EA020509B1 - Стенты с биоразлагаемыми слоями - Google Patents

Стенты с биоразлагаемыми слоями Download PDF

Info

Publication number
EA020509B1
EA020509B1 EA200901254A EA200901254A EA020509B1 EA 020509 B1 EA020509 B1 EA 020509B1 EA 200901254 A EA200901254 A EA 200901254A EA 200901254 A EA200901254 A EA 200901254A EA 020509 B1 EA020509 B1 EA 020509B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lactide
copolymer
polymer
glycolide
stent
Prior art date
Application number
EA200901254A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901254A1 (ru
Inventor
Джеймс Б. Макклейн
Дуглас Тэйлор
Original Assignee
Миселл Текнолоджиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Миселл Текнолоджиз, Инк. filed Critical Миселл Текнолоджиз, Инк.
Publication of EA200901254A1 publication Critical patent/EA200901254A1/ru
Publication of EA020509B1 publication Critical patent/EA020509B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/04—Heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2230/0063—Three-dimensional shapes
    • A61F2230/0069—Three-dimensional shapes cylindrical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/63—Crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Предложен коронарный стент с покрытием, содержащий: а) стентовый каркас; б) ряд слоев, нанесенных на стентовый каркас в форме сухого порошка с образованием коронарного стента; где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из слоев содержит один или более чем один активный агент; где по меньшей мере часть активного агента находится в кристаллической форме; где формирование слоев включает спекание в условиях, которые, по существу, не изменяют активность активного агента; и где биорассасывающийся полимер выбран из группы: PLGA, полигликолида (PGA), поли-l-лактида (LPLA), поли-dl-лактида (DLPLA), поли-ε-капролактона (PCL), полидиоксолана (PDO), PGA-TMC, сополимера dl-лактид-гликолид (85/15) (DLPLG), 75/25 DLPL, 65/35 DLPLG, 50/50 DLPLG, политриметилкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (p(CPP:SA)), сополимера (l-лактид-гликолид (PGA-LPLA); сополимера dl-лактид-гликолид (PGA-DLPLA); сополимера l-лактид-dl-лактид (LPLA-DLPLA) и сополимера гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (PDO-PGA-TMC).

Description

Изобретение относится к способам изготовления стентов, содержащих биорассасывающийся полимер и фармацевтический или биологический агент в порошковой форме на субстрате.
Желательно разработать стент, высвобождающий лекарственное средство, с минимальными физическими, химическими и терапевтическими последствиями в сосуде по окончании предписанного периода времени. Этот период времени основан на эффективном заживлении сосуда после открытия блокады посредством РС1 (чрескожное коронарное вмешательство)/стентирования (в настоящее время ведущие клиницисты считают, что он составляет 6-18 месяцев).
Также желательно разработать стенты, высвобождающие лекарственное средство, с минимальной толщиной поперечного сечения для: (а) гибкости введения, (б) доступа к малым сосудам, (в) минимизации внедрения в стенку сосуда и кровь.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложен коронарный стент с покрытием, содержащий:
а) стентовый каркас;
б) ряд слоев, нанесенных на стентовый каркас в форме сухого порошка, с образованием стента с покрытием, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из слоев содержит один или более чем один активный агент, где по меньшей мере часть активного агента находится в кристаллической форме, и где формирование слоев включает спекание в условиях, которые, по существу, не изменяют активность активного агента;
где биорассасывающийся полимер выбран из группы: сополимера лактид-гликолид (РЬСЛ), полигликолида (РОЛ), поли-1-лактида (ЬРЬЛ), поли-61-лактида (ПЬРЬЛ), поли-е-капролактона (РСЬ), полидиоксанона (РЭО), сополимера гликолид-триметиленкарбонат (РОА-ТМС), сополимера 61-лактидгликолид (85/15 ПЬРЬС), 75/25 ПЬРЬ, 65/35 ПЬРЬС, 50/50 ПЬРЬС, политриметиленкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР:8А)), сополимера (1лактид-гликолид (РСА-ЬРЬА), сополимера 61-лактид-гликолид (РСА-ОЬРЬА), сополимера 1-лактид-б1лактид (ЬРЬА-ПЬРЬА) и сополимера гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (РЭО-РСА-ТМС).
В одном из воплощений коронарного стента с покрытием по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся сополимер РЬСА и по меньшей мере один из слоев содержит рапамицин, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме. Предпочтительно, когда рапамицин является по меньшей мере на 50% кристаллическим. Также предпочтительно, когда рапамицин является по меньшей мере на 90% кристаллическим. Предпочтительно, когда рапамицин и полимер находятся в одном и том же слое, в отдельных слоях или образуют перекрывающиеся слои. Предпочтительно, когда ряд слоев включает пять слоев, нанесенных следующим образом: первый слой полимера, первый слой рапамицина, второй слой полимера, второй слой рапамицина и третий слой полимера. Предпочтительно, когда стентовый каркас изготовлен из материала, содержащего следующее: 0,05-0,15 С, 1,00-2,00 Мп, 0,040 8ΐ, 0,030 Р, 0,3 8, 19,00-21,00 Сг, 9,00-11,00 Νί, 14,00-16,00 V, 3,00 Ре и Со (остальное), в процентном содержании по массе. Также предпочтительно, когда стентовый каркас изготовлен из материала, содержащего следующее: максимум примерно 0,025 С, максимум 0,15 Мп, максимум 0,15 8ί, максимум 0,015 Р, максимум 0,01 8, максимум 19,00-21,00 Сг, 33-37 Νί, 9,0-10,5 Мо, максимум 1,0 Ре, максимум 1,0 Τι и Со (остальное), в максимальном процентном содержании по массе. Предпочтительно, когда слои лекарственного средства по существу не содержат полимера, а слои полимера, по существу, не содержат лекарственного средства.
В другом воплощении коронарного стента с покрытием биорассасывающийся полимер выбран из следующих: полигликолида (РОА), поли-1-лактида (ЬРЬА), поли-61-лактида (ПЬРЬА), поли-εкапролактона (РСЬ), полидиоксанона (РЭО), сополимера гликолид-триметиленкарбонат (РОА-ТМС), сополимера 61-лактид-гликолид (85/15 ПЬРЬО), 75/25 ПЬРЬ, 65/35 ПЬРЬО, 50/50 ПЬРЬО, политриметиленкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР:8А)).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления коронарного стента с покрытием, включающий:
а) предоставление стентового каркаса;
б) нанесение на стентовый каркас ряда слоев с образованием стента с покрытием, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер и где нанесение каждого слоя ряда слоев на стентовый каркас включает следующие стадии:
подачу через первое сопло по меньшей мере одного фармацевтического агента и/или по меньшей мере одного активного биологического агента в форме сухого порошка;
подачу через первое сопло или через второе сопло по меньшей мере одного полимера в форме сухого порошка;
нанесение на каркас частиц полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента, где между каркасом и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживается электрический потенциал, с образованием слоя и спекание полученного слоя при условиях, которые, по существу, не изменяют морфологию фарма- 1 020509 цевтического агента и/или активность биологического агента;
где биорассасывающийся полимер выбран из группы: РЬОА, полигликолида (РОЛ), поли-1-лактида (ЬРЬА), поли-61-лактида (ОЬРЬА), поли-е-капролактона (РСЬ), полидиоксанона (РЭО). сополимера гликолид-триметиленкарбонат (РОА-ТМС), сополимера Л-лактид-гликолид (85/15 ОЬРЬО), 75/25 ОЬРЬ, 65/35 ОЬРЬО, 50/50 ОЬРЬО, политриметиленкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР:8А)), сополимера (1-лактид-гликолид (РОА-ЬРЬА), сополимера 61-лактид-гликолид (РОА-ОЬРЬА), сополимера 1-лактид-б1-лактид (ЬРЬА-ОЬРЬА) и сополимера гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (РЭО-РСА-ТМС).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления коронарного стента, включающий:
а) предоставление стентового каркаса;
б) нанесение на стентовый каркас ряда слоев с образованием коронарного стента, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один фармацевтический агент с терапевтически желательной морфологией и/или по меньшей мере один активный биологический агент и где нанесение каждого слоя из ряда слоев на стентовый каркас включает следующие стадии:
1) подачу через первое сопло по меньшей мере одного фармацевтического агента и/или по меньшей мере одного активного биологического агента в форме сухого порошка;
2) получение раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости, содержащего по меньшей мере один растворитель сверхкритической жидкости и по меньшей мере один полимер, и подачу через второе сопло полученного раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости при условиях, достаточных для образования твердых частиц полимера;
3) нанесение на каркас частиц полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента, где между каркасом и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживается электрический потенциал, с образованием слоя и
4) спекание полученного слоя при условиях, которые по существу не изменяют морфологию указанного фармацевтического агента и/или активность биологического агента;
где биорассасывающийся полимер выбран из группы: РЬОА, полигликолида (РОА), поли-1-лактида (ЬРЬА), поли-61-лактида (ОЬРЬА), поли-е-капролактона (РСЬ), полидиоксанона (РОО), сополимера гликолид-триметиленкарбонат (РОА-ТМС), сополимера й1-лактид-гликолид (85/15 ОЬРЬО), 75/25 ОЬРЬ, 65/35 ОЬРЬО, 50/50 ОЬРЬО, политриметиленкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР:8А)), сополимера (1-лактид-гликолид (РОАЬРЬА), сополимера 61-лактид-гликолид (РОА-ОЬРЬА), сополимера 1-лактид-б1-лактид (ЬРЬА-ОЬРЬА) и сополимера гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (РЭО-РОА-ТМС).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления коронарного стента, включающий:
а) предоставление стентового каркаса;
б) нанесение на стентовый каркас ряда слоев с образованием коронарного стента, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один фармацевтический агент с терапевтически желательной морфологией и/или по меньшей мере один активный биологический агент и где нанесение каждого слоя из ряда слоев на стентовый каркас включает следующие стадии:
1) получение раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости, содержащего по меньшей мере один растворитель сверхкритической жидкости и один или более чем один фармацевтический агент и/или по меньшей мере один активный биологический агент, и подачу через первое сопло полученного раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости при условиях, достаточных для образования твердых частиц одного или более чем одного фармацевтического агента и/или по меньшей мере одного активного биологического агента;
2) получение раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости, содержащего по меньшей мере один растворитель сверхкритической жидкости и по меньшей мере один полимер, и подачу через первое сопло или через второе сопло полученного раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости при условиях, достаточных для образования твердых частиц полимера;
3) нанесение на каркас частиц полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента, где между каркасом и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживается электрический потенциал, с образованием этого слоя и
4) спекание полученного слоя при условиях, которые по существу не изменяют морфологию указанного фармацевтического агента и/или активность указанного биологического агента;
где биорассасывающийся полимер выбран из группы: РЬОА, полигликолида (РОА), поли-1-лактида (ЬРЬА), поли-61-лактида (ОЬРЬА), поли-е-капролактона (РСЬ), полидиоксанона (РОО), сополимера гликолид-триметиленкарбонат (РОА-ТМС), сополимера й1-лактид-гликолид (85/15 ОЬРЬО), 75/25 ОЬРЬ, 65/35 ОЬРЬО, 50/50 ОЬРЬО, политриметиленкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР:8А)), сополимера (1-лактид-гликолид (РОА-ЬРЬА), сополимера 61-лактид-гликолид (РОА-ОЬРЬА), сополимера 1-лактид-б1-лактид (ЬРЬА-ОЬРЬА) и сополимера
- 2 020509 гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (ΡΌΘ-ΡΟΑ-ТМС).
