PT1699503E - Dispositivos revestidos com polímeros do tipo pec - Google Patents

Description

ΡΕ1699503 1 DESCRIÇÃO "DISPOSITIVOS REVESTIDOS COM POLÍMEROS DO TIPO PEC" A presente invenção relaciona-se com um dispositivo implantável no corpo de um ser humano ou de um animal, que compreende um polimero biodegradável, bem como a utilização de tal dispositivo para a libertação controlada de um agente farmacologicamente ativo.

Muitos seres humanos sofrem de doenças circulatórias causadas por um bloqueio progressivo dos vasos sanguíneos que perfundem o coração e outros órgãos principais. A obstrução grave dos vasos sanguíneos em tais seres humanos conduz frequentemente a lesão isquémica, hipertensão, acidente vascular ou enfarte do miocárdio. As lesões ateroscleróticas que limitam ou obstruem o fluxo sanguíneo coronário ou periférico são a principal causa da doença isquémica relacionada com morbidez e mortalidade, incluindo a doença coronária e acidente vascular. Para parar o processo da doença e prevenir estados de doença mais avançados nos quais o músculo cardíaco ou outros órgãos estão comprometidos, são utilizados procedimentos de revascularização médica, tais como a angioplastia coronária transluminal percutânea (PCTA), angioplastia transluminal percutânea (PTA), aterectomia, enxerto de derivação ou outros tipos de procedimentos de enxerto vascular. 2 ΡΕ1699503 O re-estreitamento (e.g. restenose) de uma artéria coronária aterosclerótica após vários procedimentos de revascularização ocorre em 10 - 80 % dos pacientes submetidos a este tratamento, dependendo do processo utilizado e do local arterial. Para além da abertura de uma artéria obstruida por aterosclerose, a revascularização também danifica células endoteliais e células do músculo liso no interior da parede do vaso, iniciando assim uma resposta trombótica e inflamatória. Os fatores de crescimento derivados de células, tal como o fator de crescimento derivado de plaquetas, macrófagos infiltrantes, leucócitos ou as próprias células do músculo liso provocam respostas proliferativas e migratórias nas células do músculo liso. Em simultâneo com a proliferação e a migração locais, as células inflamatórias também invadem o local de lesão vascular e poderão migrar para as camadas mais profundas da parede do vaso. A proliferação/migração inicia-se geralmente dentro de um a dois dias após a lesão e, dependendo do procedimento de revascularização utilizado, continua durante dias e semanas.

Ambas as células no interior da lesão aterosclerótica e aquelas no meio migram, proliferam e/ou segregam quantidades significativas de proteínas da matriz extracelular. A proliferação, migração, e síntese da matriz extracelular prossegue até a camada endotelial danificada ser reparada, ocorrendo nesse momento um abrandamento da proliferação na íntima. O tecido recém-formado é denominado 3 ΡΕ1699503 neoíntima, espessamento da íntima ou lesão restenótica e geralmente resulta no estreitamento do lúmen do vaso. Poderá ocorrer um estreitamento do lúmen adicional devido à remodelação construtiva, e.g., remodelação vascular, conduzindo a espessamento adicional ou hiperplasia da íntima.

Existem também lesões ateroscleróticas que não limitam ou obstruem o fluxo do vaso sanguíneo, mas que formam as chamadas "placas vulneráveis". Tais lesões ateroscleróticas ou placas vulneráveis são propensas a romper ou ulcerar, o que resulta em trombose e produz assim, angina de peito instável, enfarte do miocárdio ou morte súbita. As placas ateroscleróticas inflamadas podem ser detetadas por termografia.

As complicações associadas aos dispositivos de acesso vascular são uma causa principal de morbidez, por exemplo em pacientes de hemodiálise, e.g. causada por estenoses de efusão na circulação venosa. A hiperplasia neoíntima venosa caracterizada por estenose e subsequente trombose é responsável pela maioria esmagadora da patologia resultante em falha do enxerto de diálise. Foi descoberto que a morbidez relacionada com o acesso vascular é responsável por cerca de 23 por cento de todas os internamentos hospitalares para pacientes com doença renal avançada e contribui tanto quanto metade de todos os custos de hospitalização para tais pacientes. Adicionalmente, a disfunção de acesso vascular em pacientes de quimioterapia é geralmente causada por estenoses de efusão na circulação 4 ΡΕ1699503 venosa e resulta numa capacidade diminuída de administrar medicamentos a pacientes com cancro. Frequentemente as estenoses de efusão são tão severas que requerem intervenção. Adicionalmente, a disfunção de acesso vascular em pacientes de nutrição parentérica total (NPT) é geralmente causada por estenoses de efusão na circulação venosa e resulta na capacidade reduzida de cuidar destes pacientes.

Até ao presente momento, não tem havido qualquer tratamento eficaz para a prevenção ou redução de disfunção de acesso vascular que acompanha a inserção ou reparação de uma derivação, fístula ou cateter permanente, tal como um cateter de grande diâmetro, numa veia de um mamífero, particularmente de um paciente humano.

Foi descoberto que as endopróteses (stents) são úteis em vez de ou juntamente com a angioplastia para reduzir o re-estreitamento de uma artéria que ocorre após angioplastia com balão ou outros procedimentos que utilizam cateteres. As endopróteses (stents) ajudam a restaurar o fluxo sanguíneo normal e a manter uma artéria aberta após a intervenção com o cateter de balão, contudo, a restenose (reoclusão) é também um problema do procedimento da endo-prótese (stent) . A reoclusão após a aplicação da endo-prótese (stent) poderá ser devida quer à formação de lesão restenótica, nas fronteiras da endoprótese (stent) e à remodelação constritiva nas margens proximal e distai do dispositivo ou sistema de distribuição local, e.g. endoprótese (stent) . 5 ΡΕ1699503

Foram propostas recentemente endopróteses (stents), que são revestidas com fármacos que são libertados lentamente e ajudam a preservar o vaso de voltar a fechar. Contudo, os obstáculos principais associados a endopróteses (stents) revestidas de fármaco são a biode-gradabilidade do polímero em que fármaco poderá ser incorporado e a biocompatibilidade das superfícies dos dispositivos médicos. Adicionalmente importantes para o sucesso a longo prazo do procedimento são as propriedades mecânicas do polímero.

Concordantemente, continua a existir uma necessidade de tratamento eficaz e de sistemas de distribuição de fármacos para o procedimento de revascularização, e.g., para prevenção ou tratamento de espessamento da íntima ou restenose que ocorre após lesão, e.g., lesão vascular, incluindo lesão cirúrgica, e.g., lesão induzida por revascularização, e.g. também no coração ou outros enxertos, para um procedimento de estabilização de placas vulneráveis, ou para a prevenção ou o tratamento de disfunções de acesso vascular.

