CN100571793C - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
可植入人或动物体的装置,其包含可生物降解的聚合物,其中所述的聚合物包含式A-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-的碳酸亚乙酯单元,具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度,5-50℃的玻璃化转变温度,可通过非水解机制控制的表面侵蚀降解。
Description
本发明涉及可植入人或动物体的包含可生物降解的聚合物的装置和此类装置用于药学活性成分的控释的用途,其中所述的药学活性成分用于治疗或预防血管损伤之后的新内膜增殖和增厚、再狭窄和/或血管闭塞或用于促进组织愈合。
很多人受渐进的血管(灌注心脏和其他主要器官)阻塞引起的循环疾病之苦。这些人中严重的血管阻塞经常导致缺血性损伤、高血压、中风或心肌梗塞。限制或阻塞冠状或外周血流的动脉粥样硬化障碍是缺血性疾病(包括冠状心脏疾病和中风)相关的发病和死亡的主要起因。为终止疾病进程和阻止更严重的疾病状态,其中心肌和其他器官受到损伤,使用医学血管再形成操作如经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PCTA)、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮腔内斑块旋切术、旁路移植术或其他类型的血管移植操作。
多种血管再形成操作之后造成动脉粥样硬化的冠状动脉的再缩小(例如再狭窄)在经历这种治疗的10-80%的患者中出现,这取决于所用的操作和动脉位置。除了打开动脉粥样硬化阻塞的动脉之外,血管再形成也损伤内皮细胞和管壁中的平滑肌细胞,由此引发了血栓形成和炎症反应。细胞衍生生长因子(如血小板衍生生长因子)、浸润的巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞本身刺激平滑肌细胞中的增殖和迁移反应。局部增殖和迁移的同时,炎性细胞也侵入血管损伤部位并可迁移到管壁的深层。增殖/迁移通常开始于损伤后的1-2天并且根据所用的血管再形成操作持续数天和数周。
动脉粥样硬化损伤中和中膜移行中的细胞都增殖和/或分泌大量胞外基质蛋白质。增殖、迁移和胞外基质合成持续到破坏的内皮层得到修复,此时增殖在内膜中减慢。新形成的组织称为新内膜、内膜增厚或再狭窄损伤并通常造成管腔的缩小。由于导致进一步的内膜增厚或超常增生的构成重塑(例如血管重塑)可发生进一步的内腔缩小。
也有不限制或阻塞血管血流但是形成所谓的“易损斑块”的动脉粥样硬化损伤。此类动脉粥样硬化损伤或易损斑块倾向于破裂或溃疡,这造成血栓的形成并由此产生不稳定型心绞痛、心肌梗塞或猝死。炎性动脉粥样硬化斑块可通过热象图(thermography)检测。
血管通路(vascular access)装置相关的并发症是发病的主要原因,例如在血液透析的患者中发病,例如静脉循环外流狭窄引起的发病。特征为狭窄和随后形成血栓的静脉新内膜超增生是造成透析移植失败的最主要病理。发现血管通路相关的发病率造成大约23%的由于晚期肾脏疾病患者的全部医院留宿并造成这样的患者多达一半的全部住院费用。此外,化疗患者的血管通路功能障碍(vascular access dysfunction)通常由静脉循环的外流狭窄引起并造成给癌症患者施用药物能力的降低。外流狭窄经常严重到需要介入。此外,全肠胃外营养(TPN)患者的血管通路功能障碍通常由静脉循环的外流狭窄引起并造成护理这些患者的能力的降低。
到目前为止,还没有任何预防或减少与插入或修复内在通路、瘘管或导管(如大内径导管)到哺乳动物的静脉(尤其是人类患者静脉)中伴随的血管通路功能障碍的有效治疗。
发现支架替代或与血管形成术并用是有用的,可用于降低气囊血管成形术或其他使用导管的操作之后的动脉再狭窄发生。支架帮助恢复正常血流并在用气囊导管介入之后保持动脉开放,然而,再狭窄(再闭合)也是支架操作的问题。支架操作之后的再闭合可能是由于支架边界中再狭窄损伤形成以及局部递送装置或系统(例如支架)邻近或远侧边际的狭窄重塑。
最近提出了用缓释并帮助防止血管复闭的药物包被的支架。然而,药物包被的支架相关的主要障碍为可掺入药物的聚合物的生物可降解性和医学装置表面的生物相容性。其他对操作长期成功重要的是聚合物的机械性质。
因此,还存在血管再形成操作的有效治疗和药物递送系统的需要,例如,用于预防或治疗损伤后发生的内膜增厚或再狭窄,其中所述损伤为例如血管损伤,包括例如外科损伤,例如血管再形成诱导的损伤,例如也在心脏或其他移植物中,用于易损斑块(vulnerable plaques)的稳定操作,或用于预防或治疗血管通路功能障碍。
根据本发明,惊奇地发现可通过用可生物降解的聚合物包被装置获得可植入人或动物体内的优良医学装置,其中所述的聚合物包含式(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-的碳酸亚乙酯单元,其具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度和5-50℃例如15-50℃的玻璃化转变温度,可由非水解机理控制的表面侵蚀降解。用于包被本发明装置的聚合物在下文中称为本发明的聚合物。其表现优良的生物相容性、生物可降解性和机械性质,例如硬弹性性质,例如粘弹性,以及所掺入的例如溶解、分散或悬浮于聚合物中的药学活性成分的优良释放特性。根据本发明,发现可利用这种独特的性质联合提高操作的长期成功,例如上文所述的支架或其他移植操作。
