KR20070015113A - 제약 조성물 - Google Patents

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KR20070015113A
KR20070015113A KR1020067012609A KR20067012609A KR20070015113A KR 20070015113 A KR20070015113 A KR 20070015113A KR 1020067012609 A KR1020067012609 A KR 1020067012609A KR 20067012609 A KR20067012609 A KR 20067012609A KR 20070015113 A KR20070015113 A KR 20070015113A
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ethylene carbonate
stent
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vascular
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KR1020067012609A
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미하엘 아우스보른
토마스 키셀
Original Assignee
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체를 포함하는, 인간 또는 동물 체내로 이식가능한 장치에 관한 것이다.
<화학식 A>
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
에틸렌 카르보네이트 단위, 생체분해성 중합체, 생체적합성, 의료 장치, 조절된 방출

Description

제약 조성물 {Pharmaceutical Compositions}
본 발명은 생체분해성 중합체를 포함하는 인간 또는 동물 체내로 이식가능한 장치, 및 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방 또는 조직 치유의 촉진용 약물학적 활성제의 조절된 방출을 위한 이러한 장치의 용도에 관한 것이다.
많은 사람들이 심장 및 다른 주요 기관을 관류하는 혈관의 점진적 차단에 의해 유발되는 순환계 질환을 앓고 있다. 이러한 사람들에서 혈관의 심각한 차단은 허혈성 손상, 고혈압, 뇌졸중 또는 심근 경색을 유발한다. 심장 또는 말초 혈류를 제한하거나 차단하는 죽상동맥경화성 병변은 심장 질환 및 뇌졸중을 비롯한 허혈성 질환과 관련된 이환률 및 사망률의 주요 원인이다. 질환 과정을 정지시키고 심근 또는 다른 기관이 손상되는 보다 진행된 질환 상태를 예방하기 위해, 경피 경혈관 심장동맥 확장술 (PTCA), 경피 경혈관 확장술 (PTA), 동맥경화플라크 제거술(atherectomy), 바이패스 이식 또는 다른 종류의 혈관 이식 방법과 같은 의학적 혈관재형성 방법이 사용된다.
다양한 혈관재형성 방법 후의 죽상동맥경화성 심장 동맥의 재협소화 (예를 들어 재협착)는 사용되는 방법 및 동맥 부위에 따라, 상기 치료를 받고 있는 환자 의 10 내지 80％에서 일어난다. 죽상동맥경화증에 의해 차단된 동맥을 개방하는 것 이외에, 혈관재형성은 또한 혈관벽 내의 내피 세포 및 평활근 세포를 손상시키며, 따라서 혈전성 및 염증성 반응을 개시시킨다. 혈소판 유래의 성장 인자와 같은 세포 유래의 성장 인자, 침윤성 대식세포, 백혈구 또는 평활근 세포는 그자체가 평활근 세포에서의 증식성 및 이동성 반응을 일으킨다. 국부 증식 및 이동과 동시에, 염증 세포는 또한 혈관 손상의 부위에 침입하며, 혈관벽의 보다 깊은 층으로 이동할 수 있다. 증식/이동은 사용되는 혈관재형성 방법에 따라 통상적으로 손상후 1 내지 2일 내에 시작되어 수 일 내지 수 주 동안 계속된다.
죽상동맥경화성 병변 내의 세포 및 기질 내의 세포 둘다는 상당한 양의 세포외 매트릭스 단백질을 이동, 증식 및(또는) 분비시킨다. 증식, 이동 및 세포외 매트릭스 합성은, 손상된 내피증이 복구되어 내막 내에서 증식이 감속될 때까지 계속된다. 새롭게 형성된 조직은 신생혈관내막, 내막 비후 또는 재협착성 병변으로 지칭되며, 통상적으로 혈관 루멘(lumen)의 협소화를 초래한다. 또한, 루멘 협소화는 구조적 개형, 예를 들어 혈관 개형 때문에 일어나서 추가의 내막 비후 또는 과다형성을 유발한다.
혈관 혈류를 제한하거나 차단하지 않지만 소위 "취약성 플라크"를 형성하는 죽상동맥경화성 병변도 있다. 이러한 죽상동맥경화성 병변 또는 취약성 플라크는 파열하거나 궤양화하는 경향이 있으며, 이는 혈전증을 초래하고 따라서 불안정 협심증, 심근 경색 또는 돌연사를 초래한다. 염증화된 죽상동맥경화성 플라크는 체열촬영술에 의해 검출될 수 있다.
혈관 접근 장치와 관련된 합병증은 예를 들어 정맥 순환에서의 유출 협착에 의해 유발되는 혈액 투석 환자에서의 이환률의 주요 원인이다. 협착증 및 후속의 혈전증을 특징으로 하는 정맥 신생혈관내막 과다형성은 투석 이식 실패를 초래하는 병리학의 압도적인 이환률의 원인이 된다. 혈관 접근과 관련된 이환률은 진행성 신장 질환 환자에 대한 모든 병원 체류의 약 23％의 원인이 되며, 이러한 환자에 대한 모든 입원 비용의 반에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화학요법 환자에서의 혈관 접근 기능이상은 일반적으로 정맥 순환에서의 유출 협착에 의해 유발되며, 암 환자에게 의약을 투여하는 능력이 감소된다. 종종 유출 협착은 개재를 필요로 할 만큼 매우 심각하다. 또한, 완전 비경구 영양법 (TPN) 환자에서의 혈관 접근 기능이상은 일반적으로 정맥 순환에서의 유출 협착에 의해 유발되며, 상기 환자에 대한 보호 능력이 감소된다.
현재까지, 내재 션트(shunt), 피스툴라(fistula) 또는 대구경 카테터와 같은 카테터를 포유동물, 특히 인간 환자의 정맥 내로 삽입 또는 복구시키는 것을 수반하는 혈관 접근 기능이상의 예방 또는 감소를 위한 어떠한 효과적인 치료법도 없었다.
스텐트는 확장술 대신 또는 그와 함께, 벌룬 확장술 후 또는 카테터를 사용하는 다른 방법 후에 일어나는 동맥의 재협소화를 감소시키는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 스텐트는 정상 혈류를 회복시키는 것과, 벌룬 카테터를 사용한 개재 후 동맥이 개방되도록 유지하는 것을 돕지만, 재협착 (재폐쇄)는 또한 스텐트 방법이 갖는 문제점이다. 스텐트설치 후의 재폐색은 스텐트 경계부 내의 재협착성 병변 형성, 및 국부 전달 장치 또는 시스템, 예를 들어 스텐트의 기부 및 말초부 가장자리 둘다에서의 구조적 개형 둘다에 기인할 수 있다.
