ES2202136T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis de la 17beta-hidroxi-17alfa-metil-2-oxa-5alfa-androstan-3-ona. - Google Patents
Nuevo procedimiento para la sintesis de la 17beta-hidroxi-17alfa-metil-2-oxa-5alfa-androstan-3-ona.Info
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Abstract
Nuevo procedimiento para la síntesis de la 17â-hidroxi- 17á-metil-2-oxa-5á-androstan-3-ona de fórmula (I) caracterizado por la transformación de la 17â-hidroxi- 17á-metil-1, 3-seco-2-nor-5á-androstan-1, 3-diácido de fórmula (III) en el anhídrido 17â-hidroxi-17á-metil-1, 3-seco-2-nor-5á- androstan-1, 3-diácido cerrado en cadena de fórmula (II) en un disolvente inerte con anhídrido de ácido alcano C2-C3 o una carbodiimida sustituida de fórmula R1- N=C=N=R2 en la que R1 y R2 son independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido por un grupo amino terciario o cuaternario o un grupo 1, 3-fenilo, un grupo cicloalquilo C5-C6, un grupo arilo sustituido por un grupo 1, 3-metoxilo, un grupo amino terciario, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C4 o un derivado 1, 3-halogenado; y reduciéndolo selectivamente mediante un hidruro de metal alcalino complejo en un disolvente inerte.
Description
Nuevo procedimiento para la síntesis de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona.
La presente invención está relacionada con un
nuevo procedimiento para la síntesis de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona
de fórmula (I)
llamada más adelante oxandrolona, a partir del
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
de fórmula
(III)
llamado más adelante ácido
seco-dicarboxílico.
Esta invención está también relacionada con el
nuevo anhídrido de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido.
La oxandrolona es una sustancia anabolizante, que
se utiliza en pediatría y para paliar la pérdida de peso provocada
por infecciones, traumatismos e intervenciones quirúrgicas y
recientemente para mejorar el estado de los pacientes infectados con
el SIDA.
La síntesis de la oxandrolona está descrita en
varias patentes, por ejemplo en las patentes estadounidenses Nº
3.101.349; 3.128.283 y 3.155.684; en la patente alemana Nº1.171.425
y en la patente francesa Nº M1697. Dichas patentes describen la
oxidación de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona
mediante tetracetato de plomo en presencia de tetróxido de osmio,
para obtener el
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-oxo-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-3-ácido.
En el paso siguiente de la secuencia de reacción, el grupo aldehído
es reducido mediante borohidruro sódico que proporciona, el grupo
hidroxi-metilo y el compuesto deseado es sintetizado
a partir del ácido
A-nor-hidroxi-carboxílico
obtenido por reacción de cierre de cadena. En las descripciones no
se proporcionan los rendimientos. El uso del tetracetato de plomo y
en especial el tetróxido de osmio es muy peligroso para la salud y
no es bueno desde el punto de vista medioambiental. Observamos que
la síntesis del material de partida, el
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona
únicamente se puede llevar a cabo a bajo rendimiento por bromación
del
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona
y la subsiguiente eliminación del bromuro de hidrógeno. Dicho
procedimiento está descrito por ejemplo en la patente estadounidense
Nº 3.128.283.
Según la patente estadounidense Nº 3.109.016 la
oxidación del material de partida mencionado anteriormente se lleva
a cabo con ozono en tetracloruro de carbono, que produce el
anhídrido mixto del ácido
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1-oxo-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-3-carboxílico
con el ácido fórmico, el cual se cierra en cadena tras la reducción
del grupo aldehído con el borohidruro sódico tal y como se ha
descrito anteriormente. La oxidación también se llevó a cabo en
dicloro-metano en presencia de metanol que produce
el éster metílico del compuesto seco. En la descripción de la
patente no se especifican los rendimientos. Como el uso del
tetracloruro de carbono está restringido debido a sus efectos
nocivos sobre la salud, la síntesis no puede utilizarse a escala
industrial.
En el procedimiento descrito en la patente
estadounidense Nº 3.282.773 el compuesto seco y la oxandrolona
cerrada en cadena se obtienen como subproductos y esta última se
separa por cristalización.
Según la patente japonesa Nº 7.005.773, el
compuesto deseado se obtiene por oxidación con ácido perbenzoico a
partir de la
17\alpha-metil-A-nor-5\alpha-androstan-17\beta-ol-2-ona.
El material de partida anterior puede sintetizarse a partir del
anhídrido del 2,3-seco-diácido por
pirólisis. Este procedimiento no es económico y es difícil de llevar
a cabo incluso para la síntesis de pequeñas cantidades a escala de
laboratorio.
