PT1986711E

PT1986711E - Dispositivo médico implantável com revestimento de poliéster de erosão superficial para entrega de fármacos

Info

Publication number: PT1986711E
Application number: PT77170439T
Authority: PT
Inventors: Stephen D Pacetti; Syed Faiyaz Ahmed Hossainy; Murthy V Simhambhatla
Original assignee: Advanced Cardiovascular System
Priority date: 2006-02-10
Filing date: 2007-01-26
Publication date: 2014-03-20
Also published as: PL1986711T3; EP1986711B1; CY1115092T1; SI1986711T1; EP1986711A2; ES2451653T3; WO2007094940A3; US20070190103A1; DK1986711T3; JP2009525809A; WO2007094940A2; US8021678B2

Description

ΕΡ

1 986 711/PT

DESCRIÇÃO "Dispositivo médico implantável com revestimento de poliéster de erosão superficial para entrega de fármacos"

CAMPO A presente invenção refere-se aos campos da química dos polímeros, da química medicinal, da ciência dos materiais e dos dispositivos médicos.

ANTERIORIDADE A discussão que se segue destina-se meramente a informação sobre a anterioridade para auxiliar no entendimento da presente invenção; nada nesta secção se destina a ser, nem deve ser entendido como, estado da técnica relativamente à invenção.

No inicio da década de 1980, a utilidade de dispositivos médicos implantáveis, que estavam em uso pela comunidade médica há cerca de 30 anos, foi expandida para incluir entrega localizada de fármacos. Verificou-se que os dispositivos implantáveis podiam ser fabricados com fármacos incorporados directamente na sua estrutura ou, mais vulgarmente, incorporados num revestimento aderido a uma superfície do dispositivo. Em qualquer dos casos, o fármaco ficava protegido do ambiente até o dispositivo ser entregue e libertado no local de tratamento. As vantagens da entrega localizada de fármacos são manifestas. A entrega específica do local permite o estabelecimento de uma concentração local elevada de um fármaco com concomitante baixo nível de exposição sistémica e menor potencial para efeitos secundários indesejáveis. Assim, por exemplo, podem ser evitadas as complicações hemorrágicas que podem acompanhar a entrega sistémica de um agente antitrombótico. Do mesmo modo, a toxicidade penetrante dos antineoplásicos para todas as células vivas pode ser focada nas células malignas apenas através da entrega do fármaco a um tumor ou num tumor. A entrega localizada também permite a utilização de fármacos que, por uma ou outra razão, não são 2

ΕΡ 1 986 711/PT passíveis de entrega por outros meios. Isto inclui fármacos que, por exemplo, são susceptíveis a degradação sob condições fisiológicas e portanto ir-se-iam biodegradar antes de atingir o local de tratamento se fossem administrados sistemicamente e fármacos que são substancialmente insolúveis em solução fisiológica, que é primariamente aquosa, de modo que precipitam e são imobilizados quase imediatamente após a administração.

Evidentemente, a capacidade de utilizar menos quantidade de um fármaco utilizando a entrega localizada pode também constituir um benefício económico substancial.

Uma técnica para a entrega localizada de fármacos envolve a dispersão do fármaco num transportador polimérico para criar um "reservatório de fármaco" a partir do qual o fármaco pode ser entregue uma vez situado num local de tratamento. Um polímero reservatório de fármaco tem que ser biocompatível, ou seja, no seu estado intacto, conforme sintetizado, e os seus produtos de degradação, quando se decompõe em qualquer grau substancial, não podem ser, ou deverão ser quanto muito minimamente, tóxicos ou de outro modo prejudiciais, para tecido vivo. Adicionalmente, o polímero ou os seus produtos de degradação não deverão causar, ou novamente deverão causar quanto muito minimamente e/ou controlavelmente, uma reacção imunológica em tecido vivo.

Uma área de investigação decorrente relativa à entrega localizada de fármacos é o controlo do perfil de libertação de um fármaco. As propriedades físicas e químicas do polímero empregue como reservatório de fármaco controlam em grande parte o perfil de libertação de um fármaco nele disperso. Por exemplo, se o polímero reservatório de fármaco for durável, ou seja, se for estável num ambiente fisiológico, e não se biodegradar em nenhum grau substancial, então o mecanismo predominante através do qual um fármaco irá escapar do reservatório é a simples difusão passiva a partir da matriz polimérica, com ou sem intumescimento prévio do polímero devido a exposição aos fluidos corporais. 0 perfil de libertação de fármaco conseguido através de difusão passiva pode, contudo, não ser óptimo. Condições tais como se o polímero reservatório é ou não reticulado e no caso afirmativo a estrutura da matriz reticulada, em particular a dimensão de 3 ΕΡ 1 986 711/ΡΤ poros e a tortuosidade do percurso que o fármaco tem que tomar para chegar à superfície do polímero, irão afectar o perfil de libertação. As dimensões físicas do próprio fármaco, assim como a geometria do dispositivo implantável e a geometria da camada reservatório, irão também ter impacto no perfil de libertação. Por exemplo, a libertação a partir de uma camada fina de polímero que reveste um dispositivo pode diferir substancialmente da libertação a partir de microesferas ou de nanoesferas aderidas à superfície do dispositivo. A espessura ou, no caso de uma esfera, o diâmetro médio, do reservatório irão também afectar a libertação do fármaco.

Uma alternativa à utilização de polímeros duráveis como reservatório de fármacos consiste na utilização de polímeros biodegradáveis. Embora uma série de parâmetros tais como o peso molecular, a distribuição do peso molecular, o historial de esterilização, o formato, a têmpera, as condições de processamento, a presença de grupos iónicos, a estrutura da configuração, etc., contribuam para determinar as características de degradação dos polímeros, um factor principal que determina a biodegradabilidade é a composição química. Ou seja, os polímeros biodegradáveis possuem grupos ligantes funcionais que ligam mutuamente os monómeros e que são seleccionados de modo a serem susceptiveis a biodegradação in vivo. A degradação é frequentemente catalisada por enzimas, mas pode também ser afectada por outros factores fisiológicos tais como o pH. Os polímeros biodegradáveis podem ser divididos em dois tipos genéricos, de erosão superficial e de erosão em massa.