De acordo com a presente invenção foi agora surpreendentemente descoberto que poderá ser obtido um dispositivo médico superior implantável no corpo de um ser humano ou de um animal por revestimento do dispositivo com um polímero biodegradável que compreende unidades de carbonato de etileno da fórmula -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)- 6 ΡΕ1699503 possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 a 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 - 4,0 dL/g medida em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g/dL e uma temperatura de transição vítrea de desde 5 a 50 °C, e.g., 15 a 50 °C, degradável por erosão superficial que é governada por um mecanismo não hidrolítico. O polímero utilizado para revestir o dispositivo da invenção é daqui em diante referido como o polímero da invenção. Este exibe superior biocompatibilidade, biodegradabilidade e propriedades mecânicas, e.g., propriedades rígido-elásticas, e.g., viscoelasticidade, bem como características superiores de libertação de um agente farmacologicamente ativo incorporado, e.g., dissolvido, disperso ou suspenso, no polímero. De acordo com a invenção, foi descoberto que esta combinação única de propriedades pode ser explorada para melhorar o sucesso a longo prazo de procedimentos, e.g. de endoprótese (stent) ou outros procedimentos de enxerto, como descrito aqui anteriormente.

Como utilizado aqui o significado dos termos "polímero da invenção", "matriz polimérica da invenção", "polímero utilizado de acordo com a invenção", "poli (carbonato de etileno) (PEC)", "(co)-polímero" ou em alguns casos "(co)-polímero utilizado na invenção" ou "(co)-polímero utilizado no dispositivo da invenção" são para serem entendidos como equivalentes.

Por "biocompatível" é entendido um material que não provoca ou provoca uma reação negativa mínima no tecido incluindo e.g. a formação e/ou a inflamação de trombos. 7 ΡΕ1699503

De acordo com a descoberta particular da presente invenção, é providenciado um dispositivo de acordo com a reivindicação 1 que compreende um polímero biodegradável que compreende unidades de carbonato de etileno da fórmula A

- (-C (O) -O-CH2-CH2-O-) - A possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 a 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 - 4,0 dL/g medida em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g/dL e uma temperatura de transição vítrea de 5 até 50 °C, e.g. 15 -50 °C, degradável por erosão superficial que é governada por um mecanismo não hidrolítico, daqui em diante referido como dispositivo da invenção.

Numa forma de realização adicional da invenção é providenciada a utilização de um polímero biodegradável que compreende unidades de carbonato de etileno da fórmula A

- (-C (O) -O-CH2-CH2-O-) - A possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 % a 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 - 4,0 dL/g medida em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g/dL e uma temperatura de transição vítrea de 5 até 50 °C, e.g., 15 a 50 °C, degradável por erosão superficial que é governada por um mecanismo não hidrolítico, para o revestimento de um dispositivo, e.g., um dispositivo médico implantável no ΡΕ1699503 corpo de um ser humano ou de um animal, daqui em diante referido como utilização da invenção. 0 dispositivo médico poderá ser selecionado a partir de cateteres, fios de guia, balões, filtros, enxertos vasculares, conectores de enxerto, tubos, implantes, suturas, agrafos cirúrgicos, agrafos de endoprótese (stent) e endopróteses (stents). Preferencialmente, o dispositivo médico é uma endoprótese (stent). A endoprótese (stent) de acordo com a invenção pode ser qualquer endoprótese (stent), incluindo uma endoprótese (stent) auto-expansivel, ou uma endoprótese (stent) que é expansível radialmente através da insuflação de um balão ou expandida por um membro de expansão, ou uma endoprótese (stent) que é expandida através da utilização de radiofrequência que providencia calor para provocar que a endoprótese (stent) modifique o seu tamanho.

As endopróteses (stents) poderão ser utilizadas comummente como uma estrutura tubular deixada no interior do lúmen de um duto ou vaso para aliviar uma obstrução. Elas poderão ser inseridas no lúmen do duto numa forma não expandida e serem, seguidamente, expandidas de forma autónoma [endopróteses (stents) auto-expansíveis] ou com o auxílio de um segundo dispositivo in situ, e.g., um balão de angioplastia montado por cateter, que é inflado no interior do vaso estenosado ou numa passagem do corpo de modo a desfazer as obstruções associadas aos componentes da 9 ΡΕ1699503 parede do vaso e para obter um lúmen aumentado. Alternativamente, poderão ser utilizadas endopróteses (stents) que são facilmente deformadas a temperatura inferior para serem inseridas no interior dos tubos ocos: após desenvolvimento no local, tais endopróteses (stents) recuperam a sua forma original e exercem uma força de retenção e suave sobre a parede interna dos tubos ocos, e.g., do esófago ou da traqueia.

Poderá ser utilizada qualquer endoprótese (stent) disponível comercialmente, e.g. JOSTENT® Flex, JOMED, JOSTENT® SelfX, JOSTENT® Peripheral, JOSTENT® Renal, Biodivysion™ (Biocompatibles Ltd., UK) , BX high velocity Stainless Steel L316™ (Cordis, Johnson & Johnson Co., EUA) , NIR Primo Stainless Steel L316™ , NIRoyal Stainless Steel L316™ (revestido com uma camada de 7 μπι revestida a ouro), endoprótese (stent) Nitinol™ de raio auto-expansível (Medinol, Scimed, Boston Scientific Co., EUA), S6™ e S7™ (AVE, Metronic, EUA), Multilink Duett ™ e Ultra™ (ACS, Guidant SA, Bélgica). A superfície exterior do dispositivo poderá consistir de um metal, e.g., ouro, prata, platina, aço inoxidável, níquel, titânio e suas ligas biocompatíveis, ou de um polímero orgânico ou inorgânico biodegradável e/ou biocompatível, e.g., fibrina, politetrafluoroetileno (PTFE), poli-p-xilileno (PPX), silicone, borracha de silicone, nylon e/ou polietileno (Dacron), ou de metal pré-revestido com um ou mais polímeros orgânicos ou inorgânicos 10 ΡΕ1699503 biodegradáveis e/ou biocompatíveis, e.g., pré-revestidos com PPX. O polímero utilizado no dispositivo da invenção e o seu processo de fabrico são revelados em WO 95/06077. O teor de carbonato de etileno do polímero utilizado de acordo com a invenção é de 70 a 100 % mol, particularmente 80 - 100 %, preferencialmente de 90 - 99, 9 %, tal como de 94 até 99,9 %. A viscosidade intrínseca do (co) -polímero é de 0,4 até 4,0 dL/g, medida em clorofórmio a 20 °C e com uma concentração de 1 g/dL em clorofórmio de 0,4 a 3,0 dL/g. A sua temperatura de transição vítrea é de 5 até 50 °C, e.g., 15 ou 18 até 50 C.