En el documento Tetrahedron Letters 9,
365-371 (19652) se describe la oxidación por
tetróxido de tetracetato de plomo y por tetróxido de osmio y la
subsiguiente reducción.
En el volumen Química Med. de J.
14(10), 958-61 (1971) se muestra la
ciclización acoplada a la acetilación de los diácidos
17-hidroxi-seco-esteroides.
En el volumen de Sociología Química de J. Perkins
Trans 1 nº 5, 958-61 (1971) se muestra la
reducción del grupo oxo de los
D-homo-aza-esteroides.
De los hechos mencionados anteriormente se puede
deducir, que aunque la oxandrolona es necesaria para uso
terapéutico, su síntesis no resulta ser un procedimiento aplicable a
escala industrial, beneficioso desde el punto de vista
medioambiental o inocuo.
Soprendentemente se descubrió que nuestro
siguiente procedimiento no presentaba los inconvenientes de los
procedimientos que se conocen, se puede utilizar industrialmente, es
de fácil viabilidad, no es nocivo desde el punto de vista
medioambiental y el mismísimo producto final puro, que cumple los
altos niveles de pureza requeridos, puede obtenerse con alto
rendimiento.
Según nuestro procedimiento el ácido
seco-dicarboxílico de fórmula (III) se transforma en
el anhídrido dicarboxílico cerrado en cadena (anhídrido
seco-dicarboxílico) de fórmula (II)
en un disolvente inerte con un anhídrido de ácido
de un alcano C_{2}-C_{3} o una carbodiimida
sustituida de fórmula
R^{1}-N=C=N=R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo amino terciario o cuaternario o por un grupo 1,3-fenilo, un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{6}, un grupo arilo sustituido por un grupo metoxilo, amino terciario, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o un átomo halógeno, y el anhídrido seco- dicarboxílico obtenido de fórmula (II) es reducido selectivamente por un hidruro de metal alcalino complejo en un disolvente inerte.
R^{1}-N=C=N=R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo amino terciario o cuaternario o por un grupo 1,3-fenilo, un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{6}, un grupo arilo sustituido por un grupo metoxilo, amino terciario, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o un átomo halógeno, y el anhídrido seco- dicarboxílico obtenido de fórmula (II) es reducido selectivamente por un hidruro de metal alcalino complejo en un disolvente inerte.
Cuando se obtiene el anhídrido
seco-dicarboxílico en la reacción con el anhídrido
de ácido de un alcano C_{2}-C_{3} en un
disolvente inerte, la reducción se puede llevar a cabo sin aislar el
anhídrido seco-dicarboxílico obtenido, haciéndolo
reaccionar con una solución de hidruro de metal alcalino complejo
disuelto en un disolvente inerte.
Según nuestra invención el primer paso del
procedimiento se lleva preferiblemente a cabo disolviendo el ácido
seco-dicarboxílico en
tetrahidro-furano y después de añadir el anhídrido
acético haciendo hervir a reflujo la mezcla de la reacción hasta que
ésta haya finalizado, evaporando el
tetrahidro-furano y cristalizando el anhídrido
seco-dicarboxílico obtenido a partir del éter
diisopropílico. En lugar de anhídrido acético en dicha reacción
también se puede utilizar anhídrido propiónico o
diciclohexil-carbodiimida. En el caso de utilizar el
último reactivo, la diciclohexil-urea que se forma
durante la reacción, se puede separar por filtración de la mezcla de
reacción antes de formarse.
El segundo paso se lleva preferiblemente a cabo
disolviendo el anhídrido seco-dicarboxílico
cristalino en tetrahidro-furano, enfriándolo a -5ºC
y añadiendo una solución de borohidruro sódico en
dimetil-formamida seca durante 2 horas 0-(-5)ºC. Se
agita la mezcla de la reacción a 0-(-5)ºC hasta que ésta finaliza,
lo que se comprueba mediante cromatografía en capa fina, luego se
añade a la mezcla un 10% de solución de ácido sulfúrico durante 30
minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. A
continuación se diluye la mezcla de reacción en agua y se
complementa el precipitado del compuesto deseado añadiendo más
solución de ácido sulfúrico. Se filtra el precipitado, se lava hasta
que está neutro y se seca. En lugar de borohidruro sódico se puede
utilizar hidruro de aluminio litio,
tri-t-butoxi-hidruro
de litio y aluminio o trietil-borohidruro de litio
como agente reductor de hidruro de metal alcalino complejo.
