MXPA06011883A - 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y sintesis enzimatica de dos etapas de 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y 42-ester de rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionic - Google Patents
42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y sintesis enzimatica de dos etapas de 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y 42-ester de rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionicInfo
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Abstract
La invencion describe 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (prolina-CCI-779) asi como un metodo para la preparacion regioespecifica de un 42-ester de rapamicina o 42-ester de prolina-rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (CCI-779 y prolina-CCI-779) que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar la rapamicina o prolina-rapamicina con un derivado de ester activado de acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico que tiene la estructura (A) en donde R1 y R2 son hidrogeno, o conjuntamente forman un cetal con la estructura (B) en donde R3, R4 son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo de C1-6, ya sea lineal o ramificado, o tomados conjuntamente forman cicloalquilo de C5-7 o tomados conjuntamente forman boronato ciclico con la estructura (C), en donde R5 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y fenil; en un solvente organico adecuado en la presencia de una cantidad efectiva de lipasa microbiana; y (b) desproteger el intermedio resultante de la etapa (a) para proporcionar CCI-779 o prolina-CCI-779.
Description
Internacional No. WO 01/23395). Primero, la rapamicina se trata con un agente de sililación para formar el éter 31 ,42-bis-silílico de rapamicina, y luego el grupo de protección éter 42-silílico se remueve selectivamente para proporcionar el éter 42-OH-31 -silílico. Este 42-OH liberado luego se acila con anhídrido mezclado de ácido 2,4,6-ticlorobencilo de 2,2,5-trimetil[1 ,3-dioxano]-5-carboxílico y dos etapas de desprotección subsiguiente proporcionan el CCI-779 deseado. El CCI-779 se enlaza y forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP, la cual inhibe una enzima, mTOR (objetivo de mamífero de rapamicina, también conocido como proteína asociada con FKBP12-rapamicina [FRAP]). La inhibición de la actividad de mTORs cinasa inhibe una variedad de trayectorias de transducción de señal, incluyendo proliferación de células estimulada por citocina, traducción de ARNsm para diversas proteínas clave que regulan la fase G1 del ciclo celular, y transcripción inducida por IL-2, conduciendo a la inhibición de la progresión del ciclo celular de G1a S. Se ha demostrado que CCI-779 es efectivo en múltiples aplicaciones, incluyendo inhibición de cáncer de sistema nervioso central, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, melanoma, gliomas, y glioblastoma. Lo que se necesita son métodos más eficientes para la producción regioespecífica de CCI-779, y análogos del mismo.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona un análogo de prolina de CCI-779 (42-éster de prolina-rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico o prolina-CCI-779) y métodos para sintetizar el mismo. La prolina-CCI-779 es una sustancia de fármaco activo útil en oncología y otras indicaciones asociadas (inmunosupresión, anti-inflamatorio, anti-proliferación y anti-tumor). En un aspecto, la síntesis de prolina-CCI-779 se realiza a través de bis-sililación de prolina rapamicina, mono desprotegiendo la 31 ,42-bis-trimetilsilil proiina rapamicina, y acilando la mono-silil prolina rapamicina seguido por hidrólisis. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento enzimático de dos etapas que involucra una acilación regioespecífica de rapamicina, usando una lipasa microbiana y un derivado de éster activado de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico en un solvente orgánico, seguido por desprotección para producir el CCI-779. En otro aspecto, el método de la invención permite la síntesis de prolina CCI-779 de prolina-rapamicina, un compuesto estrechamente relacionado de rapamicina dentro de la familia de rapamicina. Otros aspectos y ventajas de la invenci'pon serán fácilmente evidente para uno de experiencia en la técnica.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Esta invención describe un análogo de prolina de dihidroxiésteres de rapamicina y usos del mismo. En una modalidad, la invención proporciona una prolina CCI-779, la cual se caracteriza por la estructura de núcleo:
Prolina-CCI-779
la invención adicionalmente proporciona un método para sintetizar el análogo de prolina de dihidroxiésteres de rapamicina. En una modalidad, una prolina rapamicina se usa como un material de partida. La rapamicina y su preparación se describen en la Patente de E.U.A. No. 3,929,992, emitida el 30 de diciembre de 1975. Alternativamente, la rapamicina se puede adquirir comercialmente [Rapamune®, Wyeth]. La prolina rapamicina y su preparación se han descrito. Véase, por ejemplo, Patente Europea No. 0589703. En una modalidad, la prolina rapamicina es bis-sililada para
formar la 31 ,42-bis-trimetilsilil prolina rapamicina. Los agentes de sililación que se pueden usar para esta transformación incluyen, por ejemplo, cloroalquilsilanos comercialmente disponibles, tales como clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, clorotripropilsilano o clorotriisopropilsilano. En una modalidad, el agente de sililación es clorotrimetilsilano. Aunque agentes de sililación más voluminosos se pueden usar, tales agentes requieren más tiempo para desprotegerse en medios ácidos en reacciones subsiguientes. Además, tanto más largo el tiempo de reacción en medios ácidos, cuanto más sub-productos de degradación se forman. En otra modalidad, la reacción de sililación se realiza con cloruro de trimetilsililo con una base orgánica adecuada y un solvente orgánico adecuado a temperaturas frías para formar la 31 ,42-bis-trimetilsilil prolina rapamicina. En una modalidad, la temperatura de reacción es aproximadamente 0 a 5°C. En otras modalidades, la reacción se conduce a temperaturas inferiores, resultando en un tiempo de reacción más largo. Los solventes orgánicos adecuados incluyendo, por ejemplo, DMF, se pueden seleccionar fácilmente. En una modalidad, el acetato de etilo es el solvente. De manera similar, las bases orgánicas adecuadas se pueden seleccionar fácilmente de entre aquellas conocidas en la técnica, por ejemplo, ¡midazol, 1-metil imidazol, trialquilaminas y ?,?-diisopropiletilamina. En una modalidad, la base es imidazol, resultando en una reacción completada en menos de 1 hora, bajo las condiciones descritas en la presente. La mono-desprotección en la posición 42 de 0 a 5°C bajo condiciones de ácido diluido proporciona la 31-trimetilsilil prolina rapamicina.