최근에, 서서히 방출되며 혈관 재폐쇄를 방지하는 것을 돕는 약물로 코팅된 스텐트가 제안되었다. 그러나, 약물-코팅된 스텐트와 관련된 주요한 문제점은 약물이 혼입될 수 있는 중합체의 생체분해성 및 의료 장치 표면의 생체적합성이다. 상기 방법의 장기적 성공을 위해서는 중합체의 기계적 특성이 또한 중요하다.
따라서, 예를 들어 심장 또는 다른 이식편에서의 외과적 손상, 예를 들어 혈관재형성-유도된 손상을 비롯한 혈관 손상과 같은 손상 후 일어나는 내막 비후 또는 재협착의 예방 또는 치료, 취약성 플라크의 안정화 방법, 또는 혈관 접근 기능이상의 예방 또는 치료를 위한 혈관재형성 방법용의 효과적인 치료 및 약물 전달 시스템에 대한 요구가 계속 존재한다.
본 발명에 따라, 인간 또는 동물 체내로 이식가능한 우수한 의료 장치가, 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃, 예를 들어 15 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체로 장치를 코팅함으로써 수득될 수 있음이 본 발명에 이르러 놀랍게도 밝혀졌다.
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
본 발명의 장치를 코팅하는데 사용되는 중합체는 이하에서 본 발명의 중합체로 지칭된다. 이는 우수한 생체적합성, 생체분해성 및 기계적 특성, 예를 들어 경질-탄성, 예를 들어 점탄성, 및 혼입된, 예를 들어 중합체에 용해, 분산 또는 현탁된 약물학적 활성제의 우수한 방출 특성을 나타낸다. 본 발명에 따르면, 상기 특성의 독특한 조합은 상기 기재된 바와 같은 방법, 예를 들어 스텐트설치 또는 다른 이식 방법의 장기적 성공을 개선시키는데 이용될 수 있다.
본원에 사용된 "본 발명의 중합체", "본 발명의 중합체성 매트릭스", "본 발명에 따라 사용되는 중합체", "폴리(에틸렌 카르보네이트) (PEC)", "(공)-중합체" 또는 일부의 경우 "본 발명에 사용되는 (공)-중합체" 또는 "본 발명의 장치에 사용되는 (공)-중합체"라는 용어의 의미는 동일한 것으로 이해되어야 한다.
"생체적합성"은 예를 들어 혈전 형성 및(또는) 염증을 비롯한 음성 조직 반응을 전혀 유도하지 않거나 최소로 유도하는 물질을 의미한다.
본 발명의 특정 발견에 따르면, 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃, 예를 들어 15 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체를 포함하는 장치 (이하, 본 발명의 장치로 지칭됨)가 제공된다.
<화학식 A>
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
본 발명의 추가의 실시양태에서, 장치, 예를 들어 인간 또는 동물 체내로 이식가능한 의료 장치의 코팅을 위한, 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃, 예를 들어 15 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체의 용도 (이하, 본 발명의 용도로 지칭됨)가 제공된다.
<화학식 A>
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
의료 장치는 카테터, 가이드 와이어, 벌룬, 필터, 혈관 이식편, 이식 커넥터, 튜브, 임플란트, 봉합사, 외과 스태플, 스텐트이식편 및 스텐트로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 의료 장치는 스텐트이다.
본 발명에 따른 스텐트는 자가-확장성 스텐트, 또는 벌룬을 팽창시킴으로써 급속하게 확장가능하거나 확장 부재에 의해 확장되는 스텐트, 또는 스텐트의 크기 변화를 유발하도록 열을 제공하는 방사성 주파수의 사용에 의해 확장되는 스텐트를 비롯한 임의의 스텐트일 수 있다.
스텐트는 통상적으로 차단을 완화시키는 도관 또는 혈관의 루멘 내부에 있는 관상 구조물로서 사용될 수 있다. 이는 비-확장된 형태로 도관 루멘 내로 삽입될 수 있으며, 그 후 자동적으로 (자가-확장성 스텐트) 또는 계내의 제2 장치, 예를 들어 협착된 혈관 또는 신체 통로 내에서 팽창되는 카테터-장착된 확장술 벌룬의 도움으로 확장되어, 혈관의 벽 성분과 관련된 차단을 방해하여 루멘을 확대시킨다. 별법으로, 보다 낮은 온도에서 쉽게 변형되어 공동성(hollow) 관에 삽입되는 스텐트가 사용될 수 있으며, 부위에서 전개된 후, 이러한 스텐트는 그의 원래 형태를 회복하고 공동성 관, 예를 들어 식도 또는 기관의 내벽 상에서 보유성이고 온건한 힘을 발휘할 수 있다.
임의의 시판되는 스텐트, 예를 들어 조스텐트(JOSTENT)(등록상표) 플렉스(Flex), 조메드(JOMED), 조스텐트(등록상표) 셀프엑스(SelfX), 조스텐트(등록상표) 페리페랄(Peripheral), 조스텐트(등록상표) 레날(Renal), 바이오디비젼(Biodivysion)(상표명) (영국에 소재하는 바이오컴파티블즈 엘티디.(Biocompatibles Ltd.)), BX 고속 스테인레스강 L316(상표명) (코르디스(Cordis), 미국에 소재하는 존슨 앤드 존슨 캄파니(Johnson & Johnson Co.), NIR 프리모(Primo) 스테인레스강 316L(상표명), NI로얄(NIRoayl) 스테인레스강 316L(상표명) (7 ㎛ 금판층으로 코팅됨), 반경 자가-확장성 니티놀(Nitinol)(상표명) 스텐트 (메디놀(Medinol), 스키메드(Scimed), 미국에 소재하는 보스톤 사이언티픽 캄파니(Boston Scientific Co.)) S6(상표명) 및 S7(상표명) (AVE, 미국에 소재하는 메트로닉(Metronic)), 멀티링크 듀엣(Multilink Duett)(상표명) 및 울트라(Ultra)(상표명) (ACS, 벨기에에 소재하는 가이던트 에스.에이.(Guidant S.A.))가 사용될 수 있 다.
장치의 외표면은 금속, 예를 들어 금, 은, 백금, 스테인레스강, 니켈, 티탄 및 그의 생체적합성 합금, 또는 생체분해성 및(또는) 생체적합성 유기 또는 무기 중합체, 예를 들어 피브린, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 폴리-p-크실렌 (PPX), 실리콘, 실리콘 고무, 나일론 및(또는) 폴리에틸렌 퍼프탈레이트 (다크론(Dacron), 또는 1종 이상의 생체분해성 및(또는) 생체적합성 유기 또는 무기 중합체로 예비-커버된 금속, 예를 들어 PPX로 예비-커버된 금속으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 장치에 사용되는 중합체 및 그의 제조 방법은 WO 95/06077에 개시되어 있으며, 특히 중합체 및 그의 제조 방법에 대한 이의 주제는 상기 공보에 대한 참조로서 본원에 도입된다.