正如在此使用的,术语“本发明的聚合物”、“本发明的聚合基质”、“根据本发明使用的聚合物”、“聚(碳酸亚乙酯)(PEC)”、“共聚物”或者一些情况下的“本发明所用的共聚物”或“用于本发明装置的共聚物”的意思理解为等同的。
“可生物相容性”指不引起或引起最小化不利组织反应的材料,其中所述的不利组织反应包括例如血栓形成和/或炎症。
根据本发明的特定发现,提供了包含可生物降解的聚合物的装置,下文中称为本发明的装置,其中所述的聚合物包含式A的碳酸亚乙酯单元,
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A
具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度和5-50℃例如15-50℃的玻璃化转变温度,可由非水解机理控制的表面侵蚀降解。
在本发明的另一实施方案中,提供了可生物降解的聚合物用于包被装置例如可植入人或动物体的医学装置的用途,下文中称为本发明的用途,其中所述的聚合物包含式A的碳酸亚乙酯单元,
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A
具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度和5-50℃例如15-50℃的玻璃化转变温度,可由非水解机理控制的表面侵蚀降解。
医学装置可选自导管、导线、气囊、滤器、血管移植物、移植物连接物、管道、植入物、缝线、外科U形针(surgical staples)、支架移植物和支架。优选地,医学装置为支架(stent)。
根据本发明的支架可为任何支架,这包括自身扩展支架,或者通过吹气囊可放射状扩展或通过扩张成员展开的支架,或者通过使用提供热量使支架改变其大小的射频展开的支架。
支架可通常用作留在管腔或血管腔中缓解梗塞的管状结构。它们可以非扩展形式插入管腔中然后自动展开(自身扩展支架)或在第二装置的帮助下在原位展开,例如在包埋导管的血管成形术气囊的帮助下展开,其在狭窄的血管或身体通道中膨胀以破坏血管壁成分相关的阻塞并获得扩展的腔。备选地,可使用低温下容易变形以插入中空管中的支架:在位置处配置后,此类支架恢复其原始形状并对中空管例如食道或气管的内壁施加持久且柔和的力。
可使用任何商业可获得的支架,例如Flex、JOMED、SeIfX、Peripheral、Renal、BiodivysionTM(Biocompatibles Ltd.,UK)、BX高粘度不锈钢L316TM(Cordis,Johnson&Johnson Co.,USA)、NIR Primo不锈钢316LTM、NiRoyal不锈钢316LTM(7μm镀金层包被)、辐射自身扩展镍钛支架(Medinol,Scimed,Boston Scientific Co.,USA)、S6TM和S7TM(AVE,Metronic,USA)、Multilink DuettTM和UltraTM(ACS,Guidant S.A.,Belgium)。
装置的外表面可由金属组成,例如金、银、铂、不锈钢、镍、钛和其可生物相容的合金,或者可生物降解和/或可生物相容的有机或无机聚合物,例如纤维蛋白、聚四氯乙烯(PTFE)、聚对苯二亚甲基(PPX)、硅氧烷、硅橡胶、尼龙和/或聚乙烯perthalate(Dacron),或者用一种或更多种可生物降解和/或生物相容的有机或无机聚合物预包被的金属,例如用PPX预包被的金属。
用于本发明装置的聚合物和其制造方法公开在WO 95/06077中,其主题尤其是聚合物和其制造方法,在此作为此公开的参考引用到本申请中。
根据本发明使用的聚合物的碳酸亚乙酯含量为70-100Mol%,尤其是80-100%,优选地为90-99.9%,如94-99.9%。(共)聚合物的特性粘度为0.4-4.0dl/g,在20℃于氯仿中并且在氯仿中的浓度为1g/dl时测定的特性粘度为0.4-3.0dl/g。其玻璃化转变温度为5-50℃,例如15或18-50℃。
作为其产生方法的结果,(共)聚合物在大多数情况下含有式B的环氧乙烯单元作为共同单元
-(-CH2-CH2-O-)-B
在本发明所用的(共)聚合物中,如果暴露于水性介质例如pH 7.4的磷酸缓冲盐水溶液,实际上没有介质转运到其本体部分(bulk part)。因此不会发生本体侵蚀并且剩下的聚合物物质会保持恒量(100%)。如果其埋入的药物对水分敏感也仍会保持稳定。
通过1∶4到1∶5摩尔比的环氧乙烯和CO2在催化剂影响下共聚合产生本发明所用的(共)聚合物。在这个反应的范围内,如果两个环氧化物分子不受CO2分子干扰而互相反应,即如果氧阴离子在受CO2羧化之前中间攻击另一个环氧乙烯分子,可在(共)聚合物链中引入环氧乙烯单元。因此可能(共)聚合物含有数个环氧乙烯单元。如果含有环氧乙烯单元,本发明所用的(共)聚合物具有根据下面总和公式的随机分布的碳酸亚乙酯和环氧乙烯单元:
Am-Bn=-(C(O)-O-CH2-CH2-O-)-m-(-CH2-CH2-O-)-n
其中
m/n+m x100=70-100
在这个方法中,延迟或抑制(共)聚合物生物降解速度的环氧乙烯单元含量和由此的醚官能团含量通过指定反应条件得到相当程度的降低,如所述的反应成分摩尔比、反应温度和另外通过选择适当的催化剂,例如从Zn(C2H5)2和水或丙酮或二酚或三酚例如间苯三酚以分别为0.9∶1-1∶0.9或2∶1-1∶2的摩尔比制备,或者优选地从Zn(C2H5)2和二醇(尤其是乙二醇)以0.9∶1-1∶0.9的摩尔比制备。这个方法优选地在溶剂或有机溶剂分散剂系统例如二噁烷和CO2中进行。CO2优选地以液体形式应用并过量存在。压力优选地为20-70巴并且温度优选地为10-80℃,尤其是20-70℃。
