BRPI0715656A2 - sistemas de derivaÇço implantÁvel para drenar fluido de uma cavidade corporal, e de derivaÇço de fluido cerebrospinal, e, uso de um agente terapÊutico - Google Patents

Abstract

SISTEMAS DE DERIVAÇçO IMPLANTÁVEL PARA DRENAR FLUIDO DE UMA CAVIDADE CORPORAL, E DE DERIVAÇçO DE FLUIDO CEREBROSPINAL, E, USO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO. Um cateter ou derivação implantável (24) para drenar fluido de uma cavidade corporal. O corpo do cateter ou derivação tem uma estrutura de parede (28) que porta um ou mais agentes terapêuticos (26) de uma maneira que permita liberação do agente terapêutico da estrutura de parede in situ após implantação cirúrgica do corpo do cateter ou derivação. O agente terapêutico pode ser gradualmente liberado ao longo do tempo para prevenir infecção, inibir crescimentos invasivos de tecidos, e/ou prover algum outro objetivo medicinal desejado. Como um exemplo, o agente terapêutico pode ser rapamicina ou um inibidor de mTOR. De acordo com alguns modos de realização contemplados para a presente invenção, o agente terapêutico portado pelo cateter/derivação é recarregável ou reabastecível in situ de modo que o agente terapêutico pode ser gradualmente liberado do cateter/derivação ao longo da vida útil esperada do cateter/derivação.

Description

"SISTEMAS DE DERIVAÇÃO IMPLANTA VEL PARA DRENAR FLUIDO DE UMA CAVIDADE CORPORAL, E DE DERIVAÇÃO DE FLUIDO CEREBROSPINAL, E, USO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO" FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em geral, a dispositivos cirúrgicos como cateteres e derivações implantáveis para drenar fluidos entre diferentes áreas dentro do corpo humano, e mais particularmente, a cateteres e derivações que minimizam riscos de bloqueio e obstrução e/ou infecção.

Derivações e cateteres têm sido empregados em aplicações cirúrgicas para controlar o fluxo de fluidos corporais entre várias regiões de um corpo humano. Como um exemplo, sistemas de derivação implantáveis são usados no tratamento de hidrocefalia para superar ou controlar a falta de livre circulação e/ou absorção de fluido cerebrospinal dentro do cérebro humano.

Hidrocefalia é uma condição neurológica que é causada pelo acúmulo anormal de fluido cerebrospinal dentro dos ventrículos, ou cavidades, do cérebro. O fluido cerebrospinal envolve o cérebro e a coluna espinhal e circula através do sistema ventricular do cérebro para prover um enchimento protetor para o cérebro e a coluna espinhal. Hidrocefalia surge quando a drenagem normal de fluido cerebrospinal é bloqueada criando um desequilíbrio entre o montante do fluido que está sendo produzido pelo plexo coróide e a o do fluido que é absorvido na corrente sangüínea. Tal desequilíbrio aumenta a pressão sobre o cérebro e provoca aumento de tamanho dos ventrículos.

Tratar hidrocefalia envolve tipicamente a implantação cirúrgica de derivações de fluido cerebrospinal, que provêem um sistema mecânico de válvulas e tubos que desvia um montante controlado do fluido para fora da cavidade craniana e para outra região do corpo, onde o fluido pode ser absorvido. A extremidade proximal de um cateter ventricular é colocada dentro dos ventrículos para prover um caminho de drenagem saindo do cérebro para uma derivação valvulada de drenagem que dirige o fluido, por exemplo, para a cavidade abdômen-peritoneal onde o fluido cerebrospinal pode ser absorvido no fluido peritoneal e na corrente sangüínea.

Um problema encontrado com a implantação de tais cateteres e

derivações é que a extremidade de entrada de fluxo de um cateter ventricular pode ficar obstruída ou bloqueada em virtude de crescimentos invasivos de tecido coróide. Isto torna o sistema inoperante para aliviar o excesso de pressão e requer cirurgia para remover o sistema sem romper o tecido do cérebro ou causar sangramento

Outro problema é o de infecção. Como um objeto estranho ao corpo, o cateter ou derivação implantado provê um sítio adequado para crescimento de microorganismos. Infecção comumente fica evidente dentro de cerca de sete a noventa dias após a implantação. No caso de uma infecção, o sistema de derivação é tipicamente removido.

Exemplos de sistemas de derivação de fluido cerebrospinal estão descritos nas patentes U.S. Nos.: 7 037 288 B2 concedida a Rosenberg et al.; 5 531 673 concedida a Helenowski; 5 405 316 concedida a Magram; 4 950 232 concedida a Ruzicka et al.; 4 655 745 concedida a Corbett; e 4 382 445 concedida a Sommers. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um sistema de cateter ou derivação implantável para drenar fluido de uma cavidade corporal. O corpo do cateter ou derivação tem uma estrutura de parede que porta um ou mais agentes terapêuticos de um modo que permita liberação lenta de agente ou agentes terapêuticos a partir da estrutura de parede in situ após implantação cirúrgica do corpo do cateter ou derivação. Como exemplo, liberação de agente ou agentes terapêuticos pode ser provida para fins de prevenir infecção, inibir crescimentos invasivos de tecido, e/ou desempenhar alguma outra ação medicinal desejada. Em alguns modos de realização contemplados para a presente invenção, o suprimento do agente terapêutico portado pela estrutura de parede do cateter/derivação implantado é recarregável e/ou reabastecível in situ de modo que a gradual liberação do agente terapêutico possa ser efetuada durante um longo período de tempo, como o da vida útil prevista para o cateter/derivação implantado.