Os polímeros de erosão superficial tendem a ser hidrófobos, o que faz com que a perda de massa na superfície do polímero seja maior do que a perda de massa causada pelo ingresso de água no seio do polímero. A erosão superficial ocorre geralmente a uma velocidade controlada, previsível. Assim, um fármaco contido no interior da matriz polimérica é libertado a uma velocidade constante à medida que a erosão progride, desde que a área da superfície exposta do polímero não se altere. Os polímeros de erosão superficial incluem poli-anidridos, poli-ortoésteres e policetais. Com a excepção dos policetais, os produtos da degradação destes polímeros incluem ácidos. Como esta degradação pode ser catalisada por 4 ΕΡ 1 986 711/ΡΤ ácidos, assim como catalisada por enzimas, pode ocorrer autocatálise. A autocatálise ocorre quando os produtos da degradação de um polímero são eles próprios capazes de catalisar degradação adicional do polímero. A subsequente acumulação de mais e mais catalisador provoca uma escalada da velocidade de degradação. No caso de polímeros de erosão superficial, contudo, o fenómeno usualmente não ocorre porque os produtos de degradação ácidos são rapidamente arrastados da superfície do polímero e não estão presentes em concentração suficientemente elevada para autocatalisar substancialmente degradação adicional.

Os produtos de degradação de polímeros de erosão superficial, como qualquer polímero destinado a utilização in vivo, têm que ser biocompatíveis. Embora sejam conhecidos vários destes polímeros, e tenham encontrado uso em dispositivos médicos implantáveis utilizados para a libertação controlada de fármaco de agentes terapêuticos, em geral os seus produtos de degradação raramente são totalmente inócuos e a sua utilização geralmente tem que ser cuidadosamente monitorizada.

Por outro lado, as polilactidas, as poliglicolidas e os seus copolímeros são largamente inócuos in vivo. Têm sido utilizados in vivo há mais de 20 anos começando pelas suturas biodegradáveis. A sua popularidade deriva do facto dos seus produtos de degradação, ácido láctico e ácido glicólico, serem compostos de ocorrência natural que, após formação in vivo, são passíveis de entrar no ciclo de Krebs e subsequentemente serem convertidos em dióxido de carbono e água. Assim, estes polímeros e os seus produtos de degradação colocam pouca ou nenhuma tensão adicional sobre o estado fisiológico, frequentemente já comprometido, de um paciente. Polilactidas e poliglicolidas são, contudo, polímeros de erosão em massa.

Os polímeros biodegradáveis de erosão em massa tendem a ser hidrófilos, ou seja, compatíveis com a água. Estes polímeros compatíveis com a água absorvem água e, juntamente com ela, as enzimas e outros componentes de um sistema fisiológico que causam biodegradação. Os componentes absorvidos provocam a degradação interna do polímero a uma velocidade que compete com a velocidade da erosão superficial. 5

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Ou seja, a degradação ocorre simultaneamente em toda a matriz polimérica. O resultado pode ser um perfil de libertação do fármaco extremamente complexo pois ocorre degradação diferenciada no seio do polímero e o fármaco é libertado através de toda a matriz polimérica de uma maneira aleatória. Em vez de um perfil de libertação linear, suave, tal como o que se obtém com os polímeros de erosão superficial, podem ocorrer libertações explosivas de quantidades massivas de fármaco, o que pode ser prejudicial para a saúde e para a segurança do paciente. A autocatálise aprofunda esta situação para poliésteres tais como polilactidas e poliglicolidas. Ao contrário dos polímeros de erosão superficial, quando polímeros de erosão em massa se degradam nos seus componentes ácidos, os ácidos permanecem aprisionados durante um período prolongado de tempo no interior da matriz polimérica remanescente onde catalisam degradação adicional, o que complica mais o perfil de libertação de um agente terapêutico incorporado.

Seria desejável um método de manipulação de polímeros de erosão em massa tal que, em utilização, aqueles exibam características de erosão superficial em vez de características de erosão em massa. A presente invenção proporciona um tal método.

SUMÁRIO

Assim, num aspecto, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico implantável, compreendendo: uma camada polimérica compreendendo um polímero biodegradável biocompatível que é um polímero de erosão em massa, em que a camada polimérica está disposta sobre uma superfície do dispositivo médico numa razão entre a área da superfície e o volume de 100 mm-1 a 10 00 mm-1; e, compreendendo um agente terapêutico disperso na camada polimérica numa razão fármaco/polimero, p/p, de 1:5 a 5:1.

Num aspecto da presente invenção, a superfície é uma superfície externa e opcionalmente a totalidade ou parte de uma superfície de orla. 6

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Num aspecto da presente invenção, a superfície é uma superfície luminal e opcionalmente a totalidade ou parte de uma superfície de orla.

Num aspecto da presente invenção, a camada polimérica possui uma razão entre a área de superfície e o volume de 10 0 mm-1 a 500 mirT1.

Num aspecto da presente invenção, a camada polimérica possui uma razão entre a área da superfície e o volume de 100 mm-1 a 250 mm-1.

Num aspecto da presente invenção, a razao fármaco/polimero, p/p, é de 1:2 a 2:1.

Num aspecto da presente invenção, a razão fármaco/polimero, p/p, é de cerca de 1:1.

Num aspecto da presente invenção, o polímero biodegradável biocompatível é seleccionado do grupo que consiste em poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(D,L- lactida), poli(meso-lactida), poliglicolida, poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-D, L-lactida), poli(D, L-lactida-co-glicolida), poli(meso-lactida-co-glicolida) , poli(caprolactona), poli(hidroxivalerato), poli(hidr xibutirato) e poli(etilenoglicol-co-tereftalato de butileno) (POLYACTIVE®) , poli(éster-amida) .

Num aspecto da presente invenção, o polímero biodegradável biocompatível possui um peso molecular de 20 a 600 kDalton. polímero de 4 0 a invenção, o um peso molecular

Num aspecto da presente biodegradável biocompatível possui 200 kDalton.

Num aspecto da presente invenção, o polímero biodegradável biocompatível possui um peso molecular de 50 a 70 kDalton.

Num aspecto da presente invenção, o polímero biodegradável biocompatível é substancialmente amorfo.

Num aspecto da presente invenção, o polímero biodegradável biocompatível amorfo é seleccionado do grupo que

ΕΡ 1 986 711/PT consiste em poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-D,L-lactida) e poli(meso-lactida-co-glicolida).

