JP2005531601A

JP2005531601A - トロペノールの工業的製法

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Publication number: JP2005531601A
Application number: JP2004509677A
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Inventors: ロルフバンホルツァー; ギセラボーデンバッハ; アンドレアスマテス; ヘルムットマイスナー; ペーターシュペヒト
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2005-10-20
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Abstract

本発明は、任意にその酸添加塩の形であってもよいトロペノールを調製するための技術的に応用しうる新規製造方法に関する。

Description

本発明は、任意にその酸添加塩の形であってもよいトロペノールの産業上有効な新規調製方法に関する。

トロペノールという化合物は先行技術から公知であり、以下の化学構造を有する。

前記化合物は、薬理学的に有用な化合物を調製するための出発化合物として使用しうる。これに関して、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウムまたはBEA2108という化合物が言及されうる。これらの薬理学的に有用な物質は以下の化学構造により特徴づけられる。

前記化合物は非常に有効であるため、能率的な合成方法を用いてできるだけ純粋な形で入手する必要がある。特に、治療用の化合物が一般的に満たさなければならない厳しい純度の要件は、出発化合物における汚染が可能な限り最低レベルであることを要求する。比較的多量の不純物を含む物質を出発化合物として使用する場合には、初めに導入された不純物はいずれも合成後期においては容易には除去できないかまたは収率の実質的な損失を犠牲にするだけであるので最終生成物の精製はしばしば困難である。このことは、存在する副生成物または不純物が、当該主生成物とはわずかに構造的に異なるだけである場合には特にそうである。

この背景を考慮すると、本発明の課題は、好ましくはその酸添加塩の一の形であるトロペノールの良好な収率及び特に高純度での工業的な製造を可能にする合成方法を提供することである。

前述の課題は、以下に記載する本発明により解決される。
したがって、本発明は、任意にその酸添加塩の形であってもよい下式（I）のトロペノールの工業的な製造方法であって、

任意にその酸添加塩の形並びに任意に適当な溶媒中でその水和物の形であってもよい下式（II）の化合物

（式中、Rは、C₁-C₄-アルキル、C₂-C₆-アルケニル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択された基を意味し、その各々はヒドロキシまたはC₁-C₄-アルコキシで置換されていてもよう。）
を、下式（III）のホルムアミド-アセタール

（式中、R'は、C₁-C₄-アルキルを意味し、R''は、C₁-C₄-アルキル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択された基を意味する。）
と反応させて、下式（IV）の化合物

（式中、R、R'及びR''は前述の意味を有する。）
を取得し、次いでこれを脱カルボキシル化することにより下式（V）のエステル

（式中、Rは前述の意味を有する。）
に変換し、最後にこのエステルを鹸化して、式（I）の化合物（任意に適当な酸と反応させることにより酸添加塩に変換してもよい）を取得することを特徴とする方法に関する。
好ましくは、本発明は、任意にその酸添加塩の形であってもよい式（I）のトロペノールの工業的な製造方法であって、任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい、RがC₁-C₄-アルキルまたはC₂-C₄-アルケニルを意味する式（II）の化合物を出発物質として使用し、使用する式（III）のホルムアミド-アセタールにおいて基R'がメチルまたはエチルを、基R''がメチル、エチルまたはプロピルを表すことを特徴とする方法に関する。
最も好ましくは、本発明は、任意にその酸添加塩の形であってもよい式（I）のトロペノールの工業的な製造方法であって、任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい、Rが1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-1-イルまたは2-ブテン-2-イルを意味する式（II）の化合物を出発物質として使用し、使用する式（III）のホルムアミド-アセタールにおいて基R'及びR''がメチルまたはエチル、好ましくはメチルを表すことを特徴とする方法に関する。
最も好ましくは、使用する式（II）の化合物は、Rが2-ブテン-2-イルを意味する化合物である。この化合物はまた、先行技術においてはメテロイジンという名称により知られている。