본 발명에 따라 사용되는 중합체의 에틸렌 카르보네이트 함량은 70 내지 100 몰％, 특히 80 내지 100％, 바람직하게는 90 내지 99.9％, 예를 들어 94 내지 99.9％이다. (공)-중합체의 고유 점도는 20℃에서 클로로포름 0.4 내지 3.0 dl/g 중 1 g/dl의 농도에서 클로로포름에서 측정하여 0.4 내지 4.0 dl/g이다. 이의 유리 전이 온도는 5 내지 50℃, 예를 들어 15 또는 18℃ 내지 50℃이다.
그의 제조 방법의 결과로서, (공)-중합체는 대부분의 경우 공-단위로서 하기 화학식 B의 에틸렌 옥시드 단위를 함유한다.
-(-CH2-CH2-O-)-
본 발명에 사용되는 (공)-중합체에서, 수성 매질, 예를 들어 pH 7.4의 인산염-완충 염수에 노출될 경우, 실질적으로 매질은 이들 벌크 부분으로 수송되지 않을 것이다. 따라서, 벌크 부식은 일어나지 않을 것이며, 잔류하는 중합체 질량은 일정하게 (100％) 유지될 것이다. 그에 포함된 약물은 수분에 민감할 경우 안정하게 남아 있다.
본 발명에 사용되는 (공)-중합체는 촉매의 영향하에서 에틸렌 옥시드 및 CO2의 1:4 내지 1:5의 몰 비율의 공중합에 의해 제조된다. 상기 반응의 범위에서, 2개의 에폭시드 분자는 CO2 분자의 개재 없이 서로 반응할 경우, 즉 옥시 음이온 중간체가 CO2에 의해 카르복실화되기 전 또다른 에틸렌 옥시드 분자를 공격할 경우 (공)-중합체 쇄의 에틸렌 옥시드 단위의 도입이 가능하다. 따라서, (공)-중합체는 몇몇 에틸렌 옥시드 단위를 함유하는 것이 가능하다.
본 발명에 사용되는 (공)-중합체는 에틸렌 옥시드 단위를 함유하는 경우 하기 합계 공식에 따른 에틸렌 카르보네이트 및 에틸렌 옥시드의 무작위 분포를 갖는다.
Am-Bn = -(C(O)-O-CH2-CH2-O-)-m-(-CH2-CH2-O-)-n
상기 식에서, (m/n+m) x 100 = 70 내지 100이다.
상기 방법에서, 에틸렌 옥시드 단위 함량, 및 그에 따른 (공)-중합체의 생체분해 속도를 지연시키거나 억제하는 에테르 관능기 함량은 반응 성분의 기재된 몰 비율, 반응 온도와 같은 반응 조건을 특정함으로써, 그리고 또한 적절한 촉매, 예 를 들어 Zn(C2H5)2, 및 물 또는 아세톤 또는 디- 또는 트리페놀, 예를 들어 플로로글루신을 각각 0.9:1 내지 1:0.9 또는 2:1 내지 1:2의 몰 비율로 하여 제조된 것, 또는 바람직하게는 Zn(C2H5)2 및 디올, 특히 에틸렌 글리콜을 0.9:1 내지 1:0.9의 몰 비율로 하여 제조된 것을 선택함으로써 상당히 감소된다.
상기 방법은 바람직하게는 유기 용매, 예를 들어 디옥산 및 CO2의 용매 또는 분산화제 시스템 중에서 수행된다. CO2는 바람직하게는 액체 형태로 적용되며 과량으로 존재한다. 압력은 바람직하게는 20 내지 70 bar이며, 온도는 바람직하게는 10 내지 80℃, 특히 20 내지 70℃이다.
이렇게 수득된 중합체는 통상적으로 에테르 관능성이 15％ 미만, 바람직하게는 10％ 미만, 특히 5％ 미만, 예를 들어 3％ 미만이다. 폴리(에틸렌 카르보네이트)는 에틸렌 글리콜 또는 아세톤 및 디에틸아연으로부터의 촉매를 사용하여 제조될 경우 낮은 다분산도 (Mw/Mn), 통상적으로 5 미만, 예를 들어 2.5 미만을 나타낸다.
상기 방법에 따르면, 촉매 또는 그의 일부는 (공)중합을 위한 쇄-개시제인 것으로 여겨진다. 반응이 종료되고 쇄가 완결될 때, 그의 최종 말단기는 히드록실기이다. 쇄가 시작되었던 쇄의 반대 부위는 촉매기 또는 그의 단편에 의해 점유될 수 있다. 촉매가 에틸렌 글리콜 및 디에틸아연 또는 물 및 디에틸아연으로 제조될 경우, 중합체 쇄의 말단 둘다는 동일할 것으로 생각된다. 그러나, 촉매가 디- 또는 트리페놀 및 디에틸아연으로 제조될 경우, 방향족기는 쇄가 시작되었던 쇄의 말 단 내로 혼입될 것인 반면, 쇄의 다른 말단은 히드록실기일 것이다. 폴리(에틸렌 카르보네이트)는 그의 말단기 중 하나가 예를 들어 플로로글루신과 같은 방향족 개시제에 의해 차단될 경우, 보다 느린 생체분해성인 것으로 나타났다. 별법으로, 말단 히드록실기가 예를 들어 에스테르화에 의해 보다 나중에 유도체화되어 말단 히드록실기를 차단하고 본 발명에 사용되는 폴리(에틸렌 카르보네이트)의 생체분해성을 제어하는 것도 고려될 수 있다. 적합한 말단 에스테르기는 생체적합성 에스테르기, 예를 들어 (C1-48) 지방산 에스테르기, 바람직하게는 (C1-30), 특히 (C1-18) 지방산 에스테르기, 예를 들어 아세트산 및 스테아르산의 에스테르기, 또는 탄산 에스테르기, 예를 들어 에틸렌 카르보네이트기, 또는 파모산 에스테르기, 또는 락트산, 글리콜산, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산, 또는 폴리락트산-코-글리콜산 에스테르기이다.
본 발명에 사용되는 폴리(에틸렌 카르보네이트)는 고온 증류수 또는 탈염수 (90 내지 100℃)에서 수 시간 동안 안정하다. 비등 중증류수에 5시간 동안 노출된 후에 예를 들어 18℃ 초과까지, 예를 들어 28℃ 초과까지의 유리 전이 온도의 유의한 증가가 관찰된다. 상기 정제 단계를 수행함으로써, 보다 높은 중합체 순도 및 우수한 가공성의 중합체가 수득된다.
본 발명에 사용되는 (공)-중합체의 폴리(에틸렌 카르보네이트) 부분은 생리학적 조건하에서 가수분해성 효소에 의해, 또는 pH 12 및 37℃에서 물에 의해 1개월 이상 동안 가수분해되지 않는다.