Num aspecto da presente invenção, o agente terapêutico é seleccionado do grupo que consiste em actinomicina D, paclitaxel, docetaxel, metotrexato, azatioprina, vincristina, vimblastina, fluorouracilo, cloridrato de doxorrubicina, mitomicina, heparina de sódio, heparinas de baixo peso molecular, heparinóides, derivados heparina possuindo contra-iões hidrófobos, hirudina, argatrobano, forscolina, vagiprost, prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona, dipiridamol, anticorpo antagonista de receptores da membrana plaquetária glicoproteina Ilb/IIIa, hirudina recombinante, e trombina, angiopeptina, captopril, cilazapril, lisinopril, nifedipina, colchicina, antagonistas do factor de crescimento de fibroblastos (FGF), óleo de peixe (ácido gordo 3), antagonistas de histamina, lovastatina, anticorpos monoclonais, nitroprussiato, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, esteróides, inibidores de tioprotease, triazolopirimidina, óxido nitrico, pemirolast de potássio, interferão alfa, células epiteliais geneticamente manipuladas, rapamicina, everolimus, biolimus, dexametasona e 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina.

Num aspecto da presente invenção, o agente terapêutico é um agente antiproliferativo.

Num aspecto da presente invenção, o agente terapêutico é everolimus.

Num aspecto da presente invenção, o agente terapêutico é 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina.

Num aspecto da presente invenção, o dispositivo médico implantável compreende ainda uma camada de primário aplicada sobre a superfície do dispositivo entre a superfície e a camada polimérica.

Num aspecto da presente invenção, a camada de primário compreende um polímero seleccionado do grupo que consiste em poli(monocloro-paraxilileno) (PARYLENE C®) , poliacrilato, 8 ΕΡ 1 986 711/PT poli(n-butilmetacrilato), polimetacrilato, poli(D,L-lactida), poli(L-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(meso-lactida), poli(meso-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida) , poli(caprolactona), poli(hidroxivalerato) poli(hidroxibutirato) e poli(etilenoglicol-co-tereftalato de butileno) (POLYACTIVE®) , poli(éster-amida) .

Num aspecto da presente invenção, a camada de primário compreende um polímero seleccionado do grupo que consiste em poli(n-butilmetacrilato) e PARYLENE C®.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Definições

Como aqui se utiliza, a utilização do singular inclui o plural a menos que expressamente indicado em contrário. Ou seja, "um", "uma", “o" e "a" podem-se referir a um ou a uma pluralidade do que se referem. Por exemplo, um "agente farmacêutico" inclui um destes agentes ou dois ou mais destes agentes. Do mesmo modo, "um polímero" ou "o polímero" podem-se referir a um polímero ou a uma pluralidade de polímeros.

Como aqui se utilizam, os termos "cerca de" ou "aproximadamente" significam que o parâmetro a que se referem não tem que ter exactamente o valor ou a gama de valores aqui indicada para ainda assim estar dentro do âmbito da presente invenção. Ainda que as circunstâncias e o conhecimento dos peritos na especialidade possam requerer um afastamento ainda maior ao valor ou à gama de valores indicados, no mínimo, "cerca de" ou "aproximadamente" devem ser entendidos como sendo pelo menos ± 15% do valor a que se referem, em algumas concretizações pelo menos mais ou menos 5% do valor.

Como aqui se utilizam, "opcional" ou "opcionalmente", quando utilizados referindo-se a um elemento da presente invenção, significam que o elemento pode estar presente ou pode não estar presente e ambos os casos estão dentro do âmbito da presente invenção.

Como aqui se utiliza, "biodegradável" refere-se à clivagem in vivo de ligações numa cadeia polimérica que ligam mutuamente porções derivadas de monómeros resultando na quebra do polímero em fragmentos menores e menores até os fragmentos 9

ΕΡ 1 986 711/PT serem suficientemente pequenos para serem absorvidos e metabolizados ou excretados pelo organismo. 0 principal mecanismo de biodegradação para algumas concretizações da presente invenção é a hidrólise catalisada por enzimas dos grupos éster.

Como aqui se utiliza, "biocompatível" refere-se a um polímero intacto e aos seus produtos de biodegradação, sendo todos eles não tóxicos, ou quanto muito minimamente tóxicos para tecido vivo; não causando danos, ou quanto muito causando danos mínimos e reversíveis no tecido vivo; e/ou não causando reacção imunológica, ou quanto muito causando uma reacção imunológica mínima e/ou controlável no tecido vivo.

Como aqui se utiliza, o "sistema vascular" refere-se às artérias, veias e capilares que transportam sangue por todo o corpo. Isto inclui, sem limitação, o sistema cardiovascular, o sistema arterial carotídeo, o sistema vascular periférico e as veias que completam o sistema circulatório entre cada um dos anteriores e o coração. 0 sistema cardiovascular é o sistema circulatório geral entre o coração e todas as partes do corpo. 0 sistema carotídeo fornece sangue ao cérebro. 0 sistema vascular periférico transporta sangue de, e para, os órgãos periféricos tais como, sem limitação, os braços, pernas, rins e fígado.

Como aqui se utiliza, "doença vascular" refere-se a doenças ou desordens das artérias coronárias, doenças ou desordens das artérias carótidas e/ou doenças ou desordens de artérias periféricas tal como é conhecido ou se tornar conhecido na especialidade.

Em particular, presentemente, o dispositivo médico implantável da presente invenção pode ser utilizado para tratar ou prevenir aterosclerose, restenose e placa vulnerável. A aterosclerose é uma doença da íntima arterial em que a formação de placas fibrosas que resultam da deposição de substâncias gordas, colesterol, produtos de resíduos celulares e similares, no forro interno de uma artéria, conduz a estenose/oclusão do lúmen da artéria. As artérias do cérebro, coração, rins e outros órgãos vitais, assim como as dos braços e das pernas, podem ser afectadas. A aterosclerose das 10

ΕΡ 1 986 711/PT artérias do cérebro, em particular das artérias carótidas, pode resultar em apoplexia, enquanto a aterosclerose das artérias do coração pode conduzir a um enfarte do miocárdio, i.e., um ataque de coração. A restenose refere-se ao novo estreitamento ou bloqueio de uma artéria (i.e., a recorrência de uma estenose) no mesmo local onde foi anteriormente realizada angioplastia. É usualmente devida a trombose e lesão vascular acompanhada por proliferação renovada de células do músculo liso. Antes do advento das próteses endovasculares (stents) implantáveis para manter a patência de vasos abertos por angioplastia, ocorria restenose em 40 - 50% dos pacientes em 3 a 6 meses após submissão ao procedimento. A restenose pós-angioplastia anterior aos stents era devida primariamente a hiperplasia da neoíntima no local do procedimento. Embora os stents tenham reduzido substancialmente a ocorrência de restenose, eles próprios são também susceptiveis a restenose devido ao crescimento anormal do tecido no local de implantação. Esta forma de restenose tende também a ocorrer 3 a 6 meses após a colocação do stent mas não é afectada pela utilização de fármacos anticoagulantes. Pelo contrário, fármacos como o sirolimus e mais recentemente o everolimus e a 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina, têm sido utilizados ou sugeridos para entrega localizada no local da colocação do stent para reduzir a incidência de restenose.