本発明の範囲内におけるC₁-C₄-アルキルという用語は、４個以下の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル及びtert-ブチルが含まれる。本発明の範囲内におけるC₁-C₄-アルキレン-フェニルという用語は、４個以下の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン架橋により結合されているフェニルを意味する。例には、ベンジル、フェニル-2-エチル、フェニル-1-エチル、フェニル-3-プロピル、フェニル-2-プロピル等が含まれる。C₁-C₄-アルキル基及びC₁-C₄-アルキレン-フェニル基はともに、特に指示がなければ、１個以上のヒドロキシ及び／またはC₁-C₄-アルキロキシ基により置換されうる。
C₂-C₆-アルケニルは、本発明の範囲内において１個以上の二重結合を有する２乃至６個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状のアルケニル基を意味する。例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブテン-2-イル、ブタジエン-1-イル、1-ブタジエン-2-イル等が含まれる。
特に指示がなければ、本発明の範囲内では、酸添加塩という用語は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸、好ましくは塩酸または臭化水素酸で形成された塩を示す。

本発明によれば、本発明によるトロペノールの製造法を実施するには以下の手順で実施しうる。
式（III）の化合物を適する反応容器に入れる。通常、反応させる式（II）の化合物１モル当たり１モル以上の化合物（III）を使用する。好ましくは、反応させる式（II）の化合物１モル当たり１．０１乃至５．０モル、好ましくは１．１乃至４．０モル、最も好ましくは１．５乃至３．０モルの化合物（III）を入れる。次いで、式（II）の化合物を攪拌しながら一度に添加する。添加の終了後に得られた混合物を好ましくは約４０℃以上、好ましくは５０℃以上、最も好ましくは６０℃以上に加熱する。反応中にはアルコールR'-OHが放出される。好ましくは蒸留により反応の平衡から除去される。この蒸留は、任意に減圧下で実施してもよい。使用する式（III）の化合物が、R'がメチルを意味する化合物である場合には、温度は、好ましくは約５５乃至９０℃、更に好ましくは約６０乃至８５℃に調整する。反応の終了後、任意に過剰に使用してもよい式（III）の化合物を減圧下における蒸留により除去する。このためには、得られた混合物を好ましくは４０℃以上、好ましくは５０℃以上の温度に加熱し、１００ミリバール以下、好ましくは６０ミリバール以下、最も好ましくは４０ミリバール以下の真空を適用する。
次いで残存する残留物（一般式（IV）の粗生成物）を、攪拌しながら適する溶媒中、好ましくは極性有機溶媒中、最も好ましくは、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリドンからなる群から選択された溶媒中、最も好ましくはジメチルホルムアミド中に入れる。この溶液を調製するために、使用する式（II）の化合物１モル当たり例えば０．００１乃至１０リットル、好ましくは０．０１乃至５リットル、最も好ましくは０．０５乃至１リットルの溶媒を使用しうる。好ましくは、この時点で最初に添加した式（II）の化合物１モル当たり約０．０７乃至０．５リットルの溶媒を使用する。

このようにして得られた溶液を、例えば１０分乃至３時間にわたって、好ましくは２０分乃至２時間にわたって、７０℃以上、好ましくは８０℃以上、好ましくは９０℃以上、しかし１３９℃以下の温度に加熱された攪拌されている無水酢酸に添加する。最も好ましくは、使用する無水酢酸を約１２０乃至１３５℃の温度に加熱する。本発明によれば、例えば、最初に添加した式（II）の化合物１モル当たり１乃至１０モル、好ましくは２乃至８モル、最も好ましくは約３乃至６モルの無水酢酸を使用する。好ましくは、本発明によれば、添加した式（II）の化合物１モル当たり約４乃至５モルの無水酢酸を使用する。この反応中にはCO₂が放出される。添加の終了後に、例えば更に０．０００５乃至５リットル、好ましくは０．００５乃至２．５リットル、最も好ましくは０．０２５乃至０．５リットルの前述の溶媒を、式（IV）の化合物を含む溶液に添加し、得られた混合物を一定温度で更に１０分乃至６時間、例えば、好ましくは更に３０分乃至３時間、最も好ましくは更に１乃至２時間攪拌する。次いで反応混合物の液体成分全てを、減圧下、好ましくは約２０ミリバール以下、好ましくは約１０ミリバール以下、４０℃以上、好ましくは５０℃以上、最も好ましくは約５５乃至７０℃における蒸留により除去する。
次いで、残存する残留物を適する溶媒中、好ましくは水及び／又は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択された低級アルコール、最も好ましくは水、エタノールまたはそれらの混合物中に入れる。この時点で、最初に添加した式（II）の化合物１モル当たり、例えば０．００１乃至１リットル、好ましくは０．００５乃至５リットルの水と混合した、好ましくは０．１乃至３リットル、最も好ましくは約０．５乃至２リットルの前述のアルコールの一を溶媒として使用する。

