーである。さらなる実施形態において、ポリマ
ーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（エチレンカーボネート）、またはポリ
Ｌラクチド−グリコリドコポリマーであり得る。

他の実施形態において、ポリマーは耐久性ポリマーである。耐久性ポリマーは、生理条
件下で安定性であり、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）等のポリマーを含む。一部の他
の実施形態において、ポリマーは、生体吸収性、生体浸食性、または分解性ポリマーであ
る。生体吸収性、生体浸食性、または生分解性という用語は、同義的に使用することがで
き、生理条件下、例えば、加水分解または酵素的生分解によって、ポリマーが生分解する
ことを意味する。生体吸収性ポリマーには、ポリ（エチレンカーボネート）、またはポリ
Ｌラクチド−グリコリドコポリマー等のポリマーが挙げられる。生体吸収性ポリマーの生
分解速度は、２週間〜５年であり得る。一実施形態において、生体浸食性または分解性ポ
リマーの生分解は、３ヶ月〜２年であり得る。その他では、６ヶ月〜１２ヶ月である。

ポリマーの分解は、１日当たりの平均質量損失で測定することもできる。例えば、ポリ
マーは、０．０５％〜３％／日の平均質量損失で分解し得る。代替として、平均質量損失
は、０．１％〜０．７５％／日であり得る。さらに、平均質量損失は、０．２５％〜０．
５％／日であり得る。ポリマーの分解は、１日当たりの平均容積損失によって測定するこ
ともでき、例えば、０．０５％〜３％／日である。場合によって、平均容積損失は、０．
１％〜０．７５％／日であり得る。代替として、平均容積損失は、０．２５％〜０．５％
／日であり得る。

さらなる実施形態において、本発明は、化合物が、化合物およびポリマーの混合物等に
おいて、コーティングの少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の量で存在するようになっている組
成物を提供する。別の実施形態において、化合物は、少なくとも２０、２５、３０、４０
、５０、５５、６０、７０、７５、８０および９０％（ｗ／ｗ）の量で存在するようにな
っている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）の量で存在す
るようになっている。一部の他の実施形態において、化合物は、少なくとも５０％（ｗ／
ｗ）の量で存在するようになっている。さらに他の実施形態において、化合物は、少なく
とも７５％（ｗ／ｗ）の量で存在するようになっている。当業者であれば、他の組成物が
本発明に有用であることを理解するであろう。

別の実施形態において、本発明の化合物は、ポリマーなしでステントの上に適用するこ
とができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、化合物およびポリマーのマトリ
クスを含有するコーティングとして、ステントの上に適用することができる。別の実施形
態において、本発明の化合物は、律速バリア内のステント上に適用することができる。コ
ーティング中の本発明の化合物は、非晶形であり得る。他の実施形態において、コーティ
ング中の化合物は、完全または部分的に結晶形であり得る。ポリマーは、非分解性、部分
的に分解性、または完全に分解性であり得る。コーティングは、金属コーティング等の非
ポリマーであってもよい。別の実施形態において、ステントは、ステント表面と本発明の
化合物または本発明の化合物−ポリマーマトリクスとの間に配置される下層コーティング
を含む。適切な下層コーティングは、パリレンＣ、パリレンＮ、エチレンビニルアルコー
ル（ＥＶＯＨ）、ポリカプロラクトン、水酸化酢酸エチルビニル（ＥＶＡ）等のポリマー
、またはそれらの組み合わせ、あるいは金属またはセラミック等の非ポリマーであり得る
。

コーティングは、以下の方法に限定されないが、スプレー、超音波蒸着、ディッピング
、インクジェット分注、プラズマ蒸着、イオン注入、スパッタリング、蒸発、蒸着、熱分
解、電気めっき、グロー放電コーティング等、またはそれらの組み合わせを含む、異なる
方法のうちのいずれかの方法によって適用することができる。

コーティング厚は、１ｎｍ〜１００μｍ、好ましくは、１００ｎｍ〜５０μｍ、より好
ましくは、１μｍ〜２０μｍの範囲であり得る。

本発明の化合物は、抗酸化剤または安定剤と混合させて、酸化または他の手段に起因す
る分解を防止することができる。抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
、硫酸鉄、エチレンジアミン−テトラ−酢酸（ＥＤＴＡ）等が挙げられるが、これらに限
定されない。安定剤には、アミレン、ヒドロキノン、キニン、メタ重亜硫酸ナトリウム等
が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤および安定剤は、直接本化合物と混合
させるか、または本化合物−ポリマーマトリクス等の化合物製剤と混合させて、製造プロ
セス中の構造変化または分解を低減し、本化合物またはインプラントを含有する本化合物
の保存期間または貯蔵期間を増加させることができる。本化合物中のＢＨＴ等の抗酸化剤
の量は、０．０１％〜１０％、好ましくは、０．０５％〜５％、および最も好ましくは、
０．１％〜３％の範囲であり得る。本化合物中のアミレン等の安定剤の量は、０．０１％
〜１０％、好ましくは、０．０５％〜５％、最も好ましくは、０．１％〜１％の範囲であ
り得る。当業者であれば、他の抗酸化剤および安定剤が、本発明において有用であること
を理解するであろう。

本発明の化合物は、抗血小板薬、抗血栓薬、抗炎症薬、抗血管新生薬、抗増殖薬、免疫
抑制剤、および抗癌剤等の治療薬剤、または他の薬剤、あるいはそれらの組み合わせと併
せて投与することができる。当業者であれば、他の治療薬剤が本発明において有用である
ことを理解するであろう。

これらの治療薬剤は、本発明の化合物とともに、および／または本発明の化合物とは個
別にステント上に組み込むことができる。一実施形態において、本発明の化合物および治
療薬剤は、ポリマーとともにマトリクス化され、インプラント上に被覆される。他の実施
形態において、本発明の化合物および治療薬剤は、インプラントの少なくとも一部分上に
被覆することができる。

治療薬剤の少なくとも一部分は、インプラントからの本発明の化合物の放出前、同時、
または後に、ステントから放出され得る。治療薬剤は、本発明の化合物の送達前、中、ま
たは後の全身的または部位特異的投与を通じて、個別に投与することもできる。