由此获得的聚合物通常包含低于15%的醚官能团,优选地低于10%,尤其低于5%,例如低于3%。如果用来自乙二醇或丙酮和二乙基锌的催化剂制备,聚碳酸亚乙酯表现低的多分散性(Mw/Mn),通常低于5,如低于2.5。
根据上面的方法,认为催化剂或其部分为(共)聚合的链起始物。当反应完成且链完成的时候,其最终末端基团为羟基。链的相对部位(链由此开始)可由催化剂基团或其片段占据。如果从乙二醇和二乙基锌或水和二乙基锌制备催化剂,那么推定聚合物链的两端都相同。然而,如果从二酚或三酚和二乙基锌制备催化剂,那么芳基会插入到链的末端(链由此开始),而链的另一端为羟基。研究表明如果封闭聚(碳酸亚乙酯)的一个末端基团,例如由芳族起始物(如间苯三酚)封闭,那么聚(碳酸亚乙酯)就是较慢的可生物降解的。备选地,也可考虑随后末端羟基的衍生化(例如酯化)以封闭末端羟基和控制本发明所用的聚(碳酸亚乙酯)的生物降解。适当的末端酯基为可生物相容的酯基,像(C1-48)脂肪酸酯基,优选地为(C1-30),尤其是(C1-18)脂肪酸酯基,例如乙酸和硬脂酸的酯基,或者碳酸酯基,例如碳酸亚乙酯基团或pamoic酯基或乳酸酯基或乙二醇酯基或聚乳酸或聚乙醇酸或聚乳酸共乙醇酸酯基。
本发明所用的聚(碳酸亚乙酯)在热的蒸馏或去矿质水中(90-100℃)稳定数小时。在5小时内暴露于沸腾的双蒸水后观察到玻璃化转变温度的显著增加。例如达18℃以上,例如28℃。通过进行这个纯化步骤达到更高的聚合物纯度和更好的可加工聚合物。
本发明所用的(共)聚合物的聚(碳酸亚乙酯)部分是不可水解的,即在生理条件下在至少一个月不受水解酶水解或在pH 12和37℃条件下不受水水解。
然而,发现本发明所用的(共)聚合物在超氧自由基阴离子O2 ·-的影响下通过表面侵蚀在体内和体外降解。超氧自由基阴离子O2 ·-在炎症细胞中产生,如在再狭窄过程中出现的炎症细胞。因此,当药物掺入本发明的聚合物时,药物释放的速率在再狭窄过程中增加并且在降低的再狭窄速率的情况中减慢。本发明的聚合物可作为“需要”的药物洗脱(drug eluting)包衣(例如基质),其在发炎的植入位置释放掺入的药物,例如通过与巨噬细胞接触释放掺入的药物。
本发明(共)聚合物的降解速率可依赖于它们的分子量、其环氧乙烯含量、末端基团的身份例如可生物相容的酯基和O2 ·-自由基清除剂例如维生素C的存在在较宽范围内调节,并且可持续5天到6个月或者更长时间,例如达一年的时间。自由基清除剂可作为添加剂埋入(共)聚合物中。
因为本发明所用的聚合物通过表面侵蚀降解,可通过植入的聚合物量和植入物的特定表面与体积的比率调节总的聚合物本体降解。
通过用二氯甲烷作为洗脱剂和聚苯乙烯作为参照的凝胶渗透层析测定,本发明(共)聚合物的分子量(Mw)为从80,000,优选地从100,000,尤其是从200,000-2,000,000道尔顿。
本发明的用于装置中的(共)聚合物可单独使用或与另一种适于包被可植入人或动物体内的医学装置例如支架的聚合物联合使用。与本发明装置中使用的聚合物联合使用的适当聚合物可为下列的一种或多种:亲水的、疏水的或可生物相容的可生物降解材料,例如多聚羧酸、纤维素聚合物、淀粉、胶原、透明质酸、明胶;基于内酯的聚酯或共聚酯,例如聚丙交酯;聚乙醇酸交酯;聚丙交酯-乙交酯;聚己内酯;聚己内酯-乙交酯;聚(羟丁酸酯);聚(羟基戊酸酯);聚羟基(丁酸酯共戊酸酯);聚乙交酯共亚丙基碳酸酯;聚(diaxanone);聚原酸酯;聚酐;聚氨基酸;多糖;聚磷酸酯;聚磷酸酯-氨基甲酸乙酯;聚腈基丙烯酸酯;聚磷腈;聚(醚酯)共聚物例如PEO-PLLA、纤维蛋白、纤维蛋白原或其混合物;和生物相容的非降解材料,例如,聚对苯二亚甲基(PPX)、聚氨基甲酸乙酯;聚烯烃;聚酯;聚酰胺;聚己内酰胺;聚酰亚胺;聚氯乙烯;聚乙烯甲基醚;聚乙烯醇或乙烯醇/烯烃共聚物例如乙烯醇/乙烯共聚物;聚丙烯腈;乙烯基单体和烯烃的聚苯乙烯共聚物,例如苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基异丁烯酸共聚物;聚二甲基硅氧烷;聚(乙烯-醋酸乙烯酯);基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物,例如聚丁基甲基丙烯酸酯、聚(羟乙基异丁烯酸甲酯);聚乙烯吡咯烷酮;氟化聚合物,如聚四氟乙烯;纤维素酯,例如醋酸纤维素、硝化纤维素或丙酸纤维素。例如在本发明的一个方面中,金属支架可用生物相容的非生物可降解聚合物(例如PPX)预包被,然后用本发明的聚(碳酸亚乙酯)聚合物包被。
本发明所用的(共)聚合物有利地与药学活性剂联合。例如药学活性剂可掺入聚合的基质中。既然在体外和体内条件下不发生本体侵蚀(bulkerosion)并且活性化合物受聚合物保护,当活性化合物由于基质的表面侵蚀而出现于基质表面时即释放。有利地,药理学活性化合物分子的大小不影响其释放速度。然而,根据本发明,发现不同的粒子大小可例如用于在一定程度上影响释放速度。
在一系列其他特定或备选的实施方案中,本发明也提供了本文所述的装置,其还包含掺入聚合物中例如溶解、分散或悬浮于聚合物中的药学活性剂。
在一个方面,本发明提供了本发明装置的用途,用于在装置的包被表面处或附近例如将充足药学活性的药学活性剂受控递送,如持续递送。
还在另一方面,本发明提供了本文所述的药物洗脱支架形式的装置。
在此使用的术语“持续释放”或“受控释放”意思是在装置植入人或动物体内3-10天(例如7天)内所用的(共)聚合物释放不高于溶解或分散于其中的药学活性剂重量的10、20、30、40或50%到60、70、80或90%。