그러나, 본 발명에 사용되는 (공)-중합체는 초과산화물 라디칼 음이온 O2 ·-의 영향하에서 표면 부식에 의해 생체내 및 시험관내에서 분해된다.
초과산화물 라디칼 음이온 O2 ·-는 재협착 과정 동안 발생할 수 있는 것들과 같은 염증 세포에서 생성된다. 따라서, 약물이 본 발명의 중합체 내로 혼입될 경우, 약물 방출 속도는 재협착 과정의 경우 증가될 수 있으며, 재협착 속도가 감소될 경우 감속될 수 있다. 본 발명의 중합체는 예를 들어 대식세포와의 접촉에 의해, 염증화된 이식 부위에서 혼입된 약물을 방출하는 "요구시(on-demand)" 약물-용출형 코팅, 예를 들어 매트릭스로서 작용할 수 있다.
본 발명의 (공)-중합체의 분해 속도는 그의 분자량, 에틸렌 옥시드 함량, 말단기, 예를 들어 생체적합성 에스테르기의 동일성, 및 O2 ·- 라디칼 스카빈저, 예를 들어 비타민 C의 존재에 따라 광범위한 한도 내에서 조정될 수 있으며, 5일 내지 6개월 이상, 예를 들어 1년까지 지속될 수 있다. 라디칼 스카빈저는 (공)-중합체에 첨가제로서 포함될 수 있다.
본 발명에 사용되는 중합체가 표면 부식에 의해 분해될 경우, 전체 중합체 질량 분해는 이식된 중합체의 양 및 이식물의 표면적 대 부피 비율에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 (공)-중합체의 분자량 (Mw)은 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 참조물로서 폴리스티렌을 사용한 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정하여 80,000, 바람직하게는 100,000, 특히 200,000 내지 2,000,000 달톤이다.
본 발명의 장치에 사용되는 (공)-중합체는 단독으로, 또는 인간 또는 동물 체내로 이식가능한 의료 장치, 예를 들어 스텐트를 코팅하는데 적합한 또다른 중합체와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 장치에 사용되는 중합체와 조합으로 사용하기에 적합한 중합체는 친수성, 소수성 또는 생체적합성 생체분해성 물질, 예를 들어 폴리카르복실산; 셀룰로스계 중합체; 전분; 콜라겐; 히알루론산; 젤라틴; 락톤계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예를 들어 폴리락티드; 폴리글리콜리드; 폴리락티드-글리콜리드; 폴리카프로락톤; 폴리카프로락톤-글리콜리드; 폴리(히드록시부티레이트); 폴리(히드록시발레레이트); 폴리히드록시(부티레이트-코-발레레이트); 폴리글리콜리드-코-트리메틸렌 카르보네이트; 폴리(디악사논); 폴리오르토에스테르; 폴리무수물; 폴라아미노산; 다당류; 폴리포스포에테르; 폴리포스포에스테르-우레탄; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리포스파젠; 폴리(에테르-에스테르) 공중합체, 예를 들어 PEO-PLLA; 피브린; 피브리노겐; 또는 이들의 혼합물; 및 생체적합성 비-분해성 물질, 예를 들어 폴리-p-크실렌 (PPX), 폴리우레탄; 폴리올레핀; 폴리에스테르; 폴리아미드; 폴리카프로락탐; 폴리이미드; 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐 알코올 또는 비닐 알코올/올레핀 공중합체, 예를 들어 비닐 알코올/에틸렌 공중합체; 폴리아크릴로니트릴; 비닐 단량체와 올레핀의 폴리스티렌 공중합체, 예를 들어 스티렌 아크릴로니트릴 공중합체, 에틸렌 메틸 메타크릴레이트 공중합체; 폴리디메틸실록산; 폴리(에틸렌-비닐아세테이트); 아크릴레이트계 중합체 또는 공중합체, 예를 들어 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리(히드록시에틸 메틸 메타크릴레이트); 폴리비닐 피롤리돈; 플루오르화 중합체, 예를 들어 폴리테트라플루로오로에틸렌; 셀룰로스 에스테르, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트 또는 셀룰로스 프로피오네이트 중 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 측면에서, 금속 스텐트는 생체적합성, 비-생체분해성 중합체, 예를 들어 PPX로 예비-커버된 후, 본 발명의 폴리(에틸렌 카르보네이트) 중합체로 커버될 수 있다.
본 발명에 사용되는 (공)-중합체는 유리하게는 약물학적 활성제와 배합된다. 예를 들어, 약물학적 활성제는 중합체성 매트릭스 내로 혼입될 수 있다. 시험관내 및 생체내 조건하에서 벌크 부식이 일어나지 않으며 활성 화합물은 중합체에 의해 보호되기 때문에, 활성 화합물은 매트릭스의 표면 부식에 기인하여 매트릭스 표면에서 나타나자마자 방출된다. 유리하게는, 약물학적 활성 화합물 분자의 크기는 그의 방출 속도에 영향을 주지 않는다. 그러나, 본 발명에 따르면, 상이한 입도는 예를 들어 방출 속도에 특정 정도로 영향을 주는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
일련의 추가의 특정 또는 별법의 실시양태에서, 본 발명은 또한 중합체에 혼입된, 예를 들어 용해, 분산 또는 현탁된 약물학적 활성제를 추가로 포함하는 상기 기재된 바와 같은 장치를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 장치의 코팅된 표면에서 또는 그 근처에서 예를 들어 충분한 약물학적 활성의 약물학적 활성제의 조절된, 예를 들어 지연된 전달을 위한 본 발명의 장치의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약물-용출형 스텐트의 형태의 상기 기재된 바와 같은 장치를 제공한다.
본원에 사용된 "지연된 방출" 또는 "조절된 방출"이라는 용어는 사용되는 (공)-중합체가 인간 또는 동물 체내로의 장치의 이식 후 3 내지 10일 내, 예를 들어 7일 내에 그에 용해되거나 분산된 약물학적 활성제 10, 20, 30, 40 또는 50 중량％ 이하 내지 60,70, 80, 또는 90 중량％를 방출함을 의미한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 장치, 예를 들어 인간 또는 동물 체내로 이식가능한 의료 장치, 예를 들어 스텐트로부터의 약물학적 활성제의 조절된 방출을 위한 매트릭스로서의, 본원에 정의된 바와 같은 (공)-중합체의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 "약물학적 활성제"라는 용어는 살아 있는 유기체에 투여될 경우 생리학적 반응을 나타낼 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 이러한 물질은 "치료 유효량"으로 투여되어야 한다.