A invenção provê um sistema de derivação implantável para drenar fluido de uma cavidade corporal, compreendendo um cateter e pelo menos um agente terapêutico portado por uma estrutura de parede do referido cateter, a referida estrutura de parede tendo uma superfície periférica externa e uma superfície periférica interna definindo um lúmen através do qual fluido é drenado da cavidade corporal, e permitindo a referida estrutura de parede a liberação gradual do referido agente terapêutico da referida estrutura de parede in situ após a implantação do referido corpo de cateter. A invenção provê um sistema de derivação implantável capaz

de drenar fluido de uma cavidade corporal, compreendendo um cateter e pelo menos um agente terapêutico portado por uma estrutura de parede do referido cateter, a referida estrutura de parede tendo uma superfície periférica externa e uma superfície periférica interna definindo um lúmen através do qual fluido pode ser drenado da cavidade corporal, e sendo a referida estrutura de parede capaz de tornar possível a liberação gradual do referido agente terapêutico da referida estrutura de parede in situ após implantação do referido corpo de cateter.

A invenção provê um sistema de derivação implantável adaptado para drenar fluido de uma cavidade corporal, compreendendo um cateter e pelo menos um agente terapêutico portado por uma estrutura de parede do referido cateter, a referida estrutura de parede tendo uma superfície periférica externa e uma superfície periférica interna definindo um lúmen através do qual fluido pode ser drenado da cavidade corporal, e sendo a referida estrutura de parede adaptada para tornar possível a liberação gradual do referido agente terapêutico da referida estrutura de parede in situ após implantação do referido corpo de cateter.

O sistema de derivação implantável preferivelmente contém adicionalmente um meio para recarregar ou reabastecer o agente terapêutico portado pela estrutura de parede in situ dentro de um paciente.

O sistema de derivação implantável pode adicionalmente conter pelo menos um canal dentro da estrutura de parede estendendo-se entre as superfícies periféricas interna e externa, contendo o canal um suprimento do agente terapêutico que é gradualmente liberável do mesmo através de pelo menos uma das superfícies periféricas interna e externa. O sistema de derivação implantável pode adicionalmente conter pelo menos um canal dentro da estrutura de parede estendendo-se entre as superfícies periféricas interna e externa, sendo o canal adaptado para conter um suprimento do agente terapêutico que pode ser gradualmente liberável do mesmo através de pelo menos uma das superfícies periféricas interna e externa. O sistema de derivação implantável pode adicionalmente conter pelo menos um canal dentro da estrutura de parede estendendo-se entre as superfícies periféricas interna e externa, sendo o canal adaptado para conter um suprimento do agente terapêutico, e sendo convenientemente adaptado para liberar gradualmente o agente através de pelo menos uma das superfícies periféricas interna e externa.

Pelo menos um canal inclui convenientemente uma entrada. O cateter pode adicionalmente compreender um reservatório, para conter um suprimento de agente terapêutico, localizado fora da estrutura de parede e em comunicação fluida com a entrada. O sistema de derivação implantável pode convenientemente conter adicionalmente uma bomba que pode ser atuada para bombear o agente terapêutico do reservatório para o canal através da entrada. O sistema de derivação implantável pode convenientemente conter múltiplos canais adjacentes estendendo-se em uma direção substancialmente longitudinal dentro da estrutura de parede ao longo de um comprimento predeterminado do corpo do cateter. A extremidade de pelo menos um dos canais pode se interconectar com a extremidade de um canal adjacente de modo que o agente terapêutico possa deslocar-se em uma primeira direção ao longo do comprimento de um dos canais e em uma direção inversa dentro do canal adjacente. O reservatório pode ser formado por múltiplos reservatórios separados. Cada reservatório pode estar em comunicação com um canal diferente. Cada reservatório pode conter um suprimento de um agente terapêutico diferente. O sistema de derivação implantável pode ser adaptado para conter vários agentes terapêuticos diferentes na estrutura de parede. O agente terapêutico pode ser provido em um filme formado sobre a superfície da estrutura de parede. O agente terapêutico pode ser impregnado dentro de um material com o qual a estrutura de parede é formada e ser difusível através da estrutura de parede. A estrutura de parede pode ser um tubo de parede única extrusado com canais ocos se estendendo dentro da parede única do tubo. A estrutura de parede pode incluir um tubo interno definindo o lúmen através do qual fluido pode ser drenado da cavidade corporal e um tubo externo ou camisa suportado a uma determinada distância em torno do tubo interno definindo uma câmara entre eles adequada para conter um suprimento do agente terapêutico. A estrutura de parede pode incluir pelo menos um estabilizador posicionado dentro da câmara para manter espaçamento adequado entre o tubo interno e o tubo externo ou camisa ou para dividir a câmara em câmaras múltiplas separadas.

A invenção provê um sistema de derivação de fluido cerebrospinal tendo um cateter ventricular e uma derivação de drenagem interconectados direta ou indiretamente por um mecanismo de controle de fluxo, contendo um dos dois, cateter ventricular e derivação de drenagem, um corpo alongado definindo um lúmen para passagem de fluido cerebrospinal para ou a partir do mecanismo de controle de fluxo, o corpo formado por uma estrutura de parede portando, nela ou sobre ela, pelo menos um agente terapêutico, a estrutura de parede liberando o agente terapêutico in situ após implantação do sistema de derivação.

A invenção provê um sistema de derivação de fluido cerebrospinal compreendendo um cateter ventricular e derivação de drenagem interconectados direta ou indiretamente por um mecanismo de controle de fluxo, em que um dos dois, cateter ventricular e derivação de drenagem, compreende um corpo alongado definindo um lúmen adequado para a passagem de fluido cerebrospinal para ou a partir do mecanismo de controle de fluxo em uso, sendo o corpo formado por uma estrutura de parede portando nela ou sobre ela pelo menos um agente terapêutico. A estrutura de parede é capaz de liberar o agente terapêutico in situ após implantação do sistema de derivação.