溶解された形で存在する式（V）の化合物のエステル官能基を鹸化するために、これを適する塩基と混合する。適する塩基は、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド及びアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物から選択された無機塩基である。リチウム、ナトリウム、カリウム及びカルシウム、最も好ましくはナトリウムまたはカルシウムの水酸化物が特に好ましい。本発明によれば、最も好ましくは水酸化ナトリウムが塩基として使用される。前述の塩基は純粋な形で、更に好ましくは濃厚水溶液の形で使用しうる。例えば、特に好ましい塩基である水酸化ナトリウムを使用する場合には、好ましくは４０質量％以上の濃度の水溶液の形で添加する。最初に添加した式（II）の化合物に対して化学量論量以上の塩基を使用することは必要不可欠である。しかしながら、過剰量の塩基を使用することも可能である。好ましくは、最初に添加した式（II）の化合物１モル当たり約１．１乃至４モル、好ましくは１．５乃至３モル、最も好ましくは約１．７乃至２．５モルの前述の塩基を使用する。塩基は、例えば０乃至５０℃の温度で式（V）のエステルの溶液に添加しうる。しかしながら、塩基を添加した後に得られる反応混合物を５０℃以上、最も好ましくは６０℃以上の温度に加熱することが好ましい。本発明の特に好ましい実施態様においては、全ての塩基を添加した後、得られた反応混合物を約１５分乃至４時間、好ましくは３０分乃至３時間、最も好ましくは１乃至２時間攪拌しながら還流する。次いで、減圧下、好ましくは約８０ミリバール以下、好ましくは約６０ミリバール以下、最も好ましくは約５０ミリバール以下、４０℃以上、好ましくは５０℃以上、最も好ましくは約５０乃至６０℃における蒸留により溶媒を除去する。

得られた残留物を水に入れる。最初に添加した式（II）の化合物１モル当たり約０．０１乃至１リットル、好ましくは０．１乃至１リットルの水を使用する。好ましくは、トルエン、メチル-tert-ブチルエーテル、ジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択された溶媒、好ましくはジクロロメタンを用いた適する水不混和性有機溶媒によりこの混合物からトロペノールを抽出する。本発明によれば、使用した式（II）の化合物１モル当たり全部で０．５乃至５リットル、好ましくは０．７５乃至４リットルの有機溶媒を抽出に使用する。抽出は、本発明にしたがって３乃至８時間、好ましくは４乃至６時間実施する。抽出が終了した後、有機相を一緒にして有機溶媒を減圧下で蒸留により除去する。
残存する粗生成物を、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択された有機溶媒、好ましくはイソプロパノールに入れる。本発明によれば、最初に使用した式（II）の化合物１モル当たり０．１乃至４．０リットル、好ましくは約１乃至２リットルの前述の溶媒を使用する。得られた溶液を濾過してもよい。濾液は遊離塩基の形で式（I）のトロペノールを含む。次の反応で遊離塩基を使用する場合には、この時点で溶媒を減圧下における蒸留により除去する。次いで残存する遊離塩基を、更に精製することなく合成の次の工程で使用しうる。しかしながら、本発明によれば、トロペノールの遊離塩基は、好ましくは酸添加塩の一に変換する。トロペノールの酸添加塩とは、本発明においては、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩又はヘキサフルオロ燐酸塩から選択された塩を意味する。本発明によればトロペノール塩酸塩が特に重要であるが、臭化水素酸塩及び塩酸塩が特に好ましい。酸添加塩を調製するためには、濾液を−２０乃至２０℃、好ましくは−１０乃至１５℃の温度に冷却する。次いでこのようにして得られた懸濁液を酸添加塩、つまり塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩又はヘキサフルオロ燐酸塩の形成に必要な対応する酸と混合する。最初に使用した式（II）の化合物１モル当たり少なくとも１モルの当該酸を使用すべきである。本発明による方法の範囲内では、過剰量の酸（すなわち、最初に使用した塩基（II）１モル当たり１．１乃至約２〜３モル）を使用することが可能である。本発明によれば、好ましくはトロペノールの塩酸塩が調製される。これに必要な塩酸は、溶液の形または気体の形で添加しうる。好ましくは、気体の形の塩化水素が使用される。前述の酸の一は、１乃至５、好ましくは１．５乃至４のpHが得られるまでトロペノールの遊離塩基の溶液に添加する。全ての酸を添加した後、一定の温度で更に０．５乃至２時間攪拌を継続してもよい。最後に、沈殿したトロペノールの酸添加塩を分離して、任意に、アセトン、メチルイソブチルケトン及びメチルエチルケトンから選択された溶媒、好ましくはアセトンで洗浄してもよく、減圧下または不活性ガス（例えば、窒素）中、高温で乾燥させてもよい。

