KR20070063511A - 나노 다공성 층을 구비하는 의료 장치 및 그 제조 방법 - Google Patents

나노 다공성 층을 구비하는 의료 장치 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20070063511A
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휘에-케이 리에
마이클 리드
개리 오웬스
바이런 웜호프
매튜 허드슨
루이 카린
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세타곤 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 치료용 용출성분을 구비하는 의료 장치 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 적어도 하나의 다공성 층을 갖는 임플란트 가능한 의료 장치, 상기 장치를 제조하는 방법 및, 상기 장치에 약물을 로딩하는 방법에 관한 것이다. 혼합물 또는 합금을 의료 장치의 표면 위에 놓고 나서, 상기 혼합물 또는 합금의 일 성분을 전체적으로 제거하되, 나머지 성분은 전체적으로 제거하지 않는다. 다공성 층은 약물 용출 폴리머 코팅막 등의 비금속 코팅막을 결합할 수 있게 되어 있다. 다공성 층은 불규칙한 기공 구조로 되어 있을 수도 있고 배향성이 있거나 방향성을 지닌 입자 기공 구조로 되어 있을 수도 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 의료 장치는 혈관내 스텐트를 구비하는 것으로, 상기 혈관내 스텐트는 약물을 용출시킬 필요없이 협착 또는 세포 증식에 대해 저항할 수 있는 적어도 하나의 다공성 층을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 약물 및 기타 치료제를 나노 다공성 코팅막으로 로딩시키는 방법, 장치, 및 제제 방법도 포함한다.
다공, 층, 임플란트, 스텐트, 약물

Description

나노 다공성 층을 구비하는 의료 장치 및 그 제조 방법 {Medical Devices Having Nanoporous Layers and Methods for Making the Same}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 나노 다공성 층을 구비하는 의료 장치 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 적어도 하나의 다공성 층을 갖는 임플란트 가능한 의료 장치, 그 제조 방법, 및 상기 다공성 층에 치료제를 로딩하는 방법에 관한 것이다. 상기 다공성 층은 상기 의료 장치에 도포되는 약물 용출 코팅막 등 기타 코팅막과의 접합 계면으로도 사용 가능하다. 상기 다공성 층은 불규칙한 기공 구조를 가질 수도 있고 배향성 있거나 방향성을 지닌 기공 구조를 가질 수도 있다. 본 발명은 또한 약물 및 기타 치료제를 나노 다공성 코팅막으로 로딩시키는 방법, 장치, 및 제제 방법 (specifications)에 관한 것이다.
관련기술에 대한 설명
체내의 소정 부위에 하나 이상의 치료제를 전달하기 위하여 임플란트 가능한 의료 장치의 사용이 점차로 증가하고 있다. 이러한 제제는 그 자체로써 그 장점들을 치료에 제공하기도 하고 임플란트 가능한 장치의 효능을 높여주기도 한다. 예 를 들어서, 관동맥 확장 성형술 (PTCA) 용 약물 용출 스텐트의 용도에 대하여 많은 연구가 이루어졌다. 하나 이상의 치료제를 단순히 코팅만 하여 제조된 임플란트 가능한 장치도 있지만, 치료제를 함유, 부착 또는 달리 수용하기 위한 수단을 구비하여 제어 방출 방식 (서방형) 등으로 보다 오랜 기간에 걸쳐 치료 부위에 상기 치료제를 제공하는 기타 장치도 있다.
다공성 물질은 예를 들어 치료제 보유를 위한 저장소로 의료용 임플란트에 주로 사용된다. 이러한 목적으로 사용되어 온 물질로는 소성된 금속 분말뿐 아니라 하이드록시아파타이트 및 다공성 알루미나 등과 같은 세라믹 등이 있다. 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(L-락트산) (PLGA) 등과 같은 폴리머 물질 등도 이러한 목적으로 사용되어 왔다.
발명의 요약
의료 장치 특히 관동맥 스텐트 등이 치료제를 운반하고 용출시킬 수 있으려면 이러한 장치를 변경하는 것이 바람직하다. 이를 위해, 지금까지는, 하이드록시아파타이트, 다공성 알루미나, 소성된 금속 분말 및 폴리머 등과 같은 물질들을 사용해 왔다. 그러나 이들 물질들은 각각의 한계점을 지니고 있다. 예를 들어서, 폴리머 코팅막은 코팅 접착력, 기계적 성질, 감염성, 재료 생적합성 등과 관련한 문제점을 가지고 있는 반면, 다공성 알루미나는 기계적 완전성 (mechanical integrity) 과 관련하여 심각한 문제를 가지고 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시예는 의료 장치에서 치료제를 표적 전달할 수 있게 하는 대체 수단으로서 나노 다공성 금속 표면 변경에 관한 것이다. 상기의 표면 변경으로 하나 이상의 다공성 금속 층이 상기 의료 장치의 표면에 생성된다. 그리고 나서 상기 다공성 층을 선택된 치료제 또는 그 조합으로 로딩시킨다.
본 발명의 일부 실시예들은 장치 제조 및 치료제 로딩을 용이하게 하면서 결합력이 강하고 기계적으로 강한 생적합성이 있는 다공성 층(들)을 제조하는 것에 관한 것이다. 상기 다공성 층(들)은 의료 장치상의 전구체 합금에서 희생 물질을 선택적으로 제거하는 탈합금화 공정에 의하여 생성된다. 상기 전구체 합금은 박막 증착 공정에 의하여 형성될 수 있다. 상기 탈합금화 공정은 화학적으로 진행될 수도 있고 열적으로 진행될 수 있으며, 두 가지 방법 모두 본 발명에서 설명된다. 상기 다공성 층의 형태, 예를 들어, 기공 크기, 두께 및 굴곡도 (tortuosity)는 의학적 적용 분야에서 필요로 하는 각 용출 프로파일에 대한 요구를 수용하기 위하여 제조시에 조절될 수 있다. 동일한 의학적 적용 분야, 예를 들어 관동맥 재협착 치료 분야 내에서, 상이한 용출 프로파일을 상이한 치료제에 대하여 적응시키기 위해서는 상이한 형태가 바람직할 것이다. 본 발명은 또한 독립적으로 또는 형태 가변 능력과 함께 하나 이상의 치료제를 상기 다공성 층에 로딩시켜 원하는 용출 프로파일을 구현할 수 있는 독특한 로딩 방법을 포함한다. 상기 로딩 방법들 중의 몇 가지는 희석된 치료제 또는 아주 진한 결정 (結晶) 형태의 치료제의 다공성 구조내 적층을 가능하도록 하여 비교적 얇은 층 내에서 초기 적재량 (initial payloads)에 대해 광범위한 제어가 가능하게 한다.
또한, 상기 다공성 층(들)은 약물 운반 폴리머로 로딩되거나, 폴리머가 그 결합력을 증진시키기 위하여, 다시 말해서, 상기 다공성 층(들)으로 유입시, 고화(固化)되어 루팅 (rooting) 또는 정착 (anchoring) 시스템을 형성하기 위하여, 현재 시롤리무스 방출 심장동맥 스텐트(stent)인 사이퍼(Cypher) 스텐트와 함께 사용되는 것과 같은 약물 운반 폴리머에 결합될 수 있다. 한편으로, 상기 다공성 층(들)은 용출 역학 (kinetics)을 완화시키기 위하여 약물이 없는 상태의 (drug-free) 탑코팅 폴리머를 도포하기 전에 하나 이상의 치료제로 로딩될 수 있다. 일 실시예에서는, 탑코팅으로 생분해성 폴리머들이 도포되고, 상기 치료제들에 대하여 용해도 특성을 변화시키면서 폴리머 용매들을 선택함으로써, 상기 폴리머-약물 혼합물의 상기 다공성 층으로의 침투 정도의 제어뿐만 아니라 상기 치료제의 상기 폴리머와의 혼합도 제어시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 몸체(body) 삽입용 스텐트가 제공된다. 상기 스텐트는 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축을 따라 연장된 관강(lumen), 외부 또는 외관강(ablumenal) 표면 및 내부 또는 관강(lumenal) 표면, 및 간극 구조체와 간극 공간을 구비하는 적어도 하나의 다공성 층을 갖는 관형 부재를 구비한다. 상기 간극 공간은 적어도 하나의 희생물질 및 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다. 상기 다공성 층은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 스텐트는 또한 적어도 일 부분 내에 치료제를 더 구비할 수도 있다. 일 실시예에서, 상기 간극 공간은 일반적으로 탈합금화 (dealloying) 공정에 의하여 형성된다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층의 적어도 일부는 상기 외관강 표면(ablumenal surface)과 상기 관강 표면 사이에 연장된다.
일 실시예에서, 상기 다공성 층은 약물 용출 코팅막에 결합될 수 있게 되어 있다. 상기 다공성 층의 평균 두께는 약 0.1 마이크론 내지 약 1000 마이크론이고, 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 10 마이크론이다. 상기 다공성 층은 약 1 내지 약 100 마이크론의 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 다른 실시예에서는, 평균 기공 크기가 약 10 나노미터 내지 약 100 마이크론이다. 상기 다공성 층은 약 1% 내지 약 99%의 평균 공극률을 가질 수 있고, 보통 약 25% 내지 약 75% 정도의 평균 공극률을 가지며, 바람직하게는 약 50% 내지 약 70%의 평균 공극률을 가진다. 가장 바람직하게는, 상기 다공성 층의 평균 공극률은 약 40% 내지 약 60% 이다. 상기 스텐트는 상기 다공성 층의 적어도 일부분에 결합되는 비금속 약물 용출 코팅막을 추가로 구비할 수 있다. 상기 다공성 층은 금속 다공성 층일 수 있다. 상기 다공성 층은 나노기공 (nanoporous) 구조일 수 있다. 상기 약물 용출 코팅막은 폴리머 또는 하이드로겔 약물 용출 코팅막일 수 있다. 상기 약물 용출 코팅막의 약물은 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, 로(rho) 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 메틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층의 평균 기공 크기는 약 1 나노미터 내지 약 1,000 나노미터의 범위 내에 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층의 평균 기공 크기는 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터 범위 내에 있고, 바람직하게는 약 1 나노미터 내지 약 20 나노미터 범위 내에 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 구성 물질은 금을 포함할 수 있고, 상기 다공성 층의 평균 기공 크기는 약 5 나노미터 내지 약 500 나노미터의 범위 내에 있다.
일 실시예에 따른 다공성 층의 평균 두께는 약 2 나노미터 내지 약 5 밀리미터 범위 내에 있다. 다른 실시예에서는, 다공성 층의 평균 두께가 약 5 나노미터 내지 약 5 마이크로 미터 범위 내에 있고, 바람직하게는, 약 5 나노미터 내지 약 50 마이크로 미터 범위 내에 있다. 또 다른 실시예에서는, 상기 다공성 층의 평균 두께는 약 10 나노미터이고, 본 발명의 다른 실시예에서는, 평균 두께가 약 0.5 μm 내지 5 μm 범위에 있고, 바람직하게는 약 0.1 μm 이다. 본 발명의 다른 실시예에서는, 평균 두께가 약 0.5 μm 내지 5 μm 범위에 있고, 바람직하게는 약 1 μm 내지 약 2 μm이다.
일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층의 단위 부피당 간극 부피는 약 10% ~ 약 90% 이다. 상기 다공성 층은 단위 부피당 간극 부피가 거의 불균등하다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층의 단위 부피당 간극 부피의 불균등도는 구배를 보인다 (graded). 다른 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층의 단위 부피당 간극 부피의 불균등도는 가파른 커브를 보인다. 일 실시예에 있어서, 상기 스텐트는 상기 다공성 층의 단위 부피당 제1 간극 부피를 갖는 제1 영역 및 상기 다공성 층의 단위 부피당 제2 간극 부피를 갖는 제2 영역을 구비할 수 있다.
일부 실시예들에서는, 상기 다공성 층은 불균일한 기공 크기를 갖는다. 상기 스텐트는 제1 평균 기공 크기를 갖는 제1 영역과 제2 평균 기공 크기를 갖는 제2 영역을 구비할 수 있다. 상기 기공 크기는 상기 제1 영역과 상기 제2 영역 사이에서 점차 변화한다.상기 다공성 층은 또한 불균일한 두께를 가질 수 있다. 상기 스텐트는 제1 지점에서 제1 두께를 갖고, 제2 지점에서 제2 두께를 가질 수 있다. 층의 두께는 상기 제1 지점에서 상기 제2 지점 사이에서 점차로 변화할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 관형 부재의 종축을 따라서 상당히 불균일한 기공 크기를 가진다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 기공 크기가 상기 관형 부재의 원둘레를 따라 상당히 불균일한 분포를 보인다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 관형 부재의 종축을 따라서 상당히 불균일한 층 두께를 가지며, 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 관형 부재의 원주를 따라서도 상당히 불균일한 층 두께를 가진다. 상기 다공성 층의 단위 부피당 간극 부피는 또한 상기 관형 부재의 종축을 따라서 상당히 불균일하며 상기 관형 부재의 원주를 따라서도 상당히 불균일하다.
다른 실시예에서는, 상기 스텐트는 상기 다공성 층의 간극 공간내에 적어도 부분적으로 함유된 적어도 하나의 치료제를 구비하는 것을 특징으로 한다. 상기 치료제는, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 메틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시예들에서, 관형 부재의 외관강 표면 의 적어도 일부는 제1 다공성 층을 구비하며, 상기 관형 부재의 내부면의 적어도 일부는 제2 다공성 층을 구비하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시예들에서, 상기 제1 다공성 층의 간극 공간의 적어도 일부분은, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스 로 구성된 군으로부터 선택된 치료제로 충전(充塡)되는 것이 바람직하다. 상기 제2 다공성 층은, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-pro유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 및 비발리루딘 로 구성된 군으로부터 선택된 치료제로 충전되는 것이 바람직하다.
일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층의 간극 공간의 적어도 일부의 내부 또는 주위에 적어도 하나의 용출 속도 변경 물질을 더 구비할 수 있다. 상기 스텐트는 상기 간극 공간의 적어도 일부의 내부에 적어도 하나의 치료제를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 용출 속도 변경 물질은 상기 치료제와 구별된다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 용출 속도 변경 물질은 상기 치료제와 혼합된다. 상기 용출 속도 변경 물질은 확산 저해제 또는 생분해성 물질 또는 폴리머 또는 하이드로 겔을 구비할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 제1 용출 속도 변경 층, 제1 치료제, 제2 용출 속도 변경 층 및 제2 치료제를 더 구비할 수 있으며, 이때 상기 제1 용출 속도 변경 층은 제1 용출 속도 변경 물질을 구비하고 제2 용출 속도 변경 층은 제2 용출 속도 변경 물질을 구비할 수 있다. 제1 용출 속도 변경 물질은 제2 용출 속도 변경 물질과 다른 물질 일 수 있다. 상기 제1 치료제는 제2 치료제와 다른 물질 일 수 있다. 상기 제1 용출 속도 변경 층은 평균 두께가 제2 용출 속도 변경 물질의 평균 두께와 다를 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 희생물질은 비금속 물질이다. 상기 적어도 하나의 희생물질은 유리, 폴리스티렌, 플라스틱, 알루미나, 염, 단백질, 탄수화물, 및 오일로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 적어도 하나의 구성 물질은 비금속 물질이다. 상기 적어도 하나의 구성 물질은 실리콘 디옥사이드, 실리콘 나이트라이드, 실리콘 폴리스티렌, 디움 클로라이드, 및 폴리에틸렌로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 상기 스텐트는 제1 다공성 층 및 제2 다공성 층을 구비하되, 상기 제1 다공성 층의 적어도 일부분이 제2 다공성 층의 적어도 일부분 및 상기 관형 부재의 일부분 사이에 위치한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 간극 공간은 적어도 2 가지의 희생물질 및 적어도 하나의 구성 물질을 포함하는 혼합물에서 상기 적어도 2 가지의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 생기는데, 상기 구성 물질은 상기 다공성 층의 간극 구조체의 적어도 일부분을 이룬다. 상기 간극 구조체는 금, 은, 니티놀, 강철, 크롬, 철, 니켈, 구리, 알루미늄, 티타늄, 탄탈륨, 코발트, 텅스텐, 팔라듐, 바나듐, 플라티늄, 니오븀, 염, 및 옥사이드 입자로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 물질을 구비할 수 있다. 상기 간극 공간은 탈합금화 공정으로 적어도 하나의 희생물질을 제거함으로써 구성될 수 있다. 상기 간극 공간은 적어도 하나의 희생물질을 고압의 증발에 의하여 제거함으로써 구성될 수 있다. 상기 스텐트의 일부 실시예들에 있어서, 상기 치료제는 상기 치료제를 포함하는 용액에 노출시킴으로써 상기 스텐트에 로딩된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 치료제는 760 torr 미만의 환경에서 상기 스텐트에 로딩된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 용액은 용매를 포함한다. 상기 용매는 상기 치료제에 대해서 높은 용해도적(積) (solubility product)을 가지나 물보다는 낮은 증기압을 가진다. 상기 치료제는 상기 용매가 상기 간극 공간 내부에 있는 기상 (氣狀) 물질의 적어도 일부를 재흡수하는 동안 상기 스텐트에 로딩된다. 상기 기상 (氣狀) 물질은 증기 상태의 상기 용매를 포함할 수 있다. 상기 치료제는 과냉각 환경하에서 또는 상기 치료제의 과포화 용액으로 순차적인 로딩-건조 단계를 거침으로써 상기 스텐트에 로딩될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공된다. 상기 장치는 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 치료-용출 면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 공간은 적어도 하나의 희생물질 및 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성되며, 상기 치료-용출 의료 장치는 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 의료 장치는 스텐트, 혈관 이식체 (vascular graft), 교합 장치, 임플란트 가능한 센서 하우징, 인공 밸브, 피임 장치, 자궁간(inter-uterine) 장치, 피하 호르몬 임플란트, 와이어 코일, 신경 코일, 동맥류 치료용 혈관 코일, 봉합사 (suture), 스테이플, 안내 와이어, 또는 카테터 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공된다. 상기 장치는 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 치료-용출 면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 구조체 및 상기 간극 공간은 방향성 있는 입자 구조를 갖는 전구체 매트릭스로부터 구성되며, 상기 구성은 상기 방향성 있는 입자 구조에 대하여 상기 전구체 매트릭스의 적어도 일부를 전체적으로 제거함으로써 구성되고 상기 치료-용출 의료 표면은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 의료 장치는 스텐트, 혈관 이식체 (vascular graft), 교합 장치, 임플란트 가능한 센서 하우징, 인공 밸브, 피임 장치, 자궁간(inter-uterine) 장치, 피하 호르몬 임플란트, 와이어 코일, 신경 코일, 동맥류 치료용 혈관 코일, 봉합사, 스테이플, 안내 와이어, 또는 카테터 등일 수 있다. 상기 전구체 매트릭스의 적어도 일부를 제거하는 것은 적어도 하나의 에천트에 의하여 수행된다. 상기 구성은 제2 에천트에 의하여 추가적으로 변형될 수 있다. 상기 제2 에천트는 등방성 에천트 또는 비등방성 에천트일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공된다. 상기 장치는 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 치료-용출 면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 공간은 하나 이상의 구성 물질내에 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 혼합물에서 하나의 희생물질의 적어도 일부를 전체적으로 제거함으로써 구성되고, 상기 치료-용출 의료 장치는 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 의료 장치는 스텐트, 혈관 이식체, 교합 장치, 임플란트 가능한 센서 하우징, 인공 밸브, 피임 장치, 자궁간(inter-uterine) 장치, 피하 호르몬 임플란트, 와이어 코일, 신경 코일, 동맥류 치료용 혈관 코일, 봉합사, 스테이플, 안내 와이어, 또는 카테터 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공된다. 상기 장치는 간극 층 및 간극 공간을 구비하는 적어도 하나의 다공성 코팅막 계면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극층은 적어도 하나의 희생물질과, 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 혼합물에서 하나의 희생물질의 적어도 일부를 전체적으로 제거함으로써 구성되되, 상기 하나 이상의 구성 물질은 상기 다공성 코팅막 계면의 간극 구조체 및 상기 다공성 코팅막 계면의 적어도 일부에 결합된 약물 용출 코팅막을 구비한다. 상기 다공성 코팅막 계면은 금속 다공성 코팅막 계면일 수 있다. 상기 다공성 코팅막 계면은 나노 다공성일 수 있다. 상기 다공성 코팅막 계면은 평균 두께가 약 0.1 마이크론 내지 약 1000 마이크론이고, 바람직하게는 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 상기 다공성 코팅막 계면은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 100 마이크론 범위에 있다. 다른 실시예들에서는, 상기 평균 기공 크기는 약 10 나노미터 내지 약 100 마이크론이다. 또 다른 실시예들에 있어서, 상기 평균 기공 크기는 약 0.1 내지 약 50 나노미터이다. 상기 다공성 층은 평균 공극률이 약 1% 내지 약 99% 일 수 있고, 보통 약 25% 내지 약 75% 이며, 바람직하게는 약 50% 내지 약 70%이다. 일 실시예에서, 상기 다공성 층은 평균 공극률이 약 40% 내지 약 70%이다. 상기 약물 용출 코팅막은 폴리머 또는 하이드로 겔 약물 용출 코팅막일 수 있다. 상기 약물 용출 코팅막의 약물은 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 메틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서는, 폴리머 코팅된 약물 전달 스텐트가 제공된다. 상기 스텐트는 관형의 금속 스텐트 몸체, 상기 몸체상의 다공성 층, 및 상기 다공성 층으로 뻗어 있는 제1 측면과 약물을 방출하기 위한 제2 노출 측면을 가지는 약물 전달층을 구비한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 스텐트는 관형의 금속 스텐트 몸체, 상기 몸체상의 다공성 층, 상기 다공성 층에 기계적으로 결합된 결착 층 (tie layer), 및 상기 결착 층에 결합된 약물 전달층을 구비한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 장치는 간극 구조체 및 간극 공간을 갖는 적어도 하나의 치료-용출 면을 가지는 의료장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 구조체 및 상기 간극 공간은 배향된 입자 구조를 가지는 전구체 매트릭스로부터 구성되며, 이때 상기 구성은 상기 배향된 입자 구조에 대하여 상기 전구체 매트릭스의 적어도 일부를 전체적으로 제거함으로써 결정된다. 상기 다공성 층은 일련의 물질들을 흡수할 수 있게 되어 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층에 대하여 조직의 내성장 (ingrowth)을 촉진할 수 있게 되어 있다. 상기 조직의 내성장은 세포 정착(cell anchoring)을 촉진함으로써 일어나는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예의 독특한 일면은 상기 다공성 층이 나노기공 사이즈를 가져서 세포와 조직의 정착을 촉진한다는 점에 있으나 그 이하의 크기에서는 혈소판이나 백혈구 활성화 등의 세포 부작용을 활성하는 것으로 알려져 있다. 일부 실시예들에 있어서, 세포와 조직의 정착을 촉진하기 위한 바람직한 평균 기공 크기는 약 1 nm 내지 약 3000 nm이고, 바람직하게는 약 20 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 100 nm 이다. 일부 실시예들에 있어서, 약 3 마이크론 미만의 피크-밸리 조도를 가지는 다공성 층이 상기 다공성 바이오 의료 장치에 세포 및 조직이 보다 잘 정착되게 하는데 관여할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서는, 약 2 마이크론 미만, 바람직하게는 약 0.5 마이크론 미만 의 피크-밸리 조도를 가지는 다공성 영역이 세포 및 조직 정착을 증진하는데 사용될 수 있다. 상기 다공성 층은 또한 폴리머 코팅막을 상기 다공성 층에 결합하는 것을 촉진할 수 있게 되어 있다.
일 실시예에서는, 약물 전달 스텐트를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하는 단계와 약물 전달층의 일부가 상기 다공성 면에 전진하도록 하여 상기 다공성 면과 상기 약물 전달층 간 결합을 가져오는 조건하에서 약물 전달층을 상기 다공성 면에 도포하는 단계를 구비한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 다공성 면에 결착 층을 결합시키고 약물 전달층을 상기 결착 층에 결합시키는 단계를 구비한다.
다른 실시예에 있어서, 스텐트의 풍선 팽창 (balloon expansion) 시, 스텐트와 폴리머 약물 전달층 사이의 박리 (delamination) 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하고 상기 약물 전달층을 상기 다공성 면에 결합시키는 단계를 포함한다. 상기 약물 전달층은 상기 스텐트에 직접적으로 결합되거나, 상기 스텐트에 결합되는 결착 층에 결합될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 방법은 약물 전달층을 가지는 스텐트를 제공하는 단계, 상기 스텐트를 방사상으로 팽창시키는 단계, 및 약물 전달층을 상기 약물 전달층과 상기 스텐트 내의 기공 사이의 복수 개의 링크로 상기 스텐트상에 보유시키는 단계를 구비한다.
본 발명의 일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공된다. 상기 장치는 간극 공간내에 간극 구조 물질을 구비하는 적어도 하나의 다공성 면을 가지는 의료장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 공간은 상기 다공성 층의 간극 구조를 구비하는 하나 이상의 구조 물질에서 적어도 하나의 희생 물질을 포함하는 혼합물에서 하나의 희생물질의 적어도 일부를 전체적으로 제거함으로써 구성된다. 상기 다공성 층은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 다공성 층은 일련의 물질들을 흡수할 수 있게 되어 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층에 대하여 조직의 내성장 (ingrowth)을 촉진할 수 있게 되어 있다.
일 실시예에서는, 적어도 하나의 비폴리머 다공성 층을 가지는 의료장치를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 적어도 하나의 표면을 가지는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 제공하는 단계와 물질 층을 상기 표면의 적어도 일부에 적층시키는 단계를 구비한다. 상기 물질 층은 적어도 하나의 희생 성분 및 적어도 하나의 구성 성분을 포함하되, 적어도 하나의 성분은 폴리머나 치료제가 아닌 것을 특징으로 한다. 일 실시예에 있어서, 상기 적층 단계는 상기 물질을 고압 스퍼터링하는 것을 특징으로 한다. 상기 적층 단계는 또한 유도 증착 (directed vapor deposition) 또는 소결 단계일 수 있다. 상기 물질은 분말 또는 비드를 포함할 수 있다. 상기 방법은 적어도 하나의 희생 성분의 적어도 일부를 제거하여 간극 공간을 형성하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 제거 단계는 또한 적어도 하나의 희생 성분의 적어도 일부에 용매를 인가하는 단계를 구비할 수 있다. 상기 제거 단계는 또한 적어도 하나의 희생 성분의 적어도 일부에 용매/치료제 조합을 인가하는 단계를 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 물질 층의 적어도 하나의 성분을 적어도 부분적으로 배향시키기 위하여 상기 의료 장치의 상기 성분의 적어도 일부에 자계(magnetic field)를 인가하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 방법은 또한 적층 단계 동안의 자계의 세기나 방향을 가변시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 방법은 또한 혼합 물질 층에서 적어도 하나의 희생물질을 제거하여 다공성 층을 형성하는 단계를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층은 금속 구조체를 가진다.
일 실시예에서는, 적어도 하나의 다공성 층을 가지는 의료장치의 제조방법이 제공된다. 상기 방법은 적어도 하나의 표면을 가지는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 제공하는 단계와 하나의 물질을 상기 표면의 적어도 일부에 고압으로 증착시켜 방향성이 있는 입자를 포함하는 층을 형성하는 단계와 상기 방향성이 있는 입자에 대하여 상기 적층 물질의 적어도 일부를 제거하여 간극 공간을 형성하는 단계를 구비한다. 상기 적층 물질 층은 적어도 하나의 희생 성분 및 적어도 하나의 구성 성분을 구비할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제거 단계는 에천트(etchant)를 인가하는 단계를 구비할 수 있다. 상기 에천트는 질산, 황산, 불산, 염산, 암모늄 플루오라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 염화제2철일 수 있다. 상기 에천트는 질산인 것이 바람직하다. 상기 방법은 상기 간극 공간을 제2 에천트로 변경시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 제2 에천트는 등방성 에천트 또는 비등방성 에천트일 수 있다. 상기 제거 단계는 또한 적어도 하나의 희생 성분의 적어도 일부에 용매/치료제 조합을 인가하는 단계를 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 적층 물질을 상기 의료 장치에 대하여 적어도 부분적으로 배향시키기 위하여 상기 의료 장치의 상기 성분의 적어도 일부에 자계를 인가하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 적층 단계 동안에 상기 자계의 세기나 방향은 가변될 수 있다. 상기 방법은 또한 혼합 물질 층에서 적어도 하나의 희생물질을 제거하여 다공성 층을 형성하는 단계를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층은 금속 구조체를 가진다. 상기 적층 단계는 스퍼터링, 열 증착, 전자빔 증착, 레이저 박리, 화학 기상 증착, 및 이온빔 스퍼터링 등에 의하여 수행될 수 있다.
일 실시예에서는, 다공성 의료 장치를 치료제로 로딩하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 탈합금화된 다공성 영역을 가지는 의료 장치의 적어도 일 성분을 제공하는 단계에 있어서, 상기 탈합금화된 다공성 영역은 간극 구조체 및 간극 공간을 구비하며, 상기 간극 공간의 적어도 일부를 적어도 하나의 치료제로 충전시키는 단계를 구비한다. 상기 충전 단계는 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부를 상기 치료제를 포함하는 용액에 넣는 단계, 상기 치료제를 포함하는 용액을 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부에 분무하는 단계, 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부를 상기 치료제를 포함하는 용액의 흐름에 두는 단계, 또는 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부를 로딩 용기 안에 넣고 상기 용기를 상기 치료제를 포함하는 용액으로 충전하는 단계에 의하여 수행될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 로딩 용기는 바이오 의료 장치를 로딩하는 데 필요한 약물 로딩 용액을 최소화하도록 설계된다. 상기 방법은 상기 치료제로 충전시키기 위한 간극 공간을 준비하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 준비 단계는 또한 상기 간극 공간의 적어도 일부분에서 기체 물질의 적어도 일부를 배기시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 준비 단계는 서브 대기압 (subatmospheric) 환경 또는 진공 상태인 환경에서 수행될 수 있다. 상기 준비 단계는 상기 간극 공간의 적어도 일부분을 서브 대기압 환경에 노출시킴으로써 상기 간극 공간의 적어도 일부분에서 기체 물질의 적어도 일부를 배기시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 준비 단계는 상기 간극 구조체에 전하를 가하거나 상기 간극 구조체의 적어도 일부분을 기체 물질에 노출시키는 단계를 구비할 수 있다. 이러한 기체 물질은 용매에 용해될 수 있는 기체 물질을 포함함으로써 트랩된 기체의 제거를 촉진시킬 수 있다. 상기 충전 단계의 치료제는 또한 기체 물질 용해 용매 내에 준비될 수도 있다. 기체 물질 용해 용매의 형태에 있어서, 상기 치료제는 상기 다공성 구조체를 기상(氣狀)의 약물 로딩 용매로 "전(前)습윤(prewetting)" 과정을 거치고 그로 인하여 로딩 공정이 촉진될 수 있다. 상기 방법은 상기 기체 물질의 적어도 일부를 상기 기체 물질 용해 용매에 재흡수시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 치료제는 또한 치료 물질 및 담체 (carrier)를 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간 내에 상기 치료 물질을 침전시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 침전 단계는 상기 간극 공간에서 상기 담체의 적어도 일부를 제거함으로써 수행될 수 있다. 상기 담체는 알콜, 물, 케톤, 지질, 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 물질을 포함할 수 있다. 상기 담체는 또한 용매를 포함할 수 있는데, 상기 용매는 증류수, 에탄올, 메탄올, DMSO, 아세톤, 벤질 알콜, 및 클로로포름로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 용매는 상기 치료제에 대해서 충분한 용해도적 (solubility product)을 가지나 물보다는 낮은 증기압을 가진다. 상기 충전 단계는 보통 상기 용매의 증기압과 물보다는 낮은 증기압 사이의 증기압에서 실시될 수 있다. 상기 방법은 상기 치료제에 대하여 낮은 용해도적을 가지는 수용액에 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부를 노출시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 노출 단계는 상기 충전 단계 이후에 수행된다. 상기 방법은 상기 장치를 상기 충전 단계를 위한 주위 압력 이하의 환경에 노출시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 주위 압력 아래의 환경이란 760 torr 아래, 약 380 torr 아래, 약 190 torr 아래, 약 100 torr 아래, 약 60 torr 아래, 또는 약 30 torr 아래 일 수 있다. 상기 주위 압력 이하의 환경의 적어도 일부는 상기 환경을 과냉각시킴으로써 실현될 수 있다. 이는 용매 증기압을 줄임으로써 로딩 공정을 촉진하기 위하여 더 낮은 압력도 사용할 수 있게 한다. 상기 다공성 구조를 저온에서 전습윤한 후, 저압 상태를 유지하면서 상기 장치를 기계적으로 약물-로딩 용매에 함침시키고, 상기 압력을 점차로 증가시켜 약물 로딩 용액을 상기 다공성 층으로 강제시킬 수 있다. 대안으로, 또는 부가적으로, 상기 방법은 상기 충전 단계의 적어도 일부 동안에 상기 주위 압력 환경에 상기 장치를 노출시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간으로 추진제 (propellant)를 로딩시키는 단계를 구비할 수 있다. 이러한 로딩 단계는 상기 충전 단계 이전에 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간을 충전하는 치료제의 양을 결정하는 단계, 상기 간극 공간을 충전하는 치료제 또는 나노 다공성 코팅막의 표면상의 치료제의 양을 변화시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 충전 단계는 사용 시점 또는 제조 시점에 수행될 수 있다.
다른 실시예에서는, 다공성 의료 장치를 치료제로 로딩하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 나노 다공성 영역을 가지는 의료 장치의 적어도 일 성분을 제공하는 단계들과, 상기 간극 공간내의 기체 물질을 기상의 제1 용매로 치환하는 단계와 상기 간극 공간의 적어도 일부를 적어도 하나의 치료제로 충전하는 단계를 구비한다. 상기 충전 단계는 서브 대기압환경 또는 진공 상태인 환경에서 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 치료제로 충전하기 위한 상기 간극 공간을 준비하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 준비 단계는 또한 상기 간극 공간의 적어도 일부분을 서브 대기압 환경에 노출시킴으로써 상기 간극 공간의 적어도 일부분에서 기체 물질의 적어도 일부를 배기시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 준비 단계는 상기 간극 구조체에 전하를 가하거나 상기 간극 구조체의 적어도 일부분을 치료제가 용해되어 있는 기체 또는 기상 (氣狀)의 용매 또는 상기 로딩 용매에 높은 용해도를 가지는 기타 가스를 포함하는 기체 물질에 노출시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 제1 용매는 에탄올, 메탄올, 또는 상기 치료제의 통일성 (integrity)/생육력 (viability)과 융화할 수 있는 조건하에서 기화될 수 있는 기타 로딩 용매일 수 있다. 상기 방법은 상기 증기상의 제1 용매를 액상으로 축합하고 상기 축합된 액상의 제1 용매를 외인(外因)적으로 인가되는 액상의 제1 용매와 혼합하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 치료제는 또한 치료 물질 및 담체를 구비할 수 있다. 상기 치료제는 상기 치료제의 과포화 용액으로 순차적인 로딩-건조 단계를 거침으로써 상기 의료 장치에 로딩될 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간 내에 치료 물질을 침전시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 침전 단계는 상기 간극 공간에서 상기 담체의 적어도 일부를 제거함으로써 수행될 수 있다. 상기 담체는 또한 제2 용매를 구비할 수 있다. 제2 용매는 상기 액상의 제1 용매와 혼합 가능 또한 증기 상태의 상기 로딩 용매 또는 상기 로딩 용매와 상기 로딩 용매와 혼합 가능한 (miscible) 유사한 물질이다. 제2 용매는 증류수, 에탄올, 메탄올, DMSO, 아세톤 및 클로로포름으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 제2 용매는 상기 치료제에 대해서 충분한 용해도적 (solubility product)을 가지나 물보다는 낮은 증기압을 가진다. 상기 충전 단계는 보통 상기 용매의 증기압과 물보다는 낮은 증기압 사이의 증기압에서 실시될 수 있다. 상기 방법은 상기 치료제에 대하여 낮은 용해도적을 가지는 수용액에 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부를 노출시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 노출 단계는 상기 충전 단계 이후에 수행된다. 상기 방법은 상기 장치를 상기 충전 단계를 위한 주위 압력 이하의 환경에 노출시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 주위 압력 아래의 환경이란 760 torr 아래, 약 380 torr 아래, 약 190 torr 아래, 약 100 torr 아래, 약 60 torr 아래, 또는 약 30 torr 아래 일 수 있다. 상기 주위 압력 이하의 환경의 적어도 일부는 상기 치료제를 로딩시키는 데 사용되는 상기 제1 용매의 증기압을 저하시키기 위하여 상기 환경을 과냉각시킴으로써 실현될 수 있다. 대안으로, 또는 부가적으로, 상기 방법은 상기 충전 단계의 적어도 일부 동안에 상기 주위 압력 환경에 상기 장치를 노출시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간으로 추진제 (propellant)를 로딩시키는 단계를 구비할 수 있다. 이러한 로딩 단계는 상기 충전 단계 이전에 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간을 충전하는 치료제의 양을 결정하는 단계, 상기 간극 공간을 충전하는 치료제 또는 나노 다공성 코팅막의 표면상의 치료제의 양을 변화시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 충전 단계는 사용 시점 또는 제조 시점에 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 환자 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료제로 로딩되는 나노 다공성 성분을 가지는 의료 장치를 제공하는 단계, 상기 의료 장치를 치료 부위에 놓는 단계 및 활성 압력하에서 상기 다공성 성분으로부터 상기 치료제의 적어도 일부를 방출시키는 단계를 구비한다. 상기 활성 압력은 상기 다공성 성분 내부로 로딩된 추진제에 의하여 발생될 수 있다. 상기 치료제의 적어도 일부를 방출하는 단계는 생리적 압력보다 높은 압력 또는 최소 180 mm Hg, 250 mm Hg 또는 최소 300 mm Hg의 압력에서 상기 다공성 성분 내부로 로딩된 상기 치료제에 의하여 수행될 수 있다.