还在另一方面,本发明提供了在此定义的(共)聚合物作为药物活性剂从装置中(例如可植入人或动物体的装置,例如支架)受控释放的基质的用途。
正如在此使用的,术语“药学活性剂”包含任何当给有生命的有机体施用时产生生理反应的物质。此种物质应以“治疗有效量”施用。
正如在此使用的,术语“治疗有效量”指在降低、消除、治疗、预防或控制影响哺乳动物的疾病或病症的症状中有效的量或浓度。术语“控制”是指所有这样的过程,其中可以是减慢、阻断、阻止或停止影响哺乳动物的疾病或病症进程。然而,“控制”不必需指所有疾病和病症症状的总消除,并且意在包括预防性治疗。
本领域的普通技术人员知道适当的治疗有效量,同时量随着所用的治疗化合物和提到的适应症变化。
正如在此使用的,术语“药学活性剂”、“活性成分”、“药学活性化合物”、“活性物质”、“药物物质”的意思理解为等同的。
根据本发明,可从下列至少一种物质中选择药学活性剂:
a)免疫抑制剂,例如钙依赖磷酸酶抑制剂,例如环孢菌素,例如环孢菌素A、ISA tx 247或FK506,
b)具有淋巴细胞耗竭性质的EDG受体激动剂,例如游离形式或可药用盐形式如盐酸盐形式的FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇)或者WO96/06068或WO 98/45249中所述的类似物,例如游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1,3-二醇或2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇,
c)抗炎剂,例如类固醇,例如皮质类固醇,例如地塞米松或强的松、NSAID;例如环加氧酶抑制剂,例如COX-2抑制剂,例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔或伐地考昔;子囊霉素,例如ASM981(或吡美莫司);细胞因子抑制剂,例如淋巴因子抑制剂,例如IL-1、-2或-6抑制剂,例如Dralnacasan或阿那白滞素;或TNF抑制剂,比如依那西普;或趋化因子抑制剂;
d)抗凝剂或抗凝血剂,例如肝素或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂,例如阿昔单抗、依替巴肽或tirofibran;
e)抗增殖剂,例如微管稳定剂或去稳定剂,这包括但不限于紫杉酚、紫杉醇或多西紫杉、长春花生物碱,例如长春碱(尤其是硫酸长春碱)、长春新碱(尤其是硫酸长春新碱)和长春瑞滨、discodermolides或epothilones或其衍生物(例如epothilone B或其衍生物);蛋白质酪氨酸激酶抑制剂,例如蛋白激酶C或PI(3)激酶抑制剂,例如星形孢菌素和相关小分子,例如UCN-01、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、Limofosine、米哚妥林、CGP52421、R0318220、R0320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296等等。米哚妥林为天然存在的化学名称为N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-环氧-1H,9H-二吲哚[1,2,3-gh:3′,2′,1′-lm]吡咯[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-甲基苯甲酰胺的生物碱星形孢菌素的衍生物,并且已经在欧洲专利号0296110以及美国专利号5,093,330和日本专利号2708047中特别描述。米哚妥林最初鉴定为蛋白激酶C(PKC)的抑制剂(Meyer T,Regenass U,Fabbro D等人:Int J Cancer 43:851-856,1989)。抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或者结合PDGF或降低PDGF受体表达的化合物;例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯[3,4-c]-β-咔啉-二酮等等;抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或者结合EGF或降低EGF受体例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者结合EGF或EGF相关配基的表达的化合物,尤其是那些WO 97/02266中(例如实施例39的化合物)一般性地和特别地公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体,或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983中,尤其是WO 96/30347(例如已知为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839,Iressa)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中一般性地和特别地公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体;例如曲妥单抗(HerpetinR)、西妥昔单抗、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、维甲酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-,γ-或δ-生育三烯酚、或影响GRB2、IMC-C225的化合物;或者抑制VEGF受体酪氨酸激酶或者VEGF受体的化合物或抗体或者结合VEGF的化合物,例如一般性地和特别地在WO 