例えば、本発明の化合物は、抗血小板薬または抗血栓薬、例えば、ヘパリン、クロピド
グレル、クマディン、アスピリン、チクリド等とともに投与される。別の実施例において
、本発明の化合物は、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケト
プロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノ
キシカム、トルメチン、ケトロラク、オキサプロシン、メフェナミン酸、フェノプロフェ
ン、ナンブメトン（レラフェン）、アセトアミノフェン等の抗炎症薬、およびそれらの混
合物、ニメスリド、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｌ−７４５３３７、セレコキシブ、ロフ
ェコキシブ、ＳＣ−５７６６６、ＤｕＰ−６９７、パレコキシブナトリウム、ＪＴＥ−５
２２、バルデコキシブ、ＳＣ−５８１２５、エトリコキシブ、ＲＳ−５７０６７、Ｌ−７
４８７８０、Ｌ−７６１０６６、ＡＰＨＳ、エトドラク、メロキシカム、Ｓ−２４７４等
のＣＯＸ−２阻害剤、およびそれらの混合物、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニ
ゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、トリアムシノロン、パ
ラメタゾン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン
、デソキシコルチコステロン、バルデコキシブ、ジクロフェナク、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４
３、Ｌ−３３７、ＮＳ−３９８、ＳＣ５８１２５、ケトロラク、クロベタゾール等のグル
ココルチコイド、またはこれらの類似体あるいはこれらの組み合わせとともに付与される
。別の実施例において、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、タクロリムス等の免疫抑
制剤またはこれらの類似体あるいはこれらの組み合わせとともに投与される。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、眼の疾患または障害の治療のために、単
独で投与されるか、または少なくとも１つの治療薬剤と併せて投与される。当業者に知ら
れている任意の適切な治療薬剤は、眼の疾患または疾病の治療において使用するために、
本発明の化合物と併用することができる。本発明の化合物と併用することができる治療薬
剤には、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬
、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノ
ロンアセトニド、トリアンシノロンアセトニド、アトロピン、硫酸アトロピン、塩酸アト
ロピン、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、高尿酸アトロピン、Ｎ−オキシ
ドアトロピン、フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、水素
酸ヒドロキシアンフェタミン、塩酸ヒドロキシアンフェタミン、ヨウ化ヒドロキシアンフ
ェタミン、シクロペントレート、塩酸シクロペントレート、ホマトロピン、臭化水素酸ホ
マトロピン、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、臭化水素酸ス
コポラミン、塩酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、Ｎ
−オキシドスコポラミン、トロピカミド、臭化水素酸トロピカミド、塩酸トロピカミド、
バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、メロキ
シカム、ニメスルフィド、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４３、Ｌ−３３７、ＮＳ−３９８、ＳＣ５
８１２５、ケトロラク、クロベタゾール、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィゾスチ
グミン、および塩酸アンモニウムステアリルおよび塩酸アンモニウムベンジルを含む第４
級アンモニウム化合物、それらの混合物、イオン塩、およびこれらの組み合わせが挙げら
れるが、これらに限定されない。

眼内使用のための本発明の化合物の製剤は、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２
−ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリマー（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（ジメチルシロキサ
ン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリアミ
ノ酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリペプチド、多糖または上述した任意のポリマーを
含み得る。そのような製剤において有用なこれらのポリマーは、任意のサイズであり得る
。一部の実施形態において、これらのポリマーは、約５キロダルトン（ｋＤ）〜８，００
０ｋＤの間の分子量を有し得る。当業者であれば、他のサイズのポリマーが本発明におい
て有用であることを理解するであろう。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、単独で投与することができるか、または
化合物−ポリマー製剤、化合物−溶媒製剤、または化合物−担体製剤の一部として投与す
ることができる。本発明のすべての製剤は、活性および不活性成分を含み得る。他の活性
成分には、抗炎症薬、免疫修飾剤、および抗感染薬、抗酸化薬、抗体、抗生物質、抗血管
新生薬、抗血管内皮成長因子薬、抗ヒスタミンおよび潤滑剤が挙げられるが、これらに限
定されない。不活性成分には、担体、溶媒、無機物質、ｐＨ調節剤、放射線不透過性物質
、放射性物質、蛍光性物質、ＮＭＲ造影剤、または他の「レポータまたはインジケータ」
物質が挙げられるが、これらに限定されない。化合物−溶媒製剤中の溶媒の実施例には、
水、生理食塩水、アルコール、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限
定されない。化合物−担体製剤中の担体の実施例は、グリセリン、パラフィン、ビーワッ
クス、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびマ
クロゲルである。無機物質の実施例には、ホウ酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、
塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ホウ酸ナトリウム、ポビドン、およびリン酸
水素二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ調整剤の実施例には、水
酸化ナトリウム、塩化水素、緩衝剤、および他の無機および有機酸／塩基が挙げられるが
、これらに限定されない。保存剤の実施例には、塩化ベンザルコニウム、およびポリクオ
タニウムが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤の実施例には、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびエチ
レングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、他の活性およ
び不活性成分、ならびに溶媒および担体が本発明において有用であることを理解するであ
ろう。

他の実施形態において、本発明は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日全身用量の化合物
を有する、組成物を剤形で提供する。一部の他の実施形態において、本化合物の１日全身
用量は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の実施形態において、本化合物の１日全身
用量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。

ＩＶ．治療
本発明の化合物は、哺乳類における疾病を治療するために、単独または他の薬剤と併用
して使用することができ、以下のような疾患を含む。
ａ）急性または慢性臓器または組織移植の拒絶反応の治療および予防、例えば、心臓、肺
、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の治療。例えば、本発
明の化合物は、骨髄移植後の移植片対宿主病の予防に使用することもできる。
ｂ）移植血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化の治療および予防。
ｃ）血管内膜の厚化、血管閉塞、閉塞性血管アテローム性動脈硬化、再狭窄をもたらす、
細胞増殖および転移の治療および予防。
ｄ）自己免疫疾患および炎症疾患、例えば、関節炎（例えば、リウマチ関節炎、関節炎ク
ロニカプログレディエンテ、および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患の治療および予
防。
ｅ）喘息の治療および予防。
ｆ）多剤耐性疾患、例えば、多剤耐性癌または多罪耐性ＡＩＤＳの治療。
ｇ）増殖性疾患、例えば、腫瘍、癌、乾癬等の高増殖性皮膚疾患の治療。
ｈ）真菌、細菌、およびウイルス等の感染の治療。
ｉ）血管シャント内の細胞増殖の治療または予防。
ｊ）湿式または乾式加齢性黄斑変性症、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、レーザ
ーまたは白内障手術後の合併症等の眼の疾患および疾病の治療または予防。
ｋ）新血管形成の予防
ｌ）臓器の線維症の治療または予防
ｍ）癒着の治療または予防
一部の実施形態において、本発明は、被験体に治療上有効量の化合物マイオリマスまた
はその誘導体を部位特異的に投与することによって、阻害を必要とする被験体において、
細胞増殖を阻害する方法を提供する。

一部の他の実施形態において、本発明の化合物の投与は、経口投与、坐薬としての投与
、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経
皮、眼内、皮下投与または髄腔内投与による。

