ES2268351T3 - Procedimiento tecnico para la obtencion de tropenol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención del tropenol (I) eventualmente en forma de sus sales de adición ácida, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) en donde R significa un radical escogido entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y fenilo - alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden cada vez estar substituidos con hidroxilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida así como eventualmente en forma de sus hidratos en un disolvente apropiado, se hace reaccionar con un formamid-acetal de fórmula (III) en donde R'' significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R" significa un radical escogido entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenil-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, para dar un compuesto de fórmula IV en donde los radicales R, R'' y R" pueden tener los significados citados más arriba, éste se transforma a conti- nuación mediante descarboxilación, en un éster de fórmula (V) endonde R puede tener los significados citados anterior- mente, y éste a continuación se saponifica para dar el compuesto de fórmula (I) y éste por reacción con un ácido apropiado eventualmente se transforma en la sal de adición ácida.
Description
Procedimiento técnico para la obtención de
tropenol.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
de obtención, aplicable técnicamente para la preparación del
tropenol, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.
El compuesto tropenol ya es conocido en el
estado actual de la técnica y tiene la siguiente estructura
química:
El compuesto puede encontrar utilización como
compuesto de partida para la preparación de compuestos
farmacológicamente valiosos. Por ejemplo, pueden citarse a este
respecto, los compuestos bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio
o también BEA2108. Estas substancias farmacológicamente valiosas se
caracterizan por las siguientes estructuras químicas:
Debido a la alta efectividad de los compuestos
antes citados, es necesario que se tenga acceso a los mismos con la
pureza más alta posible mediante eficientes procedimientos de
síntesis. En particular, la alta exigencia de la pureza, lo cual
debe cumplirse en general en los compuestos obtenidos para el empleo
terapéutico, presupone la más pequeña posible proporción de
impurezas en los compuestos de partida. Cuando se utilizan como
compuestos de partida materiales que contienen una proporción de
impurezas relativamente alta, la purificación del producto final se
realiza con mucha dificultad, dado que las impurezas aplicadas al
principio aparecen también en los pasos posteriores de la síntesis,
y solamente es posible eliminarlas con grandes pérdidas de
rendimiento. Este es particularmente el caso cuando los productos
secundarios o respectivamente las impurezas que aparecen, difieren
estructuralmente de los productos principales solamente en muy
pequeña medida.
Con estos antecedentes, es objeto de la presente
invención poner a punto un procedimiento de síntesis el cual
permita el acceso técnico al tropenol, de preferencia en forma de
sus sales de adición ácida, con un buen rendimiento y principalmente
con una elevada pureza.
El objetivo definido anteriormente se resuelve
mediante la invención que se describe a continuación.
\newpage
La presente invención se refiere
consecuentemente a un procedimiento técnico para la obtención del
tropenol de fórmula (I)
eventualmente en forma de sus sales
de adición ácida, caracterizado porque un compuesto de fórmula
(II)
en
donde
R significa un radical escogido entre alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y
fenilo - alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden
cada vez estar substituidos con hidroxilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos
de carbono,
eventualmente en forma de sus sales de adición
ácida así como eventualmente en forma de sus hidratos, en un
disolvente apropiado, se hace reaccionar con un formamidacetal de
fórmula (III)
en
donde
R' significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
y R'' significa un radical escogido entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y fenil-alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono, para dar un compuesto de fórmula IV
en donde los radicales R, R' y R''
pueden tener los significados citados más arriba, éste se transforma
a continuación mediante descarboxilación, en un éster de fórmula
(V)
en donde R puede tener los
significados citados anteriormente, y éste a continuación se
saponifica para dar el compuesto de fórmula (I) y éste
eventualmente, por reacción con un ácido apropiado, se transforma en
la sal de adición
ácida.
De preferencia, la presente invención se refiere
a un procedimiento técnico para la obtención de tropenol de formula
(I), eventualmente en forma de sus sales de adición ácida, el cual
se caracteriza porque como material de partida se emplea un
compuesto de fórmula (II) en donde R significa alquilo de 1 a 4
átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
eventualmente en forma de sus sales de adición ácida así como
eventualmente en forma de sus hidratos, y en donde en el
formamidacetal de fórmula (III) empleado, los radicales R'
significan metilo o etilo y los radicales R'' significan metilo,
etilo o propilo.