다른 실시예에서는, 환자 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료제로 로딩되는 배향된 나노 다공성 성분을 가지는 의료 장치를 제공하는 단계, 상기 의료 장치를 치료 부위에 놓는 단계 및 활성 압력하에서 상기 배향된 나노 다공성 성분으로부터 상기 치료제의 적어도 일부를 방출시키는 단계를 구비한다. 상기 활성 압력은 상기 다공성 성분 내부로 로딩된 추진제에 의하여 발생될 수 있다. 상기 치료제의 적어도 일부를 방출하는 단계는 생리적 압력보다 높은 압력 또는 최소 180 mm Hg, 250 mm Hg 또는 최소 300 mm Hg의 압력에서 상기 다공성 성분 내부로 로딩된 상기 치료제에 의하여 수행될 수 있다.
일 실시예에서는, 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 전구체 약물로 로딩되는 나노 다공성 성분을 가지는 의료 장치를 제공하는 단계, 상기 의료 장치를 치료 부위에 놓는 단계, 활성 압력하에서 상기 다공성 성분으로부터 상기 전구체 약물의 적어도 일부를 방출시키는 단계 및 상기 전구체 약물을 일반적인 방법으로 치료 부위와 반응시켜 활성화된 약물을 형성하는 단계를 구비한다. 상기 치료 부위는 관동맥 또는 담관 가지의 일부일 수 있다. 상기 반응 단계는 백혈구 세포, 상기 백혈구 세포에 의해 방출된 골수세포형 과산화효소 (myeloperoxidase), 대식세포 또는 혈관 벽에 존재하는 레닌에 의하여 수행될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 반응 단계는 상기 의료 장치에 로딩된 반응물과 함께 수행된다. 상기 방법은 표면 증착된 치료제의 적어도 일부를 제거하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 치료제에 대한 기지의 용해도를 가지는 용매로 상기 성분을 일괄 세정하는 단계를 더 구비하고, 상기 일괄 세정 단계의 용매는 정해진 부피의 용매일 수 있다. 상기 방법은 상기 성분을 제어된 기류 또는 공기 분사에 노출시킴으로써 치료제의 양을 변경하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 방법은 고속의 기류 또는 공기 분사를 이용하거나 상기 치료제 또는 치료제들에 대한 기지의 용해도를 가지는 하나 이상의 용매로 제어된 방식으로 기계적 와이핑 (wiping)을 하거나 또는 세정함으로써 수행될 수 있다. 세정 단계는 정해진 부피의 적어도 하나의 용매로 수행할 수 있다.
일 실시예에서는, 다공성 의료 장치를 치료제로 로딩하는 장치가 제공된다. 상기 장치는 진공 챔버, 상기 진공 챔버에 부착된 진공 펌프, 치료 시약 하우징, 상기 치료 시약 하우징에 부착된 유속 제어기 및 상기 진공 챔버 내의 다공성 장치 홀더를 구비한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 장치는 본 발명에서 설명된 로딩 방법을 구현하기 위하여 약물 로딩 용액의 부피를 최소화하도록 설계된 로딩 장치를 더 구비한다. 상기 유속 제어기는 일반적으로 상기 치료 시약 하우징과 상기 다공성 장치 홀더 사이의 제어 가능한 펌프일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 유속 제어기는 일반적으로 상기 치료 시약의 일단에 부착되는 힌지와 일반적으로 상기 치료 시약의 타단에 부착되는 분리 가능한 하우징 지지부를 구비한다. 일 실시예에 있어서, 상기 로딩 장치는 소정의 바이오 의료 장치를 로딩하는 데에 필요한 로딩 용액의 부피를 최소화하도록 구성된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 로딩 장치는 다중장치 로딩 시스템내에서 각 장치에 대한 로딩의 균일성을 증진시키기 위하여 로딩 용매의 유속을 최적화하도록 설계된다. 바람직한 설계는 약물의 양, 로딩 부피, 및 각 장치 간의 로딩 균일성을 포함한 모든 로딩 파라미터를 최적화하는 것이다.
일 실시예에서는, 폴리머 코팅된 약물 전달 스텐트이 제공된다. 상기 스텐트는 관형의 금속 스텐트 몸체, 상기 몸체상의 다공성 층, 및 상기 다공성 층으로 뻗어 있는 제1 측면과 약물을 방출하기 위한 제2 노출 측면을 가지는 약물 전달층을 구비한다. 상기 다공성 층은 나노 다공성 층일 수 있다. 상기 다공성 층은 또한 상기 다공성 층을 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 나노 다공성 층일 수 있다. 상기 다공성 층은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층을 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다. 다른 실시예에서는, 결착 층 (tie layer)이 상기 다공성 층에 기계적으로 결합되고, 상기 약물 전달층이 상기 결착 층에 결합된다.
다른 실시예에서는, 몸체 삽입용 스텐트가 제공된다. 상기 스텐트는 관형 부재를 구비하되, 상기 관형 부재는 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축으로 연장된 관강 (lumen), 관강 외면, 관강 표면, 및 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 다공성 층을 구비하되, 상기 간극 공간은 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질과 적어도 하나의 희생물질의 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질의 적어도 일부를 열적 탈합금화 공정에 의하여 구성되며 상기 다공성 층은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 적어도 하나의 희생물질은 그 비등점 및/또는 증기압으로 선택될 수 있다. 상기 열적 탈합금화 공정은 열원(heat source)을 인가하는 단계를 구비할 수 있다. 상기 열원은 레이저, 적외선 광원, 또는 자외선 광원 등과 같은 광원일 수 있다. 상기 열원은 유도성 열원 또는 초음속 열원일 수도 있다. 일부 실시예들에 있어서, 적어도 하나의 희생물질은 마그네슘 형태를 포함한다. 열원을 인가하는 단계는 약 10-5 torr 이하, 10-6 torr 이하, 또는 10-9 torr 이하의 진공에서 수행될 수 있다. 상기 열원은 상기 혼합물의 일부를 최소 약 400℃, 최소 약 500℃, 또는 최소 약 600℃ 정도의 온도로 가열할 수 있다. 상기 다공성 층의 기공의 다공성은 상기 다공성 층에 에천트를 가함으로써 변경될 수 있다. 상기 에천트는 비등방성 또는 등방성일 수 있다.
일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공된다. 상기 장치는 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 치료-용출 면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 공간은 적어도 하나의 희생물질 및 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질을 열적 탈합금화 공정에 의하여 전체적으로 제거함으로써 구성되며, 상기 치료-용출 의료 장치는 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다.
일 실시예에서는, 약물 전달 스텐트를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하는 단계, 약물 전달층의 일부가 상기 다공성 면에 전진하도록 하여 상기 다공성 면과 상기 약물 전달층 간 결합을 가져오는 조건하에서 약물 전달층을 상기 다공성 면에 도포하는 단계를 구비한다. 상기 다공성 층은 나노 다공성 층일 수 있다. 상기 다공성 층은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층을 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다.
일 실시예에서는, 약물 전달 스텐트를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하는 단계, 상기 다공성 층에 결착 층 (tie layer)을 결합하는 단계 및 상기 결착 층에 약물 전달층을 결합하는 단계를 구비한다. 상기 다공성 면은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층을 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다.
다른 실시예에서는, 적어도 하나의 비폴리머 다공성 층을 가지는 의료 장치의 제조 방법이 제공되는 바, 상기 제조 방법은 적어도 하나의 표면을 가지는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 제공하는 단계; 물질 층을 상기 표면의 적어도 일부에 증착하는 단계에 있어서, 상기 물질층은 적어도 하나의 희생 성분 및 적어도 하나의 구성 성분을 포함하며 적어도 하나의 성분은 폴리머나 치료제가 아닌 증착 단계; 및 적어도 하나의 희생 성분의 적어도 일부를 열적으로 제거하여 간극 공간을 형성하는 단계를 구비한다. 상기 방법은 에천트로 상기 간극 공간을 증대시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 에천트는 등방성 또는 비등방성일 수 있다. 상기 열적 제거 단계는 진공에서 수행될 수 있다. 상기 열적 제거 단계는 레이저를 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는, 관형 부재를 구비하는 몸체 삽입용 스텐트로서, 상기 관형 부재는 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축으로 연장된 관강 (lumen), 관강 외면, 관강 표면, 및 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 다공성 층을 구비하되, 상기 간극 공간은 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질과 적어도 하나의 희생물질과의 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질의 적어도 일부를 전체적으로 제거하고 간극 구조체를 에천트로 제거함으로써 구성되며, 상기 다공성 층은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 에천트는 등방성 또는 비등방성일 수 있다.
일 실시예에서는, 스텐트의 풍선 팽창 시, 스텐트와 폴리머 약물 전달층 사이의 박리 (delamination) 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하고 상기 약물 전달층을 상기 다공성 면에 결합시키는 단계를 포함한다. 상기 다공성 층은 나노 다공성 층일 수 있다. 상기 다공성 층은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터이다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 다공성 층을 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다. 상기 약물 전달층은 상기 스텐트에 직접적으로 결합되거나, 상기 스텐트에 결합되는 결착 층 (tie layer)에 결합될 수 있다.
일 실시예에서는, 스텐트의 풍선 팽창 시, 스텐트와 폴리머 약물 전달층 사이의 박리 (delamination) 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 약물 전달층을 가지는 스텐트를 제공하는 단계, 상기 스텐트를 방사상으로 팽창시키는 단계, 및 약물 전달층을 상기 약물 전달층과 상기 스텐트 내의 기공 사이의 복수 개의 링크로 상기 스텐트상에 보유시키는 단계를 구비한다. 상기 기공은 나노기공일 수 있다. 상기 기공은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터이다.
일 실시예에서, 복수의 치료제를 의료 장치에 로딩하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 의료 장치를 준비하는 단계, 제1 치료제를 상기 다공성 면에 로딩하는 단계, 및 제1 코팅막을 상기 다공성 면의 적어도 일부분에 결합하는 단계를 포함하되, 상기 제1 코팅막은 적어도 하나의 폴리머 및 제2 치료제를 구비한다. 상기 다공성 면은 탈합금화될 수 있다. 상기 다공성 면은 또한 나노 다공성 면일 수 있다. 상기 방법은 제2 코팅막을 상기 다공성 면 적어도 일부분에 결합하는 단계를 더 구비할 수 있으며, 상기 제2 코팅막은 적어도 하나의 폴리머 및 제2 치료제를 구비한다. 제2 코팅막은 또한 상기 제1 코팅막의 적어도 일부분에 결합될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 임플란트 가능한 의료 장치는 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 방향성있는 (directional) 다공성 층을 구비한다. 일 실시예에 있어서, 상기 방향성있는 다공성 층은 상기 관형 부재에 스퍼터링되는 방향성있는 입자 구조를 가지는 금속 전구체 매트릭스를 구비하고 상기 금속 전구체 매트릭스의 입자 구조에 대하여 상기 매트릭스를 적어도 부분적으로 제거함으로써 구성된다. 상기 다공성 층은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 상기 금속 전구체 매트릭스는 적어도 하나의 구성 물질 및 적어도 하나의 희생물질을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 필라멘트형 다공성층은 적어도 하나의 희생물질의 적어도 일부를 적어도 부분적으로 제거함으로써 구성되는 금속 전구체 매트릭스를 구비한다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 금속 전구체 매트릭스는 L605 합금, 금, 은, 니티놀, 강철, 크롬, 철, 니켈, 구리, 알루미늄, 티타늄, 탄탈륨, 코발트, 텅스텐, 팔라듐, 바나듐, 플라티늄, 니오븀, 마그네슘, 염, 산화물 입자, 이산화규소, 폴리스티렌, 및 폴리에틸렌으로 구성된 목록에서 선택된 하나 이상의 부(副) 성분 물질들을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 금속 전구체 매트릭스은 L605 합금을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 스텐트는 상기 다공성 층의 적어도 일부분 내에 치료제를 더 구비할 수 있다. 상기 매트릭스의 제거 단계는 적어도 하나의 에천트에 의하여 수행될 수 있다. 상기 에천트는 등방성 및/또는 비등방성일 수 있다.
일 실시예에서는, 환자 치료 장치가 제공된다. 상기 장치는 다공성 층 및 상기 다공성 층 내에 제1 치료제를 가지는 의료 장치를 구비하는 바, 상기 다공성 층은 다공성 부피를 가지고, 상기 제 1 치료제는 상기 다공성 층의 다공성 부피를 용매액 (solvent solution) 내의 상기 제1 치료제의 최고 농도로 곱함으로써 계산된 농도의 적어도 5배의 농도로 포함된다. 때로는, 상기 다공성 층 내의 상기 제1 치료제는 상기 다공성 층의 다공성 부피를 용매액 (solvent solution) 내의 상기 제1 치료제의 최고 농도로 곱함으로써 계산된 농도의 적어도 10배, 또는 적어도 25배, 또한 적어도 50배까지의 농도를 가지기도 한다. 상기 장치는 상기 다공성 층 내에 제 2 치료제를 더 구비할 수 있는 바, 상기 제2 치료제는 상기 다공성 층의 다공성 부피를 용매액 (solvent solution) 내의 상기 제2 치료제의 최고 농도로 곱함으로써 계산된 농도의 적어도 5배의 농도로 포함된다.
다른 실시예에서는, 환자 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 탈합금화된 다공성 성분을 가지는 의료 장치를 제공하는 단계와 상기 의료 장치를 치료 부위에 두는 단계를 구비한다. 상기 탈합금화된 다공성 성분은 치료제를 함유할 필요는 없다. 상기 다공성 성분은 또한 상기 다공성 층에 대하여 조직의 내성장 (ingrowth) 증진, 관강 (lumen) 내에 임플란트된 경우에 인접 조직과의 마찰의 감소, 상기 관형 부재의 관강내 정착의 증진, 세포 부착력의 증진, 주변 조직과의 기계적 상호작용의 감소를 위하여, 주변 조직에 영향을 줄 수 있고, 또는 조직의 치유를 촉진할 수 있도록 구성된 분해 가능한 (degradable) 형태의 금속을 함유하도록 구성될 수 있다.
일 실시예에서는, 관형 부재를 구비하는 몸체 삽입용 스텐트가 제공되는 바, 상기 관형 부재는 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축으로 연장된 관강 (lumen), 외관강 표면, 관강 표면, 및 제1 다공성 층을 구비하되, 상기 제1 다공성 층은 제1 표면, 제1 간극 구조체 및 제1 간극 공간을 가지고; 상기 다공성 층은 약 1.1 보다 큰 굴곡 인자 (tortuosity factor), 10 마이크론 미만의 평균 두께, 약 2 마이크론 미만의 피크-밸리 표면 조도를 가지는 것을 특징으로 한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층은 약 1.6 보다 큰 굴절인자를 가질 수 있다. 상기 관형 부재는 제2 표면, 제2 간극 구조체 및 제2 간극 공간을 가지는 제2 다공성 층을 더 구비하거나, 제2 간극 구조체, 제2 간극 공간, 및 상기 제1 다공성 층과 제2 다공성 층 간의 제1 다공성 층 계면을 가지는 제2 다공성 층을 더 구비할 수 있다. 상기 제1 다공성 층의 평균 두께는 약 5 마이크론 미만일 수 있다. 상기 제1 다공성 층의 굴절 인자는 적어도 4개의 기공을 가지는 다공성 공간에서 측정될 수 있다. 상기 제1 간극 공간은 선택적으로 각도 요소를 가질 수 있고, 상기 관형 부재의 외면상에 존재할 수 있고, 상기 관형 부재의 내면 상에 존재할 수 있으며, 상기 간극 공간의 적어도 일부 내에 적어도 하나의 치료제를 더 구비할 수 있고, 금속 다공성 층, 및/또는 나노 다공성 층일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 나노 다공성 층은 약 200 nm 미만의 평균 기공 직경, 또는 때로는 약 5 nm 미만일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 제1 간극 공간의 적어도 일부 내의 상기 치료제는 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 메틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 제1 다공성 층은 간극 공간의 적어도 일부분의 내부에 적어도 하나의 치료제의 대사를 변경시키기 위한 상기 적어도 하나의 대사성 제제를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 적어도 하나의 대사성 제제는 시토크롬 P450 저해제 일 수 있고, 어떤 때에는, 상기 적어도 하나의 대사성 제제는 리토나비어 인 경우가 있다. 상기 스텐트는 상기 다공성 층의 외면의 적어도 일부분에 결합된 폴리머 코팅막을 선택적으로 더 구비할 수 있다. 상기 폴리머 코팅막은 약물 용출 코팅막일 수 있고, 용출 속도 제어 코팅막 일 수 있다. 어떤 경우에 있어서는, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-알파올레핀 코폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드 등의 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 메틸 에테르 등의 폴리비닐 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리스티렌 등의 폴리비닐 방향족 화합물, 폴리비닐 아세테이트 등의 폴리비닐 에스테르; 비닐 모노머의 코폴리머, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 비닐 모노머 및 올레핀의 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 에틸렌- 비닐 아세테이트 코폴리머, 나일론(Nylon) 66 등의 폴리아미드 및 폴리카프로락톤, 알키드 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온- 트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 콜라겐, 키틴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머로 구성된 군에서 선택된 물질을 구비하는 것을 특징으로 한다. 기타 코팅 물질은 락톤류의 코폴리에스테르, 폴리무수화물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 코폴리머, 및 폴리머, 폴리 (에틸렌)비닐아세테이트, 폴리(하이드록시)에틸메틸메타크릴레이트, 폴리비날 피롤리딘의 혼합물; 폴리테트라플루오로에틸렌, 셀룰로오스 에스테르, 실리콘 등의 탄성 폴리머 (예를 들어, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 열가소성 있는 엘라스토머(elastomer), 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리올레핀 엘라스토머, 및 EPDM 고무, EVAL, 폴리(하이드록시 발러레이트), 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(하이드록시 부티레이트- co- 발러레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르소에스테르, 폴리무수화물(anhydride), 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노 카보네이트), co-폴리(에테르-에스테르) (e.g. PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 바이오물질 (피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산 등), 폴리우레탄, 실리, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머 (폴리비닐 클로라이드 등), 폴리비닐리덴 할라이드 (폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드 등), 폴리비닐 에테르 (폴리비닐 메틸-에테르 등), 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족 화합물 (폴리스티렌 등), 폴리비닐 에스테르 (폴리비닐 아세테이트 등), 비닐 모노머 상호 및/올레핀과의 코폴리머 (에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 등), 폴리아미드 (NYLON 66 및 폴리카프로락탐 등), 알키드 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀로판, PEG, PEG-아크릴레이트 또는메타크릴레이트, 실크-엘라스틴 단백질 블록- 코폴리머, 및 그 혼합물 등을 구비할 수 있다.
일 실시예에서는, 약 1.1 이상의 굴절인자, 10 마이크론 미만의 평균 두께 및 약 2 마이크론 미만의 피트-밸리 표면 조도를 가지는 다공성 면을 가지는 생적합성 몸체 삽입용 장치가 제공된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 다공성 면은 약 1.6 보다 큰 굴절 인자를 가진다. 상기 장치는 또한 상기 다공성 면으로 적어도 부분적으로 함유된 적어도 하나의 치료제, 및/또는 상기 다공성 면으로부터 상기 치료제의 용출을 제어하기 위한 수단을 더 구비할 수 있다.
일 실시예에서는, 포유 동물 치료 방법이 제공되는 바, 상기 방법은, 약 1.1 보다 큰 굴절 인자, 10 마이크론 미만의 평균 두께 및 약 2 마이크론 미만의 피트-밸리 표면 조도를 가지는 외면을 구비하는 다공성 면, 간극 공간을 구비하고, 임플란트 가능한 장치를 제공하는 단계; 및 상기 임플란트 가능한 장치를 상기 몸체의 일 부위에 이식하는 단계를 구비한다. 상기 몸체의 위치는 혈관, 위장 관(管)의 일 부위, 생식기 관의 일 부위, 적어도 부분적으로 뼈, 피하, 기도, 근내, 안구내, 두개 (頭蓋)내 또는 간내 일 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간의 적어도 일부, 및 선택적으로는 상기 다공성 면 외면상의 폴리머 탑코팅을 채우는 치료제를 더 포함할 수 있다. 상기 임플란트 가능한 장치는 상기 다공성 면의 외면상에 폴리머 탑코팅을 더 포함하고, 때로는 상기 다공성 면의 외면상에 폴리머 용출 속도 제어 탑코팅을 더 포함하기도 한다. 상기 방법의 임플란트 가능한 장치는 상기 간극 공간의 적어도 일부를 충전하는 제2 치료제를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서는, 나노 다공성의 임플란트 가능한 장치에 조직 치유를 증진시키기 위한 수단을 제공하는 단계; 및 임플란트 가능한 장치를 몸체 내의 공간으로 임플란트 하는 단계를 구비하는 포유 동물 치료 방법이 제공된다.
다른 실시예에서는, 나노 다공성의 임플란트 가능한 장치에 기계적 미끄러짐과 주변 조직과의 마찰 저하를 위한 수단을 제공하는 단계; 및 임플란트 가능한 장치를 몸체 내의 부위로 임플란트 하는 단계를 구비하는 포유 동물 치료 방법이 제공된다.
일 실시예에서는, 폴리머 코팅된 약물 전달 스텐트에 있어서, 관형의 금속 스텐트 몸체, 상기 몸체상에 기공들이 각도 요소(angular component) 가지는 다공성 층, 상기 다공성 층에 기계적으로 결합된 결착 층 (tie layer), 및 상기 결착 층에 결합된 약물 전달층을 구비하는 폴리머 코팅된 약물 전달 스텐트가 제공된다. 상기 다공성 층은 나노 다공성 층일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 평균 기공 크기는 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터이다. 상기 다공성 층은 전체적으로 상기 다공성 층을 가지는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 구비하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 제거함으로써 구성된다.
일 실시예에서는, 약물 전달 스텐트 제조 방법이 제공되는 바, 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하는 단계에 있어서 상기 다공성 면의 기공들은r각도 요소를 가지는, 스텐트를 제공하는 단계; 약물 전달층의 일부가 상기 다공성 면에 전진하도록 하여 상기 다공성 면과 상기 약물 전달층 간 결합 (bond)을 제공하는 조건하에서 약물 전달층을 상기 다공성 면에 도포하는 단계를 구비한다. 상기 다공성 면은 나노 다공성 면 일 수 있고/또는 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 상기 다공성 면은 다공성 면을 가지는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성될 수 있다.
일 실시예에서는, 약물 전달 스텐트 제조 방법이 제공되는 바, 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하는 단계에 있어서 상기 다공성 면의 기공들은 각도 요소를 가지는, 스텐트를 제공하는 단계; 상기 다공성 면에 결착 층 (tie layer)을 결합하는 단계를 구비한다. 상기 다공성 면은 나노 다공성 면 일 수 있고/또는 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 상기 다공성 면은 다공성 면을 가지는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성될 수 있다.
일 실시예에서는, 스텐트의 풍선 팽창 시, 스텐트와 폴리머 약물 전달층 사이의 박리 (delamination) 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 다공성 면을 가지는 스텐트를 제공하는 단계에 있어서 상기 다공성 면의 기공들은 각도 요소를 가지는, 스텐트를 제공하는 단계; 및 상기 약물 전달층을 상기 다공성 면에 결합시키는 단계를 포함한다. 상기 다공성 면은 나노 다공성 면 일 수 있고/또는 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 상기 다공성 면은 다공성 면을 가지는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성될 수 있다. 일부 실시예들에서는 약물 전달층이 상기 스텐트에 직접적으로 결합되거나, 상기 스텐트에 결합되는 결착 층에 결합될 수 있다.
일 실시예에서는, 스텐트의 풍선 팽창 시, 스텐트와 폴리머 약물 전달층 사이의 박리 (delamination) 위험성을 감소시키는 방법이 제공되는 바, 상기 방법은, 약물 전달층을 가지는 스텐트를 제공하는 단계, 상기 스텐트를 방사상으로 팽창시키는 단계, 및 약물 전달층을 상기 약물 전달층과 상기 스텐트 내의 기공 사이의 복수 개의 링크로 상기 스텐트상에 보유시키는 단계에 있어서, 있어서 상기 다공성 면의 기공들은 각도 요소를 가지는, 보유 단계를 구비한다. 상기 기공들은 나노기공일 수 있다. 상기 기공들은 평균 기공 크기가 약 1 나노미터 내지 약 1000 나노미터일 수 있다. 상기 기공들은 상기 스텐트의 적어도 일부를 가지는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 적어도 하나의 희생물질을 포함하는 매트릭스에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성될 수 있다.
일 실시예에서는, 나노 다공성 층을 가지는 바이오 의료 장치에 폴리머 코팅막을 결합하는 방법이 제공되는 바, 상기 방법은, 폴리머 코팅막 물질을 제공하는 단계; 폴리머 물질들의 나노 다공성 코팅막 내부로의 침투/위킹(wicking) 작용을 증가시키는 폴리머 코팅막 물질을 용해시키는 용매를 선택하는 단계; 상기 폴리머 코팅막 물질을 상기 선택된 용매를 사용하여 용해시키는 단계; 및 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질을 나노 다공성 면에 도포하는 단계를 구비한다.
일 실시예에서는, 다공성 의료 장치를 치료제로 로딩하는 방법이 제공되는 바, 상기 방법은 다공성 영역을 가지는 의료 장치의 적어도 일 성분을 제공하는 단계에 있어서, 상기 다공성 영역은 간극 구조체, 간극 공간, 평균 깊이 및 평균 기공 직경을 가지는 단계; 상기 간극 공간 내의 기체 물질을 기상(氣狀) 의 제1 용매로 치환하는 단계; 및 상기 간극 공간의 적어도 일부를 적어도 하나의 치료제로 충전시키는 단계를 구비한다. 상기 충전 단계는 서브 대기압 환경에서 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 치료제로 충전시키기 위한 간극 공간을 준비하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 준비 단계는 상기 간극 공간의 적어도 일부분을 서브 대기압 환경에 노출시키거나, 상기 간극 구조체에 전하를 가하거나 상기 간극 공간의 적어도 일부분을 기체 물질에 노출시킴으로써 상기 간극 공간의 적어도 일부분에서 기체 물질을 배기시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 제1 용매는 에탄올, 메탄올, 또는 상기 치료제의 통일성 (integrity)/생육력 (viability)과 융화할 수 있는 조건하에서 기화될 수 있는 기타 로딩 용매일 수 있다. 상기 방법은 상기 증기상의 제1 용매를 액상으로 축합하고 상기 축합된 액상의 제1 용매를 외인(外因)적으로 인가되는 액상의 제1 용매와 혼합하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 치료제는 또한 치료 물질 및 담체를 구비할 수 있다. 상기 치료제는 치료 물질 및 담체를 구비할 수 있다. 상기 충전 단계는 상기 치료제의 과포화 용액으로 순차적인 로딩-건조 단계를 거침으로써 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간 내에 상기 치료 물질을 침전시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 침전 단계는 상기 간극 공간에서 상기 담체의 적어도 일부를 제거함으로써 수행될 수 있다. 상기 방법은 또한 폴리머 코팅막 물질을 제공하는 단계; 상기 폴리머 코팅막 물질을 용해시키는 용매를 선택하는 단계; 상기 폴리머 코팅막 물질을 적어도 하나의 용매를 사용하여 용해시키는 단계; 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질을 상기 다공성 영역에 인가하는 단계; 및 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질을 상기 다공성 영역의 상기 간극 공간에 침투시키는 단계를 구비한다. 상기 방법은 또한 상기 나노 다공성 층의 간극 공간의 적어도 1%를 충전시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 간극 공간의 침투 단계는 상기 나노 다공성 층의 평균 깊이의 적어도 1%, 상기 나노 다공성 층의 평균 깊이의 적어도 30%, 또는 상기 나노 다공성 층의 평균 깊이의 적어도 60%에서 발생할 수 있다. 상기 간극 공간의 침투 단계는 상기 나노 다공성 층의 평균 기공 직경의 적어도 약 5배, 상기 나노 다공성 층의 평균 기공 직경의 적어도 약 10배, 상기 나노 다공성 층의 평균 기공 직경의 적어도 약 50배, 또는 상기 나노 다공성 층의 평균 기공 직경의 적어도 약 100배의 깊이에서 발생할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 담체는 알콜, 물, 케톤, 지질, 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 물질을 포함할 수 있다. 상기 담체는 제2 용매를 포함할 수 있다. 상기 제2 용매는 증류수, 에탄올, 메탄올, DMSO, 아세톤, 및 클로로포름로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 제2 용매는 상기 치료제에 대해서 충분한 용해도 적 (積) (solubility product)을 가지나 물보다는 낮은 증기압을 가진다. 상기 충전 단계는 일반적으로 상기 제1 용매의 증기압과 물보다는 낮은 증기압 사이의 증기압에서 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 치료제에 대하여 낮은 용해도적을 가지는 수용액에 상기 의료 장치의 간극 공간의 적어도 일부를 노출시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 노출 단계는 상기 충전 단계 이후에 수행된다. 상기 방법은 상기 장치를 상기 충전 단계를 위한 주위 압력 이하의 환경에 노출시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 주위 압력 아래의 환경이란 760 torr 아래, 약 380 torr 아래, 약 190 torr 아래, 약 100 torr 아래, 약 60 torr 아래, 또는 약 30 torr 아래 일 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, 상기 치료제를 로딩시키는 데 사용되는 상기 제1 용매의 증기압을 저하시키기 위하여 상기 환경을 과냉각시키는 단계, 상기 충전 단계의 적어도 일부 동안에 주위 대기압 이상의 환경에 상기 장치를 노출시키는 단계 및/또는 상기 간극 공간에 추진제를 로딩시키는 단계를 구비할 수 있다. 상기 로딩 단계는 상기 충전 단계 이전에 수행될 수 있다. 상기 방법은 상기 간극 공간을 충전하는 치료제의 양을 결정하는 단계 및/또는 상기 간극 공간을 충전하는 치료제 또는 나노 다공성 코팅막의 표면상의 치료제의 양을 변화시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 충전 단계는 사용 시점 또는 제조 시점에 수행될 수 있다.
일 실시예에서는, 나노 다공성 층 내부에 결정 (結晶) 형태의 하나 이상의 치료제를 장치 상부에 제공하는 방법이 제공되는 바, 상기 방법은, 나노 다공성 층을 가지는 장치를 제공하는 단계; 상기 장치를 적어도 1회의 진공-압력 사이클에 노출시키는 단계; 상기 장치의 적어도 일부를 적어도 하나의 치료제의 과포화 용액으로 충전하는 단계; 및 상기 장치에 적어도 하나의 과냉각 환경을 인가하는 단계를 구비한다.
일 실시예에서는, 다공성 의료 장치를 치료제로 로딩하는 방법이 제공되는 바, 상기 방법은 다공성 영역을 가지는 의료 장치의 적어도 일 성분을 제공하는 단계에 있어서, 상기 다공성 영역은 간극 구조체, 간극 공간, 평균 깊이, 평균 기공 직경 및 상기 간극 공간의 적어도 일부에 적어도 하나의 치료제를 구비하는 단계; 폴리머 코팅막 물질을 제공하는 단계; 상기 폴리머 코팅막 물질을 적어도 하나의 용매액에 용해시키는 단계; 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질을 상기 다공성 영역에 인가하는 단계; 및 상기 다공성 영역의 간극 공간을 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질로 침투시키는 단계를 구비한다. 상기 간극 공간 내의 상기 적어도 하나의 치료제는, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 메틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 다른 실시예에서는, 상기 다공성 영역의 상기 간극 공간 내에 있는 상기 적어도 하나의 치료제가, 라파마이신, 라파마이신 유사체, 파클리탁셀 (paclitaxel), 파클리탁셀 유사체, ABT-578, CCI-779, 비올리무스(biolimus)-A9, 템시롤리무스 (temsirolimus), 기타 리무스 족 성분, 거대고리 락톤, 세포 주기의 Gl 기(phase)를 선택적으로 저해하는 세포 주기 저해제, 포유 동물의 라파마이신 저해제, 또는 FKBP 12에 결합하고 라파마이신과 비슷한 약리학적 성질을 가지는 기타 제제 등에서 선택될 수 있다. 일부 실시예들에서는, 상기 폴리머 물질을 용해시키는데 사용되는 적어도 하나의 용매가 에탄올, 메탄올, 아세톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트, THF, 벤질 알콜, 에틸 락테이트, 폴리에티에티렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 트리아세틴, 디아세틴, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 에틸 락테이트 N-메틸-2-피롤리돈, 부티로락톤, 디메틸 이소소바이드 (isosorbide), 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에톡시 디글리콜, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, 디메틸 술폭사이드, CHCL3, 케톤류, 또는 알코올류로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질은 상기 적어도 하나의 용매액에 약 0.1 내지 약 100%, 또는 어떤 경우에는 약 0.5 내지 약 3%의 농도로 포함될 수 있다. 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질은 상기 치료제 함유 다공성 영역과 접촉시키기 전에 상기 폴리머 용매액을 건조시켜 줄 수 있는 농도로 적어도 하나의 용매액 내에 포함될 수 있다. 상기 방법은 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질을 인가하는 데 사용되는 증착 장치와 상기 다공성 영역 간의 거리를 약 l mm 내지 약 20 cm, 때로는 약 0.5 cm 내지 약 5 cm 의 범위 로 세팅하는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 방법은 상기 용해된 폴리머 코팅막 물질을 상기 다공성 영역에 인가하는데 사용되는 증착 장치의 유속을 약 0.001 내지 1.0 ml/min, 또는 약 0.010 내지 약 0.075 ml/min 의 범위로 세팅하는 단계를 더 구비할 수 있다.
일 실시예에서는, 관형 부재를 구비하는 몸체 삽입용 스텐트가 제공되는 바, 상기 관형 부재는 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축으로 연장된 관강 (lumen), 외관강 표면, 관강 표면, 및 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 다공성 층을 구비하되, 상기 다공성 공간은 적어도 하나의 희생물질과 상기 다공성 층의 간극 구조체를 가지는 하나 이상의 구성 물질의 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질의 적어도 일부를 열적 탈합금화 공정에 의하여 전체적으로 제거함으로써 구성되며; 상기 다공성 층은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다. 일부 실시예들에 있어서, 적어도 하나의 희생물질은 그 비등점 및/또는 증기압으로 선택될 수 있다. 상기 열적 탈합금화 공정은 열원(heat source)을 인가하는 단계를 구비할 수 있다. 상기 열원은 레이저, 적외선 광원, 또는 자외선 광원 등과 같은 광원일 수 있다. 상기 열원은 유도성 열원 및/또는 초음속 열원일 수도 있다. 일부 실시예들에 있어서, 적어도 하나의 희생물질은 마그네슘 형태를 포함한다. 열원을 인가하는 단계는 약 10-5 torr 이하, 10-6 torr 이하, 또는 10-9 torr 이하의 진공에서 수행될 수 있다. 상기 열원은 상기 혼합물의 일부를 최소 약 400℃, 최소 약 500℃, 또는 최소 약 600℃ 정도의 온도까지 가열할 수 있다. 상기 다공성 층의 기공은 상기 다공성 층에 에천트를 가함으로써 변형될 수 있다. 상기 에천트는 비등방성 또는 등방성일 수 있다.
일 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공되는 바, 상기 장치는, 간극 구조체 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 치료-용출 면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 구비하되, 상기 간극 공간은 적어도 하나의 희생물질과 상기 다공성 층의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질을 포함하는 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질을 열적 탈합금화 공정에 의하여 전체적으로 제거함으로써 구성되며; 상기 치료-용출 면은 적어도 하나의 치료제를 수용 및 방출할 수 있게 되어 있다.
다른 실시예에서는, 적어도 하나의 비폴리머 다공성 층을 가지는 의료장치를 제조하는 방법이 제공되는 바, 상기 방법은 적어도 하나의 표면을 가지는 의료 장치의 적어도 하나의 성분을 제공하는 단계; 물질 층을 상기 표면의 적어도 일부에 증착시키는 단계로, 상기 물질 층은 적어도 하나의 희생 성분 및 적어도 하나의 구조 성분을 포함하며 적어도 하나의 성분은 폴리머나 치료제가 아닌 단계; 및 적어도 하나의 희생 성분의 적어도 일부를 열적으로 제거하여 간극 공간을 형성하는 단계를 구비한다. 상기 방법은 에천트로 상기 간극 공간을 증대시키는 단계를 더 구비할 수 있다. 상기 에천트는 등방성 또는 비등방성일 수 있다. 상기 열적 제거 단계는 진공에서 수행될 수 있다. 상기 열적 제거 단계는 또한 레이저를 이용하여 수행될 수 있다.