В одном из воплощений способ изготовления коронарного стента дополнительно включает подачу третьего сухого порошка, содержащего второй фармацевтический агент с терапевтически желательной морфологией в форме сухого порошка и/или активный биологический агент, посредством которой на каркас наносят слой, содержащий по меньшей мере два разных фармацевтических агента и/или активных биологических агента, или на каркас наносят по меньшей мере два слоя, каждый из которых содержит один или два разных фармацевтических агента и/или активных биологических агента.
В другом воплощении способа изготовления коронарного стента каркас является электростатически заряженным.
В еще одном воплощении способа изготовления коронарного стента по меньшей мере 50% фармацевтического агента в форме порошка является кристаллическим или полукристаллическим.
В еще одном воплощении способа изготовления коронарного стента биорассасывающийся полимер выбран из следующих: полигликолида (ΡΟΆ), поли-1-лактида (ЬРЬА), поли-й1-лактида (ΌΘΡΕΑ), поли-εкапролактона (РСЬ), полидиоксанона (ΡΌΘ), сополимера гликолид-триметиленкарбонат (РСА-ТМС), сополимера й1-лактид-гликолид (85/15 ΌΕΡΕΟ), 75/25 ΌΕΡΘ, 65/35 ΌΕΡΕΟ. 50/50 ΌΕΡΕΟ. политриметиленкарбоната (ТМС), сополимера 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (ρ^ΡΡ:δΑ)).
В еще одном воплощении способ изготовления коронарного стента включает нанесение 4, 10, 20, 50 или 100 слоев.
В еще одном воплощении способа изготовления коронарного стента указанные слои включают чередующиеся слои лекарственного средства и полимера. Предпочтительно, когда слои лекарственного средства по существу не содержат полимера, а слои полимера по существу не содержат лекарственного средства.
Включение посредством ссылки
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в этом описании изобретения, включены посредством ссылки в той же самой степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была бы конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из вариантов выполнения предложен коронарный стент с покрытием, включающий стентовый каркас и покрытие рапамицин-полимер, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме и покрытие рапамицин-полимер содержит один или более чем один рассасывающийся полимер.
В другом варианте выполнения покрытие рапамицин-полимер имеет, по существу, однородную толщину, и рапамицин в покрытии, по существу, равномерно распределен внутри данного покрытия рапамицин-полимер.
В другом варианте выполнения один или более чем один рассасывающийся полимер выбран из следующих: ΡΕΟΑ (сополимер лактид-гликолид); ΌΘΡΕΑ (поли-й1-лактид); ΕΡΕΑ (поли-1-лактид); ΡΟΑ (полигликолид); ΡΌΘ (полидиоксанон); ΡΟΑ-ТМС (сополимер гликолид-триметиленкарбонат); ΡΟΑ-ΕΡΕΑ (сополимер 1-лактид-гликолид); ΡΟΑ-ΌΘΡΕΑ (сополимер й1-лактид-гликолид); ΕΡΕΑ-ΌΘΡΕΑ (сополимер 1-лактид-й1-лактид); ΡΌΘ-ΡΟΑ-ТМС (сополимер гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон) и их комбинации.
В еще одном варианте выполнения полимер представляет собой 50/50 ΡΕΟΑ.
В еще одном варианте выполнения по меньшей мере часть указанного рапамицина образует фазу, отделенную от одной или более чем одной фазы, образованной указанным полимером.
В другом варианте выполнения рапамицин является по меньшей мере на 50% кристаллическим.
В другом варианте выполнения рапамицин является по меньшей мере на 75% кристаллическим.
В другом варианте выполнения рапамицин является по меньшей мере на 90% кристаллическим.
В другом варианте выполнения рапамицин является по меньшей мере на 95% кристаллическим.
В другом варианте выполнения рапамицин является по меньшей мере на 99% кристаллическим.
В другом варианте выполнения полимер представляет собой смесь двух или более чем двух полимеров.
В другом варианте выполнения смесь полимеров образует непрерывную пленку вокруг частиц рапамицина.
В другом варианте выполнения два или более чем два полимера являются однородно смешанными.
В другом варианте выполнения данная смесь не содержит единого полимерного домена размером более чем примерно 20 нм.
В другом варианте выполнения каждый полимер в указанной смеси включает дискретную фазу.
В другом варианте выполнения дискретные фазы, образованные указанными полимерами в указанной смеси, имеют размер более чем примерно 10 нм.
В другом варианте выполнения дискретные фазы, образованные указанными полимерами в указанной смеси, имеют размер более чем примерно 50 нм.
В другом варианте выполнения рапамицин в указанном стенте имеет стабильность при хранении по
- 3 020509 меньшей мере 3 месяца.
В другом варианте выполнения рапамицин в указанном стенте имеет стабильность при хранении по меньшей мере 6 месяцев.
В другом варианте выполнения рапамицин в указанном стенте имеет стабильность при хранении по меньшей мере 12 месяцев.
В другом варианте выполнения покрытие является, по существу, конформным.
В другом варианте выполнения стент обеспечивает профиль элюции, где от примерно 10% до примерно 50% рапамицина элюируется в первую неделю после имплантации данного композита субъекту при физиологических условиях, от примерно 25% до примерно 75% рапамицина элюируется во вторую неделю, и от примерно 50% до примерно 100% рапамицина элюируется в шестую неделю.
В другом варианте выполнения стент обеспечивает профиль элюции, где от примерно 10% до примерно 50% рапамицина элюируется в первую неделю после имплантации данного композита субъекту при физиологических условиях, от примерно 25% до примерно 75% рапамицина элюируется во вторую неделю и от примерно 50% до примерно 100% рапамицина элюируется в десятую неделю.
В другом варианте выполнения стентовый каркас представляет собой каркас из нержавеющей стали.
Согласно еще одному варианту выполнения предложен коронарный стент с покрытием, включающий: стент и макролидное иммуносупрессивное (лимус) покрытие лекарственное средство-полимер, где по меньшей мере часть данного лекарственного средства находится в кристаллической форме, и макролидное иммуносупрессивное полимерное покрытие содержит один или более чем один рассасывающийся полимер.
В другом варианте выполнения макролидное иммуносупрессивное лекарственное средство включает один или более чем один агент из следующих: рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), 40-О-бензилрапамицин, 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин, 40-О-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензилрапамицин, 40-О-аллилрапамицин, 40-О-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(§)-ил)проп-2'ен-1'-ил]рапамицин, (2':Е,4'§)-40-О-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен-1'-ил)рапамицин, 40-О-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин, 40-О-(3-гидрокси)пропилрапамицин, 40-О-(6-гидрокси)гексилрапамицин, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]этилрапамицин, 40-О-[(38)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин, 40О-[(2§)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин, 40-О-(2-ацетокси)этилрапамицин, 40-О-(2-никотиноилокси)этилрапамицин, 40-О-[2-(Ы-морфолион)ацетокси]этилрапамицин, 40-О-(2-Ы-имидазолилацетокси) этилрапамицин, 40-О-[2-(М-метил-№-пиперазинил)ацетокси]этилрапамицин, 39-О-десметил-39,40-О,Оэтиленрапамицин, (26К)-26-дигидро-40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, 28-О-метилрапамицин, 40-О-(2аминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-ацетаминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-никотинамидоэтил)рапамицин, 40-О(2-(М-метилимидазо-2'-илкарбэтоксамидо)этил)рапамицин, 40-О-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин, 40-О-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин, 40-О-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил) этил]рапамицин, 42-эпи-(тетразолил)рапамицин (такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус).
В другом варианте выполнения макролидное иммуносупрессивное лекарственное средство является по меньшей мере на 50% кристаллическим.
Согласно другому варианту выполнения предложен способ изготовления коронарного стента с покрытием, включающий образование на стентовом каркасе покрытия макролидное иммуносупрессивное (лимус) лекарственное средство-полимер, где по меньшей мере часть данного лекарственного средства находится в кристаллической форме, и покрытие макролидное иммуносупрессивное лекарственное средство-полимер содержит один или более чем один рассасывающийся полимер.
Настоящее изобретение дает несколько преимуществ, которые преодолевают или уменьшают ограничения существующей технологии биорассасывающихся стентов.
Согласно одному варианту выполнения предложен коронарный стент с покрытием, включающий: стентовый каркас и покрытие рапамицин-полимер, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме, и покрытие рапамицин-полимер содержит один или более чем один рассасывающийся полимер.
В другом варианте выполнения покрытие рапамицин-полимер имеет, по существу, однородную толщину, и рапамицин в покрытии по существу равномерно распределен внутри данного покрытия рапамицин-полимер.
В другом варианте выполнения один или более чем один рассасывающийся полимер выбран из следующего: РЬСЛ (сополимер лактид-гликолид); ПЬРЬА (поли-61-лактид); ЬРЬЛ (поли-1-лактид); РОЛ (полигликолид); РОО (полидиоксанон); РОА-ТМС (сополимер гликолид-триметиленкарбонат); РОАЬРЬА (сополимер 1-лактид-гликолид); РОА-ОЬРЬА (сополимер 61-лактид-гликолид); ЬРЬА-ПЬРЬА (сополимер 1-лактид-б1-лактид); РОО-РОА-ТМС (сополимер гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон) и их комбинации.
Согласно другому варианту выполнения предложен способ изготовления коронарного стента с покрытием, включающий следующие стадии: предоставление стентового каркаса из нержавеющей стали или кобальто-хромового стентового каркаса; образование на стентовом каркасе покрытия макролидное
- 4 020509 иммуносупрессивное (лимус) лекарственное средство-полимер, где по меньшей мере часть лекарственного средства находится в кристаллической форме, и полимер является биорассасывающимся.
В другом варианте выполнения макролид наносят в форме сухого порошка.
В другом варианте выполнения биорассасывающийся полимер наносят в форме сухого порошка.
В другом варианте выполнения полимер наносят способом е-δΕΌδ (электростатическое медленное расширение сверхкритических растворов).
В другом варианте выполнения данный полимер наносят способом е-ΚΕδδ (электростатическое быстрое расширение сверхкритических растворов).
Согласно другому варианту выполнения предложен способ, дополнительно включающий спекание указанного покрытия в условиях, которые, по существу, не изменяют морфологию указанного макролида.
Согласно еще одному варианту выполнения предложен коронарный стент с покрытием, включающий стентовый каркас, первый слой биорассасывающегося полимера и покрытие рапамицин-полимер, содержащее рапамицин и второй биорассасывающийся полимер, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме, и где первый полимер представляет собой медленно рассасывающийся полимер, и второй полимер представляет собой быстро рассасывающийся полимер.
Иллюстрация выбранных вариантов выполнения данного изобретения приведена на прилагаемых фиг. 1-6.