O sistema de derivação de fluido cerebrospinal pode conter adicionalmente um meio para recarregar ou reabastecer o agente terapêutico portado pela estrutura de parede in situ dentro de um paciente. O agente terapêutico é adequadamente provido em um filme formado sobre uma superfície da estrutura de parede ou pode ser impregnado dentro de um material do qual a estrutura de parede é composta. Ele é preferivelmente difiisível através da estrutura de parede.

A estrutura de parede pode prover uma superfície periférica externa do corpo e uma superfície periférica interna do corpo, em que a superfície periférica interna define o lúmen, e preferivelmente em que pelo menos um canal estende-se dentro da estrutura de parede entre as superfícies periféricas interna e externa, contendo o canal preferivelmente um suprimento do agente terapêutico que é para ser lentamente liberado do mesmo quando em uso através de pelo menos uma das superfícies periféricas interna e externa. Pelo menos um canal pode incluir uma entrada e uma saída permitindo retirada, reabastecimento, recarregamento ou circulação do suprimento de agente terapêutico no canal. O sistema de derivação de fluido cerebrospinal pode adicionalmente compreender pelo menos um reservatório implantável portando um suprimento do agente terapêutico, localizado fora da estrutura de parede, e em comunicação fluida com a entrada e a saída.

O sistema de derivação de fluido cerebrospinal pode adicionalmente compreender uma bomba implantável localizada fora da estrutura de parede e adaptada para bombear o agente terapêutico do reservatório para o canal. A estrutura de parede pode convenientemente ser um tubo flexível de parede única extrusado tendo uma série de canais separados estendendo-se longitudinalmente formados no mesmo. A estrutura de parede pode incluir um tubo interno definindo o lúmen e uma camisa externa que define pelo menos um canal. A invenção provê adicionalmente um método para drenar

fluidos corporais indesejados de um paciente que necessite de drenagem de longa duração, compreendendo o método a etapa de implantar em um paciente com necessidade do mesmo um sistema de derivação implantável como descrito acima. O cateter está convenientemente adjacente a uma matriz biocompatível, sendo a matriz capaz de liberar um agente terapêutico ao longo de um período prolongado de tempo. Os fluidos convenientemente incluem fluido cerebrospinal. Os fluidos podem incluir um portador e pelo menos um agente terapêutico ou metabólitos do mesmo.

A invenção provê adicionalmente um método para administrar um agente terapêutico a um paciente tendo hidrocefalia, o método compreendendo a etapa de implantar cirurgicamente no paciente um sistema de derivação de fluido cerebrospinal como descrito acima.

A invenção provê adicionalmente o uso de um agente terapêutico na fabricação de um sistema de derivação implantável como descrito acima. A invenção provê adicionalmente o uso de um agente terapêutico na fabricação de um sistema de derivação de fluido cerebrospinal como descrito acima.

Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As características e vantagens da presente invenção ficarão aparentes com a seguinte descrição quando considerada em conjunto com os desenhos que a acompanham nos quais: A FIG. 1 é uma vista esquemática de um sistema de derivação

de acordo com a presente invenção;

A FIG. 2 é uma vista em corte ampliada de um primeiro modo de realização de um cateter ou derivação de acordo com a presente invenção;

A FIG. 3 é uma vista em corte ampliada de um segundo modo de realização de um cateter ou derivação de acordo com a presente invenção;

A FIG. 4 é uma vista em corte ampliada de um terceiro modo de realização de um cateter ou derivação de acordo com a presente invenção;

A FIG. 5 é uma vista em corte ampliada de um quarto modo de realização de um cateter ou derivação de acordo com a presente invenção; A FIG. 6 é uma vista em corte do cateter/derivação ilustrado

na FIG. 5 ao longo da linha 6—6;

A FIG. 7 é uma vista esquemática de um sistema de cateter/ derivação recarregável tendo um reservatório de acordo com a presente invenção; e

A FIG. 8 é uma vista esquemática de um sistema de

cateter/derivação recarregável alternativo tendo um reservatório de acordo coma presente invenção. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um cateter, ou derivação, para ser usado implantado dentro de um paciente como parte de um sistema de derivação para drenar fluido entre diferentes áreas do corpo do paciente. Um sistema de derivação para o tratamento de hidrocefalia provê um exemplo. Entretanto, o cateter/derivação implantável da presente invenção pode ser usado em outras aplicações de drenagem de fluidos ou similares.

O cateter/derivação implantável da presente invenção é particularmente útil em aplicações em que é desejável liberar um agente terapêutico, fármaco, ou substância útil similar em um local adjacente às superfícies interna e/ou externa do cateter/derivação e/ou dentro do lúmen do cateter/derivação. Como um exemplo, o cateter/derivação da presente invenção pode ser usado para liberação gradual de um ou mais agentes terapêuticos que minimizem o risco de bloqueio ou obstrução do lúmen do cateter/derivação ou que minimizem o risco de infecção. Naturalmente, o cateter/derivação da presente invenção pode também ser usado para liberação de outras substâncias úteis para outras finalidades desejadas.