Como uma consequência do seu método de produção os (co-)polímeros contêm na maioria dos casos como um co-unidade a unidade de óxido de etileno de fórmula B

- (-CH2-CH2-0-) - B

Nos (co)-polímeros utilizados na invenção, se expostos a um meio aquoso, e.g., uma solução salina tamponada com fosfato de pH 7,4 praticamente nenhum meio será transportado para o interior da solução. Por conseguinte, nenhuma erosão volumosa ocorrerá e a massa de polímero restante será mantida constante (100 %). O seu fármaco incorporado, se sensível à humidade, permanece estável. 11 ΡΕ1699503 O (cο)-polímero utilizado na invenção é produzido por copolimerização de óxido de etileno e C02 numa razão molar de 1:4 para 1:5 sob a influência de um catalisador. No âmbito desta reação é possível a introdução de unidades de óxido de etileno na cadeia de (co) -polímero, se duas moléculas de epóxido reagirem uma com a outra sem a intervenção de uma molécula de C02, i.e., se um intermediário oxi-anião atacar outra molécula de óxido de etileno antes de ser carboxilado pelo C02. É assim provável que o (co)-polímero contenha várias unidades de óxido de etileno. 0 (co)-polímero utilizado na invenção, se contiver unidades de óxido de etileno, possui uma distribuição aleatória de unidades de carbonato de etileno e óxido de etileno de acordo com a fórmula somatória = -(C(0)-0-CH2-CH2-0-)-m-(-CH2-CH2-0-)-n em que —x 100 - 70 a 100 n+m

No processo, o teor de unidade de óxido de etileno e consequentemente o teor de funções éter, que retarda ou inibe a velocidade de biodegradação do (co)-polímero, é consideravelmente reduzida através da especificação das condições reacionais tais como a razão 12 ΡΕ1699503 molar descrita dos componentes da reação, a temperatura reacional e adicionalmente através da escolha de um catalisador apropriado, e.g., tal como preparado a partir de Zn(C2H5)2 e água ou acetona ou um di- ou um trifenol, e.g., floroglucina, numa razão molar de 0,9:1 para 1:0,9 ou 2:1 para 1:2, respetivamente, ou preferencialmente preparado a partir de Zn(C2H5)2 e um diol, especialmente etilenoglicol, numa razão molar de 0,9: 1 para 1:0,9. O processo é preferencialmente levado a cabo num sistema de solvente ou de agente de dispersão de um solvente orgânico, e.g., dioxano e C02. É aplicado preferencialmente C02 na forma liquida e está presente em excesso. A pressão é preferencialmente de 20 até 70 bar e a temperatura preferencialmente de 10 até 80 °C, especialmente de 20 até 70 °C.

Os polímeros assim obtidos compreendem geralmente menos do que 15 % das funções éter, preferencialmente menos que 10 %, particularmente menos que 5 %, e.g., menos que 3 %. Os poli(etilenocarbonato)s, se preparados utilizando o catalisador a partir de etilenoglicol ou acetona e dietil-zinco exibem baixas polidispersibilidades (Mw/ Mn), geralmente inferior a 5, tal como inferior a 2,5.

De acordo com o processo acima o catalisador ou uma parte deste é considerado como sendo o iniciador de cadeia para a (co)polimerização. Quando a reação é terminada e a cadeia está completa, o seu grupo terminal final é 13 ΡΕ1699503 um grupo hidroxilo. 0 local oposto da cadeia, onde a cadeia foi iniciada, poderá ser ocupado pelo grupo catalisador ou um seu fragmento. Se o catalisador for preparado a partir de etilenoglicol e dietilzinco ou água e dietilzinco, é suposto que ambas as extremidades de uma cadeia polimérica sejam idênticas. Contudo, se o catalisador for preparado a partir de um di- ou trifenol e dietilzinco, o grupo aromático será incorporado no final de uma cadeia, onde a cadeia se inicia, enquanto que a outra extremidade da cadeia será um grupo hidroxilo. Foi mostrado que no poli (carbonato de etileno), se um dos seus grupos terminais estiver bloqueado, e.g., por um iniciador aromático, tal como floroglucina, é mais lentamente biodegradável. Alternativamente, poderá também ser considerada uma deriva-tização posterior de um grupo hidroxilo terminal, e.g., por esterificação, para bloquear os grupos hidroxilo terminais e para controlar a biodegradação do poli(carbonato de etileno) utilizado na invenção. Os grupos éster adequados terminais são grupos éster biocompativeis, tais como grupos éster de ácidos gordos (Ci-4s) , preferencialmente (C1-30) , especialmente grupos éster de ácidos gordos (Ci_i8) , e.g., os grupos éster de ácido acético e ácido esteárico, ou um grupo éster do ácido carbónico, e.g., o grupo carbonato de etileno, ou o grupo pamoico ou um grupo éster do ácido láctico ou glicólico ou poliláctico ou poliglicólico ou poliláctico-co-glicólico.

Os poli(carbonato de etileno)s utilizados na invenção são estáveis durante várias horas em água desti- 14 ΡΕ1699503 lada quente ou desmineralizada (90 - 100 °C) . É observado um aumento significativo da temperatura de transição vitrea após exposição à água bidestilada fervente durante 5 horas, e.g., até superior a 18 °C, e.g. 28 °C. Através da realização deste passo de purificação, é obtida uma pureza de polímero superior e um polímero melhor processável. A porção poli (carbonato de etileno) dos (co-) polímeros utilizados na presente invenção não é hidrolisável, i.e., durante pelo menos 1 mês por enzimas hidrolíticas sob condições fisiológicas ou por água a pH 12 e 37 °C.

No entanto, foi descoberto que os (co-)polímeros utilizados na invenção se degradam in vivo e in vitro por erosão superficial sob a influência do anião radical superóxido 02'”. Os aniões radicais superóxido O2'” são gerados em células inflamatórias, tais como aquelas que poderão ocorrer durante o processo de restenose. Concordantemente, quando um fármaco é incorporado no polímero da invenção, a taxa de libertação de fármaco poderá aumentar no caso de processos de restenose e poderá diminuir no caso de taxas de restenose reduzidas. O polímero da invenção poderá servir como um revestimento de eluição de fármaco "a pedido", e.g., matriz, que liberta um fármaco incorporado num sítio de implantação inflamado, e.g., por contacto com macrófagos. A taxa de degradação dos (co)-polímeros da invenção poderá ser ajustada dentro de amplos limites, 15 ΡΕ1699503 dependendo do seu peso molecular, o seu teor de óxido de etileno, da identidade dos grupos terminais, e.g., grupos éster biocompativeis, e da presença de sequestrantes do radical O2'", e.g., vitamina C, e pode durar entre 5 dias e 6 meses ou mais, e.g., até 1 ano. Um radical sequestrante poderá ser incorporado no (co)-polímero como um aditivo.