さらに他の実施形態において、本発明の化合物の投与は、カテーテル等の一時デバイス
またはインプラント等の永久デバイスを通じた送達による。インプラントは、永久であり
得るか、または時間とともに生理環境において生物分解し得る。別の実施形態において、
一時デバイスは、カテーテル、多孔バルーン、非多孔バルーン、および拡張型膜から成る
群から選択される。さらに別の実施形態において、このインプラントは、管腔プロテーゼ
である。さらに他の実施形態において、管腔プロテーゼは、拡張型足場を備える。別の実
施形態において、管腔プロテーゼは、ステントまたは移植片を備える。さらに他の実施形
態において、管腔プロテーゼは、血管ステントである。

他の実施形態において、インプラントはラップである。別の実施形態において、ラップ
は、血管の少なくとも一部分を被覆する血管ラップである。さらに別の実施形態において
、ラップは、臓器の少なくとも一部分を被覆する臓器ラップである。

本発明の化合物の有効性を測定する一手段は、有効濃度（ＥＣ_５０）を測定することを
含む。

一部の実施形態において、本発明は、本化合物の有効用量が約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ
である方法を提供する。一部の他の実施形態において、本化合物の有効用量は、約０．５
ｍｇ〜約１０ｍｇである。さらに他の実施形態において、本化合物の有効用量は、約１ｍ
ｇ〜約５ｍｇである。

マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−９）は、ステント移植後の新生内膜成長お
よび血管リモデリング等の状態を含む、細胞転移および増殖において主要な役割を果たす
。ＭＭＰの放出は、プロテオグリカンを豊富に含む細胞外マトリクスの増加をもたらし、
血管損傷後の平滑筋細胞移行を増加させる。血漿活性ＭＭＰ−９レベルは、ステント再狭
窄における地金ステントの有用な独立予測因子であり得る（Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｐｌａｓ
ｍａ Ａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ Ｌｅｖ
ｅｌ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｉｎ
−Ｓｔｅｎｔ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａ
ｓｃ Ｂｉｏｌ．２００６；２６：ｅ１２１−ｅ１２５）。ＭＭＰ−９の化合物阻害生成
は、炎症、増殖および上述した他の病状の治療および予防に治療的影響を及ぼし得る。本
発明の化合物は、実施例１０に示されるように、ＭＭＰ−９生成を阻害する。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、ラパマイシンと比較して、より優れたＭ
ＭＰ−９の阻害を提供する。

モノサイト化学誘引物質タンパク質１（ＭＣＰ−１）は、血管平滑筋および内皮細胞を
含む、生体外の多くの細胞によって分泌される強力なモノサイト化学誘引物質である。Ｍ
ＣＰ−１遺伝子の排除またはＭＣＰ−１信号のブロックは、高コレステロール血症のマウ
スにおけるアテローム形成を減少させることを示した。ＭＣＰ−１は、サルにおける新生
内膜過形成の病因に役割を果たすことが示された（Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｍｏｎ
ｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ−１ Ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ Ａｆｔｅｒ Ｐｅｒｉａｒｔｅ
ｒｉａｌ Ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ ａｎｄ Ｍｏｎｋｅｙｓ，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ
．２００２；９０：１１６７−１１７２）。ＭＣＰ−１は、ヒトおよびウサギの動脈硬化
病変のマクロファージを豊富に含む領域における細胞の小サブセットにおいても強力に発
現する（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａ
ｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｉｎ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−Ｒｉｃｈ Ａｒｅａｓ ｏｆ
Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｒａｂｂｉｔ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｌｅｓｉｏｎ
ｓ，ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８８，５２５２−５２５６）。ＭＣＰ−１の化合物阻害生成は、
炎症、増殖、および上述した他の病状の治療および予防に対して治療上の影響を及ぼし得
る。本発明の化合物は、実施例１０に示されるように、ＭＣＰ−１生成を阻害する。

一部の他の実施形態において、本発明の化合物は、ラパマイシンと比較して、より優れ
たＭＣＰ−１の阻害を提供する。

Ａ．眼の疾患および疾病
一部の実施形態において、本発明の化合物、医薬組成物、およびデバイスは、眼の疾患
および疾病の治療に有用である。本発明の化合物、医薬組成物、およびデバイスは、多く
の眼の疾患または疾病の治療に有用である。本発明の化合物およびデバイスによって治療
することができる眼の疾患および疾病には、瞼の疾病、涙器系および眼窩の疾病、涙管閉
塞、結膜の疾病、強膜、角膜、虹彩および毛様体の疾病、レンズの疾病、脈絡膜および網
膜の疾病、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、硝子体およ
び眼球の疾病、視神経および視覚経路の疾病、眼筋の疾病、両眼運動、調節、および屈折
、視力障害および盲目等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物および
デバイスによって治療することができる追加の癌疾患および疾病には、細胞増殖の阻害、
炎症の防止、新生血管形成の防止、神経血管系の保護、および移植後の免疫反応の防止が
挙げられる。当業者であれば、他の眼の疾患および疾病は、本発明の化合物およびデバイ
スを使用して治療できることを理解するであろう。

現在の治療方法は、手術および投薬を含む。外科的治療方法には、角膜移植、高速レー
ザー眼手術、内皮角膜形成術、白内障手術、緑内障手術、屈折矯正手術、角膜手術、硝子
体網膜手術、眼筋手術、眼整形手術、眼に移植することができる角膜または角膜の一部を
形成するための幹細胞の使用が挙げられる。本発明の化合物は、上記手順の前、同時、ま
たは後に、単独または他の治療薬剤と併せて投与することができる。

眼の疾患および疾病は、上述されるように、本発明の化合物、医薬組成物、およびデバ
イスを使用して治療することができる。本発明の化合物および医薬組成物は、当業者に知
られている任意の方法によって投与することができる。一部の実施形態において、本発明
の化合物は、インプラント、注射、または点眼薬によって投与される。一部の他の実施形
態において、投与は、眼の眼内または硝子体を通じて行われる。一実施形態において、投
与はインプラントを介する。他の実施形態において、本化合物は、インプラントを介して
投与され、本化合物は、金属、セラミック、またはポリマーコーティングを介して放出さ
れる。

