JP2013501057A - 制御性t細胞のinvivoにおける増殖 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立癌研究所(National Cancer Institute)により授与された助成金番号5PO1CAl09094−03、および国立アレルギー・感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)により授与された助成金番号5RO1AI061807−05の下で、米国政府の資金援助によって為された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる、2009年8月3日に提出された米国仮出願第61/273,299号に基づく優先権を主張する。
本発明は、類似または同等の要素を指定するために図面を通して参照数字が用いられるように、添付の図面への参照によって記載される。図面は一定の基準のために描かれたものではなく、単にその場での発明を例証するために提供される。以下に記載する本発明の幾つかの態様は、例証のために実施例応用への参照により記載される。多くの特定の詳細、関連性、および方法は、本発明の完全な理解のために示されることが理解されなければならない。しかしながら関連する技術分野における当業者は、1以上の特定の詳細なしで、または他の方法によって、本発明を実行できることを容易に認識するであろう。幾つかの行為は、異なる要求において、かつ/またはその他の行為もしくは現象と同時に起こり得ることから、本発明は例証される行為または現象の要求によって限定されるものではない。さらに、本発明に従う方法論を実行するために、例証される行為または現象の全てが必要とされるものではない。
本明細書の専門用語は特定の実施形態のみを記述する目的のために用いられ、本発明を限定しようと意図するものではない。文脈に明らかに他の指示がない限り、本明細書で用いられる単数形「a」、「an」、および「the」は複数形も同様に含むことが意図される。さらに、「含んでいる(including)」、「含む(includes)」、「有している(having)」、「有する(has))」、「と共に(with)」、またはその変異形の語が詳細な説明および/または請求項のいずれかで用いられる範囲で、これらの語は「含んでなる(comprising)」の語と同様に包括的であることが意図される。
CD4T細胞サブセットの特性:CD4T細胞の活性化および増殖によって、異なるサイトカインプロファイルおよび特徴的なエフェクター機能を有する、異なるTヘルパー(TH)細胞が発生する。侵入する病原体に対するホストの防御に最も適したTH細胞のエフェクター細胞への適切な分化は、免疫系にとって決定的に重要である。CD4T細胞は、少なくとも4の既知のサブセット、3のエフェクターサブセット(TH1、TH2、およびTH17)、および1のT制御性サブセット(Treg)に分化する。T細胞は、それらが産生するサイトカインに基づいて歴史的にTH1およびTH2細胞に分類されたが、これによって、自然免疫系の細胞により生み出された特異的なサイトカイン環境がどのように適応免疫の発生を導くかについて理解するためのフレーム構造が提供された。IL−12を分泌する樹状細胞(DC)により強力に誘導されるTH1細胞は、系列特異的な転写因子T−bet(T box 21)の発現およびIFN−γの産生により特徴付けられる。分化の間IL−4に依存し、IL−12を欠如するTH2細胞は、IL−4、IL−5、IL−9、およびIL−13を産生し、転写因子GATA−3の発現により特徴付けられる。重要なことには、過去5年の間に、TH17細胞と呼ばれるIL−17を産生するエフェクターTヘルパー細胞による第3のサブセットが発見され、特徴付けられ、転写因子RORγtの発現によって特定化された。
好ましい実施形態によれば、免疫応答の増大または上方制御のために1以上の治療法が併用され得る。抗TNFR25抗体は、例えば、1以上の薬剤または処置方法による処置前に、処置と同時に、または処置後に投与することができる。
医薬製剤およびワクチンは、経口(固体または液体)、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)、または皮下注射)、経皮(受動的に、またはイオン泳動もしくはエレクトロポレーションの使用)、経粘膜(経鼻、経膣、経直腸、または舌下)、もしくは吸入の投与経路によって、または生分解性の挿入剤を用いて投与されてよく、かつ各投与経路に適した剤形に処方することができる。