일 실시예에서는, 몸체 삽입용 스텐트가 제공되는 바, 상기 스텐트는 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축으로 연장된 관강 (lumen), 외관강 표면, 관강 표면을 가지는 관형 부재; 표면, 간극 구조체, 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 다공성 층; 및 상기 다공성 층의 표면의 적어도 일부에 결합된 폴리머 코팅막을 구비하고; 상기 다공성 공간은 적어도 하나의 희생물질과 상기 다공성 층의 간극 구조체를 가지는 하나 이상의 구성 물질의 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다. 상기 다공성 층은 상기 간극 공간의 적어도 일부 내에 적어도 하나의 치료제를 더 구비할 수 있다. 상기 다공성 층은 금속 다공성 층, 나노 다공성 층, 및/또는 각도 요소를 가질 수 있다. 상기 다공성 층의 외면은 피크-밸리 표면 조도가 약 0.1 내지 약 3.0 μm일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층은 굴절 인자가 약 1.1 보다 크거나, 약 1.6 보다 클 수 있다. 상기 폴리머 코팅막은 약물 용출 코팅막 및/또는 용출 속도 제어 코팅막일 수 있다. 상기 다공성 층은 상기 간극 공간의 적어도 일부 내에 적어도 하나의 치료제를 더 구비할 수 있다. 상기 간극 공간의 적어도 일부 내의 치료제는, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, SJW (St. John's Wort) 함유 약초, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, an anti-platelet agent, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 메틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 간극 공간의 적어도 일부 내의 치료제는, 라파마이신, 라파마이신 유사체, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유사체, ABT-578, CCI-779, 비올리무스(biolimus)-A9, 또는 템시롤리무스 (temsirolimus) 등에서 선택될 수 있다. 상기 다공성 층은 약 5 nm 내지 약 10 마이크론의 평균 두께를 가질 수 있다. 상기 다공성 층은 약 0.1 나노미터 내지 약 10 마이크론 또는 약 0.1 nm 내지 약 500 nm 의 평균 기공 크기를 가질 수 있고, 어떤 경우에는, 약 1 nm 내지 약 50 nm의 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 폴리머 코팅막은, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-알파올레핀 코폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드 등의 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 메틸 에테르 등의 폴리비닐 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리스티렌 등의 폴리비닐 방향족 화합물, 폴리비닐 아세테이트 등의 폴리비닐 에스테르; 비닐 모노머의 코폴리머, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 비닐 모노머 및 올레핀의 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 에틸렌- 비닐 아세테이트 코폴리머, Nylon 66 등의 폴리아미드 및 폴리카프로락톤, 알키드 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 콜라겐, 키틴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머로 구성된 군에서 선택된 물질을 구비하는 것을 특징으로 한다. 기타 코팅 물질은 락톤류의 코폴리에스테르, 폴리무수화물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 코폴리머, 및 폴리머, 폴리 (에틸렌)비닐아세테이트, 폴리(하이드록시)에틸메틸메타크릴레이트, 폴리비날피롤리딘의 혼합물; 폴리테트라플루오로에틸렌, 셀룰로오스 에스테르, 실리콘 등의 탄성 폴리머 (예를 들어, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 열가소성 있는 엘라스토머, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리올레핀 엘라스토머, 및 EPDM 고무, EVAL, 폴리(하이드록시 발러레이트), 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(하이드록시 부티레이트- co- 발러레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르소에스테르, 폴리무수화물(anhydride), 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노 카보네이트), co-폴리(에테르-에스테르) (e.g. PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 바이오물질 (피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산 등), 폴리우레탄, 실리, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머 (폴리비닐 클로라이드 등), 폴리비닐리덴 할라이드 (폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드 등), 폴리비닐 에테르 (폴리비닐 메틸-에테르 등), 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족 화합물 (폴리스티렌 등), 폴리비닐 에스테르 (폴리비닐 아세테이트 등), 비닐 모노머 상호 및/올레핀과의 코폴리머 (에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 등), 폴리아미드 (NYLON 66 및 폴리카프로락탐 등), 알키드 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀로판, PEG, PEG-아크릴레이트 또는메타크릴레이트, 실크-엘라스틴 단백질 블록- 코폴리머, 및 그 혼합물 등으로 이루어진 군에서 선택된 물질일 수 있다.
일 실시예에서는, 몸체 삽입용 스텐트가 제공되는 바, 상기 스텐트는: 일단 및 타단, 상기 일단 및 타단 사이에 종축으로 연장된 관강 (lumen), 외관강 표면, 관강 표면을 가지는 관형 부재; 표면, 간극 구조체, 및 간극 공간을 가지는 적어도 하나의 다공성 층; 및 치료제 용출 제어 수단을 구비하는 것을 특징으로 하고, 상기 간극 공간은 적어도 하나의 희생물질과 상기 다공성 층의 간극 구조체를 가지는 하나 이상의 구성 물질의 혼합물에서 적어도 하나의 희생물질을 전체적으로 제거함으로써 구성된다.
다른 실시예에서는, 치료-용출 의료 장치가 제공되는 바, 상기 장치는, 간극 구조 및 간극 공간을 구비하는 적어도 하나의 다공성 코팅막 계면을 갖는 의료 장치의 적어도 하나의 성분에 있어서, 적어도 하나의 희생물질과, 상기 다공성 코팅막 계면의 간극 구조체를 구비하는 하나 이상의 구성 물질로 이루어진 혼합물에서 하나의 희생물질의 적어도 일부를 전체적으로 제거함으로써 구성되는 적어도 하나의 성분; 및 상기 다공성 코팅막 계면의 적어도 일부에 결합된 폴리머 코팅막을 구비한다. 상기 다공성 코팅막은 약물-용출 코팅막 및/또는 용출 속도 제어 코팅막일 수 있다. 상기 다공성 코팅막 계면은 적어도 하나의 치료제를 더 구비할 수도 있다.
상기 실시예들 및 적용방법에 관해서는 하기에서 좀더 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 종래기술에 따른 장치의 확장에 의한 폴리머 약물-용출 코팅막의 전자 현미경 사진이다.
도 2는 선행기술에 따른 장치에서 폴리머 약물-용출 코팅막에 대한 또다른 전자 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라, 외관강 표면 상에 다공성 층을 가진 임플란트가능한 스텐트 장치의 개략적인 사시도이다.
도 4A는 종축을 따라 구조가 변화하는 다공성 층을 가진 임플란트가능한 스텐트 장치의 사시도이고, 도 4B는 중첩되는 두 스텐트의 축방향 단면도이다.
도 5 및 6은 각각 원주 구조가 변화하는 다공성 층을 가진 임플란트가능한 스텐트 장치의 사시도 및 단면도이다.
도 7A 및 7B는 본 발명의 일실시예에 따라, 금-은 합금으로부터 은을 용해시켜 형성한 다공성 층의 전자 현미경사진이다.
도 8A-8C는 본 발명의 일실시예에 따라, 다공성 층을 가진 임플란트가능한 스텐트 장치를 제조하는 방법을 도시한 개략적인 단면도들이다.
도 9A는 스텐트용 약물 로딩 장치의 일실시예를 도시한 개략적인 도면이고, 도 9B는 도 9A의 장치의 일부의 확대도이다.
도 10은 프로그램가능한 용출 면(PES)으로 로딩된 일 물질의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 11은 다양한 다공성을 가진 PES 재료를 이용하여 물질의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 12A 및 도 12B는 다양한 용매를 이용하여 물질의 용출률을 나타낸 그래프들이다.
도 13은 로딩 시간에 따른 로딩차를 나타낸 그래프이다.
도 14는 장치의 용매 세정에 따른 로딩차를 나타낸 그래프이다.
도 15는 조성 및 로딩 조건에 따른 프로그램가능한 용출 면 로딩의 차이를 나타낸 그래프이다.
도 16A는 주상 (柱狀) 또는 필라멘트형의 다공성 층의 단면 주사 전자 현미경 사진이고, 도 16B는 도 16A의 다공성 층의 표면 주사 전자 현미경 사진이다.
도 17은 상업용 스텐트와 용출 치료제를 포함하지 않은 다공성 코팅 스텐트간의 90일 협착율을 나타낸 그래프이다.
도 18은 탈합금 코팅막을 포함하는 본 발명의 또다른 실시예의 또다른 주사 전자현미경 사진이다.
도 19는 탈합금 코팅막을 포함하는 본 발명의 또다른 실시예의 또다른 주사 전자현미경 사진이다.
도 20은 탈합금 코팅막을 포함하는 본 발명의 또다른 실시예의 또다른 전자현미경 사진이다.
도 21A 및 도 21B는 탈합금 코팅막을 포함하는 본 발명의 또다른 실시예의 전자 현미경 사진들이다.
도 22A 및 도 22B는 굴곡 인자를 측정하기 위한 이상적인 모세관 다발을 도시한 개략적인 도면이다.
도 23A 및 도 23B는 굴곡 인자를 측정하기 위한 다공성 영역에서 절연된 기공 개구와 절연된 기공 통로를 도시한 개략적인 도면들이다.
바람직한 실시예에 대한 상세한 설명
일반적으로 의료용 임플란트에 코팅될 수 있는 물질, 예를 들어, 하이드록시아파타이트, 다공성 알루미나, 소성된 금속 분말, 및 고분자 물질 (예: 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(L-락트산) (PLGA))은 코팅 부착, 기계적 성질, 및 물질의 생적합성과 관련한 문제점을 안고있다. 기존 코팅막은 장치를 사용하는 도중 구조적 손상을 입을 수 있다. 예를 들어, 관상동맥 스텐트의 방사상 확장은 스텐트 구조가 변형되면서 고분자 코팅막을 실질적으로 파괴할 수 있다. 도 1은 풍선 확장후 나오는 스텐트의 고분자 코팅막의 크랙(2)을 보여준다. 고분자 코팅막은 심지어 확장술을 하기도 전에 장치 부착 불량을 나타낼 수도 있다. 도 2는 패키지에서 꺼낸 후, 고분자 코팅막(4)가 스텐트 구조체(6)에서 분리되는 것을 도시하고 있다. 두 경우 모두에서, 고분자 코팅을 분해하거나 분리하는 특별한 요인은 발견되지 않았다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 스텐트 표면에 대한 이러한 종류의 고분자 코팅막의 부착력을 개선하는 수단으로써 나노 다공성 코팅막을 이용한다. 이러한 코팅막의 도포는 또한 제조공정을 더 복잡하게 만들어 전체적인 생산단가를 증가시킨다.
따라서, 치료제를 흡수하고 용출시킬 수 있는 다공성 층을 가진 개선된 임플란트가능한 의료장치와 이를 제조하는 방법을 개발하는 것이 유리할 것이다. 이상 적으로는, 장치 제조 및 치료제의 로딩은 단순화시키면서도 부착력은 더욱 강하고 기계적으로 강고한 다공성 층을 생산하는 방법을 개발하는 것일 것이다. 또한, 이러한 방법에 의해 원하는 기공 크기 및 밀도를 가진 다공성 층을 제공하고자 한다. 이들 방법은 또한 제어되고 프로그램가능한 방식으로 치료제를 몸체 조직으로 용출시킬 수 있다. 이러한 목적들의 적어도 일부는 본 발명에 의해 충족된다.
A. 탈합금화 공정
본 발명의 방법은 적어도 하나의 다공성 층 또는 영역 (zone)를 갖는 임플란트가능한 의료장치를 제조하는 수단을 제공한다. 기공은 나노기공일 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 합금을 함유하는 임플란트가능한 의료장치를 제공하는 단계와 상기 합금의 적어도 일 성분을 제거하여 다공성 층을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 먼저 합금을 임플란트가능한 장치 상에 적층시키고, 이후 상기 합금의 일 이상의 성분을 제거하여 다공성 층을 형성할 수 있다. 이러한 방법은 종종 “탈합금화 (dealloying)”공정으로 불린다. 탈합금법에 대한 일반적인 설명을 위해, 문헌[Evaluation of nanoporosity in dealloying”, Jonah Erlebacher et al., Nature 410, pp. 450-453, March 2001]을 참조할 수 있고, 이 문헌은 본 발명의 명세서 내용의 일부로서 포함된다. 임플란트가능한 장치의 층을 탈합금시키면 다공성 층이 얻어지고, 이 다공성 층에 상기 장치를 통해 환자로 전달될 하나 이상의 치료제가 주입될 수 있다. 탈합금법의 사용은 일반적으로 현재 입수가능한 임플란트보다 의료용 임플란트 상에 보다 부착력이 있고 기계적으로 강고한 다공성 층을 제공하며, 또한 장치 제조를 단순화시킨다. 이러한 층은 또한 하나 이상의 치료제의 로딩 및 전달을 최적화하는데도 기여한다.
비록 하기의 내용이 종종 경피경관 관동맥확장술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) 과정에서 사용하기 위한 임플란트가능한 스텐트 장치의 예에 초점이 맞추어져 있지만, 임의의 적절한 임플란트가능한 의료장치가 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 다른 장치로서는 다른 종류의 스텐트, 스텐트-그라프트 (stent-graft), 임플란트가능한 리드 (lead), 주입 펌프, 신경 코일을 포함한, 동맥류 치료를 위한 혈관 코일, 임플란트가능한 포트와 같은 혈관 접근 장치, 정형술 나사 (orthopedic screw), 로드 (rod), 플레이트 (plate) 및 기타 임플란트, 임플란트가능한 전극, 피하 약물-용출 임플란트, 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 마찬가지로, 본 발명의 방법을 통해 제조된 장치는 환자 간호의 관점, 수의학적 관점, 조사를 위한 설치 등의 관점에서 적절한 치료 또는 치료들의 조합을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 약물, 유전자, 항-재협착제, 항-트롬보겐제, 항생제, 항응고제, 항염증제, 암치료제, 유전자 치료제, 바이러스 벡터, 플라스미드 DNA 벡터 및/또는 이들과 유사한 것일 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층은 단백질, 호르몬, 항체, 및 세포 신호전달 물질과 같은 치료 물질을 분비할 수 있는 생체 세포를 운반하도록 구조화될 수 있다. 글루코스, 호르몬, 및 생체 세포에 치료적으로 작용하는 기타 물질과 같이, 생체 세포의 기능을 유지하기 위한 기타 물질들 또한 다공성 층 안으로 삽입될 수 있다. 일 종류 이상의 생체 세포가 다공성 층에 포함될 수 있다. 나노 다공성 코팅막을 흡수층으로 이용하여 체액에서 유래한 물질만을 제거하거나 이러한 제거를 촉진하는 상기 코팅막내에 위치한 물질과 함께 상기 체액에서 유래한 물질을 제거할 수도 있다. 이러한 물질에는 특별한 화학물질, 예를 들면, 킬레이트제 (예: 페니실아민, 트리에틸렌 테트라민 디하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 및 디페록사민 메실레이트); 코팅막 표면의 화학적 개질제; 항체; 및 약물, 독소, 또는 기타 제제의 흡수를 위한 가교결합제를 함유한 마이크로비드 또는 기타 물질이 포함될 수 있다. 따라서, 아래의 특정 실시예에 대한 기술은 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이며, 첨부된 특허청구범위에서의 본 발명의 보호범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본 발명의 방법은 적어도 하나의 다공성 층을 가진 임플란트가능한 의료장치를 제조하는 수단을 제공한다. 일 실시예에서는, 적어도 하나의 치료제를 저장하고 제어된 방식으로 방출하기 위한 다공성 층을 가진 임플란트가능한 장치를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 적어도 하나의 합금을 함유한 임플란트가능한 의료장치를 제공하는 단계와 상기 합금의 적어도 일 성분을 제거하여 다공성 층을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 성분을 제거하면 다공성 층이 형성되면서 금과 같은 생적합성 물질이 남는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 의료장치는 외부면과 내부면을 가진 관형의 스텐트 장치를 포함한다. 예를 들면, 상기 스텐트 장치는 경피경관 관동맥확장술에 사용하기 위한 관상동맥 스텐트를 포함할 수 있다. 이러한 실시예들 중 일부 실시예들에 있어서, 상기 합금은 상기 스텐트 또는 정형술 임플란트, 수술용 나사, 코일, 및 봉합용 철사와 같은 기타 바이오 의료 장치의 외부면을 따라 배치된다.
또 다른 실시예에 있어서, 적어도 하나의 치료제를 저장하고 제어된 방식으로 방출하기 위한 다공성 층을 가진 임플란트가능한 장치를 제조하는 방법은 2 이상의 성분으로 된 매트릭스를 포함하는 임플란트가능한 의료장치를 제공하는 단계와 매트릭스의 적어도 일 성분을 제거하여 다공성 층을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 성분을 제거하면 다공성 층이 형성되면서 생적합성 물질이 남는다.
선택적으로, 상기 임플란트가능한 의료장치를 제공하는 단계는 상기 의료장치의 적어도 일 표면상에 상기 합금을 적층시키는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 실시예들에 있어서, 용해 단계에 의해 상기 임플란트가능한 의료장치의 외부면상에 상기 다공성 층을 형성하도록, 상기 합금은 상기 임플란트가능한 의료장치의 외부 면을 따라 배치될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 합금은 하나 이상의 금속, 예를 들면, 금, 은, 니티놀, 강철, 크롬, 철, 니켈, 구리, 알루미늄, 티타늄, 탄탈룸, 코발트, 텅스텐, 팔라듐, 바나듐, 백금, 스테인레스강, 코발트-크롬, 및/또는 니오븀을 포함한다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 합금은 적어도 하나의 금속과 적어도 하나의 비금속을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 용해단계 이전에, 적어도 하나의 물질을 상기 합금내에 삽입할 수 있다. 예를 들면, 염 또는 산화물 입자를 상기 합금내에 삽입하여 용해시 기공 형성을 개선할 수 있다.
상기 합금의 하나 이상의 성분을 용해시키는 단계는 상기 합금을 가용성 물질에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일 실시예에서, 스테인레스강 합금을 수산화나트륨에 노출시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 합금에서 전기화 학적으로 가장 활성인 성분들 중 하나 이상을 용해시킨다. 상기 용해단계 이후에, 부가적인 공정을 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 용해 단계 이후에, 상기 장치를 티타늄, 금, 및/또는 백금으로 코팅시킬 수 있다. 일부 부가적인 실시예들에 있어서, 적어도 하나의 치료제를 상기 다공성 층 안으로 도입시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, 다양한 실시예들에서, 상기 치료제를 액체 함침, 진공 건조, 고압 주입, 또는 증기 로딩법을 이용하여 도입시킬 수 있다. 상기 치료제는 임의의 적절한 제제 또는 항-재협착제(들) 또는 항염증제(들) (예: 라파마이신 (일명, 씨로리무스 (Sirolimus)), 택솔, 프레드니손, 및/또는 이와 유사한 것들)과 같은 제제들의 조합일 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 생체 세포를 환자의 면역계로부터 보호하면서 상기 다공성 층으로 캡슐화하여 산소, 글루코스, 또는 인슐린과 같은 선택 분자를 상기 세포로 수송하거나 상기 세포로부터 수송을 수행할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 다양한 다공성 및 원자 조성을 가진 복수개의 다공성 층들을 선택적으로 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서는, 적어도 하나의 치료제의 제어된 방출이 가능한 다공성 층을 가진 임플란트가능한 의료장치를 이용하여 혈관을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적어도 하나의 치료제를 함유한 다공성 층을 가진 적어도 하나의 임플란트가능한 장치를 제공하는 단계와 상기 장치를 혈관내의 원하는 위치에 배치시키는 단계를 포함하며, 상기 장치는 상기 배치단계 이후에 상기 다공성 층으로부터 적어도 하나의 치료제를 제어가능한 방식으로 방출한다. 예를 들면, 일 실시예에 있어서, 상기 원하는 위치는 혈관내의 협착 부위를 포함할 수 있으며, 스텐트로 부터 방출된 적어도 하나의 치료제는 상기 혈관의 재협착을 방해할 수 있다. 또한, 일부 실시예에 있어서, 상기 치료제는 하나 이상의 항-재협착제, 항염증제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 혈관은 관상동맥일 수 있다. 이러한 실시예들에 있어서, 상기 배치단계는 일반적으로 상기 다공성 층을 혈관내 및/또는 혈관의 내벽내에 협착성 플라크, 불안정한 플라크, 또는 확장술 부위와 같은 적어도 일 치료 부위와 접촉시키기 위해 상기 스텐트를 배치하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 임플란트가능한 의료장치는 적어도 하나의 잔류 합금 성분과 간극 공간을 포함하는 적어도 하나의 다공성 층을 가지고, 상기 간극 공간은 합금의 적어도 하나의 제거된 합금 성분 공간을 포함하며, 상기 합금은 상기 적어도 하나의 잔류 합금 성분과 적어도 하나의 제거된 합금 성분을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 임플란트가능한 의료장치는 외부 면과 내부면을 가진 임플란트가능한 스텐트 장치를 포함하고, 상기 다공성 층은 상기 외부 면을 따라 배치된다. 예를 들면, 상기 스텐트 장치는 경피경관 관동맥확장술에 사용하기 위한 관상동맥을 포함할 수 있다. 상술한 바와 같이, 상기 합금은 금, 은, 니티놀, 강철, 크롬, 철, 니켈, 구리, 알루미늄, 티타늄, 탄탈룸, 코발트, 텅스텐, 팔라듐, 바나듐, 백금, 및/또는 니오븀으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 합금은 스테인레스강을 포함할 수 있고 상기 다공성 층은 철과 니켈을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 용해되는 하나 이상의 성분들은 상기 합금에서 전 기화학적으로 가장 활성인 성분들을 포함한다. 일반적으로, 상기 장치는 적어도 하나의 다공성 층내에 배치된 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함한다. 임의의 이러한 제제 또는 제제들의 조합이 고려될 수 있다. 마지막으로, 상기 장치는 상기 장치의 외부 면에 티타늄 또는 백금 코팅막을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 장치는 제1 금속 다공성 층을 포함한다. 상기 다공성 층은 고분자 또는 하나 이상의 치료 물질의 저장 및 제어된 방출을 위한 기타 물질을 포함하는 제2 다공성 층의 부착을 촉진할 수 있으며, 상기 하나 이상의 치료 물질 또는 부가적인 치료제를 위한 제2 저장고 역할도 수행할 수 있다. 즉, 상기 제1 다공성 코팅막에는 일 치료제를 로딩하고 상기 제2 다공성 층에는 제2 치료제를 로딩할 수 있다. 약물 전달 스텐트에 사용되는 고분자 (예: Cypher® and Taxus®)를 포함한 기존의 다공성 물질들은 2 이상의 치료제를 전달할 수 없는 주된 한계를 가진다는 점에서 볼 때 본 발명의 상기 특성은 특별하다 할 것이다. 본 발명의 일 실시예는 방출가능한 제1 치료제를 함유한 금속 나노 다공성 코팅막을 가진 스텐트를 포함한다. 방출가능한 제2 치료제를 함유한 고분자 매트릭스는 상기 금속 나노 다공성 코팅막에 결합하거나 부착된다. 상기 제1 치료제 및 상기 제2 치료제는 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 실시예에 있어서, 상기 금속 나노 다공성 코팅막은 치료제들을 저장하고 방출하는 역할을 하면서, 약물 용출 코팅막을 위한 개선된 결합 표면을 제공하는 역할을 수행한다.
본 발명의 또다른 실시예에서, 금속 나노 다공성 코팅막을 제공하는 단계, 제1 치료제를 상기 코팅막에 로딩하는 단계, 및 일반적으로 널리 사용되는 딥 코팅법 또는 분무 코팅법을 이용하여 상기 제1 치료제 또는 이와 다른 치료제를 함유한 고분자 매트릭스를 적용하는 단계를 포함한다. 이러한 방식으로, 크기, 소수성, 친수성, 용해도, 열에 대한 민감도, 및 화학물질에 대한 민감도 등과 같은 물리적 특성면에서 유사하거나 매우 상이한 복수의 치료제들을 로딩하고 제어가능한 방식으로 방출시킬 수 있다.
B. 실시예: 나노 다공성 관상동맥 스텐트
도 3을 참조하면, 본 발명에 의해 제조된 임플란트가능한 의료장치는 두개 이상의 층(12, 14) 및 관강 (lumen)(16)을 가진 길이가 긴 관형의 스텐트 장치 (10)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 스텐트 장치(10)는 외측 (외강) 다공성 층(12)과 내측 (내강) 비다공성 층(14)을 포함한다. 다른 실시예들에서는, 소정의 효과를 제공하기 위해, 내측 다공성 층(12)과 외측 비다공성 층(14), 다중의 다공성 층(12), 다중의 비다공성 층(14), 의료장치의 전체 표면에 걸친 다공성 코팅막, 또는 다공성 및 비다공성 면, 층, 부위 등의 임의의 조합을 적절히 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서는, 예를 들어, 다중의 다공성 층들은 차례로 적층된 구조로 되어 있되, 각 층은 공극률이 서로 다르고 선택적으로 원자 조성물이 서로 다를 수 있다. 상기 다공성 층 (12)과 비다공성 층 (14)은 다양한 실시예에서 임의의 적절한 두께를 가질 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 예를 들어, 비교적 소량의 치료제 전달을 위한 경우와 같이, 매우 얇은 다공성 층(12)이 바람직할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 대량의 치료제의 전달 및/또는 장기간에 걸친 제제 전달을 위한 경우에는 보다 두꺼운 다공성 층(12)이 사용될 수 있다. 다공성 층(12) 및 비다공성 층(14) 의 적절한 임의의 조합 및 구성이 있을 수 있다. 일 실시예에 있어서, 다공성 층(12)은 스텐트 장치 (10)의 전체 두께를 가지게 되어, 장치 구조가 완전히 다공성으로 될 수 있다. 다시 말해, 스텐트 장치 (10)는 다공성 층과 함께 사용되는 장치의 유일한 예이다. 기타 장치들은, 예를 들어 관강 (lumen)을 구비하지 않을 수도 있으나 본 발명의 용도에 적합하게 사용될 수 있다. 예를 들어서 상기 다공성 층은 골절합용 나사 (bone screw)의 나사면상에 제공될 수 있고, 피질 또는 망상 골의 내성장 (ingrowth)을 촉진하기 위하여 최적화된 기공 크기를 가진다.
상기 다공성 층은 상기 다공성 층의 여러 부위들에 따라서 균일하지 않은 성질을 가지도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 관동맥 스텐트 장치에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 스텐트의 가운데 부분에 비하여 단부에서 치료제의 양이 증감될 수 있도록 구성될 수 있다. 다중의 약물 용출 스텐트를 이용하는 방법에 있어서, 예를 들어, 스텐트 하나만 적용하기에 치료할 피질의 병변 부위가 긴 경우에는, 다중의 스텐트 (소위 "대칭(kissing) 스텐트")를 단부에서 서로 중첩되도록 배치하는 경우가 많다. 상기와 같이 여러 개의 스텐트를 중첩되도록 배치하게 되면 보다 많은 양의 치료제가 중복 부위에 근접한 혈관으로 용출되는 결과를 가져온다. 도 4a 및 도4b에 도시된 바와 같이, 보통 상기 다공성 층들(12)은 단부 (20, 22) 중의 적어도 하나에 비해 중앙 부위 (18)에서는 그 특성은 달라서 상기 중첩 부위 (24) 전반에 걸쳐서는 약물 용출이 균일하게 유지된다.
상기 치료제의 용출에 영향을 주는 상기 다공성 층의 특성은 층 두께, 공극률, 및 기공의 굴곡 인자 (tortuisity)를 포함하고, 상기 특성들은 제조 기술 및 코팅 조성물에 의하여 영향을 받을 수 있다.
일 실시예에 있어서, 이러한 특성들의 변경을 다공성 층을 장치의 길이를 따라 달리 나타나는 특성으로 선택적으로 증착하게 하는 마스킹 공정을 이용하여 구현할 수 있다. 그러한 마스킹 공정은 막 증착 분야의 당업자들에게는 공지된 기술이다. 다른 실시예에 있어서, 상기의 특성 변경은 본래 불균일한 층의 증착 공정을 이용하여 구현하기도 한다. 비제한적인 일례로서, 증착 각도의 함수로서 고불균일도 스퍼터링 수율을 가지는 박막 스퍼터링 공정이 있다. 이러한 공정은 막 증착 분야의 당업자들에게는 공지된 기술이다.
유사하게, 관동맥 스텐트 장치에 있어서, 상기 다공성 층은 상기 스텐트의 원주 또는 그 부위들에 따라 다른 성질을 가질 수 있다. 도 5 및 도 6은 원주 구조가 가변적인 다공성 층(12)을 가지는 임플란트 가능한 스텐트 장치의 사시도 및 단면도이다. 예를 들어서, 장치는 원주 영역의 4분의 3 (270도) 정도가 일 성질의 다공성 층이고, 나머지 원주 영역 4분의 1 (90도) 정도의 성질은 다른 성질을 가지는 다공성 층일 수 있다. 다시 말해서, 상기 다공성 층의 성질들은 도 5 내지 도6에 각도 세타(theta)로 표시되는 아지무스 각 위치에 기능적으로 의존한다. 본 실시예는 해당 각도가 불균일한 혈관 병변, 예를 들어, 비대칭적인 죽종성 캡 (asymmetric atheromatous cap)을 치료하는 데에 유용할 것이다. 이러한 경우에는 두꺼운 영역에는 전달 치료제를 많이 제공하고 그 밖의 영역에는 덜 제공하는 것이 유리할 것이다. 전달되는 치료제의 전체량, 전달 속도, 또는 기타 약리학적으로 관계되는 파라미터들을 제어하기 위하여 용출 특성에 영향을 주는 성질들을 변화시킬 수 있다. 일 실시예에 있어서, 이러한 성질 변화는 장치의 원주에 따라 성질이 달라 나타나는 다공성 층의 선택적인 증착을 가져오는 마스킹 공정을 이용함으로써 구현할 수 있다. 그러한 마스킹 공정은 막 증착 분야의 당업자들에게는 공지된 기술이다. 다른 실시예에 있어서, 상기의 특성 변경은 본래 불균일한 층의 증착 공정; 예를 들어, 증착 각도의 함수로서 고불균일도 스퍼터링 수율을 가지는 박막 스퍼터링 공정을 이용하여 구현될 수 있다. 이러한 공정들은 막 증착 분야의 당업자들에게는 공지된 기술이다.
C. 기공층의 특성
상기 다공성 층의 성질은 광범위하게 변화할 수 있다. 예를 들어서 상기 다공성 층의 두께는 약 5 나노미터 내지 약 500 마이크로미터 이상의 범위에 있을 수 있다. 기타 실시예에 있어서, 상기 다공성 층의 두께는, 바람직하게 약 100 nm 내지 약 500 μm 일 수 있고, 기타 실시예에서는, 약 50 nm 내지 약 10 μm일 수 있다. 상기 다공성 층의 두께를 제어하는 방법은 막 증착 기술 분야의 당업자들에게는 공지의 기술이다. 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층의 두께는 장치에 박막이 스퍼터링되는 대한 기간 (time period)을 한정함으로써 제어된다. 기공 크기는 약 5 나노미터에서 거의 막의 두께까지의 범위이다. 바람직하게는, 상기 기공 크기의 범위는 약 5 나노미터 내지 약 1,000 나노미터이다. 기타 실시예에서, 상기 기공 크기는 약 0.1 nm 내지 약 500 nm 이상의 범위에 있고, 경우에 따라서는, 약 20 nm에서 약 200 nm까지, 또는 약 80 nm에서 약 500 nm까지, 그리고 기타의 경우에는 약 1 nm 내지 약 50 nm의 범위인 경우도 있다. 상기 기공 크기의 제어는 상기 다공성 층 내의 희생물질의 양을 제어함으로써 조절될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 이러한 제어는 상기 다공성 층 물질과 희생물질의 스퍼터링 증착의 상대적인 속도를 조절함으로써 이루어진다. 기공 크기의 분배도 다양하다. 일 실시예에 있어서, 기공 크기의 제어는 다수의 희생물질, 예를 들어, 구리, 은, 및/또는 알루미늄을 이용하여 이루어진다. 상기 다공성 층의 평균 공극률은 기공이 차지하는 열린 부피 분율 (open volume fraction)로 정의되는 보이드 분율로 특징될 수 있다. 보이드 분율이 높을수록 다공성 층은 같은 두께에 대해서 보다 많은 양의 치료제를 전달할 수 있다. 바람직하게는 상기 보이드 분율은 약 10% 내지 약 80%이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 보이드 분율은 약 20% 내지 약 60% 의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 상기 보이드 분율은 또한 상기 다공성 층의 여러 부위에 따라 가변될 수 있다. 상기 다공성 층의 이러한 특성은 Porous Materials, Inc. (Ithaca, NY)사가 제조한 다양한 기공 분석 제품을 이용하여 측정될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상이한 약물, 상이한 부피의 약물, 또는 상이한 작용 또는 농도의 약물 등이 본원에서 추후에 보다 더 상세히 설명하게 될 독특한 진공 딥 로딩 (dip loading) 방법을 사용하여 상기 스텐트 또는 바이오 의료 장치의 여러 부위에 로딩될 것이다. 예를 들어, 스텐트의 중심 부위와 말단 부위에 다른 치료제를 선택적으로 로딩하기 위하여 마스킹 기술을 사용할 수 있을 것이다. 또한, 코팅막의 내·외부 층에 약물을 선택적으로 로딩하기 위하여 상이한 점도 및 습윤 성 관련하여 용매에 치료제의 용해도가 다른 점을 이용하기도 한다. 예를 들어, 라파마이신 같은 친유성 약물을 라파마이신 용해도는 높지만 점도는 낮은 에탄올 같은 용매를 이용하여 코팅막에 깊이 로딩할 수 있다. 이러한 공정 이후에는 표면 (상기 물 용매는 코팅막에서는 보다 깊게 상기 라파마이신을 용해시키지 않는다.)상에서 물 용매에 친수성 약물을 로딩하는 공정 및/또는 제2 친유성 약물을 상기 코팅막의 상부층을 “습윤”시키기만 하는 벤질 알코올과 같은 점도가 있는 용매를 사용하는 공정을 수행할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서는, 상기 스텐트 또는 바이오 의료 장치의 상기 다공성 층 내부에 로딩된 치료제 이외에 하나 이상의 치료제를 상기 스텐트 또는 바이오 의료 장치의 표면에 도포할 수 있다. 상기 표면 치료제는 딥 코팅 (dip coating) 또는 스프레이 코팅에 의하여 도포될 수 있다. 상기 치료제는 용매 담체로 도포될 수 있고, 이는 표면에서 기화되어 농축되거나/또는 상기 치료제를 장치 표면에 부착시킨다. 상기 치료제는 폴리머 담체로도 장치 표면에 도포되기도 한다. 요약하자면, 다수의 치료 물질을 나노 다공성 코팅막 또는 프로그램가능한 용출 면 (PES; Programmable Elution Surface)으로 로딩하는 것을 제어하는 데에 이용될 수 있는 대단히 많은 수의 독특한 로딩 용매 및 방법의 조합이 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 하나 이상의 다공성 층(12)을 가지는 의료 장치를 제조할 수 있다. 상기 장치는 임플란트 가능한 스텐트 장치 (10)로서, 하나 이상의 다공성 층(12)을 가지는 스텐트 장치가 어떠한 적절한 형태, 크기 및 구조로도 제조될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 스텐트 장치 (10)는 관동맥 확장 성형술 (PTCA)시, 관동맥에서의 이식용 확장가능 스텐트를 구비한다. 그러한 스텐트 장치 (10)는 임의의 적절한 물질 또는 물질들의 조합으로부터 제조될 수 있다. 도 3을 다시 참조하면, 일 실시예에 있어서, 상기 스텐트 장치 (10)는 스테인레스 스틸 비다공성 층(14) 및 철과 니켈 다공성 층(12)을 구비한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층(12)은 금 등의 생적합성있는 물질로 형성될 수 있다. 기타 실시예들에 있어서, 상기 다공성 층(12)은 L605와 같은 코발트 크롬 합금으로 형성될 수 있다. 기타 임의의 물질 또는 물질들의 조합들을 생각할 수 있다. 또한, 상기 스텐트 장치 (10)는 생적합성 (biocompatibility), 내부식성 (corrosion resistance) 또는 양자 모두를 제공할 수 있는 티타늄, 금 또는 플라티늄과 같은 생적합성이 있는 물질을 포함하는 층 또는 코팅막을 포함할 수 있다.
치료제를 포함하는 다중의 다공성 층이 제조될 수 있다. 상기 층들은 동일한 또는 상이한 조성물 및 성질을 가질 수 있고, 동일, 또는 상이한 약물을 함유할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 하나의 층에 치료제를 로딩하는 것은 다음 층들을 제조하기 전에 수행된다. 이는 이미 설명된 방법들에 따른 다공성 층을 제조함으로써 수행하고 나서, 이 층을 치료제로 로딩하는 것이다. 그리고 나서 과량의 치료제를 제거하는 단계를 수행하는 바, 이는 후속 다공성 층의 접착력이나 통일성 (integrity)을 절충할 수 있는 단계이다. 바람직하게는, 이 단계는 산소 플라즈마 또는 백스퍼터 에칭 (backsputter etching) 단계로 되어 있다. 최종 산물을 수득할 때까지 후속 층들의 적재 및 로딩 단계를 반복한다.
일 실시예에 있어서, 관동맥 스텐트는 항-재협착제를 함유하는 제1 다공성 층, 및 항트롬본제를 함유하는 제2 다공성 층으로 구성된다. 상기 장치 설치시, 상기 치료제들의 용출은 역순으로 진행된다. 따라서, 상기 의료 장치 설치 직후 필요로 하는 상기 항트롬본제가 먼저 용출된다. 그리고 나서 상기 항-재협착제는 보다 긴 시간에 걸쳐 용출된다.
상기 다공성 층은 그 단면을 따라 그 성질이 가변되도록 제조될 수 있다. 바람직하게, 이는 복합 매트릭스 적재의 여러 단계에서 희생물질의 양을 달리 함으로써 수행할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 초기 단계에서는 많은 양의 희생물질이 이용되나, 매트릭스 적재의 말기에는 소량이 이용된다. 희생 에칭 공정을 하고 나면, 상기 막의 상단 공극률이 하단 공극률보다 작아진다. 이로써, 작은 기공 크기의 느린 용출 특성은 그대로 유지되지만 다공성 층의 주어진 두께에 보다 많은 양의 치료제가 로딩될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 기공 크기는 작은 기공 영역이 큰 기공 영역들 사이에 끼워지는 식으로 변화한다. 이로써 장치는 한편으로는, 큰 기공이 있는 상부 영역에서 치료제를 고속으로 단기간에 용출할 수 있고, 또 한편으로는, 치료제의 용출 속도가 큰 기공들이 있는 하부 영역에서 작은 기공들의 중간 영역에 의하여 운반됨으로써 치료제를 저속으로 장기간에 걸쳐 용출할 수도 있다.