98/35958中公开的蛋白质、小分子或单克隆抗体(例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐,例如琥珀酸盐),或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 00/37502、WO 94/10202和EP 0769947中公开的蛋白质、小分子或单克隆抗体,如M.Prewett等人在CancerResearch 59(1999)5209-5218中所述的,F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第93卷,14765-14770页,1996年12月中所述的,Z.Zhu等人在Cancer Res.58,1998,3209-3214中所述的,J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27卷,no.1,14-21页,1999中所述的,AngiostatinTM,M.S.O′Reilly等人,Cell 79,1994,315-328所述,EndostatinTM,M.S.O′Reilly等人Cell 88,1997,277-285所述,邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体,例如RhuMab;
f)抑制素,例如具有HMG-CoA还原酶抑制活性,例如氟伐地汀、洛伐它丁、辛伐他汀、帕伐他丁、阿伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或尼伐他汀;
g)提高腔内皮组织的内皮再生的化合物、蛋白质、生长因子或刺激生长因子产生的化合物,如FGF、IGF;
h)基质金属蛋白酶抑制剂,例如batimistat、marimistat、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340;
k)激酶的调节剂(即拮抗剂或激动剂),例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT;
l)刺激NO或NO供体释放的化合物,例如diazeniumdiolates、S-亚硝基硫醇、介离子噁三唑、异山梨醇或其联合,例如单硝酸盐和/或二硝酸盐;
m)生长抑素类似物,例如善得定、兰乐肽、伐普肽或具有生长抑素激动剂活性的环六肽,例如环[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)脯氨酸-Phg-D色氨酸-赖氨酸-酪氨酸(Bzl)-苯丙氨酸];或者与PEG化学连接的经修饰GH类似物,例如培维索孟;
n)醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻滞剂(例如依普利酮)或抑制肾素-血管紧张素系统的化合物,例如肾素抑制剂,例如SPP100、ACE抑制剂,例如甲巯丙氨酸、恩那普利、赖诺普利、福森普利、贝那普利、喹那普利、雷米普利、咪达普利、哌道普利特丁胺、群多普利或莫昔普利,或ACE受体阻滞剂;例如氯沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦环庚塞、缬沙坦或奥美沙坦medoxomil;
o)霉酚酸或其盐,例如霉酚酸钠或其药物前体,例如霉酚酸酯;
p)雷帕霉素衍生物。雷帕霉素是已知的吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)产生的大环内酯抗生素,其抑制mTOR。具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物是指取代的雷帕霉素,例如40-取代的-雷帕霉素或16-取代的雷帕霉素或32-氢化的雷帕霉素。代表性的雷帕霉素衍生物是例如32-去氧雷帕霉素(deoxorapamycin)、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素,16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CC1779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)。优选的化合物是例如WO 94/09010的实施例8公开的40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素或者WO 96/41807中公开的32-去氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物也可包括所谓的雷帕霉素类似物,例如WO 98/02441和WO01/14387中公开的,例如AP23573;
q)抗生素。
上面的列表还包含可药用盐、相应的外消旋化合物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及相应的上面公开化合物的晶体修饰,其存在例如溶剂合物、水合物和多晶型物。还包含的是代谢产物和药物缀合物。抗体是指单克隆抗体、多克隆抗体、从至少两个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段,只要其表现出目的生物学活性。