Um sistema de derivação cerebrospinal típico 10 é ilustrado na FIG.l dentro do paciente "Ρ". O sistema 10 inclui um cateter ventricular 12 estendendo-se através de um orifício trepanado cirurgicamente no crânio do paciente. O cateter 12 tem uma extremidade proximal ou extremidade de entrada de fluxo, 14 posicionada no ventrículo do paciente e um lúmen estendendo-se longitudinalmente que provê uma via de drenagem para o fluxo de fluido cerebrospinal até um mecanismo de controle de fluxo, ou válvula unidirecional, 16. A válvula 16 faz conexão com uma derivação de drenagem 18 que provê uma via de fluxo 20 até a cavidade peritoneal do paciente onde o fluido cerebrospinal drenado pode ser reabsorvido no sangue através do peritônio, membrana que reveste os órgãos gastrintestinais. Alternativamente, a derivação 18 pode prover uma via 22 até o átrio direito do coração diretamente na circulação do sangue.

Todo o sistema de derivação 10 está posicionado, ou implantado debaixo da pele. Por exemplo, o cateter 12 e a derivação 18 podem ser tunelizados no tecido subcutâneo do paciente e podem ser feitos de silicone ou um polímero similar que é bem tolerado pelo corpo. A válvula 16 é inserida debaixo da pele no crânio atrás da orelha, ou alternativamente, na região peitoral ou no flanco.

Um primeiro modo de realização de um cateter/derivação 24 de acordo com a presente invenção é ilustrado em seção na FIG. 2. O cateter/derivação 24 pode ser usado como um cateter ventricular, uma derivação de drenagem, ou ambos, ou pode ser usado em outras aplicações de drenagem ou similares. Pelo menos um comprimento pré-determinado do cateter/derivação 24 é feito de um polímero como silicone que contém um agente terapêutico 26. Por exemplo, o agente terapêutico 26 pode ser misturado com o polímero antes da fabricação do cateter/derivação de modo que, na fabricação do cateter/derivação, o agente terapêutico 26 é distribuído uniformemente através das paredes formadas do cateter/derivação. Assim a parede 28 do cateter/derivação 24 está impregnada com o agente terapêutico 26, e o agente terapêutico 26 pode ser lentamente dela liberado in situ para administrar um montante controlado do agente terapêutico 26 ao paciente ao longo de um período de tempo predeterminado.

Como exemplo, o agente terapêutico 26 pode ser rapamicina, um inibidor de mTOR, um antimicrobiano, um antibiótico ou outro agente ativo ou substância útil. Como mostrado por setas na FIG. 2, o agente terapêutico 26 pode ser liberado através de uma superfície periférica interna da parede 28 para o lúmen 32 do cateter/derivação 24 e/ou através de uma superfície periférica externa 34 da parede 28. A difusão gradual de um agente terapêutico 26, como rapamicina, através das superfícies 30 e 34 pode prevenir eficazmente crescimento de bactérias dentro e em torno do cateter/derivação 24 e impedir crescimento invasivo de tecido que possa bloquear ou obstruir a drenagem de fluido através do lúmen 32. Como um exemplo específico, o agente terapêutico 26 pode ser usado para impedir fixação indesejada de plexo coróide no cateter/derivação 26.

Um segundo modo de realização de um cateter/derivação 36 de acordo com a presente invenção é ilustrado em seção na FIG. 3. A parede 38 do cateter/derivação 36 é revestida com um filme ou revestimento 40 contendo um agente terapêutico 26. O filme ou revestimento 40 pode ser feito de uma solução incluindo uma mistura do agente terapêutico 26 e uma solução portadora de polímero que é aplicada a uma ou ambas as superfícies periféricas interna 42 e externa 44 da parede 38 por meio de revestimento por imersão, revestimento por pulverização, revestimento por pincel, revestimento por centrifugação ou técnicas similares. Quando o cateter/derivação 36 é implantado em um paciente, o agente terapêutico 26 é gradualmente dele liberado ao longo de um período de tempo predeterminado. O agente terapêutico 26 pode ser qualquer um dos discutidos acima. Um cateter/derivação 24 mostrado na FIG. 2 pode ser aplicado

com o revestimento ou filme 40 ilustrado na FIG. 3. Neste caso, o filme 40 pode ter a função de prover uma liberação explosiva inicial de curta duração do agente terapêutico 26 seguida por uma liberação mais lenta de longo prazo do agente terapêutico 26 impregnado dentro da parede do cateter/derivação. Alternativamente, o filme 40 pode conter um tipo de agente terapêutico enquanto um tipo diferente de agente terapêutico é impregnado dentro da parede. Por exemplo, o agente terapêutico no filme 40 pode ser um composto que impede infecção, e o agente terapêutico impregnado dentro da parede pode impedir crescimentos invasivos de tecidos. Naturalmente, outras combinações de substâncias úteis podem também ser utilizadas.

Um terceiro modo de realização ilustrado de um cateter/derivação 46 de acordo com a presente invenção é mostrado na seção da FIG. 4. Uma vantagem deste modo de realização particular é que ele permite recarregar e/ou reabastecer o agente terapêutico portado pelo cateter/derivação estendendo com isto o período de tempo em que um agente terapêutico pode ser administrado a partir do cateter/derivação implantado. Este período de tempo pode incluir toda a vida útil do cateter/derivação implantado.

A superfície periférica interna 48 da parede 50 do

cateter/derivação 46 define um lúmen central 52, e um ou mais canais ocos 54 estendem-se longitudinalmente dentro da parede 50 entre as superfícies periféricas interna 48 e externa 56 da parede 50. Os canais ocos 54 são cheios com um agente terapêutico 26 que pode gradualmente migrar através de uma ou as duas das superfícies periféricas interna e externa, 48 e 56. O modo de realização específico mostrado na FIG. 4 é preferivelmente um tubo extrusado flexível no qual o lúmen 52 e os canais 54 são formados durante um processo de conformação de tubo por extrusão. Os canais 54 podem se estender por todo o comprimento do cateter/derivação ou apenas por um trecho predeterminado do mesmo.