投与がインプラントを介する場合、本化合物は、本発明において説明される任意の手段
によって放出され得る。一部の実施形態において、インプラントからの本化合物の放出は
、浸透圧または拡散を介することができる。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、眼の疾患または障害の治療のために少な
くとも１つの他の治療薬剤と併用される。当業者に知られている任意の適切な治療薬剤は
、眼の疾患または疾病の治療に使用するために、本発明の化合物と併用することができる
。一部の実施形態において、治療薬剤には、抗炎症薬、免疫修飾剤、および抗感染薬、抗
酸化薬、抗体、抗生物質、抗血管新生薬、抗血管内皮成長因子薬、抗ヒスタミンおよび潤
滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用することができる治
療薬剤には、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散
瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオ
シノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、硫酸アトロピン、塩酸
アトロピン、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、Ｎ−オキシドアトロピン、
フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸ヒドロキ
シアンフェタミン、塩酸ヒドロキシアンフェタミン、ヨウ化ヒドロキシアンフェタミン、
シクロペントレート、塩酸シクロペントレート、ホマトロピン、臭化水素酸ホマトロピン
、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン
、塩酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、Ｎ−オキシド
スコポラミン、トロピカミド、臭化水素酸トロピカミド、塩酸トロピカミド、ピロカルピ
ン、イソピロカルピン、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナ
ク、エトドラク、メロキシカム、ニメスルフィド、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４３、Ｌ−３３７
、ＮＳ−３９８、ＳＣ５８１２５、ケトロラク、クロベタゾール、フィゾスチグミン、ス
テアリル塩化アンモニウムおよびベンジル塩化アンモニウムを含む四級アンモニウム化合
物、それらの混合物、イオン塩、および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されな
い。

本発明において開示されるすべての実施形態は、単独または本発明における他の実施形
態または実施例と併せて利用できることを理解されたい。

Ｖ．実施例
実施例１：マイオリマスの生物活性
マイオリマスの能力は、生体外ヒト平滑筋細胞培養試験によって実証された。８時間の
曝露後に、異なる濃度（０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、および１μＭ）
のマイオリマス試料および異なる濃度（０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、
および１μＭ）のラパマイシン試料に取り込まれたチミジンの量を測定した（図１に示さ
れるとおり）。マイオリマスおよびラパマイシンのＩＣ_５０は、いずれも０．１ｎＭであ
り、強力な抗増殖特性を示している。

実施例２：耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの調製
１５ｍｇポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）を、３ｍＬジクロロメタンに
室温で溶解した。１０ｍｇのマイオリマスをバイアルに入れ、２ｍＬジクロロメタンに０
．１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴとともに、またはなしで溶解した。これらの溶液を統合し、１０
ｍＬジクロロメタンでさらに希釈した。

ステントをワイヤマンドレル上に載置し、２００ｒｐｍで回転させ、０．０２０インチ
（０．５ｍｎ）直径のノズルを有するマイクロブラスタを回転させて、２０μｍ直径の媒
体を用いるマイクロブラストを提供する。このノズルは、ステントに沿って軸方向に１イ
ンチ当たり２秒の速度で前後に計５サイクル横断する。ステント方向は反転し、マイクロ
ブラストは反復される。次に、このステントは、０．０３６インチ（０．９１ｍｎ）等の
より小さい内径に事前クリンプする。表面テクスチャリングに使用されるパラメータは異
なり得ることを理解されたい。

マイクロプロセッサ制御の超音波スプレーを使用して、約１００μｇ（２．２μｇマイ
オリマス／ｍｍステント）の薬物含有ＰＢＭＡ溶液を１８ｍｍ金属ステント（Ｅｌｉｘｉ
ｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．から入手可能）の全
体表面に塗布した。コーティング後、このステントを真空室に入れた。次に、このステン
トを３．０ｘ２０ｍｍＰＴＣＡ送達カテーテルのバルーン上に載置した。次に、そのカテ
ーテルをコイルに挿入し、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチで包装した。このパウチは、酸
化エチレンで滅菌した。Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチを、脱酸素剤とともにホイルパウ
チにさらに包装し、窒素でパージして真空密閉した。

実施例３：生体吸収性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの調製
５ｍｇポリ（エチレンカーボネート）を１ｍＬジクロロメタンに室温で溶解した。１０
ｍｇのマイオリマスをバイアルに入れ、０．１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴとともに、またはなし
に２ｍＬジクロロメタンに溶解した。これらの溶液を統合し、さらに６ｍＬジクロロメタ
ンで希釈した。

マイクロプロセッサ制御の超音波スプレーを使用して、約１２５μｇ（２．７μｇマイ
オリマス／ｍｍステント）の薬物含有ＰＥＴ溶液を１８ｍｍ金属ステント（Ｅｌｉｘｉｒ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．から入手可能）の全体
表面に塗布した。コーティング後、このステントを真空室に入れた。次に、このステント
を３．０ｘ２０ｍｍＰＴＣＡ送達カテーテルのバルーン上に載置した。次に、そのカテー
テルをコイルに挿入し、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチで包装した。このパウチは、酸化
エチレンで滅菌した。Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチを、脱酸素剤とともにホイルパウチ
にさらに包装し、窒素でパージして真空密閉した。

実施例４：耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの生体内試験
耐久性ポリマー（実施例２から上で調製されるような）を用いるマイオリマス溶出ステ
ントシステムの４０μｇ薬物負荷（２．２μｇ／ｍｍステント）および１２０μｇ薬物負
荷（６．７μｇ／ｍｍステント）に対する有効性を、非疾患ブタ冠動脈モデルのブタ冠動
脈において、それぞれ２８±２日および９０±２日の血管造影結果で評価した。対照ステ
ントは、Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ラパマイシン）溶出冠動脈ステ
ント（Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であった。

非アテローム性動脈硬化ブタモデルは、ステントおよび血管形成研究に広く使用されて
おり、血管反応特性およびそのヒト血管反応との相関に関する大量のデータをもたらして
いるため、このモデルを選択した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ．２００２；１０６：１８６７−１８７３）。米国学術研究会議によって確立された
Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌｓに従って、動物を収容しケアした。

すべての動物は、アスピリン（３２５ｍｇ）およびクロピドゲル（７５ｍｇ）を経口投
与することによって処置し、投与は介入の少なくとも３日前から開始し、研究期間中は継
続した。麻酔導入後、標準技術を使用して、左右の大腿動脈にアクセスし、動脈シースを
動脈に導入し前進させた。

血管造影術を蛍光透視鏡ガイド下で行い、シースを通じて７フレンチのガイドカテーテ
ルを挿入し、適切な位置に前進させて、冠動脈内ニトログリセリンを投与した。２．２５
〜４．０ｍｍ平均内径の冠動脈のセグメントを選択し、０．０１４インチのガイドワイヤ
を挿入した。定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）を行って、基準血管直径を記録した。

適切なサイズのステントを展開部位に前進させた。それぞれ１．３０：１．０のバルー
ン対動脈比を２８日間、１．１：１（低損傷）を９０日間達成するために十分な圧力にバ
ルーンを一定速度で膨張させた。圧力は、約１０秒維持した。血管造影を行って、手順後
の血管開通および直径を記録した。

各動物の指定エンドポイントにおいて、フォローアップ血管造影を行った。ステント移
動、管腔狭小、ステント圧着（ｓｔｅｎｔ ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ）、解離または動脈瘤
の存在、およびフロー特性に関して、各血管造影図を定性的に評価した。フォローアップ
血管造影の完了時に、これらの動物を安楽死させた。