本发明的优选药学活性剂选自至少一种具有mTOR抑制性质的雷帕霉素衍生物或者雷帕霉素、具有耗竭淋巴细胞性质的EDG受体激动剂、cox-2抑制剂、吡美莫司、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、抗增殖剂、抑制素、蛋白质、生长因子或提高管腔内皮层的内皮再生的刺激生长因子产生的化合物、基质金属蛋白酶抑制剂、生长抑素类似物、醛固酮合成酶抑制剂或醛固酮受体阻滞剂和抑制肾素-血管紧张素系统的化合物。可使用选自钙依赖磷酸酶抑制剂、霉酚酸、雷帕霉素和米哚妥林或其盐或其药物前体的最优选的药学活性剂。
根据本发明,可使用上面所列化合物的任何一种化合物,将其单独或联合使用,或在治疗或预防血管伤害后的新内膜增殖和增厚、再狭窄和/或血管闭塞、血管通路功能障碍中有用的任何其他化合物或对促进组织愈合有用的任何其他化合物,用于掺入本发明装置所用的聚合物。
本发明的另一方面提供了用在此定义的(共)聚合物包被的装置,其包含上述的药学活性剂,表现非水解的表面侵蚀,尤其是活性化合物释放和非水解(共)聚合物本体降解具有线性相关,特别是具有1∶1的线性相关,以及对(共)聚合物基质中活性化合物的保护。
在本发明的另一方面,包含(共)聚合物和药学活性剂的组合物还可包含可药用赋形剂,例如离子或非离子表面活性剂、黏合剂、稳定剂、抗氧化剂、润滑剂和/或pH调节剂。应理解到此类其他成分为本领域所熟知。
药学活性剂可以重量为0.01-99%(wt%)的浓度存在。药学活性剂的典型剂量在宽范围内变化并且取决于多种因素,如每一接受个体的个别需要、所用的活性剂、所应用的情况和所用的特定医学装置。剂量通常在0.001-100毫克/千克体重范围内,例如0.001-10毫克/千克体重,然而,某些情况可能需要其他的范围。
本发明的局部递送允许患病位置的药物浓度高而循环化合物浓度低。局部递送所用的药物量根据所用的化合物、待治疗的疾病和所需效果变化。为了本发明的目的,施用治疗有效量,例如配置药物递送装置或系统以0.001-800微克/天,优选地以0.001-200微克/天的速率释放活性剂和/或共同活性剂(active co-agent)。治疗有效量指足够抑制细胞增殖并预防和治疗疾病状态的量。特别地,为预防或治疗例如血管再形成后的血管问题或抗肿瘤治疗,局部递送可需要比全身施用量少的化合物。
用于本发明所考虑的治疗期间与插入或修复支架、埋藏支路、瘘管或导管相关,为大约14-85天,例如大约28、50或70天。支架可在原位保留终生。聚合物可由于降解而消失。
包被到装置上的聚合物层可具有大约0.1-1000μm范围的厚度,例如至少大约0.5μm,例如达20μm,例如大约1-1000μm。在本发明的一个方面,聚合物层的厚度可有利地用于影响药学活性剂的释放持续时间。每单位时间释放的全部药物量可受药物载量和聚合物表面影响。
在本发明另一个或备选的实施方案中也提供了在此所述的装置用于治疗或预防血管损伤后的新内膜增殖和增厚、再狭窄和/或血管闭塞的用途或用于促进组织愈合的用途。
还在另一方面也提供了在人或动物体治疗或预防血管损伤后的新内膜增殖和增厚、再狭窄和/或血管闭塞的方法或用于促进组织愈合的方法,其包括在需要这样的治疗、预防或组织愈合的部位植入在此所述的装置。
根据本发明的特定发现,还提供了这样的方法,其在需要其的对象中预防、治疗减轻或稳定:
(i)中空管中的平滑肌细胞增殖和迁移,例如基于导管的装置,或增强细胞增殖或降低编程性细胞死亡或增加基质沉积;
(ii)管壁内膜增厚,例如血管形成术或新血管形成和/或炎症和/或血栓形成后的重塑、肥大重塑、基质沉积、纤维蛋白沉积、新内膜生长、狭窄、再狭窄;
(iii)炎性疾病,例如中空管中T细胞诱导的炎症;
(iv)稳定血管中的易损斑点;
(v)再狭窄,例如糖尿病或高血压患者中的再狭窄;
(vi)血管通路功能障碍,例如在透析患者例如血液透析患者中的血管通路功能障碍;
(vii)动脉或静脉瘤;
(viii)吻合的过度增生(anastomic hyperplasia);
(ix)动脉旁路吻合,例如主动脉旁路吻合;
(x)传染性疾病,
其中所述方法包括用装置(例如任何基于导管的装置,例如埋藏的支路、瘘管或导管,例如大内径导管、管腔内医学装置或外膜医学装置)例如插入或修复静脉或动脉,其中装置用本文上述的聚合物包被,其中所述的聚合物与一种或多种药学活性成分组合,例如如本文上面所述。
在另一方面,本发明提供了这样的药物递送装置或系统,其包含用本文所述的聚合物包被的适于局部施用或在中空管中施用的医学装置(例如基于导管的递送装置,例如埋藏的支路、瘘管或导管,或者管腔内或中空管外的医学装置,如植入或嵌套放置于外膜中,以及掺入聚合物中的治疗剂量的药学活性剂。
这样的局部递送装置或系统可用于降低作为在任何血管位置(包括冠状动脉、颈动脉、肾动脉、外周动脉、脑动脉或任何其他动脉或静脉位置)进行的血管再形成、旁路术或移植操作所产生的在此提到的血管损伤(例如狭窄、再狭窄或支架中再狭窄),用于降低吻合的狭窄或超常增生,这包括动脉-静脉透析通路的情况,或与任何其他心脏或移植术操作相关的情况,或先天性血管介入的情况。
还在一方面,本发明提供了用本文上面定义的聚合物包被的装置用于(i)-(x)定义的任何一种方法。
本发明还提供了可生物降解的聚合物用于包被装置的用途,例如医学装置,例如支架,例如用于(i)-(x)定义的任何一个方法中的装置,其中所述的可生物降解的聚合物包含式-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-的碳酸亚乙酯单元,具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度和5-50℃例如15-50℃的玻璃化转变温度,可由非水解机制控制的表面侵蚀降解,任选地与药学活性剂联合。