Con particular preferencia, se refiere la
presente invención a un procedimiento técnico para la obtención de
tropenol de fórmula (I) eventualmente en forma de sus sales de
adición ácida, de preferencia en forma de su hidrocloruro, el cual
se caracteriza porque se emplea un compuesto de fórmula (II) en
donde R significa 1-propenilo,
2-propenilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo ó
2-buten-2-ilo,
eventualmente en forma de sus sales de adición ácida así como
eventualmente en forma de su hidrato como material de partida, y en
donde en el formamidacetal empleado de fórmula (III) los radicales
R' y R'' significan metilo o etilo, de preferencia metilo.
Es particularmente preferido emplear como
compuesto de fórmula (II), cualquier compuesto en el cual R
significa
2-buten-2-ilo. Este
compuesto se conoce también con el nombre de meteloidina en el
actual estado de la ciencia.
Mediante alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se
comprenden en el marco de la presente invención grupos alquilo
ramificados o sin ramificar con hasta 4 átomos de carbono. Por
ejemplo, pueden citarse el metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo y
terc-butilo. Mediante
fenil-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se
comprende en el marco de la presente invención, un fenilo el cual
está unido mediante un puente alquileno ramificado o sin ramificar
con hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, pueden citarse bencilo,
fenil-2-etilo,
fenil-1-etilo,
fenil-3-propilo,
fenil-2-propilo, etc. Tanto los
grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como también los grupos
fenil-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, en tanto
no se dice otra cosa, pueden estar substituidos con uno o varios
grupos hidroxilo y/o grupos alquiloxilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
Mediante alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono se
comprenden en el marco de la presente invención los grupos
alquenilo ramificados o sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono,
los cuales tienen por lo menos un doble enlace. Por ejemplo pueden
citarse el vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
butadien-1-ilo,
butadien-2-ilo, etc.
En tanto no se indica otra cosa, se comprenden
en el marco de la presente invención, mediante la denominación de
sales de adición ácida, las sales que se forman con los ácidos,
ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido tetrafluorbórico o hexafluorfosfórico, de
preferencia el ácido clorhídrico o el ácido bromuro de
hidrógeno.
Según la invención, para la ejecución del
procedimiento según la invención para la obtención del tropenol,
puede procederse como sigue.
En un recipiente de reacción adecuado se carga
el compuesto de fórmula (III). Por mol del compuesto de fórmula
(II) a reaccionar, se emplea habitualmente por lo menos 1 mol del
compuesto (III). De preferencia, se carga por mol del compuesto a
reaccionar (III) entre 1,01 y 5,0 moles, de preferencia entre 1,1 y
4,0 moles, con particular preferencia entre 1,5 y 3,0 moles del
compuesto (III). Manteniendo en agitación, tiene lugar a
continuación la adición en porciones del compuesto de fórmula (II).
Una vez ha terminado la adición, se calienta la mezcla obtenida de
preferencia a una temperatura por encima de 40ºC, de preferencia por
encima de 50ºC, con particular preferencia, por encima de 60ºC. En
el curso de la reacción se libera el alcohol R'-OH.
Este se retira por destilación del equilibrio de reacción. Esta
destilación puede eventualmente efectuarse a presión reducida. En
caso de que como compuesto de fórmula (III) se emplee el compuesto
en el cual R' significa metilo, se ajusta de preferencia una
temperatura en el margen de aproximadamente 55-90ºC,
con particular preferencia, aproximadamente 60-85ºC.
Una vez terminada la reacción se elimina el compuesto de fórmula
(III), empleado eventualmente en exceso, por destilación a presión
reducida. Para ello se calienta la mezcla obtenida de preferencia a
una temperatura de más de 40ºC, de preferencia más de 50ºC, y se
aplica un vacío de 100 mbars o inferior, de preferencia 60 mbars o
inferior, con particular preferencia 40 mbars o inferior.
El residuo que queda (producto crudo de fórmula
general (IV)) se disuelve a continuación con agitación en un
disolvente apropiado, de preferencia en un disolvente orgánico
polar, con particular preferencia en un disolvente escogido entre
el grupo formado por dimetilformamida, acetonitrilo,
dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona, con
particular preferencia la dimetilformamida. Por mol del compuesto de
fórmula (II) empleado, pueden emplearse para la obtención de esta
solución por ejemplo de 0,001 a 10 litros, de preferencia de 0,01 a
5 litros, con particular preferencia de 0,05 a 1 litro de
disolvente. De preferencia, se emplean en este punto por mol del
compuesto originalmente empleado de fórmula (II) aproximadamente
0,07 a 0,5 litros de disolvente.