La acilación de mono-silil prolina rapamicina se logra usando anhídrido mezclado con 2,4,6-triclorobencilo de ácido 2,2,5-trimetil[1 ,3-dioxano]-5-carboxílico en la presencia de 4-dimetilaminopiridina o un catalizador similar en cloruro de metileno de -15 a 10°C para producir un intermediario. En otra modalidad, la mono-silil prolina rapamicina se acopla con el cloruro ácido de ácido 2,2,5-trimetil[1 ,3-dioxano]-5-carboxílico en la presencia de un catalizador de base orgánica tal como 4-dimetilaminopiridina. Otros catalizadores orgánicos se pueden sustituir por 4-dimetilaminopiridina, incluyendo, por ejemplo, otras bases orgánicas terciarias tales como N,N-dimetilanilina, piridina, trietilamina, y diisopropiletilamina, entre otras. En una modalidad, el solvente para la reacción de acilación es cloruro de metileno. En otras modalidades, THF, dietiléter o t-butil metil éter se usa. La reacción se puede realizar a temperaturas menores que 0°C. En una modalidad, la reacción se realiza a -10°C, o menos. En una modalidad, la mono-silil prolina rapamicina se acopla con un anhídrido mezclado y dimetilamínopiridina en cloruro de metileno a -12°C para producir un producto intermediario. En otra modalidad, la acilación se puede realizar como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. US 2005/0033046 A1 (publicada el 10 de febrero de 2005). En consecuencia, en una modalidad, la acilación de mono-silil prolina rapamicina se logra usando anhídrido mezclado con 2,4,6-triclorobencilo de un fenilborinano en la presencia de 4-dimetilaminopiridina o un catalizador similar en cloruro de
metilo de -11 a -5°C para producir un intermediario. En otra modalidad, el fenilborinano es ácido 2-fenil-1 ,3,2-dioxoborinano-5-carboxílico. En todavía otra modalidad, el fenilborinano es un 2-fenil-1 ,3,2-dioxaborinano-4-ilo, en donde el fenilo es opcionalmente sustituido. En aún otra modalidad, el fenilborinano es ácido 5-metil-2-fenil-1 ,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico. En una modalidad adicional, el grupo fenilo es sustituido con un alquilo, tal como un alquilo de Ci, C2, C3, C , C5 o C6. Otros ácidos aril-(incluyendo fenilo)-borónicos se pueden usar en esta reacción. Estos incluyen ácidos arilborónicos mono, di, y tri-sustituidos en los cuales los sustituyentes son los mismos o diferentes. Los sustituyente en el grupo arilo incluyen halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aralquilo, nitro, ciano, y fenilo fusionado tal como ácido naftalilboronico. El término alquilo cuando se usa como un grupo o parte de un grupo tal como alcoxi o aralquilo incluye porciones -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 1-6 átomos de carbono. El término arilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, aralquilo o ariloxi, significa un grupo aromático incluyendo aquellos de 6-10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. En una modalidad, el solvente para la reacción de acilación es cloruro de metileno. En otras modalidades, THF, dietiléter o t-butil metil éter se usa. La reacción se puede realizar a temperaturas menores de 0°C. En una modalidad, la reacción se realiza a -10°C, o menos. En una modalidad, la mono-silil prolina rapamicina se acopla con un anhídrido mezclado y dimetilaminopiridina en cloruro de metileno a -12°C para producir el producto
intermediario. La hidrólisis ácida suave en un solvente adecuado (por ejemplo THF) y temperatura proporciona el análogo de prolina de CCI-779. En una modalidad, un ácido inorgánico diluido tal como ácido sulfúrico, clorhídrico o fosfórico se usa. En otra modalidad, se usa ácido sulfúrico acuoso diluido. Las concentraciones varían de 0.1 N a aproximadamente 3 N. En una modalidad, la concentración es 2 N, cuando bajos estas condiciones los grupos protectores tanto acetal como sililo se hidrolizan al mismo tiempo. Bajo condiciones ácidas más diluidas, la hidrólisis toma más tiempo para completarse. En una modalidad, esta etapa se realiza a 25°C o inferior, o aproximadamente 0 a 5°C. La purificación se puede realizar por métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica incluyendo, por ejemplo, cromatografía seguida por una cristalización final (por ejemplo, por tratamiento con éter) para proporcionar una prolina CCI-779 purificada. En otra modalidad, esta invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de 42-éster de rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (CCI-779) y prolina-CCI-779. El procedimiento se describe posteriormente para la preparación de CCI-779. Sin embargo, la prolina-CCI-779 se puede preparar por el mismo procedimiento de prolina rapamicina, como se describe posteriormente. La síntesis requiere dos etapas. La primera etapa es una acilación catalizada por lipasa microbiana de rapamicina con un éster activado
de derivado de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico en un solvente orgánico. Esta reacción es altamente regioselectiva, resultando en la formación exclusiva de producto mono-42-acilado (es decir, CCI-779 protegido), con rendimiento casi cuantitativo. La desprotección subsiguiente proporciona CCI-779 con excelente rendimiento total. Comparada con la preparación química, esta ruta quimio-enzimática ofrece un procedimiento mucho más corto con mayor rendimiento. Adicionalmente, este método no requiere algunas etapas para proteger el grupo 31 -OH de rapamicina. El siguiente esquema ilustra esta preparación enzimática de CCI-779. Los ejemplos que siguen se proponen para ejemplificar la invención reivindicada, y no se deberán construir como limitantes de la descripción o la invención reivindicada. La rapamicina y su preparación se describen en la Patente de E.U.A. No. 3,929,992, emitida el 30 de Diciembre de 1975. Alternativamente, la rapamicina se puede adquirir comercialmente
rapamicina CCi-779
la identificación de un éster activado adecuado de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico de cadena lateral se ha encontrado que es clave
para el éxito de esta acilación catalizada por lipasa. Los inventores han encontrado que los ésteres de enol correspondientes proporcionan la actividad más alta y el mejor rendimiento, especialmente el éster de vinilo. Sin embargo, otros reactivos de acilación tales como ésteres de metilo, etilo, ésteres de 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y éster de N-succinimidilo también se pueden usar. El grupo protector en dos grupos bis-hidroxilo del ácido propionico también juega un papel importante en la reacción. En una modalidad, los cetales cíclicos y boronatos cíclicos se usan. Sin embargo, otros grupos protectores se pueden seleccionar de entre los grupos protectores bastante pequeños para acomodar esta cadena lateral en el sitio activo de la enzima. El éster activado de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico tiene la estructura de la fórmula posterior
en donde R es hidrógeno o metilo, R-? y R2 son hidrógeno, o conjuntamente forman un cetal con la estructura, ^¾ R3, R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de C-i-6, ya sea lineal o ramificado, o conjuntamente forman cicloalquilo de C5-7 o conjuntamente forman un boronato cíclico con la estructura, B-R5 ^5 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ¡so-butilo y fenil. El éster de vinilo (R = H) con grupo protector isopropiliden cetal (I) o boronato de metilo (II) se ha seleccionado para ilustrar el procedimiento de esta invención.
II
en una modalidad, la primera etapa del procedimiento de la invención se realiza haciendo reaccionar la rapamicina con un éster de vinilo (I) o (II) en la presencia de una lipasa de origen microbiano en un solvente orgánico adecuado bajo temperatura óptima por un cierto período de tiempo. Como se usa en la presente, "lipasas microbianas", es decir, lipasas con origen microbianao, incluyen enzimas las cuales fueron originalmente aisladas de una fuente no eucariótica, tal como, Aspergillus niger, Candida antárctica, Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar. Sin embargo, la enzima seleccionada para el uso en la invención no necesita ser directamente aislada y purificada de la fuente original, sino se puede preparar sintéticamente o recombinantemente, o a través de otros medios adecuados. Una variedad de estas enzimas está disponible de algunas fuentes comerciales. Adicionalmente, estas preparaciones de enzima se pueden usar como crudas, parcialmente purificadas, purificadas o inmovilizadas de diferente origen microbiano bajo diferentes marcas comerciales por varios proveedores. En una modalidad, la lipasa PS-C "Amano" II, una forma inmovilizada de lipasa PS de Amano, se usa en el método de la invención. Sin embargo, otras lipasas se pueden seleccionar para el uso en la invención.