다른 실시예에 있어서, 혈관 스텐트 같은 의료 장치가 내면 및 외면상에 성질이 다른 다공성 층들을 내장한다. 이러한 층들은 순차적으로 제조될 수 있다. 예를 들어서, 상기 내층은 상기 외면을 상기 다공성 층이 상기 외면에 붙지 못하도 록 하는 마스킹 물질로 코팅한 후에 적재한다. 바람직하게는, 이 마스킹 물질은 광저항 물질 (photoresistant)이다. 상기 내면이 상기 다공성 층으로 코팅된 후, 상기 장치의 상기 외면을 동일 기술을 이용하여 상이한 특징을 가지는 다공성 층으로 코팅한다. 상기 상이한 코팅층들은 치료제들이 제어된 속도와 도우즈로 전달될 수 있게 한다. 다른 실시예에서는, 외면상에 코팅막을 가지는 혈관 스텐트이 단기간에 걸친, 바람직하게는 1주일 내지 1개월, 항-재협착제의 용출을 가능케 하는 한편, 내면상의 코팅막은 장기간에 걸친, 바람직하게는 1개월 이상, 항-재협착제의 용출을 가능케 한다.
또 다른 실시예에서는, 혈관 스텐트 같은 의료 장치가 내외부 장치면에 성질이 다른 다공성 층들을 내장한다. 그리고 나서 상기 내외부 면들을 상이한 치료제들로 로딩한다. 예를 들어서, 플라빅스 (Plavix) 또는 헤파린 과 같은 항트롬본제를 상기 관강 표면에 로딩하고, 라파마이신이나 탁솔 (taxol)과 같은 항-재협착제를 상기 관강 외면에 로딩할 수 있다. 배치시에는, 상기 항-재협착제는 주로 혈관벽을 향하여 용출된다. 혈액의 흐름에 인접한, 상기 장치의 내면상의 다공성 층으로 로딩된 상기 항트롬본제는 상기 흐름을 향하여 용출되고 혈전 발생의 위험을 줄여준다. 상기 내외면에 상이한 치료제를 로딩하는 것은 다른 한 면을 마스킹하면서 각 면을 순차적으로 로딩함으로써 수행된다.
상기 다공성 층 물질과 희생물질을 포함하는 매트릭스의 적층은 상기 의료 장치에 좋은 접착력을 보이는 강인한 층이 생기는 여러 기술 중의 어느 것으로도 행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 적층은 박막 스퍼터링 기술에 의하여 수행될 수 있다. 상기 매트릭스를 형성하는 기타 방법에는 열 증착법 (thermal evaporation), 전자 빔 증착법 (electron- beam evaporation), 고압 스퍼터링 (high pressure sputtering), 고압 증착법 (high pressure evaporation), 유도 증착 (directed vapor deposition), 전기증착법(electroplating), 레이저 박리 (laser ablation), 비드 소결 방법, 졸-겔 처리, 에어로졸 처리, 및 이들의 조합을 포함한다. 막 적층을 위한 이러한 방법들은 전자제품 제조 분야, 열차폐 코팅 기술, 및 콤팩트 디스크 제조 등 많은 다른 기술 분야의 업자들에게도 공지의 기술이다. 이러한 공정들에 대한 설명은 표준화된 텍스트, 예를 들어 "Thin Film Processes" by John L. Vossen and Werner Kern; "Silicon VLSI Technology: Fundamentals, Practice, and Modeling" by James D. Plummer, Michael D. Deal, and Peter B. Griffin; "Silicon Processing for the VLSI Era" by Stanley Wolf and Richard N. Tauber 등에서 찾아 볼 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 적층 매트릭스는 적어도 하나의 강자성 물질과 적어도 하나의 비강자성 물질을 포함한다. 상기 강자성 물질은 니켈인 것이 바람직하다. 매트릭스 적층은 박막 스퍼터링 기술을 이용하여 수행하는 것이 바람직하다. 상기 강자성 종 (種) (ferromagnetic species)의 마이크로 또는 나노 기공 구조 배향은 상기 의료 장치를 자계에 담금으로써 제어된다. 바람직하게는, 이 자계는 전자계 (electromagnet)에 의하여 발생된다. 자계 세기를 증가시키면 강자성 물질의 응집에 있어 상응하는 변화가 초래된다. 바람직하게는, 상기 강자성 물질은 상기 매트릭스의 희생 성분이다. 상기 이어서 매트릭스의 희생 성분을 에칭하 게 되면 특징이 자계의 세기와 방향에 의하여 제어되는 다공성 층이 형성된다.
일 실시예에 있어서, 상기 자계는 상기 매트릭스 물질의 성장 방향에 평행한 방향으로 배향되어 있다. 마이크로스케일 또는 나노스케일의 강자성 희생 물질의 응집으로 상기 다공성 층의 기공이 성장 방향에 주로 법선 방향으로 배향된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 자계는 상기 매트릭스 물질의 성장 방향에 수직한 방향으로 배향되어 있다. 마이크로스케일 또는 나노스케일의 강자성 희생 물질의 응집으로 상기 다공성 층의 기공이 성장 방향에 주로 수직 방향으로 배향된다. 상기 치료제의 용출은 이러한 실시예들을 이용하여 선택적으로 증감될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서 상기 자계의 방향은 상기 매트릭스의 성장시 적어도 1회 나란한 방향에서 수평 방향으로 변한다. 마이크로스케일 또는 나노스케일의 강자성의 희생 물질을 응집하면 상기 다공성 층의 기공들이 자계 변화에 연루되게 하고, 이로써 부가적인 치료 물질의 용출 속도 제어 방법이 가능하다.
상기 다공성 층은 메소스케일 (mesoscale)로 균일 또는 불균일한 특징을 가질 수 있다. 이러한 맥락에서, 메소스케일 (mesoscale)은 막의 특징상 최대 기공 크기의 수 배의 길이를 갖는 것으로 이해하기로 한다. 바람직하기로는, 상기 메소스케일로 최대 기공 크기의 약 10배이다. 다공성 층의 불균일한 특성은 메소스케일로 기공 크기 또는 밀도 변화를 가지는 층을 구비하게 된다. 기공 크기 또는 밀도 변화는 최대 기공 크기 또는 밀도의 10분의 1내지 최대 기공의 크기 또는 밀도의 단위 배수(unity times)이다. 이러한 불균일성은 상기 치료제의 용출 속도의 상응하는 변화를 가져온다. 예를 들어, 기공 크기 분포가 약 50 nm ~ 500 nm 인 기공을 가지는 다공성 층은 상응하는 기공 크기를 가지는 각각의 다공성 층들의 용출 특성을 결합한 용출 특성들을 갖게 될 것이다.
일 실시예에 있어서, 이러한 기공 크기 분포는 다수의 희생물질을 상기 매트릭스에 내장함으로써 형성된다. 상기 매트릭스는 박막 스퍼터링 기술에 의해 형성되는 것이 바람직하다. 상기 희생물질은 은과 알루미늄인 것이 바람직하다. 다른 실시예에서 상기 기공 크기의 분포는 상기 매트릭스 물질의 상 분리 (phase segregation)에 의하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 매트릭스 물질은 탈합금화 공정 후 백금 (Pt) 입자들 사이의 입자 경계에 높은 기공 밀도를 가져오는 구리/백금 (Cu/Pt) 합금 (75/25%) 인 것이 바람직하고, 이는 "Formation of nanoporous platinum Cu from CuO.75PtO.25" by D. V. Pugh, A. Dursun, and S. G. Corcoran, J. Mater. Res., Vol. 18, No. 1, Jan 2003, pp. 216 - 221에 설명되어 있는 바와 같다.
도 7a 및 7b를 참조하여, 다공성 층(12)을 보다 상세히 도시한다. 도 7a 는 본 발명의 일실시예에 따라, 질산을 이용하여 금-은 합금으로부터 은을 제거함으로써 형성된 나노 다공성 금 층을 구비하는 전자 현미경사진 (약 46,000 X 확대)이다. 도 7b는 도 7a에 도시된 나노 다공성 금 층의 보다 고배율도 (약 200,000X)이다. 전자 현미경사진으로 보이는 바와 같이, 상기 다공성 층(12)은 기공들과 함께 산재된 구조 성분을 포함하고 있다. 주어진 실시예에 있어서, 그러한 기공의 크기 및 밀도는 상기 장치를 제조하는 방법 및 상기 다공성 층(12) 형성 방법 중에서 하나 이상의 요소를 변화시킴으로써 바꿀 수 있다. 예를 들어, 합금의 하나 이상의 성분, 상기 합금을 선택적으로 용해시키기 위하여 사용되는 물질, 상기 합금을 용해 물질에 노출하는 시간 등이 상기 다공성 층(12)이 특정의 바람직한 특성을 갖도록 선택된다. 기공 크기 및 밀도를 변화시키기 위하여 이후 탈합금화 공정을 수행하기 전에 열적 어닐링을 수행할 수도 있다. 다공성 층 두께, 기공 크기, 기공 밀도 등의 기타 적절한 조합을 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 다공성 층 내의 기타 제제의 용출 특성을 변화시키기 위하여, 폴리머, 탑코팅층 및 기타 물질 등의 추가적인 물질이 제공되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 즉, 상기 PES 의 방출 역학은 보통 Fick's 법칙으로 정의되는 확산 제한 (즉 JD - DAdc/dx 이때, Jp = 확산유속, D = 확산 물질의 확산 계수, A = 확산 면적, dc/dx = 확산 물질의 농도 등급)과, 복합 나노 다공성 코팅막 내의 비교반 경계층 (unstirred boundary layers) (이는 Fick 방정식에서 dc/dx를 변화시킨다.)의 함수이고, 방출 역학 제어를 보다 촉진하기 위하여 낮은 친화도 또는 높은 친화도를 가지는 약물들 또는 치료제들을 결합시키는 코팅막에 물질들을 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 헤파린의 방출은 헤파린 및 헤파린 설페이트를 낮은 친화도로 결합하는 기공내에 글리코사민글리칸을 포함시킴으로써 제어될 수 있다. 유사하게, 당업자들에게 잘 알려진 기술을 이용하여 치료 약물을 결합하는 방법으로 코팅된 나노입자들을 포함시킬 수 있을 것이다. 대안으로, 코팅 표면 및 반대로 대전된 치료제의 정전 인력을 통한 방출을 늦추기 위하여 코팅의 표면 전하를 변화시킬 수 있다. 일부 실시예에서는 폴리머, 하이드로 겔, 콜라 겐, 프로테오글리칸, 확산 차단제, 생분해성 물질, 및 화학 활성 층 등의 탑코팅층을 포함하는, 방출 특성을 변화시킬 수 있는 표면 코팅 물질들을 포함한다. 이러한 물질들은 조합으로도 사용될 수 있어서 치료제의 방출 역학을 제어함에 있어서 실질적으로 무한한 융통성을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 방향성 입자 구조를 가지는 나노 다공성 층을 가지는 의료 장치 또는 성분의 제조 방법이 제공된다. 이미 설명된 상기 탈합금화 공정에 있어서, 상기 간극 공간은 비방향적, 굴곡적, 다분기적 형태를 가진다. 어떤 경우에는, 방향성을 가지는 나노 다공성 층이 특정한 목적, 치료제 또는 질병 상태를 위해서는 유리한 다른 용출 특성을 제공하기도 한다. 일 실시예에서는, 주상(柱狀)의 나노 다공성 층이 약 10 millitorr 이상, 바람직하게는, 약 20 millitorr 의 압력으로 표면상에 전구체 매트릭스를 스퍼터링함으로써 형성된다. 상기 스퍼터링 압력은 사용되는 특정 전구체 매트릭스에 따라 달라질 수 있으나, 이 압력은 보통 상기 일반적인 스퍼터링 압력보다 높고 방향성 있는 입자를 가지는 전구체 매트릭스를 적층하기에 충분해야 한다. 방향성 있는 입자를 가지는 매트릭스에 이용될 기타 적층 공정에는 열 증착법 (thermal evaporation), 전자 빔 증착법 (electron- beam evaporation), 레이저 박리 (laser ablation), 화학기상증착법 (chemical vapor deposition), 빔 스퍼터링 (ion beam sputtering) 등이 있다. 상기 방향성 있는 입자는 일반적으로 적층 방향에 수직이나 자계의 인가, 스퍼터링 각도의 변경, 또는 양자 모두에 의하여 더 바뀔 수도 있다. 그리고 나서 에천트를 상기 적층된 매트릭스에 가하여 상기 매트릭스의 입자 경계 사이를 우선적으로 식 각시켜서 주상 (柱狀) 또는 필라멘트 구조를 형성한다. 에천트의 일예는 질산이나, 황산, 불산, 염산, 암모늄 플루오라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 염화제2철 등의 기타 에천트도 사용될 수 있다. 상기 전구체 매트릭스는 L605 합금, 금, 은, 니티놀, 강철, 크롬, 철, 니켈, 구리, 알루미늄, 티타늄, 탄탈륨, 코발트, 텅스텐, 팔라듐, 바나듐, 플라티늄, 또는 니오븀을 포함할 수 있다. 적층된 매트릭스의 방향성 있는 입자가 보통 불특정 에천트의 흐름경로를 결정할 수 있기 때문에 상기 전구체 매트릭스는 본 발명의 이전 실시예들에서 전술한 바와 같은 희생물질을 포함할 필요는 없다. 이러한 흐름경로는 상기 매트릭스의 부(副) 성분 (subcomponents)의 화학적 작용이라기 보다는 제거 공정의 형태적 결과의 결정자이다. 그러한 공정들에 의해 형성되는 간극 구조체들은 필라멘트 또는 기둥 모양 (柱狀) 구조 등과 같은 일반적인 방향성을 가지나, 직경이나 폭, 길이, 단면의 형태, 바닥에 대한 각도, 기타 필라멘트 또는 기둥 구조로부터의 간격 등과 같은 기타 특징에 있어서는 달라질 수 있다. 이러한 구조들은 일반적으로 직선, 곡선 또는 그 조합일 수 있으며, 그러면서도 여전히 일반적인 방향성을 가진다. 이러한 구조들은 또한 다양한 형태, 많은 개수의 구조 및/또는 기타 특성으로 분류될 수 있다. 각 분류의 구조들은 상이한 특성들을 가진다.
기타 실시예들에서는, 하나 이상의 희생물질을 가지는 전구체 매트릭스가 제공되고 하나 이상의 에천트가 상기 매트릭스에서 물질을 제거하는데 이용된다. 방향성 있는 입자로 정의되는 흐름경로를 따라서 전구체 매트릭스를 제거하기 위하여 사용되는 상기 에천트는 하나 이상의 희생물질을 제거하는 데 사용되는 에천트와 동일 또는 상이하다. 방향성 있는 다공성 층의 기공 크기, 층 두께, 보이드 분율의 범위들 및 기타 특징들이 여기에 설명된 기타 공정들에 의하여 제조된 다공성 층들의 그것과 비슷하다.
일 실시예에 있어서, L605 합금을 구비하는 전구체 매트릭스를 약 1~2 마이크로미터 두께의 혈관 스텐트 면에 약 20 millitorr의 압력으로 스퍼터링한다. 질산을 상기 적층된 층에 도포하고 나서 탈이온수로 세정하여 도 16A에 도시된 바와 같은 필라멘트 표면 구조를 형성한다. 도 16B는 도 16A의 나노 다공성 층의 표면 주사 전자 현미경 사진이다.
상술한 바와 같이, 다중의 다공성 층을 의료 장치의 표면에 도포할 수 있다. 상기 주상/필라멘트 공정은 다중의 주상/필라멘트 다공성 층을 장치에 이용될 수 있다. 상기 주상/필라멘트 공정은 또한 탈합금화 공정과 결합되어 굴곡적인 분기 구조를 가지는 적어도 하나의 층과 주상 구조를 가지는 적어도 하나의 가지는 다층 구조의 다공성 장치를 형성할 수 있다. 3개 이상의 층이 구비되고 있는 실시예들에서, 구조들을 교번적으로 배치할 필요는 없다. 어떠한 다층 구조들은 특히 본 발명의 일부 용도에 적합하게 되어 있다. 예를 들어, 주상 구조를 가지는 다공성 층은 막힘현상 (clogging)이나 피브린 (fibrin) 침전의 개시를 덜 가져 오고, 비주상(非柱狀) 다공성 층은 내층을 구비하는 반면에 주상 구조를 가지는 다공성 층은 외층으로서 우선적으로 이용될 수 있다. 한편으로, 비주상 다공성 층보다 큰 보이드 분율을 가지도록 설계된 주상 다공성 층은 내층으로 이용될 수 있어서 보다 큰 치료제 저장기를 제공하는 한편, 비주상의, 외층, 다공성 층은 상기 치료제의 용출 속도를 제어한다. 당업자라면 특정 용도에 맞도록 다양한 성질을 가지는 다공성 층의 조합을 선택할 수 있다.
기타 실시예에서는, 용출 물질의 크기에 접근하는 기공 크기를 한정된 확산에 관한 당업자에게는 용출 역학이 잘 정의된 방정식의 함수가 되도록 설계할 수 있다. 상기 방법들에 대한 여러 가지의 조합을 채용하여 상기 PES 로 치료제의 용출 특성을 고도로 제어될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 의료 장치는 용출될 상기 치료제의 분자 단위의 최대 직경의 약 2 배 내지 약 400 배의 평균 기공 크기를 가지는 약물-용출면 또는 영역을 구비한다. 상기 평균 기공 크기는 상기 치료제의 분자 단위의 최대 직경의 약 2.5 배 내지 약 200 배인 것이 바람직하고, 약 3 배 내지 약 50 배 인 것이 가장 바람직하다. 예를 들어, 용출 라파마이신에 대하여 탈합금화된 나노 다공성 면을 가지는 약물-용출 관동맥 스텐트는 1.6 나노미터의 최대 직경을 가지며, 평균 기공 직경이 약 3 nm 내지 약 640 nm 인 나노 다공성 층, 바람직하게는, 평균 기공 직경이 약 4 nm 내지 약 320 nm 인 나노 다공성 층, 그리고 가장 바람직하게는 평균 기공 직경이 약 5 nm 내지 약 80 nm 인 나노 다공성 층과 함께 사용될 수 있다.
그러한 기공 크기, 다공성 영역 두께 및 다공성 층의 부피당 세포간 부피 또는 보이드 분율의 치수 이외에도, 나노 다공성 층은 설정되거나 설명된 기공 형태의 기타 치수를 이용하여 설명될 수 있다. 실질적으로 더 작은 기공 크기라는 능력 이외에도, 탈합금화 공정으로부터 얻은 나노 다공성 구조는, 상호 연결된 굴곡의 기공 형태 및/또는 의료 장치에서 사용되는 기타 다공성 구조를 가지고 얻을 수 있는 것보다 더 일관성 있는 기공 형태 및 기공 직경을 가지는 일부 실시예에서 제조될 수 있다. 이러한 특성으로 인해 상기와 같은 나노 다공성 구조로 하여금 종래의 비폴리머 및 폴리머 약물 용출 구조보다도 작은 다공성 층 또는 코팅막 두께 내에 보다 유사한 약물-용출 프로파일을 제공할 수 있게 한다.
일 실시예에 있어서, 상기 굴곡도 (tortuosity)는 굴절 인자 (tortuosity factor) T를 이용하여, 상기 다공성 영역의 비표면영역 (S)의 이상적인 표면적 (S0)에 대한 비율로 계산되는 간접적으로 측정될 수 있다. 따라서, 도 22A 및 도 22B에 도시된 바와 같이, 실제 다공성 영역의 평균 기공 반경을 기공 반경을 가지는 일군의 모세혈관 다발:
T = S/S0 (Saripalli KP, et al. "계면 영역에 근거한 굴절 인자를 이용하여 다공성 매체에 있어서의 확산 계수의 예측" Ground Water, 2002. 40(4): p. 346-352, 여기에 전체적으로 인용 참조됨) 비(比)표면적 (S0) 은 다공성 매체 내부의 유체가 접촉해야 할 다공성 매체 내의 표면의 넓은 구역을 나타내는 것으로, 보통, 이 표면 영역은 선형적 차원에 비하여 다공성 매체내의 보다 의미있는 유로 영역이다. 상기 비(比)표면적 (S0) 은 Porous Materials, Inc. (Ithaca, NY)와 같은 당업계에서 공지된 BET (Brunauer, Emmett and Teller) 적용 측정 장치를 이용하여 실험적으로 결정될 수 있다. 이상적인 표면적 (S0) 은 기공 부피 분율 φ 및 기공 반경 rp을 이용하여 계산될 수 있다:
S0=2φ/rp
기공의 부피 분율 φ은 유체가 자유롭게 억세스할 수 있는 코팅 부피의 분율이다. 이 파라미터는 광 및/또는 전자현미경으로 평가될 수 있다. 기공 반경 rp 은 광 및/또는 전자현미경으로 실험적으로 평가될 수 있는 평균 기공 반경이다.
일반적으로, 굴절 인자는 스텐트의 부피나 폭, 깊이 및 길이를 가지고 복수개의 기공 개구를 포함하는 코팅 물질을 토대로 계산된다. 상기 굴절 인자는 적어도 2 이상의 기공 개구와, 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 4개 이상의 기공 개구를 가지는 다공성 물질의 부피로 계산된다. 단일 기공을 따로 분리해서 굴절인자를 계산해 보면 비정상적인 결과가 나타난다.
예를 들어, 상기 도 16A도 및 도 16B에 도시된 상기 은-금 탈합금화된 나노 다공성 구조를 들자면, 평균 기공 반경이 약 20 nm 이고 예상 기공 부피 분율이 약 0.50인 경우 굴절 인자는 약 1.6이다. L605 및 마그네슘 합금 유래 등의 기타 탈합금화된 나노 다공성 층은 약 1 내지 약 10 범위의 보다 높은 굴절 인자를 가질 것으로 예상되고, 때로는 약 1.1 내지 약 10 범위, 종종 1.5 내지 약 5 범위의 굴절인자를 갖게 될 것으로 예상된다. 기타 실시예에서는 3.0 내지 약 15 범위, 또는 약 30까지도 굴절인자를 갖는다. 일반적으로, 굴절 인자가 증가함에 따라 상기 다공성 층으로부터의 용출 속도는 감소한다. 치료제의 약물-용출 프로파일은 상기 나노 다공성 영역 또는 층의 기공 구조의 굴곡 인자를 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 표면적을 늘림으로써 굴곡 인자를 증가시키면 용출 속도에 보다 큰 영향을 줄수 있다고 믿어지고는 있으나, 기공 직경을 줄임으로써 비표면적 S를 변화시켜서는 실질적으로는 굴곡 인자가 증가되지는 않는다. 이는 이상적인 표면적도 함께 증가하기 때문이다. 이 때문에 흔히 굴절 인자가 거의 동일한 크기로 유지된다. 상술한 바와 같은 탈합금화된 나노 다공성 층에 대한 굴절 인자의 범위는, 공간 대부분을 소결된 입자나 나노입자들이 차지하기 때문에 보이드 (void) 분율이 낮아서, 소결 (sintering)이나 나노 구조체의 정렬 응집 (ordered aggregation)에 의해 얻는 것보다 높은 것이 보통이다. 그러나, 나노 구조체의 비정렬된 응집 (disordered aggregation)으로부터는 나노 구조체의 적층 기능이 좋지 않기 때문에 보이드 분율이 보다 높아, 기공 구조의 전체 두께에 걸쳐 뻗어 있는 직선 통로가 응집된 나노 구조체를 통하여 자주 보이기 때문에, 결국 굴절 인자는 낮아진다. 비슷하게, 예를 들어, Hossainy의 미국 공보 U.S. Patent No. 6,379,381 에 개시된 바와 같이, 의료 장치의 표면에서 떨어져 있는 복수의 개별 기공 개구에 의하여 한정된 바와 같은 표면적의 증가는, 탈합금화된 다공성 영역 또는 층에 의하여 구현된 것보다는 훨씬 적다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 굴절 인자는 상기 다공성 매체 내의 하나 이상의 치료제의 용출 역학을 제어하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 다공성 매체 내의 치료제의 굴절인자 (diffusion coefficient) (DP)는 일반적으로 벌크 용액 DB 내의 상기 치료제의 굴절 인자 DP = DB/T 에 대한 확산 계수의 비에 관한 것이다.
한편, 도 23A에 도시된 바와 같이, 다공성 구조 또는 층의 굴곡 인자는, 표면 (44)에서의 기공 개구 (42) 또는 상기 다공성 영역의 계면 및 상기 기공 개구 (40)의 기공 구조에서의 가장 먼 접점 (46)간의 최단 기공통로 (40)의 길이와 기공 개구 (42) 및 가장 먼 접점 (46) 간의 직선 (48)의 길이 비로 특징될 수 있다. 일부 실시예에서는, 탈합금화된 다공성 영역은 약 1.05 내지 약 20.00의 굴곡 인자 비를, 어떤 때에는 약 1.05 내지 약 5.00의 굴곡 인자 비를, 바람직하게는 약 1.20 내지 3.00의 굴곡 인자 비를, 그리고 가장 바람직하게는 약 1.25 내지 약 1.75의 굴곡 인자 비를 가진다.
탈합금화된 다공성 영역의 기공 직경도 기공 직경의 변화에 의하여 특징지을 수가 있다. 도 16A 및 도 16B에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시예에서는, 탈합금화된 다공성 영역의 기공 직경은 일관성 있는 기공 형태를 가지고 있어서 상기 다공성 영역에 걸쳐서 평균 기공 직경의 표준 편차가 바람직하게는 평균 기공 직경의 약 2배 미만이고, 가장 바람직하게는 약 0.25 미만이다. 그러나, 기타 실시예에서는, 상기 기공 직경은 더 변할 수 있고, 또한 더 불규칙할 수도 있다.
다공성 영역 또는 코팅막의 기공 구조를 특징지우기 위한 또 다른 파라미터는 기공 형태(pore shape)이다. 기공 형태를 측정하는 방법 중의 하나가 T.M. Cimino, A.H. Graham, T.F. Murphy ve A. Lawley, "The Effect of Microstructure and Pore Morphology on Mechanical and Dynamic Properties of Ferrous P/M Materials", Advances in P/M & Particulate Materials, Proc. hit. Con., Vancouver, MPIF, 1999, Vol.2, pp.7-65/7-84 (여기에 전체적으로 인용 참조 됨)에 설명되어 있다. 광학 현미경 또는 주사현미경의 면에서의 기공의 면적 (A)과 기공의 원주 (P)에 관련한 형상인자 (Form Factor)로 계산되는 기공 형태 (pore shape)는 다음과 같다:
Form Factor = 4ΠA/(P)2
본 발명의 일부 실시예에서는, 상기 탈합금화된 다공성 영역이 약 0.05 내지 약 1.00의 평균 기공 형상 인자 (pore form factor)를 가지며, 때로는 약 0.40 내지 약 0.80의 평균 기공 형상 인자를 가지며, 또는 약 0.50 내지 약 0.80의 평균 기공 형상 인자를 가지기도 하며, 어떠한 경우에는 약 0.10 내지 약 0.60의 평균 기공 형상 인자를 가질 수도 있으며, 또한 약 0.20 내지 약 0.60의 평균 기공 형상 인자를 가질 수도 있다.
다공성 층 또는 매체는 또한 상기 다공성 층 면의 조도에 의하여 특징지울 수도 있다. 상기 다공성 층면의 조도는 다양한 표면 프로파일 파라미터를 개시하고 있는 기존의 표면 계측 표준들 (surface metrology standards) (예를 들어, ASME B46.1-1995 or ISO 4287 - 1997, 여기에 전체적으로 인용 참조됨)에 의하여 특징지워질 수 있다. 일 표면의 조도는 그 표면이 평가 길이에 대하여 평균선으로부터 어떻게 벗어나는지에 의하여 특징지워질 수 있다. 이러한 평가 길이는 보통 약 10 마이크론 내지 약 100 마이크론의 범위, 어떠한 경우에는, 약 20 마이크론 내지, 약 50 마이크론의 범위, 그리고, 가끔의 경우에는 약 30 마이크론 내지 약 200 마이크론의 범위로 측정된다. 통상적으로 사용되는 파라미터로는, 평가 길이 를 따라서 평균선으로부터 최고 피크의 높이와 평균선으로부터 최저 깊이의 밸리의 깊이의 총합에 해당하는, 피크-밸리 표면 조도 (Rt)가 있다. 이 측정치를 이용하게 되면, 탈합금화된 다공성 영역 또는 매체는 보통 약 0.1 마이크론 내지 약 2.5 마이크론의 피크-밸리 표면 조도 값을 가지게 되며, 때로는 약 0.2 마이크론 내지 약 2.0 마이크론의 의 피크-밸리 표면 조도 값을 가지게 되며, 가끔은 약 0.5 마이크론 내지 약 1.0 마이크론의 피크-밸리 표면 조도 값을 가질 수도 있다 이러한 조도 측정치는, 백색광 interferometry, Atomic Force Microscopy (AFM), Scanning Electron Microscopy (SEM) stereo imaging, 및 combined with SEM imaging (단면) 조합 Focused Ion Beam FIB) 등 다양한 기존의 잘 알려진 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
D. 다공성 층의 제조
도 8A 내지 도8C를 참조하면, 다공성 층을 가진 임플란트가능한 의료 장치(20)를 제조하는 방법은 2 이상의 성분으로 된 적어도 하나의 매트릭스를 포함하는 임플란트가능한 의료장치를 제공하는 단계와 상기 매트릭스의 적어도 하나의 성분을 제거하여 다공성 층을 형성하는 단계를 포함한다. 매트릭스는 보통 하나 이상의 희생물질과 하나 이상의 구성 물질로 되어 있고, 상기 희생물질은 일반적으로 상기 구성 물질물질들의 적어도 하나는 일반적으로 그대로 둔 상태에서 일 성분 제거 공정에 의하여 제거 가능하다.
도 8A의 단면도에 도시된 바와 같이, 스텐트와 같은 의료 장치 (20)는 전구 체 매트릭스 층 (22), 기질 층 (24) 및 관강 (26)을 구비한다. 상기 전구체 매트릭스 층 (22)은 기질 층 (24)에 물리적 증착 (physical vapor deposition; PVD)법, 화학 기상 증착(chemical vapor deposition; CVD), 이온 주입법 (ion implantation), 스퍼터 증착법 (sputter deposition), 열적 또는 전자빔 증착법 (thermal or electron beam evaporation), 펄스 레이저 증착법 (pulsed laser deposition) 등 다양한 공정으로 적층될 수 있으나 이에 한하는 것은 아니다. 그러한 기술을 이용하여, 상술한 바와 같이, 상기 전구체 매트릭스 층 (22)은 다양한 물질을 이용하여 본래의 장소에서(in situ) 합성되어 일 성분 제거 공정을 거쳐 전구체 매트릭스 층 (22)의 희생 성분을 제거하면 다공성 매트릭스가 남게 된다. 다른 실시예에 있어서, 전구체 매트릭스 층 (22)과 기질 층 (24)은 동일한 물질로 제조할 수도 있다.
상기한 바와 같이, 상기 의료 장치(20)는 적절한 형태의 스텐트 또는 기타 장치를 구비할 수 있고 전구체 매트릭스 층 (22), 기질 층 (24) 및/또는 기타 층들은 어떠한 적절한 형태, 두께등으로도 주어질 수 있다. 일부 실시예에서는, 상기 전구체 매트릭스 층 (22)는 상기 장치(20)의 외면에 배치되나, 타 실시예에서는 상기 전구체 매트릭스 층 (22)가 상기 장치(20)의 내면을 따라 배치되기도 하고, 내외면 모두에 배치되는 경우도 있다. 전구체 매트릭스 층 (22)를 형성하는 데 사용되는 매트릭스는 어떠한 매트릭스라도 적절하게 사용 가능하고 금속, 금속 합금, 금속/비금속 매트릭스, 비 금속/비금속 매트릭스 또는 3 성분 이상의 조합일 수도 있다. 다양한 실시예에 있어서, 예를 들어, 전구체 매트릭스 층 (22)의 성분은 강 철, 니티놀, 크롬, 황동, 구리, 철, 니켈, 알루미늄, 티타늄, 금, 은, 탄탈륨, 코발트, 텅스텐, 팔라듐, 바나듐, 플라티늄 및/또는 니오븀이다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 부가 물질이 상기 전구체 매트릭스 층 (22)에 내삽되어 제조 공정 중에 기공 형성을 유도 혹은 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 염, 옥사이드 입자 등을 상기 전구체 합금 층 (22)에 부가하여 기공 형성을 증진시킬 수 있다.
일 실시예에서, 상기 매트릭스는 구조 물질로서 금을 구비하고 희생물질로서 염화나트륨 결정을 구비하여, 물 바스 (bath)에 침지된 후에 다공성 구조가 된다. 상기 기공의 크기는 염 결정 차원 (dimension) 에 의해 결정된다. 한편, 구조물질로 백금을 채용하는 매트릭스 내부에 분포되는 희생물질로 석영이나 이산화규소 나노입자를 사용할 수도 있다. 이러한 매트릭스는 석영이나 이산화규소 나노입자를 불소산에 용해시킨 후에 다공성 백금층을 형성한다. 비금속 구성 물질과 비금속 희생물질을 결합시키는 것도 가능하다. 그 일예는 실리콘 질화물과 폴리스티렌 비드(bead)를 동시 증착하여 아세톤에서 희생 식각하여 형성한 매트릭스로부터 형성된 실리콘 질화물의 다공성 층이다. 금속 희생물질을 채용한 비금속 매트릭스도 본 발명의 범주에 속한다. 그 일예는 폴리디메틸실록산 (PDMS) 다공성 층으로, PDMS 매트릭스와 니켈 나노입자에서 형성된 것으로, 니켈을 질산에서 식각한다. 당업자라면 기타 많은 물질의 조합이 가능하다는 것을 이해할 것이다.
일 실시예에 있어서, 상기 구조 물질은 금속이고, 상기 희생물질은 이산화규소이다. 상기 매트릭스는 상기 금속 구조 물질과 상기 이산화규소를 동시 스퍼터링함으로써 제조하는 것이 바람직하다. 상기 이산화규소 희생물질은 화학량론적인 이산화규소 타겟으로 스퍼터링하는 것이 바람직하다. 한편, 상기 이산화규소 희생물질은 산소와 적어도 하나의 다른 기체를 포함하는 스퍼터 기체 혼합물을 사용하여 실리콘 타겟으로부터 반응성 스퍼터링 (reactively sputtered) 하는 것이 바람직하다. 상기 적어도 하나의 다른 기체는 아르곤 (Ar)인 것이 바람직하다.
도 8B에 도시된 바와 같이, 임플란트 가능한 의료 장치(20)는 보통 상기 합금의 적어도 하나의 성분을 용해하거나 아니면 제거하기 위하여 소정 물질이나 에너지원 (화살표)에 노출시켜 상기 전구체 합금층 (22)에서 상기 다공성 층을 형성한다. 다양한 실시예에서, 상기 합금의 적어도 하나의 성분을 제거하기 위한 물질이라면 어떠한 물질이라도 적절히 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 합금은 316L 스테인레스 스틸 등의 스테인레스 스틸을 구비하고, 상기 강철의 적어도 하나의 성분을 용해시키는 것은 상기 강철을 뜨거운 수산화나트륨에 노출시켜 크롬은 용해시키고 철 과 니켈은 상기 다공성 층으로서 남기는 것이다. 다른 실시예에서는, 은 금 합금을 질산에 노출시켜서 은은 용해시키고 금은 다공성 층으로 남길 수도 있다 (도 7A 및 도 7B 참조).
다른 실시예에 있어서, L605와 같은 코발트 크롬 합금은, 구리 또는 알루미늄와 같은 희생물질을 부가함으로써 변형시킬 수 있는데, 이는 추후에 질산, 황산 또는 인산 등과 같은 적절한 용매에서 처리함으로써 제거되고, 원래의 코발트 크롬 합금의 다공성 막은 남는다. 다른 실시예에 있어서는, 백금 구리 합금을 황산 존재하에 탈합금화하여 다공성 백금을 산출한다. 일부 실시예들에 있어서는, 니티놀을 적절한 용해 물질로 용해시켜 다공성 층을 남길 수 있다. 용해 과정은 전기 화 학 전지를 용액 내의 바이어스 장치 (20)에서 사용하여 탈합금화 공정을 촉진하는 공정을 포함한다. 기타 적절한 조합의 합금 및 용해 또는 성분 제거 물질이 본 발명의 범위 내에서 사용 가능하다. 또한, 상기 의료 장치(20)를 용해 물질이나 열이나 에너지 플라즈마와 같은 에너지원에 노출시키기 위한 수단도 본 발명의 범위 내에서 사용 가능하다. 예를 들어, 상기 의료 장치(20)를 모든 적절한 물질이나 물질들의 조합에 침지시키거나 분무하거나, 코팅할 수 있다.