Como o polímero utilizado na invenção se degrada por erosão superficial, a degradação mássica de polímero total poderá ser ajustada através da quantidade de polímero implantado e a superfície específica para a relação do volume do implante. 0 peso molecular (Mw) dos (co)-polímeros da invenção é desde 80 000, de preferência desde 100 000, em particular a desde 200 000 até 2 000 000 Daltons, determinado por cromatografia de permeação de gel com cloreto de metileno como o eluente e poliestireno como a referência. O (co)-polímero utilizado no dispositivo da invenção poderá ser utilizado só ou em combinação com outro polímero adequado para revestir um dispositivo médico, e.g., uma endoprótese (stent), implantável no interior do corpo de um ser humano ou de um animal. Os polímeros adequados para utilização em combinação com o polímero utilizado no dispositivo da invenção poderão ser um ou mais dos seguintes: materiais biodegradáveis hidrofílicos, hidrofó-bicos ou biocompativeis, e.g., ácidos policarboxílicos; polímeros celulósicos; amido; colagénio; ácido hialurónico; 16 ΡΕ1699503 gelatina; poliésteres ou copoliésteres à base de lactona, e.g., polilactídeo; poliglicólido; polilactídeo-glicólido; policaprolactona; policaprolactona-glicólido; poli(hidro-xibutirato); poli(hidroxivalerato); polihidroxi(butirato-co-valerato); poliglicólido-co-carbonato de trimetileno; poli(diaxanona); poliortoésteres; polianidridos; poliami-noácidos; polissacarideos; polifosfoéteres; polifosfoéster-uretano; policianoacrilatos; polifosfazenos; copolimeros de poli(éter-éster), e.g., PEO-PLLA, fibrina; fibrinogénio, ou suas misturas; e materiais biocompatíveis não degradáveis, e.g., poli-p-xilileno (PPX), poliuretano; poliolefinas; poliésteres; poliamidas; policaprolactama; poliimida, cloreto de polivinilo; éter polivinil metilico, álcool poli-vinilico ou copolimeros de álcool vinilico/olefina, e.g., copolimeros de álcool vinílico/etileno; poliacrilonitrilo; copolimeros de poliestireno de monómeros de vinilo com olefinas, e.g., copolimeros de estireno acrilonitrilo, copolimeros de metacrilato de metilo etileno; polidime-tilsiloxano; poli(etileno-acetato de vinilo); polímeros à base de acrilato ou copolimeros, e.g. polibutilmetacrilato, poli(metilmetacrilato de hidroxietilo); pirrolidinona polivinílica; polímeros fluorados tais como politetra-fluoroetileno; ésteres de celulose e.g., acetato de celulose, nitrato de celulose ou propionato de celulose. Por exemplo, num aspeto da invenção, a endoprótese (stent) metálica poderá ser pré-revestida com um polímero bio-compatível, não biodegradável, e.g. PPX e, seguidamente revestida com o polímero de poli(carbonato de etileno) da presente invenção. 17 ΡΕ1699503

Os (co)-polímeros utilizados na invenção são vantajosamente combinados com agentes farmacologicamente ativos. Por exemplo, os agentes farmacologicamente ativos poderão ser incorporados na matriz polimérica. Dado que sob condições in vitro e in vivo não ocorre erosão no interior da solução e o composto ativo está protegido pelo polímero, o composto ativo é libertado, assim que apareça na superfície da matriz, devido à erosão superficial da matriz. Vantajosamente, o tamanho da molécula de composto farmacologicamente ativo não influencia a sua taxa de libertação. No entanto, de acordo com a invenção, foi descoberto que poderão por exemplo ser utilizados diferentes tamanhos de partículas para influenciar a taxa de libertação até uma certa extensão.

Numa série de formas de realização específicas ou alternativas adicionais, a invenção também providencia um dispositivo, como aqui acima descrito compreendendo adicionalmente um agente farmacologicamente ativo incorporado, e.g., dissolvido, disperso ou suspenso, no polímero.

Num aspeto a invenção providencia a utilização do dispositivo da invenção para a distribuição controlada, e.g. retardado, do agente farmacologicamente ativo, e.g., de atividade farmacológica suficiente, nas ou perto das superfícies revestidas do dispositivo.

Ainda num aspeto adicional a presente invenção 18 ΡΕ1699503 providencia um dispositivo como descrito aqui acima na forma de uma endoprótese (stent) de eluição de fármaco. 0 termo "libertação retardada" ou "libertação controlada" tal como utilizado aqui, significa que o (co) -polimero utilizado liberta não mais do que 10, 20, 30, 40 ou 50 % até 60, 70, 80, ou 90 % em peso do agente farma-cologicamente ativo dissolvido ou disperso nele dentro de 3 até 10, e.g., 7, dias após implantação do dispositivo no interior do corpo de um ser humano ou de um animal.

Num aspeto ainda adicional a invenção providencia a utilização do (co)-polimero tal como definido aqui como uma matriz para a libertação controlada de um agente farmaceuticamente ativo a partir de um dispositivo, e.g., um dispositivo médico implantável no interior do corpo de um ser humano ou de um animal, e.g. uma endoprótese (stent) .

Como utilizado aqui, o termo "agente farmacolo-gicamente ativo" compreende quaisquer substâncias que poderão originar uma resposta fisiológica, quando administrado a um organismo vivo. Tal substância deve ser administrada numa "quantidade terapeuticamente efetiva".

Como utilizado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se a uma quantidade ou concentração que é eficaz na redução, eliminação, tratamento, prevenção ou controlo dos sintomas de uma doença ou estado 19 ΡΕ1699503 que afete um mamífero. 0 termo "controlar" pretende referir-se a todos os processos em que possa haver um abrandamento, interrupção, detenção ou paragem da progressão das doenças e estados que afetam o mamífero. No entanto, "controlar" não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas da doença e estado, e pretende incluir o tratamento profilático. A quantidade terapeuticamente efetiva apropriada é conhecida de um perito comum na técnica como a quantidade que varia com o composto terapêutico a ser utilizado e com a indicação que está sendo dirigida.

Como usado aqui o significado dos termos "agente farmacêutico ativo", "princípio ativo", "composto farmaco-logicamente ativo", "substância ativa" ou "substância fármaco" deve ser entendido como equivalente.