Tales lipasas proporcionan un grado de conversión de rapamicina a intermediario de CCI-779 protegido de más de 60%, más de 75%, o más de 90%. En una modalidad adicional, tales lipasas evitan la formación de una cantidad significativa de derivado seco resultante de la hidrólisis catalizada por lipasa. La lipasa se usa en una cantidad catalítica efectiva, es decir, una cantidad I cual efectivamente cataliza, a una velocidad de reacción razonable, la acilación de 42-hidroxilo de rapamicina para formar el CCI-779 protegido. Aquellos expertos en la técnica apreciará que la enzima se puede usar en cantidades de aproximadamente 25 a aproximadamente 300% en peso (con relación a la cantidad de rapamicina). En una modalidad, la enzima se usa en cantidades de aproximadamente 50 a aproximadamente 250% en peso, aproximadamente 50 a aproximadamente 200% en peso, o aproximadamente 75 a aproximadamente 150% en peso. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno, terc-butil metil éter (TBME), etil éter, THF (tetrahidrofurano), MeCN, CH2CI2, CHCI3, Pr20, hexano, dioxano, o mezclas que incluyen estos solventes. En una modalidad, TBME (terc-butil metil éter) se usa. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el solvente se usa en una cantidad la cual efectivamente puede disolver toda o parte de la rapamicina de partida al comienzo y permite que la reacción proceda a una velocidad razonable. Por ejemplo, un solvente, tal como TBME, se puede usar en una cantidad de al menos 4% en peso de volumen (es decir, un volumen que está en un exceso
de 4 veces (4X) la cantidad de rapamicina) a aproximadamente 10% en peso de volumen, o aproximadamente 5 a 8% en peso de volumen. El TBME puede contener agua residual (por ejemplo, aproximadamente 0.05%) la cual podrá descomponer la rapamicina en un derivado seco, así llamado, un producto de anillo de macro lactona abierto. Para minimizar esta reacción lateral, una baja cantidad de humedad se mantiene en el sistema de reacción. En una modalidad, un solvente anhidro se usa con una preparación comercial estándar del catalizador de lipasa. En otra modalidad, la humedad se puede controlar a través del ajuste de la cantidad de agua presente en la solución de lipasa adicionando un agente de secado. En todavía otra modalidad, un tamiz molecular se puede usar para controlar la humedad. Puesto que un tamiz molecular disminuirá la reacción hacia abajo, más enzima se puede adicionar para compensar, o un tiempo de reacción más largo se puede usar. Donde un tamiz molecular se usa, un tamiz de 5 Á es particularmente deseable. Sin embargo, otros tamaños de tamices, incluyendo 4 Á y 3 Á, entre otros, se pueden fácilmente utilizar. Los tamices moleculares adecuados están disponibles de una variedad de fuentes comerciales. En aún otra modalidad, los agentes de secado tales como MgS04l Na2S0 , entre otros, se pueden usar para controlar el contenido de humedad. La reacción se conduce a una temperatura bastante baja para reducir la formación de sub-producto no deseado, pero no tan baja para requerir un tiempo de reacción no razonablemente largo. Una temperatura
adecuada para este procedimiento enzimático puede estar en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°C, aproximadamente 30°C a 65°C, o aproximadamente 40°C a 55°C. En una modalidad, la temperatura para la reacción se permite que proceda a 45°C cuando TBME se usa como un solvente. Bajo bajas condiciones, la reacción puede proceder virtualmente hasta la terminación (> 99% de conversión) dentro de 48 horas. Sin embargo, se pueden usar temperaturas menores o mayores, y la longitud de tiempo para la reacción varía, como se describe en la presente. En otra modalidad, la reacción se puede permitir que proceda por aproximadamente 12 horas a 120 horas, 18 horas a 96 horas, 24 horas a 72 horas, o aproximadamente 30 horas a 60 horas, como se desee o necesite. La longitud de tiempo de la reacción no es una limitación en la presente invención. En una modalidad adicional, la reacción se realiza bajo N2 hasta que todo el material de partida se consume. La reacción se puede monitorear por varias técnicas tal como cromatografía de capa delgada (CCD) y cromatografía líquida de alta resolución (CLAR). Alternativamente, otros métodos de monitoreo se pueden usar por uno de experiencia en la técnica. En una modalidad, mezclando la rapamicina, 100% en peso (con relación a la cantidad de rapamicina) de lipasa PS-C "Amano" II y éster vinílico de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (I) protegido con ¡sopropiliden cetal en TBME anhidro a 45°C por 48 horas, después removiendo la enzima por filtración, el CCI-779 protegido por cetal se obtiene con >98% de rendimiento. En otra modalidad, el procedimiento se conduce mezclando
rapamicina, 160% en peso de lipasa PS-C "Amano" II y éster vinílico de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (II) protegido con boronato de metilo en terc-butil metil éter (TBME) anhidro a 45°C por 60 horas, después removiendo la enzima por filtración, el CCl-779 protegido con boronato de metilo cíclico se obtiene con alto rendimiento basado en la rapamicina recuperada. Después de la instalación enzimática de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico protegido ya sea con cetal o boronato en la posición 42 de rapamicina, el CCl-779 se puede obtener por la desprotección subsiguiente del intermediario resultante. En el caso del derivado de boronato, la remoción del grupo protector boronato se puede realizar usando un solvente alcohólico. En esta modalidad de la invención, un solvente alcohólico adecuado se puede seleccionar fácilmente del grupo que consiste de metanol (MeOH), etanol, propanol, isopropanol, butanol, iso-butanol, etilenglicol, 1 ,3-propanodiol y 2-metilpentano-2,5-diol, o una mezcla de estos solventes. En una modalidad, el producto crudo resultante de la reacción de enzima se disuelve en MeOH y la porción de boronato en CCl-779 forma el boronato de dimetilo volátil por intercambio con MeOH, luego se evapora conjuntamente con solvente bajo presión reducida. El residuo restante contiene el CCl-779 deseado conjuntamente con alguna rapamicina sin reaccionar, la cual se puede separar por métodos generales tal como cromatografía de gel de sílice. La remoción del grupo protector cetal se puede realizar bajo condiciones ácidas suaves. En general, el procedimiento publicado en la
Patente de U.S.A. No. 6,277,983 y documentos citados en la presente se pueden seguir. En una modalidad, la desprotección se realiza en un sistema de solvente orgánico/ácido acuoso de fase única, por ejemplo, ácido sulfúrico diluido en tetrahidrofurano (RHF), tal como H2SO4 2 N/THF a aproximadamente 0 a 5°C. Sin embargo, esta reacción toma aproximadamente 3 días o más para completarse y la extracción de solvente se necesita para recuperar el producto de los medios acuosos después que la reacción se completa. En otra modalidad, esta desprotección promovida por ácido se puede realizar en otros solventes miscibles en agua tal como acetonitrilo (MeCN), n-propanol e iso-propanol. Estos solventes se pueden usar ya sea solos o como una mezcla entre acetonitrilo y n-propanol o iso-propanol. La relación de solvente mezclado se puede variar como se describe en la presente, desde aproximadamente 5 partes de acetonitrilo con 1 parte de propanol (v/v), a aproximadamente 1 parte de acetonitrilo con 5 partes de propanol. Esta relación no es la limitación de la presente invenció. Cuando los solventes anteriores o sus mezclas se usan como medio de reacción, en una modalidad se usa ácido sulfúrico acuoso, ya que minimiza la formación de impurezas generadas cuando otros ácidos, tal como ácido clorhídrico acuoso, se emplean, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,362, 718. La concentración de ácido sulfúrico acuoso puede estar en el intervalo de 3 N a 0.25 N, aproximadamente 2 N a 0.35 N, o aproximadamente 1.5 N a 0.5 N. La reacción se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 25°C o