腫瘍壊死因子スーパーファミリー(TNFSF)は、リンパ系および非リンパ系細胞の両方に差次的に発現する少なくとも19のリガンドおよび30の受容体(TNFRSF)からなる。CD3+T細胞において、TNFSFシグナルは、極性化、増殖、エフェクター機能、減少、メモリー、および細胞死を含む免疫応答の様々な段階を支持するために、通常はTCR依存性の方法で機能する。TNFRSF25(DR3、以下TNFR25と称する)は、ごく最近発見されたTNFSFメンバーの一つであり、主にCD4+およびCD8+TならびにナチュラルキラーT(NKT)細胞に発現する(Fang,L.,Adkins,B.,Deyev,V.,and Podack,E.R.2008.J Exp Med 205:1037−1048)。TNFR25のリガンドであるTNFSF1(TL1A)は一部の内皮細胞に発現し、TLR4またはFcγRのシグナル伝達に従って樹状細胞およびマクロファージ/単球上に迅速に誘導される(Meylan,F.,et al.2008.Immunity 29:79−89;Prehn,J.L.,et al.2007.J Immunol 178:4033−4038)。In vitroの実験により、CD4+、CD8+、またはナチュラルキラーT細胞におけるTNFR25のシグナル伝達が、TCRの活性化またはIL−12およびIL−18による共刺激に続いて、IL−2、IL−4、およびIFNγの産生を増大することが示された(Papadakis,K.A.,et al.2005.J Immunol 174:4985−4990)。TNFR25のシグナル伝達はまた、IL−2依存性の機構による、CD28の共刺激なしのTCRによる増殖に対するCD4+T細胞の閾値も低くする(Meylan et al.2008;Migone,T.S.,et al.2002.Immunity 16:479−492)。
マウス:野生型C57BL/6マウスは、Charles River Laboratories(ウィルミントン、マサチューセッツ州)から購入した。B6バックグラウンドのFoxp3−RFPレポーターマウス(Wan,Y.Y.,and Flavell,R.A.2005.Proc Natl Acad Sci USA 102:5126−5131))、FoxP3−GFP(Fontenot,J.D.,et al.2005.Immunity 22:329−341;Fontenot,J.D.,Gavin,M.A.,and Rudensky,A.Y.2003.Nat Immunol 4:330−336)、ならびにCD45.1 SJL、MHC II−/−、IL−2受容体ベータ変異体、CD80/86−/−、およびCD4−/−マウスは、発明者らの動物施設で繁殖させた。TL1A−/−マウスはLexicon Genetics Inc.(ウッドランド、テキサス州)から購入し、Speed CongenicsによってC57BL/6バックグラウンドへ戻し交配した。マウスは6〜12週齢で使用し、UM動物施設において、病原体のない状態で維持した。全ての動物の使用手順は、マイアミ大学動物実験委員会によって承認された。
TNFR25は制御性T細胞によって高度に発現する:この研究よりも前に、CD4+FoxP3+制御性T細胞(Treg)におけるTNFR25の機能について示した報告はない。TregによるTNFR25の発現の有無を確認するため、FoxP3レポーターマウスからFoxP3−CD4+(Tconv)およびTregを、99%を超える純度で単一細胞ソーティングし、続いてTNFR25、ならびにGITR(TNFRSF18)、OX40(TNFRSF4、CD134)、および4−1BB(TNFRSF9、CD137)の発現をフローサイトメトリーにより分析した。FoxP3プロモーターに基づくバイシストロニックコンストラクトからの赤色蛍光タンパク質ノックイン導入遺伝子を発現するFoxP3レポーターマウス(FIRマウス)の使用により、Treg生細胞のソーティングが可能となった。この分析により、TNFR25、OX40、GITR、および4−1BBは全てTregおよびTconvによって発現するが、Tconvによる低い発現に比較して、TregではTNFR25の非常に高い発現が観察されたことにより、発現レベルにおける最も大きな相対的相違が観察されたことが明らかになった(図1A)。理論に制約されるものではないが、TregとTconvの間の差次的なTNFR25の発現により、TNFR25がTregの機能において重要な役割を果たし得ることが示された。
TNF受容体ファミリーのメンバーは、免疫エフェクター細胞応答の重要な共刺激因子として、かつアポトーシス誘導因子として認識されている。ここに、制御性T細胞の制御因子としての、TNFR25の新規な非重複性の機能が同定された。TNFR25は、免疫応答性マウスにおいて、in vivoでTregの強固な増殖を仲介する一方、同時にそれらの抑制活性を部分的に制限する。その他のTNFRファミリーメンバーを含むその他の生理的なシグナルが、Tregに同様の活性を与えることは報告されていない。さらに、TNFR25シグナルは、Tregを選択的に増殖することが報告される唯一のその他の薬剤(IL−2/抗IL−2抗体複合体(Boyman,O.,et al.2006.Science 311:1924−1927)と同様の規模および動態によってTregの増殖を誘導するという観察から、TNFR25アゴニストは、ヒトにおける治療用のための、IL−2に基づく治療法の臨床応用可能な代替法を提供し得ることが示唆される。