明細書の最初の部分で述べたように、本発明による調製方法により取得しうるトロペノールは、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウムまたはBEA2108、好ましくは臭化チオトロピウムのような治療的に活性な化合物を調製するのに有用な出発化合物である。本発明にしたがってトロペノールが得られる純度はが高いために、製薬の用途に必要な規格で前述の活性物質を調製することが可能である。
したがって、本発明は更に、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウムまたはBEA2108のような治療的に活性な化合物を調製するための出発物質としての、任意にその酸添加塩の形てあってもよいトロペノールの使用に関する。
本発明は更に、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウムまたはBEA2108のような治療的に活性な化合物、好ましくは臭化チオトロピウムを調製するための出発物質としての、任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい下式（II）の化合物の使用に関する。

（式中、Rは前述の意味を有する。）
好ましくは、本発明は、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウムまたはBEA2108のような治療的に活性な化合物、好ましくは臭化チオトロピウムを調製するための出発物質としての、任意にその酸添加塩の形、並びに任意にその水和物の形であってもよいメテロイジンの使用に関する。
ダイヤグラム１に示される手順は、トロペノールから出発して臭化チオトロピウムを調製するのに使用しうる。

ダイヤグラム１：
本発明にしたがって取得しうるトロペノール（I）から出発して、まずジ-(2-チエニル)-グリコール酸誘導体（VI）と反応させることによりトロペノールジ-(2-チエニル)-グリコレートを形成する。このエステルをオレフィン二重結合のエポキシ化により対応するスコピンエステル（VIII）に変換し、このものを臭化メチルと反応させることにより臭化チオトロピウムが得られる。
したがって、特に好ましい面においては、本発明は、下式の臭化チオトロピウムを調製する方法であって、

第一工程において、任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい下式（II）の化合物

（式中、Rは前述の意味を有する。）
を、適する溶媒中で下式（III）のホルムアミド-アセタール

（式中、R'及びR''は前述の意味を有する。）
と反応させて下式（IV）の化合物

（式中、基R、R'及びR''は前述の意味を有する。）
を取得し、次いでこれを脱カルボキシル化することにより下式（V）のエステル

（式中、Rは前述の意味を有する。）
に変換し、かつこのエステルを鹸化して式（I）のトロペノールを取得し、第二工程において、任意にその酸添加塩の形であってもよいこのものを下式（VI）のエステル

と反応させて下式（VII）のトロペノールエステル

を取得し、第三工程において、このものを鹸化して下式（VIII）のスコピンエステル

を取得し、次いで第四工程において、臭化ブチルを用いて四級化して臭化チオトロピウムを取得することを特徴とする方法に関する。
以下の実施例は、トロペノール及びそれから得られる臭化チオトロピウムを調製するために実施例として実施しうるいくつかの合成方法を説明するために提供する。それらは、本発明をそれらの内容に限定することなく、単に可能な手順を意味し、実例として提供する。