inferior, aproximadamente -5°C a aproximadamente 10°C, o aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. Cuando la reacción se completa, el producto crudo se puede recuperar por extracción de solvente como se describe en la Patente de U.S.A. No. 6,277,983 (Publicación de Patente Internacional No. WO 01/23395), o vía precipitación adicionando a la mezcla de reacción un agente regulador de pH de fosfato enfriado con hielo (0°C a 5°C). En una modalidad, la concentración de agente regulador de pH de fosfato está en el intervalo de aproximadamente 2 M a 0.05 M, 1 M a 0.1 M, o 0.5 M a 0.15 M, con un valor de pH en el intervalo de 6 a 9, ó 7.5 a 8.5. En una modalidad, la desprotección se realiza en n-propanol con H2SO 1.2 N de 0°C a 5°C y la reacción se completa dentro de 24 h, el crudo luego se recupera como un polvo blancuzco adicionando la mezcla de reacción a agente regulador de pH de fosfato (0.5 M, pH 8) enfriado con un baño de hielo-agua. En otra modalidad, la desprotección se realiza en un solvente mezclado de MeCN-n-propanol (2.5/1.5 v/v) de 0°C a 5°C, la reacción se da en 28 horas en la presencia de H2SO4 0.6 N, y el producto se recupera como un polvo blancuzco adicionando la mezcla de reacción a agente regulador de pH de fosfato (0.25 M, pH 7.8). En otra modalidad, el CCI-779 se podrá obtener por hidrólisis directa de la mezcla de reacción enzimática usando H2S04 2 N acuoso en THF sin el aislamiento del CCI-779 protegido con cetal crudo. En este procedimiento, la reacción enzimática se realiza como se describió anteriormente. Cuando la reacción se completa, la enzima se filtra y se lava
con 2 volúmenes de THF, la mezcla luego se concentra a un cierto volumen y se diluye con THF. Después del tratamiento con H2SO 2N a 0-5°C por un cierto período de tiempo, el CCI-779 se puede aislar con alto rendimiento. La ruta sintética de la invención proporciona diversas distintas ventajas sobre la metodología sintética publicada en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,362,718 y 6,277,983. Estas ventajas incluyen el caso de procesamiento, solamente con manipulación de dos etapas involucrada, y rendimientos completos mejorados del 42-éster deseado. Por ejemplo, la metodología sintética descrita en la Patente de E.U.A. No. 5,362,718 proporciona el CCI-779 protegido con isopropiliden cetal con un rendimiento de 35%, y la metodología sintética descrita en la Patente de E.U.A. No. 6,277,983 proporciona rendimiento de 85%, mientras que el procedimiento enzimático de dos etapas descrito en la presente proporciona el producto con rendimiento casi cuantitativo. En otra modalidad, esta proporciona un procedimiento para preparar prolina-CCI-779, un compuesto estrechamente relacionado con CCI-779, de prolina-rapamicina por el mismo procedimiento enzimático descrito en la presente. La prolina-rapamicina, un componente menor de fermentación de rapamicina cruda, solamente es estructura Imente diferente de una unidad de aminoácido, es decir, en lugar de ácido pipecolínico en rapamicina, se reemplaza por prolina. La prolina rapamicina, prolina-CCI-779 y sus derivados se describen en EP 589703.
el CCI-779 resultante y prolina CCI-779 preparada de acuerdo con esta invención es útil en composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden formular por cualquier método adecuado descrito en la técnica para rapamicina y derivados de la misma. Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos como se describe en la presente pueden comprender cualquiera de las formas orales convencionalmente usadas, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, pastillas, grageas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos activos con diluyentes y/o rellenadores inertes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tableta útiles se pueden hacer por compresión convencional, métodos de granulación húmeda o granulación seca y utilizan diluyentes farmacéuticamente
aceptables, agentes de algutinamiento, lubricantes, desintegradores, agentes modificadores de superficie (incluyendo agentes tensioactivos), agentes de suspensión o estabilización, incluyendo, pero no limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acacia, gama xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sucrosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. En una modalidad, los agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxamero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina. Las formulaciones orales en la presente pueden utilizar formulaciones de liberación por tiempo o retardo estándar para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral también puede consiste de la administración del ingrediente activo en agua o un jugo de frutas, que contiene solubilizantes o emulsionantes apropiados como se necesite. En una modalidad, las formulaciones orales para 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico se describen en la Solicitud de Patente Publicada de E.U.A. No. US 2004-0077677 A1
(también Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/663,506), las cuales se incorporan por este medio para referencia. Tal formulación oral contiene una granulación preparada usando un procedimiento de granulación húmeda. Las formulaciones orales similares se pueden preparar usando la prolina-CI I-779 de la invención. En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en la forma de un aerosol. Los compuestos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista fácil capacidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y se debe prevenir contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua,
etanol, poli'ol (por ejemplo, glicerol, propilengllcol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. En una modalidad, las formulaciones inyectables se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. No. US 2004-0167152 A1 (también Solicitud de Patente de E.U.A No. 10/626,943), las cuales se incorporan por este medio para referencia. Las formulaciones parenterales similares para prolina-CCI-779 se pueden preparar fácilmente. En otra modalidad, la formulación inyectable útil en la invención proporciona un concentrado cosolvente de CCI-779 o prolina-CCI-779 que contiene un solvente parenteralmente aceptable y un antioxidante como se describió anteriormente y una formulación parenteral que contiene un CCI-779 o una prolina-CCI-779, compuesto de un CCI-779 o una prolina-CCI-779, una cosolvente parenteralmente aceptable, un antioxidante, un solvente diluyente, y un tensioactivo. Cualquier formulación dada útil en esta invención puede contener múltiples ingredientes de cada clase de componente. En una modalidad, un solvente parenteralmente aceptable puede incluir un solvente no alcohólico, un solvente alcohólico, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes no alcohólicos adecuados incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo, o mezclas de los mismos. "Un solvente alcohólico", puede contener uno o más alcoholes como el componente de solvente alcohólico de la formulación. Los ejemplos de solventes útiles en las formulaciones de la invención incluyen, sin limitación, etanol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol
600, polietilenglicol 1000, o mezclas de los mismos. Estos cosolventes son particularmente deseables debido a que la degradación vía oxidación y escisión de lactona ocurre a un grado menor para estos cosolventes. Adicionalmente, etanol y propilenglicol se pueden combinar para producir un producto menos inflamable, pero cantidades grandes de etanol en la mezcla generalmente resultan en mejor estabilidad química. Una concentración de 30 a 00% v/v de etanol en la mezcla es preferida. En otra modalidad, la estabilidad de un CCI-779 o una prolina-CCl-779 en cosolventes alcohólicos parenteralmente aceptables se mejora por la adición de un antioxidante a la formulación. Los antioxidantes aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, d,1-a-tocoferol, BHA, BHT, monotioglicerol, ácido ascórbico, galato de propilo, y mezclas de los mismos. Generalmente, las formulaciones parenterales útiles en esta modalidad de la invención contendrán unos componentes antioxidantes en una concentración que varía de 0.001 % a 1% p/v, o 0.01% a 0.5% p/v, del concentrado de cosolvente, aunque menores o mayores concentraciones se pueden desear. En una modalidad, d,1-a-tocoferol se usa a una concentración de 0.01 a 0.1 % p/v, o 0.075% p/v, del concentrado de cosolvente. En otras modalidades, el componente antioxidante de la formulación de la invención también exhibe actividad quelante. Los ejemplos de tales agentes quelantes incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido acético, y ácido ascórbico (el cual puede funcionar tanto como un antioxidante clásico como un agente quelante en las presente formulaciones). Otros agentes