La solución así obtenida se agita a continuación
durante un espacio de tiempo de por ejemplo 10 minutos a 3 horas, de
preferencia 20 minutos a 2 horas, y a una temperatura de más de
70ºC, de preferencia más de 80ºC, con mayor preferencia más de
90ºC, se añade anhídrido acético calentado a un máximo de 139ºC. Es
particularmente preferido que el anhídrido acético añadido se
caliente a una temperatura de aproximadamente
120-135ºC. Por mol del compuesto empleado
originalmente de fórmula (II) se emplean según la invención por
ejemplo 1 a 10 moles, de preferencia 2 a 8 moles, particularmente
preferido aproximadamente 3 a 6 moles de anhídrido acético. Según
la invención se emplean de preferencia por mol del compuesto
empleado de fórmula (II) aproximadamente de 4 a 5 moles de
anhídrido acético. Durante esta reacción, se libera CO_{2}. Una
vez acabada la adición de la solución que contiene el compuesto de
fórmula (IV), se añaden otros por ejemplo 0,0005 a 5 litros, de
preferencia 0,005 a 2,5 litros, con particular preferencia 0,025 a
0,5 litros del antes citado disolvente, y la mezcla obtenida se
agita a temperatura constante otros 10 minutos hasta por ejemplo 6
horas, de preferencia otros 30 minutos hasta 3 horas, con
particular preferencia otras de 1 a 2 horas. A continuación, se
eliminan todos los componentes líquidos de la mezcla de reacción,
por destilación a por lo menos 40ºC, de preferencia por lo menos
50ºC, con particular preferencia a aproximadamente
55-70ºC a presión reducida, de preferencia a
aproximadamente 20 mbars o menos, con mayor preferencia a
aproximadamente 10 mbars o menos.
El residuo que queda se disuelve a continuación
en un disolvente adecuado, de preferencia agua y/o un alcohol
inferior, escogido del grupo formado por metanol, etanol e
isopropanol, con particular preferencia, agua, etanol o una mezcla
de los mismos. Por mol del compuesto de fórmula (II) originalmente
empleado, se emplean en este caso, de preferencia 0,1 a 3 litros,
con particular preferencia aproximadamente 0,5 a 2 litros de uno de
los alcoholes antes mencionados en mezcla con por ejemplo 0,01 a 1
litro, de preferencia 0,05 a 0,5 litros de agua como disolvente.
Para la saponificación de la función éster del
compuesto de fórmula (V), presente ahora en forma disuelta, se
mezcla éste con una base apropiada. Como base entran en
consideración de preferencia, bases inorgánicas, escogidas del
grupo formado por carbonatos alcalinos o alcalinotérreos,
alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, e hidróxidos alcalinos y
alcalinotérreos. A este respecto, son particularmente preferidos los
hidróxidos de litio, sodio, potasio y calcio, con la mayor
preferencia para el sodio o calcio. Según la invención se emplea
con particular preferencia, el hidróxido de sodio como base. Las
bases antes citadas pueden emplearse en forma pura o con particular
preferencia, en forma de soluciones acuosas concentradas. Si se
emplea por ejemplo la base hidróxido de sodio, particularmente
preferida según la invención, su adición se efectúa de preferencia
en forma de soluciones acuosas con una concentración de por lo menos
40% en peso. Por mol del compuesto de fórmula (II) empleado
originalmente, es necesario el empleo de por lo menos cantidades
estequiométricas de la base. De todas maneras es también posible el
empleo de la base con un exceso. De preferencia se emplea por mol
del compuesto de fórmula (II) empleado originalmente,
aproximadamente 1,1 a 4 moles, de preferencia de 1,5 a 3 moles, con
particular preferencia aproximadamente de 1,7 a 2,5 moles de la base
antes citada. La adición de la base a la solución del éster de
fórmula (V) puede por ejemplo efectuarse a una temperatura en el
margen de 0 a 50ºC. Se prefiere de todas maneras que después de la
adición de la base la mezcla de reacción obtenida se caliente a una
temperatura de por encima de 50ºC, con particular preferencia por
encima de 60ºC. En una versión particularmente preferida de la
presente invención, la mezcla de reacción obtenida después de la
adición completa de la base con agitación, se calienta a reflujo
durante un espacio de tiempo de aproximadamente 15 minutos a 4
horas, de preferencia de 30 minutos a 3 horas, con particular
preferencia de 1 a 2 horas. A continuación, el disolvente se
elimina a por lo menos 40ºC, de preferencia por lo menos 50ºC, con
particular preferencia a aproximadamente 50-60ºC a
presión reducida, de preferencia a aproximadamente 80 mbars o menos,
de preferencia a aproximadamente 60 mbars o menos, con particular
preferencia a aproximadamente 50 mbars o menos.
