CN117924154A

CN117924154A - 一种哌啶-2-甲酸酯类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN117924154A
Application number: CN202410105469.5A
Authority: CN
Inventors: 叶福达; 李永刚; 高立国; 郑涛; 刘行; 周立王
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2024-01-25
Filing date: 2024-01-25
Publication date: 2024-04-26

Abstract

本发明提供了一种(S)‑5‑哌啶酮‑2‑甲酸酯类化合物的制备方法，由(S)‑5‑烃基氧基亚氨基‑哌啶‑2‑甲酸酯类化合物在酸性条件下通过水解反应制备得到(S)‑5‑哌啶酮‑2‑甲酸酯类化合物，反应过程如下：其中,R₁选自烷基、烯丙基、苄基或可取代的苄基；R₂选自烷基、苄基等；R₃选自H或PG₁，PG₁为氨基保护基如叔丁基氧羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴甲氧酰基(Fmoc)，烯丙氧酰基(Alloc)，甲氧酰基(Meoc)，乙氧酰基(Etoc)，甲酰基，乙酰基(Ac)，三氟乙酰基(Tfa)，苯甲酰基、甲磺酰基(Tos)，对甲苯磺酰基、苄基(Bn)，对甲氧苄基(PMB)，三苯甲基(Trt)。

Description

一种哌啶-2-甲酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种哌啶-2-甲酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

哌啶-2-甲酸酯类化合物是一种重要的手性医药中间体，也是制备巴坦类药物的重要原料。

文献Chem.Commun.,1996,349-350报道了以化合物L-谷氨酰胺(A-1)为起始原料，氨基保护基经酯化生成化合物A-2，化合物A-2利用亚硝酸叔丁酯选择性水解酰胺生成化合物A-3，化合物A-3与氯甲酸乙酯和重氮甲烷反应生成重氮化物A-4，化合物A-4在醋酸铑作用下关环生成化合物A-5，即一种哌啶-2-甲酸酯类化合物。该路线虽简短但存在以下缺陷，起始原料L-谷氨酰胺价格较贵，反应中用到了资源有限的铑试剂，并且还用到了极危险的重氮甲烷，这使得生产成本变高，且安全性低，不利于工业化生产。

鉴于现有技术中制备哌啶-2-甲酸酯类化合物的路线存在原料昂贵、使用危险化学试剂、操作复杂，纯度和收率偏低，难以工业化生产。因而，有必要开发更具竞争优势的路线用于工业化大规模生产。

发明内容

本发明提供了一种哌啶-2-甲酸化合物的制备方法，解决了现有技术中存在的缺陷，是一条极具竞争优势的工艺路线。

为了实现本发明的技术目的，本发明提供的技术方案为：

首先，本发明提供了一种消旋或光学构型的哌啶-2-甲酸酯类化合物，其结构式为：

其中,R₁选自烷基、烯丙基、苄基或可取代的苄基；R₂选自烷基、苄基等；

R₃选自H或PG₁，PG₁为羧酸保护基如叔丁基氧羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)叔丁基氧羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴甲氧酰基(Fmoc)，烯丙氧酰基(Alloc)甲氧酰基(Meoc)，乙氧酰基(Etoc)，甲酰基，乙酰基(Ac)，三氟乙酰基(Tfa)苯甲酰基，甲磺酰基(Tos)，对甲苯磺酰基,苄基(Bn)，对甲氧苄基(PMB)，三苯甲基(Trt)。

进一步，本发明提供了一种(S)-5-哌啶酮-2-甲酸酯类化合物的制备方法，由(S)-5-烃基氧基亚氨基-哌啶-2-甲酸酯类化合物在酸性条件下通过水解反应制备得到(S)-5-哌啶酮-2-甲酸酯类化合物，反应过程如下：

其中，R₁，R₂，R₃的定义与上述定义中相同。

上述制备方法中进一步包括与胺保护试剂经亲核取代反应的过程，

其中，R₁，R₂，PG₁的定义与上述定义中相同。

上述制备方法中进一步包括水解反应过程：

其中，R₁，R₂，PG₁的定义与上述定义中相同。

上述制备方法中，所述亲核取代反应在碱性条件下进行。

所述水解反应在酸性条件下进行。

上述(S)-5-哌啶酮-2-甲酸酯类化合物的制备方法，包括任意顺序的取代反应和水解反应：

取代反应：(S)-5-烃基氧基亚氨基-哌啶-2-甲酸酯类化合物和胺基保护剂在碱性条件下发生取代反应，生成(S)-5-烃基氧基亚氨基-N-保护基哌啶-2-甲酸酯类化合物；