quelates incluyen tales materiales que son capaces de enlazar iones de metal en solución, tal como ácido etilendiamin tetraacético (EDTA), sus sales, o aminoácidos tal como glicina que son capaces de mejorar la estabilidad de un CCI-779 o una prolina-CCI-779. En aún otras modalidades, los componentes con actividad quelantes se incluyen en las formulaciones de la invención como el único "componente antioxidante". En una modalidad, tales componentes de enlace de metal, cuando actúan como agentes quelantes, se usan en el extremo inferior del intervalo de concentraciones para el componente antioxidante proporcionado en la presente. Adicionalmente, tales agentes quelantes se pueden usar en combinación con otros antioxidantes como parte del componente antioxidante de la invención. Por ejemplo, una formulación aceptable puede contener tanto ácido cítrico como d,1-a-tocoferol. Las concentraciones óptimas para los antioxidantes seleccionados se pueden determinar fácilmente por uno de experiencia en la técnica, basado en la información proporcionada en la presente. Ventajosamente, en ciertas modalidades de las formulaciones parenterales útiles en la invención, la precipitación de un CCI-779 o una prolina-CCI-779 en la dilución con soluciones de infusión acuosas o sangre se previene a través del uso de un agente tensioactivo contenido en la solución diluyente. El componente más importante del diluyente es un agente tensioactivo parenteralmente aceptable. Un tensioactivo particularmente deseable es polisorbato 20 o polisorbato 80. Sin embargo, uno de experiencia en la técnica puede fácilmente seleccionar otros agentes tensioactivos
adecuados de entre sales de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) los cuales son opcionalmente combinados con lecitina. Alternativamente, los aceites vegetales etoxilados, tales como aceite de ricino pegilado [por ejemplo, tal como aceite de ricino PEG-35 el cual se vende, por ejemplo, bajo el nombre Cremophor EL, BASF], tocoferol propilengicol succinato de vitamina E (Vitamina E TGPS), y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno se pueden usar en el diluyente como un agente tensioactivo, así como otros miembros de la familia de polisorbato tal como polisorbato 20 ó 60. Otros componentes del diluyente pueden incluir agua, etanoi, polietilenglicol 300, polietileno 400, polietileno 600, polietileno 1000, o mezclas que contienen uno o más de estos polietilenglicoles, propilenglicol y otros cosolventes parenteralmente aceptables o agentes para ajustar la osmolaridad de la solución tales como cloruro de sodio, lactosa, manitol u otros azúcares parenteralmente aceptables, polioles y electrolitos. Se espera que el agente tensioactivo comprenderá 2 a 100% p/v de la solución diluyente, 5 a 80% p/v, 10 a 75% p/v, 15 a 60% p/v, o al menos 5% p/v, o al menos 10% p/v, de la solución diluyente. Una formulación parenteral útil en la invención se puede preparar como una solución única. En otra modalidad, la formulación parenteral útil en la invención se puede preparar como un concentrado de cosolvente que contiene un CCI-779 o una prolina-CCI-779, un solvente alcohólico, y un antioxidante, el cual es posteriormente combinado con un diluyente que contiene un solvente diluyente y agente tensioactivo adecuado. Previo al uso,
ei concentrado de cosolvente se mezcla con un diluyente que comprende un solvente diluyente, y un agente tensioactivo. Cuando un CCI-779 o una prolina-CCI-779 se prepara como un concentrado de cosolvente de acuerdo con esta invención, el concentrado puede contener concentraciones de un CCI-779 o una prolina-CCI-779 de 0.05 mg/ml, de 2.5 mg/ml, de 5 mg/ml, de 10 mg/ml o de 25 mg/ml hasta aproximadamente 50 mg/ml. El concentrado se puede mezclar con el diluyente hasta aproximadamente 1 parte de concentrado a 1 parte de diluyente, para producir las formulaciones parenterales que tienen concentraciones de un CCI-779 o una prolina CCI-779 de 1 mg/ml, de 5 mg/ml, de 10 mg/ml, de 20 mg/ml, hasta aproximadamente 25 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de un CCI-779 o una prolina-CCI-779 en la formulación parenteral puede se de aproximadamente 2.5 a 10 mg/ml. Esta invención también cubre el uso de formulaciones que tienen concentraciones menores de un CCI-779 o una prolina-CCI-779 en el concentrado de cosolvente, y formulaciones en las cuales una parte del concentrado se mezcla con más de 1 pare del diluyente, por ejemplo, concentrado:diluyente en una relación de aproximadamente 1 :1.5, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, ó 1 :9 v/v y así sucesivamente, a formulaciones parenterales que tienen una concentración de CCI-779 o una prolina-CCI-779 debajo de los niveles inferiores de detección. En una modalidad, el antioxidante puede comprender de aproximadamente 0.0005 a 0.5% p/v de la formulación, el agente tensioactivo puede comprender de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% p/v
de la formulación, y el solvente alcohólico puede comprender de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% p/v de la formulación. Las formulaciones parenterales útiles en esta invención se pueden usar para producir una forma de dosificación que es adecuada para la administración ya sea por inyección directa o por adición a fluidos de infusión estériles para infusión intravenosa. Para los propósitos de esta descripción, las administraciones transdérmicas se entienden que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los forros internos de pasajes corporales incluyendo tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones se pueden realizar usando los presentes compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal). La administración transdérmica se puede realizar a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, es no tóxico a la piel, y permite el suministro del agente para absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o sólidas viscosas ya sea de tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de
dispositivos oclusivos se pueden usar para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semi-permeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Las formulaciones para supositorios se pueden hacer de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases de supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, también se pueden usar. La presente invención adicionalmente proporciona envases y kits que contienen la prolina-CCI-779 o CCI-779 producida de acuerdo con la presente invención y formulada para la administración por un método de suministro adecuado. Una variedad de contenedores adecuados, incluyendo botellas, viales, envases ampolla, y similares son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Tales envases y kit adicionalmente pueden contener otros componentes, incluyendo, por ejemplo, instrucciones para el uso, jeringas, aplicadores, y similares.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ¡lustran la producción de prolina CCI-779. Se entenderá fácilmente de la descripción detallada anterior que la
invención no se limita a reactivos y condiciones proporcionadas en estos ejemplos.
EJEMPLO 1 Síntesis de Prolina CCI-779
Este ejemplo describe un método para la síntesis del análogo de prolina de CCI-779, el cual se ilustra en el esquema proporcionado anteriormente.