El residuo obtenido se disuelve en agua. Para
ello se emplea por mol del compuesto de fórmula (II) originalmente
empleado, aproximadamente 0,01 a 1, de preferencia aproximadamente
0,1 a 1 litro de agua. A partir de esta mezcla, se extrae el
tropenol mediante un disolvente orgánico apropiado, no miscible en
agua, de preferencia mediante un disolvente escogido del grupo
formado por tolueno,
metil-terc-butiléter, diclorometano,
cloroformo, de preferencia diclorometano. Por mol del compuesto de
fórmula (II) empleado, se emplean según la invención en total
aproximadamente entre 0,5 y 5, de preferencia entre 0,75 y 4 litros
de disolvente orgánico para la extracción. La extracción se efectúa
según la invención entre 3 y 8, de preferencia 4 a 6 veces. Una vez
terminada la extracción se reúnen todas las fases orgánicas, y se
elimina el disolvente orgánico por destilación al vacío.
El producto crudo que queda, se disuelve en un
disolvente orgánico escogido del grupo formado por metanol, etanol,
isopropanol, de preferencia isopropanol. Por mol del compuesto de
fórmula (II) empleado originalmente, se emplean según la invención
entre 0,1 y 4,0 litros, de preferencia entre aproximadamente 1 y 2
litros del disolvente antes citado. La solución obtenida se filtra
eventualmente. El filtrado contiene tropenol de fórmula (I) en
forma de base libre. En tanto la base libre tenga que emplearse en
la próxima reacción, se efectúa en este punto la separación del
disolvente por destilación al vacío. La base libre resultante se
emplea sin posterior purificación en el próximo paso de síntesis.
Según la invención se prefiere la base libre de tropenol pero
convertida en una de las sales de adición ácida. Como sales de
adición ácida del tropenol se comprenden en el marco de la presente
invención las sales escogidas del grupo compuesto por hidrocloruro,
hidrobromuro, hidrógeno-fosfato, hidrógenosulfato,
tetrafluorborato o hexafluorfosfato. Son particularmente preferidas
entre las mismas, las sales hidrobromuro e hidrocloruro, de las
cuales el cloruro de tropenol según la invención tiene una
particular importancia. Para la obtención de las sales de adición
ácida se enfría el filtrado a una temperatura en el margen de -20ºC
a 20ºC, de preferencia en el margen de -10ºC a 15ºC. La suspensión
obtenida con ello se mezcla a continuación con el correspondiente
ácido necesario para la formación de la sal de adición ácida
hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato, hidrógenosulfato,
tetrafluorborato o hexafluorfosfato. Por mol de compuesto de
fórmula (II) empleado originalmente, se emplea por lo menos 1 mol
del correspondiente ácido. Eventualmente es posible, en el marco
del procedimiento según la invención, emplear los ácidos en exceso
(es decir, desde 1,1 hasta aproximadamente 2-3 moles
por mol de la base (II) originalmente empleada). Según la invención
se prefiere obtener el hidrocloruro del tropenol. La adición del
ácido clorhídrico necesario para ello puede efectuarse o bien en
forma de solución o bien en forma de gas. De preferencia se emplea
el cloruro de hidrógeno en forma gaseosa. La adición de uno de los
ácidos antes mencionados a la solución de la base libre del
tropenol (I) se efectúa hasta que se alcanza un pH de
aproximadamente 1 a 5, de preferencia desde aproximadamente 1,5
hasta 4. Una vez terminada la adición de ácido puede agitarse a
temperatura constante eventualmente todavía de 0,5 a 2 horas más. A
continuación, se separa la sal de adición ácida precipitada del
tropenol, y eventualmente se lava con un disolvente, elegido del
grupo compuesto por acetona, metilisobutilcetona y metiletilcetona,
de preferencia acetona y se seca al vacío o en un gas inerte (por
ejemplo nitrógeno), eventualmente a temperatura elevada.