Uma placa vulnerável refere-se a uma placa ateromatosa que possui uma parede muito fina a separar um núcleo carregado de lípidos do lúmen de uma artéria. A espessura da parede torna a placa susceptível ou vulnerável a ruptura. Quando a placa se rompe, factores tissulares, lípidos e cristais de colesterol são expostos ao fluxo sanguíneo causando a formação de coágulos sanguíneos que podem resultar no estreitamento ou no bloqueio completo do lúmen. Os detritos são libertados para o lúmen arterial e são transportados pelo fluxo sanguíneo para outras partes da vasculatura onde a dimensão das partículas de detritos faz com que sejam aprisionadas em vasos mais pequenos, tais como capilares, resultando na obstrução com potenciais consequências graves. Adicionalmente, a ruptura de um ateroma pode resultar em hemorragia do lúmen da artéria para o tecido do ateroma, resultando um aumento da dimensão do ateroma até ao ponto em que pode estreitar ou obstruir 11

ΕΡ 1 986 711/PT completamente o lúmen. Em adição, a formação de coágulos sanguíneos no local da ruptura do ateroma pode, ela própria, resultar num estreitamento ou bloqueio completo do lúmen.

Como aqui se utiliza, "que se sabe ou suspeita" padecer de uma doença vascular refere-se ao grau de certeza da existência da doença num paciente. Padecer de uma doença "conhecida" significa que o teste de diagnóstico revelou com razoável certeza uma doença vascular particular localizada numa região razoavelmente bem definida da vasculatura de um paciente. Um exemplo de uma tal doença vascular é, sem limitação, a restenose, cujo diagnóstico e localização na vasculatura de um paciente estão bem estabelecidos na especialidade. Um exemplo de uma "suspeita" de doença vascular é, sem limitação, a placa vulnerável que é difícil de diagnosticar e/ou de localizar na vasculatura de um paciente. Indicadores como diferenças de temperatura na região afectada da vasculatura comparativamente com regiões não afectadas foram exploradas quanto à sua utilidade em diagnóstico mas até ao presente não foi reportado um método de diagnóstico e de localização da placa vulnerável razoavelmente certo. Está relativamente bem estabelecido, contudo, que a placa vulnerável tende a surgir mais frequentemente no primeiro terço das artérias coronárias principais medido distalmente a partir dos óstios coronários.

Como aqui se utiliza, um "dispositivo médico implantável" refere-se a qualquer tipo de instrumento que é total ou parcialmente introduzido, cirúrgica ou medicamente, no corpo de um paciente ou por intervenção médica num orifício natural, e que se destina a permanecer aí após o procedimento. A duração da implantação pode ser essencialmente permanente, i.e., destinada a permanecer no lugar o resto da vida do paciente; até o dispositivo se biodegradar; ou até ser fisicamente removido. Os exemplos de dispositivos médicos implantáveis incluem, sem limitação, pacemakers e desfibrilhadores cardíacos implantáveis; sondas e eléctrodos para os anteriores; estimuladores de órgãos implantáveis tais como estimuladores de nervos, da bexiga, do esfíncter e do diafragma, implantes cocleares: prósteses, enxertos vasculares, stents auto-expansíveis, stents expansíveis por balão, endopróteses (stent-grafts) , enxertos, válvulas cardíacas artificiais e derivações (shunts) de fluido 12

ΕΡ 1 986 711/PT cerebrospinal. Evidentemente, um dispositivo médico implantável especificamente desenhado e destinado somente à entrega localizada de um agente terapêutico está dentro do âmbito da presente invenção. 0 dispositivo médico implantável pode ser construído em qualquer material biocompativel passível de ser revestido com uma camada aderente contendo um agente terapêutico.

Os dispositivos médicos implantáveis feitos de virtualmente qualquer material, i.e., materiais presentemente conhecidos como sendo úteis para o seu fabrico e materiais que se possa verificar serem-no no futuro, podem ser utilizados com um revestimento da presente invenção. Por exemplo, sem limitação, um dispositivo médico implantável útil com a presente invenção pode ser feito de um ou mais metais biocompatíveis ou suas ligas incluindo, mas não se lhes limitando, liga de cobalto-crómio (ELGILOY, L-605), liga de cobalto-níquel (MP-35N), aço inoxidável 316L, aço inoxidável de alto teor de azoto, e.g., BIODUR 108, liga de níquel-titânio (NITINOL), tântalo, platina, liga de platina-irídio, ouro e suas combinações.

Alternativamente, o dispositivo médico implantável pode ser feito de um ou mais polímeros biocompatíveis duráveis incluindo, mas não se lhes limitando, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureias, poliuretanos, poliolefinas, polivinil-halogenetos, polivinilideno-halogenetos, poliviniléteres, polivinilaromáticos, polivinilésteres, poliacrilonitrilos, resinas alquídicas, poli-siloxanos e resinas epoxi.

Um dispositivo médico implantável presentemente preferido é um stent. Um stent refere-se genericamente a qualquer dispositivo utilizado para manter tecido no lugar no corpo de um paciente. Um subconjunto de stents é o dos stents utilizados para a manutenção da patência de um vaso no corpo de um paciente quando o vaso é estreitado ou fechado devido a doenças ou desordens incluindo, sem limitação, tumores (por exemplo, nos duetos biliares, no esófago, na traqueia /brônquios, etc.), doença pancreática benigna, doença das artérias coronárias, doença das artérias carótidas e doença das artérias periféricas tais como aterosclerose, restenose e placa vulnerável. Um stent pode ser utilizado para fortalecer 13 ΕΡ 1 986 711/PT a parede do vaso na vizinhança de uma placa vulnerável e actuar como um escudo contra essa ruptura. Um stent pode ser utilizado, sem limitação, em artérias neurais, carótidas, coronárias, pulmonares, aórticas, renais, biliares, ilíacas, femorais e popliteais assim como em outras regiões da vasculatura. Um stent pode ser utilizado no tratamento ou prevenção de doenças ou desordens tais como, sem limitação, trombose, restenose, hemorragia, dissecção ou perfuração vascular, aneurisma vascular, oclusão total crónica, claudicação, proliferação anastomótica, obstrução do dueto biliar e obstrução do ureter.