A. Preparación de 31 ,42-Bis(trimetilsilil)prolina rapamicina
(Compuesto B) Un matraz de 50 mi de 3 cuellos se carga con prolina rapamicina (compuesto A en el esquema) (1.47 g, 1.63 mmol), imidazol (0.45 g, 6.6 mmol, 4 equivalentes) y acetato de etilo (22.5 mi). La mezcla magnéticamente agitada llega a ser turbia. La mezcla se enfría a 0-5°C. Bajo la protección de nitrógeno, se adiciona cloruro de trimetilsililo (0.62 g, 5.7 mmol, 3.5 equivalentes) por 0.5 horas vía jeringa mientras que se mantiene la temperatura a 0-5°C durante la adición. La jeringa se enjuaga con 2.5 mi de acetato de etilo y la mezcla se mantiene por 0.75 horas (0.75 h), con lo cual se forma un precipitado blanco. La reacción se verifica por cromatografía de capa delgada (CCD) (eluyente 30:70 acetona-heptano). La muestra de CCD se prepara apagando con 3-4 gotas de mezcla de reacción en 0.25 mi de bicarbonato de sodio saturado y 10 gotas de acetato de etilo. La mezcla se sacude y se permite sedimentar. La capa orgánica superior se mancha contra el material de partida (prolina rapamicina). La reacción se completa cuando no se presenta más material de partida.
B. Preparación de 31-trimetilsilil proplina rapamicina, Compuesto
E Cuando la reacción anterior se completa, 2-3 gotas de la mezcla de reacción se remueven y retienen para las siguientes etapas como el estándar de referencia de 31 ,42-bis(trimetilsilil) prolina rapamicina. Al matraz de 50 mi se adicionó ácido sulfúrico 0.5 N (4.5 mi) por 0.5 horas manteniendo la temperatura a 0-5°C. La mezcla llega a ser menos turbia. La mezcla se mantiene por 2.5 h y se verifica por cromatografía de capa delgada (CCD, eluyente 30:70 acetona:heptano). La muestra de CCD se prepara apagando 3-4 gotas de mezcla de reacción en 0.25 mi de bicarbonato de sodio saturado y 10 gotas de acetato de etilo. La alícuota de reacción se sacude y se permite sedimentar. La capa orgánica superior se mancha contra la referencia de 31 ,42-bis(trimetilsilil)prolina rapamicina. La reacción se completa cuando esencialmente no está presente 31 ,42-bis(trimet¡lsilil)prolina rapamicina. Se adiciona acetato de etilo (5 mi) y las capas se separan. La capa acuosa inferior se extrae con acetato de etilo (7.5 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (7.5 mi), lavando con bicarbonato de sodio saturado (6 mi) seguido por enjuagado con agua (3 x 7.5 mi), en este orden. El pH del último lavado con agua es 6-7. La capa orgánica se lava de nuevo con salmuera (7.5 mi) y se seca sobre sulfato de sodio (4 g) por 20 minutos. La mezcla se filtra en un matraz de 250 mi y se concentra a sequedad. El sólido se seca a temperatura ambiente bajo alto vacío (10 mmHg o menos) por 20 h.
Peso = 1.51 g de una espuma descolorida.
C. Preparación del Intermediario, Compuesto F: Un matraz de 100 mi de 3 cuellos equipado con agitador mecánico se carga con ácido 2,2,5-trimetil[1 ,3-dioxan]-5-carboxílico, Compuesto C (0.63 g, 3.6 mmol) en cloruro de dimetileno (7.5 mi). Se adiciona diisopropiletilamina (0.77 g, 5.9 mmol) , seguido por un enjuague con clorurlo de metileno (1 mi). Se adiciona cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (0.85 g, 3.5 mmol), seguido por un enjuague con cloruro de metileno (1.5 mi). La mezcla se mantiene a temperatura ambiente por 4.5 horas. La solución se enfría a -12 + 2°C. Se disuelve 31-trimetilsilil propina rapamicina, compuesto E, (1.51 g) en cloruro de metileno (8 mi) y se adiciona al matraz de 100 mi. Se adiciona cloruro de metileno (2 mi) como un enjuague. Una solución de dimetilamino piridina (DMAP) (0.77 g, 6.8 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) se prepara y adiciona al matraz de 100 mi por 2.5 horas manteniendo la temperatura -12 + 2°C. Se adiciona cloruro de metileno (1 mi) como un enjuague. La mezcla se mantiene por 16 h y se verifica por CLAR apagando 3-4 gotas de la mezcla de reacción en 2.5 mi de agua y 0.2 mi de acetato de etilo. La muestra de CLAR se prepara extrayendo 2 gotas de la capa orgánica superior, secando por soplado la muestra bajo nitrógeno en un vial de CLAR y redisolviendo usando la fase móvil. Columna CLAR: CSC Hipersil ODS / BDS 5 pm.
Fase móvil: 68.5% dioxano:agua + KH2P04 0.01 M Longitud de onda: ? = 280 nm Velocidad de Flujo: 1 mi / min Tiempo: 60 min Tiempo de retención: Compuesto E -14.0-14.5 min Compuesto F -33.4-33.8 min La reacción se completa cuando <0.5% de material de partida está presente. La mezcla de reacción se apaga con agua (6 mi). Se adiciona cloruro de metileno (10 mi) y las capas se separan. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con ácido sulfúrico 0.5 N (12 mi), salmuera (10 mi), bicarbonato de sodio saturado (6 mi), y agua (3 x 10 mi) en este orden. El pH del último lavado con agua es 6-7. La solución amarilla clara se concentra hasta una espuma. El sólido se seca a temperatura ambiente bajo alto vacío (10 mmHg o menos) por 24 h. Peso = 1.88 g de una espuma amarilla.
D. Preparación de prolina CCI-779 cruda Un matraz de 50 mi de 1 cuello equipado con agitador mecánico se cargó con el Compuesto F en THF (18.8 mi, 10 volúmenes) y luego se enfría a 0-5°C (o aproximadamente -2.5°C). Se adiciona ácido sulfúrico 2 N (9.4 mi, 5 volúmenes) por 2.5 h. Después de la adición completa, la mezcla se calienta a 2.5°C y luego se mantiene por 45 horas. La reacción se verifica por CLAR apagando 3-4 gotas de mezcla de reacción en 0.25 mi de bicarbonato
de sodio saturado y 0.25 mi de acetato de etilo. La muestra de CLAR se prepara extrayendo 5 gotas de la capa orgánica superior, secando por soplado la muestra bajo nitrógeno en un vial de CLAR y redisolviendo usando la fase móvil. Columna CLAR: CSC Hipersil ODS / BDS 5 pm. Fase móvil: 68.5% diioxano:agua + KH2PO4 0.01 M Longitud de onda: ? = 280 nm Velocidad de flujo: 1 mi / min Tiempo: 60 min Tiempos de retención: Compuesto F -33.4-33.8 min Compuesto F desililado -10.5- 1.5 min (intermediario) Prolina CCI-779 -5.0-5.5 min El intermediario desililado del compuesto F se forma primero. La reacción se completa cuando < 0.5% del análogo sililado permanece. Se adiciona acetato de etilo (27 mi) y salmuera (7.5 mi) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 mi), bicarbonato de sodio saturado (7.5 mi), y agua (3 x 7.5 mi) en este orden. El pH del último enjuague con agua es 6-7. La mezcla se seca sobre sulfato de sodio (5 g) por 30 min, se filtra en un matraz de 250 mi y se concentra a sequedad. Peso = 1.58 g de una espuma amarilla.