Um capeamento ou conector substancialmente em forma de anel (não mostrado) pode ser adaptado em uma ponta extrema do cateter/derivação 46 para fechar as extremidades de um ou mais dos canais 54 ou para prover passagens em forma de U interconectando extremidades de canais 54 e provendo canais com inversão de sentido. Por exemplo, o agente terapêutico pode fluir em uma primeira direção ao longo do comprimento de um primeiro canal e então na direção inversa em um canal adjacente interconectado. O agente terapêutico 26 pode ser qualquer dos discutidos acima, e o cateter/derivação 46 pode conter múltiplos tipos de agentes terapêuticos em diferentes unidades de canais não conectados dentro da parede 50. A parede 50 pode também ser impregnada com um agente terapêutico de acordo com o modo de realização ilustrado na FIG. 2 e/ou pode ser provido com filmes contendo um agente terapêutico de acordo com o modo de realização ilustrado na FIG. 3.

Um quarto modo de realização ilustrado de um cateter/derivação 62 de acordo coma presente invenção é mostrado nas FIGs. e 6. O cateter/derivação 62 tem uma estrutura de parede 64 incluindo um tubo interno 66 definindo um lúmen 68 e um tubo externo, ou camisa, 70 que envolve o tubo interno 66. E provido espaçamento entre o tubo interno 66 e a camisa 70, formando um ou mais canais 72 entre eles, para conter um suprimento do agente terapêutico 26. Um ou mais estabilizadores 74 podem ser providos para assegurar espaçamento adequado entre o tubo interno 66 e a camisa 70. Os estabilizadores 74 podem também ser usados para definir e isolar canais separados estendendo-se longitudinalmente 72 dentro da estrutura de parede 64. Os estabilizadores 74 podem ser projetados para permitir ou impedir fluxo cruzado entre canais adjacentes. O uso de canais separados pode ser desejável para assegurar distribuição uniforme do agente terapêutico no cateter/derivação 62 ou para permitir que diferentes agentes terapêuticos sejam mantidos separadamente nos vários canais 72. O suprimento de agente terapêutico 26 nos canais 72

gradualmente migra, ou se difunde, através de um dos dois ou de ambos, tubo interno 66 e camisa 70. Isto provê uma liberação lenta do agente terapêutico ao longo de um período prolongado de tempo. Capeamentos em forma de anel, conectores ou similares (não mostrados) podem ser colocados sobre as extremidades do cateter/derivação 62 para selar as extremidades dos canais 72. Agentes terapêuticos iguais ou diferentes podem ser impregnados dentro do tubo interno 66 e/ou camisa 70 e/ou ser providos em um revestimento aplicado no tubo interno 66 e/ou na camisa 70.

Os cateteres/derivações 46 e 62 tendo canais, 54 e 72, permitem que o suprimento de agente terapêutico neles portado possa ser recarregado, retirado, reabastecido, e/ou circulado. Isto estende a vida útil do sistema de derivação implantado e o período de tempo durante o qual o agente terapêutico pode ser administrado in situ ao paciente. Para esta finalidade os canais podem ser providos com uma porta de entrada 76 e uma porta de saída 78 que são interconectadas com um reservatório 80 contendo um suprimento adicional do agente terapêutico. Por exemplo, o reservatório 80 pode ser implantado debaixo da pele atrás da orelha de um paciente e pode conter uma dose bolo transiente do agente terapêutico. O próprio reservatório pode ser reabastecível com o uso de uma seringa ou similar. Adicionalmente uma bomba implantável (não mostrada) pode ser provida para forçar a circulação do agente terapêutico a partir do reservatório e para os canais do cateter/derivação. Por exemplo, a bomba pode ser uma bomba mecânica que é atuada por pressão quando pressão é aplicada na pele onde a bomba está implantada. A FIG. 7 mostra um sistema em que circulação é dirigida em um só sentido ao longo de um comprimento predeterminado de um cateter 82, enquanto a FIG. 8 mostra um sistema em que a circulação do agente terapêutico é invertida dentro do cateter/derivação 84 para permitir que as portas de entrada e saída fiquem posicionadas próximas uma da outra e do reservatório.

Em todos os modos de realização acima mencionados da presente invenção, o(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser qualquer substância considerada útil para administração in situ dentro de um paciente, na adjacência ou dentro do lúmen do cateter/derivação. A substância útil particularmente contemplada pela presente invenção é um inibidor de mTOR como rapamicina. Rapamicina é um macrolídeo antibiótico que pode impedir crescimento de tecidos e bactérias e que possui atividade antiinflamatória. Assim, crescimentos invasivos de tecidos para o lúmen do cateter/derivação, bloqueio ou obstrução do lúmen, e inserção de tecido no cateter/derivação podem ser impedidos pela liberação gradual de rapamicina. Alternativamente, o agente terapêutico pode consistir de análogos de rapamicina ou outros inibidores de mTOR. Substâncias como fármacos, esterilizantes, plastificantes, antimicrobianos, e similares podem também ser utilizadas como agentes terapêuticos.