Um stent vascular pode ser formado através de qualquer de vários métodos bem conhecidos incluindo a extrusão de um polímero no formato de um tubo. Padrões pré-seleccionados de vazios podem então ser formados no tubo de modo a definir uma pluralidade de espinhas ou travações que conferem um grau de flexibilidade e expansibilidade ao tubo. Alternativamente, o polímero carregado com fármaco pode ser aplicado nas superfícies seleccionadas de um stent feito de, por exemplo, aço inoxidável. 0 stent pode ser, por exemplo, imerso no polímero derretido ou pulverizado com uma forma líquida ou dissolvida do polímero. Ou um polímero pode ser extrudido na forma de um tubo, que é depois combinado com um tubo de aço inoxidável, ou outros materiais ou ligas metálicos adequados. Ao combinar dois tubos do polímero com o tubo de metal, um posicionado em torno do exterior do tubo de metal e outro posicionado no interior do tubo de metal, forma-se um tubo possuindo paredes de camadas múltiplas. A subsequente perfuração das paredes do tubo para definir um padrão pré-seleccionado de espinhas ou travações confere a flexibilidade e a expansibilidade desejadas ao tubo para criar um stent.

Em adição às utilizações anteriores, os stents podem também ser colocados para a entrega localizada de agentes terapêuticos em locais de tratamento específicos no corpo de um paciente. De facto, a entrega do agente terapêutico pode ser o único propósito de um stent ou o stent pode ser destinado primariamente a outro propósito tal como os discutidos acima e a entrega de fármaco proporcionar um benefício subsidiário. 14

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Um stent utilizado para manutenção da patência é usualmente entregue no local alvo num estado comprimido e depois é expandido para se ajustar ao vaso no qual foi inserido. Uma vez na localização alvo, um stent pode ser auto-expandido ou expandido por balão. Em qualquer caso, devido à expansão do stent, qualquer revestimento sobre si tem que ser flexível e passível de alongamento. Os revestimentos poliméricos da presente invenção exibem estas características.

Como aqui se utiliza, um "reservatório" ou "camada reservatório" referem-se a um polímero que está disposto numa camada sobre uma superfície de um dispositivo médico implantável e que possui nele disperso, na sua estrutura tridimensional, um agente terapêutico que é libertado da matriz para o ambiente circundante após o dispositivo ter sido colocado numa localização desejada no corpo de um paciente. Um reservatório pode também referir-se a uma camada independente de um polímero na forma de uma fita, ou similares, em que a fita tem todas as propriedades aqui indicadas para uma camada de revestimento. A fita irá também exibir características de biodegradação de um polímero de erosão superficial mesmo sendo construído por um polímero normalmente de erosão em massa.

Como aqui se utiliza, "revestimento" refere-se a uma única camada ou a múltiplas camadas de uma substância ou substâncias, dispostas sobre uma superfície de um dispositivo médico implantável. Assim, uma camada reservatório isoladamente pode constituir um revestimento, assim como também uma camada de primário aplicada directamente na superfície de um dispositivo médico implantável entre uma camada reservatório e a superfície do dispositivo e assim como um revestimento de topo ("topcoat") disposto sobre a camada reservatório. Uma combinação de quaisquer das camadas anteriores irá do mesmo modo compor um revestimento. Com base no contexto, será prontamente evidente para os peritos na especialidade qual o significado de revestimento se destina a cada aspecto particular da invenção aqui descrita.

Como aqui se utiliza, uma "superfície" de um dispositivo médico implantável refere-se a uma superfície externa, que é uma superfície que está directamente em contacto com o ambiente externo e/ou uma superfície interna se o dispositivo compreende um lúmen e/ou a orla do dispositivo que liga a 15 ΕΡ 1 986 711/PT superfície externa ao lúmen. A menos que expressamente indicado de outro modo, "superfície" referir-se-á a toda ou qualquer combinação das anteriores.

Como aqui se utiliza, "dispor" uma camada sobre uma superfície significa formar uma camada de um polímero sobre a superfície de um dispositivo médico implantável ou sobre a superfície formada por uma camada disposta previamente. A camada pode ser formada por qualquer meio presentemente conhecido ou como possa ser conhecido no futuro, incluindo, presentemente e sem limitação, pulverização, imersão, electrodeposição, revestimento por rolo, pincelagem, aplicação directa por gotejamento e moldagem.

Como aqui se utiliza, dispor uma camada "sobre" uma superfície de um dispositivo ou sobre a superfície formada por uma camada disposta previamente refere-se à aplicação da camada entre a superfície indicada e o ambiente externo mas não necessariamente em contacto directo com a superfície indicada. Ou seja, pode haver uma ou mais camadas adicionais entre a camada que está a ser disposta "sobre" a superfície e a própria superfície tal como, sem limitação, uma camada de espaçamento, uma camada de temporização, etc.

Em contraste com o anterior, "aplicar sobre" e suas variações, uma superfície, refere-se à formação de uma camada de um polímero directamente sobre, e em contacto com, a superfície indicada.

Como aqui se utiliza, "posicionar" um dispositivo num local na vasculatura de um paciente refere-se à entrega do dispositivo através de qualquer número de técnicas bem conhecidas na especialidade. Por exemplo, sem limitação, uma destas técnicas pode envolver fixar o dispositivo na extremidade distai de um cateter, que é então introduzido na vasculatura de um paciente num local de entrada remoto tal como, sem limitação, a artéria femoral se está a ser tratada uma artéria cardiovascular. 0 cateter é guiado através da vasculatura até ser atingido o local que se sabe ou se suspeita estar afectado com a doença. Ai, o dispositivo médico implantável é libertado da extremidade distai do cateter, que é então retirado deixando o dispositivo implantado na artéria. 16 ΕΡ 1 986 711/ΡΤ

Como aqui se utiliza, uma razão "entre a área da superfície e o volume" refere-se ao resultado da divisão da área da superfície de uma camada polimérica em unidades de mm2 dividida pelo volume da camada, ou seja, a área da superfície multiplicada pela espessura da camada, em mm3. Como aqui se utiliza, "área da superfície" significa a área que está exposta ao corpo ou ao ambiente externo. As medições são efectuadas apenas após todos os solventes que possam ter sido utilizados no processo de revestimento terem sido substancialmente removidos das camadas. 0 número resultante tem as unidades de mm2/mm3 ou 1/mm ou mm-1.

Como aqui se utiliza, "razão fármaco/polímero, p/p" é sinónimo de, e utilizada indiferentemente de "razão agente terapêutico/polímero, p/p" e referem-se ao peso em bruto de uma substância terapêutica numa camada polimérica que reveste um dispositivo médico implantável dividido pelo peso em bruto do polímero na camada, ambos expressos nas mesmas unidades de medida.