Настоящее изобретение более подробно изложено ниже. Это описание не предназначено для того, чтобы быть подробным каталогом всех различных путей, которыми может быть реализовано данное изобретение, или всех признаков, которые могут быть добавлены к настоящему изобретению. Например, признаки, проиллюстрированные в отношении одного варианта выполнения, могут быть включены в другие варианты выполнения, и признаки, проиллюстрированные в отношении конкретного варианта выполнения, могут быть удалены из этого варианта выполнения. Кроме того, предложенные здесь многочисленные вариации и дополнения разных вариантов выполнения, которые не отклоняются от настоящего изобретения, будут очевидными специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия. Следовательно, следующее описание изобретения предназначено для того, чтобы проиллюстрировать некоторые конкретные варианты выполнения данного изобретения, а не для того, чтобы подробно конкретизировать все его перестановки, комбинации и вариации.
Определения
Обычно подразумевают, что следующие слова и фразы в том виде, как они использованы в настоящем описании изобретения, имеют изложенные ниже значения, кроме случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное.
Термин субстрат, как он использован здесь, относится к любой поверхности, на которую желательно нанести покрытие, содержащее полимер и фармацевтический или биологический агент, где процесс нанесения покрытия, по существу, не изменяет морфологию фармацевтического агента или активность биологического агента. Биомедицинские имплантаты представляют особенный интерес для настоящего изобретения; однако подразумевается, что настоящее изобретение не ограничено этим классом субстратов. Специалисты в данной области техники примут во внимание альтернативные субстраты, для которых полезен описанный здесь способ нанесения покрытия, такие как фармацевтические ядра таблеток, часть аналитического оборудования или компоненты в диагностическом наборе (например тестполоске).
Термин биомедицинский имплантат, как он использован здесь, относится к любому имплантату для внедрения в организм субъекта, являющегося человеком или животным, включая, но не ограничиваясь ими, стенты (например сосудистые стенты), электроды, катетеры, трубки, имплантируемый водитель ритма, корпуса кардиовертера или дефибриллятора, суставы, винты, стержни, офтальмологические имплантаты, бедренные штифты, костные пластины, трансплантаты, устройства для наложения анастомоза, периваскулярные манжеты, шовный материал, скобы, шунт для использования при гидроцефалии, диализные трансплантаты, устройства для подсоединения колостомических мешков, ушные дренажные трубки, провода для водителей ритма и имплантируемых кардиовертеров и дефибрилляторов, позвоночные диски, костные стержни, фиксаторы шовного материала, гемостатические барьеры, зажимы, шурупы, пластинки, скобы, сосудистые имплантаты, тканевые адгезивы и пломбировочные материалы, тканевые каркасы, различные типы перевязочных материалов (например повязки на рану), заменители костной ткани, внутриполостные устройства, устройства иммобилизации сосудов и так далее.
Имплантаты могут быть изготовлены из любого подходящего вещества, включая, но не ограничиваясь ими, органические полимеры (включая стабильные или инертные полимеры и биоразлагаемые полимеры), металлы, неорганические вещества, такие как кремний, и их композиты, включая многослойные структуры с ядром из одного вещества и одним или более чем одним покрытием из другого вещества. Субстраты, изготовленные из проводящего материала, облегчают электростатический захват. Однако в данном исследовании рассматривается применение электростатического захвата в сочетании с субстратом, который имеет низкую проводимость или который является непроводящим. Для усиления электростатического захвата при использовании непроводящего субстрата этот субстрат обрабатывают, поддер- 5 020509 живая сильное электрическое поле вблизи данного субстрата.
Субъекты, которым можно применять или внедрять биомедицинские имплантаты по изобретению, включают как субъектов, представляющих собой людей (включая субъектов мужского и женского пола, субъектов младенческого, ювенильного и подросткового возраста, взрослых и пожилых субъектов), так и субъектов, представляющих собой животных (включая, но не ограничиваясь ими, собак, кошек, лошадей, обезьян и так далее), для ветеринарных целей.
В предпочтительном варианте выполнения биомедицинский имплантат представляет собой расширяемый внутрипросветный сосудистый трансплантат или стент (например, включающий трубку из проволочной сетки), который может быть расширен в кровеносном сосуде посредством баллона для ангиопластики, связанного с катетером для растяжения или расширения просвета кровеносного сосуда, как, например, описано в патенте США № 4733665 Ра1та/ 8На/.
Термин фармацевтический агент, как он использован здесь, относится к любому из ряда лекарственных средств или фармацевтических соединений, которые могут быть использованы в качестве активных агентов для предупреждения или лечения заболевания (подразумевая любое лечение заболевания у млекопитающего, включая предупреждение заболевания, то есть обеспечение того, чтобы клинические симптомы заболевания не развивались; подавление заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или облегчение заболевания, то есть обеспечение ослабления клинических симптомов). Возможно, что фармацевтические агенты по изобретению также могут включать два или более чем два лекарственных средства или фармацевтических соединения. Фармацевтические агенты включают, но не ограничиваются ими: противорестенозные агенты, противодиабетические агенты, анальгетики, противовоспалительные агенты, противоревматические агенты, антигипотензивные агенты, антигипертензивные агенты, психоактивные лекарственные средства, транквилизаторы, противорвотные агенты, миорелаксанты, глюкокортикоиды, агенты для лечения язвенного колита или болезни Крона, противоаллергические агенты, антибиотики, противоэпилептические агенты, антикоагулянты, противогрибковые агенты, средства от кашля, лекарственные средства против артериосклероза, диуретики, белки, пептиды, ферменты, ингибиторы ферментов, противоподагрические лекарственные средства, гормоны и их ингибиторы, сердечные гликозиды, иммунотерапевтические агенты и цитокины, слабительные средства, агенты, понижающие уровень липидов, лекарственные средства против мигрени, минеральные продукты, отологические средства, средства против болезни Паркинсона, терапевтические агенты для лечения заболеваний щитовидной железы, спазмолитики, ингибиторы агрегации тромбоцитов, витамины, цитостатики и ингибиторы метастазов, фитофармацевтические средства, химиотерапевтические агенты и аминокислоты. Примерами подходящих активных ингредиентов являются акарбоза, антигены, блокаторы бетарецепторов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства [ΝδΑΙΌ], сердечные гликозиды, ацетилсалициловая кислота, вирусостатические агенты, акларубицин, ацикловир, цисплатин, актиномицин, альфа- и бета-симпатомиметики, дмепразол, аллопуринол, алпростадил, простагландины, амантадин, амброксол, амлодипин, метотрексат, δ-аминосалициловая кислота, амитриптилин, амоксициллин, анастрозол, атенолол, азатиоприн, балсалазид, беклометазон, бетагистин, безафибрат, бикалутамид, диазепам и производные диазепама, будесонид, буфексамак, бупренорфин, метадон, соли кальция, соли калия, соли магния, кандесартан, карбамазепин, каптоприл, цефалоспорины, цетиризин, хенодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота, теофиллин и производные теофиллина, трипсины, циметидин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, клобутинол, клонидин, котримоксазол, кодеин, кофеин, витамин Ό и производные витамина Ό, колестирамин, кромоглициевая кислота, кумарин и производные кумарина, цистеин, цитарабин, циклофосфамид, циклоспорин, ципротерон, цитабарин, дапипразол, дезогестрел, дезонид, дигидралазин, дилтиазем, алкалоиды спорыньи, дименгидринат, диметилсульфоксид, диметикон, домперидон и производные домперидана, дофамин, доксазозин, доксорубицин, доксиламин, дапипразол, бензодиазепины, диклофенак, гликозидные антибиотики, дезипрамин, эконазол, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), эналаприл, эфедрин, эпинефрин, эпоэтин и производные эпоэтина, морфинаны, антагонисты кальция, иринотекан, модафинил, орлистат, пептидные антибиотики, фенитоин, рилузолы, ризедронат, силденафил, топирамат, макролидные антибиотики, эстроген и производные эстрогена, прогестоген и производные прогестогена, тестостерон и производные тестостерона, андроген и производные андрогена, этензамид, этофенамат, этофибрат, фенофибрат, этофиллин, этопозид, фамцикловир, фамотидин, фелодипин, фенофибрат, фентанил, фентиконазол, ингибиторы гиразы, флуконазол, флударабин, флуаризин, фторурацил, флуоксетин, флурбипрофен, ибупрофен, флутамид, флувастатин, фоллитропин, формотерол, фосфомицин, фуросемид, фусидовая кислота, галлопамил, ганцикловир, гемфиброзил, гентамицин, гинкго, зверобой, глибенкламид, производные мочевины в качестве пероральных противодиабетических средств, глюкагон, глюкозамин и производные глюкозамина, глутатион, глицерин и производные глицерина, гормоны гипоталамуса, гозерелин, ингибиторы гиразы, гуанетидин, галофантрин, галоперидол, гепарин и производные гепарина, гиалуроновая кислота, гидралазин, гидрохлортиазид и производные гидрохлортиазида, салицилаты, гидроксизин, идарубицин, ифосфамид, имипрамин, индометацин, индорамин, инсулин, интерфероны, йод и производные йода, изоконазол, изопреналин, глюцитол и производные глюцитола, итраконазол, кетоконазол, кетопрофен, кетотифен, лацидипин, лансопразол, леводопа, левометадон, гормоны щитовидной
- 6 020509 железы, липоевая кислота и производные липоевой кислоты, лизиноприл, лизурид, лофепрамин, ломустин, лоперамид, лоратадин, мапротиллин, мебендазол, мебеверин, меклозин, мефенамовая кислота, мефлохин, мелоксикам, мепиндолол, мепробамат, меропенем, месалазин, месуксимид, метамизол, метформин, метотрексат, метилфенидат, метилпреднизолон, метиксен, метоклопрамид, метопролол, метронидазол, миансерин, миконазол, миноциклин, миноксидил, мизопростол, митомицин, мизоластин, моэксиприл, морфин и производные морфина, энотера, налбуфин, налоксон, тилидин, напроксен, наркотин, натамицин, неостигмин, ницерголин, ницетамид, нифедипин, нифлумовая кислота, нимодипин, ниморазол, нимустин, нисолдипин, адреналин и производные адреналина, норфлоксацин, новаминсульфон, носкапин, нистатин, офлоксацин, оланзапин, олсалазин, омепразол, омоконазол, ондансетрон, оксацепрол, оксациллин, оксиконазол, оксиметазолин, пантопразол, парацетамол, пароксетин, пенцикловир, пероральные пенициллины, пентазоцин, пентифиллин, пентоксифиллин, перфеназин, петидин, растительные экстракты, феназон, фенирамин, производные барбитуровой кислоты, фенилбутазон, фенитоин, пимозид, пиндолол, пиперазин, пирацетам, пирензепин, пирибедил, пироксикам, прамипексол, правастатин, празозин, прокаин, промазин, пропиверин, пропранолол, пропифеназон, простагландины, протионамид, проксифиллин, кветиапин, квинаприл, квинаприлат, рамиприл, ранитидин, репротерол, резерпин, рибавирин, рифампицин, рисперидон, ритонавир, ропинирол, роксатидин, рокситромицин, рускогенин, рутозид и производные рутозида, сабадилла, сальбутамол, сальметерол, скополамин, селегилин, сертаконазол, сертиндол, сертралион, силикаты, силденафил, симвастатин, ситостерол, соталол, спаглуминовая кислота, спарфлоксацин, спектиномицин, спирамицин, спираприл, спиронолактон, ставудин, стрептомицин, сукралфат, суфентанил, сулбактам, сульфонамиды, сульфасалазин, сульпирид, султамициллин, султиам, суматриптан, суксаметония хлорид, такрин, такролимус, талиолол, тамоксифен, тауролидин, тазаротен, темазепам, тенипозид, теноксикам, теразозин, тербинафин, тербуталин, терфенадин, терлипрессин, тертатолол, тетрациклины, теризолин, теобромин, теофиллин, бутизин, тиамазол, фенотиазины, тиотепа, тиагабин, тиаприд, производные пропионовой кислоты, тиклопидин, тимолол, тинидазол, тиоконазол, тиогуанин, тиоксолон, тиропрамид, тизанидин, толазолин, толбутамид, толкапон, толнафтат, толперизон, топотекан, торасемид, антиэстрогены, трамадол, трамазолин, трандолаприл, транилципромин, трапидил, тразодон, триамцинолон и производные триамцинолона, триамтерен, трифлуперидол, трифлуридин, триметоприм, тримипрамин, трипеленамин, трипролидин, трифосфамид, тромантадин, трометамол, тропальпин, троксерутин, тулобутерол, тирамин, тиротрицин, урапидил, урсодезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая кислота, валацикловир, вальпроевая кислота, ванкомицин, векурония хлорид, виагра, венлафаксин, верапамил, видарабин, вигабатрин, вилоазин, винбластин, винкамин, винкристин, виндезин, винорелбин, винпоцетин, виквидил, варфарин, ксантинола никотинат, ксипамид, зафирлукаст, зальцитабин, зидовудин, золмитриптан, золпидем, зопликон, зотипин и тому подобное. См., например, патент США № 6897205; см. также патент США № 6838528; патент США № 6497729.