De acordo com a invenção, o agente farmacologi-camente ativo poderá ser selecionado a partir de pelo menos um de: a) um agente imunossupressor, e.g., um inibidor da calcineurina, e.g., uma ciclosporina, por exemplo a ciclosporina A, ISA tx 247 ou FK506, b) um agonista de receptor de EDG possuindo propriedades destruidoras de linfócitos, e.g. FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol na forma 20 ΡΕ1699503 livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável, e.g., o cloridrato) ou um análogo tal como descrito em WO 96/06068 ou WO 98/45249, e.g., 2-amino-2-{2-[4-(l-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-l,3-diol ou 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol na forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável, c) um agente anti-inflamatório, e.g., um este-roide, e.g., um corticosteroide, e.g., dexametasona ou prednisona, um NSAID, e.g., um inibidor de ciclo-oxigenase, e.g., um inibidor de COX-2, e.g. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib ou etoricoxib, uma ascomicina, e.g., ASM981 (ou pimecrolimus), um inibidor de citoquina, e.g., um inibidor de linfocina, e.g., um inibidor IL-1, -2 ou -6, por exemplo pralnacasan ou anakinra, ou um inibidor de TNF, por exemplo, Etanercept ou um inibidor de quimiocina; d) um agente antitrombótico ou anticoagulante, e.g., heparina ou um inibidor de glicoproteina Ilb / Illa, e.g., abciximab, eptifibatida ou tirofibran; e) um agente antiproliferativo, e.g., um agente estabilizador ou desestabilizador de microtúbulos incluindo, mas não limitado a taxanos, e.g., taxol, pacli-taxel ou docetaxel, alcaloides vinca, e.g., vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discoder-molidas ou epotilonas ou um seu derivado, e.g., epotilona B ou um seu derivado; 21 ΡΕ1699503 uma proteína inibidora de tirosina-quinase, e.g., um inibidor de proteína quinase C ou de quinase PI (3) , e.g. estaurosporina e moléculas pequenas afins, e.g. UCN-01, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina, Limofosina, midos-taurina, CGP52421, RO318220, RO320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296, etc. A midos- taurina é um derivado do alcaloide que ocorre naturalmente estaurosporina com o nome químico (N-[(9S,10R, 11R, 13R)- 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-ΙΗ,9ff-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-Im]pirrolo[3,4— j][1,7]benzodiazonin-ll-il]-N-metilbenzamida), e foi espe-cificamente descrita na Patente Europeia N°. 0296110, bem como na patente dos EUA N° . 5, 093, 330, e na Patente Japonesa N°. 2 708 047. A midostaurina foi originalmente identificada como um inibidor de proteína quinase C (PKC) (Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Câncer 43: 851-856, 1989). um composto ou anticorpo, que inibe o receptor de tirosina quinase PDGF ou um composto que se liga a PDGF ou reduz a expressão do receptor de PDGF e.g., um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, CT52923, RP-1776, GFB-111, um pirrolo [3,4-c]-beta-carbolina-diona, etc.; um composto ou anticorpo, que inibe o receptor de tirosina quinase EGF ou um composto que se liga a EGF ou reduz a expressão do receptor de EGF, e.g. receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4, ou se liga a ligandos relacionados com EGF ou EGF, e são em especial aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente revelados na WO 97/02266, e.g., o composto do ex. 39, ou em 22 ΡΕ1699503

ΕΡ Ο 564 409, WO 99/03854, ΕΡ 0520722, ΕΡ 0 566 226, ΕΡ 0 787 722, ΕΡ 0 837 063, US 5747,498, WO 98/10767, W097/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (e.g., composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 {e.g. composto ZD 1839, Iressa) e WO 95/03283 {e.g., composto ZM105180); e.g. trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3, ácido retinóico, alfa-, gama-, ou delta-tocoferol ou alfa, gama-, ou delta-tocotrienol, ou compostos que afectam GRB2, IMC-C225; ou um composto ou anticorpo, que inibe o receptor de tirosina quinase VEGF ou um receptor de VEGF ou um composto que se liga a VEGF, e.g., proteínas, moléculas pequenas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente revelados em WO 98/35958, e.g., 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridil- metil)ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e.g., o succinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202 e EP 0 769 947, aqueles como descrito por M.

Prewett et al em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al em Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, vol. 93, p. 14765-14770, Dezembro de 1996, por Z. Zhu et al em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, por J. Mordenti et al em

Toxicologic Pathology, vol. 27, n°. 1, p 14-21, 1999,

Angiostatina™, descrita por M. S. 0'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315 - 328, Endostatina™, descrita por M. S. 0'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285, amidas de ácido antranilico, ZD4190; ZD6474, SU5416, SU6668 ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do receptor de anti-VEGF, e.g. RhuMAb; 23 ΡΕ1699503 f) uma estatina, e.g., possuindo atividade inibidora de HMG-CoA redutase, e.g., fluvastatina, lovastatina, sinvas-tatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, pita-vastatina, rosuvastatina ou nivastatina; g) um composto, proteína, fator de crescimento ou composto estimulante da produção de fator crescimento que irá aumentar a regeneração endotelial do endotélio luminal, e.g. FGF, IGF; h) um inibidor de metaloproteinase de matriz, e.g., bati-mistat, marimistat, trocade, CGS27023, RS 130830 ou AG3340; k) um modulador (i.e., antagonistas ou agonistas) de quinases, e.g. JNK, ERK 1/ 2, ou MAPK STAT; l) um composto que estimula a libertação de (NO) ou um dador de NO, e.g. diolatos de diazénio tióis S-nitrosos, oxatriazoles mesoiónicos, isosorbida ou uma sua combinação, e.g., mononitrato e / ou dinitrato; m) um análogo de somatostatina, e.g. octreotida, vapreotida, lanreotida ou um ciclo-hexapéptido possuindo propriedades agonistas de somatostatina, e.g., ciclo-[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]; ou um análogo de GH modificado ligado quimicamente a PEG, e.g. Pegvisomant; 24 ΡΕ1699503 n) um inibidor de sintetase de aldosterona ou bloqueador de receptor de aldosterona, e.g., eplerenona, ou um composto que inibe o sistema renina-angiotensina, e.g., um inibidor de renina, e.g. SPP100, um inibidor de ACE, e.g. captopril, enalapril, lisinopril, fosinopril, benazepril, quinapril, ramipril, imidapril, perindopril erbumina, trandolapril ou moexipril, ou um bloqueador do receptor ACE; e.g. losartan, irbesartan, candesartan cilexetil, valsartan ou olmesartan medoxomil; o) ácido micofenólico ou um seu sal, e.g. micofenolato de sódio, ou um seu pró-fármaco, e.g. micofenolato de mofe-til; p) um derivado de rapamicina. A rapamicina é um antibiótico macrólido conhecido produzido por Streptomyces hygrosco-picus, que inibe mTOR. Por derivado de rapamicina possuindo propriedades inibidoras de mTOR entende-se uma rapamicina substituída, e.g., uma rapamicina 40-substituída ou uma rapamicina 16-substituída, ou uma rapamicina 32-hidro-genada. Os derivados de rapamicina representativos são, e.g. 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32- desoxora-pamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-(S ou R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32 (S ou R)-dihidro-40-Ο-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropa-noato]-rapamicina (também chamado CC1779) ou 40-epi-(tetra-zolil)-rapamicina (também chamada ABT578). Um composto preferido é, e.g. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina revelada no Exemplo 8 em WO 94/09010, ou 32-deoxorapamicina ou 16-pent- 25 ΡΕ1699503 2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina como revelada em WO 96/41807. Os derivados de rapamicina podem também incluir os chamados rapálogos, e.g. como revelado em WO 98/02441 e WO01/14387, e.g. AP23573; q) um antibiótico. A lista acima compreende adicionalmente os sais farmaceuticamente aceitáveis, os correspondentes racematos, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, bem como as modificações cristalinas correspondentes dos compostos revelados acima, quando presentes, e.g., solvatos, hidratos e polimorfos. Estão compreendidos adicionalmente os metabolitos e fármacos conjugados.

Por anticorpo é entendido, anticorpos monoclo-nais, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada.