Como aqui se utiliza, peso molecular, em relação a um polímero, refere-se ao peso molecular médio em número como determinado utilizando cromatografia de permeação em gel.

Como aqui se utiliza, uma "camada de primário" refere-se a uma camada polimérica aplicada directamente a uma superfície de um dispositivo médico implantável para melhorar a adesão de camadas subsequentemente aplicadas. Os primários úteis incluem polímeros tais como, sem limitação, poliesteramidas (PEA), Parylene C®, poliacrilatos e polimetacrilatos (e.g., poli(butilmetacrilato).

Como aqui se utiliza, um "agente terapêutico" refere-se a uma substância que, quando administrada a um paciente, tem um efeito benéfico sobre a saúde e bem-estar do paciente. Um agente terapêutico pode ser, sem limitação, um fármaco de molécula pequena, um fármaco de molécula grande, um radioisótopo, um péptido, um anticorpo, uma proteína, uma enzima, um oligonucleótido, um ADN, um ARN, um lipossoma, uma micropartícuia ou nanopartícuia que possua em si encapsulado qualquer dos anteriores ou mesmo uma nanopartícula vazia, que pode compreender qualquer dos agentes anteriores. Alternativamente, os agentes terapêuticos podem ser na oparticulados conforme possa ficar disponível no futuro. 17 ΕΡ 1 986 711/ΡΤ

Os exemplos específicos, sem limitação, de agentes terapêuticos que podem ser utilizados com os polímeros da presente invenção incluem, sem limitação, fármacos antiproliferativos tais como actinomicina D, ou seus derivados ou análogos. A actinomicina D é também conhecida como dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina Ilf actinomicina Xi e actinomicina Ch; antineoplásicos e/ou antimitóticos tais como, sem limitação, paclitaxel, docetaxel, metotrexato, azatioprina, vincristina, vimblastina, fluorouracilo, cloridrato de doxorrubicina e mitomicina; fármacos antiplaquetários, anticoagulantes, antifibrina e antitrombina tais como, sem limitação, heparina de sódio, heparinas de baixo peso molecular, heparinóides, hirudina, argatrobano, forscolina, vagiprost, prostaciclina, prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona, dipiridamol, anticorpo antagonista de receptores da membrana plaquetária glicoproteina Ilb/IIIa, hirudina recombinante e trombina; agentes citostáticos ou antiproliferativos tais como, sem limitação, angiopeptina; inibidores da enzima de conversão da angiotensina tais como captopril, cilazapril ou lisinopril; bloqueadores dos canais do cálcio tais como nifedipina; colchicina, antagonistas do factor de crescimento de fibroblastos (FGF); óleo de peixe (ácido gordo 3) antagonistas de histamina; lovastatina, anticorpos monoclonais tais como, sem limitação, os que são específicos para receptores do Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF); nitroprussiato, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, esteróides, inibidores de tioprotease, triazolopirimidina (um antagonista de PDGF) e óxido nítrico; agente antialérgico tal como, sem limitação, pemirolast de potássio; e, outros agentes terapêuticos tais como, sem limitação, interferão alfa, células epiteliais geneticamente manipuladas, tacrolimus, clobetasol, dexametasona e seus derivados, e rapamicina, seus derivados e análogos tais como 40-0-(2- 18

ΕΡ 1 986 711/PT hidroxietil)rapamicina (EVEROLIMUS®) , 40-0-(3-hidroxipropil)- rapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxietoxi)]etil-rapamicina, 40-0- tetrazolilrapamicina e 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina e biolimus.

Como aqui se utiliza, "heparinas de baixo peso molecular" refere-se a fragmentos de heparina não fraccionada. Enquanto a heparina não fraccionada é uma mistura heterogénea de cadeias polisacaridicas altamente sulfatadas variando em peso molecular de cerca de 3000 a cerca de 30 000 DA, as heparinas de baixo peso molecular possuem um peso molecular entre cerca de 4000 e cerca de 6000 DA. A expressão "heparinas de baixo peso molecular" e as moléculas às quais a expressão se refere são bem conhecidas dos peritos nas especialidades médicas.

Como aqui se utiliza, "heparinóides" refere-se a polissacáridos de ocorrência natural e sintéticos altamente sulfatados que são estruturalmente similares à heparina. São exemplos de heparinóides, sem limitação, o danaparóide sódico, o fondaparinux e o idraparinux. Tal como as heparinas de baixo peso molecular, os heparinóides são bem conhecidos dos peritos nas especialidades médicas.

Em adição aos agentes terapêuticos, uma ou mais das camadas dispostas sobre um dispositivo médico implantável da presente invenção pode ter em si dispersos um ou mais agentes "biobenéficos". Um agente biobenéfico difere de um agente terapêutico na medida em que um agente terapêutico tem que ser libertado de uma camada de revestimento para o ambiente para iniciar o seu efeito terapêutico ou profiláctico enquanto os agentes biobenéficos têm efeito enquanto permanecendo substancialmente no interior, ou sobre, o revestimento. "Substancialmente" significa que, embora alguns dos agentes biobenéficos possam soltar-se de um revestimento, a libertação do revestimento não é necessária (embora não seja necessariamente prejudicial) para que exerça o seu efeito benéfico. Os agentes biobenéficos geralmente são substâncias não tóxicas, não antigénicas, não imunogénicas, que melhoram a biocompatibilidade de um dispositivo médico implantável não criando incrustações, sendo hemocompatíveis, activamente não trombogénicas e/ou anti-inflamatórias.

Os materiais biobenéficos representativos incluem, mas não se lhes limitando, poliéteres tais como 19

ΕΡ 1 986 711/PT poli(etilenoglicol) (PEG) e poli(propilenoglicol); co-poli(éter-ésteres) tais como poli(óxido de etileno-co-ácido láctico); poli(óxidos de alquileno) tais como poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno); polifosfazenos, fosforilcolina, colina, polímeros e copolímeros de monómeros portadores de hidroxilo tais como hidroxietilmetacrilato, hidroxipropil-metacrilato, hidroxipropilmetacrilamida, poli(etilenoglicol)-acrilato, 2-metacriloíloxietilfosforilcolina (MPC) e n-vinilpirrolidona (VP); monómeros portadores de ácido carboxílico tais como ácido metacrílico, ácido acrílico, alcoximetacrilato, alcoxiacrilato e 3-trimetilsililpropil-metacrilato; poliestireno-PEG, poliisobutileno-PEG, poli-caprolactona-PEG (PCL-PEG), PLA-PEG, poli(metilmetacrilato)-PEG (PMMA-PEG), polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG), poli(fluoreto de vinilideno)-PEG (PVDF-PEG), tensioactivos PLURONIC™ (óxido de polipropileno-co-polietilenoglicol), poli(tetrametilenoglicol), polivinilpirrolidona funcionalizada com hidroxi; biomoléculas tais como fibrina, fibrinogénio, celulose, amido, colagénio, dextrano, dextrina, ácido hialurónico, heparina, glicosaminoglicano, polissacáridos, elastina, quitosano, alginato, silicones, PolyActive™, e suas combinações. PolyActive™ refere-se a um copolímero de blocos de poli(etilenoglicol) e poli(tereftalato de butileno).