各動物から心臓を採取し、１０％緩衝ホルマリンを用いて、冠動脈を１００〜１２０ｍ
ｍＨｇでかん流させた。これらの心臓を１０％緩衝ホルマリンに浸漬させた。任意の心筋
病変または異常な所見を報告した。

測定または計算した血管造影パラメータは以下を含む。
・辺縁血管（近位および遠位）平均管腔直径（ステント後および最終のみ）
・標的領域の平均管腔直径（すべての血管造影）
・標的領域の最小管腔直径（ＭＬＤ）（ステント後および最終のみ）
・直径狭窄［１−（ＭＬＤ／ＲＶＤ）］ｘ１００％ ＲＶＤは、閉塞位置における基準直
径の計算値である（病巣のない予想血管の内挿を生成するように、ソフトウェアベースの
反復線形回帰技術によって得られる測定値）（最終血管造影図のみ）
・バルーン対動脈比［バルーン／ステント前平均管腔直径］
・ステント対動脈比［ステント後／ステント前平均管腔直径］
・後期損失比［ＭＬＤ最終−ＭＬＤステント後］
すべての動物は、指定エンドポイントまで生存した。ステント移動、ステント圧着不良
、持続的解離の兆候または動脈瘤の証拠は記録されなかった。Ｃｙｐｈｅｒステントの３
つの異常データ点（閉塞の合計または閉塞の略合計）は除外した。４０μｇ用量（約２．
２μｇ／ｍｍ長薬物用量）の耐久性ポリマーを有するマイオリマスステントの場合、２８
日における平均狭窄パーセントは、同様のプロトコルを用いる本研究および以前の研究か
らプールされたデータであるＣｙｐｈｅｒステント１７０μｇ用量（約９．５μｇ／ｍｍ
長薬物用量）と比較して、３８±１１（ｎ＝１５）であり、Ｃｙｐｈｅｒステントの場合
、平均狭窄パーセントは３６±１４（ｎ＝３７）であった。

１２０μｇ用量（約６．７μｇ／ｍｍ長薬物用量）の耐久性ポリマーを有するマイオリ
マスステントの場合、９０日における平均狭窄パーセントは、同様のプロトコルを用いる
本研究および以前の研究からプールされたデータであるＣｙｐｈｅｒステントと比較して
、４０±２１（ｎ＝７）であり、Ｃｙｐｈｅｒステントの場合、平均狭窄パーセントは５
３±２１（ｎ＝１６）であった。

本実施例において、薬物用量約２．２μｇ／ｍｍ長薬物用量の耐久性ポリマーを有する
マイオリマス溶出ステントは、ブタモデルに移植されると、２８日目に、有意に高い用量
である約９．５μｇ／ｍｍ長薬物用量を有するＣｙｐｈｅｒステントのそれと比較して、
同様の狭窄パーセンテージをもたらした。本実施例において、約６．７μｇ／ｍｍ長薬物
用量の耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントは、ブタモデルに移植されると
、９０日目に、Ｃｙｐｈｅｒステントのそれと比較して、低い狭窄パーセンテージをもた
らした。

実施例５：生体吸収性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの生体内試験
ブタ冠動脈における２８±２日および９０±２の血管造影結果を、非疾患ブタ冠動脈モ
デルにおけるラパマイシン溶出ステントシステム、Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）冠動脈ステ
ント（Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）と比較することによって、約２．５μｇ
／ｍｍ長薬物用量の（上の実施例３から調製されたような）耐久性ポリマーを有するマイ
オリマス溶出ステントの有効性を評価した。

非アテローム性動脈硬化ブタモデルは、ステントおよび血管形成研究に広く使用されて
おり、血管反応特性およびそのヒト血管反応との相関に関する大量のデータをもたらして
いるため、このモデルを選択した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ．２００２；１０６：１８６７−１８７３）。米国学術研究会議によって確立された
Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌｓに従って、動物を収容しケアした。

すべての動物は、アスピリン（３２５ｍｇ）およびクロピドゲル（７５ｍｇ）を経口投
与することによって処置し、投与は介入の少なくとも３日前から開始し、研究期間中は継
続した。麻酔導入後、標準技術を使用して、左右の大腿動脈にアクセスし、動脈シースを
動脈に導入し前進させた。

血管造影術を蛍光透視鏡ガイド下で行い、シースを通じて７フレンチのガイドカテーテ
ルを挿入し、適切な位置に前進させて、冠動脈内ニトログリセリンを投与した。２．２５
〜４．０ｍｍ平均内径の冠動脈のセグメントを選択し、０．０１４インチのガイドワイヤ
を挿入した。定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）を行って、基準血管直径を記録した。

適切なサイズのステントを展開部位に前進させた。それぞれ１．３０：１．０のバルー
ン対動脈比を２８日間、１．１：１（低損傷）を９０日間達成するために十分な圧力にバ
ルーンを一定速度で膨張させた。圧力は、約１０秒維持した。血管造影を行って、手順後
の血管開通および直径を記録した。

各動物の指定エンドポイントにおいて、フォローアップ血管造影を行った。ステント移
動、管腔狭小、ステント圧着、解離または動脈瘤の存在、およびフロー特性に関して、各
血管造影図を定性的に評価した。フォローアップ血管造影の完了時に、これらの動物を安
楽死させた。

各動物から心臓を採取し、１０％緩衝ホルマリンを用いて、冠動脈を１００〜１２０ｍ
ｍＨｇでかん流させた。これらの心臓を１０％緩衝ホルマリンに浸漬させた。任意の心筋
病変または異常な所見を報告した。

測定または計算した血管造影パラメータは以下を含む。
・辺縁血管（近位および遠位）平均管腔直径（ステント後および最終のみ）
・標的領域の平均管腔直径（すべての血管造影）
・標的領域の最小管腔直径（ＭＬＤ）（ステント後および最終のみ）
・直径狭窄［１−（ＭＬＤ／ＲＶＤ）］ｘ１００％ ＲＶＤは、閉塞位置における基準直
径の計算値である（病巣のない予想血管の内挿を生成するように、ソフトウェアベースの
反復線形回帰技術によって得られる測定値）（最終血管造影図のみ）
・バルーン対動脈比［バルーン／ステント前平均管腔直径］
・ステント対動脈比［ステント後／ステント前平均管腔直径］
後期損失比［ＭＬＤ最終−ＭＬＤステント後］
すべての動物は、指定エンドポイントまで生存した。ステント移動、ステント圧着不良
、持続的解離の兆候または動脈瘤の証拠は記録されなかった。Ｃｙｐｈｅｒステントの３
つの異常データ点（閉塞の合計または閉塞の略合計）は除外した。４０μｇ用量（約２．
５μｇ／ｍｍ長薬物用量）の耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの場合、
２８日における平均狭窄パーセントは、同様のプロトコルを用いる本研究および以前の研
究からプールされたデータであるＣｙｐｈｅｒステント１７０μｇ用量（約９．５μｇ／
ｍｍ長薬物用量）と比較して、３５±１７（ｎ＝１５）であり、Ｃｙｐｈｅｒステントの
場合、平均狭窄パーセントは３６±１４（ｎ＝３７）であった。生体吸収性ポリマー（約
２．５μｇ／ｍｍ長薬物用量）を有するマイオリマス溶出ステントの場合、９０日目の平
均狭窄パーセンテージは、同様のプロトコルを有する本研究および以前の研究からのＣｙ
ｐｈｅｒステントプールデータと比較して、３３±９（ｎ＝６）であり、Ｓｙｐｈｅｒ
Ｓｔｅｎｔの場合、平均狭窄パーセントは５３±２１（ｎ＝１６）であった。