4C12によって増殖した天然型Tregによる寛容性の誘導について試験するため、寛容性試験について十分に記載されている異所性心臓移植モデルを選択した。0日目に、CBA/Jマウス(H2d)の心臓をC57BL/6マウス(H2b)の腹部へ移植した。−4日目にマウスの1群をTNFRSF25アゴニスト抗体であるクローン4C12の腹腔内注射(20μg/マウス)によって処置し、その他のマウスはハムスターIgGアイソタイプコントロール抗体によって処置した。移植時に、4C12処置群の血中におけるTregの増殖を確認した。心臓を用手で触診することによって同種移植片の生存をモニターし、脈拍を0〜4(0=脈拍なし;1=非常に弱い;2=弱い;3=中程度;4=強い)のスケールで類別した。拒絶は、心臓拍動の触知不可能として定義した。拒絶時(=心臓拍動の停止時)に移植片を除き、ホルマリン固定後に病理検査へ供した。移植から48時間以内に移植片の機能が失われた時には技術的な失敗とみなし(<5%)、その後の分析を行わなかった。
C57BL/6マウスまたはTL1Aノックアウトマウスに、3%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を溶解した飲料水を7日間自由に摂取させた。DSSを供給する4日前(実験−4日目)に始まり、体重を毎日モニターした。−4日目にマウスの1群をTNFRSF25アゴニスト抗体であるクローン4C12の腹腔内注射(20μg/マウス)によって処置し、その他のマウスはハムスターIgGアイソタイプコントロール抗体によって処置した。動物が開始時の体重を≧20%減少させた時点で死亡率を測定した(図10A)。幾つかの実験では、実験5日目に動物を屠殺し、急速冷凍してPBSで洗浄した大腸組織からRNeasy miniprep kit(Qiagen)を用いて全RNAを調製した。続いてRNAの逆転写を行い(Quantitect RT、Qiagen)、表示する転写物に対するTaqman(Applied Biosystems)プローブを用いたリアルタイムPCRによってcDNAを増幅した(図10B)。データは、TL1Aノックアウトマウスにおける発現をC57BL/6コントロールマウスに比較した倍率変化によって示す。各実験ごとに、実験の全過程にわたって体重減少のパーセンテージをモニターし、プロットした(図10C)。実験5日目にRNA分離のために動物を屠殺した実験では、制御性T細胞プールの指標となる転写因子FoxP3を発現するCD4+細胞の割合をフローサイトメトリーによって分析するために、腸間膜リンパ節を分離した(図10D)。最後に、図10Bに記載するように、表示する処置群から分離したRNAを用いて逆転写を行い、表示する転写物に対するRT−PCRに供した。エラーバーは1実験あたり≧3マウス、1パネルあたり最少で2実験の平均±S.E.M.を示す。
Claims (33)
- in vivoで免疫応答を制御する方法であって:
腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体25(TNFRSF25;TNFR25;DR3)の刺激を調節する少なくとも1の薬剤を、患者の必要に応じて患者に投与すること;および
制御性T細胞(Treg)の増殖を調節すること;および
免疫応答を制御することを含んでなる方法。 - 正常な健常コントロールに比較して、患者において少なくとも1の薬剤が、TNFRSF25のシグナル伝達を刺激してCD4+FoxP3+細胞の増殖を誘導する、請求項1に記載の方法。
- Treg細胞が、TNFR25、OX40、GITR、または4−1BBを含んでなるマーカーの発現によって同定される、請求項1に記載の方法。
- Treg細胞が、従来のT細胞(Tconv;CD4+FoxP3−)に比較して高レベルのTNFR25を差次的に発現する、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも1の薬剤が、患者におけるTreg CD4+FoxP3+細胞の増殖によって決定された治療上有効な用量において患者に投与される、請求項2に記載の方法。
- TNFRSF25のシグナル伝達を調節する少なくとも1の薬剤が、治療上有効な複数の用量において患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1の薬剤の治療上有効な複数の用量が患者に投与され、Tregによる抑制因子の産生、細胞増殖アッセイ、フローサイトメトリー、または免疫アッセイにより測定されるTreg細胞の抑制活性を無効にする、請求項6に記載の方法。
- TNFRSF25のシグナル伝達を調節する薬剤が、抗体、アプタマー、リガンド、小分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、有機または無機分子のうち少なくとも1を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 薬剤がTNFRSF25のアゴニストである、請求項8に記載の方法。