Os agentes farmacologicamente ativos preferidos de acordo com a invenção são selecionados a partir de pelo menos um de um derivado de rapamicina possuindo propriedades inibidoras de mTOR ou rapamicina, um agonista do receptor de EDG possuindo propriedades destruidoras de linfócitos, um inibidor de COX-2, pimecrolimus, um inibidor da citoquina, um inibidor de quimiocina, um agente anti-proliferativo, uma estatina, uma proteina, um fator de 26 ΡΕ1699503 crescimento ou um composto estimulante da produção de fator de crescimento que irá incrementar a regeneração endotelial do endotélio luminal, um inibidor da metaloproteinase de matriz, um análogo da somatostatina, um inibidor da sintetase de aldosterona ou bloqueador do receptor de aldosterona e um composto que inibe o sistema renina-angiotensina. Poderão ser utilizados mais preferencialmente agentes farmacologicamente ativos selecionados a partir de um inibidor da calcineurina, ácido micofenólico, rapamicina e midostaurina ou um seu sal ou seu pró-fármaco.

Qualquer um dos compostos listados acima, sós ou em combinação, ou qualquer outro composto útil no tratamento ou prevenção de proliferação neointimal e espessa-mento, restenose e/ou oclusão vascular após lesão vascular, disfunção de acesso vascular ou para promover a cicatri-zação do tecido poderão ser utilizados para incorporação no polímero utilizado no dispositivo da invenção.

Num aspeto adicional a invenção proporciona um dispositivo revestido com um (co)-polímero como definido aqui que compreende um agente farmacologicamente ativo, como descrito acima, exibindo erosão superficial não hidro-lítica, especialmente com uma correlação linear, especialmente com uma correlação linear 1:1 da libertação do composto ativo e a degradação mássica não hidrolítica do (co)-polímero e proteção do composto ativo na matriz de (co)-polímero. 27 ΡΕ1699503 A composição compreendendo o (co)-polímero e o agente farmacologicamente ativo poderá compreender adicionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e.g., agentes tensioativos iónicos ou não iónicos, adesivos, estabilizantes, antioxidantes, lubrificantes e/ou reguladores de pH. Entender-se-á que tais substâncias adicionais são bem conhecidas na técnica. 0 agente farmacologicamente ativo poderá estar presente numa concentração de desde 0,01 até 99 % em peso (% em peso). A dosagem típica do agente farmacologicamente ativo varia numa gama ampla e depende de vários fatores, tais como os requisitos particulares de cada indivíduo receptor, o agente ativo utilizado, a circunstância em que é aplicado, e o dispositivo médico particular utilizado. A dosagem está geralmente no intervalo de 0,001 - 100 mg/kg, e.g. 0,001 - 10 mg/kg de peso corporal, no entanto, certas circunstâncias poderão exigir outras gamas. A distribuição local de acordo com a presente invenção permite uma concentração elevada de fármaco(s) no local da doença com baixa concentração de composto circulante. A quantidade de fármaco(s) utilizada para aplicações de distribuição local irá variar dependendo dos compostos utilizados, do estado a ser tratado e do efeito desejado. Para os fins da invenção, será administrada uma quantidade terapeuticamente efetiva; por exemplo, o dispositivo ou sistema de distribuição de fármaco é configurado para libertar o agente ativo e/ou o co-agente ativo a uma taxa 28 ΡΕ1699503 de 0,001 - 800 μg/dia, preferencialmente 0,001 - 200 μρΜί3. Por quantidade terapeuticamente efetiva é entendida uma quantidade suficiente para inibir a proliferação celular e resultando na prevenção e tratamento do estado da doença. Especificamente, para a prevenção ou tratamento de problemas vasculares, e.g. após revascularização, ou tratamento anti-tumoral, a distribuição local poderá requerer menos composto do que a administração sistémica.

Um período de tratamento contemplado para utilizar na presente invenção poderá ser desde cerca de 14 até cerca de 85 dias, e.g. cerca de 28, 50 ou 70 dias, em associação com a inserção ou reparação de uma endoprótese (stent), uma derivação residente, fístula ou cateter. A endoprótese (stent) poderá permanecer perpetuamente no lugar. 0 polímero poderá desaparecer devido à degradação. A camada revestida de polímero sobre o dispositivo poderá ter uma espessura no intervalo de desde cerca de 0,1 até 1000 μιη, e.g., pelo menos cerca de 0,5 μιη, e.g., até 20 μιη, e.g., desde cerca de 1 até 1000 μιη. Num aspeto da invenção, a espessura da camada de polímero poderá, vantajosamente, ser utilizada para influenciar a duração da libertação do agente farmacologicamente ativo. A quantidade global de fármaco libertado por tempo poderá ser influenciada pelo carregamento do fármaco e pela superfície do polímero. É providenciada adicionalmente uma utilização para prevenir, tratar, reduzir ou estabilizar ΡΕ1699503 29 (i) a proliferação e migração de células de músculo liso em tubos ocos, e.g., dispositivo à base de cateter, ou proliferação celular aumentada ou apoptose diminuída ou deposição de matriz aumentada; (ii) espessamento da íntima nas paredes dos vasos, e.g., remodelação, remodelação hipertró-fica, deposição de matriz, depósito de fibrina, crescimento de neoíntima, estenose, restenose, e.g. após revascularização ou neovascularização, e/ou inflamação e/ou trombose; (iii) patologias inflamatórias, e.g. inflamação induzida por células T, em tubos ocos; (iv) estabilização de placas vulneráveis em vasos sanguíneos, (v) restenose, e.g., em pacientes diabéticos ou hipertensos; (vi) disfunção do acesso vascular, e.g., em diálise, e.g., em pacientes de hemodiálise, (vii) aneurismas arteriais ou venosos; (viii) hiperplasia anastómica; 30 ΡΕ1699503 (ix) anastomose por derivação arterial, e.g., aórtica; (x) doenças infecciosas; num sujeito com sua necessidade que compreende a utilização, e.g., inserção ou reparação, de um dispositivo, e.g., qualquer dispositivo à base de cateter, e.g., derivação residente, fistula ou cateter, e.g., um cateter de qrande diâmetro, dispositivo médico intraluminal, ou dispositivo médico adventicial, e.g., numa veia ou artéria, em que o dispositivo é revestido com o polimero tal como descrito aqui anteriormente, e.g. em conjugação com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas, e.g., como descrito acima.

Num aspeto adicional a invenção proporciona um dispositivo ou sistema de distribuição de fármaco compreendendo um dispositivo médico adaptado para aplicação ou administração local em tubos ocos, e.g., um dispositivo de distribuição à base de cateter, e.g., uma derivação residente, fistula, ou cateter, ou um dispositivo médico intraluminal ou no exterior de tubos ocos tais como um implante ou uma bainha colocada dentro da adventícia, revestida com o polimero como aqui descrito, e uma dosagem terapêutica de um agente farmacologicamente ativo incorporado no polimero. 31 ΡΕ1699503

Um tal dispositivo ou sistema de distribuição local pode ser utilizado para reduzir as lesões vasculares mencionadas aqui e.g., estenose, restenose, ou restenose na endoprótese (stent), como um adjuvante de procedimentos de revascularizaçao, derivação ou enxerto realizados em qualquer localização vascular incluindo as artérias coronárias, artérias carótidas, artérias renais, artérias periféricas, artérias cerebrais ou qualquer outra localização arterial ou venosa, para reduzir a estenose anastómica ou hiperplasia, incluindo no caso de acesso para diálise arterial-venosa, ou em conjunção com quaisquer outros procedimentos cardíacos ou de transplante, ou intervenções vasculares congénitas.