도 8C에 도시된 바와 같이, 전구체 합금층 (22)의 하나 이상의 성분을 선택적으로 제거하여 다공성 층 (23)을 형성한다. 일부 실시예에서, 상기 합금의 적어도 하나의 성분을 제거하는 단계는 상기 합금의 전기화학적으로 가장 활성인 성분중의 하나 이상의 성분을 제거하는 단계를 구비한다. 예를 들어, 강철 합금에 있어서, 크롬 성분이 용해되면 철과 니켈 성분이 남는다. 의료 장치(20)의 추가적인 공정은 하나 이상의 치료제를 다공성 층(23)에 도입하는 것을 포함할 수 있다. 어떠한 적절한 제제도 도입될 수 있고 그러한 제제들은 어떠한 바람직한 방법으로도 도입가능하다. 예를 들어, 치료제 도입 방법은 액침법 (liquid immersion), 감압 데시케이션 (vacuum desiccation), 고압 주입 (high pressure infusion), 증기 로딩 (vapor loading) 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 부가적인 독특한 로딩 방법 또는 선행 방법의 변형이 본 출원서의 다른 부분에서 상세히 설명된다.
1. 열적 탈합금화
본 발명의 또다른 실시예에 있어서, 다공성 층을 생성하는 열적 방법이 제공된다. 희생 물질을 제거하는 열적 방법은 식각액을 이용한 화학적 제거와 비교했 을 때 몇몇 상황에서 유리할 수 있다. 예를 들어, 식각액을 이용한 제거는 수소 취성 (embrittlement)으로 인해 최종 매트릭스 층의 통일성 (integrity)를 격하시킬 수 있다. 식각액은 표면 흡착제 또는 불완전한 탈합금화로 인해 상기 다공성 층의 로딩 특성에 영향을 미칠 수도 있다. 일 실시예에 있어서, 하나 이상의 구조 물질과 하나 이상의 희생 물질을 가지는 전구체 매트릭스가 의료 장치상에 적층될 수 있다. 적어도 하나의 희생물질은 비등점 및/또는 증기압을 고려하여 선택된다. 상기 의료 장치 상에 적층된 상기 전구체 매트릭스를 특정 조건하에 열처리하면, 상기 희생 물질의 적어도 일부가 상기 매트릭스로부터 제거될 수 있다. 상기 열적 공정을 반복하여 원하는 정도의 탈합금화를 얻고 보다 두꺼운 다공성 층에서 원하는 탈합금화를 달성할 수 있다. 상기 방법에 의해 얻어진 다공성 물질로 이루어진 순차적인 층들은 동일하거나 상이한 다공도를 가질 수 있다. 상이한 다공성을 가진 물질들에 중간 열적 탈합금화를 다수회 반복하면, 희생 성분들의 층간확산이 감소되고 기공도 변화가 더 가파른 PES층이 얻어진다.
상기 열적 방법에 사용될 수 있는 열원은 적외선, 가시광선, 자외선, 유도 가열, 레이저 조사, 고주파 초음파 또는 이들의 조합이 이용될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 매트릭스 온도를 약 400℃ 내지 약 500℃로 상승시킬 수 있는 열원이 이용될 수 있지만, 매트릭스 온도를 약 600℃까지 상승시킬 수 있는 열원을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 오염 관련 문제를 줄이기 위해 열처리는 진공 환경에서 수행될 수 있지만, 이는 필수 요건은 아니다. 일 실시예에 있어서, 상기 열적 탈합금화 공정은 진공도 약 10-5 torr 이하 에서 수행될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 열적 탈합금화 공정은 약 10-6 내지 약 10-8 torr의 고 진공하에 수행될 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, 상기 열적 탈합금화 공정은 약 10-9 torr 이하의 초고진공 조건에서 수행될 수 있다.
상기 열적 탈합금화 공정 및 상술한 기타 공정들은 수소, 염소, 또는 산소와 같은 반응성 가스, 또는 산소, 육불화황 (sulfur hexafluoride), 또는 염화불화탄소(chlorofluorocarbon)와 같은 반응성 플라즈마의 존재 하에 수행될 수도 있다. 상기 반응성 가스 또는 플라즈마는 상기 희생 물질의 제거를 촉진할 수 있다. 기타 광학적 또는 음향적 에너지원으로부터의 에너지가 인가됨으로써 상기 열적 제거공정 또는 기타 제거 공정들을 부가적으로 변경시킬 수 있다.
상기 열적 탈합금화 공정에 사용되는 전구체 매트릭스의 구조 물질은 L605, 스테인레스강, 백금, 금, 탄탈, 티타늄, 니티놀, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 희생 물질은 마그네슘 및 인듐을 포함할 수 있다. 당업자라면 구조 물질과 희생물질의 다양한 조합 중 임의의 것을 선택하여 전구체 매트릭스에 사용할 수 있을 것이다. 전구체 매트릭스의 일예로서 약 20 내지 40% 마그네슘으로 동시 스퍼터링된 L605가 있다. 상기 전구체 매트릭스는 가열, 비가열, 또는 냉각된 기질 상에 적층될 수 있지만, 비가열된 기질이 바람직하다.
상기 열적 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 기타 공정과 함께 사용되어 원하는 구조 및/또는 특성을 지닌 프로그램가능한 용출 시스템을 제조할 수 있다. 상기 다양한 제거공정들의 차례, 순서, 및/또는 반복은 상기 다공성 층의 최종 구조 및 특성에 영향을 미칠 수 있다. 일례를 들면, 상기 열적 탈합금화 공정을 사용하여 초기 다공성 층 구조를 형성한 다음 화학적 에칭 공정을 수행하면, 다양한 정도의 특이성을 가진 초기 다공성 층 구조의 기공 크기를 증가시킬 수 있다.
2. 나노 다공성 구조의 개질 (Modification)
본 발명의 또다른 실시예는 다공성 물질의 추가적인 개질 방법을 포함한다. 기존 다공성 물질은 PES의 원하는 용출 프로필을 위해 부최적화되어진 특징적인 치수 및 밀도를 지닌 기공을 가질 수 있다. 예를 들어, 기존 기공 구조는 원하는 용출 프로필을 달성하기에는 너무 작다. 다공성 물질의 구조를 거칠게 만드는 방법을 사용하여 보다 높은 보이드 분율을 달성할 수 있다. 이렇게 개질된 구조는 PES의 본래 구조보다 몇몇 치료적인 용도에 보다 적합할 수 있다. 일 개질 공정은 초기 제조공정 동안 얻어진 베이스 구조물의 수를 감소시켜 PES의 제조를 단순화시킬 수 있으며, 상기 베이스 구조물들은 추가적인 개질 공정을 통해 다양한 PES를 생성하는데 이용된다. 이러한 보조 공정들은 상기 전구체 매트릭스의 희생 성분들에 대한 제거를 제한하는 대신 PES로부터 구조물질 (즉, 비-희생물질)를 제거할 수 있다. 일례로서, 이방성 식각액을 사용하여 일반적인 기공형태의 추가적인 변형과 함께 기공 부피를 증가시킬 수 있다. 이방성 식각액은 상기 매트릭스에서 다양한 방향을 따라 다양한 속도로 잔류 다공성 층으로부터 물질을 제거한다. 등방성 식각액도 일반적인 기공 구조 형태를 유지하면서 기공의 특징적인 치수를 증가시키는데 이용될 수도 있다. 이러한 공정들을 이용하여 상기 다공성 매트릭스내에 격리 된 부가적인 희생 물질을 제거하고, 미세구조를 재배열시킬 수 있으며, 상기 다공성 막의 기계적 성질 및/또는 다공성 구조의 표면 관련 효과를 개질할 수 있다.
다공성 물질의 제조에 수반된 상기 공정들은 상기 물질의 다른 성질들에도 영향을 미칠 수 있다. 다수의 탈합금화 및 비-탈합금화 공정에서, 상기 전구체 매트릭스 및 대응하는 다공성 층 또는 막의 표면 특성들은 최종 다공성 물질의 형성을 위한 에너지론 및 동역학에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 상기 다공성 물질의 원하는 특성은 벌크 물질의 성질들이 기여하는 것보다는 표면 관련 효과의 영향이 더 크다. 예를 들어, 다공성 층의 특정 표면 효과 또는 상태는 치료제를 로딩하거나, 유지하거나 용출시키는데 유리할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 특정 다공성 물질의 표면 상태는 상기 다공성 물질 전체에 걸쳐 결정학 영상 및 관련 표면 마무리에 의해 영향을 받을 수 있다. 표면 상태는 상기 다공성 물질의 물리적 구조, 조성, 및 환경적 이력에 관련된 특정 에너지론을 가질 수 있다. 화학적 공정 및 열적 공정을 사용하여, 상기 다공성 물질의 표면을 원하는 화학적흡착성 또는 물리적 흡착성에 적합하도록 구조화할 수 있다. 이러한 맞춤공정은 다양한 성질을 가진 식각액을 이용하여 수행될 수 있다. 등방성 식각액들은 원자종들 (atomic species)을 제거함에 있어 종에 관계없이 무차별적이라서 상기 다공성 층의 표면 특성을 비교적 변화시키지 않지만, 이방성 식각액은 서브셋 배향 물질들을 우선적으로 제거하여 표면 상태들의 배열을 비대칭적으로 만들수 있다. 일부 열적 및 화학적 공정들의 경우, 표면상 원자의 물리적 배열을 변형하거나 표면 개조가 일어날 수 있다. 열적 및 화학적 공정을 이용한 표면 개조는 약물 의 보유 또는 방출을 제어하는 데 이용될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 티타늄, 금 또는 백금층 또는 코팅과 같은 보호층 또는 코팅을 의료장치(20)에 형성하거나 부가할 수 있다. 만약에 다공성 층(23)이 생적합성을 갖지 않은 층이라면, 패시베이션층을 다공성 층(23)에 적층시킴으로써 생적합성을 개선할 수 있다. 예를 들면, 금 박막을 탈합금화된 다공성 층(23)에 전착시킬 수 있다. 동일한 효과를 얻기 위해 무전해 증착 (Electroless deposition)도 이용될 수 있다. 다공성 층(23)의 조성에 따라, 다공성 코팅은 화학적으로 또는 반응성 이온 플라즈마를 이용하여 패시베이션될 수도 있다.
E. 다공성 층을 지닌 치료제의 용도
본 발명의 임플란트가능한 의료장치는 하나 이상의 다공성 층(12) 내에 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이, 임의의 제제 또는 이들 제제의 조합이 포함될 수 있다. 부가적으로, 후술될 다공성 층안으로 제제를 도입하는 적절한 방법이 이용될 수 있다.
의료장치의 다공성 층 또는 층들에는 다양한 치료제들 중 임의의 하나 이상의 치료제가 로딩될 수 있으며, 이러한 치료제로는 약제 화합물, 호르몬, 프로-호르몬, 비타민, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 킬레이트제, 소형 간섭 RNA (siRNA), 모르폴리노, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항-신생물제, 방사 조영제, 방사 동위원소, 면역 조절제, 전구약물, 항체 단편, 항체 및 생체 세포, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트, c-myc 안티센스, 덱사메타손, 패클리택셀, 탁산, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파 린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 히루딘, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 억제제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 및 록시피반(roxifiban)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. Unger 등의 미국 특허 제 5,580,575에 기재된 치료 약물 전달 미소구체 및 국소 유전자요법을 수행하는 벡터도 또한 상기 다공성 층과 함께 사용될 수 있다. 이러한 벡터는 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터를 포함할 수 있다.
기타 적절한 치료 물질로는 기타 글루코코르티코이드 (예: 베타메타손), 안기오펩틴, 아스피린, 성장 인자, 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있고, 보다 일반적으로, 항유사분열제, 항산화제, 항대사제, 및 항염증제가 이용될 수 있다. 항유사분열제 및 항대사제는 ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 5-플루오로유라실, 아드리아마이신 및 뮤타마이신과 같은 약물을 포함할 수 있다. 항생제는 페니실린, 세폭시틴, 옥사실린, 토브라마이신, 및 겐타마아신을 포함할 수 있다. 기타 특정 제제는 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 도세탁셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘 아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, St. John's Wort 함유 약초를 포함할 수 있다. 치료제는 또한 거대고리 락톤, 세포 주기의 Gl 기(phase)에 선택적으로 작용하는 세포 주기 저해제, 세포 주기의 G1기를 통한 세포 주기의 진행에 관여하는 사이클린 의존성 키나제의 억제제, 플라보피리돌 및 이의 구조적 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 엔도게누스 P27 키나제, 억제 단백질, 스타우로스포린 및 관련 소형 분자를 증가시키는 제제, 성장 인자들의 수준에 반응하여 평활근내에서 신호변환에 길항작용하기 위해 단백질 키나제를 선택적으로 억제하는 티로스틴류를 포함하는 단백질 키나제 억제제, 라파마이신의 포유동물 표적의 억제제, 또는 고친화성 사이토졸성 단백질, FKBP 12와 결합하고 라파마이신과 동일하거나 유사한 약리학적 성질을 가진 유사체 또는 이와 유사한 제제를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 본 발명에 사용될 수 있는 약물 또는 생물학적 활성 물질은 생리학적 역반응으로 인해 체조직이 상기 의료장치에 노출되는 것을 감소시키거나 방지하는 것과 같은 임의의 치료 물질일 수 있다. 일 특정 실시예에 있어서, 상기 다공성 층에 도입되는 약물은 이온성 계면활성제를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 상기 약물은 다양한 물리적 상태, 예를 들어, 분자상, 결정상 또는 군 집(cluster) 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시예에 있어서, 다공성 영역을 지닌 의료장치 또는 스텐트에는 상기 의료장치 또는 스텐트 주변의 조직 또는 혈관을 치료하기 위한 제1 치료제 및 상기 제1 치료제의 붕괴, 흡수 또는 기타 약리학적 성질을 개질하기 위한 제2 제제가 제공된다. 일례로서, 상기 제1 치료제의 조직 또는 혈관 농도는 약물 대사에 종종 수반되는 시토크롬 P450 효소계의 변화를 통해 달라질 수 있다. 시토크롬 P450 효소계는 일반적으로 간에서 확인되지만, 상기 효소계, 특히 시토크롬 P450 유전자의 CYP3 군은 소장의 장세포 및 혈관벽의 내피 및 평활근 세포에서 중요한 활성을 가짐이 입증되어 있다. CYP1, CYP2 및 CYP4 군과 같은 기타 시토크롬 P450 유전자들도 포함될 수 있다. 특정 치료제의 경우, 시토크롬 P450 효소의 일 이상의 군들이 이러한 치료제의 대사에 관여할 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 시토크롬 P450 효소계에 의해 대사되는 치료제는 시토크롬 P450 효소계의 억제제와 함께 사용될 수 있으며, 상기 시토크롬 P450 효소계의 억제제는 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 칼슘 채널 차단제, 딜티아젬, 베라파밀, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 선택적인 세로토닌 재흡수 차단제, 플룩세틴, H2 수용체 길항제, 시메티딘, 약초제, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 및 네파조돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그러나, 치료 용출 의료장치에서 이러한 제제들의 사용이 시토크롬 P450 효소계 억제제로서의 사용에 국한되지 않는다. 다 른 실시예들에 있어서, 시토크롬 P450 효소계를 유도하는 제제도 사용될 수 있으며, 이러한 제제로는 리파부틴, 리팜핀 및 리파펜틴 함유 리파마이신, 카프바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 함유 항경련제, 에파비렌즈 및 네비라핀 함유 항-HIV제, St. John's Wort 함유 약초를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 시토크롬 P450 유도제는 시토크롬 P450 효소계에 의해 대사되는 치료제의 국소 전달시 시스템 부작용을 감소시킬 수 있기 때문에 유용하다. 일부 실시예에 있어서, 시토크롬 P450 억제제 및 시토크롬 P450 유도제는 치료제와 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450 억제제의 국소 전달에 의해 국소 전달된 치료제의 효과를 증가시킬 수 있고, 시토크롬 P450 유도제는 전신에 걸쳐 (systemically) 혹은 상기 시토크롬 P450 억제제와 다른 국소 영역 혹은 상기 시토크롬 P450 억제제로부터 하류의 특정 부위에 제공되어 상기 치료제의 부작용을 감소시킬 수 있다. 상술된 실시예들은 제1 치료제와 상기 제1 치료제의 약리효과를 개질하는 제2 제제를 언급하고 있지만, 본 발명의 다른 실시예에서는, 하나 이상의 치료제 및/또는 하나 이상의 개질제가 제공될 수 있다. 임의의 일 치료제는 개질제에 의해 영향을 받지 않거나 일 이상의 개질제에 의해 영향을 받으며, 임의의 특정 개질제는 하나 이상의 치료제에 영향을 미칠 수 있다.
예를 들면, 리토나비어, 즉, 대사 효소 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 가장 강력한 억제제들 중 하나로 알려진 HIV 프로테아제 억제제를 이용하여, 함께 투여되는 리토나비어 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 약 물동역학을 개선할 수 있다. 함께 투여시, 상기 두 치료제는 동시에 또는 다른 시간때에 투여되는 별개 조성물의 형태로 제형화되거나 단일 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되고 리토나비어와 함께 투여되는 이점을 가진 약물로는 시클로스포린, FK-506, 라파마이신, 패클리택셀, 택솔, 탁소테르 등을 포함한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 전구약물 및 반응물을 의료장치의 다공성 층에 로딩한다. 상기 반응물은 상기 전구약물을 활성인 형태로 전환할 수 있다. 반응물/전구약물쌍을 이용함으로써, 상기 전구약물의 활성 형태의 효과를 상기 장치의 이식 부위에 적어도 부분적으로 국한시킬 수 있다. 이는 치료제의 전조직에 걸친 부작용을 최소화할 수 있다. 활성 약물의 반감기가 짧은 경우에, 반응물/전구약물쌍은 임플란트에 치료 활성을 제공할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 전조직에 걸쳐 혹은 이식 부위에 국소적으로 발견되는 일 이상의 반응물은 전구약물을 활성인 형태로 전환하는데 이용된다. 이러한 반응물로는 전조직에 걸쳐 이용가능한 효소 혹은 국소화된 효소를 포함할 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 복수 치료제들이 복수개의 다공성 층(23)으로 이루어진 다공성 매트릭스에 도입될 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이, 복수개의 다공성 층들은 기공 크기 및 밀도뿐만 아니라 원자 조성에 있어 달라질 수 있다. 조성 변화는 치료제 및 코팅간에 선호적인 결합을 가능하게 하여 상기 치료제의 용출 동역학을 변화시킬 수 있다. 기공 크기 및 밀도는 또한 각 층으로부터 및 각 층을 가로지르는 치료제의 수송 동역학에도 영향을 미칠 수 있다. 이에 따라, 복수개의 다공성 층을 사용하면 복수 치료제의 용출 동역학을 제어할 수 있다.
부가적인 실시예에 있어서, 생체 세포는 장치(20)의 관강(26)내에 캡슐화될 수 있다. 본 실시예에서, 상기 장치는 (상기 장치의 내강 및 외부가 다공성 층에 의해 구분되도록) 다공화될 수 있다. 생체 세포(예: 췌장 소도 세포)는 내강내에 캡슐화될 수 있고, 상기 다공성층의 다공도는 항체 및 상기 캡슐화된 세포를 공격하거나 손상시킬 수 있는 기타 면역계의 접근을 방해하면서 선택된 분자(예: 산소; 글루코스; 및 인슐린 및 인터페론과 같은 치료 세포 산물)의 수송이 가능하도록 조절된다.
나노 다공성 코팅막을 사용하는 데 있어서의 주요 과제는 치료제의 투여량, 약물 안정성, 약물 질량, 생적합성, 용출 역학, 및 전반적인 장치 효능을 조심스럽게 조절할 수 있는 방식으로 치료제를 로딩할 수 있는 효과적인 방법을 찾는 것이다. 여기서 반드시 극복해야 할 한계중의 하나는 코팅막 안에 트랩된 공기가 약물 로딩용 용매로의 로딩을 방해할 수 있다는 점이다. 이러한 한계는 치료제를 포함하는 용매의 투입 과정 중, 또는 그 전후에 진공 및/또는 압력 로딩 공정뿐만 아니라 습윤 (wetting) 공정을 사용함으로써 극복될 수 있다. 로딩 과정 전에 상기 코팅막 내의 상기 가스는 상기 로딩 용매에 대해 높은 용해도를 갖는 가스로 교체될 수 있는데, 이렇게 함으로써 확산을 통한 기체 제거 과정이 용이해 지고, 공기에 대해 높은 용해도를 갖는 용매를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 로딩용 치료제와 호환 가능한 소수성 용매 및 친수성 용매에 대해 공기보다 높은 용해도를 나타내는 질소나 이산화탄소를 사용할 수 있다. 또한 상기 PES 내의 나노 기공을 상기 로딩 용액으로 효과적으로 충전하기 위해 전(前)습윤 (prewetting) 단계에서 증기 또는 가스 상태의 상기 로딩 용매를 사용할 수도 있다.
생적합성, 약물 안정성, 체액과의 재습윤 및/또는 상기 치료제의 적절한 용리를 가능케 하기 위해서, 상기 로딩 과정에서 사용되는 용매는 상기 나노 다공성 코팅막으로 깊이 침투하기에 적절한 점도 및 습윤 특성을 갖고 있어야 하고, 로딩 이후에는 효과적으로 용매가 제거될 수 있도록 하기 위한 적절한 증기압을 가져야 한다. 이와 같은 문제를 극복할 수 있는 몇 가지 독특한 방법들이 확인된 바 있다.
그 중 하나는 상기 코팅된 바이오 의료 장치를 상기 치료제를 포함하는 용매에 단순히 담그는 (dip) 것인데, 여기서 주의할 것은 상기 코팅막을 적절히 로딩할 수 있도록 하는 적정한 수준의 용해도 특성, 증기압, 점도, 및 습윤 특성들을 갖는 용매를 사용하는 것이다. 일 실시예로서 라파마이신 (rapamycin) 또는 라파마이신 유사체를 로딩하기 위해 에탄올을 사용할 수 있다. 또 다른 실시예로서, 상기 치료제에 대해 상이한 용해도 특성을 나타내는 여러 농도 등급의 에탄올, 기타 용매, 또는 공용매 (co-solvent) 등을 사용하여 광범위한 로딩 농도를 제공할 수 있다. 로딩 단계에 이어서, 상기 바이오 의료 장치는 통제된 세정 과정 (controlled washes) 또는 기타 특수 공정 단계 (하기 참조) 와 이후 공기 건조 또는 통제된 진공 상태하의 건조를 거쳐 저장된 다음, 살균 및 포장을 포함하는 후속 제조 과정을 거친다. 이 방법은 얇은 코팅막 (예를 들어, 1 마이크론 미만)에 가장 적합하나, 두꺼운 코팅막(1 마이크론 초과)으로 이루어진 상부층 위 혹은 그 내부에 치료제를 선택적으로 적층하는 데에도 사용될 수 있다.
두꺼운 코팅막을 로딩하는데 적합한 또 다른 방법은 통제된 진공압 (서브 대기압) 하에서 로딩을 수행하는 단계를 포함한다. 이 방법은 일정하게 유지되는 진공 상태 및 스텝(step) 변화 또는 램프(ramp) 변화를 모두 이용하는 것을 포함한다. 진공 로딩의 실시예로서, 진공압을 용매의 증기압에 따라 최적화하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 벤질 알코올, DMSO 또는 기타 문제가 되는 용매의 증기압을 약간 상회하는 진공압 하에서 라파마이신에 대한 용해도가 높은 용매 등에 라파마이신을 로딩시킬 수 있다. 코팅막 두께에 따라 로딩 시간은 1분에서 30일 혹은 그 이상이 될 수도 있는데, 이 같은 로딩 후에 상기 용매를 대기 중에서 건조시키거나 혹은 상기 용매의 증기압을 상회하는 진공압 하에서 상기 용매를 건조시킴으로써 제거할 수 있다.
또 다른 실시예로서, 트랩된 공기와 증기 상태의 상기 로딩 용매와의 교환을 유발시키기 위해, 상기 코팅막을 상기 로딩 용매의 증기압 이하의 서브 대기압 상태에 둘 수도 있다. 그런 다음, 상기 치료제를 포함하는 용매의 로딩을 최적화하기 위해, 상기 PES 장치를 서브 대기압 (subatmospheric pressure), 대기압, 혹은 수프라 대기압 (supraatmospheric pressure) 하에서 상기 치료제를 포함하는 로딩 용매 속에 투입할 수 있다.
예를 들어, 에탄올의 경우, 진공 로딩은 상온에서 대략 45-50 torr인 100% 에탄올의 증기압을 상회하는 수준의 압력, 즉 대략 60 torr의 압력 하에서 수행될 수 있다. 이상적으로는, 상기 진공 로딩시 사용되는 진공압은 상기 로딩 과정 중 과도한 혹은 급격한 용매 손실을 방지할 수 있는 로딩 조건 하에서 상기 로딩 용매의 증기압보다 0.1 내지 5 torr 정도 더 클 것이다. 그러나, 실시예에 따라서, 트랩된 가스의 제거를 용이하게 하고 트랩된 가스를 상기 치료제를 포함하는 용매로 효과적으로 교체하기 위해서 의도적으로 사이클을 상기 증기압 이하 또는 그 이상에서 수행할 수 있다. 상기 사이클 시간은 용매, 증기압, 로딩되는 약물, 온도, 및 기타 로딩 조건에 따라서 변할 수 있는데, 대체로 1 내지 5초 가량의 주기이거나, 5초 내지 1분, 1분 내지 10분, 또는 10분 내지 수 시간이 될 수 있다. 로딩 후에, 상기 샘플들은 치료제의 표면 적층량을 조절하기 위한 과정을 거치게 되고 (하기 참조), 대기 중에서 건조되거나 물의 증기압 미만의 증기압 및/또는 상기 용매를 효과적으로 제거할 수 있을 정도로 승온된 온도에서 건조된다. 또한 상기 용매의 증기압을 감소시키기 위해서, 상기 로딩 과정은 저하된 온도에서 수행될 수 있다. 이 경우에, 보다 낮은 증기압의 사용으로 보다 효과적인 공기 제거 및 상기 로딩 용매와의 교체 공정을 수행할 수 있게 된다. 즉, 가능한 한 가장 낮은 진공압의 사용이 가능하도록 하기 위해, 상기 로딩 온도를 상기 용매의 어는점 바로 위까지 낮출 수 있다.
상기 방법의 실시예로서, 상기 PES 장치를 100% 에탄올이 들어있는 컨테이너를 포함하는 진공 챔버 안에 두고, 상기 챔버 안의 압력을 에탄올의 증기압 미만으로 낮춘 다음 (예를 들어 섭씨 20도에서 44 torr 미만), 챔버를 밀봉하고, 약 1분에서 수 일 혹은 그 이상의 기간에 걸쳐 에탄올 증기와 상기 PES 코팅막 안의 공기 간의 교환이 일어날 수 있도록 한다. 이때 상기 기간은 PES 코팅막의 두께에 따라 달라진다. 그런 다음 상기 PES 장치를 서브 대기압, 대기압, 또는 수프라 대기압 하에서 라파마이신 (시롤리무스)와 같은 치료제를 포함하는 100% 에탄올 용액에 투입한다. 비(非)대기압 로딩의 경우, 상기 방법은 도 9A 및 9B에 도시된 바와 같이, 상기 PES 장치의 상기 로딩 용액으로의 투입을 원격 조종할 수 있는 기구를 사용하여 수행될 수 있다. 또 다른 실시예로서, 상기 진공 챔버의 압력을 대기압과 같도록 한 다음, 상기 PES 장치를 수동으로 치료제를 포함하는 상기 로딩 용매에 투입하고, 이후 로딩 과정은 본 출원서의 다른 부분에서 설명된 바와 같이 진행할 수 있다.
상기 방법에 대한 변형예로서, 상기 언급된 바와 같이 PES 장치를 용매에 투입하고 나서, 상기 PES 장치를 제거한 다음, 상기 치료제에 대해 낮은 용해도를 보이는 제2 용매에 넣음으로써 (진공 상태 혹은 비 진공상태에서), 상기 치료제의 나노 기공성 코팅막 위 및/ 그 내부로의 선택적 석출을 촉진할 수 있다. 이 방법은 로딩 게인 팩터 (loading gain vector)-치료제 농도의 코팅 회수 내에서 자유로운 부피를 토대로 계산된 투여량보다 더 많은 양의 치료제의 적층-를 제공한다는 독특한 장점을 제공한다.
본 방번의 일 실시예는 에탄올 로딩 용매에서 상기 장치를 꺼내어 곧바로 훨씬 낮은 라파마이신 용해도 (예를 들어, 20% 에탄올 또는 생리식염수)를 가지는 용매에 두기 위하여, 대략 90 mg/ml 의 최대 용해도 및 50-60 torr의 압력 하에서 100% 에탄올에서 라파마이신을 로딩하는 것이다 (진공 상태 혹은 비 진공상태에서). 최종 결과로, 용매의 계면과 코팅막의 표면상뿐만 아니라 나노기공 코팅막의 내부 및 내면상에 라파마이신이 침전된다. 제2 용매의 예는 0.01%- 100% 에탄올 (원하는 투여량에 따름), 물, PBS 또는 기타 라파마이신 포함 또는 비포함 수용액 등이 있고 통제된 세정 (controlled washing) 과 치료제를 바이오 의료 장치의 표면에 적층시킬 뿐 아니라 상기 치료제를 코팅막에 침전시키는 역할도 한다.
상기 방법들의 추가적인 변형예서는, 공기보다 로딩 용매에서 높은 용해도를 가지는 가스와 상기 나노 다공성 코팅막 내의 가스를 교체함으로써 로딩 단계를 진행한다. 예를 들어, 글리벡과 같은 친수성 약물을 로딩하기 위한 일 실시예에서는, 수용액에서 용해도가 공기의 20배보다 큰 이산화탄소 분위기에서 로딩을 수행한다. 유사하게, 이산화탄소의 사용은 트랩된 가스의 제거를 용이하게 하고 에탄올, 메탄올, 및 아세톤 등과 같은 용매에서 라파마이신 등의 친유성 약물의 로딩을 촉진한다.
바람직한 실시예에서는, 상기 나노 다공성 코팅막내의 가스를 증기 상태의 상기 로딩 용매 또는 상기 로딩 용매와 혼합 가능한 (miscible) 유사한 물질로 치환하거나 대체할 수 있다. 증기 상태의 상기 로딩 용매 증기 상태의 상기 로딩 용매를 축합함으로써, 기체 물질과 로딩 용매 간의 용해도에 대하여 신경쓰지 않고 축합된 증기를 로딩 용매와 섞을 수 있다. 증기 상태의 용매의 축합은 로딩 환경의 능동 냉각이나 수동 냉각에 의하여, 또는 상기 간극 공간을 용매로 채우는 동안에 따로 수행할 수도 있다. 상기 증기 상태의 용매는 액상의 로딩 용매 냉각제와 접촉시 축합될 수 있다.
상기 방법들의 또 다른 실시예에서는, 코팅된 바이오 의료 장치를 로딩 공정 중에 양(+)의 기압 상태에 두거나 진공압과 양(+)의 기압 사이에서 순환하게 한다. 일 실시예에서는 60 torr의 압력 하에서 100% 에탄올에서 라파마이신에 대한 초기 로딩 단계를 수행하고 나서 수프라 대기압 (supraatmospheric pressure)을 인가하여 로딩 용액 (또는 침전 용액)이 상기 나노 다공성 코팅막 깊숙히 들어가게 한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상기 바이오 의료 장치의 PES에서 공기를 배기시키는 것에 관한 것으로, 상기 바이오 의료 장치의 PES를 소정 시간 동안 진공 상태에 둔 다음에 상기 치료제를 포함하는 로딩 용매에 노출시킨다. 이 경우에, PES 내의 압력은 서브 대기압 (subatmospheric)이다. 그리고 나서 장치를 진공 시스템 내부에서 로딩 용액에 침지시키고, 기공 내에 트랩된 기체나 공기 에 존재하는 압력보다 높은 주위 압력으로 인해 기압을 수프라 대기압 (supraatmospheric pressure)으로 올려서 로딩 공정이 코팅막과 기공 깊이까지 강화되게 할 수 있다. 이러한 공정에 대한 로딩 장치의 일 실시예는 도 9A 및 도 9B에 도시되어 있다.
다른 실시예의 로딩 방법에서는, 개시된 방법들의 조합을 이용하여 로딩 단계와 건조 단계를 반복한다. 예를 들어, 일 실시예에서는, PES를 45-50 torr하, 100% 에탄올에서 라파마이신 또는 그 유사체의 포화 또는 과포화 용액으로 로딩하고 나서, 반복되는 로딩 단계 사이에는 공기 건조 (또는 진공 건조)를 수행한다. 로딩 공정 사이의 세정 또는 공정 단계뿐만 아니라 로딩 회수 및/또는 온도를 변화시킬 수도 있다. 마지막으로, 진공 로딩과 양(+)의 기압 로딩 공정을 번갈아 가며 수행할 수도 있고 라파마이신 용해도가 높은 용매와 낮은 용매를 번갈아 사용할 수도 있다.
이전 로딩 단계에서 증착된 치료제 또는 제제가 제거되는 것을 피하기 위해서는, 포화 또는 바람직하게는, 과포화된 로딩 용액 (예를 들어서, 포화용액에 한정된 양의 고형의 치료제를 더하여 제조된 로딩 용액)을 사용하는 것이 유리하나 필수적이지는 않다. 이러한 방법을 사용하게 되면 제제의 로딩이 증가될 우려가 있다. 이러한 증가는 전통적인 로딩방법으로 얻을 수 있는 이론적 약물 로딩-PES 다공성 부피를 포화 또는 과포화 용액에서의 치료제 또는 제제의 농도로 곱하여 계산-의 수 배가 될 수 있다. 특히 상기 약물의 농도 또는 PES 다공성 층의 약물 로딩은 다음 식으로 계산될 수 있다:
(ng/mm2)=(A% 보이드 분율/100)xBμm 층 두께 x Cmax mM 용액 x (DMW/103)
이때 A% 는 PES 다공성 층의 평균 보이드 분율, B 는 PES 다공성 층의 평균 두께 (μm), C 는 용액내의 상기 치료제의 최대 농도, 및 D는 상기 치료제의 분자량이다. 본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 이론적 한도의 적어도 약 5 배의 로딩 승수 (乘數)가 얻어진다. 때로는, 이론적 약물 농도의 적어도 약 10 배 내지 약 25 배가 얻어지기도 한다. 또 다른 실시예들에 있어서는, 본원에서 설명된 방법들에 의하여 이론적 한도의 적어도 약 50 배 또는 약 100 배의 약물 농도가 얻어진다. 예를 들어, 다공성 스텐트에 있어서, 에탄올 증기 교환을 이용하고 로딩-건조 단계 (진공 수준을 번갈아 제공)를 반복함으로써 상당히 높은 수준의 라파마이신 농도를 얻을 수 있다. 또 다른 실시예들에서는, 결정 형태의 라파마이신을 상기 다공성 영역에 적층하거나, 상기 다공성 영역에 형성하여, 상기 식으로 계산된 라파마이신의 이론적 한도보다 적어도 약 1000 배 내지 약 2000 배 높은 농도를 제 공한다.
용매를 이용하여 치료제를 로딩하기 위한 또 다른 과제는 로딩 완료 후에 상기 치료제 이외의 용매 및/또는 잔류 물질들을 선택적으로 제거하는 것이다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 공정은 다음 절차 중의 하나로써 수행되나 이에 한정되지는 않는다: 즉, 대기압에서의 공기 건조, 서브 대기압 (subatmospheric) 에서의 건조, 시스템의 온도 상승, 제거하고자 하는 용매에 선택적으로 작용하는 화학적 데시컨트의 사용, 및 잔류 물질 및 용매의 건조 또는 중화 (neutralization)을 촉진할 수 있는 불활성 기체로의 노출 등이다.
전술한 방법들은 많은 형태의 나노 다공성 코팅막 및 그 변형 내에 치료제를 로딩 및 적층하기 위한 공정 단계를 촉진하기 위하여 채용될 수 있는 일반적인 로딩 원리의 몇가지 특정 예들을 단지 예시하기 위한 것일 뿐이다.
치료제의 제어된 전달을 위한 나노 다공성 코팅막의 로딩 공정 단계에 있어서 추가로 고려할 사항은 치료제의 표면과 표면아래 적층을 제어하기 위한 단계들에 관한 점이다. 공정 단계는 상기 치료제에 대한 기지의 용해도를 가지는 용매에 일괄 (batch) 세정하는 단계를 구비할 수 있다. 실제로 바이오 의료 장치로부터 치료제의 정확한 분량 (즉, 이는 용해도의 함수, 로딩 단계 중에 적층된 치료제의 총 적재량 (total. 예를 들어, 치료제의 총 적재량을 최적화하고자 한다면 계면 활성제 제거를 최소화하기 위하여 상기 치료제에 대하여 매우 낮은 용해도를 갖는 용매를 사용할 수 있다. 그러나, 다른 경우에 있어서는, 표면상에 치료제의 "돌발 (burst)" 방출 저하 및/또는 어떤 표면 물질은 선택적으로 제거하는 용매로 보다 제어된 방식으로 세정을 함으로써 추가되는 치료제의 표면에 보다 제어된 방식으로 적층되도록 하여 코팅막 표면상에 제2 치료제의 로딩을 원하는 경우도 있을 것이다. 예를 들어, 부가적인 치료제에 대하여 상기 제1 로딩 용매에는 비교적 용해되지 않거나 심층 로딩 (deep loading)에 점도가 일정치 않은 로딩 용매를 사용하는 것이 이에 포함될 수 있다.
치료제를 제어된 방식으로 나노 다공성 코팅막 표면에 적층하는 다른 방법에는 제어된 공기 스트림 (고속의 공기 또는 기타 기체들 포함)으로 일괄 (batch) 처리하거나 제어된 방식으로 기계적 와이핑 (wiping)을 하는 공정이 있다.