Примеры терапевтических агентов, используемых в соответствии с данным изобретением, включают рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин (эверолимус), 40-О-бензилрапамицин, 40-О-(4'-гидроксиметил)бензилрапамицин, 40-О-[4'-(1,2-дигидроксиэтил)]бензилрапамицин, 40-О-аллилрапамицин, 40О-[3'-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4(§)-ил)-проп-2'-ен-1'-ил]рапамицин, (2':Е,4'8)-40-О-(4',5'-дигидроксипент-2'-ен- 1'-ил)рапамицин, 40-О-(2-гидрокси)этоксикарбонилметилрапамицин, 40-О-(3 -гидрокси)пропилрапамицин, 40-О-(6-гидрокси)гексилрапамицин, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]-этилрапамицин, 40-О[(3§)-2,2-диметилдиоксолан-3-ил]метилрапамицин, 40-О-[(2§)-2,3-дигидроксипроп-1-ил]рапамицин, 40О-(2-ацетокси)этилрапамицин, 40-О-(2-никотиноилокси)этилрапамицин, 40-О-[2-(Ы-морфолино)ацетокси]этилрапамицин, 40-О-(2-Ы-имидазолилацетокси)этилрапамицин, 40-О-[2-(Ы-метил-№-пиперазинил) ацетокси]этилрапамицин, 39-О-десметил-39,40-О,О-этиленрапамицин, (26К)-26-дигидро-40-О-(2гидрокси)этилрапамицин, 28-О-метилрапамицин, 40-О-(2-аминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-ацетаминоэтил)рапамицин, 40-О-(2-никотинамидоэтил)рапамицин, 40-О-(2-(Ы-метилимидазо-2'-илкарбэтоксамидо)этил)рапамицин, 40-О-(2-этоксикарбониламиноэтил)рапамицин, 40-О-(2-толилсульфонамидоэтил)рапамицин, 40-О-[2-(4',5'-дикарбоэтокси-1',2',3'-триазол-1'-ил)этил]рапамицин, 42-эпи(тетразолил)рапамицин (такролимус) и 42-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (темсиролимус).
Если желательно, активные ингредиенты также могут быть использованы в форме их фармацевтически приемлемых солей или производных (подразумевая соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению, и которые не являются нежелательными с биологической точки зрения или по другой причине), и в случае хиральных активных ингредиентов, могут быть использованы как оптически активные изомеры, так и рацематы или смеси диастереоизомеров.
Термин стабильность, как он использован здесь, относится к стабильности лекарственного средства в полимерном покрытии, нанесенном на субстрат, в форме его конечного продукта (например, стабильность лекарственного средства в стенте с покрытием). Термин стабильность определяет разложение лекарственного средства в форме конечного продукта 5% или меньше.
Термин активный биологический агент, как он использован здесь, относится к веществу, исходно продуцируемому живыми организмами, которое может быть использовано для предупреждения или лечения заболевания (подразумевая любое лечение заболевания у млекопитающего, включая предупреж- 7 020509 дение заболевания, то есть обеспечение того, чтобы клинические симптомы заболевания не развивались; подавление заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или облегчение заболевания, то есть обеспечение ослабления клинических симптомов). Возможно, что активные биологические агенты по изобретению также могут включать два или более чем два активных биологических агента или активный биологический агент, объединенный с фармацевтическим агентом, стабилизатором или химической или биологической структурной единицей. Несмотря на то, что активный биологический агент возможно исходно продуцируется живыми организмами, активные биологические агенты по настоящему изобретению возможно также могут быть получены способами синтеза или способами, объединяющими биологическое выделение и синтетическую модификацию. В качестве неограничивающего примера, нуклеиновая кислота может быть выделена из биологического источника или получена традиционными методиками, известными специалистам в области синтеза нуклеиновых кислот. Кроме того, нуклеиновая кислота может быть дополнительно модифицирована так, чтобы она содержала группировки, не встречающиеся в природе. Неограничивающие примеры активных биологических агентов включают пептиды, белки, ферменты, гликопротеины, нуклеиновые кислоты (включая дезоксирибонуклеотидные или рибонуклеотидные полимеры либо в одноцепочечной, либо в двухцепочечной форме, и, если не ограничено иначе, охватывают известные аналоги природных нуклеотидов, которые гибридизуются с нуклеиновыми кислотами аналогично нуклеотидам, встречающимся в природе), антисмысловые нуклеиновые кислоты, жирные кислоты, противомикробные вещества, витамины, гормоны, стероиды, липиды, полисахариды, углеводы и тому подобное. Они дополнительно включают, но не ограничены ими: противорестенозные агенты, противодиабетические агенты, анальгетики, противовоспалительные агенты, противоревматические агенты, антигипотензивные агенты, антигипертензивные агенты, психоактивные лекарственные средства, транквилизаторы, противорвотные агенты, миорелаксанты, глюкокортикоиды, агенты для лечения язвенного колита или болезни Крона, противоаллергические агенты, антибиотики, противоэпилептические агенты, антикоагулянты, противогрибковые агенты, средства от кашля, лекарственные средства против артериосклероза, диуретики, белки, пептиды, ферменты, ингибиторы ферментов, противоподагрические лекарственные средства, гормоны и их ингибиторы, сердечные гликозиды, иммунотерапевтические агенты и цитокины, слабительные средства, агенты, понижающие уровень липидов, лекарственные средства против мигрени, минеральные продукты, отологические средства, средства против болезни Паркинсона, терапевтические агенты для лечения заболеваний щитовидной железы, спазмолитики, ингибиторы агрегации тромбоцитов, витамины, цитостатики и ингибиторы метастазов, фитофармацевтические средства и химиотерапевтические агенты. Предпочтительно активный биологический агент представляет собой пептид, белок или фермент, включая производные и аналоги природных пептидов, белков и ферментов.
Термин активность, как он использован здесь, относится к способности фармацевтического или активного биологического агента предупреждать или лечить заболевание (подразумевая любое лечение заболевания у млекопитающего, включая предупреждение заболевания, то есть обеспечение того, чтобы клинические симптомы заболевания не развивались; подавление заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или облегчение заболевания, то есть обеспечение ослабления клинических симптомов). Таким образом, активность фармацевтического или активного биологического агента должна иметь терапевтическое или профилактическое значение.
Термины вторичная, третичная и четвертичная структура, как они использованы здесь, определены следующим образом. Активные биологические агенты по настоящему изобретению обычно обладают некоторой степенью вторичной, третичной и/или четвертичной структуры, от которой зависит активность данного агента. В качестве иллюстративного неограничивающего примера, вторичной, третичной и четвертичной структурой обладают белки. Вторичная структура относится к пространственной организации аминокислотных остатков, которые находятся рядом друг с другом в линейной последовательности. α-Спираль и складчатый β-слой представляют собой элементы вторичной структуры. Третичная структура относится к пространственной организации аминокислотных остатков, которые находятся далеко друг от друга в линейной последовательности, и к расположению дисульфидных связей. Белки, содержащие более чем одну полипептидную цепь, демонстрируют дополнительный уровень структурной организации. Каждую полипептидную цепь в таком белке называют субъединицей. Четвертичная структура относится к пространственной организации субъединиц и природе их контактов. Например, гемоглобин состоит из двух α- и двух β-цепей. Хорошо известно, что функция белка обусловлена его конформацией или трехмерной организацией атомов (вытянутая полипептидная цепь лишена активности). Таким образом, одним аспектом настоящего изобретения является манипулирование с активными биологическими агентами при соблюдении осторожности с целью поддержания их конформации так, чтобы не терять их терапевтическую активность.
Термин полимер, как он использован здесь, относится к ряду повторяющихся мономерных единиц, которые поперечно связаны или полимеризованы. Для осуществления настоящего изобретения можно использовать любой подходящий полимер. Возможно, что полимеры по данному изобретению также могут включать два, три, четыре или более различных полимеров. В некоторых вариантах выпол- 8 020509 нения данного изобретения использован только один полимер. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения использована комбинация двух полимеров. Для получения покрытий с разными свойствами комбинации полимеров могут находиться в различных соотношениях. Специалистам в области химии полимеров известны различные свойства полимерных соединений.
Термин терапевтически желательная морфология, как он использован здесь, относится к макроскопической форме и структуре фармацевтического агента, после того как он нанесен на субстрат, так чтобы обеспечить оптимальные условия для хранения ех νίνο, сохранения ίη νίνο и/или высвобождения ίη νίνο. Такие оптимальные условия могут включать, но не ограничены ими, увеличенный срок хранения, повышенную стабильность ίη νίνο, хорошую биосовместимость, хорошую биодоступность или модифицированные скорости высвобождения. Для настоящего изобретения желательная морфология фармацевтического агента обычно является кристаллической или полукристаллической либо аморфной, хотя она может в широкой степени варьировать в зависимости от многих факторов, включая, но не ограничиваясь ими, природу фармацевтического агента, заболевание, подлежащее лечению/предупреждению, предполагаемые условия хранения субстрата перед применением или помещением в организм любого биомедицинского имплантата. Предпочтительно по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% фармацевтического агента находится в кристаллической или полукристаллической форме.
Термин стабилизирующий агент, как он использован здесь, относится к любому веществу, которое сохраняет или увеличивает стабильность биологического агента. Желательно, если эти стабилизирующие агенты отнесены к категории признанных полностью безопасными (ΟΚΑδ, Сепега11у Кедагйей Αδ δα&) Управлением США по контролю за качеством продуктов и лекарственных средств (ΡΌΑ). Примеры стабилизирующих агентов включают, но не ограничены ими, белки-носители, такие как альбумин, желатин, металлы или неорганические соли. Фармацевтически приемлемый эксципиент, который может присутствовать, кроме того, можно найти в релевантной литературе, например, в ΗαηύόοοΚ οί РЬаттасеиОса1 ЛййлАех: Αη 1п1егпа1юпа1 Ошйе ίο Μοκ ТНап 6000 Ргойисе Ьу Тгайе Ыате, СЬетса1, Рипс1юп, апй МапиГасШтет; МюЬае1 апй 1гепе Αδίι (Ей8.); Οο^τ РпЬЬхЫпд Ий.; Α^τδΡοί, НатрхЫге. Епд1апй, 1995.