본원에 사용된 "치료 유효량"이라는 용어는 포유동물에 영향을 주는 질환 또는 상태의 증후를 감소, 제거, 치료, 예방 또는 제어하는데 효과적인 양 또는 농도를 지칭한다. "제어"라는 용어는 포유동물에 영향을 주는 질환 및 상태의 진행을 감속, 방해, 저지 또는 정지시킬 수 있는 모든 과정을 지칭한다. 그러나, "제어"는 반드시 모든 질환 및 상태 증후의 전체적인 제거를 지시하지는 않으며, 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
적절한 치료 유효량은 사용되는 치료 화합물 및 지정된 지시에 따라 다양한 양으로 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 "제약 활성제", "활성 성분", "약물학적 활성 화합물", "활성 물질" 또는 "약물 물질"이라는 용어의 의미는 동일한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따르면, 약물학적 활성제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다.
a) 면역억제제, 예를 들어 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린, 예를 들어 시클로스포린 A, ISA tx 247 또는 FK506,
b) 림프구 고갈 특성을 갖는 EDG-수용체 작용제, 예를 들어 FTY720 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 예를 들어 히드로클로라이드) 또는 W0 96/06068 또는 WO 98/45249에 기재된 바와 같은 유사체, 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올,
c) 항염증제, 예를 들어 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손 또는 프레드니손, NSAID, 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 cox-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브 또는 발데콕시브, 아스코마이신, 예를 들어 ASM981 (또는 피메크롤리무스), 사이토킨 억제제, 예를 들어 림포카인 억제제, 예를 들어 IL-1, -2 또는 -6 억제제, 예를 들어 프랄나카산 또는 아나킨라, 또는 TNF 억제제, 예를 들어 에타네르셉트, 또는 케모카인 억제제;
d) 항혈전제 또는 항응고제, 예를 들어 헤파린 또는 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예를 들어 아브시크시맙, 엡티피바티드 또는 티로피브란;
e) 항증식제, 예를 들어 미세소관 안정화제 또는 불안정화제, 탁산, 예를 들어 탁솔, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 (이에 제한되지 않음), 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드 또는 에포틸론 또는 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체; 단백질 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 단백질 키나제 C 또는 PI(3) 키나제 억제제, 예를 들어 스타우로스포린 및 관련된 소분자, 예를 들어 UCN-01, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신, 리모포신, 미도스타우린, CGP52421, R0318220, R0320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296, 등. 미도스타우린은 화학명 (N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-임]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드)를 갖는 천연 발생 알칼로이드 스타우로스포린이며, 유럽 특허 제0 296 110호, 및 미국 특허 제5,093,330호, 및 일본 특허 제2 708 047호에 구체적으로 기재되어 있다. 미도스타우린은 원래 단백질 키나제 C (PKC)의 억제제로서 확인되었다 (문헌 [Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Cancer 43:851-856, 1989]); PDGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, CT52923, RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온 등; EGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 EGF에 결합하거나 EGF 수용체, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4의 발현을 감소시키거나, EGF 또는 EGF와 관련 된 리간드에 결합하는 화합물, 특히 WO 97/02266, (예를 들어 실시예 39의 화합물) 또는 EP O 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들어 CP 358774로 알려진 화합물), WO 96/33980 (예를 들어 화합물 ZD 1839, 이레사(Iressa)) 및 WO 95/03283 (예를 들어 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르페틴(등록상표)), 세툭시맙, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 레티노산, 알파-, 감마- 또는 델타-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 델타-토코트리에놀, 또는 GRB2에 영향을 주는 화합물, IMC-C225; 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 VEGF에 결합하는 화합물, 예를 들어 WO 98/35958에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 단백질, 소분자 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202 및 EP 0 769 947에 개시된 것들, 문헌 [M. Prewett et al, Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], [Z. Zhu et al, Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214], [J. Mordenti et al, Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 것들, 안지오스타틴(상표명), (문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315- 328]에 기재 ), 엔도스타틴(상표명), (문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재), 안트라닐산 아미드, ZD4190; ZD6474, SU5416, SU6668 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab;
f) 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 스타틴, 예를 들어 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 니바스타틴;
g) 루멘 내피의 내피 재성장을 증진시키는 성장 인자 생성을 자극하는 화합물, 단백질, 성장 인자 또는 화합물, 예를 들어 FGF, IGF;
h) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티미스타트, 마리미스타트, 트로카드, CGS 27023, RS 130830 또는 AG3340;
k) 키나제의 조절제 (즉 길항제 또는 작용제), 예를 들어 JNK, ERK 1/2, MAPK 또는 STAT;
l) (NO) 또는 NO 공여자의 방출을 자극하는 화합물, 예를 들어 디아제늄디올레이트, S-니트로소티올, 메소이온성 옥사트리아졸, 이소소르비드 또는 이들의 조합, 예를 들어 모노니트리에티 및(또는) 디니트레이트;
m) 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 바프레오티드 또는 소마토스타틴 작용제 특성을 갖는 시클로헥사펩티드, 예를 들어 시클로[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]; 또는 PEG에 화학적으로 연결된 개질된 GH 유사체, 예를 들어 페그비소만트;
n) 알도스테론 신테타제 억제제 또는 알도스테론 수용체 차단제, 예를 들어 에플레레논, 또는 레닌-안지오텐신 시스템을 억제하는 화합물, 예를 들어 레닌 억제제, 예를 들어 SPP100, ACE 억제제, 예를 들어 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 베나제프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 이미다프릴, 페린도프릴 에르부민, 트란돌라프릴 또는 모엑시프릴, 또는 ACE 수용체 차단제, 예를 들어 로사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄 또는 올메사르탄메독소밀;
o) 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 미코페놀레이트, 또는 그의 프로드러그, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸;
p) 라파마이신 유도체. 라파마이신은 mTOR을 억제하는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 공지된 마크롤리드 항생제이다. mTOR 억제 특성을 갖는 라파마이신 유도체는 치환된 라파마이신, 예를 들어 40-치환된-라파마이신 또는 16-치환된 라파마이신, 또는 32-수소화 라파마이신을 의미한다. 대표적인 라파마이신 유도체는 예를 들어 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779로도 지칭됨) 또는 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (ABT578로도 지칭됨)이다. 바람직한 화합물은 예를 들어 WO 94/09010의 실시예 8에 개시된 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 또는 WO 96/41807에 개시된 32-데옥소라파마이신 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신이다. 라파마이신 유도체는 또 한 예를 들어 WO 98/02441 및 W0 01/14387에 개시된 소위 라팔로그, 예를 들어 AP23573를 포함할 수 있다;
q) 항생제.
상기 목록은 또한 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체, 및 존재할 경우 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 개질물, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다. 또한, 대사물 및 약물-콘쥬게이트가 포함된다.