Ainda noutro aspeto adicional, a invenção providencia um dispositivo revestido com um polímero como definido aqui anteriormente. A invenção providencia adicionalmente a utilização de um polímero biodegradável, compreendendo unidades de carbonato de etileno da fórmula -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)-possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 até 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 - 4,0 dL/g medido em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g/dL e uma temperatura de transição vítrea de desde 5 até 50 °C, e.g. 15 até 50 °C, degradável por erosão superficial que é governada por um mecanismo não hidrolítico, opcionalmente em conjunção com um agente farmacologicamente ativo, para o revestimento de um dispositivo, e.g., um dispositivo 32 ΡΕ1699503 médico, e.g., uma endoprótese (stent), e.g., para utilizar em qualquer método como definido em (i) a (x).

Por exemplo, o agente(s) farmacologicamente ativo poderá ser incorporado no polimero ou na matriz polimérica da invenção, e.g., dissolvido, disperso ou suspenso numa solução do polimero, e pulverizado sobre a superfície exterior da endoprótese (stent). Poderá ser preparada uma mistura do fármaco(s) e do material polimérico num solvente ou numa mistura de solventes e aplicada às superfícies das endopróteses (stents) também por revestimento por imersão, revestimento a pincel, e.g. revestimento por jato de ar, impressão e/ou revestimento por imersão/em tambor rotativo, sendo permitido que o solvente(s) evapore para deixar uma pelicula com o fármaco encapsulado(s). Como solventes poderão ser utilizados por exemplo diclorometano ou cloreto de metileno. É descrito um processo para a produção do dispositivo em que o dispositivo é pré-coberto com um polimero, e.g., um polimero biocompativel e/ou não biodegradável, e seguidamente coberto com o polimero que contém nele o fármaco dissolvido, disperso ou suspenso. Δ espessura do revestimento poderá depender de fatores tais como viscosidade, e.g., concentração do polimero, natureza do solvente, taxa de pulverização, e.g., como é conhecido por um perito na técnica. A fim de se aumentar a espessura do revestimento e com isto a duração 33 ΡΕ1699503 da libertação do fármaco, poderão ser pulverizadas camadas adicionais sobre uma endoprótese (stent) já revestida. Alternativamente, a taxa de pulverização e a velocidade de secagem poderão ser ajustadas de tal forma que resulte num processo de revestimento continuo. A utilidade do dispositivo da invenção no tratamento, prevenção, promoção ou condições de estabilização como descrito anteriormente, poderá ser demonstrada em testes com animais ou ensaios clinicos comuns, por exemplo, utilizando dosagens de agentes farmacologicamente ativos no intervalo de 0,001 - 100 mg/kg, e.g. 0,001 - 10 mg/kg, dos pesos corporais. O efeito do dispositivo da invenção no tratamento ou prevenção de proliferação e espessamento da neoíntima, restenose e/ou oclusão vascular após lesão vascular ou para promover a cicatrização de tecido pode ser monitorizada por qualquer um dos métodos conhecidos por um perito na técnica, e.g. redução na extensão da formação da lesão restenótica comparada com o tratamento com placebo, por exemplo, redução da espessura da neointima média, redução de área da neoíntima, e redução percentual da este-nose arterial, de cicatrização da (neo)íntima e endotelial, supressão do crescimento e remodelação da neointima intra-endoprótese (stent), e.g., remodelação hipertrófica, redução no depósito de fibrina.

Um teste animal poderá ser efectuado como se segue: 34 ΡΕ1699503 É realizado um procedimento combinado de angioplastia e aplicação de endoprótese (stent) em artérias iliacas de coelho Branco da Nova Zelândia. A lesão por balão da artéria iliaca é feita através de inflação de um balão de angioplastia de 3,0 x 9,0 milímetros na porção média da artéria, seguido de "retorno" do cateter para o comprimento de um balão. A lesão por balão é repetida 2 vezes, e é implantada uma endoprótese (stent) revestida com 3,0 x 12 mm de acordo com a invenção a 6 atmosferas durante 30 segundos na artéria iliaca. A lesão por balão e a colocação da endoprótese (stent) é seguidamente realizada na artéria iliaca contralateral da mesma maneira. É realizado um angiograma da implementação após a aplicação da endoprótese (stent). Todos os animais recebem diariamente 40 mg/dia de aspirina oral como terapia anti- plaquetária e são alimentados com ração comum para coelhos de baixo colesterol. Vinte e oito dias após a colocação da endoprótese (stent), os animais são anestesiados e sacrificados e a árvore arterial é sujeita a perfusão a 100 mmHg, com lactato de Ringer durante vários minutos, seguidamente, perfundida com formalina a 10 % a 100 mmHg, durante 15 minutos. A secção vascular entre a aorta distai e as artérias femorais proximais é retirada e limpa de tecido periadventicial. A secção da artéria sujeita a endoprótese (stent) é embutida em plástico e são tomadas secções a partir das porções proximal, média e distai de cada endoprótese 35 ΡΕ1699503 (stent). Todas as secções são coradas com hematoxilina-eosina e manchas de pentacrómio de Movat. É realizada uma planimetria computorizada para determinar a área da lâmina elástica interna (IEL), lâmina elástica externa (EEL) e lúmen. A neo-intima e a espessura da neo-intima são medidas tanto em e entre os apoios da endoprótese (stent) . A área do vaso é medida como a área na EEL. Os dados são expressos como a média ± SEM. A análise estatistica dos dados histológicos é realizada utilizando a análise de variâncias (ANOVA) , devido ao fato de que as duas artérias sujeitas a endoprótese (stent) são medidas por animal, com uma média gerada por animal. Um valor de P <0,05 é considerado estatisticamente significativo.

Os agentes farmacologicamente ativos preferidos ou as combinações de agentes farmacologicamente ativos para utilizar nos testes animais ou nos ensaios clínicos comuns são aqueles que possuem propriedades antiproliferativas, e.g., taxol, paclitaxel, docetaxel, uma epotilona, um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de tirosina qui-nase do recetor de VEGF, um inibidor do receptor de VEGF, um composto que se liga a VEGF, um agente inibidor de mTOR e.g., derivados de rapamicina, e.g., 40-0-(2-hidroxietil) -rapamicina, um composto possuindo propriedades anti-infla-matórias, e.g., um esteroide, um inibidor da ciclo-oxigenase. 36 ΡΕ1699503 O polímero utilizado no dispositivo da invenção é biodegradável e exibe propriedades superiores de libertação, tolerabilidade, biocompatibilidade e mecânicas. Por exemplo, o polímero de carbonato de etileno utilizado aqui é extremamente viscoelástico, por exemplo, pode ser esticado até 1000 %, e.g., 500 - 1000 %, sem ruptura, dependendo também do peso molecular do polímero. A libertação de fármaco a partir do dispositivo, e.g. endoprótese (stent), pode ser controlada através da composição do revestimento, e.g., do processo para fabricar o polímero, da quantidade e/ou o tamanho de partícula do fármaco, bem como da quantidade de radicais superóxido presentes durante um processo de restenose. Devido à degradação do polímero por erosão superficial que é governada por um mecanismo não hidrolítico, o composto ativo está protegido pelo polímero. O composto ativo será libertado durante o processo de degradação e estará completamente protegido do ambiente sanguíneo até que o polímero seja erodido. Devido à biocompatibilidade do polímero, não ocorre qualquer reação ou ocorrem apenas reações inflamatórias insignificantes. Por conseguinte, o dispositivo da invenção mostra um sucesso melhorado a longo prazo do processo que emprega o dispositivo, e.g., procedimento de formação de endoprótese (stent). Preferencialmente, a proliferação ou a migração de células do músculo liso é inibida ou reduzida de acordo com a invenção imediatamente proximal ou distai relativamente à área tratada ou localmente ou sujeita a endoprótese (stent) . 37 ΡΕ1699503