전술한 로딩 및 공정 방법은 장치의 제조시나 사용지에서 수행될 수 있다. 어떠한 경우에 있어서, 이는 진공 및 기압 로딩 및 세척 장치 등 특수 장비를 요할 경우가 있으나 이에 한하지는 않는다. 도 9A 및 9B로 다시 돌아가서, 로딩 장치의 일 실시예에서는 상기 장치를 진공 하에 둔 상태에서, 용매 로딩을 원격 조정으로 착수한다. 상기 로딩 장치는 진공 펌프 (30)에 부착된 진공 챔버 (28), 기계적 또는 자기적 트리거 (32), 힌지 (36)에 부착된 시약 하우징 (34), 및 시약 관(38). 상기 진공 펌프 (30)은 진공 챔버에서 공기를 제거할 수 있는 진공 펌프인 것이 바람직하고 하나 이상의 프로그램가능한 용출 스텐트가 상기 챔버(28)에 설치된다. 상기 자기적 트리거 (32)를 해제하면, 상기 시약 하우징 (34)은 하방으로 스윙 가능하고 상기 치료제 (40)가 시약 관(38)을 통해 시약 로딩이 충분히 이루어질 때까지 흐르게 한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 기계적 또는 자기적 트리거 (32)는 치료 시약(therapeutic reagent)이 PES로 흐르게 하는 시약 펌프를 제어한다. 상 기 PES 코팅 바이오 의료 장치는 당해 장치의 의 성질에 맞추어서 간단한 일괄 (batch) 로딩 장치로써 그 용기 내부에 안전하게 구축될 수 있다. 예를 들어, 스텐트의 경우, 머리 빗처럼 생긴 장치에 장착되는 경우가 있는데, 이러한 장치는 스텐트의 관강 내로 삽입되는 불활성 물질로 만들어진 다수의 치상 돌기 (teeth)로 되어 있고, 이는 인접 스텐트들은 로딩 용매의 흐름이 가능하도록 거리상으로 떨어져서 장착된다. 당업자라면 특정 장치, 치료제 및 기타 요소에 따라 다른 형태의 장치도 제공할 수 있을 것이다.
도 10은 프로그램가능한 용출 면(PES)에 로딩된 친수성 치료 물질의 누적 역학 (cumulative kinetics)과 용출 속(Elution Rate)도를 나타낸 것이다. 실리콘 웨이퍼상의 2 마이크론 두께의 나노 다공성 PES에 친수성 물질 (4400 달톤 FITC-dextran)을 진공 조건하에서 72 시간동안 로딩하였다. FITC-dextran은 정량 (quantitation)의 편이상 이용된 것이지만 친수성 약물과 기타 물질의 방출을 흉내낼 수 있다는 단점이 있다. FITC-dextran이 로딩된 PES 장치를 인산염완충용액 (PBS)에서 3 회 세척하고 2.0 ml 바이알에 넣고 용출시킨다. 매일 샘플 부피만큼씩을 꺼내서 fluorometer (EX 485 nm)로 FITC-dextran 측정을 하고; 2.0 ml 부피를 유지하기 위하여 바이알에 동 부피의 PBS를 다시 채워 넣는다. 임의의 누적 FITC-dextran 방출 수치 (좌측 y-축, 청색 원형) 및 용출 속도 값 (우측 y-axis, 적색 삼각형)을 시간 (x-축, 일)에 대하여 그래프로 표시하였다. PES 장치는 적어도 30일 동안 계속해서 FITC-dextran을 방출하였다.
도 11은 은 PES의 공극률 변화에 따른 치료 물질의 누적 용출 역학 변화를 도시한 것이다. 실리콘 웨이퍼상의 공극률 1(porosity 1) 및 공극률 2(porosity 2)를 가지는 2 마이크론 두께의 나노 다공성 PES를 도 10에 도시된 것과 같은 FITC-dextran (친유성 시약, 4400 M.W)으로 로딩하였다. 샘플 "공극률 1" 의 상대적인 공극률 (위 곡선)은 샘플 "공극률 2" 의 상대적인 공극률 (아래 곡선)보다 컸다. PES의 공극률을 늘리면 시간에 따른 상대적인 FITC-dextran 로딩 및 방출량이 변화된다. 도 11에 나타난 결과와 다음 도면들에서는 친수성 및 친유성 약물들 및 화학 시약에 대하여 설명해 주고 있지만 예시된 저장 및 방출 특성은 어떠한 치료 물질에도 적용될 수 있다는 점에 유념해야 할 것이다.
도 12A 및 도 12B는 다양한 용매를 이용시 PES 내 시약의 용출 역학 에 대한 변화를 나타낸 그래프들이다. 2 마이크론 두께의 나노 다공성 PES를 "용매 1(solvent 1)" (개방형 상자) 및 "용매 2(solvent 2)" (폐쇄형 상자)에 용해된 라파마이신 (rapacmycin, 시롤리무스로 알려져 있음, 친유성 치료 약물 또는 시약)으로 로딩하였다. 상기 PES를 진공 조건하에서 72 시간동안 로딩하였다. 도 12A는 나타낸다. 2.0 ml의 1-octanol에 직접 용출하고 spectrophotometry (279 nm의 흡수 파장)로 라파마이신 농도를 구한 PES에서의 총 적재량 (total payload)을 나타낸다. 도 12B는 7일 동안 PBS/1-octanol 상 분리 (친유성 약물의 용출 속도를 구하기 위한 업계 표준))로 용출함으로써 누적 용출 역학을 나타낸다.
도 13 로딩 시간(load time)에 따른 PES 에서의 시약의 적재량 (payload) 변화를 나타낸다. 1 마이크론 두께의 나노 다공성 PES를 라파마이신 (시롤리무스로 알려져 있음, 친유성 치료 약물 또는 시약)으로 진공 조건하에서 72 시간동안 로딩 하였다.
도 14를 참조하면, 원 용매를 여러 백분율로 변화시켜서 상기 장치를 세정함으로써 로딩된 시약을 상기 PES에서 선택적으로 제거한다. 1 마이크론 두께의 나노 다공성 PES를 라파마이신 (시롤리무스로 알려져 있음, 친유성 치료 약물 또는 시약)으로 진공 조건하에서 72 시간동안 로딩하였다. 그리고 나서 상기 PES를 라파마이신을 용해하고 로딩하기 위하여 사용된 원 용매의 "백분율 1(percent 1)" (개방형 상자) 및 " 백분율 2(percent 2)" (폐쇄형 상자)으로 30분간 로딩하였다. 라파마이신의 백분율이 감소함에 따라 라파마이신의 용해도는 감소하였다.
도 15는 조성물과 PES 로딩 조건 변화가 시약 적재량을 변화시키는 기제를 예시한 것이다. 1 마이크론 두께의 나노 다공성 PES를 진공 로딩, 건조 및 세정 단계의 반복 공정과 도 12에 도시된 바와 같은 방법으로 결정된 적재량으로 라파마이신을 로딩하였다. 결과는 약물 로딩량의 변화가 PES와 로딩 방법의 변화를 조합함으로써 가능하다는 것을 보여준다.
G. 나노 다공성 층의 기타 효과
전술한 바와 같이, 본 발명의 몇몇 실시예는 흡착 또는 흡수를 통한 다양한 제제의 조직 내성장 또는 제거 등과 같이, 치료-용출 성분을 필요로 하지 않는 다공성 코팅막을 이용한 치료 방법에 관한 것이다. 기타 다공성 스텐트용 非치료 용출 용도도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 발명자들은 다공성 코팅막만을 구비하는 스텐트를 사용하면 혈관내 관강에서의 협착이나 세포 증식을 저하시키는 효과를 가져온다는 것을 알아 내었다. 본 발명 의 발명자들이 수행한 한 연구에서는 상업적으로 입수가능한 베이스 금속 스텐트 (VISION® stent by Guidant, Inc., IN) 를 본 발명에 따른 탈합금화된 다공성 코팅막으로 코팅된 스텐트와 비교하여 90일 동안 혈관 협착을 검사하였다. 도 17을 참조하면, 연구 결과는 대조군의 베이스 금속 스텐트는 약 42%의 관강 협착을 보인 반면, 처리군의 스텐트는 약 25%의 관강 협착을 보였다. 이 연구는 12 주 내지 16 주령, 체중 25 내지 45 kgs 인 돼지 (Yucatan miniswine)를 대상으로 수행하였다. 각 돼지에 마취를 유발하였다. 7F 카테터를 삽입하고 관상 동맥을 관찰하였다. 약 10 내지 20% 정도 더 큰 직경을 얻도록 목표 관 직경에 대한 눈 짐작으로 스텐트 직경을 선택하였다. 각 연구 대상은 관상 해부학적 적응성에 따라서, 좌전하행지 (Left Anterior Descending Artery), 좌회선동맥 (Left Circumflex Artery) 또는 우회선동맥 (Right Circumflex Artery) 등 스텐트를 3 개까지 삽입하였다. 연구 대상들을 clopidogrel로 처리하여 28일 동안 사후 경과를 보았고 연구 기간 내내 아스피린을 투여하였다. 연구 기간이 끝난 후에는 대상 돼지를 마취시키고 7F 카테터를 재삽입하여 관상동맥조영술을 수행하였다. 그리고 나서 대상 돼지를 안락사시키고 조직 병리학적, 정량 형태학적으로 분석하기 위하여 심장을 도려 내었다.
상기 다공성 스텐트에 의한 협착의 감소는 생적합성 및 조직 (tissue) 치유의 개선 등, 병인(病因)의 감소로 인한 것이라고 할 수 있다. 혈관내 관강에 기공이나 구조화된 표면 구조가 없는 베어 (bare) 금속 스텐트만 있으면 미끄러짐, 마찰, 세포-매트릭스-스텐트 접착성의 분열, 및 and chronic irritation to the 조직 surrounding 상기 베어 (bare) 금속 스텐트 주변 조직에 만성적으로 자극 (irritation)이 생길 수가 있다. 이러한 부작용은 심장의 수축 및 이완시 혈관의 기계적 변형이 반복됨으로써 악화될 수 있다. 그러한 부작용과 상호작용은 다공성 코팅막을 구비하는 스텐트로써 감소될 수 있다. 본 발명의 발명자들이 행한 연구에서는 내피세포와 민무늬근육세포가 베어 (bare) 금속 표면에 비하여 다공성 코팅막에 더 개선된 접착성을 가진다는 것을 보여 주었다. 다공성 코팅막은 베어 (bare) 금속 스텐트보다 세포 및 세포외 매트릭스 성분의 스텐트에 대해 더 높은 접착력을 제공하고, 이로써 만성적인 자극 (irritation)/염증 (inflammation)을 치유 및 저하를 촉진할 수 있다. 다공성 코팅 스텐트는 또한 혈관 관강내의 스텐트의 정착을 개선시킬 수도 있고, 스텐트 및 주변 조직 간의 계면에서 발생하는 기계적인 힘을 저하시킨다. 상기 스텐트- 조직 계면에서의 기계적인 힘의 저하는 스텐트 이식에 대한 조직의 반응을 변화시키는 신경 호르몬 및 자가분비/측분비 효과를 가져온다. 다공성 스텐트는 단독으로 또는 치료-용출 성분과 함께 사용되어 이러한 변화를 부가적으로 완화한다. 일부 실시예에서는, 베어 (bare) 금속 스텐트에 비하여 세포 및 세포외 매트릭스 성분을 스텐트에 잘 부착되게 되어 있어 만성적인 자극 (irritation)/염증 (inflammation)을 치유 및 저하를 촉진할 수 있는 나노 다공성 스텐트는 기공 크기가 약 0.1 nm 내지 약 500 nm, 바람직하게는 약 1 nm 내지 약 500 nm이고, 보다 바람직하게는 약 1 nm 내지 약 50 nm이다. 다른 실시예에서는, 상기 기공 크기는 약 20 nm 내지 약 200 nm이다. 이러한 이론에 구속되고 싶지는 않으나, 상술한 실시예에서와 같이, 기공 범위는 혈소판, 면역세포등의 활성 화 등의 세포 반응에 부작용을 유도하는 것으로 알려진 범위 이하인 것으로 생각된다. 이는 문헌 Park et al. Biomaterials 22:2671, 2001 and Edelman et al. Circulation 103 (3): 429에서 찾아 볼 수 있다.
다공성 스텐트를 이용한 협착 속도에 영향을 미칠 대안적인 또는 상보적인 메커니즘은 탈합금화된 코팅막에 포함된 금속을 용출하거나 또는 걸러내는 (leach) 것이다. 상기 다공성 코팅막에 사용되는 금속들은 내피세포와 민무늬근육세포에 영향을 미칠 수 있는 것이거나 염증 또는 면역적인 경로를 변경시킬 만한 것들이다. 이러한 금속의 용출은 또한 베어 (bare) 금속 표면에 비하여 탈합금화된 코팅막의 표면적 증가로 증진될 수도 있다. 이러한 금속들에는 기공을 형성하기 위한 희생물질로 사용되는 금속들의 잔여물 또는 제조 공정의 불순물뿐만 아니라 상기 다공성 매트릭스의 구조 성분들로 사용되는 금속들이 포함된다. 일례로, 생분해 가능한 마그네슘 스텐트가 관강 직경을 유지함에 있어서 상당히 이롭다는 것이 연구에 의해 밝혀졌다. 이는 Heublein et al., Biocorrosion of Magnesium Alloys: A New Principle in Cardiovascular implant technology, 89 Heart 651 (2003) and Di Mario et al., Drug-Eluting Bioabsorbable Magnesium Stent 17 J. Interven. Cardiol. 391 (2004)에서 찾아볼 수 있다. 마그네슘 산화물 형태의 마그네슘 (고체, 불용성 염기)는 또한 생체 내에서 가수분해하여 혈관 병변에서 국부적인 pH를 높일 수 있고, 이것이 세포 증식의 억제로 이어질 수 있다. 국부적인 pH 변화는 또한 바륨 옥사이드 및 칼슘 옥사이드 등의 다른 고체 염기를 사용함으로써도 가능하다. 마그네슘은 혈류내의 염화나트륨 이온의 해리에서 오는 염소이온 등과 같은 음이온과 반응한다. 상기 마그네슘은 생리적으로 활성인 증식 제제와 작용할 수 있는 이러한 음이온과 반응하거나 이들의 농도를 저하시킬 수 있다. 마그네슘은 수용액에서 양이온으로 작용하는데, 이는 Be, Ca, Sr, Ba, Ra, Li, Na, K, Rb, Cs, Fr 등의 기타 양이온도 비슷한 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다. 본 발명에 사용되어 혈관내 협착에 영향을 줄 수 있는 기타 금속은 코발트, 크롬, 은, 금, 티타늄, 아연, 알루미늄, 망간, 탄탈륨, 바나듐, 및 백금 등이다.
H. 나노 다공성을 가지는 물질 및 장치의 제조 방법
본 발명의 일실시예서는, 혈관 협착을 막기 위하여 관강 삽입용 다공성 코팅막을 구비하는 혈관 스텐트가 제공된다. 상기 스텐트는 마그네슘, 코발트-크롬, L605 또는 기타 코발트-크롬 합금, 316L 스테인레스 스틸, 은, 금, 티타늄, 니켈, 탄탈륨, 바나듐, 백금, 텅스텐, 니티놀, 또는 합금/그 조합 등의 물질을 구비할 수 있다. 상기 스텐트는 직경이 약 2.0 mm 내지 약 15 mm, 바람직하게는 약 2.5 mm 내지 약 5 mm 그리고 더욱 바람직하게는 약 2.5 mm 내지 약 3.5 mm의 범위에 있다. 상기 스텐트의 길이는 약 5 mm 내지 약 50 mm, 바람직하게는 약 8 mm 내지 약 40 mm 그리고 더욱 바람직하게는 약 8 mm 내지 약 32 mm의 범위에 있다. 상기 다공성 코팅막을 적층하기 전에, 상기 스텐트를 초음파 방법 및 에탄올, 아세톤, TCA 또는TCE, 수산화나트륨, 암모늄 하이드록사이드, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기; 염산, 불산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산 등의 물질을 이용하여 프로세싱, 세정, 또는 전처리(pretreating)할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 다공성 코팅막을 적층하기 위하여, 상기 스텐트를 Ar+H2 분위기의 약 15 milli-torr 기압에서 DC 백스퍼터링 (backsputter) 하고 약 1000 V로 약 20 분 동안 바이어스한다. 백스퍼터링시 기압의 범위는 2 milli-torr 내지 100 milli-torr이나, 바람직하게는 10 ~20 milli-torr이다. 바이어스는 DC로 100 V 내지 2000 V 범위, 바람직하게는 800 V 내지 1200 V 범위로 주어진다. 다른 실시예에서는, RF 백스퍼터링도 이용될 수 있다. 이 경우에 스텐트의 바이어스는100 V 내지 500 V 범위이다. 백스퍼터링 시간은 1 분 내지 120 분 일 수 있으나, 10 - 30 분이 바람직하다. 상기 다공성 코팅막은 물질에 따라서 1-20 milli-torr 아르곤 (Ar) 분위기, 바람직하게는2-15 milli-torr 아르곤 (Ar) 분위기, 더욱 바람직하게는2 milli-torr 아르곤 (Ar) 분위기 에서, 약 1OOW 내지 약 100OW, 바람직하게는 약 200W 내지 약 500W 그리고 더욱 바람직하게는 약 225 W 내지 약 300W 또는 400W에서 적층될 수 있다. 상기 스퍼터링 물질은 크롬, L605, 마그네슘, 알루미늄, 은, 구리, 금, 바나듐, 백금, 텅스텐, 티타늄, 알루미늄 옥사이드, 실리콘 카바이드, 이산화규소, 또는 실리콘 질화물 등을 포함할 수 있다. 상기 스퍼터링 시간은 약 5 분 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 6 분 내지 약 30 분 또는 심지어 60 분까지의 범위일 수 있다. 약 1 분 내지 약 5 분 정도 범위의 예비 스퍼터링 조건화 기간 (pre-sputtering conditioning period) 은 거칠 수도 있고 거치지 않을 수도 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 스텐트의 기공은 그 크기가 약 10 nm 내지 약 500 nm, 바람직하게는 약 15 nm 내지 약 300 nm 그리고 더욱 바람직하게는 약 20 nm 내지 약 200 nm 범위이다. 적층 후에, 상기 스텐트를 상온에서 1% HNO3로 프로세싱하고, 진공에서 10분동안 600℃에서 연속 어닐링한다. 상기 탈합금화 용액의 농도는 0.1% ~ 65% HNO3로 변할 수 있다. 탈합금화 용액의 온도는 -5 ~ 95℃ 범위에서 변할 수 있으나, 바람직한 범위는 0 ~ 70℃이다. 한편, 기타 산이나 염기 (유기나 무기)도 상기 스퍼터링 적층 물질을 탈합금화하는 데에 이용될 수 있다. 이러한 시약에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모늄 하이드록사이드, 인산, 옥살산, 염산, 불산, 황산 등이 포함된다. 어닐링 온도는 200℃ ~ 1200℃ 범위에서 변할 수 있으나, 바람직한 범위는 500℃ ~ 800℃ 이다. 어닐링의 주변 환경은 진공 또는 Ar, Ne, N2, 02, H2, Xe, 또는 그 조합 등의 저기압 기체일 수 있다. 어닐링시 기체의 압력은 1 milli-torr 내지 100 milli-torr, 바람직하게는 5 내지 20 milli-torr 의 범위에 있다. 상기 다공성 코팅막은 기공간의 간격이 기공 크기의 1-20 배, 바람직하게는 약 1-10 배 그리고 더욱 바람직하게는 약 1-5 배이다. 프로세싱 또는 세정 후, 상기 스텐트는 질소 (N2) 또는 기타 기체를 사용하여 건조할 수 있다. 상기 스텐트는 치료-용출 성분을 가지고 있을 수도 있고 가지고 있지 않을 수도 있다. 상기 치료-용출 성분은, 있다면, 상기 다공성 코팅막에 일체로 형성되어 있을 수 있다. 상기 다공성 코팅막은 그 외면을 치료-용출 성분으로 완전히 충전할 필요는 없다. 상기 다공성 코팅막의 적어도 일부에 개방된 기공을 제공함으로써, 상기 다공성 코팅막은 주변 세포 증식 및/또는 혈관 용출을 저하시킬 수 있도록 되어 있다.
본 발명의 상기 및 기타 非용출 특성의 수행은, 단독으로든 혹은 본 발명의 기타 용출 및 非용출 특징과 함께이건간에, 당업자들에 의한 통상적인 실험으로 결정되거나 최적화될 수 있다. 공극률, 방향성 (directionality) 및/또는 기공의 구 성, 물질 조성물, 전달 방법, 자가 팽창, 풍선 팽창, 받침대 배열 (strut arrangement), 길이, 두께 및 직경 등에 관한 스텐트 특징등을 조작할 수 있고 이들도 본 발명의 범주에 속한다고 간주할 수 있다. 탈합금화된 다공성 스텐트가 본 발명의 비제한적인 예로써 개시되고 있으나, 항-협착성을 보이는 다른 형태의 다공성 스텐트나 의료 장치 및 비다공성 스텐트도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주할 수 있다.
본 발명의 기타 실시예에서는, 탈합금화된 /또는 다공성의 코팅막의 용도를 관동맥 스텐트 이외에, 말단 스텐트, 담도 스텐트, 뇌혈관 스텐트, 플레이트 또는 나사 등의 정형 고정 장치, 임플란트 가능한 조율 리드선 (pacing leads) 및 센서, 인공 심장 박동기 (pacemaker) 및 제세동기 (defibrillator) 하우징 등 다른 의료 장치들과 사용하는 것을 들고 있으나 이에 한정되지는 않는다.
치료제의 전신적인 투여에 비하여, 약물 용출 스텐트 등과 같은 국부적인 약물-용출 기술이 치료제의 조직 농도는 높지만, 탈합금화된 나노 다공성 스텐트의 특성은 기존의 기술에서 제공하는 조직 농도보다 훨씬 높은 조직 농도를 제공한다. 일 실시예에서, 탈합금화된 나노 다공성 스텐트을 라파마이신과 함께 사용시, 7일 생체 내에서의 수치 기준으로 0.01 내지 2 ng/mg 의 조직 농도, 또는 약 2ng/mg 내지 약 2000 ng/mg 이상의 조직 농도를 얻을 수 있다. 기타 실시예에 있어서, 탈합금화된 나노 다공성 스텐트는 7일 생체 내에서의 수치 기준으로 5 내지 1000 ng/mg 이상, 또는 약 2ng/mg 내지 약 2000 ng/mg 이상의 라파마이신 조직 농도를 얻을 수 있고, 다른 경우에는, 7일 생체 내에서의(in-vivo) 수치 기준으로 약 2 ng/mg 내지 약 500 ng/mg의 라파마이신 조직 농도를 얻을 수 있는 경우도 있다. 또 다른 실시예에서는, 탈합금화된 나노 다공성 스텐트이 마련되고 로딩되어, 7일 in-vivo 수치 기준으로 조직당 약 175 ng/mg 내지 약 500 ng/mg 이상의 라파마이신 조직 농도를 실현할 수 있다. 상기 탈합금 공정은 형태학적으로 스케일러블한 기술을 이용하여 국부적인 치료제 전달을 제어할 수 있는 능력을 제공할 수 있다.
1. 실시예 A
일 구체예에서는, 관동맥 스텐트를 L605 (3.1A/s)와 마그네슘 (9.1A/s)으로 2 x 10-3 torr의 아르곤 분위기에서 동시-스퍼터링(co-sputtering)하여, 그 결과 마그네슘 약 30중량% 인 합금 코팅막이 생긴다. 상기 스텐트를 1% HNO3 로 약 1℃에서 약 5분간 탈합금화한 후, 약 600℃에서 10 분간 약 10-5 torr 의 진공하에서 약 200℃/분의 경사 속도 (ramp rate)로 열처리(annealing)한다. 이 공정으로 도 18의 주사 전자현미경 사진으로 도시된 바와 같은 탈합금화된 층이 형성된다. 그 결과, 다공성 영역은 마그네슘 함량이 약 3중량% 이고, 약1 nm 내지 약 25 nm 범위의 기공 크기를 가지게 된다.
다른 실시예에서는, 상기 스텐트를 라파마이신으로 로딩하는데, 이때 상기 스텐트를 약 40 rpm 으로 약 1 시간 동안 가볍게 저으면서 순수 에탄올로 세정하는 방법으로 로딩을 수행한다. 그리고 나서, 상기 스텐트를 7" x 5" 규격의 약 100 mL 의 순수 에탄올 저장기와 함께 진공 챔버에 넣는다. 진공 펌프를 약 1 torr 로 세팅하고 약 15 분간 가동한다. 그리고 나서 상기 챔버를 밀봉하고, 펌프는 중단 시키고, 상기 챔버를 상기 저장기에서 나오는 에탄올 증기로 30분 동안 채운다. 상기 챔버를 약 5분 동안 대기압으로 진공해제시킨 다음 열어 상기 스텐트를 수용하고 있는 용기에 30 mL의 순수 에탄올을 가하고 에탄올 저장기를 다시 채운다. 상기 진공 펌프를 약 60 torr로 세팅하고 약 3 시간동안 가동시킨 후 정지시키고 나서 상기 챔버를 약 5분 동안 대기압으로 서서히 진공해제시킨다. 상기 스텐트를 진공 챔버에서 꺼내어 압축 공기를 분무하여 과량의 에탄올을 제거하고 다른 진공 챔버에 넣어 15분간 공기 건조시킨다. 진공 펌프를 약 1 torr로 세팅하고 20 분간 가동시켜 상기 스텐트에 있는 에탄올을 건조시키고 나서, 상기 펌프의 가동을 중단시키고 상기 챔버를 약 2분 동안 대기압으로 진공해제시킨다. 그리고 나서 이 공정을 반복하되, 적어도 1회, 바람직하게는 2회이상 반복하고 난 후에 상기 스텐트를 상기 건조 진공 챔버에서 꺼낸다. 상기 스텐트를 약 100 mL 순수 에탄올을 구비하는 다른 진공 챔버에 넣고 진공 펌프를 약 15 분 동안 약 1 torr 에서 가동시키고 난 후 상기 펌프를 중단시키고 에탄올 증기가 상기 진공 챔버를 약 2 시간 동안 채우게 한 후 상기 챔버를 대기압으로 약 5 분 동안 진공해제시킨다. 약 10 mg 의 건조 라파마이신 분말을 용기 안에 뿌리고 순수 에탄올에 있는 90 mg/mL 라파마이신 로딩 용액 약 10 mL를 용기 내의 라파마이신에 제공하고 상기 스텐트가 상기 로딩 용액에 잠기게 한다. 이 과정으로 라파마이신을 함유하는 상기 로딩 용매의 과포화가 보장된다. 상기 스텐트와 로딩 용액을 함유하는 상기 용기를 다른 에탄올 저장기를 구비하는 진공 챔버에 넣고 진공 펌프를 약 60 torr 에서 약 3 시간 가동시킨 후에 상기 펌프를 정지시키고 상기 챔버를 대기압으로 약 5 분 이상 진공 해제시킨다. 상기 스텐트를 진공 챔버에서 꺼내어 압축 공기를 분무하여 과량의 로딩 용액을 제거하고 다른 진공 챔버에 넣어 15분간 공기 건조시킨다. 진공 펌프를 약 1 torr로 세팅하고 20 분간 가동시켜 상기 스텐트에 있는 에탄올을 건조시키고 나서, 상기 펌프의 가동을 중단시키고 상기 챔버를 약 2분 동안 대기압으로 진공해제시킨다. 진공 건조를 적어도 1회 반복하고, 바람직하게는 적어도 2회 이상 반복하고 나서 상기 스텐트를 상기 건조 진공 챔버에서 꺼낸다. 상기 로딩 과정을 최소 1회 이상 반복하고, 바람직하게는 적어도 2, 3회 이상 반복하되, 건조 라파마이신 분말을 사용하지 않고 반복하고 나서, 초고진공 (UHV) 건조로 상기 스텐트에 남아 있는 용매를 제거한다. 이러한 과정으로 보통 12 mm (길이) × 3.5 mm 스텐트 상에 약 80-100 마이크로그램의 라파마이신 초기 적재량 (initial payloads)이 남게 된다. 상기 스텐트를 돼지의 생체 내에서의 관동맥 스텐트 모델에 놓고, tandem MS/MS HPLC분석법을 이용하여 측정된 7일 조직 농도는 조직당 약 1.00 ng/mg이다.
2. 실시예 B
다른 구체예에서는, 관동맥 스텐트를 L605 ((1.5 A/s) 와 마그네슘 (12 A/s)으로 2 x 10-3 torr 의 아르곤 분위기에서 동시-스퍼터링(co-sputtering)하여, 그 결과 마그네슘 약 80중량% 인 합금 코팅막이 생긴다. 상기 스텐트를 1% HNO3 로 약 1℃에서 약 5 분간 탈합금화한 후, 약 600° C에서 10 분간 약 10"5 torr 의 진공하에서 약 200℃/분의 경사 속도 (ramp rate)로 열처리(annealing)한다. 이 공정으로 도 19의 주사 전자현미경 사진으로 도시된 바와 같은 탈합금화된 층이 형성 된다. 그 결과, 다공성 영역은 마그네슘 함량이 약 5중량% 이고, 약10 nm 내지 약 200 nm 범위의 기공 크기를 가지게 된다. 다른 실시예에서는, 본 스텐트를 실시예 A에 개시된 바와 같은 공정으로 라파마이신으로 로딩하게 되면, 그 결과 초기 적재량이 약 85 마이크로그램이 된다. 상기 스텐트를 돼지의 생체 내에서의 관동맥 스텐트 모델에 놓고, tandem MS/MS HPLC분석법을 이용하여 측정한 7일 조직 농도는 조직당 약 80 ng/mg이다.
3. 실시예 C
또 다른 구체예에서는, 관동맥 스텐트를 L605 (1.5 A/s)) 와 마그네슘 (12 A/s)으로 2 x 10-3 torr 의 아르곤 분위기에서 저층 스퍼터링 증착(lower layer sputter deposition)하고, 부가적으로 L605 (3.1 A/s)) 와 마그네슘 (9.7 A/s)으로 2 x 10-3 torr 의 아르곤 분위기에서 상층 스퍼터링 증착(upper layer sputter deposition)하면, 그 결과 얻은 합금 코팅막은 하부층 두께가 약 750 nm이고 상부층 두께가 약 75 nm이다. 선택적으로, 상기 저층 및 상층 스퍼터링 공정 중에서 하나의 공정 또는 양 공정 모두 1회 이상, 교호적인 순서로 또는 기타 원하는 순서로 반복적으로 수행하여 적층형의 주상 (柱狀) 다공성 영역을 형성한다. 일 실시예에서는, 도 20에 도시된 바와 같이, 하나의 저층 마그네슘 함유층을 갖는 2개의 추가 고 마그네슘 함유층들이 스퍼터되어 5층의 다공성 스텐트 표면을 생성한다. 그 결과로 얻은 다공성 영역은 기공 크기 범위가 약 lnm 내지 약 200 nm 이다. 상기 스텐트를 1% HNO3 로 약 1℃에서 약 5 분간 탈합금화한 후, 약 600℃에서 10 분 간 약 10-5 torr 의 진공하에서 약 200℃/분의 경사 속도 (ramp rate)로 열처리(annealing)한다.
그 결과, 얻은 다공성 영역은 마그네슘 함량이 약 5중량% 내지 10 중량%이고, 약10 nm 내지 약 200 nm 범위의 기공 크기를 가지게 된다. 다른 실시예에서, 본 스텐트를 실시예 A에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 라파마이신으로 로딩하게 되면, 그 결과 초기 적재량이 약 90 마이크로그램이 된다. 상기 스텐트를 돼지의 생체 내에서의 관동맥 스텐트 모델에 놓고, tandem MS/MS HPLC분석법을 이용하여 측정한 7일 조직 농도는 조직당 약 1.7 ng/mg이다.
4. 실시예 D
제1 변형 실시예에서, 관동맥 스텐트를 L605 (3.1 A/s)) 와 마그네슘 (9.7 A/s)으로 2 x 10-3 torr 의 아르곤 분위기에서 저층 스퍼터링 증착(lower layer sputter deposition)하면, 그 결과 얻은 합금 코팅막은 마그네슘 함량이 약 30중량% 이다. 상기 다공성 영역을 약 10-5 torr 진공에서 약 200℃/분의 회전 속도로 약 600℃에서 10 분 동안 열원 (heat source)으로 가열함으로써 상기 스텐트를 열적 탈합금시킨다. 그 결과로 얻은 다공성 영역은 마그네슘이 약 10-15중량% 이고 기공 크기는 약 1 nm 내지 약 25 nm의 범위에 있으나, 때로는 도 21A 및 21B에 도시된 바와 같이, 약 500 nm 이상의 넓은 공간에 분포하는 경우도 있다. 이론에 구속되고 싶지는 않으나, 도 21A 및 21B에 도시된 바와 같은 여러 가지 크기가 큰 형태들이 열적 탈합금화 공정 이전 여러 가지 고유한 막 변형으로 인해 발생하는 것 으로 생각된다. 또 다른 실시예에서는, 상기 스텐트를 실시예 A에 개시된 바의 변형 공정을 이용하여 라파마이신으로 로딩하되, 최종 약물 로딩 단계 이후 외에는 과량의 에탄올이나 로딩 용액을 제거하기 위하여 상기 스텐트를 압축 공기로 분무하지 않는다. 그러나, 각 로딩 단계에 대하여, 라파마이신 로딩 용액을 제공하고 난 후에, 상기 스텐트를 수용하고 있는 용기를 진공 챔버를 구비하는 -20℃ 환경에 두고 진공 펌프를 약 20 torr에서 약 60 시간동안 가동시킨다. 상기 펌프를 정지시키고 나서 상기 챔버를 약 5분 동안 대기압으로 진공해제시키고 나서 상기 스텐트를 꺼내어 흡수 시트 물질로 건조시킨 후 건조 진공 챔버에 투입하여 15분간 공기 건조시킨다. 상기 건조 진공 챔버에 있는 펌프를 약 1 torr로 20 분간 가동시켜 상기 스텐트에 있는 에탄올을 말리고 나서, 상기 펌프는 가동을 멈추고 상기 챔버는 약 2분 이상 대기압으로 진공해제시킨다. 그리고 나서 이 건조 공정을 적어도 1회, 바람직하게는 2회 이상 반복하고 난 후에 상기 스텐트를 약 450 torr의 보통 정도 진공하의 감압 데시케이터 (vacuum dessicator)에 넣고 약 5 ~10 분 동안 4℃의 환경으로의 평형화 (equilibration)에 의하여 상온으로 만든 후에, 약 10 ~20 분 동안 실험실 탁상에 둔다. 본 스텐트는 약 180 마이크로그램의 적재량 (payload)을 가지게 되고 돼지의 in vivo 관동맥 스텐트 모델상에서 탠덤(tandem) MS/MS HPLC분석법으로 측정된 7-일 조직 농도는 조직당 약 5.00 ng/mg이 된다. 제2의 변형 실시예에서, 상기 스텐트는 최종 로딩 주기의 데시케이션 단계에만 열평형화 (thermally equilibrated)한다는 점을 제외하고는 상기한 바와 같은 변형 로딩 공정을 이용하여 로딩된다. 이때 최종 로딩 주기에서는 모든 로딩 공정이 약 -20℃의 온도에서 수행되고 상기 스텐트를 약 450 torr의 보통 정도 진공하의 감압 데시케이터 (vacuum dessicator)에 넣고 약 5 ~10 분 동안 4℃의 환경으로의 평형화 (equilibration)에 의하여 상온으로 만든 후에, 약 10 ~20 분 동안 상온 상태로 둔다. 이러한 변형 공정으로 스텐트는 약 670 마이크로그램의 적재량 (payload)을 가지게 되고 돼지의 in vivo 관동맥 스텐트 모델상에서 tandem MS/MS HPLC분석법으로 측정된 7일 조직 농도는 조직당 약 900 ng/mg이 된다.
당업자라면 물론 다양한 탈합금화 및 로딩 공정이 관동맥 스텐트의 전달 프로파일을 변형시키기 위한 통상적인 실험으로 변형 가능하다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 상기 스텐트나 상기 스텐트 주위의 증착 장치를 회전시키거나, 증착 공정의 입사각을 변화시키거나, 증착 속도나 물질 속도 및/또는 물질의 조성물이 변화되는 기간을 변화시킴으로써 기공 형태에 더 변화를 가져오기 위하여 당업자들은 상술한 예들을 더 변화시킬 수 있을 것이다. 증착 물질 고유의 변형과 입자 구조를 변화시키기 위하여 그러한 변형예를 이용될 수 있다.
기공 크기를 증가시키기 위해서는, 적층 코팅막 내의 희생물질의 양을 늘리는 것이 보통이다. 예를 들어, L605 에 대한 마그네슘의 증착 속도를 증가시키게 되면 고 마그네슘 전구체 물질이 생긴다. 탈합금화 공정시, 이 물질은 기공 크기가 보다 클 것이다. 유사하게, L605 증착 속도를 줄이는 것으로도 비슷한 결과를 가져올 수가 있다.
마그네슘 대 L605의 비는 기공 형태 (morphology) 조작시 변화시키기 위한 유용한 파라미터가 될 수 있는 반면, 절대값도 물질 증착 네트속도에 대하여 관련 이 있다. 늘 그렇지는 않지만, 전형적으로 고속으로 스퍼터링 증착되는 물질들은 저속으로 증착되는 물질들보다 더 주상 구조인 경우가 많은데, 이는 유입 물질이 이상적인 밀도 상태로 릴랙스(relax)되는 시간이 더 적기 때문이다.