Термин сжатая жидкость, как он использован здесь, относится к жидкости подходящей плотности (например >0,2 г/см3), которая при стандартной температуре и давлении представляет собой газ. Термины сверхкритическая жидкость, околокритическая жидкость, околосверхкритическая жидкость, критическая жидкость, уплотненная жидкость или уплотненный газ, как они использованы здесь, относятся к сжатой жидкости при условиях, когда температура составляет по меньшей мере 80% критической температуры данной жидкости, и давление составляет по меньшей мере 50% критического давления данной жидкости.
Примеры веществ, которые демонстрируют сверхкритическое или околокритическое поведение, подходящих для настоящего изобретения, включают, но не ограничены ими, диоксид углерода, изобутилен, аммиак, воду, метанол, этанол, этан, пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, ксенон, гексафторид серы, галогенированные и частично галогенированные вещества, такие как хлорфторуглероды, гидрохлорфторуглероды, гидрофторуглероды, перфторуглероды (такие как перфторметан и перфторпропан, хлороформ, трихлор-фторметан, дихлор-фторметан, дихлор-тетрафторэтан) и их смеси.
Термин спекание, как он использован здесь, относится к процессу, посредством которого части матрицы или вся полимерная матрица становится непрерывной (например образование непрерывной полимерной пленки). Как обсуждается ниже, процесс спекания контролируют с целью получения полностью конформной непрерывной матрицы (полное спекание) или с целью получения участков или доменов непрерывного покрытия при одновременном получении в матрице пустот (разрывов). Кроме того, процесс спекания контролируют так, чтобы было получено некоторое разделение фаз между разными полимерами (например полимерами А и Б) и/или с целью получения разделения фаз между дискретными полимерными частицами. Посредством процесса спекания адгезивные свойства покрытия улучшаются с уменьшением отслаивания или отделения покрытия от субстрата во время манипуляций при использовании. Как описано ниже, в некоторых вариантах выполнения процесс спекания контролируют с целью обеспечения неполного спекания полимерной матрицы. В вариантах выполнения, включающих неполное спекание, образуется полимерная матрица с непрерывными доменами и пустоты, щели, полости, поры, каналы или промежутки, которые дают пространство для изолирования терапевтического агента, который высвобождается при контролируемых условиях. В зависимости от природы полимера, размера частиц полимера и/или других свойств полимера могут быть использованы сжатый газ, уплотненный газ, околокритическая жидкость или сверхкритическая жидкость. В одном примере для обработки субстрата, который был покрыт полимером и лекарственным средством с использованием сухого порошка и электростатических процессов покрытия ΚΕδδ, используют диоксид углерода. В другом примере в процессе спекания используют изобутилен. В других примерах используют смесь диоксида углерода и изобутилена.
Когда аморфное вещество нагревают до температуры, превышающей его температуру стеклования, или когда кристаллическое вещество нагревают до температуры, превышающей температуру фазового перехода, молекулы, составляющие данное вещество, являются более подвижными, что, в свою очередь, означает, что они являются более активными и, таким образом, более подверженными реакциям, таким
- 9 020509 как окисление. Однако, когда аморфное вещество поддерживают при температуре ниже его температуры стеклования, его молекулы, по существу, иммобилизованы и, таким образом, менее подвержены реакциям. Подобным образом, когда кристаллическое вещество поддерживают при температуре ниже его температуры фазового перехода, его молекулы по существу иммобилизованы и, таким образом, менее подвержены реакциям. Соответственно, переработка лекарственных компонентов при мягких условиях, таких как описанные здесь условия нанесения и спекания, минимизирует перекрестные реакции и разложение лекарственного компонента. Один тип реакции, которая минимизируется благодаря способам по изобретению, связан с возможностью избежать воздействия традиционных растворителей, что, в свою очередь, минимизирует автоокисление лекарственного средства, независимо от того, находится ли оно в аморфной, полукристаллической или кристаллической форме, путем уменьшения воздействия на него свободных радикалов, остаточных растворителей и инициаторов автоокисления.
Термин быстрое расширение сверхкритических растворов или КЕ88, как он использован здесь, включает растворение полимера в сжатой жидкости, обычно в сверхкритической жидкости, с последующим быстрым расширением в камеру при более низком давлении, обычно при условиях, близких к атмосферным. Быстрое расширение раствора сверхкритической жидкости через небольшое отверстие с сопровождающим его уменьшением плотности снижает растворяющую способность жидкости и приводит к образованию активных центров и росту полимерных частиц. Атмосфера камеры сохраняется в электрически нейтральном состоянии путем поддержания в данной камере изолированного облака газа.
Для предотвращения переноса электрического заряда от субстрата в окружающую среду используют диоксид углерода или другой подходящий газ.
Объемные свойства покрытия, включающего фармацевтический или биологический агент, которые могут быть улучшены благодаря способам по изобретению, включают, например, адгезию, гладкость, конформность, толщину и композиционное смешивание.
Термины электростатически заряженный, или электрический потенциал, или электростатический захват, как они использованы здесь, относятся к скоплению образуемых при распылении частиц на субстрате, который имеет электростатический потенциал, отличный от электростатического потенциала распыляемых частиц. Таким образом, данный субстрат имеет притягивающий электронный потенциал по отношению к выходящим частицам, что приводит к улавливанию этих частиц на субстрате, то есть субстрат и частицы являются противоположно заряженными, и транспорт частиц через жидкую среду улавливающего сосуда к поверхности субстрата усиливается посредством электростатического притяжения. Этого можно достичь путем зарядки частиц и заземления субстрата или, наоборот, зарядки субстрата и заземления частиц, или каким-либо другим способом, который легко может быть предусмотрен специалистом в области электростатического захвата.
Способы создания матрицы биорассасывающийся(еся) полимер(ры) + лекарственное(ые) средство(ва) на стентовой форме с образованием конечного устройства, представляют собой следующее:
нанесение на стентовую форму покрытия путем напыления лекарственного средства и полимера, как это осуществляют в способе Мюе11 (е-КЕ8§, е-ЭРС, спекание с использованием сжатого газа);
проведение многократных и последовательных стадий покрытия-спекания, где на каждой стадии могут быть нанесены разные вещества, создавая, таким образом, многослойную структуру со множеством тонких слоев лекарственного(ых) средств(а), полимера(ов) или лекарственного средства + полимера, которые образуют конечный стент;
осуществление нанесения слоев полимера(ов) + лекарственного(ых) средств(а) с включением маскирующего покрытия на внутренней (люминальной) поверхности стента. Такое маскирующее покрытие может быть простым, например, таким как непроводящая оправка, вставленная через внутренний диаметр стентовой формы. Такое маскирование может быть проведено до добавления любых слоев или может быть целенаправленно введено после непрерывного нанесения нескольких слоев вокруг всей стентовой формы.
Другим преимуществом настоящего изобретения является возможность создания стента с контролируемым (заданным) профилем элюции лекарственного средства. Благодаря возможности включения разных веществ в каждый слой многослойной структуры и возможности независимого контролирования расположения лекарственного(ых) средств(а) в этих слоях данный способ позволяет получить стент, который может высвобождать лекарственные средства с очень специфическими профилями элюции, запрограммированными последовательными и/или параллельными профилями элюции. Настоящее изобретение также обеспечивает контролируемую элюцию одного лекарственного средства без влияния на элюцию второго лекарственного средства (или разных доз одного и того же лекарственного средства).
Варианты выполнения, включающие стентовую форму или каркас, обеспечивают возможность радиографического мониторинга стента в месте размещения. В альтернативном варианте выполнения внутренний диаметр стента может быть замаскирован (например, посредством непроводящей оправки). Такое маскирование предохраняет дополнительные слои, находясь на поверхности внутреннего диаметра (аблюминальной поверхности) стента. Получаемая в результате конфигурация может быть желательной для обеспечения предпочтительной элюции лекарственного средства в направлении к стенке сосуда (люминальная поверхность стента), где терапевтический эффект против рестеноза является желатель- 10 020509 ным, без предоставления того же самого антипролиферативного лекарственного средства (средств) на аблюминальной поверхности, где они могут задерживать заживление, что, в свою очередь, как подозревают, является причиной проблем безопасности современных стентов, высвобождающих лекарственное средство (ΌΕδ), на поздних стадиях.
Настоящее изобретение обеспечивает многочисленные преимущества.
Данное изобретение полезно в том, что оно обеспечивает применение принципа, объединяющего способы образования слоя на основе технологий сжатых жидкостей, способы электростатического захвата и спекания. Данный принцип дает в результате стенты, высвобождающие лекарственное средство, имеющие улучшенные терапевтические и механические свойства. Это изобретение особенно полезно в том, что в нем используют оптимизированную послойную полимерную технологию. В частности, в настоящем изобретении предложен принцип образования дискретных слоев конкретных лекарственных средств.
Традиционные способы покрытия стентов путем напыления требуют того, чтобы лекарственное средство и полимер были растворены в растворителе или совместном растворителе перед осуществлением покрытия напылением. В случае предложенного здесь принципа стентовый каркас покрывают лекарственными средствами и полимерами на отдельных стадиях, которые можно проводить одновременно или поочередно. Это обеспечивает дискретное распределение активного агента (например лекарственного средства) в пределах полимерной матрицы, обеспечивая тем самым размещение более чем одного лекарственного средства в одном медицинском устройстве с промежуточным полимерным слоем или без него. Например, в настоящем изобретении предложен стент, высвобождающий два лекарственных средства.
Некоторые преимущества, предоставляемые объектом изобретения, включают применение сжатых жидкостей (например сверхкритических жидкостей, например, способами на основе Ε-ΚΕδδ); методологию нанесения без растворителей; принцип, обеспечивающий обработку при более низких температурах, сохраняя тем самым качества активного агента и полимерной матрицы; возможность включения двух, трех или более лекарственных средств при минимизации неблагоприятных эффектов от прямых взаимодействий между различными лекарственными средствами и/или их эксципиентами во время изготовления и/или хранения стентов, высвобождающих лекарственное средство; сухое нанесение; улучшенную адгезию и механические свойства слоев на стентовом каркасе; точное нанесение и быструю переработку партии; и возможность образования сложных структур.
В одном варианте выполнения согласно настоящему изобретению предложен принцип доставки нескольких лекарственных средств, который дает прочные, упругие и гибкие стенты, высвобождающие лекарственные средства, включая противорестенозное лекарственное средство (например лимус или таксол) и противотромбозное лекарственное средство (например гепарин или его аналоги) и хорошо охарактеризованные биорассасывающиеся полимеры. Предложенные здесь стенты, высвобождающие лекарственное средство, минимизируют возможность возникновения тромбоза отчасти путем уменьшения или полного устранения тромбогенных полимеров и уменьшения или полного устранения остаточных лекарственных средств, которые могут ингибировать заживление.