Embora sistemas preferidos de derivações e cateteres/derivações tenham sido descritos em detalhe, modificações variadas, alterações e mudanças podem ser feitas sem desvio do espírito e do escopo da presente invenção, como definidos pelas reivindicações anexas. MÉTODOS DE DRENAGEM DE FLUIDOS

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um sistema de derivação implantável para drenar fluidos indesejados em um paciente. O sistema de derivação implantável provê níveis suficientes de um inibidor de mTOR para evitar crescimento celular invasivo no sistema de derivação. Assim, o sistema de derivação minimiza ou elimina crescimento bacteriano e inserção celular, e.g., inserção de plexo coróide, na derivação.

ou ligante, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que inibe replicação de células bloqueando a progressão do ciclo celular de Gj para S. O termo inclui o composto tricíclico neutro rapamicina (sirolimus) e outros compostos de rapamicina, incluindo, e.g., derivados de rapamicina, análogos de rapamicina, outros compostos macrolídeos que inibem atividade de mTOR, e todos os compostos incluídos dentro da definição abaixo do termo "uma rapamicina". Estão incluídos compostos com uma similaridade estrutural com "uma rapamicina", e.g., compostos com uma estrutura macrocíclica similar que tenham sido modificados para intensificar o benefício terapêutico. FK-506 pode também ser usado no método da invenção.

Como aqui definido, o termo "uma rapamicina" define uma classe de compostos imunossupressivos que contêm o seguinte núcleo de rapamicina:

Neste texto, o termo "inibidor de mTOR" significa um composto

RAPAMIONA O termo "desmetilrapamicina" refere-se à classe de compostos imunossupressivos que contêm o núcleo básico de rapamicina mostrado, mas com falta de um ou mais grupos metila. Em um modo de realização, o núcleo de rapamicina perde um grupo metila de uma das posições 7, 32, ou 41, ou combinações das mesmas. A síntese de outras desmetilrapamicinas pode ser engenheirada geneticamente de modo que grupos metila faltam em outras posições no núcleo de rapamicina. Produção de desmetilrapamicinas foi descrita. Ver, e.g., 3-desmetilrapamicina [Patente US No. 6 358 969], e 17- desmetilrapamicina [Patente US No. 6 670 168], Os termos "desmetilrapamicina" e "-O-desmetilrapamicina"

são usados intercambiavelmente na literatura e no presente relatório, salvo especificação em contrário.

As rapamicinas usadas de acordo com esta invenção incluem compostos que podem ser química ou biologicamente modificados como derivados do núcleo de rapamicina, retendo ainda propriedades imunossupressivas. Assim, o termo "uma rapamicina" inclui ésteres, éteres, oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina, bem como rapamicinas nas quais grupos funcionais no núcleo foram modificados, por exemplo, por redução ou oxidação. O termo "uma rapamicina" também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de rapamicinas, que são capazes de formar tais sais, em virtude de conterem um grupo ácido ou básico.

Neste texto, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, os de clorídrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, sulfurico, cítrico, maleico, acético, láctico, nicotínico, succínico, oxálico, fosfórico, malônico, salicílico, fenilacético, esteárico, piridina, amônio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico, uréia, sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, lítio, cinâmico, metilamino, metanossulfônico, pícrico, tartárico, trietilamino, dimetilamino, e tris(hidroximetil)aminometano. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais são conhecidos pelos especialistas da técnica. Em um modo de realização, os ésteres e éteres de rapamicina são dos grupos hidroxila nas posições 42- e/ou 31 - do núcleo de rapamicina, ésteres e éteres de um grupo hidroxila na posição 27- (após redução química da 27-cetona), e as oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas são de uma cetona na posição 42- (após oxidação do grupo hidroxila 42-) e da 27-cetona do núcleo de rapamicina.

Em outro modo de realização, 42- e/ou 31-ésteres e éteres de rapamicina estão descritos nas seguintes patentes: ésteres alquila (Patente US No. 4 316 885); ésteres aminoalquila (Patente US No. 4 650 803); ésteres fluorados(Patente US No. 5 100 883); ésteres amida (Patente US No. 5 118 677); ésteres carbamato (Patente US No. 5 118 678); éteres silila (Patente US No. 5 120 842); aminoésteres (Patente US No. 5 130 307); acetais (Patente US No. 5,51,413); aminodiésteres (Patente US No. 5 162 333); ésteres sulfonato e sulfato (Patente US No. 5 177 203); ésteres (Patente US No. 5 221 670); alcoxiésteres (Patente US No. 5 233 036); éteres O-aril, -alquil, -alquenil, e -alquinil (Patente US No. 5 258 389); ésteres carbonato (Patente US No. 5 260 300); arilcarbonil e alcoxicarbonil carbamatos (Patente US No. 5 262 423); carbamatos (Patente US No. 5 302 584); hidroxiésteres (Patente US No. 5 362 718); ésteres impedidos (Patente US No. 5 385 908); ésteres heterocíclicos (Patente US No. 5 385 909); ésteres gem-dissubstituídos (Patente US No. 5 385 910); ésteres amino alcanóicos (Patente US No. 5 389 639); ésteres fosforilacarbamato (Patente US No. 5 391 730); ésteres carbamato (Patente US No. 5 411 967); ésteres carbamato (Patente US No. 5 434 260); ésteres amidino carbamato (Patente US No. 5,463 048); ésteres carbamato (Patente US No. 5 480 988); ésteres carbamato (Patente US No. 5 480 989); ésteres carbamato (Patente US No. 5 489 680); N-óxido ésteres impedidos (Patente US No. 5 491 231); ésteres biotina (Patente US No. 5 504 091); O-alquil éteres(Patente US No. 5 665 772); e PEG ésteres de rapamicina (Patente US No. 5 780 462). A preparação destes ésteres e éteres está descrita nas patentes listadas acima. Em ainda outro modo de realização, 27-ésteres e éteres de rapamicina estão descritos na Patente US No. 5 256 790. A preparação destes ésteres e éteres está descrita na patente listada acima.