열 소모가 제한적인 요소가 되는 경우에는 적층 속도도 유용한 파라미터가 될 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 샘플 가열 (sample heating)이 이슈가 되는 점까지 Mg:L605의 적층 속도를 늘리면 적층 필름에 유도되는 변형 (strain)으로 인해 탈합금공정시 박락 (spalling) 및 박리 (delamination)가 일어난다. 또한, Mg:L605의 비를 일정하게 유지하고 전체 적층 속도를 변화시키면 열이 신속하게 소모되지 않는 경우 종종 비정상적인 형태가 생기기도 한다.
주상 구조에 보다 가까운 기공 구조를 갖는 것이 바람직한 상술한 일부 실시예들에서, 적층 공정시에 챔버내의 압력을 증가시킬 수 있다. 이로 인하여 적층 물질이 보다 더 주상 구조에 가까운 기공 구조를 가지게 될 것이고, 결과적으로, 상기 탈합금화된 물질도 유사한 구조를 반영하게 될 것이다.
기공 크기를 변화시키기 위하여 상기 탈합금화 공정을 조작하는 방법도 있다. 일반적으로, 탈합금공정 시간을 늘리고자 하면, 상기 희생물질의 많은 양이 제거될 것이고 그 결과로 얻어지는 물질은 보다 큰 기공을 가지게 될 것이다. 그러나, 어떤 물질계 (L605 등)에서는, 기공 구조가 보통 선험적으로 한정된다. 예를 들어, 적층 공정시 마그네슘이 입자 경계 및/또는 교합부위(occlusions)로 우선적으로 분리된다. 이러한 고-마그네슘 영역은, 탈합금화 공정시, 기공 또는 틈새 (voids)가 되는 곳이다. 이러한 고-마그네슘 영역의 형태와 분포는 보통 상술한 바와 같은 증착 조건에 따른다.
다른 실시예에서는, 열공정을 변경함으로써, 또는 사후-화학적 열처리 및/또는 직접적인 열적 탈합금화 공정에 의하여, 기공 크기가 변경되기도 한다. 일반적으로 열 공정이 더 길어지거나 더 고온에서 이루어지면, 보다 많은 양의 마그네슘이 빠져 나가게 되어 결과적으로 기공 크기가 보다 커질 것이다. 유사하게, L605 증착 속도를 줄이는 것으로도 비슷한 결과를 가져올 수가 있다. 반응 기체 또는 반응 플라즈마 등 이외에 화학 공정 및 열 공정의 다양한 조합도 기공 크기를 더욱 더 변화시키는 데 사용될 수 있다.
더욱이, 전술한 로딩 절차를 변화시킴으로써 치료제의 다소의 양이 다공성 영역 내로 로딩될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 스텐트는 약 50 마이크로그램 내지 약 2,000 마이크로그램의 치료제, 바람직하게는 약 70 마이크로그램 내지 약 1,000 마이크로그램의 치료제, 가장 바람직하게는 약 100 마이크로그램 내지 약 800 마이크로그램의 치료제로 로딩될 수 있다. 상기 증가된 적재량(payload)은 로딩 용액의 라파마이신 농도를 변경함으로써 달성될 수 있다.
상기 개시된 특정 예가 전술한 바와 같이 상기 탈합금된(dealloyed) 기존의 관동맥 스텐트 상에 합금 코팅막을 적용하여 나노다공성 영역을 제조하는 것을 기재하고 있지만, 다른 실시예에서는 합금 물질들을 동시 스퍼터링하기보다는 오히려 스텐트와 일체형으로 형성될 수 있다. 또한, 상기 제공된 특정 예에서는 라파마이신을 이용하지만, 기타 치료제들을 단독으로 또는 다른 치료제들과 함께 당업자에 의한 통상적인 실험을 통해 스텐트 또는 의료 장치상에 로딩할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 다공성 영역을 포함하는 의료 장치는 상기 다공성 영역의 다공성 면의 적어도 일부 상에 증착된 소수성 물질을 추가로 포함한다. 다공성 금속 시스템은 성질상 보통 친수성이며, 물은 이러한 물질들과 매우 작은 접촉각을 가지므로, 금속성 공극 구조는 쉽게 습윤되는 경향이 있다. 예를 들면, PES 표면에 가해진 물 방울이 모세관 힘에 의해 상부로 위킹(wick)현상을 겪게 되어 퍼져 나간다. 상기 습윤 경향은 상기 다공성 영역에 보유된 치료제의 용매화 속도를 증가시키는 바람직하지 못한 효과를 가질 것이며, 상기 다공성 영역으로부터 약물이 원하는 속도보다 더 빠른 속도로 방출되는 결과를 초래할 수 있다. 가설에 구속되고 싶지는 않지만, PES의 적어도 일부에 존재하는 소수성 물질 또는 코팅막이 물의 PES 내로의 유입을 지연시키고, PES로부터 치료제(들)의 방출 역학을 지연시킬 것이으로 생각된다. 증착될 수 있는 소수성 물질은 플루오르화탄소 (예를 들면, PFE 또는 PTFE), 질화규소, 탄화규소, 질화니켈, 질화크롬, 산화알루미늄, 및 질화알루미늄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 소수성 물질은 마감 코팅층으로서 이용될 수 있고/있거나 전구체 증착기 중에 내삽될 수 있다.
대안적으로, 증가된 소수성 양상은 탈합금된 PES를 PES의 공극 표면의 적어도 일부의 화학 조성을 변경할 수 있는 어닐링 공정을 거침으로써 달성될 수 있다. 이의 하나의 예는 질소 또는 암모니아의 존재하에 DC 플라즈마 하에 표면을 질화시키는 것일 수 있다. 유사한 공정, 예를 들면, CHF3의 존재하에 RF 플라즈마는 또한 상기 PES 상에 소수성 물질 (예를 들면, PTFE)을 합성하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 나노다공성 구조는 의료 장치의 적어도 일부 상에 적용되거나 형성되어, 투시촬영, CT 스캐닝, 일반촬영 X-선, 초음파 및 기타 관찰 방식을 포함하나, 이에 제한되지 않는 방사선 영상 관찰 하에 상기 의료 장치의 방사선 불투과성 또는 에코 발생도를 증가시킬 수 있다. 투시촬영 동안 의료 장치, 특히 관동맥 스텐트의 방사선 불투과성은 침습성 시술시 또는 시술후 체크시 수술의가 장치 설치를 최적화하고, 장치 위치를 확인하는 것을 돕는데 중요할 수 있다. 상기 가설에 의해 구속되기를 바라지 않지만, PES 코팅막의 나노스케일 구조가 x-선 산란을 증가시킴으로써 임플란트 가능한 장치의 방사선 불투과성을 증진시킬 수 있다고 믿어진다. 특히, 방향성 공극 구조 또는 주상 (柱狀) 필라멘트를 포함하는 나노다공성 영역은 x-선 산란을 증가시키는 표면 구조를 제공하기 때문에, x-선 투과성 감소 및 불투명도 증가를 초래할 수 있다. 예를 들면, 생체 내에서의(in-vivo) 공정에 의한 관찰에 따르면, 도 20에 도시된 것과 유사한 L605 PES 나노다공성 물질이 도 7A 및 7B에 도시된 것과 유사한 두께의 금 PES로 코팅된 스텐트보다 방사선 불투과성이 더 높은 것으로 보인다. 이는 L605의 가장 무거운 성분인 텅스텐(74)보다도 금이 더 높은 원자번호(79)를 갖는다는 점에서 놀라운 결과이다.
전술한 바와 같이, 다공성 면의 조도는 인접 혈관 조직에서 유도된 염증 반응을 감소시키는데 역할을 할 수 있다. 몇몇 연구에서, 예를 들면, ["Gold-Coated NIR Stents in Porcine Coronary Arteries", Edelman ER et al, Circulation 2001 103: 429-434] (전체로써 통합되어 본 명세서에 인용됨) 가열에 의하여 스텐트의 표면을 매끄럽게 함으로써 Rt 및 in-vivo 돼지 관동맥 혈전생성을 감소시킬 수 있다는 것이 증명되었다. "Platelet interactions with titanium: modulation of platelet activity by surface topography" by Park, JY et al, Biomaterials 22 (2001) 2671-2682 (전체로써 통합되어 본 명세서에 인용됨) 에서, 저자는 SEM이 광학 프로필로메트릭(profilometric) 데이타, 예를 들면, 평균 조도 (Ra), 제곱 평균 제곱근 조도 (Rq), 샘플링 영액 내의 밸리(valley) 분리에 대한 가장 큰 10개 피크의 평균 (Rz), 밸리 차이에 대한 피크 (Rt) 등을 계산하는데 이용될 수 있다는 것을 증명하였다. 상기 데이타는 혈소판 부착 (adherence) 및 활성화가 일반적으로 Ra, Rq, Rz 및 Rt에 비례한다는 것을 보여주었다. Rt가 작을수록 혈소판 활성화 및 부착이 감소되는 것으로 보인다. 상기 가설에 의해 구속되고 싶지는 않지만, 탈합금화된 다공성 면이 보다 낮은 Rt 또는 기타 조도 측정치를 갖는 더욱 매끄러운 표면을 제공함으로써 혈소판 부착 및 활성화를 감소시키는 것으로 가정하기로 한다. 일반적으로, 약 3 미크론 미만의 Rt 값은 혈전생성 감소 효과를 가진다는 알려져 왔다. 전술한 바와 같이, 공극 크기가 약 O.lnm 내지 약 500nm 범위인 본 발명의 실시예들은 조직의 치유 (healing), 세포 루팅 (rooting) 및 정착 (anchoring)을 개선하는데 독특한 특징들을 가지며, 이들은 단독으로도 또는 감소된 다공성 영역 표면 조도와 함께 제공되기도 하여 혈소판 활성화 및 부착을 감소시키기도 하는 것으로 가정한다. 상기와 같은 특성을 갖는 구조는 의료 장치, 특히 베어 (bare) 스텐트 또는 약물 용출 스텐트의 이식과 관련된 위험을 감소시킴에 있어서 탈합금화 공정 또는 기타 다공성 수단을 통해 유리하게 기능할 수 있다. 즉, 혈소판 또는 염증 세포의 활성화와 관련된 위험 없이 개선된 세포 부착 및 치료의 이점을 달성할 수 있다.
I. 나노다공성 결합층
또한, 다공성 층은 상기 스텐트 또는 기타 바이오 의료 장치의 표면에 상기 물질을 더욱 잘 정착 (anchoring)시키는 수단을 제공하여, 도 1 및 2에 예시된 분리 또는 박리(delamination)의 기술에서 현재의 주요 문제점을 극복할 수 있다. 스텐트 또는 기타 의료 장치로부터 폴리머 코팅의 박리의 위험은 구불구불한 다공성 경계면으로 유동한 후, 중합하거나 또는 그 위치에서 경화되는 폴리머의 결과로서 일어나는 기계적 인터핏(interfit)에 의해 감소된다. 이는 폴리머 및 다공성 면 사이의 경계면을 따라 분포된 수많은 독립적인 상호맞물리는 점을 초래한다 (즉, 금속성 장치에 폴리머의 루팅(rooting)).
공극 크기 및 공극 기하학은 제조 과정 동안 폴리머 또는 폴리머 전구체의 점도 또는 유동성을 고려하여, 각각의 특정 폴리머에 대해 최적화될 수 있다. 제조 조건은 적어도 일부 폴리머가 경화에 따른 상호맞물리는 경계면을 제공하기 위해 공극 내로 유동하도록 선택되어야 한다. 상기 공극 크기는 본원의 다른 부분에서 기재된 바와 같이 직접적인 약물 보유보다 결합 기능을 위해 더 클 수 있다 (예를 들면, 마이크로공극). 일반적으로, 선택적인 용해 또는 탈합금 공정은 스텐트 또는 의료 장치의 표면에 구불구불한 비(非)직선 또는 각도가 있는 공극을 제조하 는 하나의 방법이다. 더욱이, 탈합금 공정으로부터 생기는 공극들은 상호연결될 수 있다. 상기 공극은 결합 표면 및 산 및 레이저 에칭 및 기계적 거칠기와 같은 전통적인 표면 처리가 제공하지 못하는 용출 코팅 사이의 기계적 인터핏을 제공할 수 있다.
본 발명의 증진된 결합 양태는 부가적으로 외부 폴리머 층 및 의료 장치의 표면 사이의 결착층(tie layer)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 다공성 스텐트는 제1 폴리머 또는 상기 다공성 면과 양호한 기계적 인터핏을 제조하는 특성을 갖는 기타 결합 매질의 제1층으로 제공될 수 있다. 제2층은 이 후 제1층에 결합되어, 코팅된 의료 장치를 제조할 수 있다. 상기 제2층은 약물 전달층과 같은 기능층이다. 이러한 구조에서, 제2층은 다공성 기질의 표면 구조 또는 물질에 효율적으로 결합할 수 있는지와 무관하게, 약물의 전달 또는 기타 기능을 위하여 최적화될 수 있다.
상기 결착층 (tie layer)은 공극 내로 유동될 수 있고, 기능성 층에 결합될 수 있는 임의의 다양한 물질을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌의 상기 다양한 밀도의 열가소성 물질이 유동성 상태로 가열되어, 다공성 층에 도포된 후, 결착층을 제공하기 위해 냉각될 수 있다. 대안적으로, 상기 다공성 면은 중합 전에 공극 내로 유동하도록 허용되거나 야기되는 임의의 다양한 모노머 또는 기타 폴리머 전구체에 노출될 수 있다.
상기 기능성 층은 그 후에 기능성 층의 특성에 따라, 침적, 분무, 응축 또는 기타와 같은 임의의 다양한 기술을 이용하여 상기 결착층에 도포될 수 있다.
결합 계면으로 다공성 층을 사용하면 광범위한 폴리머 및 기타 코팅 재료를 의료 장치와 결합할 수 있게 된다. 당해 기술분야 전문가들은 다공성 층이, 그것이 없다면 비다공성 장치 표면에 적절하게 결합시킬 수 없는 재료를 결합시킬 수 있기 때문에 특정 결합 특성을 갖는 코팅 재료에 더 이상 제한될 필요가 없다. 본 발명의 한 실시예에서 다공성 결합 표면을 구비한 의료 장치가 제공된다. 상기 표면은 평균 두께가 약 0.1 미크론 내지 약 1000미크론이고, 바람직하게는 약 0.1 미크론 내지 약 10미크론이다. 평균 기공 크기는 약 1나노미터 내지 약 100미크론이고, 바람직하게는 약 10 나노미터 내지 약 5미크론이다. 다른 실시예에서 평균 기공 크기는 약 1nm 내지 약 50nm이다. 결합면의 공극률은 약 1% 내지 약 99%, 보통 약 25% 내지 약 75%이고, 바람직하게는 약 50% 내지 약 70%이다. 다른 바람직한 실시예에서 결합면의 공극률은 약 40% 내지 약 70%이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 의료 장치는 나노다공성 결합 표면에 결합된 약물-용출 코팅을 포함한다. 본 발명의 한 실시예에서 의료 장치는 파크리탁셀(paclitaxel) 또는 시롤리무스(sirolimus) 서방성 폴리머 코팅과 결합된 다공성 금속 결합 표면을 갖는 금속 관동맥 스텐트(coronary stent)이다. 당해 기술 분야 전문가들은 다양한 다른 치료제가 함침된 서방성 폴리머 코팅들도 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다공성 결합층은 나노다공성일 수도 있다. 본 발명의 한 실시예에서 폴리머 재료는 PES 또는 다른 나노다공성 코팅의 표면에 가해지는데, 폴리머 용매는 폴리머 조성물이 나노기공으로 투과(또는 위킹(wicking))하는 정도를 조절하기 위하여 그것의 물성에 기초하여 선택된다. 고려하여야 할 물성은 점도, 습윤성, 증기압, 및 건조 시간을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 나노기공 코팅으로 폴리머가 투과하는 정도를 조절하기 위하여 폴리머 용매 혼합물을 가하는 조건을 변경시킬 수도 있다. 예를 들면, 나노다공성 코팅에 폴리머가 이르는 순간에서의 용매/폴리머 비 또는 습윤성을 조절하도록, 분사 거리, 초기 폴리머:용매 비, 및 분사 속도를 변경시킬 수 있다. 일반적으로 부착 순간에 혼합물이 더 축축할수록 나노다공성 구조로 투과하는 정도가 더 커진다. 극단적인 예에서, 용매:폴리머 조성 및 적용 조건들은 나노다공성 장치에 부착시 거의 완전히 　건조되도록　 하여 나노기공 코팅으로 폴리머:용매 혼합물이 사실상 전혀 투과되지 않도록 변경될 수 있다. 이러한 몇몇 예는 결코 포함되지 않으며, 나노기공으로의 투과를 조절하기 위해 변경될 수 있는 광범위한 다른 용매 및 적용 방법들이 있다. 이러한 원칙은 나노다공성 코팅을 형성하는데 사용되는 방법과 무관하게 적용되며, 임의의 폴리머 또는 다른 코팅 재료에 적용될 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
본 발명의 한 실시예에서 의료 장치는 하나 이상의 다공성 영역, 상기 다공성 영역에 결합된 폴리머 프라이머층 및 상기 폴리머 프라이머층에 결합된 약물 방출층을 구비한 금속 관동맥 스텐트를 포함한다. 예를 들어, 폴리머의 접착성을 개선시키기 위해, 폴리에틸렌-co-비닐아세테이트(PEVA) 및 폴리 n-부틸메타크릴레이트(PBMA) 약물 함유 폴리머 코팅층을 도포하기 전에 금속 스텐트 상에 파릴렌(parylene) C 코팅층을 사용할 수도 있다. 사용가능한 다른 폴리머 프라이머층 재료로는 폴리플루오로 코폴리머, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리-락티드 co-글리콜라이드(PLGA) 또는 폴리락트산(PLA) 또는 그 유도체, 또는 폴리(부틸메타크 릴레이트)를 포함하는 기타 생분해성 폴리머를 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 당해 기술 분야 전문가들은 PEVA 및 PBMA 외에 다른 약물 방출 재료도 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
J. 폴리머 탑코팅층을 구비한 나노다공성 층
전술한 것처럼 다공성 영역은 탈합금(dealloyed) 다공성 영역내에 함유된 치료제의 방출 역학을 더욱 조절하기 위하여 탑코팅층 또는 다른 표면 코팅을 더 포함할 수 있다. 전형적으로 탑코팅층 또는 표면 코팅은 폴리머를 포함한다. 선택적으로 가교결합제가 포함될 수 있다. 선택적인 프라이머층이 탈합금 다공성 영역에 탑코팅층이 잘 부착되도록 탈합금 다공성 영역과의 사이에 가해질 수 있다. 선택적인 마감 층(finishing layer)이 탑코팅층 위에 가해져 하부층의 생적합성을 개선시킬 수 있다. 이하에서는 본 발명의 탑코팅층 또는 표면 코팅을 제조하는데 유용한 방법 및 적당한 재료 또는 제제에 대하여 더 상세히 설명한다.
한 실시예에서 탑코팅층(들)은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 치료제, 약물 또는 기타 물질이 이미 적재된 다공층에 가해진다. 탑코팅층 재료를 용해 및 도포하는데 유용한 용매는 탑코팅층 재료의 코팅으로의 투과를 조절하고, 원하는 방출 역학을 제공하고, 나노다공성 코팅에의 폴리머의 부착성을 촉진하기 위하여, 습윤성, 치료제에 대한 용해성, 건조시간, 점도 및 탑코팅층내에 혼합되는 약물량을 조절하기 위한 기타 성질들에 기초하여 선택된다. 이 방법으로, 당해 기술분야 전문가들은 다양한 용출 성질 및 PES 내에서의 루팅 (rooting)에 의해 바이오 의료 장치에의 부착성 (adherence)이 향상된 광범위한 목적 제품을 얻을 수 있다. 폴리 머-용매 재료가 나노다공성 층으로 투과하는 것은 다양한 측정법 중 어느 것으로 특정할 수 있다. 한 실시예에서 폴리머-용매 재료의 투과는 폴리머-용매 재료로 채워진 나노다공성 층에 있는 간극(interstitial) 공간의 양 또는 백분율, 또는 나노다공성 층을 가로지르는 투과 깊이로 측정될 수 있다. 상기 간극 공간은 약 1% 내지 약 100%의 어느 함량으로 채워질 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 탑코팅층 또는 결합 폴리머층의 루팅(rooting) 및 정착(anchoring)을 더욱 강화시키기 위하여, 상기 간극 공간은 적어도 약 30% 또는 약 60%까지 채워질 수 있다. 유사하게, 상기 폴리머-용매 혼합물의 침투는 상기 다공성층의 침투 깊이로서 측정되는 경우, 상기 침투 백분율은 약 1% 내지 약 100% 어느 것이나 될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 탑코팅층 또는 결합 폴리머층의 루팅 (rooting) 또는 정착 (anchoring)을 더욱 증가시키기 위하여, 간극 공간이 적어도 약 30% 또는 약 60%의 깊이까지 침투할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서, 상기 폴리머-용매 혼합물의 침투 정도는 상기 나노다공층의 평균 기공 직경에 의해 영향을 받을 수 있다. 상기 실시예에서, 침투 정도는 상기 나노다공층의 평균 기공 직경에 대한 침투 거리의 비율로서 특징지워질 수 있다. 이와 같은 비율은 약 0.1 내지 약 500 또는 그 이상의 어느 범위나 될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 비율은 적어도 약 10이지만, 다른 실시예에서는 상기 비율은 적어도 약 50 또는 약 100이 될 수 있다. 폴리머-용매 침투의 하나 또는 그 이상의 측정 방법이 상기 폴리머-용매 물질 및/또는 상기 나노다공층의 성질에 따라 더욱 적절할 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리머-용매 혼합물의 의해 형성된 기공 경로를 따르는 상기 나노다공성 구조의 충진이 불완전하다면, 침투 깊이의 측정은 충진 백분율의 평가 측정보다 더 정확할 수 있다. 일 실시예에서, 높은 용해도, 낮은 점도, 느린 건조/경화 속도 및 높은 습윤 특성을 갖는 탑코팅층 용매를 사용하여 상기 탑 코팅층 내에 포함된 상당한 약물을 갖는 최종 결과물을 생성하지만, 이는 또한 상당한 탑코팅층 물질이 상기 다공성 코팅 내에 내삽 (embedded)된다. 이와 달리, 치료제에 대하여 낮은 용해도, 빠른 건조/경화 시간, 및 낮은 습윤성을 갖는 탑코팅층 용매를 사용하여, 대체로 약물이 없으며, 다공성 코팅 내에 내삽 (embedded)된 폴리머 물질이 비교적 적은 탑 코팅층을 형성할 수 있다. 이와 같은 후자의 생성물은 지연된 방출 역학을 보여줄 것으로 기대된다. 특정 용매, 적용방법, 치료제 및 다른 관련 파라미터를 변화시켜 상이한 용출 속도 및/또는 접착 성질을 나타내는 탑코팅층과 최종 조합 다공성층을 형성하는 무한 범위의 가능성 중 두 가지 예가 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 폴리머 물질은 상기 PES의 표면 상에 분무되고, 상기 폴리머 물질은 점도, 약물 용해도, 습윤성, 증기압 및 건조시간을 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 성질로 선택된 치료제(들) 및 폴리머 용매(들)을 포함하며, 상기 폴리머 코팅 내에서 나노다공성 코팅 내부 및 그 위에서 약물의 혼합물을 정밀하게 조절하는 것 외에, 나노다공성 코팅 속으로 상기 폴리머가 침투하는 것을 제어하여 루팅 (rooting) 및 정착(anchoring) 특성을 개선하게 된다. 예를 들어 폴리머와 함께 라파마이신(rapamycin)의 확장 혼합 및 상기 나노다공성 코팅으로 상기 혼합물이 확장 침투하는 것이 바람직하다면, 상당히 높은 라파마이신 용해도(>90 mg/ml)를 갖지만 또한 낮은 점도를 가지며 아세톤과 같은 다른 용매 선택 과 비교하여 비교적 긴 건조 시간을 갖기 때문에 선택된 폴리머 용매로서 에탄올을 사용할 수 있다(에탄올에 대한 bp = 56.2 vs 78.3). 즉, 아세톤을 사용하면 낮은 라파마이산 용해도 및 보다 빠른 건조시간으로 인해 상기 PES 또는 나노다공성 코팅으로의 폴리머 및 약물의 혼합물의 침투를 감소시킬 뿐만 아니라 약물 및 폴리머의 혼합물을 감소시키게 된다. 다른 실시예에서, 선택된 폴리머 용매로서 에틸 아세테이트를 사용할 수 있다. 이와 같은 용매는 대략적으로 에탄올(77.1C)과 같은 비등점(bp)를 갖지만 낮은 라파마이신 용해도를 갖는다. 이와 같이 하여, 나노다공성 코팅에 대한 우수한 침투능 및 점착능을 갖지만, 상기 코팅 그 자체 내에서 훨씬 낮은 약물을 갖는 탑 코팅층을 얻을 수 있다. 또한 상기 폴리머-용매 혼합물을 적용하기 위한 조건을 변화시켜 약물-폴리머 내부 혼합의 함량 및 상기 나노다공성 코팅으로의 침투 정도를 조절할 수 있다. 예를 들어, 분무 거리(Sono-tek MicroMist Stent Coating System (Milton, NY)를 사용할 때, 일반적으로 약 1mm 및 약 20cm, 더욱 바람직하게는 약 0.5cm 및 약 5cm), 초기 폴리머:용매 비율(약 0.1 내지 약 100%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3%), 및 분무 속도(일반적으로 약 0.001 내지 약 1.0 ml/min, 바람직하게는 약 0.010 내지 약 0.075 ml/min)를 상기와 같은 방법으로 조절하여 상기 나노다공성 코팅에 도달하는 순간에서 상기 “습윤성” 또는 용매/폴리머 비율을 제어할 수 있다. 일반적으로, 상기 혼합물이 증착되는 순간 또는 상기 나노다공성 면과 접촉하는 순간 이들이 더 습윤할수록 상기 나노다공성 코팅 내부 및 그 위에서 상기 혼합은 더 커지고, 일반적으로 상기 나노다공성 구조로의 더 큰 침투 또는 위킹(wicking)을 얻게 된다. 극단적인 예에서, 조건을 변화시켜 상기 용매:폴리머 조성 및 적용 조건을 선택함에 따라 상기 나노다공성 장치 상으로의 증착 순간에 거의 완전히 “건조”되며, 그 결과 가상적으로는 어떠한 약물 용매 혼합도 발생하지 않고, 또한 상기 나노다공성 코팅으로의 상기 코팅의 침투도 일어나지 않게 된다. 이러한 몇가지 예는 결코 포함되지 않으며, 상기 나노다공성 코팅으로의 침투 및 약물-폴리머 혼합을 조절하기 위하여 변화시킬 수 있는 넓은 범위의 상이한 약물 용매 및 적용 방법(예를 들어 분무 조건, 함침 방법 등)이 존재한다. 이들 원리는 상기 나노다공성 코팅을 생성하기 위하여 사용되는 방법과 무관하게 사용되며, 모든 약물, 화합물 또는 다른 치료제 또는 이들의 조합물에 적용할 수 있다. 포함되지는 않지만, 라파마이신에 적용할 수 있는 추가 용매를 문헌(Simamora et al Int J Pharmaceutics 213: 25-29, 2001)의 표 1에 기재한다. 각 용매는 구별되는 물리적 및 용해도 성질을 가지며, 나노다공성 코팅으로의 침투 및 약물-폴리머 혼합물의 제어를 선택할 수 있게 된다. 용매는 하기 용매 또는 용매 종류를 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다: 에탄올, 메탄올, 아세톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트, THF, 벤질 알코올, 에틸 락테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 트리아세틴, 디아세틴, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 에틸 락테이트 N-메틸-2-피롤리디논, 부티로락톤, 디메틸 이소솔비드, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에톡시 디글리콜, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 술폭시드, CHCl3, 케톤 또는 알코올류.
이들 탑코팅층 증착법의 순수한 결과는 약물 방출 역학, 적재량(payload) 및 상기 바이오 의료 장치에 대한 접착능을 변화시키는 것이다. 예를 들어, 혼합능을 개선하는 경우, 약물이 없는 탑코팅층의 부재로 인해 보다 빠른 방출 개시를 달성할 수 있다. 이와 달리, 비교적 약물이 없는 폴리머 탑코팅층을 약물 없이 증착하여 보다 느린 방출 역학을 얻을 수 있다. 또한, 상기 코팅 두께 및/또는 밀도를 변화시켜 치료제의 방출 역학을 변경시킬 수 있다. 본 발명의 다른 실시예는, 사용하기 전에 상기 용매:폴리머 혼합물 내에 약물, 화합물, 또는 다른 치료제를 포함시키는 것이다. 이와 같이 하여, 최종 폴리머 탑코팅층 내에서 약물의 농도를 변화시키고, 상이한 방출 성질을 얻을 수 있다. 또 다른 예로서는, 본 명세서의 다른 부분에 기재된 조건 하에 폴리머 탑코팅층을 도포하여(예를 들어 낮은 진공, 압력 및 온도 사이클, 용매 전습윤 공정 등), 나노다공성 코팅 내로부터 포획된 가스를 보다 쉽게 제거하고, 폴리머-약물 혼합물의 침투를 개선하는 것이다. 예를 들어, 전체 공정은 상기 용매 증기압/비등점을 초과하는 압력에서 진공하에 수행될 수 있다. 이와 같은 원리는 상기 약물-폴리머 혼합이 더욱 확장되고, 이와 같은 혼합물의 침투가 더 깊어질수록, 상기 바이오 의료 장치에 대한 상기 폴리머 흡착은 더 강해지고 상기 방출 역학은 더 느려진다. 더욱이, 이와 같은 파라미터는 용매, 약물, 나노다공성 코팅의 형태학적 특성, 및 적용방법의 적절한 선택 및 조합에 의해 조심스럽게 조절되어 목적하는 최종 생성물을 얻을 수 있는 소수의 제어변수를 지정하게 된다.
상기 코팅을 형성하는데 유용한 폴리머(들)는 생적합성을 갖고, 몸체 조직에 자극을 주지 않는 것이어야 한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 폴리머는 생체 안정한 것으로서, 폴리우레탄계, 실리콘계 및 폴리에스테르계를 예로 들 수 있다. 사용될 수 있는 다른 폴리머는 상기 의료 장치에서 용해 및 경화 또는 중합될 수 있는 것들을 포함한다. 다른 바람직한 실시예에서, 생부식성 또는 생분해성 물질이 상기 탑코팅층에서 사용되어, 시간에 따라 감소하는 탈합금(dealloy) 다공성 영역으로부터 방출 역학의 제어를 제공하여, 상기 탈합금 다공성 영역에서 치료제의 영구적이거나 장시간의 포획이, 도입 이후 초기 방출 프로필을 연장하면서 감소될 수 있다. 적절한 폴리머로서는 폴리올레핀류, 폴리이소부티렌, 에틸렌-알파올레핀 코폴리머류, 아크릴계 폴리머류 및 코폴리머류, 비닐 할라이드 폴리머류 및 코폴리머류, 예를 들어 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르계, 예를 들어 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드류, 예를 들어 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤류, 폴리비닐 방향족류, 예를 들어 폴리스타이렌, 폴리비닐 에스테르계, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트; 비닐 모노머류의 코폴리머류, 비닐 모노머류 및 올레핀류의 코폴리머류, 예를 들어 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머류, 아크릴로니트릴-스타이렌 코폴리머류, ABS 수지류, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머류, 폴리아미드류, 예를 들어 나일론 66 및 폴리카프로락톤, 알키드 수지류, 폴리카보네이트류, 폴리옥시메틸렌류, 폴리이미드류, 폴리에테르류, 에폭시 수지류, 폴리우레탄류, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 나이트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르계, 카르복시메틸 셀룰로오스, 콜라겐류, 키틴, 젖 산(polylatic acid), 폴리글리콜산, 및 젖산-폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머류를 포함한다. 다른 코팅 물질은 락톤계 코폴리에스테르류, 폴리무수물류, 폴리아미노산류, 폴리사카라이드류, 폴리포스파젠류, 폴리(에테르-에스테르) 코폴리머류, 및 상기 폴리머들의 블렌드류, 폴리(에틸렌)비닐아세테이트, 폴리(히드록시)에틸메틸메타크릴레이트, 폴리비날 피롤리돈; 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 셀룰로오스 에스테르류를 포함할 수 있다.
기계적인 시도, 예를 들어 팽창 및 수축을 수행하는 의료 장치에 대하여 보다 바람직하게는, 상기 폴리머는 탄성 폴리머, 예를 들어 실리콘류(예를 들어 폴리실록산류 및 치환된 폴리실록산류), 폴리우레탄류, 열가소성 엘라스토머류, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머류, 폴리올레핀 엘라스토머류, 및 EPDM 러버류로부터 선택된다. 이들 폴리머류의 탄성으로 인해, 상기 탑코팅층은 상기 의료 장치가 힘 또는 스트레스를 받는 경우 상기 다공성 영역의 표면에 보다 잘 접착된다.
폴리(에틸렌-코-비닐 알코올(EVAL))은 적절한 프라이머층, 탑코팅층 및 마감 코팅층에 포함될 수 있는 폴리머의 일예이다. EVAL은 일반식 -[CH2-CH2]m-[CH2-CH(OH)]n-을 갖는다. EVAL은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머의 가수분해 산물이며, 스티렌, 프로필렌 및 다른 적절한 불포화 모노머로부터 유도된 유닛을 5molar%까지 포함하는 터폴리머일 수 있다. 상표명 EVAL로 시판중이며 (Milwaukee, Wis. 소재의 Aldrich Chemical Co.), EVAL 주식회사(America of Lisle, Ill.)에 의해 제조된 에틸렌 및 비닐 알코올의 코폴리머가 사용될 수 있다.
다른 적절한 폴리머가 적절한 프라이머층, 탑코팅층 및 마감 코팅층을 제조 하는데 사용될 수 있다. 대표적인 예로서는 폴리(히드록시발러레이트), 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-co-글리코라이드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트-co-발러레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르소에스테르류, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르류, 폴리포스포에스테르 우레탄류, 폴리(아미노산류), 시아노아크릴레이트류, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), co-폴리(에테르-에스테르류) (예를 들어 PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트류, 폴리포스파젠류, 생분자(예를 들어 피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 스타치, 콜라겐 및 히알루론산), 폴리우레탄류, 실리콘류, 폴리에스테르류, 폴리올레핀류, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머류, 아크릴계 폴리머류 및 코폴리머류, 비닐 할라이드 폴리머류 및 코폴리머류(예를 들어 폴리비닐 클로라이드), 폴리비닐리덴 할라이드류(예를 들어 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드), 폴리비닐 에테르류(예를 들어 폴리비닐 메틸-에테르), 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤류, 폴리비닐 방향족류(예를 들어 폴리스티렌), 폴리비닐 에스테르류(예를 들어 폴리비닐 아세테이트), 비닐 모노머와 이들 및 올레핀의 코폴리머류(예를 들어 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머류, 아크릴로니트릴-스타이렌 코폴리머류, ABS 수지류, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머류), 폴리아미드류(예를 들어 나일론 66 및 폴리카프로락탐), 알키드 수지류, 폴리카보네이트류, 폴리옥시메틸렌류, 폴리이미드류, 폴리에테르류, 에폭시 수지류, 폴리우레탄류, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이 트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 나이트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르류, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀로판(CELLOPHANE) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)는 상기 탑코팅층 및/또는 상기 마감 코팅층에 포함될 수 있는 폴리머의 일예이다. PEG는 화학식 H-[O-CH2-CH2-O-CH2-CH2]n-OH를 갖는 생적합성 물질이며, 약 1,000 내지 약 100,000 Daltons, 예를 들어 2,000 내지 10,000 Daltons, 예를 들어 5,000 Daltons의 분자량을 가질 수 있다. 상기 PEG의 화학식 중 정수 "n"의 값은 약 5,000의 분자량을 갖는 PEG에 대하여 약 56이다.
또한 다른 적절한 폴리머를 사용하여 상기 탑코팅층 및/또는 마감 코팅층을 형성할 수 있다. 대표적인 예로서는 헤파린, 히알루론산, 및 실크-엘라스틴 프로테인 블록-코폴리머를 포함한다. 헤파린은 D-글루코사민 및 D-글루코론산 또는 L-이두론산에 기초한 황산염화 폴리사카라이드 사슬의 혼합물을 포함한다. 상표명 DUFAFLO으로 알려진 헤파린 브랜드를 사용할 수 있다. DURAFLO는 Baxter Healthcare 주식회사(Deerfield, Ill)로부터 구입할 수 있다. 히알루론산은 N-아세틸글루코사민 및 D-글루코론산의 디사카라이드 유닛으로 이루어진 선형 폴리사카라이드이다. 히알루론산에서, 우론산 및 아미노슈가는 베타-1,4 및 베타-1,3 글루코시드 결합을 교차시켜 연결된다. 실크-엘라스틴 프로테인 블록-코폴리머류는 아미노산의 반복 블록을 결합시켜 기계적 강도 특성의 실크 및 가요성 특성의 엘라스틴을 갖는 코폴리머를 제공하게 된다. 실크-엘라스틴 블록-코폴리머는 Protein Polymer Technologies Inc. (San Diego, Calif)에서 구입할 수 있다.