Предложенный принцип обеспечивает оптимизированную доставку нескольких лекарственных терапевтических агентов, например, для лечения ранней стадии (рестеноз) и поздней стадии (тромбоз).
Предложенный принцип также обеспечивает плотно прилегающее покрытие, которое облегчает доступ через извилистые поражения без риска для покрытия.
Другим преимуществом предложенного в настоящем изобретении принципа является возможность достижения весьма желательных профилей элюции (например профиль, проиллюстрированный на Фиг. 4-6).
Преимущества данного изобретения включают возможность уменьшения или полного устранения потенциально тромбогенных полимеров, а также, возможно, остаточных лекарственных средств, которые могут задерживать долговременное заживление. Кроме того, согласно данному изобретению предложены полезные стенты, имеющие оптимизированную прочность и упругость покрытий, что, в свою очередь, обеспечивает доступ к сложным поражениям и снижает или полностью устраняет отслаивание. Ламинированные слои биорассасывающихся полимеров обеспечивают контролируемое высвобождение одного или более чем одного лекарственного средства.
Предложенный здесь принцип уменьшает или полностью устраняет недостаток, ассоциированный с традиционными стентами, высвобождающими лекарственные средства. Например, предложенный здесь принцип обеспечивает намного лучшую настройку периода времени элюции активного агента и периода времени, необходимого для ресорбции полимерной матрицы, минимизируя тем самым тромбоз и другие неблагоприятные эффекты, ассоциированные с плохо контролируемым высвобождением лекарственного средства.
Настоящее изобретение дает несколько преимуществ, которые позволяют преодолеть или ослабить ограничения современной технологии биорассасывающихся стентов. Например, неотъемлемое ограничение традиционных биорассасывающихся полимерных материалов относится к сложности получения прочного, гибкого, деформируемого (например баллонорасширяемого) стента с низким профилем. По- 11 020509 лимеры обычно не имеют прочности высокоэффективных металлов. Настоящее изобретение преодолевает эти ограничения благодаря созданию многослойной структуры в по существу полимерном стенте. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией или аналогией, повышенную прочность, обеспечиваемую стентами по изобретению, можно понять, сравнив прочность фанеры с прочностью тонкого листа древесины.
Варианты выполнения данного изобретения, включающие тонкий металлический стентовый каркас, обеспечивают преимущества, включая возможность преодоления неотъемлемой эластичности большинства полимеров. Для полимеров обычно сложно получить высокую степень (например, 100%) пластической деформации (по сравнению с эластической деформацией, когда материалы имеют некоторый отскок к исходной форме). Вновь, не желая быть связанными какой-либо теорией, центральный металлический стентовый каркас (который слишком мал и непрочен для того, чтобы служить в качестве самого стента) будет действовать подобно стержням внутри пластичного деформируемого стента, в основном преодолевая любую эластическую память полимера.
Примеры
Следующие примеры приведены для того, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники более ясно понять и применить на практике настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, но следует рассматривать просто как иллюстрирующие и представляющие его.
Пример. В этом примере проиллюстрированы варианты выполнения, в которых предложен коронарный стент с покрытием, включающий стентовый каркас и покрытие рапамицин-полимер, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме, и покрытие рапамицин-полимер содержит один или более чем один рассасывающийся полимер.
В этих экспериментах использовали два разных полимера: полимер А: 50:50 РЬОА-сложноэфирная концевая группа, молекулярная масса ~90 кДа, скорость разложения ~70 суток; полимер В: 50:50 РЬОЛкарбоксилатная концевая группа, молекулярная масса ~29 кДа, скорость разложения ~28 суток.
На металлические стенты были нанесены следующие покрытия:
Л§ 1: полимер А/рапамицин/полимер А/рапамицин/полимер А;
Л§2: полимер А/рапамицин/полимер А/рапамицин/полимер В;
Л§1 (В): полимер В/рапамицин/полимер В/рапамицин/полимер В;
А§1Ь: полимер А/рапамицин/полимер А/рапамицин/полимер А;
А§2Ь: полимер А/рапамицин/полимер А/рапамицин/полимер В.
Результаты по элюции проиллюстрированы на фиг. 4-6. Вышеизложенное иллюстрирует настоящее изобретение, и его не следует истолковывать как ограничивающее изобретение. В то время как здесь были показаны и описаны варианты выполнения настоящего изобретения для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие варианты выполнения приведены лишь в качестве примера. Специалисты в данной области техники теперь могут осуществить многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от сущности данного изобретения. Следует понимать, что при применении данного изобретения на практике могут быть использованы разные альтернативы описанных здесь вариантов выполнения данного изобретения. Подразумевается, что следующая формула изобретения определяет объем данного изобретения, и что способы и структуры в пределах объема этой формулы изобретения и их эквиваленты охватываются ею.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Коронарный стент с покрытием, содержащий:
    а) стентовый каркас;
    б) ряд слоев, нанесенных на стентовый каркас в форме сухого порошка, с образованием стента с покрытием, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер и по меньшей мере один из слоев содержит один или более чем один активный агент, где по меньшей мере часть активного агента находится в кристаллической форме, и где формирование слоев включает спекание в условиях, которые, по существу, не изменяют активность активного агента, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, включающей сополимер лактид-гликолид (РЬОЛ), полигликолид (РОЛ), поли-1-лактид (ЕРЬЛ), поли-41-лактид (ПЕРЬЛ), поли-е-капролактон (РСЬ), полидиоксанон (РЭО). сополимер гликолид-триметиленкарбонат (РОА-ТМС), сополимеры 41лактид-гликолид (85/15) (ОЕРЬО), 75/25 ПЬРЬО, 65/35 ПЬРЬО, 50/50 ПЬРЬО, политриметиленкарбонат (ТМС), сополимер 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР:8А)), сополимер 1-лактид-гликолид (РОА-ЬРЬА), сополимер 41-лактид-гликолид (РОА-ОЕРЬА), сополимер 1-лактид-41лактид (БРЕА-ОБРЕА) и сополимер гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (РЭО-РОА-ТМС).
    2. Стент по п.1, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся сополимер РЬОА и по меньшей мере один из слоев содержит рапамицин, где по меньшей мере часть рапамицина находится в кристаллической форме.
    3. Стент по п.2, где рапамицин является по меньшей мере на 50% кристаллическим.
    - 12 020509
    4. Стент по п.2, где рапамицин является по меньшей мере на 90% кристаллическим.
    5. Стент по п.2, где рапамицин и полимер находятся в одном и том же слое, в отдельных слоях или образуют перекрывающиеся слои.
    6. Стент по п.2, где ряд слоев включает пять слоев, нанесенных в следующей последовательности: первый слой полимера, первый слой рапамицина, второй слой полимера, второй слой рапамицина и третий слой полимера.
    7. Стент по п.6, где стентовый каркас изготовлен из материала, содержащего следующее: 0,05-0,15 С, 1,00-2,00 Мп, 0,040 δί, 0,030 Р, 0,3 δ, 19,00-21,00 Сг, 9,00-11,00 Νί, 14,00-16,00 V, 3,00 Ре и Со остальное, в процентном содержании по массе.
    8. Стент по п.6, где стентовый каркас изготовлен из материала, содержащего следующее: максимум примерно 0,025 С, максимум 0,15 Мп, максимум 0,15 δί, максимум 0,015 Р, максимум 0,01 δ, максимум 19,00-21,00 Сг, 33-37 Νί, 9,0-10,5 Мо, максимум 1,0 Ре, максимум 1,0 Τί и Со остальное, в максимальном процентном содержании по массе.
    9. Стент по п.6, где слои лекарственного средства, по существу, не содержат полимер и слои полимера, по существу, не содержат лекарственное средство.
    10. Стент по п.1, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, включающей полигликолид (ΡΟΑ), поли-1-лактид (ЬРРА), поли-41-лактид (ПЬРЬА), поли-е-капролактон (РСЬ), полидиоксанон (ΡΌΘ), сополимер гликолид-триметиленкарбонат (РСА-ТМС), сополимеры 41-лактид-гликолид (85/15 ПЬРЬО), 75/25 ПЬРЬС, 65/35 ПЬРЬС, 50/50 ПЬРЬС, политриметиленкарбонат (ТМС), сополимер 1,3бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР^А)).
    11. Способ изготовления коронарного стента с покрытием, включающий:
    а) предоставление стентового каркаса;
    б) нанесение на стентовый каркас ряда слоев с образованием стента с покрытием, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер и где нанесение каждого слоя из ряда слоев на стентовый каркас включает следующие стадии:
    подачу через первое сопло по меньшей мере одного фармацевтического агента и/или по меньшей мере одного активного биологического агента в форме сухого порошка;
    подачу через первое сопло или через второе сопло по меньшей мере одного полимера в форме сухого порошка;
    нанесение на каркас частиц полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента, где между каркасом и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживается электрический потенциал, с образованием слоя и спекание полученного слоя при условиях, которые, по существу, не изменяют морфологию фармацевтического агента и/или активность биологического агента, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, включающей сополимер лактид-гликолид (РЬСА), полигликолид (РСА), поли-1-лактид (ЬРЬА), поли-41-лактид (ПЬРЬА), поли-е-капролактон (РСЬ), полидиоксанон (РЭО). сополимер гликолид-триметиленкарбонат (РСА-ТМС), сополимеры 41лактид-гликолид (85/15 ПЬРЬС), 75/25 ПЬРЬС, 65/35 ПЬРЬС, 50/50 ПЬРЬС, политриметиленкарбонат (ТМС), сополимер 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (р(СРР^А)), сополимер 1-лактид-гликолид (РСА-РРЬА), сополимер 41-лактид-гликолид (РСА-ОЬРЬА), сополимер 1-лактид-41лактид (ЬРЬА-ОЬРЬА) и сополимер гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (РЭО-РСА-ТМС).
    12. Способ изготовления коронарного стента, включающий:
    а) предоставление стентового каркаса;
    б) нанесение на стентовый каркас ряда слоев с образованием коронарного стента, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один фармацевтический агент с терапевтически желательной морфологией и/или по меньшей мере один активный биологический агент и где нанесение каждого слоя из ряда слоев на стентовый каркас включает следующие стадии:
    1) подачу через первое сопло по меньшей мере одного фармацевтического агента и/или по меньшей мере одного активного биологического агента в форме сухого порошка;
  2. 2) получение раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости, содержащего по меньшей мере один растворитель сверхкритической жидкости и по меньшей мере один полимер, и подачу через второе сопло полученного раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости при условиях, достаточных для образования твердых частиц полимера;
  3. 3) нанесение на каркас частиц полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента, где между каркасом и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживается электрический потенциал, с образованием слоя и
  4. 4) спекание полученного слоя при условиях, которые, по существу, не изменяют морфологию указанного фармацевтического агента и/или активность биологического агента, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, включающей сополимер лактид-гликолид (РЬСА), полигликолид (РСА), поли-1-лактид (ЬРЬА), поли-41-лактид (ОЬРЬА), поли-е-капролактон (РСЬ), полидиоксанон (РЭО), сополимер гликолид-триметиленкарбонат (РСА-ТМС), сополимеры 41- 13 020509 лактид-гликолид (85/15 ΌΕΡΕΟ), 75/25 ΌΕΡΕΟ. 65/35 ΌΕΡΕΟ. 50/50 ΌΕΡΕΟ. политриметиленкарбонат (ТМС), сополимер 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (ρ(Ο'ΡΡ:δΑ)), сополимер 1-лактид-гликолид (ΡΟΑ-ΕΡΕΑ), сополимер й1-лактид-гликолид (ΡΟΑ-ΌΕΡΕΑ), сополимер 1-лактид-й1лактид (ΕΡΕΑ-ΌΕΡΕΑ) и сополимер гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (ΡΌΘ-ΡΟΑ-ТМС).