塩酸塩の形態のトロペノール（I）の調製
１９．５kgのジメチルホルムアミドジメチルアセタールを適する寸法の攪拌装置に入れ、２０．９kgのメテロイジンを一度に添加する。添加が終了した後、得られた混合物を攪拌しながらゆっくり約８０℃の温度に加熱する。反応中に遊離したメタノールを蒸留により除去する。反応が終了した後、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、減圧下（３０ミリバール以下）約５０〜６０℃における蒸留により除去する。次いで、８リットルのジメチルホルムアミドを残存する残留物に添加し、得られた溶液を攪拌しながら約４５〜５０℃に冷却する。次いでこの溶液を約１２５〜１３５℃において約３０〜７０分間にわたって、１２５℃に加熱され攪拌されている３７．７kgの無水酢酸に添加する。気体状のCO₂が発生する。添加が終了した後、更に４リットルのジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物全体を約１２５〜１３５℃において更に１．５時間攪拌する。反応が終了したらすぐに全ての液体成分を減圧下（約５ミリバール以下）で約６０℃に加熱することにより蒸留する。残存する残留物を７１リットルのエタノールに入れ、攪拌しながら約２５℃に冷却する。８リットルの水及び別の１０リットルのエタノールを添加した後、４５％の水酸化ナトリウム溶液（１８．３kg）を得られた混合物に添加する。得られた混合物を攪拌しながら約１．５時間還流する。次いで溶媒を減圧下（約４０ミリバール）約５０〜６０℃における蒸留により除去し、残存する残留物を３１リットルの水に入れる。生成物を抽出するために、６２リットルのメチレンクロライドを添加する。有機相の分離後、残存する水性相を更に３０リットルのメチレンクロライドで２回及び２１リットルのメチレンクロライドで３回抽出する。得られた有機相を一緒にして、溶媒を蒸留により除去する。次いで残存する残留物を約３５kgのイソプロパノール中に入れ、１．６kgのClarcelと混合し、得られた混合物を攪拌して濾過する。次いで−１０乃至＋１０℃の内部温度において、約２〜３のpHが得られるまで気体状の塩化水素を得られた溶液にパイプで送る（約３．０kgのHClガス）。全ての気体を添加したらすぐに混合物を更に１時間くらい一定温度で攪拌する。トロペノール塩酸塩である形成された固体を分離して窒素雰囲気下約４０〜４５℃で乾燥させる。
収量：１１．５kgのトロペノール塩酸塩（使用したメテロイジンに対して８０％）

臭化チオトロピウムの調製
ａ）トロペノールエステル（VII）の調製
１０．９kgのトロペノール塩酸塩（実施例１にしたがって取得しうる）のトルエン（９５リットル）溶液に２５℃においてアンモニア（１．８kg）をパイプにより送る。得られた懸濁液を一定温度において約１時間攪拌する。次いで形成された塩酸アンモニウムを濾過してトルエン（２６リットル）で洗浄する。約５０℃のジャケット温度においてトルエンの一部（約６０リットル）を減圧蒸留により除去する。約２５℃に冷却した後、１５．８kgのジ-(2-チエニル)グリコール酸メチルを添加し、得られた混合物を５０℃に加熱して溶解させる。トルエン（４０リットル）を別の装置に入れ、約２５℃でそこに水素化ナトリウム（２．７kg）を添加する。この溶液に、すでに形成したトロペノール及びジ-(2-チエニル)グリコール酸メチルの溶液を３０℃において１時間以内に添加する。添加が終了した後、混合物を攪拌しながら約７時間減圧下で７５℃に加熱する。形成されたメタノールを蒸留により除去する。残存する混合物を冷却し、水（９５８リットル）及び３６％の塩酸（１３．２kg）の混合物に添加する。次いで水性相を分離し、メチレンクロライド（５６リットル）で洗浄する。更にメチレンクロライドを添加した（１９８リットル）後、このようにして得られた混合物を調製したソーダ溶液（４５リットルの水中に９．６kgのソーダ）でpH９に調整する。メチレンクロライド相を分離し、水性相をメチレンクロライド（２６２リットル）とともに攪拌する。メチレンクロライド相を６５℃で蒸発させると残留物が得られる。残留物をトルエン（１６６リットル）に入れ、９５℃に加熱する。トルエン溶液を０℃に冷却する。得られた結晶を分離し、トルエン（３３リットル）で洗浄し、窒素流中約５０℃において最大２４時間乾燥させる。
収量：１８．６kg（８３％）；融点：約１６０℃（１０K/分の加熱速度でTLCにより測定）