水解反应：(S)-5-烃基氧基亚氨基-N-保护基哌啶-2-甲酸酯类化合物在酮类溶剂中于酸性条件下发生肟水解反应，生成(S)-5-哌啶酮-N-保护基-2-甲酸酯类化合物。

上述制备方法中，所述碱可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。

上述制备方法中，所述酸可以为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸或柠檬酸中的一种。

上述制备方法中，所述胺保护试剂为氯甲酸苄酯，二碳酸二叔丁酯。

上述制备方法中，肟水解步骤在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂为酮类溶剂，选自丙酮，丁酮，环己酮，甲基异丁基酮(MIBK)和苯甲醛中的一种或多种。

上述制备方法中，肟水解步骤中所述酸采用的当量为0.8～5.0eq，酮类溶剂的体积数为1～20V，水的体积数为1～10V。

本发明哌啶-2-甲酸酯类化合物的制备工艺具备如下技术优势：1.提供了新的中间体化合物，2.肟水解反应的使用在现有技术中不存在技术启示，3.肟水解反应取得了技术上的进步，解决了现有技术中使用昂贵金属试剂，增加生产成本且不利于工业化生产，对环境不友好的技术难题。

综上，本发明的制备工艺具备实质性的特点和显著地进步，具备创造性。

附图说明

图1为本发明实施例1中化合物III-1的HNMR图谱；

图2为本发明实施例3中化合物I-2的HNMR图谱；

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

实施例1：

在烧瓶A中，加入化合物I-1粗品(净含量为10.0g，1.0eq)，乙酸乙酯(50mL，5.0V)，水(50mL，5.0V)，KHCO₃(3.55g，1.2eq)，在20～30℃下滴加CbzCl(5.29g，1.05eq)，滴毕，保温并搅拌反应16.0h后，静置，分层得有机相，用无水硫酸钠干燥，外温45℃减压浓缩得化合物XI粗品。经柱层析纯化得化合物XI纯品12.5g。

收率：89.5％；

在烧瓶B中，加入化合物XI纯品(12.5g，1.0eq)，丙酮(100mL，8.0V)，31.9％盐酸(3.17g，1.05eq)/水(50mL，4.0V)混合溶液。升温至60～65℃回流搅拌12.0h。反应结束后，降温至20～25℃，外温20～35℃减压浓缩出大部分丙酮。用EA(5.0V，3.0V)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，外温45℃减压浓缩得化合物III-1粗品。经柱层析纯化得化合物III-1纯品6.1g。收率：62.8％。

实施例2：

将烧瓶A氮气置换三次，氮气保护下，依次加入化合物I-1粗品(净含量为100g，1.0eq)，丙酮(800mL，8.0V)，31.9％盐酸(35.46g，1.05eq)/水(400mL，4.0V)混合溶液。升温至60～65℃回流搅拌8.0h，降温至20～25℃，用正庚烷(5.0V、4.0V、3.0V)洗涤三次。加入丙酮3.3V，升温至60～65℃，回流搅拌3.0h。反应结束后，降温至20～25℃，用正庚烷洗涤两次；外温20～35℃减压浓缩出大部分丙酮。用EA洗涤三次，得化合物VI的酸性水溶液；

在烧瓶B中，加入化合物VI的酸性水溶液，乙酸乙酯(500mL，5.0V)，降温至10～20℃，10～20℃下滴加25％ KHCO₃的水溶液(308g，2.6eq)，CbzCl(50.41g，1.0eq)，滴毕，调温至20～30℃，保温搅拌1.0h。反应结束后，静置，分层得有机相；水相用EA萃取一次，合并有机相，外温45℃减压浓缩得化合物III-1粗品，可直接用于下一步。两步收率：82％。