Como aqui se utiliza, o termo "tratamento" refere-se a um método de cura ou pelo menos alívio de uma doença ou desordem e/ou dos seus sintomas concomitantes após um paciente contrair a doença ou desordem.

Como aqui se utiliza, o termo "prevenção" refere-se a um método para impedir um paciente de adquirir uma doença ou desordem pela primeira vez ou de readquirir a doença ou desordem após ter sido dela tratado.

Como aqui se utiliza, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um agente terapêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal desejada num paciente que já exibe sintomas de uma doença ou desordem particulares. A resposta pode ser, sem limitação, atraso da progressão da doença ou desordem, alívio dos sintomas da doença ou desordem ou eliminação da doença ou desordem.

Como aqui se utiliza, uma "quantidade profilacticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que previne, ou retarda o 20

ΕΡ 1 986 711/PT início de uma doença ou desordem pela primeira vez. Também se refere a uma quantidade que pode ser inferior a uma quantidade terapêutica e é administrada a um paciente após o decurso ou tratamento com uma quantidade terapeuticamente eficaz ter sido completado, com o fim de prevenir ou retardar a recorrência da doença ou desordem.

Um aspecto da presente invenção consiste na utilização de uma razão entre a área da superfície e o volume muito elevada na gama de 100 mm'1 a 1000 mm'1. O efeito da grande razão é aumentar a área sobre a qual ocorre erosão superficial do revestimento polimérico até ao ponto em que excede, preferivelmente excede grandemente, a velocidade de penetração de substâncias que induzem a degradação tais como a água, enzimas, ácidos, etc. no seio do revestimento. O resultado é uma camada polimérica que exibe as características de biodegradação de um polímero de erosão superficial ainda que o polímero seja normalmente caracterizado como polímero de erosão em massa. Estes polímeros incluem, sem limitação, polilactidas, poliglicolidas e seus copolímeros.

Em relação às polilactidas e poliglicolidas, presentemente os polímeros preferidos incluem poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida) e copolímeros de quaisquer dos anteriores com glicolida. Meso-lactida refere-se a uma lactida cíclica preparada a partir de uma molécula de ácido L-láctico e uma molécula de ácido D-láctico. Embora a composição química da poli(D,L-lactida) e da poli(meso-lactida) seja idêntica, as suas morfologias são diferentes, sendo que a poli(meso-lactida) não possui mais do que duas unidades consecutivas derivadas de ácido L- ou D-láctico enquanto a poli(D,L-lactida) possui uma distribuição estatística de 2, 3, 4 e mais unidades consecutivas derivadas de ácido láctico enantio-idênticas, ou seja L ou D.

Em adição ao emprego de uma razão elevada entre a área da superfície e o volume, é presentemente preferido um polímero de peso molecular médio relativamente baixo. Pode ser utilizado um peso molecular médio em número de 20 kDA a 600 kDA, preferivelmente de 40 kDA a 200 kDa e o mais preferivelmente, presentemente, de 50 kDA a 100 kDA. Sem ligação a qualquer teoria particular, crê-se que a utilização 21 ΕΡ 1 986 711/ΡΤ de polímeros de baixo peso molecular reduz o intervalo de tempo até à libertação de massa. É também desejável utilizar uma razão elevada entre a substância terapêutica e o polímero na camada reservatório da presente invenção. Pode ser empregue uma razão entre fármaco e polímero, p/p, de 1:5 a 5:1. Preferivelmente, a gama é de 1:2 a 2:1 e o mais preferivelmente, presentemente, pode ser utilizada uma razão de 1:1. Estas gamas, conjuntamente com as razões anteriores entre a área da superfície e o volume e os pesos moleculares dos polímeros, permitem conseguir uma ampla gama de velocidades de libertação, e portanto de perfis de libertação, sendo a gama substancialmente superior às normalmente descritas na especialidade para estes polímeros de erosão em massa, particularmente em relação a agentes terapêuticos hidrófobos. É também presentemente preferido que o polímero seja substancialmente amorfo. Se o polímero for bifásico, ou seja, se contém regiões substanciais cristalinas assim como amorfas, a erosão superficial pode resultar na libertação de grandes partículas cristalinas que podem migrar para regiões da vasculatura compreendendo vasos de menor diâmetro tais como capilares onde se podem alojar e causar graves efeitos secundários. "Substancialmente amorfo" refere-se a um polímero que é menos de 10% cristalino, preferivelmente menos de 5% cristalino e, presentemente, o mais preferivelmente, menos de 1% cristalino. Um polímero substancialmente amorfo, como aqui se utiliza, tem ainda a característica de não libertar grandes partículas cristalinas à medida que erode.

Utilizando os parâmetros acima podem ser obtidas camadas poliméricas de lactida possuindo características de degradação substancialmente diferentes das que são normalmente observadas. Por exemplo, a literatura relata a absorção de um sistema à base de poli(L-lactida) de cerca de 50% em 12 - 24 meses e a absorção de um sistema à base de poli(D,L-lactida) de cerca de 50% em 6-9 meses, dependendo da geometria da construção. Contudo, um sistema à base de poli(D,L-lactida) da presente invenção exibiu uma absorção de 60 - 70% em 180 dias, substancialmente diferente da anteriormente relatada. Adicionalmente, a perda de massa do polímero no sistema da presente invenção foi aproximadamente 22

ΕΡ 1 986 711/PT linear, o que seria espectável de um polímero de erosão superficial. Adicionalmente, a perda de massa ocorre antes do peso molecular médio do polímero em fragmentação ter sido reduzido para o nível sugerido na literatura para a perda de massa num polímero de erosão em massa. Assim, utilizando os aspectos da presente invenção, é claro que polímeros normalmente de erosão em massa tais como, sem limitação, polilactida, poliglicolida e seus copolímeros, podem ser utilizados como camadas reservatório para dispositivos médicos implantáveis e irão exibir características de biodegradação que são, ou aproximam-se muito de, características de erosão superficial.