ｂ）スコピンエステル（VIII）の調製
２６０リットルのDMFを適する反応装置に入れ、５０℃に加熱する。次いで１６．２kgのトロペノールエステル（IV）を添加し、混合物を透明な溶液が得られるまで攪拌する。４０℃に冷却した後、過酸化水素-尿素錯体（１０．２kg）、水（１３リットル）及び酸化バナジウム（V）（０．７kg）を逐次的に一度に添加し、装置の内容物を約５０℃に加熱する。一定温度において２〜３時間攪拌した後、混合物を約２０℃に冷却する。得られた反応混合物を塩酸（３６％）でpH約４．０に調整する。調製した亜硫酸水素ナトリウム溶液（２４リットルの水中に２．４kg）を添加する。３５℃の内部温度において溶媒の一部を減圧蒸留する（約２１０リットル）。約２０℃に再び冷却し、Clarcel（３．２kg）と混合する。希塩酸（３６％、約４４０リットルの水中に０．８kg）でpHを約２．０に調整する。得られた溶液を濾過してメチレンクロライド（５８リットル）で抽出する。メチレンクロライド相を廃棄する。メチレンクロライド（１３０リットル）を再び水性相に添加し、調製したソーダ溶液（５１リットルの水中に１１．０kg）でpHを約１０．０に調整する。メチレンクロライド相を分離し、水性相をメチレンクロライド（１３６リットル）で抽出する。一緒にしたメチレンクロライド相から弱い減圧下（６００〜７００ミリバール）４０℃における蒸留によりメチレンクロライド（約１７５リットル）を除去する。装置の内容物を２０℃に冷却し、塩化アセチル（約０．５kg）を添加し、混合物を２０℃において約４０分攪拌する。反応溶液を第二の装置に移す。pHを２０℃において調製した塩酸溶液（４６０リットルの水中に３６％塩酸４．７kg）で２．０に調製する。メチレンクロライド相を分離し、廃棄する。水性相をメチレンクロライド（３９リットル）で洗浄する。次いでメチレンクロライド（１３０リットル）を添加し、pHを２０℃において調製したソーダ溶液（３８リットルの水に７．８kgのソーダ）で１０．０に調製する。１５分間の攪拌後有機相を分離し、水性相をメチレンクロライドで２回（９７リットル及び６５リットル）洗浄する。メチレンクロライド相を一緒にしてメチレンクロライドの一部（９０リットル）を弱い減圧下３０〜４０℃の温度において蒸留により除去する。次いでジメチルホルムアミド（１１４kg）を添加し、メチレンクロライドの残りを減圧下４０℃において蒸留により除去する。装置の内容物を２０℃に冷却する。

ｃ）臭化チオトロピウムの調製
臭化メチル（５．１kg）を２０℃において前述の方法により得られたスコピンエステル溶液にパイプにより送る。装置の内容物を３０℃において約２．５日間攪拌する。７０リットルのDMFを減圧下５０℃において蒸留により除去する。溶液をもっと小さい装置に移す。それをDMF（１０リットル）で洗浄する。蒸留液の総量が約１００リットルになるまで、追加のDMFを減圧下５０℃において蒸留により除去する。これを１５℃に冷却し、この温度において２時間攪拌する。生成物を吸引濾過乾燥機で分離し、１５℃の冷たいDMF（１０リットル）及び１５℃の冷たいアセトン（２５リットル）で洗浄する。窒素流中最高５０℃において最大３６時間乾燥させる。
収量：１３．２kg（８８％）；
融点：２００〜２３０℃（出発物質の純度に依存）。