Como se ha descrito en la introducción, el
tropenol, accesible de acuerdo con el procedimiento según la
invención, es un valioso compuesto de partida para la obtención de
compuestos terapéuticamente activos como por ejemplo el bromuro de
tiotropio, bromuro de ipratropio ó BEA2108. Debido a la alta pureza
con la que se obtiene el tropenol según la presente invención, es
posible preparar las substancias activas antes mencionadas en las
especificaciones necesarias para su empleo farmacéutico.
En consecuencia, la presente obtención apunta
además, al empleo del tropenol eventualmente en forma de sus sales
de adición ácida como material de partida para la obtención de
compuestos terapéuticamente activos como por ejemplo bromuro de
tiotropio, bromuro de ipratropio ó BEA2108, de preferencia, el
bromuro de tiotropio. La presente invención se refiere además, al
empleo de compuestos de fórmula (II)
en donde R puede tener los
significados citados anteriormente, eventualmente en forma de sus
sales de adición ácida así como eventualmente en forma de sus
hidratos, como material de partida para la preparación de compuestos
terapéuticamente activos como por ejemplo bromuro de tiotropio,
bromuro de ipratropio ó BEA2108, de preferencia, el bromuro de
tiotropio.
De preferencia, la presente invención se refiere
al empleo de meteloidina, de preferencia en forma de sus sales de
adición ácida, así como eventualmente en forma de sus hidratos, como
material de partida para la preparación de compuestos
terapéuticamente activos como por ejemplo bromuro de tiotropio,
bromuro de ipratropio ó BEA2108, de preferencia, el bromuro de
tiotropio.
Para la obtención del bromuro de tiotropio a
partir del tropenol puede procederse de la forma que está
representada en el esquema 1.
\newpage
Esquema
1
A partir del tropenol obtenido según la
invención (I), tiene lugar por reacción con derivados del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VI), en
primer lugar la formación del éster del tropenol del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (VII). Este,
mediante la epoxidación del doble enlace olefínico se convierte en
el correspondiente éster de escopina (VIII) a partir del cual se
obtiene el bromuro de tiotropio mediante reacción con bromuro de
metilo.
En consecuencia, un aspecto particularmente
preferido de la presente invención se refiere a un procedimiento
para la obtención del bromuro de tiotropio
caracterizado porque en un primer
paso, se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\newpage
en donde R puede tener los
significados antes mencionado, eventualmente en forma de sus sales
de adición ácida así como eventualmente en forma de sus hidratos, en
un disolvente apropiado, con un formamidacetal de fórmula
(III)
en
donde
R' y R'' pueden tener los significados citados
anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula IV
en donde los radicales R, R' y R'',
pueden tener los significados antes citados, éstos a continuación se
convierten mediante descarboxilación en un éster de fórmula
(V)
en donde R puede tener los
significados citados anteriormente, y éstos se saponifican en
tropenol de fórmula (I), éste eventualmente en forma de sus sales de
adición ácida, en un segundo paso con un éster de fórmula
(VI)
\newpage
se transforma en éster de tropenol
de fórmula
(VII)
éste en un tercer paso se epoxida
para dar el éster escopino de fórmula
(VIII)
y éste en un cuarto paso mediante
bromuro de metilo se cuaterniza en bromuro de
tiotropio.
Los ejemplos siguientes sirven como ilustración
de los procedimientos de síntesis para la obtención del tropenol,
así como también del bromuro de tiotropio obtenido a partir del
mismo. Su finalidad es solamente la de abarcar distintas posibles
formas de proceder representadas en forma de ejemplos, sin limitar
por ello el contenido de la invención.