항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 이상의 본래의 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 약물학적 활성제는 mTOR 억제 특성을 갖는 라파마이신 유도체 또는 라파마이신, 림프구 고갈 특성을 갖는 EDG-수용체 길항제, cox-2 억제제, 피메크롤리무스, 사이토킨 억제제, 케모카인 억제제, 항증식제, 스타틴, 단백질, 루멘 내피의 내피 재성장을 증진시키는 성장 인자 생성을 자극하는 단백질, 성장 인자 또는 화합물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 소마토스타틴 유사체, 알도스테론 신테타제 억제제 또는 알도스테론 수용체 차단제 및 레닌-안지오텐신 시스템을 억제하는 화합물 중 1종 이상으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀산, 라파마이신 및 미도스타우린 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그로부터 선택된 약물학적 활성제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 단독의 또는 조합의 임의의 상기 열거된 화합물, 또는 신 생혈관내막 증식 및 비후, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후 혈관 폐색, 혈관 접근 기능이상의 치료 또는 예방 또는 조직 치유의 촉진에 유용한 임의의 다른 화합물은 본 발명의 장치에 사용되는 중합체 내로 혼입되는데 사용될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 특히 선형, 특히 활성 화합물 방출 및 비-가수분해성 (공)-중합체 질량 분해의 1:1 선형 상호관련성을 갖는 비-가수분해성 표면 부식 및 (공)-중합체 매트릭스 내의 활성 화합물 보호를 나타내는 상기 기재된 바와 같은 약물학적 활성제를 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 (공)-중합체로 코팅된 장치를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, (공)-중합체 및 약물학적 활성제를 포함하는 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 접착제, 안정화제, 항산화제, 윤활제 및(도는) pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 성분은 당업계에 널리 공지되어 있음을 이해할 것이다.
약물학적 활성제는 0.01 내지 99 중량％의 농도로 존재할 수 있다. 약물학적 활성제의 전형적인 투여량은 넓은 범위 내에서 다양하며, 각각의 수여 개체의 특정 요구사항, 사용되는 활성제, 적용되는 환경, 사용되는 특정 의료 장치와 같은 다양한 요인에 따라 다르다. 투여량은 일반적으로 0.001 내지 100 mg/체중 kg, 예를 들어 0.001 내지 10 mg/체중 kg의 범위 내에 있지만, 특정 환경은 다른 범위를 요구할 수 있다.
본 발명에 따른 국부 전달은 순환하는 화합물의 농도가 낮은 질환 부위에서 약물(들)의 고농도를 허용한다. 국부 전달 용도에 사용되는 약물(들)의 양은 사용 되는 화합물, 치료될 상태 및 목적하는 효과에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 치료 유효량이 투여될 것이며, 예를 들어 약물 전달 장치 또는 시스템은 활성제 및(또는) 활성 보조제를 0.001 내지 800 ㎍/일, 바람직하게는 0.001 내지 200 ㎍/일의 속도로 방출하도록 설정된다. 치료 유효량은 세포 증식을 억제하는데 충분하며 질환 상태의 예방 및 치료를 초래하는 양인 것으로 의도된다. 구체적으로, 예를 들어 혈관재형성 또는 항종양 치료 후의 혈관 문제의 예방 또는 치료를 위해, 국부 전달은 전신 투여보다 적은 화합물을 요구할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위해 고려되는 치료 기간은 스텐트, 내재 션트, 피스툴라 또는 카테터의 삽입 또는 복구와 함께, 약 14일 내지 약 85일, 예를 들어 약 28, 50 또는 70일일 수 있다. 스텐트는 적소에서 오래 수명을 유지할 수 있다. 중합체는 분해 때문에 사라질 수 있다.
장치 상에 코팅된 중합체층의 두께는 약 0.1 내지 1000 ㎛ 범위, 예를 들어 약 0.5 ㎛ 이상, 예를 들어 20 ㎛ 이하, 예를 들어 약 1 내지 1000 ㎛일 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 중합체층의 두께는 유리하게는 약물학적 활성제의 방출 기간에 영향을 주는데 사용될 수 있다. 시간당 방출된 약물의 전체량은 약물 부하 및 중합체 표면에 의해 영향받을 수 있다.
추가의 또는 별법의 실시양태에서, 본 발명은 또한 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방, 또는 조직 치유의 촉진을 위한 본원에 기재된 바와 같은 장치의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 또한 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방 또는 조직 치유가 필요한 부위 내로 본원에 기재된 바와 같은 장치를 이식하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 신체에서의 상기 질환의 치료 또는 예방 방법 또는 조직 치유의 촉진 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 발견에 따르면, 또한
(i) 공동성 관, 예를 들어 카터테-기재 장치 내의 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 증가된 세포 증식 또는 감소된 아폽토시스 또는 증가된 매트릭스 침착;
(ii) 혈관 벽 내의 내막 비후, 예를 들어 혈관재형성 또는 혈관신생 후의 개형, 비대성 개형, 매트릭스 침착, 피브린 침착, 신생혈관내막 성장, 협착증, 재협착, 및(또는) 염증 및(또는) 혈전증;
(iii) 염증성 장애, 예를 들어 공동성 관 내의 T-세포 유도된 염증;
(iv) 혈관 내의 취약성 플라크의 안정화;
(v) 예를 들어 당뇨병 환자 또는 고혈압 환자에서의 재협착;
(vi) 투석, 예를 들어 혈액투석 환자에서의 혈관 접근 기능이상;
(vii) 동맥류 또는 정맥류;
(viii) 문합(anastomic) 과다형성;
(ix) 동맥, 예를 들어 대동맥 바이패스 연결술;
(x) 감염성 질환 (이를 필요로 하는 대상체에서 방법은 예를 들어 장치, 예를 들어 임의의 카테터-기재 장치, 예를 들어 예를 들어 정맥 또는 동맥 내로의 내재 션트, 피스툴라 또는 카테터, 예를 들어 대구경 카테터, 관내 의료 장치 또는 외막 의료 장치 (여기서, 장치는 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 약 물학적 활성 성분과 함께 상기 기재된 바와 같은 중합체로 코팅됨)의 사용, 예를 들어 삽입 또는 복구를 포함함)의 예방, 치료, 감소 또는 안정화 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 중합체로 코팅된, 공동성 관 내에 국부 적용 또는 투여하도록 된 의료 장치, 예를 들어 카테터-기재 전달 장치, 예를 들어 내재 션트, 피스툴라 또는 카테터, 또는 공동성 관의 관내 또는 외부의 의료 장치, 예를 들어 임플란트 또는 외막 내에 위치된 쉬트, 및 중합체 내로 혼입된 치료 투여량의 약물학적 활성제를 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템을 제공한다.