在另一方面提供了产生本发明装置的方法,其包括用在此定义的碳酸亚乙酯聚合物包被该装置。
例如,药学活性剂可掺入本发明的聚合物或聚合物基质,例如溶解、分散或悬浮于聚合物的溶液中,并喷洒到支架的外表面上。可在溶剂或溶剂混合物中制备药物和聚合物材料的混合物,并通过浸渍包被、涂刷包被例如喷涂包被、印制和/或浸渍/旋转包被应用于支架表面,允许溶剂蒸发以留下具有埋入药物的薄膜。可使用例如二氯甲烷的溶剂。
在本发明备选的实施方案中,提供了产生本发明装置的方法,其中装置用聚合物(例如可生物相容和/或非生物可降解的聚合物)预包被,然后用含有溶解、分散或悬浮于其中的药物的本发明聚合物覆盖。
包被层厚度可例如如本领域技术人员已知的取决于这样的因素,如粘度,例如聚合物浓度、溶剂特性、喷洒速度。为增加包被层厚度并从而增加药物的释放持续时间,可在已经包被的支架上喷洒额外的涂层。备选地,可调整喷洒速度和干燥速度以实现连续的包被过程。
可在动物试验或标准的临床试验中显示本发明的装置在治疗、预防、促进或稳定本文上面所述的疾病中的用途,例如用0.001-100毫克/千克体重范围内的药学活性剂剂量,例如0.001-10毫克/千克体重。可通过本领域技术人员已知的任何一种方法监测本发明装置在治疗或预防血管损伤后新内膜增殖和增厚、再狭窄和/或血管闭塞的作用或促进组织愈合的作用,例如与安慰剂治疗相比,再狭窄损伤形成的程度降低,例如平均新内膜厚度降低、新内膜面积降低和动脉狭窄百分数降低、(新)内膜和内皮愈合、抑制支架内新内膜生长和重塑(例如肥大重塑)、纤维蛋白沉积降低。
动物试验可如下进行:
在新西兰大白兔髂动脉中进行联合血管形成术和支架操作。在动脉的中部膨胀3.0×9.0mm的血管形成术气囊,然后拉回导管一个气囊长度进行髂动脉气囊损伤。重复气囊损伤两次,在髂动脉中以6atm配置根据本发明的包被的3.0×12mm支架30秒。然后以相同的方式在对侧髂动脉上进行气囊损伤和支架放置。进行支架配置后的血管造影。作为抗血小板疗法,所有动物每天经口腔接受40毫克/天的阿司匹林并饲喂标准的低胆固醇兔食。建立支架28天后麻醉并安乐处死动物,用乳酸化林格液以100mmHg灌注动脉树数分钟,然后用10%福尔马林以100mmHg灌注15分钟。切出远侧主动脉和近侧股动脉之间的血管节段并去除外膜周组织。安装支架的动脉节段包埋到塑料中并从每一支架的近侧、中间和远侧部分取出节段。所用节段用苏木精-伊红和Movat五色染料染色。进行计算机求面积法确定内部弹性层(IEL)、外部弹性层(EEL)和腔的面积。测量支架支柱处和支架支柱之间的新内膜和新内层厚度。测量作为EEL中面积的管面积。数据表述为平均值±SEM。由于每个动物测量两个安装支架的动脉,用每个动物产生的平均值使用变量分析(ANOVA)完成组织学数据的统计学分析。认为P<0.05是统计学上显著的。
用于动物试验或标准临床试验中的优选药学活性剂或药学活性剂的联用为具有抗增殖性质的药学活性剂,例如紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉、epothilone、酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体抑制剂、与VEGF结合的化合物、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素衍生物,例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素)、具有抗炎性质的化合物(例如类固醇、环氧酶抑制剂)。
用于本发明装置的聚合物为可生物降解的并表现优良的释放、耐受性、生物相容性和机械性质。例如在此使用的碳酸亚乙酯聚合物非常具有粘弹性,例如可拉伸达1000%(例如500-1000%)而不破裂,这也取决于聚合物分子量。可通过包被的组合物、例如生产聚合物的方法、药物的量和/或颗粒大小以及再狭窄过程中出现的过氧化物基团的量控制从装置(例如支架)的药物释放。由于非水解机制控制的表面侵蚀对聚合物的降解,活性化合物受聚合物的保护。活性化合物会在降解过程中释放并会得到完全保护而不受血液环境破坏,直到聚合物侵蚀。由于聚合物的可生物相容性,不发生或只发生较小的炎性反应。因此,本发明的装置表现提高的使用该装置操作(例如安装支架操作)的长期成功。优选地,在局部治疗或安装支架区域的很近侧或远侧,根据本发明抑制或降低平滑肌细胞的增殖或迁移。
不需要进一步详细描述,相信本领域的技术人员可用前面的描述而充分地利用本发明。因此,下列实施例仅仅解释为说明目的并且不解释为任何方式的对本发明范围的限制。
在下列实施例中,40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素(RAD)(例如以0.05-25毫克/毫升的浓度)用作掺入本发明聚合物的药物(下文中称为“化合物I”)。其他药物(例如上文提到的药物)可悬于聚合物溶液中。
实施例1:从医用316LS不锈钢制备支架,并且支架由一系列沿共同纵轴排列的圆筒状定向环组成。每一个环由3个连接杆和6个扩展元件组成。支架预置于递送系统上。
1.1化合物I任选地与2,6-二-叔丁基-4-甲酚(0.001毫克/毫升)掺入聚合物基质中,其中所述聚合物基质为基于包含式-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-的碳酸亚乙酯单元的聚合物,其具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度和15-50℃的玻璃化转变温度,可通过非水解机制控制的表面侵蚀降解(本发明的聚合物,PEC)。支架用此基质包被。