本実施例において、約２．５μｇ／ｍｍ長薬物用量の生体吸収性ポリマーを有するマイ
オリマス溶出ステントは、ブタモデルに移植されると、２８日目に、約９．５μｇ／ｍｍ
長薬物用量という有意に高い用量を有するＣｙｐｈｅｒステントのそれと比較して、同様
の狭窄パーセンテージをもたらした。本実施例において、約２．８μｇ／ｍｍ長薬物用量
の生体吸収性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントは、ブタモデルに移植されると
、９０日目に、約９．５μｇ／ｍｍ長薬物用量という有意に高い用量を有するＣｙｐｈｅ
ｒステントのそれと比較して、低い狭窄パーセンテージをもたらした。

実施例６：耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの生体内薬物動態
ブタ冠動脈モデルにおいて、６時間、３日、７日、２８日、９０日および１８０日目に
、実施例３からの耐久性ポリマーシステムを有するマイオリマスステントの薬物動態評価
を行った。使用した介入手順は、実施例４で説明されている生体内血管造影研究のステン
ト移植まで同様であった。

適切なサイズのステントを展開部位に前進させた。１：１のバルーン対動脈比を達成す
るために十分な圧力にバルーンを一定速度で膨張させた。圧力は、約１０秒維持した。血
管造影を行って、手順後の血管開通および直径を記録した。合計９ステント（３／時点）
を移植した。

適切な時点において、これらの動物を安楽死させ、心臓を切除した。約１０ｍｍの血管
近位およびステント部分の１０ｍｍ遠位を含むステントセグメントを切除した。その近位
および遠位部分を分離し、個別のバイアルに保管した。そのステントを取り囲む組織をス
テントから慎重に除去し、それぞれ個別のバイアルに入れた。次に、液体クロマトグラフ
ィ質量分光法（ＬＣＭＳ）を使用して分析する前に、すべてを−７０℃に凍結させた。

すべての動物は、指定エンドポイントまで生存した。本実施例において、マイオリマス
溶出ステントは、２８日目に薬物の８０％より多く、ステントからマイオリマスを放出し
、９０日目に薬物の９５％超を放出し、１８０日目にはほぼ完全に放出したことを実証す
る（図２ａ）。

本実施例において、マイオリマス溶出ステントは、２８日目の平均マイオリマス組織濃
度が、約２ｎｇ薬物／ｍｇ組織であり、９０日目には１ｎｇ／ｍｇ組織に近づき、１８０
日目には、０．５ｎｇ薬物／ｍｇ組織未満であることを実証する（図２ｂ）。

実施例７：生体吸収性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステントの生体内薬物動態
ブタ冠動脈モデルにおいて、６時間、３日、７日、２８日、９０日および１８０日目に
、実施例４からの生体吸収性ポリマーシステムを有するマイオリマス溶出ステントの薬物
動態評価を行った。使用した介入手順は、実施例４で説明されている生体内血管造影研究
のステント移植まで同様であった。

適切なサイズのステントを展開部位に前進させた。１：１のバルーン対動脈比を達成す
るために十分な圧力にバルーンを一定速度で膨張させた。圧力は、約１０秒維持した。血
管造影を行って、手順後の血管開通および直径を記録した。合計９ステント（３／時点）
を移植した。

適切な時点において、これらの動物を安楽死させ、心臓を切除した。約１０ｍｍの血管
近位およびステント部分の１０ｍｍ遠位を含むステントセグメントを切除した。その近位
および遠位部分を分離し、個別のバイアルに保管した。そのステントを取り囲む組織をス
テントから慎重に除去し、それぞれ個別のバイアルに入れた。次に、液体クロマトグラフ
ィ質量分光法（ＬＣＭＳ）を使用して分析する前に、すべてを−７０℃に凍結させた。

すべての動物は、指定エンドポイントまで生存した。本実施例において、マイオリマス
溶出ステントは、２８日目に薬物の９５％より多く、ステントからマイオリマスを放出し
たことを実証する（図３ａ）。

本実施例において、マイオリマス溶出ステントは、２８日目の平均マイオリマス組織濃
度が、約０．１ｎｇ薬物／ｍｇ組織であることを実証する（図３ｂ）。

実施例８：ポリマーコーティングのないマイオリマス溶出ステントの調製および生体内
試験
１０ｍｇのマイオリマスをバイアルに入れ、０．１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴとともに、また
はなしに６ｍＬジクロロメタンに溶解した。マイクロプロセッサ制御の超音波スプレーを
使用して、約２０μｇ（１．１μｇマイオリマス／ｍｍステント）の薬物を１８ｍｍ金属
ステント（Ｅｌｉｘｉｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ
．から入手可能）の全体表面に塗布した。コーティング後、該ステントを真空室に入れた
。次に、該ステントを３．０ｘ２０ｍｍＰＴＣＡ送達カテーテルのバルーン上に載置した
。次に、このカテーテルをコイルに挿入し、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチで包装した。
このパウチは、酸化エチレンで滅菌した。Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチを、脱酸素剤と
ともにホイルパウチにさらに包装し、窒素でパージして真空密閉した。

ブタ冠動脈における２８±２日目の組織学的結果を、バルーン対動脈比１．３０：１．
０を達成するために十分な圧力に一定速度でバルーンを膨張させた非疾患ブタ冠動脈モデ
ルにおける実施例４の２．２μｇ／ｍｍ長薬物用量（４０μｇ薬物負荷）を有するマイオ
リマス溶出ステントと比較することによって、１．１μｇ／ｍｍ長薬物用量（２０μｇ薬
物負荷）の場合のポリマーコーティングまたはＢＨＴのないマイオリマス溶出ステントシ
ステムの有効性を評価した。狭窄領域％は、耐久性コーティングを有するマイオリマス溶
出ステントおよびポリマーコーティング群を有しないマイオリマス溶出ステントシステム
の両方において、２８日後に４１％であることがわかった。