E. Purificación cromatográfica de prolina crusa CCI-779 Una columna de gel de sílice (31.6 g, 60 Á, 200-400 mesh) (22 cm de longitud x 2.5 cm de diámetro) se prepara y condiciona con 15:85 acetona:hexano grado CLAR (1 I). La prolina cruda amarilla CCI-779 (1.58 g) en acetona (1.58 mi) se prepara y se somete a cromatografía. La columna se eluye con la mezcla 15:85 acetona:hexano remanente seguido por 25:75 acetona:hexano (4 I). Las fracciones positivas se combinan y se concentran a sequedad. La espuma resultante se seca a 35°C, alto vacío (es decir, 10 mmHg o menos) por 24 horas. Peso = 1.12 g de una espuma amarilla clara.
F. Tratamiento de éter de prolina CCI-779 Un matraz de 50 mi de 1 cuello se carga con prolina CCI-779 (1.12 g) y se disuelve en éter (1.5 mi). La mezcla se mantiene por 2 horas. El éter se retira para producir una espuma. La espuma se seca a 35°C, bajo alto vacío (10 mmHg o menos) por 12 horas a temperatura ambiente durante la noche (12 h). Peso = 1.09 g. 1H RMN (500 y 600 MHz, DMSO-d6) d 5.45 (H-1 ), 6.12 (H-2), 6.27 (H-3), 6.41 (H-4), 6.20 (H-5), 3.66 (H-7), 1.14 y 1.86 (H-8), 4.02 (H-9), 1.19 y 1.81 (H- 0), 1.52 (H-11 ), 2.03 (H- 2), 3.23 y 3.54 (H- 8), 1.76 (H- 9), 2.20 y 1.89 (H-21 ), 4.22 (H-22), 4.87 (H-25), 2.28 y 2.70 (H-26), 3.22 (H-28), 5.11 (H-29), 4.04 (H-31 ), 4.17 (H-32), 2.25 (H-34), 0.985 y 1.38 (H-35), 2.22 (H-36), 1.76 (H-37), 0.961 y 1. (H-38), 1.31 (H-39), 0.726 y 1.90 (H-40), 3.14
(H-41 ), 4.46 (H-42), 1.22 y 1 .81 (H-43), 0.888 y 1 .60 (H-44), 1.60 (H-45), 3.05 (H-46, OCH3), 0.697 (H-47), 6.48 (H-48), 0.821 (H-49), 1 .76 (H-50), aprox. 5.1- 5.3 (H-51 ), 3.17 (H-52, OCH3), 0.755 (H-53), 0.966 (H-54), 0.805 (H-55), 3.29 (H-56, OCH3), 3.46 (H-59), 1.01 (H-60), aprox. 4.3-4.7 (0-61 ). 3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 139.12 (C-1 ), 130.53 (C-2), 132.49 (C-3), 127.08 (C-4), 127.21 (C-5), 137.12 (C-6), 81.93 (C-7), 40.40 (C-8), 65.83 (C-9), 29.45 (C- 10), 25.87 (C-1 1 ), 34.21 (C-12), 99.25 (C-13), 198.17 (C-15), 165.55 (C-16), 47.01 (C-18), 24.04 (C-19), 28.93 (C-21 ), 58.50 (C-22), 170.44 (C-23), 73.24 (C-25), 39.96 (C-26), 207.67 (C-27), 44.51 (C-28), 123.92 (C-29), 36.56 (C-30), 75.84 (C-31 ), 84.86 (C-32), 209.49 (C-33), 40.76 (C-34), 39.20 (C-35), 35.05 (C-36), 32.73 (C-37), 38.42 (C-38), 32.06 (C-39), 36.01 (C-40), 80.12 (C- 41 ), 75.92 (C-42), 29.25 (C-43), 30.24 (C-44), 10.27 (C-45), 55.48 (C-46, OCH3), 15.46 (C-47), 15.59 (C-49), 14.41 (C-50), 56.56 (C-52, OCH3), 12.67 (C-53), 21.50 (C-54), 14.89 (C-55), 57.27 (C-56, OCH3), 174.22 (C-57), 49.90 (C-58), 63.59 y 63.98 (C-59), 16.82 (C-60). EM [M+NH4+] 1033.5, [ESI(+), M+Na+] 1038.7. Los siguientes ejemplos ilustran la producción regioespecífica de CCI-779. El ejemplo 2 ilustra la producción de ésteres de vinilo en la invención. Sin embargo, la invención no se limita a estos ésteres de vinilo o estos métodos de producción. Los métodos alternativos adecuados para generar ésteres de vinilo son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. El ejemplo 3 ilustra la producción regioespecífica de CCI-779 usando los ésteres de vinilo del Ejemplo 2, y el Ejemplo 4 ilustra la producción
regioespecífica de prolina-CCI-779 usando los ésteres de vinilo del Ejemplo 2. Se entenderá fácilmente de la descripción detallada anterior que la invención no se limita a los reactivos y condiciones proporcionados en estos ejemplos.
EJEMPLO 2 Síntesis de éster de vinilo
A. Síntesis de I:
PdCI2 (708 mg, 4 mmol), LiCI (168 mg, 4 mmol) en MeOH ( 6 mi) se calienta bajo reflujo hasta que la mezcla llega a ser solución clara, MeOH luego se remueve bajo presión reducida, se adiciona acetato de vinilo (10 mi) y la solución ce concentra a sequedad. El residuo luego se re-disuelve en acetato de vinilo (20 mi) y se adiciona a una mezcla de ácido 2,2-bis(hidroxímetil)propionico (34.8 g, 200 mmol) en acetato de vinilo (280 mi). La mezcla luego se somete a reflujo suavemente durante la noche (aproximadamente 16 h). La solución se concentra bajo presión reducida, a
este residuo se adiciona heptano (150 mi) y la precipitación negra se remueve por filtración a través de una almohadilla de celita. La solución de heptano se concentra y el residuo se destila bajo presión reducida para producir el éster de vinilo I como un líquido incoloro (30.1 g, 75%).
B. Síntesis de II: Una solución de I (10 g) en MeCN (50 mi) se trata con H2S04 acuoso (20 mi, 0.25 N) por 4 h a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, 2.5% NaHCO3, y salmuera. Las capas orgánicas se secan sobre MgS0 . Filtración y concentración a aproximadamente 60 mi, luego (MeBO)3 (2.2 mi) se adiciona por goteo a la solución anterior. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1.5 h, se diluye con hexano (60 mi), se adiciona MgS04 (3 g) y la mezcla se agita por otros 10 min. La filtración y concentración producen un residuo aceitoso el cual se destila bajo presión reducida para producir el II como un líquido incoloro (7.2 g, 78%).
EJEMPLO 3 Síntesis de CCI-779:
B A. Síntesis de CI-779 vía intermediario A
Método 1 : Una mezcla de rapamicina (6 g), éster de vinilo I (2 g), lipasa PS- C "Amano" II (6 g) en TBME anhidro (36 mi) se calienta a 45°C bajo Ar2 por 2 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y la enzima se remueve por filtración, el filtrado se concentra, el residuo aceitoso se adiciona a heptano mientras se agita. El lote luego se enfría a -15°C por 2 h, se colecta el sólido en el embudo de Buchner y se lava con heptano frío, se obtiene A como sólido blancuzco, rendimiento crudo: 98%. EM(EI): 070. El A crudo anterior (6 g), disuelto en n-PrOH (24 mi) se enfría a 0°C con un baño de hielo-agua, a esta solución se adiciona H2S04 acuoso (12
mi, 1.2 N). La mezcla se agita por 24 h a 0°C y luego se adiciona a agente regulador de pH de fosfato frío (300 mi, pH = 7.8), se colecta el sólido en un embudo de Buchner y se lava con agua DI y se seca bajo vacío, la purificación de columna de gel de sílice eluyendo con hexano-acetona proporciona CCI-779 como un sólido blanco (5.2 g, 90%). EM(EI): 1030.