このようにして得られた粗生成物（１０．３kg）をメタノール（６６リットル）に添加する。混合物を還流して溶解させる。溶液を７℃に冷却し、この温度において１．５時間攪拌する。生成物を吸引濾過乾燥機で分離し、７℃の冷たいメタノール（１１リットル）で洗浄し、窒素流中約５０℃において最大３６時間乾燥させる。
収量：９．９kg（９６％）；
融点：２２８℃（１０K/分の加熱速度でTLCにより測定）。
所望であれば、このようにして得られた生成物を臭化チオトロピウムの結晶質一水和物に変換しうる。以下の方法を使用しうる。

１５．０kgの臭化チオトロピウムを適する反応容器中で２５．７kgの水に添加する。混合物を８０〜９０℃に加熱し、透明な溶液が形成されるまで一定温度において攪拌する。水で湿らせた活性炭（０．８kg）を４．４kgの水に懸濁させ、この混合物を臭化チオトロピウムを含む溶液に添加し、４．３kgの水で洗浄する。このようにして得られた混合物を８０〜９０℃において少なくとも１５分間攪拌し、次いで加熱したフィルターを用い７０℃の外部温度に予め加熱した装置に濾過する。フィルターを８．６kgの水で洗浄する。装置の内容物を２０分毎に３〜５℃の速度で２０〜２５℃の温度に冷却する。冷却水を用いて装置を更に１０〜１５℃に冷却し、少なくとも更に１時間攪拌することにより結晶化が完了する。吸引濾過乾燥機を用いて結晶を分離し、分離した結晶スラリを９リットルの冷たい水（１０〜１５℃）及び冷たいアセトン（１０〜１５℃）で洗浄する。得られた結晶を窒素流中２５℃において２時間乾燥させる。
収量：１３．４kgの臭化チオトロピウム一水和物（理論値の８６％）。
融点：２３０℃（１０K/分の加熱速度でTLCにより測定）。

Claims

任意にその酸添加塩の形であってもよい下式（I）のトロペノールの製造方法であって、

任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい下式（II）の化合物

（式中、Rは、C₁-C₄-アルキル、C₂-C₆-アルケニル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択された基を意味し、その各々はヒドロキシまたはC₁-C₄-アルコキシで置換されていてもよい。）
を、適当な溶媒中で下式（III）のホルムアミド-アセタール

（式中、R'は、C₁-C₄-アルキルを意味し、R''は、C₁-C₄-アルキル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択された基を意味する。）
と反応させて、下式（IV）の化合物

（式中、R、R'及びR''は前述の意味を有する。）
を取得し、次いでこれを脱カルボキシル化することにより下式（V）のエステル

（式中、Rは前述の意味を有する。）
に変換し、最後にこのエステルを鹸化して、式（I）の化合物（任意に適当な酸と反応させることにより酸添加塩に変換させてもよい）を取得することを特徴とする前記方法。
任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい、RがC₁-C₄-アルキルまたはC₂-C₄-アルケニルを意味する式（II）の化合物を出発物質として使用し、使用する式（III）のホルムアミド-アセタールにおいて基R'がメチルまたはエチルを表し、基R''がメチル、エチルまたはプロピルを表す請求項１記載の方法。
任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい、Rが1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-1-イルまたは2-ブテン-2-イル、好ましくは2-ブテン-2-イルを意味する式（II）の化合物を出発物質として使用し、使用する式（III）のホルムアミド-アセタールにおいて基R'及びR''がメチルまたはエチル、好ましくはメチルを表す請求項１または２記載の方法。
治療的に活性な化合物を調製するための出発物質としての、任意にその酸添加塩の形並びに任意にその水和物の形であってもよい下式（II）の化合物の使用。

（式中、Rは請求項１乃至３記載の意味を有する。）
前記治療的に活性な化合物が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウムまたはBEA2108、好ましくは臭化チオトロピウムである請求項４記載の使用。