本動物研究において、１．１μｇ／ｍｍ長薬物用量という有意に低い用量のポリマーコ
ーティングのないマイオリマス溶出ステントは、同様のプロトコルを有する以前の研究か
ら得られたＣｙｐｈｅｒステント（約９．５μｇ／ｍｍ長薬物用量）プールデータと比較
して、有効性は同様であり、Ｃｙｐｈｅｒステントの場合、平均狭窄パーセントは３６±
１４（ｎ＝３７）であった。

実施例９：生体吸収性ポリマーを有するか、または有しないマイオリマス溶出バルーン
の調製
５ｍｇポリ（エチレンカーボネート）（ＰＥＡ）を１ｍＬジクロロメタンに室温で溶解
した。１０ｍｇのマイオリマスをバイアルに入れ、０．１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴとともに、
またはなしに２ｍＬジクロロメタンに溶解した。これら溶液を統合し、６ｍＬジクロロメ
タンでさらに希釈した。

マイクロプロセッサ制御の超音波スプレーを使用して、約１５０μｇ（５．６μｇマイ
オリマス／ｍｍバルーン）の薬物含有ＰＥＡ溶液を、バルーンを回転させながら、ゴール
ドマーカーの間にある３．０ｘ２０ｍｍ ＰＴＣＡカテーテルの折り畳まれたバルーンに
塗布した。コーティング後、このカテーテルを真空室に入れた。次に、このカテーテルを
コイルに挿入し、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチで包装した。このパウチは、酸化エチレ
ンで滅菌した。Ｔｙｖｅｋ（登録商標）パウチを、脱酸素剤とともにホイルパウチにさら
に包装し、窒素でパージして真空密閉した。

バルーンはコイルから除去し、３７℃の生理温度で血液とともに動脈中に運ばれた。Ｐ
ＥＡの低いガラス転移温度（Ｔｇ）（約２０℃）に起因して、ポリマーは軟化し、粘着性
になった。そのバルーンが拡張すると、薬物ポリマーマトリクスは、動脈の表面に粘着し
標的組織に薬物を送達する。

別の実施例において、次に、ＰＥＡを含まないジクロロメタン溶液中のマイオリマスを
バルーン上に噴霧する。

任意で、抗炎症治療薬剤のデキサメタゾン（５ｍｇ）を１０ｍｇマイオリマスと混合し
、バイアルに入れて、２ｍＬジクロロメタンに溶解し、バルーン上に噴霧した。

実施例１０：多環状ラクトンによるサイトカイン阻害
細胞培養研究において、マクロファージを活性化させ、Ｅ．Ｃｏｌｉリポ多糖類（ＬＰ
Ｓ）に対して細胞を処置することによって、ＭＭＰ−９およびＭＣＰ−１等のサイトカイ
ンを分泌させる。１０ｎＭ濃度のマイオリマスおよびラパマイシンを用いる活性マクロフ
ァージの処置時における、これらのサイトカインの阻害を、ＥＬＩＳＡ検定を使用して試
験した。

ステント移植後１日、３日、および７日目のＭＭＰ−９レベルは、ステント移植後６ヶ
月の後期損失指数と正に相関した（ステント移植後の上昇したマトリクスメタロプロテイ
ナーゼ発現が再狭窄と関連する。Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；１１２（１）
：８５−９０）。

マイオリマスは、ラパマイシンと比較して、サイトカインＭＭＰ−９の生成を減少させ
た。本研究におけるラパマイシンは、ＭＭＰ−９の生成を増加させた（図４）。

マイオリマスは、ＭＣＰ−１の生成に影響を及ぼさなかったラパマイシンと比較して、
サイトカインＭＣＰ−１の生成を減少させた（図５）。

本発明における薬物送達システムで使用される化合物、例えば、マイオリマスは、ＭＣ
Ｐ−１およびＭＭＰ−９等の増殖誘発サイトカインおよび転移促進サイトカインのより優
れた阻害を提供することによって、より良好な治療反応、抗細胞増殖レベル、および抗細
胞転移効果をもたらすことができる。

実施例１１：ヒト臨床試験における耐久性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステント
の試験
耐久性ポリマーを有するマイオリマス被覆ステントの臨床試験を１５名のヒト被験者に
おいて行った。耐久性ポリマーを有するマイオリマス被覆ステントの安全性は、死、心筋
梗塞（Ｑ波および非Ｑ波の両方）および標的病変血管再生として定義される主要な心臓有
害事象の評価を通じて臨床的に評価した。有効性は、６ヶ月における血管造影および血管
内超音波（ＩＶＵＳ）の結果から評価した。研究の一次エンドポイントは、血管造影ステ
ント内遅発性内腔喪失であった。二次エンドポイントは、主要な心臓有害事象（ＭＡＣＥ
）および追加の血管造影およびＩＶＵＳ評価であった。臨床研究は、地域の倫理委員会に
よって承認され、すべての患者は、臨床研究に登録する前に、倫理承認された同意書に署
名した。

すべての患者は、アスピリンおよびクロピドグレル（３００ｍｇ）を経口投与すること
によって事前処置し、投与は、インデックス手順の少なくとも１日前または当日に開始し
た。アスピリン（１００ｍｇ／日より大）およびクロピドグレル（７５ｍｇ／日）は、１
２ヶ月間継続した。病院の標準経皮的実践に従い、標準技術を使用して左右の大腿動脈に
アクセスし、動脈シースを動脈に導入し、前進させた。

インデックス手順血管造影を蛍光透視鏡ガイド下で行い、シースを通じて６または７フ
レンチのガイドカテーテルを挿入し、適切な位置に前進させて、冠動脈内ニトログリセリ
ンをプロトコルにつき投与した。３．０ｍｍ〜３．５ｍｍ平均管腔直径の範囲の冠動脈の
セグメントを選択し、０．０１４インチのガイドワイヤを挿入した。定量的冠動脈血管造
影（ＱＣＡ）を行い、基準血管直径を記録した。病巣の前拡張は、標準技術を使用して、
ステント移植前に行った。

前拡張後、適切なサイズのステント（３．０ｘ１８ｍｍまたは３．５ｘ１８ｍｍ）を標
的病巣に前進させた。ステントを完全に展開するために十分な圧力までバルーンを一定速
度で膨張させた。圧力は、約３０秒間維持した。必要に応じてステントの後拡張を行い、
血管壁に対する良好なステント圧着を保証することができる。血管造影および血管内超音
波撮像（ＩＶＵＳ）を行い記録した。

フォローアップ血管造影およびＩＶＵＳは、６ヶ月の指定エンドポイントにおいて行っ
た。管腔狭小の証拠、ステント圧着、およびフロー特性に関して、各血管造影およびＩＶ
ＵＳ画像を定性的に評価した。