Em ainda outro modo de realização, oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas de rapamicina estão descritas nas Patentes US Nos.: 5 373 014, 5 378 836, 5 023 264, e 5 563 145. A preparação destas oximas, hidrazonas, e hidroxilaminas está descrita nas patentes listadas acima. A preparação de 42-oxorapamicina está descrita na Patente US No. 5 023 263.

Em outro modo de realização, rapamicinas incluem rapamicina [Patente US No. 3 929 992], rapamicina 42-éster com ácido 3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropiônico [Patente US No. 5 362 718], e 42-0(2- hidróxi)etil rapamicina [Patente US No. 5 665 772]. A preparação e uso de hidroxiésteres de rapamicina, incluindo CCI-779, está descrita nas Patentes US Nos. 5 362 718 e 6 277 983. Neste texto, o termo "uma CCI-779" significa rapamicina 42-

éster com ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiônico (temsirolimus), e abrange pró-fármacos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou análogos dos mesmos.

Exemplos de uma rapamicina incluem, e.g., rapamicina, 32- deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-ililóxi- 32(S)-diidro-rapamicina, 16-pent-2-ililóxi-32(S)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, rapamicina 42-éster com ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiônico (CCI-779), 40-[3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metil-propanoato]-rapamicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como divulgado na Patente U.S. No. 5 362 718, ABT578, ou 40-(tetrazolil)-rapamicina, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, e.g., como divulgado na Publicação de Patente Internacional No. WO 99/15530, ou análogos de rapamicina como os divulgados na Publicação de Patente Internacional No. WO 98/02441 e WO 01/14387, e.g., AP23573. Em outro modo de realização, o composto é Certican™ (everolimus, 2-0-(2- Hidróxi)etil rapamicina, Novartis, Patente U.S. No. 5 665 772).

Em um modo de realização, um ou mais dos componentes do sistema de derivação, e.g., o cateter, a bomba, etc., são inseridos na imediata proximidade de uma matriz biocompatível capaz de liberar um agente terapêutico ao longo de um período prolongado de tempo.

Assim, a invenção provê um método para drenar fluidos indesejados em um paciente usando um sistema de derivação que supre ele mesmo ou está em proximidade estreita com uma matriz provendo uma fonte de liberação estendida ou recarregável de um inibidor de mTOR em montante suficiente para impedir crescimento celular ou inserção de tecido em um ou mais componentes do sistema de derivação. Um material de matriz biocompatível, biodegradável reabsorvível como colágeno, fibrina ou quitosano, pode ser usado. Alternativamente, uma matriz adequada biocompatível, não biodegradável pode também ser usada. Matrizes biocompatíveis adequadas foram descritas na literatura. Muitas de tais matrizes podem ser obtidas comercialmente, e.g., sistema de administração de fármacos Atrigel® [QLT USA] de Advanced Nanotechnology, e carregadas com o composto desejado usando métodos do fabricante. Alternativamente, o inibidor de mTOR é administrado pelo próprio sistema de derivação, e.g., por impregnação em um componente do sistema de derivação, ou via dose bolo.

O inibidor de mTOR pode ser provido em montantes que estão dentro da faixa considerada terapêutica para certas indicações, e.g., na faixa de cerca de 5 a cerca de 175 mg, ou cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, ou a cerca de 25 mg. Entretanto, como a invenção provê para o inibidor de mTOR ser provido localmente, e em vista do fato que é desejável minimizar o montante de fluido administrado, o inibidor de mTOR pode ser provido em montantes mais baixos que são ainda suficientes para inibir crescimento celular em um ou mais dos componentes do sistema de derivação e, particularmente, no cateter de drenagem. Por exemplo, montantes adequados podem variar de cerca de 0,0001 mg a 1 mg, liberados diariamente, semanalmente, ou como de outro modo provido pelo sistema de liberação estendido.

Tipicamente, a fonte dos fluidos indesejados para drenagem variará, dependendo da aplicação para a qual a derivação é utilizada. Por exemplo, em um paciente com hidrocefalia, a derivação drenará fluido cerebrospinal. Em outro exemplo, em que o sistema de derivação é usado para um paciente com glaucoma, a derivação pode drenar fluido intravítreo.

Adicionalmente, quando o sistema de derivação é usado para administrar um bolo ou outra dose de um montante terapeuticamente adequado de um composto, os fluidos podem incluir portadores, metabólitos de um composto ativo, e outros componentes não ativos de uma composição farmacêutica.

Exemplos de compostos terapêuticos que podem ser administrados via sistema de derivação, ou drenados através do sistema de derivação, incluem, sem limitação, um montante terapeuticamente adequado de um inibidor de mTOR, um antibiótico, fármacos úteis para tratamento de condições associadas com doença de Alzheimer e outros distúrbios para os quais administração no cérebro é desejável, fármacos úteis para o tratamento de distúrbios do olho incluindo glaucoma, degeneração macular e similares.

Em um modo de realização, a invenção provê um método para administração de um agente terapêutico a um paciente tendo hidrocefalia, o referido método compreendendo a etapa de implantar cirurgicamente no referido paciente um sistema de derivação de fluido cerebrospinal da invenção.

Todas as patentes, publicações de patente, artigos, e outros documentos aqui mencionados são incorporados por referência. Será claro para um especialista da técnica que podem ser feitas modificações nos modos de realização específicos aqui descritos sem abandonar o escopo da invenção.

Claims (31)

1. Sistema de derivação implantável para drenar fluido de uma cavidade corporal, caracterizado pelo fato de compreender um cateter e pelo menos um agente terapêutico portado por uma estrutura de parede do referido cateter, a referida estrutura de parede tendo uma superfície periférica externa e uma superfície periférica interna definindo um lúmen através do qual fluido é drenado da cavidade corporal, e permitindo a referida estrutura de parede liberação gradual do referido agente terapêutico da referida estrutura de parede in situ após implantação do referido corpo do cateter.

2. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente um meio para recarregar ou reabastecer o agente terapêutico portado pela referida estrutura de parede in situ dentro de um paciente.

3. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um canal estendendo-se dentro da referida estrutura de parede entre as referidas superfícies periféricas interna e externa, contendo o referido canal um suprimento do referido agente terapêutico que é gradualmente liberável do canal através de pelo menos uma das referidas superfícies periféricas interna e externa.

4. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido pelo menos um canal inclui uma entrada, e em que o referido cateter contém adicionalmente um reservatório portando um suprimento do referido agente terapêutico, localizado fora da referida estrutura de parede e que está em comunicação fluida com a referida entrada.

5. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente uma bomba que pode ser atuada para bombear o referido agente terapêutico do referido reservatório para o referido canal através da referida entrada.

6. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o referido pelo menos um canal compreende uma pluralidade de canais adjacentes estendendo-se em uma direção substancialmente longitudinal dentro da referida estrutura de parede ao longo de um comprimento predeterminado do referido corpo do cateter.

7. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos canais selecionados entre os referidos canais interconectam-se nas suas extremidades de modo que o referido agente terapêutico viaja em uma primeira direção ao longo do comprimento de um dos referidos canais e em uma direção inversa dentro de um canal adjacente.

8. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido reservatório inclui múltiplos reservatórios separados cada um se comunicando com um canal diferente e contendo um suprimento de um agente terapêutico diferente.

9. Sistema de derivação implantável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é um inibidor de mTOR.

10. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é uma rapamicina.

11. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é selecionado no grupo que consiste de rapamicina e CCI-779.

12. Sistema de derivação implantável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que vários diferentes agentes terapêuticos são portados pela referida estrutura de parede.

13. Sistema de derivação implantável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é provido em um filme formado sobre uma superfície da referida estrutura de parede.

14. Sistema de derivação implantável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é impregnado dentro de um material a partir do qual a referida estrutura de parede é formada e é difusível através da referida estrutura de parede.

15. Sistema de derivação implantável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a referida estrutura de parede é um tubo de parede única extrusado com canais ocos estendendo- se dentro da parede única do tubo.

16. Sistema de derivação implantável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a referida estrutura de parede inclui um tubo interno definindo o referido lúmen através do qual fluido é drenado da cavidade corporal, e um tubo externo ou camisa, suportado a uma certa distância em torno do referido tubo interno, definindo uma câmara entre eles para conter um suprimento do referido agente terapêutico.

17. Sistema de derivação implantável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida estrutura de parede inclui pelo menos um estabilizador posicionado dentro da referida câmara para manter espaçamento adequado entre o referido tubo interno e o tubo externo ou camisa, ou para dividir a referida câmara em múltiplas câmaras separadas.

18. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal tendo um cateter ventricular e uma derivação de drenagem interconectados direta ou indiretamente por um mecanismo de controle de fluxo, caracterizado pelo fato de que um dos referidos cateter ventricular e derivação de drenagem consistindo de um corpo alongado definindo um lúmen para passagem de fluido cerebrospinal para ou a partir do referido mecanismo de controle de fluxo, sendo o referido corpo formado por uma estrutura de parede portando pelo menos um agente terapêutico nela ou sobre ela, a referida estrutura de parede liberando o referido agente terapêutico in situ após implantação do referido sistema de derivação.

19. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente meios para recarregar ou reabastecer o agente terapêutico portado pela referida estrutura de parede in situ dentro de um paciente.

20. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é um inibidor de mTOR.

21. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de mTOR é uma rapamicina.

22. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a rapamicina é selecionada entre rapamicina e CCI-779.

23. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico é provido em um filme formado sobre uma superfície da referida estrutura de parede ou é impregnado dentro de um material a partir do qual a referida estrutura de parede é feita e é difusível através da referida estrutura de parede.

24. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de que a referida estrutura de parede provê uma superfície periférica externa do referido corpo e uma superfície periférica interna do referido corpo, e que a referida superfície periférica interna define o referido lúmen, e em que pelo menos um canal estende-se dentro da referida estrutura de parede entre as referidas superfícies periféricas interna e externa, o referido canal contendo um suprimento do referido agente terapêutico que é lentamente liberável do mesmo através de pelo menos uma das referidas superfícies periféricas interna e externa.

25. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o referido pelo menos um canal inclui uma entrada e uma saída permitindo retirada, reabastecimento, recarregamento ou circulação do referido suprimento de agente terapêutico no referido canal.

26. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um reservatório implantável portando um suprimento do referido agente terapêutico, localizado fora da referida estrutura de parede, e estando em comunicação fluida com as referidas entrada e saída.

27. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente uma bomba implantável localizada fora da referida estrutura de parede e adaptada para bombear o referido agente terapêutico do referido reservatório para o referido canal.

28. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a referida estrutura de parede é um tubo flexível de parede única extrusado tendo uma série de canais separados estendendo-se longitudinalmente formados no mesmo.

29. Sistema de derivação de fluido cerebrospinal de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a referida estrutura de parede inclui um tubo interno definindo o referido lúmen e uma camisa externa que define o referido pelo menos um canal entre eles.

30. Uso de um agente terapêutico, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um sistema de derivação implantável como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 17.

31. Uso de um agente terapêutico, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um sistema de derivação de fluido cerebrospinal como definido em quaisquer das reivindicações 18 a 29.