    13. Способ изготовления коронарного стента, включающий:
    а) предоставление стентового каркаса;
    б) нанесение на стентовый каркас ряда слоев с образованием коронарного стента, где по меньшей мере один из слоев содержит биорассасывающийся полимер, по меньшей мере один фармацевтический агент с терапевтически желательной морфологией и/или по меньшей мере один активный биологический агент и где нанесение каждого слоя из ряда слоев на стентовый каркас включает следующие стадии:
    1) получение раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости, содержащего по меньшей мере один растворитель сверхкритической жидкости и один или более чем один фармацевтический агент и/или по меньшей мере один активный биологический агент, и подачу через первое сопло полученного раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости при условиях, достаточных для образования твердых частиц одного или более чем одного фармацевтического агента и/или по меньшей мере одного активного биологического агента;
    2) получение раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости, содержащего по меньшей мере один растворитель сверхкритической жидкости и по меньшей мере один полимер, и подачу через первое сопло или через второе сопло полученного раствора сверхкритической или околосверхкритической жидкости при условиях, достаточных для образования твердых частиц полимера;
    3) нанесение на каркас частиц полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента, где между каркасом и частицами полимера и фармацевтического агента и/или активного биологического агента поддерживается электрический потенциал, с образованием этого слоя и
    4) спекание полученного слоя при условиях, которые, по существу, не изменяют морфологию указанного фармацевтического агента и/или активность указанного биологического агента, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, включающей сополимер лактид-гликолид (ΡΌΟΑ), полигликолид (ΡΟΑ), поли-1-лактид (ΌΡΌΑ), поли-й1-лактид (ΌΘΡΌΑ), поли-е-капролактон (ΡΟΕ), полидиоксанон (ΡΌΘ), сополимер гликолид-триметиленкарбонат (ΡΟΑ-ТМС), сополимеры Й1лактид-гликолид (85/15 ΌΘΡΌΟ), 75/25 ΌΘΡΌΟ, 65/35 ΌΘΡΌΟ, 50/50 ΌΘΡΌΟ, политриметиленкарбонат (ТМС), сополимер 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (ρ(Ο'ΡΡ:δΑ)), сополимер 1-лактид-гликолид (ΡΟΑ-ΌΡΌΑ), сополимер й1-лактид-гликолид (ΡΟΑ-ΌΕΡΌΑ), сополимер 1-лактид-й1лактид (ΕΡΕΑ-ΌΕΡΕΑ) и сополимер гликолид-триметиленкарбонат-диоксанон (ΡΌΘ-ΡΟΑ-ТМС).
    14. Способ по любому из пп.11-13, дополнительно включающий подачу третьего сухого порошка, содержащего второй фармацевтический агент с терапевтически желательной морфологией в форме сухого порошка и/или активный биологический агент, посредством которой на каркас наносят слой, содержащий по меньшей мере два разных фармацевтических агента и/или активных биологических агента, или на каркас наносят по меньшей мере два слоя, каждый из которых содержит один или два разных фармацевтических агента и/или активных биологических агента.
    15. Способ по любому из пп.11-13, где каркас является электростатически заряженным.
    16. Способ по любому из пп.11-13, где по меньшей мере 50% фармацевтического агента в форме порошка является кристаллическим.
    17. Способ по любому из пп.11-13, где биорассасывающийся полимер выбран из группы, включающей полигликолид (ΡΟΑ), поли-1-лактид (ΌΡΌΑ), поли-й1-лактид (ΌΘΡΌΑ), поли-е-капролактон (ΡΟΕ), полидиоксанон (ΡΌΘ), сополимер гликолид-триметиленкарбонат (ΡΟΑ-ТМС), сополимеры Й1лактид-гликолид (85/15 ΌΘΡΌΟ), 75/25 ΌΘΡΌΟ, 65/35 ΌΘΡΌΟ, 50/50 ΌΘΡΌΟ, политриметиленкарбонат (ТМС), сополимер 1,3-бис-пара-(карбоксифенокси)пропан-себациновая кислота (ρΉΡΡ:8Α)).
    18. Способ по любому из пп.11-13, включающий нанесение 4, 10, 20, 50 или 100 слоев.
    19. Способ по любому из пп.11-13, где указанные слои включают чередующиеся слои лекарственного средства и полимера.
    20. Способ по п.19, где слои лекарственного средства, по существу, не содержат полимер и слои полимера, по существу, не содержат лекарственное средство.
EA200901254A 2007-04-17 2008-04-17 Стенты с биоразлагаемыми слоями EA020509B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91240807P 2007-04-17 2007-04-17
US91239407P 2007-04-17 2007-04-17
US98144507P 2007-10-19 2007-10-19
PCT/US2008/060671 WO2008131131A1 (en) 2007-04-17 2008-04-17 Stents having biodegradable layers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901254A1 EA200901254A1 (ru) 2010-10-29
EA020509B1 true EA020509B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=39875903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901254A EA020509B1 (ru) 2007-04-17 2008-04-17 Стенты с биоразлагаемыми слоями

Country Status (15)

Country Link
US (4) US20100211164A1 (ru)
EP (1) EP2146758A4 (ru)
JP (1) JP5443336B2 (ru)
KR (1) KR101158981B1 (ru)
CN (1) CN101854962B (ru)
AU (1) AU2008242844A1 (ru)
BR (1) BRPI0810370A2 (ru)
CA (1) CA2684482C (ru)
EA (1) EA020509B1 (ru)
HK (1) HK1208634A1 (ru)
IL (1) IL201550A (ru)
MX (1) MX2009011248A (ru)
NZ (1) NZ580469A (ru)
SG (1) SG183035A1 (ru)
WO (1) WO2008131131A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1909973B1 (en) 2005-07-15 2018-08-22 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
US8852625B2 (en) 2006-04-26 2014-10-07 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
WO2008042909A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Micell Technologies Inc. Surgical sutures having increased strength
CA2667228C (en) 2006-10-23 2015-07-14 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US9433516B2 (en) 2007-04-17 2016-09-06 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2008148013A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Micell Technologies, Inc. Polymer films for medical device coating
US20100298928A1 (en) * 2007-10-19 2010-11-25 Micell Technologies, Inc. Drug Coated Stents
CA2721832C (en) 2008-04-17 2018-08-07 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
JP2011528275A (ja) 2008-07-17 2011-11-17 ミセル テクノロジーズ，インク． 薬物送達医療デバイス
US9510856B2 (en) 2008-07-17 2016-12-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9119906B2 (en) * 2008-09-24 2015-09-01 Integran Technologies, Inc. In-vivo biodegradable medical implant
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
CA2756388C (en) * 2009-03-23 2015-10-27 Micell Technologies, Inc. Biodegradable polymers with low acidic impurity
CA2756307C (en) * 2009-03-23 2017-08-08 Micell Technologies, Inc. Peripheral stents having layers and reinforcement fibers
FR2943539B1 (fr) * 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
CN102481195B (zh) * 2009-04-01 2015-03-25 米歇尔技术公司 涂覆支架
EP3064230B1 (en) * 2009-07-10 2019-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
EP2531140B1 (en) 2010-02-02 2017-11-01 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
US8795762B2 (en) 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
US8685433B2 (en) * 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
US20110257732A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2011133655A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
EP2593039B1 (en) 2010-07-16 2022-11-30 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9636309B2 (en) 2010-09-09 2017-05-02 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
WO2012083594A1 (en) * 2010-12-24 2012-06-28 Dongguan Tiantianxiangshang Medical Technology Co., Ltd Biodegradable drug eluting stent and methodsｏf making the same.