測定または計算した血管造影およびＩＶＵＳパラメータは以下を含む。
・辺縁血管（近位および遠位）平均管腔直径（ステント後および最終のみ）
・標的領域の平均管腔直径（すべての血管造影）
・標的領域の最小管腔直径（ＭＬＤ）（ステント後および最終のみ）
・直径狭窄［１−（ＭＬＤ／ＲＶＤ）］ｘ１００％ ＲＶＤは、閉塞位置における基準直
径の計算値である（病巣のない予想血管の内挿を生成するように、ソフトウェアベースの
反復線形回帰技術によって得られる測定値）（最終血管造影図のみ）
・ステント内遅発性内腔喪失［ＭＬＤ最終−ＭＬＤステント後］
・ＩＶＵＳによって評価されるステント内新生内膜容積パーセント
患者は、６ヶ月の臨床的および血管造影フォローアップを受けた。このフォローアップ
期間中に任意の主要な心臓有害事象を経験した患者はいない。血管造影の結果は、血管造
影ステント内遅発性内腔喪失の一次エンドポイントが０．１５±０．１１ｍｍであったこ
とを実証した。１５名の患者うち１４名にＩＶＵＳ分析を行ったところ、結果は、ステン
ト内新生内膜パーセント１．４±１．２％を示した。

比較として、以前のパイロット研究において試験されたＣｙｐｈｅｒステントは、臨床
事象のない同様の臨床安全性を実証し、および６ヶ月における、徐放群（現在市販されて
いる製剤）のステント内遅発性内腔喪失が０．０９±０．３ｍｍであり、ＩＶＵＳによる
ステント内新生内膜容積パーセントが０．３±０．６％である（Ｓｏｕｓａ，ＪＥ，Ｃｉ
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００１；１０３；１９２−１９５）血管造影結果を実証した。

実施例１２：ヒト臨床試験における生体吸収性ポリマーを有するマイオリマス溶出ステ
ントの試験
生体浸食性ポリマーを有するマイオリマス被覆ステントの臨床試験を３０名のヒト被験
者に行った。生体浸食性ポリマーを有するマイオリマス被覆ステントの安全性は、死、心
筋梗塞（Ｑ波および非Ｑ波の両方）、および標的病変血管再生として定義される、主要な
心臓有害事象の評価を通じて臨床的に評価した。有効性は、血管造影および血管内超音波
（ＩＶＵＳ）の結果によって、第１群の１５名の患者は６ヶ月目に、第２群の１５名の患
者は９ヶ月目に評価した。研究の一次エンドポイントは、血管造影ステント内遅発性内腔
喪失であった。二次エンドポイントは、主要な心臓有害事象（ＭＡＣＥ）および追加の血
管造影およびＩＶＵＳ評価であった。この臨床研究は、地域の倫理委員会によって承認さ
れ、すべての患者は、臨床研究に登録する前に、倫理承認された同意書に署名した。

すべての患者は、アスピリンおよびクロピドグレル（３００ｍｇ）を経口投与すること
によって事前処置し、投与は、インデックス手順の少なくとも１日前または当日に開始し
た。アスピリン（１００ｍｇ／日より大）およびクロピドグレル（７５ｍｇ／日）は、少
なくとも１２ヶ月間継続した。病院の標準経皮的実践に従い、標準技術を使用して左右の
大腿動脈にアクセスし、動脈シースを動脈に導入し、前進させた。

インデックス手順血管造影を蛍光透視鏡ガイド下で行い、シースを通じて６または７フ
レンチのガイドカテーテルを挿入し、適切な位置に前進させて、冠動脈内ニトログリセリ
ンを投与した。３．０ｍｍ〜３．５ｍｍ平均管腔直径の範囲の冠動脈のセグメントを選択
し、０．０１４インチのガイドワイヤを挿入した。定量的冠動脈血管造影（ＱＣＡ）を行
い、基準血管直径を記録した。病巣の前拡張は、標準技術を使用して、ステント移植前に
行った。

前拡張後、適切なサイズのステント（３．０ｘ１８ｍｍまたは３．５ｘ１８ｍｍ）を標
的病巣に前進させた。ステントを完全に展開するために十分な圧力までバルーンを一定速
度で膨張させた。圧力は、約３０秒間維持した。必要に応じてステントの後拡張を行い、
血管壁に対する良好なステント圧着を保証することができる。血管造影および血管内超音
波撮像（ＩＶＵＳ）を行い記録した。

フォローアップ血管造影およびＩＶＵＳは、第１群の１５名の患者のうち１４名に対し
て、６ヶ月の指定エンドポイントにおいて行った。各血管造影図は、管腔狭小の証拠、ス
テント圧着、およびフロー特性について、定性的に評価した。

測定または計算した血管造影およびＩＶＵＳパラメータは以下を含む。
・辺縁血管（近位および遠位）平均管腔直径（ステント後および最終のみ）
・標的領域の平均管腔直径（すべての血管造影）
・標的領域の最小管腔直径（ＭＬＤ）（ステント後および最終のみ）
・直径狭窄［１−（ＭＬＤ／ＲＶＤ）］ｘ１００％ ＲＶＤは、閉塞位置における基準直
径の計算値である（病巣のない予想血管の内挿を生成するように、ソフトウェアベースの
反復線形回帰技術によって得られる測定値）（最終血管造影図のみ）
・ステント内遅発性内腔喪失［ＭＬＤ最終−ＭＬＤステント後］
・ＩＶＵＳによって評価されるステント内新生内膜溶液パーセント
１名の患者が本研究から離脱し、１５名の患者のうち１４名が６ヶ月の臨床的および血
管造影フォローアップを受けた。このフォローアップ期間中に、任意の主要な心臓有害事
象を経験する患者はいない。血管造影結果は、一次エンドポイントの血管造影ステント内
遅発性内腔喪失が０．３７±０．４４（ｎ＝１４）ｍｍであったことを示した。１５名の
患者のうち１４名に対してＩＶＵＳ分析を行ったところ、結果は、ステント内新生内膜容
積１４．２±７．７％を示した。

比較として、パイロット研究で試験したＣｙｐｈｅｒステントは、臨床兆候がなく、同
様の臨床安全を実証し、６ヶ月における徐放群（現在市販されている製剤）のステント内
遅発性内腔喪失が、０．０９±０．３ｍｍであり、ＩＶＵＳによるステント内新生内膜容
積パーセントが０．３±０．６％である（Ｓｏｕｓａ，ＪＥ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
２００１；１０３；１９２−１９５）血管造影結果を実証した。

前述の発明は、理解を明確にする目的で、例証および実施例によってある程度詳細に説
明されたが、当業者であれば、所定の変更および修正修飾が、添付の請求項の範囲内で実
践され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書において提供される各参照文献は
、各参照文献を参照することによって個別に組み込まれる同じ程度、参照することによっ
てその全体が組み込まれる。

Claims (1)

1. 図面に記載された発明。