Se cargan 19,5 kg de
dimetilformamiddimetilacetal en un aparato con agitador
apropiadamente dimensionado, y se mezclan en porciones con 20,9 kg
de meteloidina. Una vez terminada la adición, se calienta lentamente
la mezcla obtenida con agitación, a una temperatura de
aproximadamente 80ºC. El metanol liberado en el curso de la
reacción se separa por destilación. Después de terminar la reacción
el dimetilformamiddimetilacetal en exceso se separa por destilación
a presión reducida a aproximadamente 50-60ºC (30
mbars o menos). Al residuo que queda se añaden a continuación, 8
litros de dimetilformamida y la solución obtenida se enfría agitando
a aproximadamente 45-50ºC. A esta solución se añaden
a continuación en un período de tiempo de aproximadamente
30-70 minutos a aproximadamente
125-135ºC, 37,7 kg, agitando, de anhídrido acético
calentado a 125ºC. Con ello se libera CO_{2} en forma gaseosa. Una
vez terminada la adición se añaden otros 4 litros de
dimetilformamida y se agita la mezcla total de reacción, otras 1,5
horas a aproximadamente 125-135ºC. Una vez terminada
la reacción, se separan por destilación todos los componentes
líquidos por calentamiento a aproximadamente 60ºC a presión
reducida (aproximadamente 5 mbars o menos). El residuo que queda se
disuelve en 71 litros de etanol y se enfría con agitación a
aproximadamente 25ºC. Después de la adición de 8 litros de agua y
otros 10 litros de etanol, se añade a la mezcla obtenida, sosa
cáustica al 45% (18,3 kg). Con agitación se calienta a reflujo la
mezcla obtenida durante aproximadamente 1,5 horas. A continuación,
el disolvente se separa por destilación a aproximadamente
50-60ºC a presión reducida (aproximadamente 40
mbars) y el residuo que queda se disuelve en 31 litros de agua. Para
la extracción del producto se añaden 62 litros de cloruro de
metileno. Después de separar la fase orgánica, se extrae de nuevo
la fase acuosa que queda, dos veces con 30 litros de cloruro de
metileno cada vez, y 3 veces con 21 litros de cloruro de metileno
cada vez. Las fases orgánicas obtenidas se reúnen y el disolvente
se elimina por destilación. El residuo que queda se disuelve a
continuación en aproximadamente 35 kg de isopropanol, se mezclan
con 1,6 kg de Clarcel, se agita la mezcla obtenida, y se filtra. En
la solución así obtenida se hace pasar a continuación, a
aproximadamente -10ºC hasta +10ºC de temperatura interna, cloruro
de hidrógeno en forma gaseosa, hasta que se obtiene un valor del pH
de aproximadamente 2-3 (aproximadamente 3,0 kg de
HCl gas). Una vez terminado el paso de gas se agita de nuevo a
continuación a temperatura constante aproximadamente una hora. La
substancia sólida que se forma, el hidrocloruro de tropenol, se
separa y se seca a aproximadamente 40-45ºC en
atmósfera de nitrógeno.
Rendimiento: 11,5 kg de hidrocloruro de tropenol
(80% referido a la meteloidina empleada).
A 10,9 kg de hidrocloruro de tropenol (obtenido
según el ejemplo 1) en tolueno (95 litros), se añade amoníaco a
25ºC (1,8 kg). La suspensión obtenida se agita a temperatura
constante aproximadamente 1 hora. A continuación, se separa por
filtración el cloruro de amonio formado y se lava con tolueno (26
litros). A aproximadamente 50ºC de temperatura de la camisa externa
del aparato de reacción, se separa por destilación al vacío una
parte del tolueno (aproximadamente 60 litros). Después de enfriar a
aproximadamente 25ºC se añaden 15,8 kg de éster metílico del ácido
di-(2-tienil)-glicólico y la mezcla
obtenida se calienta a 50ºC hasta disolución completa. En otro
aparato se introduce tolueno (40 litros) y se añaden al mismo a
aproximadamente 25ºC hidruro de sodio (2,7 kg). A esta solución se
añade en el intervalo de 1 hora, la solución antes preparada a
partir de tropenol y éster metílico del ácido
di-(2-tienil)-glicólico a 30ºC. Una
vez terminada la adición, se calienta a presión reducida
aproximadamente 7 horas con agitación a 75ºC. El metanol formado se
destila a continuación. La mezcla que queda como residuo, se enfría
y se añade a una mezcla de agua (958 litros) y ácido clorhídrico al
36% (13,2 kg). La fase acuosa se separa a continuación y se lava
con cloruro de metileno (56 litros). Después de una nueva adición
de cloruro de metileno (198 litros) la mezcla así obtenida, se
ajusta con solución previamente preparada de sosa (9,6 kg de sosa
en 45 litros de agua) a pH = 9. Se separa la fase de cloruro de
metileno y la fase acuosa se agita con cloruro de metileno (262
litros). Las fases de cloruro de metileno se concentran a 65ºC
hasta sequedad. El residuo se disuelve en tolueno (166 litros) y se