Exemplo 1

Um S-Stent de aço inoxidável de 6 cristãs, de 14 mm, é revestido com 2 mícrones de PARYLENE C®. Sobre isto são aplicados 400 g de uma mistura 1:1 de everolimus em poli(D,L-lactida) sob a forma de uma solução a 9% p/p de sólidos totais em acetona. O revestimento é realizado utilizando uma seringa, que resulta num revestimento que cobre a totalidade das superfícies abluminais e aproximadamente metade da área da superfície da parede lateral. A acetona é removida colocando o stent numa câmara de vácuo a -28 polegadas de mercúrio durante 4 horas a aproximadamente 30°C. O resultado é um stent possuindo uma espessura média de revestimento de 7 mícrones e uma razão entre a área da superfície e o volume de 140 mm-1.

Exemplo 2 É formado um filme de 20 mícrones de espessura por revestimento em solução com uma mistura 1:2 de rapamicina e poli(D,L-lactida-co-glicolida) sob a forma de uma solução a 20% p/p de sólidos totais em acetona, sobre um substrato flexível. Após remoção da acetona por cozimento a 60°C durante uma hora, o substrato revestido é cortado em tiras de 2 mm de largura e as tiras poliméricas são removidas do substrato. As tiras resultantes têm uma razão entre a área da superfície e o volume de aproximadamente 100 mm-1. As tiras são enroladas em torno da anastomose de enxertos vasculares utilizados para diálise para reduzir a proliferação anastomótica.

Lisboa, 2014-03-05

Claims

ΕΡ 1 986 711/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo médico implantável, compreendendo: uma camada polimérica compreendendo um polímero biodegradável biocompatível em que a camada polimérica está disposta sobre uma superfície do dispositivo médico numa razão entre a área da superfície e o volume de 100 mm-1 a 1000 mm-1; e, um agente terapêutico disperso na camada polimérica numa razão fármaco/polímero, p/p, de 1:5 a 5:1; em que o polímero biodegradável biocompatível é um polímero de erosão em massa.
2. Dispositivo da reivindicação 1, em que a superfície é uma superfície externa e opcionalmente a totalidade ou parte de uma superfície de orla.
3. Dispositivo da reivindicação 1, em que a superfície é uma superfície luminal e opcionalmente a totalidade ou parte de uma superfície de orla.
4. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que a camada polimérica possui uma razão entre a área da superfície e o volume de 100 mm-1 a 500 mm-1.
5. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que a camada polimérica possui uma razão entre a área da superfície e o volume de 100 mm-1 a 250 mm-1.
6. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que a razão fármaco/polímero, p/p, é de 1:2 a 2:1.
7. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que a razão fármaco/polímero, p/p, é de 1:1.
8. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que o polímero biodegradável biocompatível é seleccionado do grupo que consiste em poli(L-lactida), poli(D-lactida), poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida), poliglicolida, poli(L-lactida-co-D,L-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida) , poli(D-lactida-co-glicolida) , poli (D,L-lactida-co-glicolida) , poli(meso-lactida-co-glicolida) , poli(caprolactona), poli(hidroxivalerato) , ΕΡ 1 986 711/PT 2/3 poli(hidroxibutirato), poli(éster amida) e poli(etilenoglicol-co-tereftalato de butileno) (POLYACTIVE®) .
9. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1 ou 8, em que o polimero biodegradável biocompativel possui um peso molecular de 20 a 600 kDalton.
10. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1 ou 8, em que o polimero biodegradável biocompativel possui um peso molecular de 40 a 200 kDalton.
11. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1 ou 8, em que o polimero biodegradável biocompativel possui um peso molecular de 50 a 100 kDalton.
12. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que o polimero biodegradável biocompativel é substancialmente amorfo.
13. Dispositivo médico implantável da reivindicação 12, em que o polimero biodegradável biocompatível é seleccionado do grupo que consiste em poli(D,L-lactida), poli(meso-lactida), poli(L-lactida-co-D,L-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida) e poli(meso-lactida-co-glicolida).
14. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que o agente terapêutico é seleccionado do grupo que consiste em actinomicina D, paclitaxel, docetaxel, metotrexato, azatioprina, vincristina, vimblastina, fluorouracilo, cloridrato de doxorrubicina, mitomicina, heparina de sódio, heparinas de baixo peso molecular, heparinóides, derivados heparina possuindo contra-iões hidrófobos, hirudina, argatrobano, forscolina, vagiprost, prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona, dipiridamol, anticorpo antagonista de receptores da membrana plaquetária glicoproteína Ilb/IIIa, hirudina recombinante e trombina, angiopeptina, captopril, cilazapril, lisinopril, nifedipina, colchicina, antagonistas do factor de crescimento de fibroblastos (FGF), óleo de peixe (ácido gordo 3), antagonistas de histamina, lovastatina, anticorpos monoclonais, nitroprussiato, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, esteróides, inibidores de tioprotease, ΕΡ 1 986 711/PT 3/3 triazolopirimidina, óxido nítrico, pemirolast de potássio, interferão alfa, células epiteliais geneticamente manipuladas, rapamicina, everolimus, dexametasona e 17-alilamino-l7-desmetoxigeldanamicina.
15. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, em que o agente terapêutico é um agente antiproliferativo.
16. Dispositivo médico implantável da reivindicação 15, em que o agente terapêutico é everolimus.
17. Dispositivo médico implantável da reivindicação 15, em que o agente terapêutico é 17-alilamino-l7-desmetoxigeldanamicina.
18. Dispositivo médico implantável da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente uma camada de primário aplicada sobre a superfície do dispositivo entre a superfície e a camada polimérica.
19. Dispositivo médico implantável da reivindicação 18, em que a camada de primário compreende um polímero seleccionado do grupo que consiste em poli(monocloro-paraxilileno) (PARYLENE C®) , poliacrilato, polimetacrilato, poli(D,L-lactida), poli(L-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(meso-lactida), poli(meso-lactida-co-glicolida) , poli(D,L-lactida-co-glicolida) , poli(caprolactona) , poli(hidroxivalerato) , poli(hidroxibutirato) e poli(etilenoglicol-co-tereftalato de butileno) (POLYACTIVE®) .
20. Dispositivo médico implantável da reivindicação 20, em que a camada de primário compreende um polímero seleccionado do grupo que consiste em poli(n-butilmetacrilato) e PARYLENE C®. Lisboa, 2014-03-05