WO2012166819A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
CA2841360A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US20140257465A1 (en) * 2011-08-12 2014-09-11 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2014165264A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
US9872940B2 (en) 2013-04-01 2018-01-23 Terumo Kabushiki Kaisha Drug coating layer
KR102079613B1 (ko) 2013-05-15 2020-02-20 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
DE102013014821A1 (de) * 2013-09-10 2015-03-12 Alexander Rübben Gefäßendoprothesenbeschichtung
WO2015181826A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Crystalline coating and release of bioactive agents
WO2016122009A1 (ko) * 2015-01-26 2016-08-04 (주)메타바이오메드 폴리락트산계 봉합사 앵커 및 이의 제조방법
US11998654B2 (en) 2018-07-12 2024-06-04 Bard Shannon Limited Securing implants and medical devices
CN111317865A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 南京理工大学 双层抗菌复合薄膜的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180376A1 (en) * 2001-03-02 2003-09-25 Dalal Paresh S. Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same
US20050001747A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Texas Instruments Incorporated All-analog calibration of string-DAC linearity: application to high voltage processes
US20050191491A1 (en) * 2003-04-08 2005-09-01 Yulu Wang Polymer coating/encapsulation of nanoparticles using a supercritical antisolvent process
US20050216075A1 (en) * 2003-04-08 2005-09-29 Xingwu Wang Materials and devices of enhanced electromagnetic transparency
US20050288481A1 (en) * 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
US20060198868A1 (en) * 2005-01-05 2006-09-07 Dewitt David M Biodegradable coating compositions comprising blends
US20060222756A1 (en) * 2000-09-29 2006-10-05 Cordis Corporation Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
US7163715B1 (en) * 2001-06-12 2007-01-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Spray processing of porous medical devices

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123077A (en) * 1964-03-03 Surgical suture
US3087860A (en) * 1958-12-19 1963-04-30 Abbott Lab Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier
US3087660A (en) * 1962-07-24 1963-04-30 Yankee Plasties Inc Two-step garment hanger
US4326532A (en) * 1980-10-06 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Antithrombogenic articles
SE445884B (sv) * 1982-04-30 1986-07-28 Medinvent Sa Anordning for implantation av en rorformig protes
US4582731A (en) * 1983-09-01 1986-04-15 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation
US4734227A (en) * 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Method of making supercritical fluid molecular spray films, powder and fibers
US4734451A (en) * 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray thin films and fine powders
US4733665C2 (en) * 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4985625A (en) * 1986-03-06 1991-01-15 Finnigan Corporation Transfer line for mass spectrometer apparatus
US5106650A (en) * 1988-07-14 1992-04-21 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electrostatic liquid spray application of coating with supercritical fluids as diluents and spraying from an orifice
US5000519A (en) * 1989-11-24 1991-03-19 John Moore Towed vehicle emergency brake control system
JP2641781B2 (ja) * 1990-02-23 1997-08-20 シャープ株式会社 半導体素子分離領域の形成方法
US5090419A (en) * 1990-08-23 1992-02-25 Aubrey Palestrant Apparatus for acquiring soft tissue biopsy specimens
US6524698B1 (en) * 1990-09-27 2003-02-25 Helmuth Schmoock Fluid impermeable foil
US5195969A (en) * 1991-04-26 1993-03-23 Boston Scientific Corporation Co-extruded medical balloons and catheter using such balloons
WO1993019803A1 (en) * 1992-03-31 1993-10-14 Boston Scientific Corporation Medical wire
US5288711A (en) * 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5500180A (en) * 1992-09-30 1996-03-19 C. R. Bard, Inc. Method of making a distensible dilatation balloon using a block copolymer
US5385776A (en) * 1992-11-16 1995-01-31 Alliedsignal Inc. Nanocomposites of gamma phase polymers containing inorganic particulate material
US5403347A (en) * 1993-05-27 1995-04-04 United States Surgical Corporation Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
US5494620A (en) * 1993-11-24 1996-02-27 United States Surgical Corporation Method of manufacturing a monofilament suture
US5605696A (en) * 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
CA2178541C (en) * 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US6256529B1 (en) * 1995-07-26 2001-07-03 Burdette Medical Systems, Inc. Virtual reality 3D visualization for surgical procedures
US6143037A (en) * 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US5876426A (en) * 1996-06-13 1999-03-02 Scimed Life Systems, Inc. System and method of providing a blood-free interface for intravascular light delivery
US6013855A (en) * 1996-08-06 2000-01-11 United States Surgical Grafting of biocompatible hydrophilic polymers onto inorganic and metal surfaces
GB9623634D0 (en) * 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
ZA9711732B (en) * 1996-12-31 1998-12-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US6206914B1 (en) * 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
US6190699B1 (en) * 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
US8070796B2 (en) * 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US6248127B1 (en) * 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6342062B1 (en) * 1998-09-24 2002-01-29 Scimed Life Systems, Inc. Retrieval devices for vena cava filter
US6355691B1 (en) * 1998-11-12 2002-03-12 Tobias M. Goodman Urushiol therapy of transitional cell carcinoma of the bladder
US6858598B1 (en) * 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6171327B1 (en) * 1999-02-24 2001-01-09 Scimed Life Systems, Inc. Intravascular filter and method
SE9901002D0 (sv) * 1999-03-19 1999-03-19 Electrolux Ab Anordning för rengöring av textilföremål med en förtätad vätskeformig behandlingsgas
US6364903B2 (en) * 1999-03-19 2002-04-02 Meadox Medicals, Inc. Polymer coated stent
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
CN1390126B (zh) * 1999-07-06 2012-06-13 恩多研究公司 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或降低肥胖症发展危险性的药物中的用途
US7807211B2 (en) * 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6537310B1 (en) * 1999-11-19 2003-03-25 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Endoluminal implantable devices and method of making same
CN2423899Y (zh) * 2000-05-08 2001-03-21 微创医疗器械(上海)有限公司 冠状动脉支架
US6506213B1 (en) * 2000-09-08 2003-01-14 Ferro Corporation Manufacturing orthopedic parts using supercritical fluid processing techniques
US6521258B1 (en) * 2000-09-08 2003-02-18 Ferro Corporation Polymer matrices prepared by supercritical fluid processing techniques
US20020111590A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
US6682757B1 (en) * 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
GB0100760D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
TWI246524B (en) * 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
US7485113B2 (en) * 2001-06-22 2009-02-03 Johns Hopkins University Method for drug delivery through the vitreous humor
US7015875B2 (en) * 2001-06-29 2006-03-21 Novus Partners Llc Dynamic device for billboard advertising
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6868123B2 (en) * 2001-12-07 2005-03-15 Motorola, Inc. Programmable motion estimation module with vector array unit
TW497494U (en) * 2001-12-28 2002-08-01 Metal Ind Redearch & Amp Dev C Fluid driven stirring device for compressing gas cleaning system
KR20040076278A (ko) * 2002-01-10 2004-08-31 노파르티스 아게 라파마이신 및 그의 유도체를 포함하는, 혈관 질환의 예방및 치료를 위한 약물 전달 시스템
HUP0402591A2 (hu) * 2002-02-15 2005-09-28 Cv Therapeutics, Inc. Polimer bevonat orvosi eszközök számára
US6780475B2 (en) * 2002-05-28 2004-08-24 Battelle Memorial Institute Electrostatic deposition of particles generated from rapid expansion of supercritical fluid solutions
US20040013792A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Samuel Epstein Stent coating holders
US20050019747A1 (en) * 2002-08-07 2005-01-27 Anderson Daniel G. Nanoliter-scale synthesis of arrayed biomaterials and screening thereof
US7029495B2 (en) * 2002-08-28 2006-04-18 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices and methods of making the same
US7060051B2 (en) * 2002-09-24 2006-06-13 Scimed Life Systems, Inc. Multi-balloon catheter with hydrogel coating
US6770729B2 (en) * 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
US20050010275A1 (en) * 2002-10-11 2005-01-13 Sahatjian Ronald A. Implantable medical devices
US20060121080A1 (en) * 2002-11-13 2006-06-08 Lye Whye K Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same
US7094256B1 (en) * 2002-12-16 2006-08-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical device containing polycationic peptides
EP1603485A4 (en) * 2003-02-26 2011-03-30 Medivas Llc BIOACTIVE STENTS AND METHOD OF USE THEREOF
US20080051866A1 (en) * 2003-02-26 2008-02-28 Chao Chin Chen Drug delivery devices and methods
US7326734B2 (en) * 2003-04-01 2008-02-05 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder and urinary tract cancers
US20050038498A1 (en) * 2003-04-17 2005-02-17 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
US7662864B2 (en) * 2003-06-04 2010-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent
US6952145B2 (en) * 2003-07-07 2005-10-04 Harris Corporation Transverse mode control in a transmission line
US7318945B2 (en) * 2003-07-09 2008-01-15 Medtronic Vascular, Inc. Laminated drug-polymer coated stent having dipped layers
US8025637B2 (en) * 2003-07-18 2011-09-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical balloons and processes for preparing same
US7056591B1 (en) * 2003-07-30 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrophobic biologically absorbable coatings for drug delivery devices and methods for fabricating the same
US7169404B2 (en) * 2003-07-30 2007-01-30 Advanced Cardiovasular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices and methods for fabricating the same
US20050033417A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 John Borges Coating for controlled release of a therapeutic agent
US7318944B2 (en) * 2003-08-07 2008-01-15 Medtronic Vascular, Inc. Extrusion process for coating stents
US7785653B2 (en) * 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US20050070990A1 (en) * 2003-09-26 2005-03-31 Stinson Jonathan S. Medical devices and methods of making same
US7198675B2 (en) * 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
JP4796506B2 (ja) * 2003-12-24 2011-10-19 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
CA2511212A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-02 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Surface conditioner for powder coating systems
US20060020325A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Robert Burgermeister Material for high strength, controlled recoil stent
US8541078B2 (en) * 2004-08-06 2013-09-24 Societe Bic Fuel supplies for fuel cells
US8119153B2 (en) * 2004-08-26 2012-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with drug eluting coatings
EP1787676A4 (en) * 2004-09-08 2012-06-20 Kaneka Corp VASCULAR ENDOPROTHESIS PLACING IN THE BODY
JP2008514706A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 コーディス・コーポレイション 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態
US7455688B2 (en) * 2004-11-12 2008-11-25 Con Interventional Systems, Inc. Ostial stent
US20070059350A1 (en) * 2004-12-13 2007-03-15 Kennedy John P Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof
WO2007011708A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
EP1909973B1 (en) * 2005-07-15 2018-08-22 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
WO2007022055A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Massicotte J Mathieu Method and device for extracting objects from the body
US7842312B2 (en) * 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US7879086B2 (en) * 2006-04-20 2011-02-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device having a coating comprising an adhesion promoter
WO2008039749A2 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Surmodics, Inc. Multi-layered coatings and methods for controlling elution of active agents
WO2008042909A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Micell Technologies Inc. Surgical sutures having increased strength
CA2672496A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Medical implants with a combination of compounds
CN101711137B (zh) * 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US20090068266A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-12 Raheja Praveen Sirolimus having specific particle size and pharmaceutical compositions thereof
US20090076446A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Quest Medical, Inc. Adjustable catheter for dilation in the ear, nose or throat
DK2214646T3 (da) * 2007-10-05 2021-10-04 Univ Wayne State Dendrimers for sustained release of compounds
JP2011528275A (ja) * 2008-07-17 2011-11-17 ミセル テクノロジーズ，インク． 薬物送達医療デバイス
US20100055145A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Biosensors International Group Stent coatings for reducing late stent thrombosis
WO2010024898A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8367090B2 (en) * 2008-09-05 2013-02-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating on a balloon comprising a polymer and a drug
CA2743491C (en) * 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
US9327060B2 (en) * 2009-07-09 2016-05-03 CARDINAL HEALTH SWITZERLAND 515 GmbH Rapamycin reservoir eluting stent
US9636309B2 (en) * 2010-09-09 2017-05-02 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222756A1 (en) * 2000-09-29 2006-10-05 Cordis Corporation Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon
US20030180376A1 (en) * 2001-03-02 2003-09-25 Dalal Paresh S. Porous beta-tricalcium phosphate granules and methods for producing same
US7163715B1 (en) * 2001-06-12 2007-01-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Spray processing of porous medical devices
US20050191491A1 (en) * 2003-04-08 2005-09-01 Yulu Wang Polymer coating/encapsulation of nanoparticles using a supercritical antisolvent process
US20050216075A1 (en) * 2003-04-08 2005-09-29 Xingwu Wang Materials and devices of enhanced electromagnetic transparency
US20050001747A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Texas Instruments Incorporated All-analog calibration of string-DAC linearity: application to high voltage processes
US20050288481A1 (en) * 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
US20060198868A1 (en) * 2005-01-05 2006-09-07 Dewitt David M Biodegradable coating compositions comprising blends
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010524583A (ja) 2010-07-22
US20190209742A1 (en) 2019-07-11
CN101854962B (zh) 2015-12-16
JP5443336B2 (ja) 2014-03-19
CA2684482C (en) 2014-08-12
IL201550A0 (en) 2010-05-31
KR101158981B1 (ko) 2012-06-21
AU2008242844A1 (en) 2008-10-30
BRPI0810370A2 (pt) 2014-10-29
EP2146758A4 (en) 2012-11-21
CN101854962A (zh) 2010-10-06
CA2684482A1 (en) 2008-10-30
MX2009011248A (es) 2010-01-15
IL201550A (en) 2015-10-29
US20100211164A1 (en) 2010-08-19
EA200901254A1 (ru) 2010-10-29
US20230181802A1 (en) 2023-06-15
HK1208634A1 (en) 2016-03-11
KR20100005717A (ko) 2010-01-15
WO2008131131A1 (en) 2008-10-30
NZ580469A (en) 2012-05-25
EP2146758A1 (en) 2010-01-27
SG183035A1 (en) 2012-08-30
US20150320914A1 (en) 2015-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230181802A1 (en) Stents Having Biodegradable Layers
US10617795B2 (en) Stents having biodegradable layers
US20160271303A1 (en) Stents having controlled elution
WO2013177211A1 (en) Safe drug eluting stent with absorbable coating
US20190117851A1 (en) Prolonged Drug-Eluting Products
AU2017200794B2 (en) Stents having biodegradable layers
AU2012203577B2 (en) Stents having biodegradable layers
US11426494B2 (en) Stents having biodegradable layers
US20150134047A1 (en) Safe drug eluting stent with absorbable coating
EP3862032A1 (en) Stents having biodegradable layers
CN104784762A (zh) 具有生物降解性层的支架