Método 2: Una mezcla de rapamicina (30.0 g, 32.8 mmol), éster de vinilo I (10.0 g, 50 mmol), lipasa PS-C "Amano" II (30 g) y tamices moleculares (5 Á)(10.0 g) en TBME anhidro (150 mi) se calienta a 42-43°C bajo Ar2 por 48 horas. Se adiciona THF (100 mi) para disolver la precipitación y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. La enzima se remueve por filtración y se lava con THF (200 mi), el filtrado se concentra a aproximadamente 60 mi y se diluye con THF (320 mi). La solución luego se enfría a 0-5°C, se adiciona por goteo H2S04 (180 mi, 2N) durante 1 h. La mezcla se agita por 48 h a 0-5°C o hasta la desaparición de A como se monitorea por CCD. La mezcla se diluye con salmuera (300 mi) y se extrae con EtOAc (tres veces). La capa orgánica combinada se lava con H20, NaHC03 al 5%, luego salmuera y se seca (MgSO4). La evaporación del solvente produce un semi-sólido amarillento claro el cual se purifica por cromatografía instantánea (hexano/acetona, 2:1 ) para producir el CI-779 como un sólido blanco (30.77 g, 91 % para dos etapas).
B. Síntesis de CCI-779 vía intermediario B: Una mezcla de rapamicina (3 g), éster de vinilo II (1.2 g), lipasa PS-C "Amano" II (5 g) en TBME anhidro (45 mi) se calienta a 45°C bajo Ar2 por 60 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y la enzima se remueve por filtración, el filtrado se concentra, se adiciona MeOH (20 mi) al residuo y se concentra a sequedad. La purificación de columna de gel de sílice del crudo eluyendo con hexano-acetona proporciona el CCI-779 como un sólido blanco (2.3 g), y se recupera la rapamicina (0.81 g). El rendimiento es 93% basado en la rapamicina recuperada.
EJEMPLO 4 Síntesis de prolina-CCI-779
El procedimiento enzimático de la invención también se puede aplicar a la síntesis de prolina CCI-779 a partir de prolina-rapamicina bajo esencialmente las mismas condiciones como se describe en el ejemplo 2, procedimiento A para la síntesis de CCI-779 a partir de rapamicina.
La presente invención no será limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. En efecto, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente llegarán a ser evidentes por aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Se propone que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Adicionalmente se entenderá que los valores son aproximados y se proporcionan para descripción. Las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, procedimientos y similares son citados en toda esta solicitud, las descripciones de los cuales se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades. Al grado que un conflicto pueda existir entre la especificación y una referencia, el lenguaje de la descripción hecha en la presente lo controla.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un 42-éster de prolina-rapamicina con ácido 2,2- bis(hidroximetil)propionico (prolina-CCI-779). 2.- Un método para la preparación regioespecífica de un 42-éster de rapamicina o 42-éster de prolina-rapamicina con ácido 2,2- bis(hidroximetil)propionico (CCI-779) y prolina-CCI-779), caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar rapamicina o prolina- rapamicina con un derivado de éster activado de ácido 2,2- bis(hidroximetil)propionico que tiene la estructura en donde Ri y R2 son hidrógeno, o conjuntamente forman un cetal con la estructura, / ? en donde R3, R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-6) ya sea lineal o ramificado, o tomados conjuntamente forman cicloalquilo de C5-7 o tomados conjuntamente forman boronato cíclico con la estructura, /B~Rs , en donde R5 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y fenil; en un solvente orgánico adecuado en la presencia de una cantidad efectiva de lipasa microbiana; y (b) desproteger el intermediario resultante de la etapa (a) para proporcionar CCI-779 o prolina-CCI-779. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el éster activado tiene la estructura en donde R es hidrógeno o metilo, y R-i y R2 son de conformidad con la reivindicación 2. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque el éster activado es un éster de vinilo. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el éster activado se selecciona del grupo que consiste de éster de vinilo (I) y éster de vinilo (II) II 6.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado además porque la lipasa microbiana usada es una lipasa de los microorganismos Aspergillus niger, Candida antárctica, Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar. 7 - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la lipasa usada es lipasa PS o PS-C de Pseudomonas cepacia. 8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado además porque el solvente orgánico adecuado se selecciona del grupo que consiste de tolueno, terc-butil metil éter (TBME), etil éter, THF (tetrahidrofurano), MeCN, CH2CI2, CHCI3, Pr2O, hexano, dioxano, o mezclas que incluyen estos solventes. 9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado además porque adicionalmente comprende adicionar un agente de secado en la etapa (a) seleccionado del grupo que consiste de gS04 anhidro y Na2SO anhidro. 10.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque adicionalmente comprende aplicar un tamiz molecular a la reacción en la etapa (a). 11. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado además porque la reacción en la etapa (a) se conduce a una temperatura de 20°C a 75°C. 12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 , caracterizado además porque la etapa de desprotección (b) comprende disolver el CCI-779 protegido con boronato o prolina-CCl-779 protegida con boronato en un solvente alcohólico seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol, butanol, iso-butanol, etilenglicol, 1 ,3-propanodiol, y 2-metilpentano-2,5-diol, o una mezcla de los mismos. 13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 , caracterizado además porque la etapa de desprotección (b) para CCI-779 protegido con cetal o prolina-CCI-779 protegida con cetal se realiza en ácido diluido frío en la presencia de un solvente orgánico miscible en agua. 14.- Un método para la preparación de un 42-éster de prolina-rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (prolina-CCI-779), caracterizado porque comprende las etapas de: bis-sililar la prolina rapamicina usando cloruro de trimetilsililo e imidazol en acetato de etilo para formar 31 ,42-bis-trimetilsilil prolina; mono-desproteger la 3 ,42-bis-trimetilsilil prolina rapamicina en la posición 42 bajo condiciones acidas diluidas para proporcionar la 31-trimetilsilil prolina rapamicina; hacer reaccionar un anhídrido mezclado con 31-trimetilsilil prolina rapamicina y dimetilaminopiridina en cloruro de metileno; e hidrolizar el producto para proporcionar la prolina-CCI-779. 15.- Un 42-éster de prolina-rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (prolina-CCI-779) preparado de conformidad con el método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13. 16. Una composición que comprende un 42-éster de prolina-rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetil)prop¡on¡co (prolina-CCI-779) de conformidad con la reivindicación 1 ó 15 y un portador fisiológicamente compatible. 17. Un 42-éster de rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetii)propionico (CCI-779) preparado de conformidad con el método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13. 18. Una composición que comprende un 42-éster de rapamicina con ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico (CCI-779) de conformidad con la reivindicación 17 y un portador fisiológicamente compatible. 19. Un producto que comprende una composición de conformidad con la reivindicación 16 ó 18 y un contenedor para la composición.
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