본 발명이 단일 종류의 폴리머를 사용하여 상기 탑코팅층을 형성할 수 있지만, 다양한 조합의 폴리머를 채용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 폴리머 코팅은 내부침투성 폴리머 네트웍(IPN)을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry)에 의해 사용되는 IPN의 정의가 채용된다. 상기 IUPAC는 분자 규모로 적어도 부분적으로 얽혀 있는 두 개 이상의 네트웍을 포함하는 폴리머로서 상기 IPN을 기술하지만, 서로 공유결합된 것은 아니며, 화학적 결합이 깨지지 않는다면 분리될 수 없다. 즉, IPN 구조는 물리적으로 얽혀 있는 두 개 이상의 네트웍을 나타낸다. 사용될 수 있는 IPN의 예로서는 표면 하이드로겔(surface hydrogel)이 있다.
상기 IPN을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 일예는 PEG-계 불포화 생성물, 예를 들어 일반식 CH2=CX-COO-[CH2-CH2-O]n-H를 갖는 PEG-아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 프리폴리머이며, 식중 X는 수소(아크릴레이트) 또는 메틸(메타크릴레이트)이다. PEG-아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 중량 평균 분자량은 약 10,000 내지 100,000 Daltons의 범위이다. PEG-아크릴레이트 프리폴리머는 상기 약물-폴리머 또는 탑코팅층의 표면 상에 적용되며, 예를 들어 UV 조사(UV 개시제), 광(광개시제), 또는 열(열개시제)에 의해 활성화되는 라디칼 개시제를 사용하여 경화된다. 적절한 개시제의 예로서는 아세토페논, 2,2-디메톡시-2-페놀-아세토페논(UV 개시제), 캄프로퀴논, 에틸-4-N,N-디메틸 아미노벤조에이트(광 개시제), 및 벤조일 포옥사이드(열개시제)를 포함한다. 경화 공정의 결과로서, PEG-아크릴레이 트는 부분적으로는 가교되고, 부분적으로는 하부층의 폴리머와 물리적으로 얽혀서, IPN을 포함하는 외곽 코팅층을 형성하게 된다. PEG-아크릴레이트 또는 메타크릴레이트는 넓게는 폴리(에틸렌 글리콜)-디아크릴레이트 (PEG-디아크릴레이트) 및 폴리(에틸렌 글리콜-디메타크릴레이트 (PEG-디메타크릴레이트)를 폭넓게 포함하기 위한 것이다. PEG-아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 또는 디메타크릴레이트는 예를 들어 스테아르산으로 선택적으로 종결되어, PEG-아크릴레이트-스테아레이트, PEG-메타크릴레이트-스테아레이트를 각각 형성하게 된다.
IPN을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 다른 생성물의 예로서는 N-비닐피롤리돈, 헤파린 및 그의 유도체, 히알루론산 및 그의 유도체, 일부 히드로겔-형성 생성물, 예를 들어 폴리(부틸렌테레프탈레이트-코 에틸렌 글리콜(PBT-PEG), 및 이들 생성물과 다른 생성물 또는 PEG-아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 임의 혼합물과 같은 불포화 반응성 산물을 포함한다.
헤파린의 적절한 유도체는 소듐 헤파린(Na-Hep), 헤파린 벤즈알코늄 클로라이드(HBAC), 및 헤파린 트리도데실 메틸 암모늄 클로라이드(HTDMAC)을 포함한다. 헤파린의 유도체는 또한 상기 헤파린 분자 내에 광활성 작용기(주변 조건에서는 비활성이지만, UV 조사, 예를 들어 약 360nm의 주파수로 조사하는 경우 활성이 되는 작용기)를 도입하여 개질된 헤파린을 포함한다. 광활성 작용기의 예로서는 벤조페논 또는 디티오카보네이트로부터 유도된 작용기를 포함한다. 상기 헤파린 분자 내에 상기 광활성화 작용기를 도입하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 헤파린의 다른 유도체는 알부민에 결합하려는 경향을 갖는 부분 (moiety), 예를 들어 -(CH2)18- 부분 (moeity)를 포함하는 헤파린을 포함할 수 있다.
하기 실시예들에 의하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
1. 실시예 1
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량 (mass) % 및 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2.0 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying) 이나 침지법 (dipping)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 탑코팅 층을 형성할 수 있다. 상기 탑코팅 층은 예를 들어, 약 250 μg 의 총고형분 중량을 가질 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다: (c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2.0 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 1.0 질량%의 DURAFLO; (e) 약 25 질량% - 약 30 질량% 사이, 예를 들어, 27.85 질량%의 디메틸술폭사이드 (DMSO) 용매; (f) 약 5 질량% - 약 6 질량% 사이, 예를 들어, 5.65 질량%의 tethrahydrofurane (THF) 용매; 및 (g) 잔량의 DMAC 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying) 이나 침지법 (dipping)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 200 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다
2. 실시예 2
제1 조성물 은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 탑코팅 층을 형성할 수 있다. 상기 탑코팅 층은 예를 들어, 약 300 μg 의 총고형분 중량을 가질 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2.0 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 1.0 질량%의 분자량 약 5,000 달튼 (Dalton)을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG5000); 및 (e) 잔량의 DMAC 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying) 이나 침지법 (dipping)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 200 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
3. 실시예 3
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying)으로 상기 건조된 약물-폴리머 층에 도포되어 약 300 μg 의 총고형분 중량을 가지는 탑코팅 층을 형성할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 1.3 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.7 질량%의 PEG5000; 및 (e) 잔량의 DMAC 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying) 이나 침지법 (dipping)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 200 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
4. 실시예 4
스텐트를 상기 마감 코팅층 (finishing coat layer)이 약 150 μg의 총고형분 중량을 가진다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 3에서와 같은 방법으로 코팅한다.
5. 실시예 5
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법(spraying)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 약 300 μg의 총고형분 중량을 가지는 탑 코팅 층을 형성할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 1.3 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.7 질량%의 PEG5000; 및 (e) 잔량의 DMAC 용매.
제2 조성물 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying) 이나 침지법 (dipping)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
6. 실시예 6
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어 분무법 (spraying) 에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포하여 약 250 μg의 총고형분 중량을 가지는 탑코팅 층을 형성할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다: (c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 1.3 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.7 질량%의 PEG5000; 및 (e) 잔량의 DMAC 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 분무법(spraying) 또는 침지법 (dipping)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
7. 실시예 7
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법(spraying)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 약 250 μg의 총고형분 중량을 가지는 탑 코팅 층을 형성할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 1.3 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.7 질량%의 PEG5000; 및 (e) 잔량의 DMAC 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 분무법(spraying) 또는 침지법 (dipping)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
8. 실시예 8
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법(spraying)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 약 200 μg의 총고형분 중량을 가지는 탑 코팅 층을 형성할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.5 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.25 질량%의 hyaluronic acid; 및 (e) 잔량의 DMSO 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 원심분리법(centrifugation)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다. 상기 원심분리법에 의한 코팅 방법은 당업자에게 공지된 기술이다.
9. 실시예 9
탈합금화된 다공성 층은 상기 탑코팅 층이 약 100 μg의 총고형분 중량을 가진다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 8에서와 같은 방법으로 코팅될 수 있다.
10. 실시예 10
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다: (a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법(spraying)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 약 200 μg의 총고형분 중량을 가지는 탑 코팅 층을 형성할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.5 질량%의 EVAL; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.25 질량%의 hyaluronic acid; 및 (e) 잔량의 DMSO 용매.
제2 조성물은 예를 들어, 원심분리법(centrifugation)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
11. 실시예 11
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.5 질량%의 silk elastin product; (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.5 질량%의 hyaluronic acid; 및 (e) 잔량의 증류수.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 원심분리법(centrifugation)에 의하여 탈합금화된 다공성 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
12. 실시예 12
탈합금화된 다공성 층은 상기 탑코팅 층이 약 100 μg의 총고형분 중량을 가진다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 11에서와 같은 방법으로 코팅될 수 있다.
13. 실시예 13
제1 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(a) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 2 질량%의 EVAL; 및 (b) 잔량의 DMAC 용매.
상기 제1 조성물은 예를 들어, 분무법 (spraying)에 의하여 상기 건조된 약물-폴리머 층에 도포되어 약 200 μg의 총고형분 중량을 가지는 탑코팅 층을 형성 할 수 있다.
제2 조성물은 하기 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다:
(c) 약 0.1 질량% - 약 15 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.5 질량%의 silk elastin product (d) 약 0.1 질량% - 약 5 질량% 사이, 예를 들어, 약 0.5 질량%의 hyaluronic acid; 및 (e) 잔량의 증류수.
제2 조성물은 예를 들어, 원심분리법(centrifugation)에 의하여 상기 건조된 탑코팅 층에 도포되어 약 150 μg의 총고형분 중량을 가지는 마감 코팅 층 (finishing coat layer)을 형성할 수 있다.
14. 실시예 14
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한다:
(a) 약 3 질량%의 PEG-아크릴레이트 (질량 (M) 범위: 약 10,000 내지 100,000); (b) 약 1 질량%의 2,2-디메톡시-2-페놀-아세토페논; 및 (c) 잔량의 용매 혼합물로서, 약 4:1의 질량비로 혼합된 증류수와 에탄올을 포함하는 혼합물.
상기 조성물은 상기 탈합금화된 다공성 층에 도포되어, 360 nm 의 파장에서 약 10 초간 자외선을 조사한 후 건조하여 폴리(PEG-아크릴레이트) 계 IPN을 포함하는 탑코팅 층을 형성할 수 있다.
15. 실시예 15
상기 탈합금화된 다공성 층은 아세토페논 대신에 동량의 벤조일 퍼옥사이드가 사용될 수 있다는 점을 제외하고는 상기 실시예 14에서와 같은 방법으로 코팅될 수 있다. 상기 탑코팅 층 형성 IPN은 상기 스텐트를 약 5 분 동안 약 80° C의 온도에 두게 함으로써 형성될 수 있다.
16. 실시예 16
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한다:
(a) 약 20 질량%의 N-비닐피롤리돈; (b) 약 3 질량%의 PEG-아크릴레이트 (Mw: 약 10,000 내지 100,000); (c) 약 1 질량%의 2,2-디메톡시-2-페놀-아세토페논; 및 (d) 잔량의 용매 혼합물로서, 약 4:1의 질량비로 혼합된 증류수와 에탄올을 포함하는 혼합물.
상기 조성물은 상기 탈합금화된 다공성 층에 도포될 수 있고 IPN을 포함하는 탑코팅 층은 실시예 14에서와 같은 방법으로 형성될 수 있다.
17. 실시예 17
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한다:
(a) 약 3 질량%의 PEG-아크릴레이트 (M은 약 10,000 내지 100,000의 범위 내에 있음); (b) 약 3 질량%의 헤파린 벤잘코늄 클로라이드 (HBAC); (c) 약 1 질량%의 아세토페논; 및 (d) 잔량의 용매 혼합물로서, 약 14:1의 질량비로 혼합된 이소-프로판올과 디메틸아세트아마이드를 포함하는 혼합물.
상기 조성물은 상기 탈합금화된 다공성 층에 도포될 수 있고 IPN을 포함하는 탑코팅 층은 실시예 14에서와 같은 방법으로 형성될 수 있다.
18. 실시예 18
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한다:
(a) 약 2 질량%의 EVAL; (b) 약 0.7 질량%의 PEG (M: 약 17,500 Daltons); (c) 약 0.7 질량%의 PEG-di아크릴레이트 (M: 약 10,000 Daltons); (d) 약 0.7 질량%의 HBAC; (e) 약 0.1 질량%의 2,2-디메톡시-2-페놀-아세토페논; 및 (f) 잔량의 디메틸아세트아마이드 용매.
상기 조성물은 상기 탈합금화된 다공성 층에 도포될 수 있고 IPN을 포함하는 탑코팅 층은 실시예 14에서와 같은 방법으로 형성될 수 있다.
19. 실시예 19
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한다:
(a) 약 7 질량%의 EVAL; (b) 약 2 질량%의 PEG (M: 약 17,500 Daltons); (c) 약 2 질량%의 PEG-di아크릴레이트 (M: 약 10,000 Daltons); (d) 약 2 질량%의 HBAC; (e) 약 0.5 질량%의 2,2-디메톡시-2-페놀-아세토페논; 및 (f) 잔량의 디메틸아세트아마이드 용매.
상기 조성물은 스핀 코팅법 (spin coating )에 의하여 스텐트에 도포될 수 있고 IPN을 포함하는 탑코팅 층은 실시예 14에서와 같은 방법으로 형성될 수 있다.
20. 실시예 20
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한 다:
(a) 약 2 질량%의 EVAL; (b) 약 0.4 질량%의 PEG (Mw: 약 17,500 Daltons); (c) 약 0.2 질량%의 HBAC; 및 (d) 잔량의 디메틸아세트아마이드 용매.
상기 조성물은 분무법 (spraying)에 의하여 탈합금화된 다공성 층 스텐트에 도포되어 탑코팅 층을 형성할 수 있다.
21. 실시예 21
본 실시예에서는 조성물이 제조되는바, 상기 조성물은 다음 성분들을 포함한다:
(a) 약 3 질량%의 EVAL; (b) 약 2 질량%의 PEG (Mw: 약 17,500 Daltons); (c) 약 2 질량%의 소디움 헤파린 (Na - Hep); 및 (d) 잔량의 용매 블렌드 (blend)로서, 상기 블렌드는 포름아마이드 (FA), 메탄올 (MeOH) 및 디메틸아세트아마이드 (DMAC)를 약 1:1.05:3의 FA:MeOH:DMAC 질량비로 혼합한 블렌드.
상기 조성물을 제조하기 위하여, Na - Hep을 우선 FA에서 약 60℃ 및 100℃ 사이의 온도에서 유지시켜 약 10% Na - Hep/FA 용액을 형성한 후 EVAL, PEG, MeOH 및 DMAC 을 상기 Na- Hep/FA 용액에 첨가한다.
상기 조성물을 약 55℃ - 70℃ 사이에서 유지하면서 조성물을 탈합금화된 다공성 층에 예를 들어, 분무법으로 도포하여 탑코팅 층을 형성할 수 있다.
탑코팅층 및 마감 코팅층 (finishing coat layer) 모두를 포함하는 코팅으로부터 약물의 방출 과정은 3 이상의 구분되는 단계를 포함한다. 첫째 단계는, 탈합금화된 다공성층/탑코팅층 계면 위의 탑코팅층의 폴리머에 의해 약물이 흡수되는 단계이다. 다음 단계에서는, 상기 약물이 탑코팅층 폴리머의 거대분자 사이의 빈 공간을 이동 경로로 사용하여 탑코팅층을 통해 확산한다. 다음, 상기 약물은 탑코팅층/마감층 계면에 도달한다. 다음 단계에서는, 상기 약물이 유사한 방식으로 마감 코팅층을 통과해 확산해서, 마감 코팅층의 외부 표면에 도달, 외부 표면으로부터 흡수된다. 이 시점에서, 약물은 혈류 또는 인근 조직 속으로 방출된다. 결론적으로, 탑코팅층 및 마감 코팅층을 결합하여 사용하면, 속도 결정 장벽으로서 작용할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 탑코팅층 또는 표면 코팅 자체는 또한 탈합금화된 다공성 구역 내에 포함된 치료제와 동일하거나 또는 다른 1 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 폴리머의 적절한 혼합물은 다공성 구역 및/또는 탑코팅층 내에 포함된 생물학적 활성물질과 혼입 (incorporated)될 수 있어서 본 발명에 따른 의료 장치 위에 코팅되는 경우 요구되는 효과를 나타낼 수 있다. 탑코팅층의 모든 생물학적 활성제는, 탈합금화된 폴리머층으로부터의 약물의 확산으로 혼입될 수 있다. 약물이 용액에 현탁 (suspend)된다면, 약물은 평균 입자 크기에 있어서 약 1 내지 약 100 마이크론 범위의 미세한 입자로서 분산되어야 한다. 또는, 상대적으로 저융점을 갖는 폴리머가 사용되는 경우, 생물학적 활성제가 용융 온도에서 분해되지 않는다면, 폴리머 및 생물학적 활성제는 용융 단계에서 블렌드화 될 수 있다 (예를 들어 캐스팅 또는 동시압출). 일 실시예에서, 평균 입자 직경에 대한 탑코팅층 두께의 비는 바람직하게 약 3보다 크며, 보다 바람직하게 약 5보다 크다.
탑코팅층 내의 생물학적 활성 물질의 농도 또는 로딩은 요구되는 치료 효과 에 따라 변할 수 있다. 또한, 탑코팅층 내의 폴리머에 대한 치료제의 비율의 점에서 로딩은, 의료 장치 위의 치료제를 보호하는 폴리머의 효력 및 코팅이 인체 조직에 치료제를 방출하는 속도에 의존할 것이다. 일반적으로, 치료제와 함께 사용되는 경우, 탑코팅층은 약 0.1 내지 약 90 중량%의 생물학적 활성 물질, 바람직하게 약 10 내지 약 45 중량%의 생물학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게, 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 약물이 탈합금화된 층에 사용되어야 한다.
탑코팅층 조성물은 일반적으로 미분화된 약물 입자를 폴리머의 선택된 함량에 첨가하여 제조될 수 있다. 다음으로 용매 및 광경화제가 상기 혼합물에 첨가되고 다음으로 균일해질 때까지 교반된다. 사용되는 생물학적 활성 물질 및 용매 및 폴리머의 특성에 따라, 혼합물은 용액일 필요는 없다. 약물 입자는 혼합물에 용해될 필요는 없으나 혼합물 내부에 현탁될 수 있다.
일 실시예에서, 탑코팅층은 일반적으로 이온성 계면 활성제가 거의 존재하지 않도록 제조될 것이다. 그러나, 적은 양은 존재할 수 있으며, 특히 탑코팅층 및 다공성 구역 사이의 계면에 존재할 수 있다. 예를 들어, 적은 양의 이온성 계면 활성제는 탑코팅층 도포 과정 동안 침투의 결과로 또는 보존 저장(shelf storage) 기간 동안 탑코팅층으로부터의 이동으로 인해 존재할 수 있다. 계면으로부터 떨어진 탑코팅층과 접한 다공성 구역은, 바람직하게 약 0.5 중량% 미만의 복합체를 가질 것이며, 보다 바람직하게 약 0.4 중량% 미만의 복합체를 가질 것이다.
탑코팅층 조성물을 형성하는데 적합한 용매는 폴리머를 용액 내로 녹일 수 있고 다공성 구역 또는 탑코팅층 중의 어느 하나에 포함되어 있는 생물학적 활성 물질의 치료 특성을 바꾸거나 저해하지 않는 것이다. 실리콘에 대한 유용한 용매의 예는 테트라히드로퓨란(THF), 클로로포름 및 디클로로메탄을 포함한다.
탑코팅층의 안정성 및 치료제의 시한적 방출 또는 장기 방출을 향상시키기 위해, 가교제가 탑코팅층 내에 혼합될 수 있다. 예를 들어, 히드리도실란(hydridosilane)이 실리콘에 대해 가교제로서 사용될 수 있다.
일단 제조되면, 다음으로 탑코팅층 혼합물은 다공성 구역 또는 의학 장치의 표면에 도포된다. 탑코팅층 조성물은 의료 장치를 상기 조성물 내에 담그거나 또는 상기 장치의 적어도 일부분에 상기 조성물을 분무함으로써 도포될 수 있다. 형성된 탑코팅층의 두께는 약 1 마이크론 내지 약 100 마이크론의 범위일 수 있고 바람직하게 약 2 마이크론 내지 약 15 마이크론의 범위일 수 있다.
다른 탑코팅층 두께는 분무 사이클의 횟수를 조정함으로써 용이하게 달성될 수 있기 때문에, 상기 의학 장치를 분무 코팅하는 방법이 바람직하다. 일 실시예에서, Badger Model 150 (압축 공기 소스가 공급됨)같은 에어브러쉬를 상기 장치의 코팅에 사용할 수 있다. 상당히 넓은 표면적을 코팅해야 한다면, 장치 표면의 코팅 면적을 넓히기 위하여 상기 장치를 회전하는 고정구 내에 위치시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 혈관용 스텐트의 전체 표면을 코팅하기 위해, 장치의 말단이 악어 클립 (alligator clips)같은 탄성 리테이너에 의해 회전하는 고정구에 고정된다. 스텐트는 그것의 축 주위의 실질적인 평면에서 회전한다. 에어브러쉬의 분무 노즐은 장치로부터 2-4 인치에 놓여질 수 있다.
탑코팅층의 두께는 회전 속도 및 분무 노즐의 유속에 의해 조정될 수 있다. 회전 속도는 보통 약 30 내지 약 50 rpm으로 조정되며, 보통 약 40 rpm이다. 분무 노즐의 유속은, 분당 약 4 내지 약 10 ml 코팅 범위일 수 있는데, 이 범위 또한 조정될 수 있다. 보통, 많은 수의 스프레이 코팅층이 필요하게 되는 데, 이는 탑코팅층의 소정 두께를 달성하기 위한 것이다. 딥 코팅, 캐스팅 또는 동시 압출 같은 비-분무 공정이 활용되는 경우, 하나의 코팅층만으로도 충분할 수 있다.
또한, 다른 조성물의 탑코팅층이 사용될 수 있어서 다공성 구역의 방출 속도를 또한 변화시킬 수 있거나, 또는 1종 이상의 약물 및/또는 폴리머가 탑코팅층 내에 혼입될 수 있다. 다른 층의 위치 또는 차수(order)는 폴리머 또는 치료제의 분해 특성만이 아니라 포함된 치료제의 확산 또는 용출 속도, 인체 조직에 치료제를 전달하는데 요구되는 속도에 의해 결정될 수 있다.
탑코팅층 도포 후에, 폴리머는 경화될 수 있어서, 일 실시예에서 요구되는 것처럼 생물학적 활성 물질을 갖는 폴리머 매트릭스가 제조되고, 용매는 기화된다. 실리콘 같은, 어떤 폴리머는 실온 가황 (RTV) 공정으로 알려진 상대적으로 낮은 온도(예를 들어 실온)에서 경화될 수 있다. 더욱 보통, 경화/기화 공정은 더 높은 온도를 포함할 수 있어서 코팅된 장치는 오븐에서 가열된다. 보통, 실리콘이 사용되는 경우 가열은 대략 90℃ 또는 더 고온에서 대략 약 1 내지 약 16 시간 동안 진행된다. 더 높은 온도를 견딜 수 있는 사용되는 폴리머 또는 탑코팅층 내의 덱사메타손 같은 것을 포함하는 치료제의 경우의 어떤 코팅에 대해, 가열은 약 150℃의 고온에서 진행될 수 있다. 가열 시간 및 온도는 물론 사용되는 특정 폴리머, 약물, 용매 및/또는 가교제에 따라 변할 수 있다. 이러한 변수에 대하여 필요한 조정 은 당업자들이 잘 알고 있는 사항들이다. 또한, 상기 장치는 탑코팅층이 도포된 후에 경화될 수 있다.
일실시예에서, 탑코팅층은 바람직하게 복합체를 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜 제조되는 이온성 계면 활성제-약물 복합체를 포함한다. 그러나 이는 또한 이온성 계면 활성제 약물 복합체를 폴리머 또는 폴리머/용매 혼합물과 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 약물은 앞에 설명된 바와 같다. 적당한 이온성 계면 활성제는 벤즈알코늄 클로라이드 (benzalkonium chloride), 트리도데실메틸암모늄 클로라이드(TDMAC), 세틸피리디늄 클로라이드 (cetylpyridinium chloride), 벤질디메틸스테아릴암모늄 클로라이드(benzyldimethylstearylammonium chloride), 벤질세틸 디메틸 암모늄 클로라이드 (benzylcetyl dimethyl ammonium chloride) 중의 하나와 같은 4차 암모늄 화합물을 포함한다. 적당한 이온성 계면 활성제의 추가적인 예는 2-(트리메틸아민)-에틸 메타아크릴레이트 브로마이드를 포함하는 아크릴레이트 폴리머의 4차 암모늄 염, 또는 Union Carbide에서 제조된 JR400 및 QUATRIS OFT 같은 셀룰로오스의 4차 암모늄 염 같은 폴리머 계면 활성제를 포함한다. 바람직하게, 이온성 계면 활성제는 TDMA를 포함한다.
계면 활성제-약물 복합체는 시장에서 구매할 수 있거나 또는 실험실에서 만들어질 수 있다. 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드는 ALDRICH에서 제조되고 판매된다. TDMA-헤파린은 STS POLYMERS에서 제조되고 판매된다. 당업자에게는 계면 활성제-약물 복합체를 제조하는 방법이 알려져 있다.
외층 내의 생물학적 활성 물질의 농도 또는 로딩은, 요구되는 치료 효과에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 탑코팅층은 약 0 내지 약 100중량% 또는 때로는 약 30 내지 약 100중량%의 생물학적 활성 물질의 복합체를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 약 45 약 100중량%의 약물 복합체가 탑코팅층 내에 포함되어야 한다.
다음으로 탑코팅층 조성물은 의학 장치에 도포된다. 조성물은 딥핑, 캐스팅, 압출 또는 분무 코팅 같은 방법으로 도포될 수 있어서 층을 형성하며 여기서 약물-계면 활성제 복합체의 일부가 다공성 구역의 기공 구조의 최상부 내로 침입할 것이다. 보통, 코팅의 두께가 용이하게 조절될 수 있기 때문에 의학 장치 위에 탑코팅층을 분무 코팅하는 것이 선호된다. 탑코팅층의 두께는 약 0.1 내지 약 10 마이크론 범위일 수 있다. 바람직하게, 상기 층은 약 1 내지 약 5 마이크론 두께이다. 분무 코팅에서, 1-2 분무 사이클이 바람직하나, 그러나 요구되는 코팅 두께에 따라 추가적인 사이클이 적용될 수 있다.
탈합금화된 층에 대한 외층의 코팅 두께 비는 약 1 : 2 에서 1 : 100까지 변할 수 있고, 바람직하게 약 1 : 10부터 1 :25까지의 범위이다.
다공성 구역 및/또는 탑코팅층으로부터 치료제의 방출 속도 및 방출 프로파일은 상기 층 내에 이온 결합된 모든 치료제의 농도만이 아니라 탑코팅층의 두께에 의해 영향을 받을 수 있다. 초기에 생물학적 활성 물질의 더 많은 농도가 방출된다면, 더 얇은 탑코팅층이 사용될 수 있다.
본 발명의 안정화된 표면 코팅을 제조하기 위해, 장치가 표면 코팅의 1층 이상으로 덮인 후, 의료 장치는, 기체 플라즈마, 전자 빔 에너지, 또는 코로나 방전 같은 상대적으로 비-관통성 에너지에 노출될 수 있다. 기체 플라즈마 처리에 사용 되는 기체는 바람직하게 아르곤 또는 질소, 헬륨 또는 수소 같은 다른 기체일 수 있다. 바람직하게는, 코팅된 장치는 약 30 초 내지 약 30 분 동안 에너지 소스에 노출되기 전에 먼저 약 40℃ 내지 약 150℃에서 가열 경화된다. 상대적으로 감마 복사선 같은 관통성 에너지 소스를 보통 사용하나 반드시 사용하는 것은 아니다.
또한 그러한 처리는 표면 코팅 적용을 완성하기 전에 장치에 적용될 수 있다. 예를 들어, 장치가 탈합금화되어 다공성 구역을 형성한 후 가열되고, 상대적으로 낮은 비-관통성 에너지 소스인 낮은 에너지에 노출될 수 있다. 상기 처리는 다른 층이 도포된 후에 반복될 수 있다.
적절한 방법으로, 의료 장치를 Plasma Science 350 (Himont/ Plasma Science, Foster City, Calif)와 같은 플라즈마 표면 처리 시스템의 챔버내에 둔다. 상기 시스템은 약 13.56 mHz에서 작동하고 전력은 약 0 내지 약 500 와트인 반응기 챔버 및 RF 고체상태 발전기가 장착되어 있고 마이크로프로세서로 조정되는 시스템 및 완전 진공 펌프 패키지가 장착되어 있다. 반응 챔버는 약 16.75 인치(42.55 cm), 13.5 인치(34.3 cm), 깊이 약 17.5 인치(44.45 cm)의 언임피디드 작동 공간 (unimpeded work volume)을 포함한다.
플라즈마 공정으로, 코팅된 의료 장치는 반응기 챔버 내에 놓이고 시스템은 질소로 정화되고 약 20 내지 약 50 mTorr까지 진공이 도입된다. 이후, 불활성 기체 (아르곤, 헬륨 또는 이들의 혼합물)가 플라즈마 처리를 위해 반응 챔버에 도입된다. 작동에 있어 아주 바람직한 방법은 아르곤 기체를 사용하는 것, 약 200 내지 약 400 와트 범위의 전력에서 작동시키는 것, 분당 약 150 내지 약 650 표준 ml 의 유속, 이는 약 100 내지 약 450 mTorr와 동등하다, 및 약 30 초 내지 약 5 분 동안의 노출 시간으로 이루어진다. 상기 장치는 플라즈마 처리 후에 즉시 제거될 수 있거나 또는 보통 5 분 동안의 추가적인 시간 동안 아르곤 분위기에서 방치될 수 있다.
또한, 의학 장치가 코팅된 후, 이들은 보통 살균된다. 살균 방법은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 장치는 약 2.5 내지 약 3.5 Mrad의 감마 복사선에 의해 또는 에틸렌 옥사이드에 노출에 의해 살균될 수 있다. 살균을 위해, 감마 복사선에의 노출이 더 선호되는데, 특히 헤파린을 포함하는 코팅의 경우 선호된다. 그러나, 팽창가능한 혈관용 스텐트 같은 기계적 시도 (mechanical challenges)를 한 의료 장치에 대해, 그러한 코팅된 장치를 감마 복사선 살균하게 하는 것은 이들의 팽창 능력을 감소시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 그러한 감소를 피하기 위해, 상기 언급한 기체 플라즈마 처리는 감마 살균에 대해 전처리로서 코팅된 장치에 적용되어야 한다.
이상, 본 발명을 다양한 실시예를 들어 설명하였으나, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 여러가지 추가적인 실시예와 변형이 가능하다. 그러므로 상술한 어떠한 부분도 본 발명의 범위를 한정하지 않으며, 본 발명의 범위는 후술하는 특허청구에 의하여 정하여 지는 것으로 해석되어야야만 한다. 상술한 모든 실시예에 대하여, 상기 방법들의 공정들을 순차적으로 수행할 필요는 없다.

Claims (27)

  1. 관형 부재를 포함하며,
    상기 관형 부재는
    및 타단과,
    일단과 타단 사이에 종축을 따라 연장된 관강과,
    표면과,
    표면과,
    표면과, 제1 간극 구조물, 및 제1 간극 공간을 갖는 제1 다공성 층을 구비하며,
    상기 다공성 층은 약 1.1 보다 큰 굴곡 인자 (tortuosity factor), 10 마이크론 미만의 평균 두께, 약 2 마이크론 미만의 피크-밸리 표면 조도를 가지는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다공성 층은 약 1.6 보다 큰 굴곡 인자 (tortuosity factor)를 가지는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 관형 부재는 제2 표면, 제2 간극 구조체 및 제2 간극 공간을 구비하는 제2 다공성 층을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 관형 부재는 제2 간극 구조체, 제2 간극 공간, 및 상기 제1 다공성 층과 제2 다공성 층 사이의 제1 다공성 층 계면을 갖는 제2 다공성 층을 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 관형 부재는 상기 제1 다공성 층이 없는 유사 관형 부재에 비하여 방사선 불투과성이 개선되는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층의 평균 두께는 약 5 마이크론 미만인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층의 굴절 인자는 적어도 4 개의 기공을 가지는 다공성 부피내에서 측정되는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 간극 공간은 각도 요소를 가지는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층은 상기 관형 부재의 외면상에 위치하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층은 상기 관형 부재의 내면 상에 위치하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층은 상기 간극 공간의 적어도 일부에 적어도 하나의 치료제를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층은 금속 다공성 층인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제1 다공성 층은 나노 다공성 층인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  14. 제1항에 있어서, 상기 나노 다공성 층은 평균 기공 직경이 약 200 nm 미만인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 나노 다공성 층은 평균 기공 직경이 약 5 nm 미만인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  16. 제11항에 있어서, 상기 제1 간극 공간의 적어도 일부분 내에 있는 상기 치료제는, 액티노마이신-D, 뱃티미스태트 (Batimistat), c-myc 안티센스, 덱사메타손, 팩리타셀, 탁센, 시롤리무스, 태크로리무스 및 에버롤리무스, 미분획 헤파린, 저분자 헤파린, 에녹사프린, 비바리루딘, 티로신 키나제 저해제, 글리벡, 워트마닌, PDGF 저해제, AG1295, rho 키나제 저해제, Y27632, 칼슘 채널 차단제, 암로디핀, 니페디핀, 및 ACE 저해제, 합성 다당류, 티클로피닌, 디피리다몰, 클로피도그렐, 폰다파리눅스, 스트렙토키나제, 유로키나제, r-유로키나제, r-프로유로키나제, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, 레테플라제, 알테플라제, 몬테플라제, 라노플라제, 팔미테플라제, 스타필로키나제, 앱식시맵 (abciximab), 티로피반 (tirofiban), 오르보피반, 제밀로피반 (xemilofiban), 사이브라피반(sibrafiban), 록시피반(roxifiban), ABT-578, CCI-779, 바이오리무스-A9, 템시롤리무스, 항-CD34 항체, 미코페놀산, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 템파민, 및 도세타셀, 시토크롬 P450 기능 개질제, 시클로스포린, 아졸성 항진균제, 이트라콘아졸, 키토콘아졸, 마크로라이드 항생제, 클래리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 트롤리안도마이신, 비핵산계 역전사 효소 저해제, 디라비르딘, 프로테아제 저해제, 인디나비어, 리토나비어, 새퀴나비어, 리토나비어, 자몽즙 원액, 미페프리스톤, 네파조돈, 항-재협착제, 항트롬본제, 항생제, 항혈소판제, 항응고제, 항염증제, 항종양제제, 킬레이트제, 페니실아민, 트리에틸렌 테트라민 아하이드로클로라이드, EDTA, DMSA (succimer), 디페록사민 메실레이트, 방사 조영제, 방사 동위원소, 전구약물, 항체 단편, 항생제, 생체 세포, 치료 약물 전달 미소구체 또는 마이크로비드, 유전자 치료제, 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA 벡터로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  17. 제11항에 있어서, 상기 제1 다공성 층은 상기 적어도 하나의 치료제의 대사를 변경시키기 위한 간극 공간의 적어도 일부 내에 적어도 하나의 대사성 제제를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  18. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 대사성 제제는 시토크롬 P450 저해제인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 적어도 하나의 대사성 제제는 리토나비어인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  20. 제1항에 있어서, 상기 다공성 층의 외면의 적어도 일부분에 결합되는 폴리머 코팅막을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  21. 제1항에 있어서, 상기 폴리머 코팅막은 약물 용출 코팅막인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  22. 제1항에 있어서, 상기 폴리머 코팅막은 용출 속도 제어 코팅막인 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트.
  23. 상기 제 20항에 있어서, 상기 폴리머 코팅막은 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에 스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-알파올레핀 코폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드 등의 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리비닐 메틸 에테르 등의 폴리비닐 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리스티렌 등의 폴리비닐 방향족 화합물, 폴리비닐 아세테이트 등의 폴리비닐 에스테르; 비닐 모노머의 코폴리머, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 등의 비닐 모노머 및 올레핀의 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 나일론(Nylon) 66 등의 폴리아미드 및 폴리카프로락톤, 알키드 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온- 트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 콜라겐, 키틴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머로 구성된 군에서 선택된 물질을 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 스텐트. 기타 코팅 물질은 락톤류의 코폴리에스테르, 폴리무수화물, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 코폴리머, 및 폴리머, 폴리 (에틸렌)비닐아세테이트, 폴리(하이드록시)에틸메틸메타크릴레이트, 폴리비날피롤리딘; 폴리테트라플루오로에틸렌, 셀룰로오스 에스테르, 실리콘 등의 탄성 폴리머 (예를 들어, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 열가소성 있는 엘라스토머, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리올레핀 엘라스토 머, 및 EPDM 고무, EVAL, 폴리(하이드록시 발러레이트), 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(하이드록시 부티레이트- co- 발러레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르소에스테르, 폴리무수화물(anhydride), 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노 카보네이트), co-폴리(에테르-에스테르) (e.g. PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 바이오물질 (피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산 등), 폴리우레탄, 실리, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머 (폴리비닐 클로라이드 등), 폴리비닐리덴 할라이드 (폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드 등), 폴리비닐 에테르 (폴리비닐 메틸-에테르 등), 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족 화합물 (폴리스티렌 등), 폴리비닐 에스테르 (폴리비닐 아세테이트 등), 비닐 모노머 상호 및/올레핀과의 코폴리머 (에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 등), 폴리아미드 (NYLON 66 및 폴리카프로락탐 등), 알키드 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테 르, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀로판, PEG, PEG-아크릴레이트 또는메타크릴레이트, 실크-엘라스틴 단백질 블록- 코폴리머, 및 그 혼합물 등을 구비할 수 있다.
  24. 약 1.1 이상의 굴곡 인자 (tortuosity factor), 10 마이크론 미만의 평균 두께, 약 2 마이크론 미만의 피크-밸리 표면 조도를 가지는 다공성 면을 갖는 생적합성 장치를 구비하는 몸체 삽입용 장치.
  25. 상기 제 24항에 있어서, 상기 다공성 면은 약 1.6 보다 큰 굴절 인자를 갖는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 장치.
  26. 상기 제 24항에 있어서, 상기 다공성 면으로 적어도 부분적으로 포함되는 적어도 하나의 치료제를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 장치.
  27. 상기 제 24항에 있어서, 상기 다공성 면에서의 상기 치료제의 용출을 제어하기 위한 수단을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 몸체 삽입용 장치.
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