- 薬剤がTNFRSF25に特異的なアプタマーまたは抗体である、請求項8に記載の方法。
- アプタマーまたは抗体が、TNFRSF25に対して単一特異性、二重特異性、もしくは多重特異性である、請求項10に記載の方法。
- アプタマーまたは抗体が、TNFRSF25の1以上の区域に対して単一、二重、もしくは多重特異性である、請求項7に記載の方法。
- Treg細胞がCD103+である、請求項1に記載の方法。
- in vivoで免疫応答を抑制する方法であって:
腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体25(TNFRSF25;TNFR25;DR3)の機能を調節する少なくとも1の薬剤を、患者の必要に応じて患者に投与すること;および
制御性T細胞(Treg)の増殖を誘導すること;および
免疫応答を抑制することを含んでなる方法。 - 薬剤が腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体25のシグナル伝達を調節し、CD4+FoxP3+制御性T細胞を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 薬剤が、TNFRSF25エピトープおよび/または別の標的分子のいずれか1以上に対して選択的に特異的な、単一特異性、二重特異性、または多重特異性抗体である、請求項14に記載の方法。
- 薬剤が、TNFRSF25および/または別の標的分子に対して選択的に特異的な、単一特異性、二重特異性、または多重特異性アプタマーである、請求項14に記載の方法。
- TNFRSF25により仲介されるシグナル伝達を調節する薬剤を含んでなる、免疫応答を調節するための組成物。
- 免疫応答が抑制される、請求項18に記載の組成物。
- Tregにより仲介されるT細胞の抑制を誘導する条件下で薬剤が投与される、請求項18に記載の組成物。
- 免疫応答が刺激される、請求項18に記載の組成物。
- Tregのサプレッサー活性を阻害する条件下で薬剤が投与される、請求項18に記載の組成物。
- 薬剤が、TNFRSF25エピトープおよび/または別の標的分子のいずれか1以上に対して選択的に特異的な、単一特異性、二重特異性、または多重特異性抗体である、請求項18に記載の組成物。
- 薬剤が、TNFRSF25エピトープおよび/または別の標的分子のいずれか1以上に対して選択的に特異的な、単一特異性、二重特異性、または多重特異性アプタマーである、請求項18に記載の組成物。
- in vivoで癌を処置する方法であって:
腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体25(TNFRSF25;TNFR25;DR3)の機能を調節する少なくとも1の薬剤を、患者の必要に応じて患者に投与すること;および
制御性T細胞(Treg)の増殖を誘導すること;および
癌を処置することを含んでなる方法。 - 免疫応答に付随する疾病または状態を処置する方法であって:
腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体25(TNFRSF25;TNFR25;DR3)の機能を調節する少なくとも1の薬剤を、患者の必要に応じて患者に投与すること;および
制御性T細胞(Treg)の増殖または阻害を誘導すること;および
免疫応答に付随する疾病または状態を処置することを含んでなる方法。 - Treg細胞が免疫により仲介される応答を抑制する、請求項27に記載の方法。
- 免疫応答に付随する疾病または状態が、自己免疫性の疾病もしくは疾患、移植、炎症、喘息、アレルギー、または慢性感染を含んでなる、請求項27に記載の方法。
- 免疫応答に付随する疾病または状態を処置する方法であって:
腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体25(TNFRSF25;TNFR25;DR3)の少なくとも1のアゴニストを、患者の必要に応じて患者に投与すること;および
免疫応答に付随する疾病または状態を処置することを含んでなる方法。 - TNFR25の少なくとも1のアゴニストが、自己免疫性の疾病もしくは疾患、急性の心臓もしくは臓器移植の拒絶、炎症、喘息、アレルギー、または慢性感染を含んでなる、免疫応答に付随する疾病または状態を阻止または処置する、請求項29に記載の方法。
- 自己免疫性の疾病もしくは疾患が、喘息、炎症性腸疾患、および関節リウマチを含んでなる、請求項30に記載の方法。
- TNFRSF25のシグナル伝達を刺激し、胸腺で誘導されたTreg細胞の増殖を誘導するが、末梢で誘導されたTreg細胞の増殖は誘導しない、少なくとも1の薬剤を含んでなる医薬組成物。
- TNFRSF25のシグナル伝達を刺激し、胸腺および末梢で誘導された両方のTreg細胞の増殖を誘導する、少なくとも1の薬剤を含んでなる医薬組成物。
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