1.2将1g PEC和50mg化合物I溶解于10ml二氯甲烷中。将此溶液喷洒到支架上。用特定的气体流动或真空干燥后,定义的聚合物/药物薄膜留在支架上。
可使用其他包被支架的方法,例如浸渍、涂刷、印制或旋转包被。
实施例2A:
根据上文所述的步骤合成PEC。支架用购自Boehringer Ingelheim(Ingelheim,Germany)的PEC或聚(D,L-乳酸共乙醇酸)(PLGA,RG502HResomer 50∶50)在二氯甲烷中的溶液喷涂包被,形成覆盖支架外部、指向管壁表面的聚合物基质。
用附带的气囊导管扩展PEC和PLGA包被的支架并用Hitachi S-4100显微镜(Hitachi,Germany)通过扫描电子显微镜术(SEM)检测扩展后的包被情况。柔韧的PEC包被的支架显示无任何分解痕迹的表面(图1(A,B)),而PLGA包被的支架在高度负重的支架部分显示破裂和裂缝(图1(C-F))。这些破裂和裂缝可诱导快速的再狭窄。
实施例2B:
在用PEC或PLGA溶液包被支架之前,用如Gorham WF,J.Polym.Sci.Polym.Chem.1966;4(12):3027-39所述的化学蒸汽沉积法,使用聚对苯二亚甲基(PPX)完全预覆盖支架。
实施例2C:
在形成覆盖支架外表面的聚合物基质之前将化合物I掺入PEC或PLGA的溶液。
图1:喷涂包被的支架在气囊膨胀后的扫描电子显微图像。在1000x(A)和4000x放大率(粉尘颗粒作为调焦辅助)(B)光滑的PEC表面包被无任何分解迹象。RG502H(PLGA)表面包被在900x放大率(C)显示破裂并且在800x(D)、6000x(E)和7500x放大率(F)在高度负重的支架部分显示裂缝。
Claims (11)
1.具有表面的装置,所述表面具有包含可生物降解的聚合物的包被,其中可生物降解的聚合物包含式A:
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A
的碳酸亚乙酯单元,具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度,以及5-50℃的玻璃化转变温度,可通过非水解机制控制的表面侵蚀降解。
2.权利要求1的装置,其还包含药学活性剂。
3.权利要求2的装置,其中药学活性剂溶解或分散于聚合物中。
4.权利要求2或3的装置,其含有作为药学活性剂的免疫抑制剂或抗增殖剂。
5.任意一项前述权利要求的装置,其为支架或导管形式。
6.权利要求5的装置,其为药物洗脱支架的形式。
7.任意一项前述权利要求的装置的用途,用于药学活性剂的控释。
8.权利要求1-6中任意一项所述的装置的用途,用于制备治疗或预防血管损伤后的新内膜增殖和增厚、再狭窄、血管闭塞和/或用于促进组织愈合的医学装置。
9.产生权利要求1-6中任意一项所述的装置的方法,其包括用可生物降解的聚合物包被装置的表面,其中所述可生物降解的聚合物包含式A:
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A
的碳酸亚乙酯单元,具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度,以及5-50℃的玻璃化转变温度,可通过非水解机制控制的表面侵蚀降解。
10.可生物降解的聚合物用于包被装置的用途,其中所述可生物降解的聚合物包含式A:
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A的碳酸亚乙酯单元,具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度,以及5-50℃的玻璃化转变温度,可通过非水解机制控制的表面侵蚀降解。
11.可生物降解的聚合物用于制备装置的用途,其中所述可生物降解的聚合物包含式A:
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A
的碳酸亚乙酯单元,具有70-100Mol%的碳酸亚乙酯含量,于氯仿中在1g/dl浓度下20℃测定的0.4-4.0dl/g的特性粘度,以及5-50℃的玻璃化转变温度,可通过非水解机制控制的表面侵蚀降解;其中所述的装置用于治疗或预防血管损伤后的新内膜增殖和增厚、再狭窄、血管闭塞和/或用于促进组织愈合。
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Invivobiocompatibilityandbiodegradationofpoly(ethylenecarbonate). M.Dadsetan,E.M.Christenson,F.Unger,M.Ausborn,T.Kissel,A.Hiltner,J.M.Anderson.Journal of controlled release,Vol.93 No.3. 2003 |
Invivobiocompatibilityandbiodegradationofpoly(ethylenecarbonate). M.Dadsetan,E.M.Christenson,F.Unger,M.Ausborn,T.Kissel,A.Hiltner,J.M.Anderson.Journal of controlled release,Vol.93 No.3. 2003 * |
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