calienta a 95ºC. La solución en tolueno se enfría a 0ºC. Los
cristales obtenidos se separan, se lavan con tolueno (33 litros) y
se secan a aproximadamente 50ºC durante un máximo de 24 horas en
corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 18,6 kg (83%); punto de fusión:
aproximadamente 160ºC (determinado mediante DSC a una velocidad de
10 K/minuto);
En un aparato de reacción apropiado, se
introducen 260 litros de DMF y se calientan a 50ºC. A continuación,
se añaden 16,2 kg del éster de tropenol (IV) y se agita, hasta que
se haya obtenido una solución transparente. Después de enfriar a
40ºC se introducen uno después de otro y en porciones, el complejo
peróxido de hidrógeno-urea (10,2 kg), agua (13
litros) y óxido de vanadio (V) (0,7 kg), y el contenido del aparato
se calienta aproximadamente a 50ºC. Después de 2-3
horas de agitación a temperatura constante se enfría aproximadamente
a 20ºC. La mezcla de reacción obtenida se ajusta con ácido
clorhídrico (36%) a aproximadamente pH 4,0. Se añade una solución de
bisulfito de sodio previamente preparada (2,4 kg en 24 litros de
agua). A una temperatura interna de 35ºC se separa parcialmente el
disolvente al vacío (aproximadamente 210 litros). Se enfría de nuevo
a aproximadamente 20ºC y se mezcla con Clarcel (3,2 kg). Con ácido
clorhídrico diluido (36%, 0,8 kg en 440 litros de agua), se ajusta
a un pH de aproximadamente 2,0. La solución obtenida se filtra y
se extrae con cloruro de metileno (58 litros). Se desprecia la fase
del cloruro de metileno. A la fase acuosa se añade de nuevo cloruro
de metileno (130 litros) y con una solución de sosa previamente
preparada (11,0 kg en 51 litros de agua) se ajusta un pH de
aproximadamente 10,0. La fase del cloruro de metileno se separa y la
fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (136 litros). Con un
débil vacío (600 - 700 mbars) se separa por destilación a 40ºC el
cloruro de metileno de las fases de cloruro de metileno reunidas
(aproximadamente 175 litros). El contenido del aparato se enfría a
20ºC. Se añade cloruro de acetilo (aproximadamente 0,5 kg) y se
agita durante aproximadamente 40 minutos a 20ºC. La solución de
reacción se transfiere a un segundo aparato. Con una solución
previamente preparada de ácido clorhídrico (4,7 k de ácido
clorhídrico 36% en 460 litros de agua), se ajusta a 20ºC un pH de
2,0. La fase de cloruro de metileno se separa y se purifica. La fase
acuosa se lava con cloruro de metileno (39 litros). A continuación
se añade cloruro de metileno (130 litros) y con una solución
previamente preparada de sosa (7,8 kg de sosa en 38 litros de agua)
a 20ºC, se ajusta un pH de 10,0. Después de 15 minutos de agitación
se separa la fase orgánica y la fase acuosa se lava dos veces con
cloruro de metileno (97 litros y 65 litros). Las fases de cloruro
de metileno se juntan y se separa una parte del cloruro de metileno
(90 litros) por destilación con un débil vacío, a una temperatura de
30-40ºC. A continuación, se añade
dimetil-formamida (114 kg) y se separa por
destilación al vacío a 40ºC el cloruro de metileno restante. El
contenido del aparato e enfría a 20ºC.
A la solución del éster de escopina obtenida
según la precedente prescripción, se introduce bromuro de metilo
(5,1 kg), a 20ºC. El contenido del aparato se agita a 30ºC durante
aproximadamente 2,5 días. A 50ºC se separan por destilación al
vacío 70 litros de DMF. La solución se transfiere a un aparato más
pequeño. Se enjuaga con DMF (10 litros). A 50ºC se separa por
destilación al vacío más DMF hasta que se tiene una cantidad total
de destilado de aproximadamente 100 litros. Se enfría a 15ºC y a
esta temperatura se agita 2 horas. El producto se aisla mediante un
secador con una trompa de aspiración, se lava con DMF enfriado a
15ºC (10 litros) y acetona enfriada a 15ºC (25 litros). Se seca a
un máximo de 50ºC durante un máximo de 36 horas en una corriente de
nitrógeno. Rendimiento: 13,2 kg (88%); punto de fusión:
200-230ºC (en función del grado de pureza del
producto crudo);
El producto crudo así obtenido (10,3 kg) se
incorpora en metanol (66 litros). La mezcla se calienta a reflujo
hasta disolución completa. La solución se enfría a 7ºC y se agita
1,5 horas a esta temperatura. El producto se aisla mediante un
secador con trompa de aspiración, se lava con metanol enfriado a 7ºC
(11 litros) y se seca un máximo de 36 horas a aproximadamente 50ºC
en corriente de nitrógeno. Rendimiento: 9,9 kg (96%):
Punto de fusión: 228ºC Determinado mediante DSC
a una velocidad de calentamiento de 10 K/minuto).