Sem elaboração adicional, acredita-se que um perito na técnica pode, utilizando a descrição precedente, utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. 0 exemplo seguinte é, portanto, para ser interpretado como meramente ilustrativo e não como uma limitação do âmbito da presente invenção de qualquer forma.

Nos exemplos seguintes é utilizada 40-0- (2-hidroxietil)-rapamicina (RAD), e.g., numa concentração de 0,05 a 25 mg/ mL, como um fármaco (daqui em diante denominada "Composto I") para incorporação no polimero da invenção. Outros fármacos, e.g., como mencionado aqui ante-riormente, poderão ser suspensos na solução de polimero.

Exemplo 1: É fabricada uma endoprótese (stent) a partir de aço inoxidável médico 316LS e é composta de uma série de anéis orientados cilindricamente alinhados ao longo de um eixo longitudinal comum. Cada anel consiste em 3 barras de conexão e 6 elementos de expansão. A endoprótese (stent) é pré-montada num sistema de distribuição. 1.1 O composto I, opcionalmente em conjunto com 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (0,001 mg/mL), é incorporado numa matriz de polímero baseada num polímero que compreende unidades de carbonato de etileno de fórmula - (-C (O)-O-CH2-CH2-O-) - possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 até 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 até 4,0 dL/g medido em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g/dL e uma temperatura 38 ΡΕ1699503 de transição vítrea de 15 a 50 °C, degradável por erosão superficial que é governada por um mecanismo não hidrolítico (o polímero da invenção, o PEC). A endoprótese (stent) é revestida com esta matriz. 1.2 1 g de PEC e 50 mg de Composto I são dissolvidos em 10 mL de cloreto de metileno. Esta solução é pulverizada sobre a endoprótese (stent) . Após a secagem utilizando um fluxo de gás ou de vácuo definido, uma película de polímero/fármaco definida permanece na endoprótese (stent).

Poderão ser utilizados outros métodos para revestir a endoprótese (stent), e.g., revestimento por imersão, escovagem, impressão ou centrifugação.

Exemplo 2A; É sintetizado PEC de acordo com o procedimento descrito aqui anteriormente. As endopróteses (stents) são revestidas por jato de ar com uma solução de PEC ou Poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA, RG502H Resomer 50:50), da Boehringer Ingelheim, (Ingelheim, Alemanha), em diclorometano formando uma matriz de polímero que cobre o exterior da superfície da endoprótese (stent) dirigida para a parede do vaso.

As endopróteses (stents) revestidas com PEC e PLGA são expandidas utilizando um cateter de balão fechado e a condição de revestimento após a expansão é examinada por microscopia de varrimento electrónico (SEM), utilizando um microscópio Hitachi S-4100 (Hitachi, Alemanha). A 39 ΡΕ1699503 flexibilidade da endoprótese (stent) revestida com PEC mostra uma superfície sem quaisquer sinais de desinteqração (Fig. 1 (A, B) ) , enquanto que a endoprótese (stent) reves tida com PLGA mostra rupturas e fissuras nas partes da endoprótese (stent) altamente sobrecarregadas (Fig. 1 (CF).

Estas rupturas e fissuras poderão induzir uma restenose rápida.

Exemplo 2B:

As endopróteses (stents) são completamente pré-cobertas com poli-p-xilileno (PPX), utilizando o método de deposição de vapor químico, tal como descrito em, e.g. Gorham WF, J. Polym. Sei. Polym. Chem. 1966; 4(12): 3027- 39, antes de serem revestidas com uma solução de PEC ou PLGA.

Exemplo 2C: 0 composto I é incorporado na solução de PEC ou PLGA antes de formar uma matriz de polímero que cobre a superfície exterior das endopróteses (stents).

Figura 1:

Micrografias de varrimento electrónico de endopróteses (stents) revestidas por jato de ar após a dilatação com balão. 40 ΡΕ1699503 O revestimento de superfície com PEC liso sem quaisquer sinais de desintegração com ampliação de 1000 x (A) e 4000 x (partícula de pó como auxiliar de focagem) (B) . O revestimento de superfície RG502H (PLGA) exibe rupturas com uma ampliação de 900 x (C) e fissuras em partes da endoprótese (stent) altamente sobrecarregadas com uma ampliação de 800 x (D), 6000 x (E) e 7500 x (F).

Lisboa, 30 de Maio de 2012

Claims (8)

1 ΡΕ1699503 REIVINDICAÇÕES 1. Um dispositivo possuindo uma superfície, a superfície compreende um polímero biodegradável que compreende unidades de carbonato de etileno da fórmula A - (-C(O)-O-CH2-CH2-O-) - A possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 até 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 - 4,0 dL / g medido em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g / dL e uma temperatura de transição vítrea de 5 a 50 °C, degradável por erosão de superfície que é governada por um mecanismo não hidrolítico.

2. O dispositivo da reivindicação 1 compreendendo adicionalmente um agente farmacologicamente ativo.

3. 0 dispositivo da reivindicação 2, em que o agente farmacologicamente ativo é dissolvido ou disperso no polímero.

4. 0 dispositivo da reivindicação 2 ou 3 contendo um agente imunossupressor ou anti-proliferativo como agente farmacologicamente ativo.

5. O dispositivo de qualquer reivindicação anterior, em forma de uma endoprótese (stent) ou cateter. 2 ΡΕ1699503

6. O dispositivo da reivindicação 5 em forma de uma endoprótese (stent) eluente de fármaco.

7. Utilização do dispositivo de qualquer reivindicação precedente para a libertação controlada de um agente farmacologicamente ativo.

8. Utilização de um polímero biodegradável, que compreende unidades de carbonato de etileno da fórmula A - (-C(O) -O-CH2-CH2-O-) - A possuindo um teor de carbonato de etileno de 70 até 100 % mol, uma viscosidade intrínseca de 0,4 - 4,0 dL / g medido em clorofórmio a 20 °C com uma concentração de 1 g / dL e uma temperatura de transição vítrea de 5 a 50 °C, degra-dável por erosão de superfície que é governada por um mecanismo não hidrolítico para o revestimento de um dispositivo . Lisboa, 30 de Maio de 2012