이러한 국부 전달 장치 또는 시스템은 본원에서 언급된 혈관 손상, 예를 들어 혈관재형성, 심장 동맥, 목 동맥, 신장 동맥, 말초 동맥, 뇌 동맥 또는 임의의 다른 동맥 또는 정맥 위치를 비롯한 임의의 혈관 위치에서 수행되는 바이패스 또는 이식 방법에 대해 부속되는 것으로서의 협착증, 재협착 또는 스텐트내 재협착을 감소시켜 동맥-정맥 투석 접근의 경우나 임의의 다른 심장 또는 이식 방법과 함께, 또는 선천성 혈관 개재를 포함하여 문합 협착증 또는 과다형성을 감소시키는데 사용될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 (i) 내지 (x)에서 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 중합체로 코팅된 장치를 제공한다.
본 발명은 또한 예를 들어 (i) 내지 (x)에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 장치, 예를 들어 의료 장치, 예를 들어 스텐트의 코팅을 위한, 화학 식 -(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃, 예를 들어 15 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한, 임의로 약물학적 활성제와 함께 사용되는 생체분해성 중합체의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본원에 정의된 에틸렌 카르보네이트 중합체로 장치를 코팅하는 것을 포함하는, 본 발명의 장치의 제조 방법이 제공된다.
예를 들어, 약물학적 활성제(들)는 본 발명의 중합체 또는 중합체성 매트릭스 내로 혼입, 예를 들어 중합체의 용액에 용해, 분산 또는 현탁될 수 있으며, 스텐트의 외표면 상에 분사될 수 있다. 약물(들) 및 중합체성 물질의 혼합물은 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 제조되고, 또한 딥-코팅, 브러쉬 코팅, 예를 들어 에어브러쉬 코팅, 인쇄 및(또는) 딥/스핀 코팅에 의해 스텐트의 표면에 도포될 수 있으며, 용매(들)를 증발시켜 포획된 약물(들)을 갖는 필름을 남길 수 있다. 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드가 사용될 수 있다.
본 발명의 별법의 실시양태에서, 장치를 중합체, 예를 들어 생체적합성 및(또는) 비-생체분해성 중합체로 예비-커버한 후, 그에 용해, 분산 또는 현탁된 약물을 함유하는 본 발명의 중합체로 커버하는, 본 발명의 장치의 제조 방법이 제공된다.
코팅 두께는 예를 들어 당업자에게 공지된 바와 같이 점도, 예를 들어 중합체 농도, 용매 성질, 분사 속도와 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 코팅 두께 및 이를 사용해 약물 방출 기간을 증가시키기 위해, 추가의 층을 이미 코팅된 스텐트 상에 분사할 수 있다. 별법으로, 분사 속도 및 건조 속도는 연속 코팅 과정을 초래하도록 하는 방식으로 조정될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 치료, 예방, 촉진 또는 안정화 조건에서 본 발명의 장치의 유용성은 동물 시험 또는 표준 임상 시험에서 예를 들어 0.001 내지 100 mg/체중 kg, 예를 들어 0.001 내지 10 mg/체중 kg 범위 내의 약물학적 활성제의 투여량을 사용하여 입증될 수 있다. 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착 및(또는) 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방 또는 조직 치유의 촉진에 있어서의 본 발명의 장치의 효과는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 위약 처리와 비교시 재협착성 병변 형성의 정도의 감소, 예를 들어 평균 신생혈관내막 두께의 감소, 신생혈관내막 면적 감소, 및 동맥 협착증 ％ 감소, (신생)내막 및 내피 치유, 스텐트내 신생혈관내막 성장 및 개형, 예를 들어 비대성 개형의 억제, 피브린 침착의 감소에 의해 모니터링될 수 있다.
한 가지 동물 시험은 하기와 같이 작용할 수 있다.
조합된 확장술 및 스텐트설치 방법을 뉴질랜드 화이트 토끼 장골 동맥에서 수행한다. 장골 동맥 벌룬 손상을 동맥의 중간-부위에서 3.0 x 9.0 mm 확장술 벌룬을 팽창시킨 후, 1 벌룬 길이에 대해 카테터를 "풀-백(pull-back)"하여 수행한다. 벌룬 손상은 2회 반복하고, 본 발명에 따라 코팅된 3.0 x 12 mm 스텐트를 6 atm에서 30초 동안 장골 동맥에서 전개한다. 그 후, 벌룬 손상 및 스텐트 설치를 반대쪽 장골 동맥에서 동일한 방식으로 수행한다. 스텐트 전개후 혈관촬영술을 수행한다. 모든 동물에게 경구로 아스피린 40 mg/일을 매일 항-혈소판 요법으로서 수여하며, 표준 저-콜레스테롤 토끼 섭식을 공급한다. 스텐트설치 28일 후, 동물을 마취 및 안락사시키고, 동맥 트리를 락테이트화 링거로 100 mmHg에서 수 분 동안 관류시킨 후, 10％ 포르말린으로 100 mmHg에서 15분 동안 관류시킨다. 말초부 대동맥 및 기부 대퇴 동맥 사이의 혈관 섹션을 자르고 외막주위 조직을 청소한다. 동맥의 스텐트설치된 섹션을 플라스틱에 넣고, 섹션을 각각의 스텐트의 기부, 중간부, 및 말초부 부분으로부터 취한다. 모든 섹션을 헤마톡실린-에오신 및 모바트(Movat) 펜타크롬 염색약으로 염색한다. 컴퓨터화 면적측정을 수행하여 내부 탄성 라미나 (IEL), 외부 탄성 라미나 (EEL) 및 루멘의 면적을 측정한다. 신생혈관내막 및 신생혈관내막 두께를 둘다 스텐트 받침대에서 및 그들 사이에서 측정한다. 혈관 면적을 EEL 내의 면적으로서 측정한다. 데이타를 평균 SEM으로서 표현한다. 조직학적 데이타의 통계학적 분석은 편차 분석 (ANOVA)를 사용하여 수행하는데, 이는 스텐트설치된 2개의 동맥이 동물당 생성된 평균으로 동물당 측정된다는 사실 때문이다. A P < 0.05가 통계학적으로 유의한 것으로 여겨진다.
동물 시험 또는 표준 임상 시험에 사용하기에 바람직한 약물학적 활성제 또는 약물학적 활성제의 조합물은 항증식 특성을 갖는 것들, 예를 들어 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 티로신 키나제 억제제, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, VEGF 수용체 억제제, VEGF에 결합하는 화합물, mTOR 억제제, 예를 들어 라파 마이신 유도체, 예를 들어 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 항염증 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 스테로이드, 시클로옥시게나제 억제제이다.