Eventualmente el producto así obtenido se puede
convertir en el monohidrato cristalino del bromuro de tiotropio.
Para ello se puede proceder como sigue. En un recipiente de reacción
adecuado se introducen en 25,7 kg de agua, 15,0 kg de bromuro de
tiotropio. La mezcla se calienta a 80-90ºC y a
temperatura constante mientras se agita hasta que se forma una
solución transparente. Se empasta carbón activo (0,8 kg) humedecido
con agua, con 4,4 kg de agua, esta mezcla se incorpora a la
solución que contiene el bromuro de tiotropio y se enjuaga con 4,3
kg de agua. La mezcla así obtenida se agita por lo menos 15 minutos
a 80-90ºC y a continuación se filtra por un filtro
caliente en un aparato previamente calentado a una temperatura de la
camisa de 70ºC. El filtro se enjuaga con 8,6 kg de agua. El
contenido del aparato se enfría con 3-5ºC cada 20
minutos a una temperatura de 20-25ºC. El aparato se
enfría de nuevo con agua fría a 10-15ºC y la
cristalización tiene lugar por completo mediante por lo menos una
hora de agitación. El cristalizado se aisla mediante un secador con
trompa de aspiración, la masa cristalina aislada se lava con 9
litros de agua fría (10-15ºC) y acetona fría
(10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan
aproximadamente a 25ºC durante aproximadamente 2 horas en corriente
de nitrógeno. Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de
tiotropio (86% de la teoría). Punto de fusión: 230ºC (determinado
mediante DSC con una velocidad de calentamiento de 10 K/minuto).
Claims (5)
1. Procedimiento para la obtención del tropenol
(I)
eventualmente en forma de sus sales
de adición ácida, caracterizado
porque
un compuesto de fórmula (II)
en
donde
R significa un radical escogido entre alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y
fenilo - alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden
cada vez estar substituidos con hidroxilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos
de carbono,
eventualmente en forma de sus sales de adición
ácida así como eventualmente en forma de sus hidratos en un
disolvente apropiado, se hace reaccionar con un formamidacetal de
fórmula (III)
en
donde
\newpage
R' significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
y R'' significa un radical escogido entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y fenil-alquileno de 1 a 4 átomos de
carbono, para dar un compuesto de fórmula IV
en donde los radicales R, R' y R''
pueden tener los significados citados más arriba, éste se transforma
a continuación mediante descarboxilación, en un éster de fórmula
(V)
en donde R puede tener los
significados citados anteriormente, y éste a continuación se
saponifica para dar el compuesto de fórmula (I) y éste por reacción
con un ácido apropiado eventualmente se transforma en la sal de
adición
ácida.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como material de partida se emplea un
compuesto de fórmula (II), en donde R significa alquilo de 1 a 4
átomos de carbono ó alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono,
eventualmente en forma de sus sales de adición ácida así como
eventualmente en forma de sus hidratos, y en donde en el
formamidacetal de fórmula (III) empleado, los radicales R'
significan metilo o etilo, y los radicales R'' significan metilo,
etilo o propilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se emplea un compuesto de fórmula (II)
en donde R significa 1-propenilo,
2-propenilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo ó
2-buten-2-ilo, de
preferencia
2-buten-2-ilo,
eventualmente en forma de sus sales de adición ácida así como
eventualmente en forma de sus hidratos como material de partida, y
en donde en el formamidacetal de fórmula (III) empleado, los
radicales R' y R'' significan metilo o etilo, de preferencia,
metilo.
4. Empleo de los compuestos de fórmula (II)
\newpage
en donde R puede tener los
significados citados en las reivindicaciones 1 a 3, eventualmente en
forma de sus sales de adición ácida así como eventualmente en forma
de sus hidratos, como material de partida para la obtención de
compuestos farmacéuticamente
activos.
5. Empleo según la reivindicación 4,
caracterizado porque en los compuestos terapéuticamente
activos, se trata del bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio ó
BEA2108, de preferencia el bromuro de tiotropio.
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