实施例3：

将烧瓶A氮气置换三次，氮气保护下，加入I-2粗品(净含量为100g,1.0eq)。加入丙酮(1040mL,10.4V)，31.9％盐酸(45.75g,1.05eq)/水(520mL,5.2V)混合溶液。升温至60～65℃回流，回流搅拌8.0h。降温至20～25℃，用正庚烷(6.5V,5.2V,3.9V)洗涤三次。加入丙酮2.2V,升温至60～65℃回流，回流搅拌2.0h。反应结束后，降温至20～25℃，用正庚烷(6.5V，5.2V)洗涤两次。外温20～35℃减压浓缩至大部分丙酮。用EA(6.5V*3)洗涤三次，得水相,水相为VI的酸性水溶液。

在烧瓶B中，加入VI的酸性水溶液，乙酸乙酯(500mL，5.0V),降温至10～20℃。10～20℃下滴加入25％ KHCO3的水溶液(396.9g,2.6eq)，滴加CbzCl(65.0g,1.0eq)。滴毕，调温至20～30℃，并保温搅拌1.0h。反应结束后，静置，分层得有机相。水相再用EA(2.0V)萃取一次。合并有机相，外温45℃减压浓缩得III-1粗品。两步收率：80％

实施例4：

将烧瓶A氮气置换三次，氮气保护下，依次加入化合物I-3纯品(7g，1.0eq)，丙酮(56mL，8.0V)，31.9％盐酸(4.51g，1.05eq)/水(28mL，4.0V)混合溶液。升温至60～65℃回流，回流搅拌12.0h。反应结束后，降温至20～25℃，外温20～35℃减压浓缩出大部分丙酮。用EA(5.0V*3)洗涤三次，得化合物VI-1的酸性水溶液；

在烧瓶B中，加入化合物VI-1的酸性水溶液，乙酸乙酯35mL(5.0V)，降温至10～20℃。10～20℃下滴加25％ KHCO₃的水溶液(39.14g，2.6eq)，Boc₂O(16.4g，2.0eq)。滴毕，调温至20～30℃，并保温搅拌18.0h。反应结束后，静置，分层得有机相。水相再用EA(2.0V)萃取一次。合并有机相，外温45℃减压浓缩得化合物VII粗品，柱层析纯化得化合物III-3纯品。两步收率：40％。

Claims

1.一种消旋或光学构型的哌啶-2-甲酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为：

其中，R₁选自烷基、烯丙基、苄基或可取代的苄基；R₂为烷基，苄基；

R₃选自H或PG₁，PG₁为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁基氧羰基，苄氧基羰基，芴甲氧酰基，烯丙氧酰基，甲氧酰基，乙氧酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苄基，对甲氧苄基或三苯甲基。

2.一种(S)-5-哌啶酮-2-甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，由(S)-5-烃基氧基亚氨基-哌啶-2-甲酸酯类化合物在酸性条件下通过水解反应制备得到(S)-5-哌啶酮-2-甲酸酯类化合物，反应过程如下：

其中,R₁选自烷基、烯丙基、苄基或可取代的苄基；R₂为烷基，苄基；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，进一步包括与胺保护试剂经亲核取代的过程，

其中，R₁，R₂，PG₁的定义与权利要求2中的相同。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应为：

其中，R₁，R₂，PG₁的定义与权利要求2中的相同。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代在碱性条件下进行。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应在酸性条件下进行。

7.一种(S)-5-哌啶酮-2-甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括任意顺序的取代反应和水解反应：

取代反应：(S)-5-烃基氧基亚氨基-哌啶-2-甲酸酯类化合物和胺基保护试剂在碱性条件下发生取代反应，生成(S)-5-烃基氧基亚氨基-N-保护基哌啶-2-甲酸酯类化合物，

水解反应：(S)-5-烃基氧基亚氨基-N-保护基哌啶-2-甲酸酯类化合物在酮类溶剂中于酸性条件下发生肟水解反应，生成(S)-5-哌啶酮-N-保护基-2-甲酸酯类化合物，

8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。

9.根据权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸或柠檬酸中的一种。

10.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，所述胺保护试剂为氯甲酸苄酯，二碳酸二叔丁酯，氯甲酸-9-芴基甲酯，氯甲酸烯丙酯，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，甲酸，乙酰氯或乙酸酐，三氟乙酸酐，苯甲酰氯，甲磺酰氯，甲磺酸酐，对甲苯磺酰氯，苄氯或苄溴，对甲氧苄氯或对甲氧苄溴或三苯基氯甲烷。