본 발명의 장치에 사용되는 중합체는 생체분해성이며, 우수한 방출, 내성, 생체적합성 및 기계적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 에틸렌 카르보네이트 중합체는 매우 점탄성이며, 파열됨 없이, 예를 들어 또한 중합체 분자량에 따라 1000％까지, 예를 들어 500 내지 1000％로 연신될 수 있다. 장치, 예를 들어 스텐트로부터의 약물 방출은 코팅 조성물, 예를 들어 중합체의 제조 방법, 약물의 양 및(또는) 입도, 및 재협착 방법 동안 존재하는 초과산화물 라디칼의 양에 의해 제어될 수 있다. 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의한 중합체의 분해 때문에, 활성 화합물은 중합체에 의해 보호된다. 활성 화합물은 분해 과정 동안 방출될 것이며, 중합체가 부식될 때까지 혈액 환경으로부터 완전히 보호될 것이다. 중합체의 생체적합성 때문에, 염증 반응이 전혀 일어나지 않거나, 단지 최소로만 일어난다. 따라서, 본 발명의 장치는 장치를 사용하는 방법, 예를 들어 스텐트설치 방법의 개선된 장기적 성공을 나타낸다. 바람직하게는, 평활근 세포 증식 또는 이동은 본 발명에 따라 즉시 기부 또는 말초부에서 국부적으로 처리되거나 스텐트설치된 영역으로 억제되거나 감소된다.
추가의 수고 없이, 당업자는 상기 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 이용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 설명하는 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 파악되어서는 안 된다.
하기 실시예에서, 예를 들어 0.05 내지 25 mg/mL의 농도의 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 (RAD)가 본 발명의 중합체 내로의 혼입을 위한 약물 (이하, "화합물 I")로서 사용되었다. 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 다른 약물은 중합체 용액에 현탁될 수 있다.
실시예 1:
스텐트는 의료용 316LS 스테인레스강으로 제작되었고, 공통의 세로축을 따라 정렬된 일련의 실린더형으로 배향된 고리로 이루어졌다. 각각의 고리는 3개의 연결 바 및 6개의 확장 부재로 이루어졌다. 스텐트를 전달 시스템 상에 예비탑재시켰다.
1.1 화합물 I을 임의로 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (0.001 mg/mL)과 함께, 화학식 -(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 15 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 중합체 (본 발명의 중합체, PEC)에 기재하는 중합체 매트릭스 내로 혼입시켰다. (the 중합체 of 본 발명, PEC). 스텐트를 상기 매트릭스로 코팅하였다.
1.2 PEC 1 g 및 화합물 I 50 mg을 메틸렌 클로라이드 10 mL에 용해시켰다. 상기 용액을 스텐트 상에 분사하였다. 정의된 기류 또는 진공을 이용하여 건조시킨 후에, 정의된 중합체/약물 필름이 스텐트 상에 남았다.
스텐트를 코팅하는 다른 방법, 예를 들어 딥핑, 브러슁, 인쇄 또는 스핀 코팅을 사용할 수 있다.
실시예 2A:
PEC를 상기 기재된 방법에 따라 합성하였다. 스텐트를 디클로로메탄 중 PEC 또는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산) (PLGA, RG502H 리소머(Resomer) 50:50) (독일 잉겔하임에 소재하는 뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim) 제품)의 용액으로 에어브러쉬 코팅하여 스텐트의 혈관벽을 향한 외표면을 커버하는 중합체 매트릭스를 형성하였다.
PEC 및 PLGA로 코팅된 스텐트를 동봉된 벌룬 카테터를 사용하여 확장시키고, 확장 후 코팅 조건을 히타치(Hitachi) S-4100 현미경 (독일 소재 히타치)를 사용하여 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해 검사하였다. 가요성 PEC로 코팅된 스텐트는 어떠한 분해의 표시도 없는 표면을 나타낸 반면 (도 1 (A, B), PLGA로 코팅된 스텐트는 매우 부하된 스텐트 부분에서 파열되고 균열되었다 (도 1 (C 내지 F)). 상기 파열 및 균열은 급속한 재협착을 유도할 수 있다.
실시예 2B:
스텐트를 예를 들어 문헌 [Gorham WF, J. Polym. Sci. Polym. Chem. 1966; 4(12): 3027-39]에 기재된 바와 같은 화학 증착법을 사용하여 폴리-p-크실렌 (PPX)으로 완전히 예비-커버한 후, PEC 또는 PLGA의 용액으로 코팅하였다.
실시예 2C:
화합물 I을 PEC 또는 PLGA의 용액 내로 혼입시킨 후, 스텐트의 외표면을 커 버하는 중합체 매트릭스를 형성하였다.
도 1:
벌룬 팽창 후의 에어브러쉬-코팅된 스텐트의 주사 전자 현미경사진
1000 x (A) 및 4000 x 배율 (촛점 보조물로서 먼지 입자) (B)에서 어떠한 분해의 표시도 없는 평활한 PEC 표면 코팅. 900 x 배율 (C)에서 파열을 나타내는 RG502H (PLGA) 표면 코팅, 및 800 x (D), 6000 x (E), 및 7500 x 배율 (F)에서 매우 부하된 스텐트 부분에서 균열을 나타내는 RG502H (PLGA) 표면 코팅.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체를 포함하는 장치.
    <화학식 A>
    -(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
  2. 제1항에 있어서, 그의 표면이 중합체로 코팅된 것인 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약물학적 활성제를 추가로 포함하는 장치.
  4. 제3항에 있어서, 약물학적 활성제가 중합체 중에 용해되거나 분산된 것인 장치.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 약물학적 활성제로서 면역억제제 또는 항증식제를 함유하는 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스텐트 또는 카테터의 형태인 장치.
  7. 제6항에 있어서, 약물-용출형 스텐트의 형태인 장치.
  8. 약물학적 활성제의 조절된 방출을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 장치의 용도.
  9. 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착, 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방 및(또는) 조직 치유의 촉진을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 장치의 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 장치를 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착, 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방 및(또는) 조직 치유가 필요한 부위 내로 이식(implant)하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 체내에서의 상기 질환의 치료 또는 예방 방법, 또는 조직 치유의 촉진 방법.
  11. 에틸렌 카르보네이트 중합체로 장치를 코팅하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 장치의 제조 방법.
  12. 장치의 코팅을 위한, 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체의 용도.
    <화학식 A>
    -(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
  13. 신생혈관내막 증식 및 비후, 재협착, 혈관 손상 후 혈관 폐색의 치료 또는 예방 및(또는) 조직 치유의 촉진용 장치의 제조를 위한, 하기 화학식 A의 에틸렌 카르보네이트 단위를 포함하며, 에틸렌 카르보네이트 함량이 70 내지 100 몰％이고, 20℃에서 1 g/dl의 농도에서 클로로포름 중에서 측정된 고유 점도가 0.4 내지 4.0 dl/g이고, 유리 전이 온도가 5 내지 50℃인, 비-가수분해성 메카니즘에 의해 지배되는 표면 부식에 의해 분해가능한 생체분해성 중합체의 용도.
    <화학식 A>
    -(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-
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