Según nuestra invención el procedimiento también
se puede llevar a cabo del siguiente modo: se disuelve el ácido
seco-dicarboxílico en
tetrahidro-furano y después de añadir anhídrido
acético, se hace hervir a reflujo la mezcla de la reacción hasta que
ésta finaliza, luego se enfría a -5ºC y se añade una solución de
borohidruro sódico en dimetil-formamida seca durante
2 horas a 0-(-5)ºC. Se agita la mezcla hasta que ésta finaliza, lo
que se comprueba mediante cromatografía en capa fina. Luego se añade
un 10% de solución de ácido sulfúrico durante 30 minutos
manteniendo la temperatura por debajo de los 10ºC. Después de esto,
se diluye la mezcla en agua y se complementa el precipitado del
compuesto deseado añadiendo más solución de ácido sulfúrico. Se
filtra el precipitado, se lava hasta que está neutro y se seca.
La purificación del material crudo se lleva a
cabo disolviéndolo en uno de los siguientes tipos de disolvente:
alcano, alcohol, cetona, éster, nitrilo o éter, tratándolo con
carbón vegetal, filtrando una y otra vez el producto obtenido
después de que se haya producido la concentración del filtrado.
Otra posibilidad es disolver el material crudo en uno de los
disolventes anteriormente mencionados, tratado con carbón vegetal,
filtrado, mezclado con agua, de manera que el producto purificado se
obtiene con o sin evaporación. De este modo la producción de
oxandrolona es de aproximadamente el 80%.
El procedimiento según la invención está
detalladamente explicado de manera no restrictiva en los siguientes
ejemplos.
Se añaden 5,6 ml de anhídrido acético a una pasta
aguada de 10 g (29,5 mmol) de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-
1,3-diácido en 50 ml de
tetrahidro-furano. Después de hacerlo hervir a
reflujo durante 3 horas, se comprobó si la reacción había
finalizado mediante cromatografía en capa fina. Una vez finalizada
la reacción, se concentró la mezcla a un volumen de 15 ml a presión
reducida, después se añadieron 50 ml de diisopropil-éter. Se volvió
a concentrar la suspensión cristalina a aproximadamente un volumen
de 15 ml, luego se enfrió a 5-10ºC y se mantuvoa
dicha temperatura durante 2 horas. Se filtraron los cristales, se
lavaron con diisopropil-éter a 10ºC y se secaron a 40ºC al vacío
hasta que se consiguió un peso constante, y se obtuvieron 8,9 g
(94%) del compuesto mencionado en el título. Punto de Fusión:
184-189ºC.
Se añadieron 3,2 g (15,5 mmol) de
diciclohexil-carbodiimida a una solución previamente
agitada de 5 g (14,8 mmol) de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
en 25 ml de tetrahidro-furano seco. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se comprobó
si la reacción había finalizado mediante cromatografía en capa
fina. Una vez finalizada la reacción, se filtraron los cristales
precipitados, se lavaron con tetrahidro-furano y se
concentró el filtrado. Se recristalizó el residuo a partir del
diisopropil-éter y se obtuvieron 4,4 g (93%) del compuesto
mencionado en el título. Punto de Fusión:
188-190ºC.
Se añadieron 3,2 g (15,5 mmol) de
diciclohexil-carbodiimida a una solución previamente
agitada de 5 g (14,8 mmol) de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
en 25 ml de tetrahidro-furano. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se comprobó si la
reacción había finalizado mediante cromatografía en capa fina. Una
vez finalizada la reacción, se filtraron los cristales precipitados,
se lavaron con tetrahidro-furano y se concentró el
filtrado. Se recristalizó el residuo a partir del diisopropil-éter y
se obtuvieron 4,4 g (93%) del compuesto mencionado en el título.
Punto de Fusión: 188-190ºC.
Síntesis de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona
(reducción con borohidruro sódico)
Se enfrió a 0-5ºC una solución de
8,5 g (26,5 mmol) de
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-2-oxa-5\alpha-androstan-1,3-diona
en 170 ml de dimetil-formamida, se añadieron 1,04 g
(27,5 mmol) de borohidruro sódico a la mezcla de reacción en
pequeñas cantidades durante 15 minutos manteniendo la temperatura
por debajo de los 10ºC. Después de esto, se agitó la mezcla a
5-10ºC durante 15 minutos, luego se comprobó si la
reacción había finalizado mediante cromatografía en capa fina. Una
vez finalizada la reacción, se añadieron 70 ml (71,4 mmol) de ácido
sulfúrico al 10% a la mezcla de la reacción durante 15 minutos
manteniendo la temperatura por debajo de los 20ºC. Después de añadir
el ácido sulfúrico el producto comenzó a cristalizar. Tras añadir
1000 ml de agua, se agitó la mezcla de la reacción durante 30
minutos, se filtraron los cristales, se lavaron con agua y se
secaron a 40ºC hasta que se logró un peso constante y se obtuvieron
6,1 g (75,2%) del compuesto crudo mencionado en el título. Punto de
Fusión: 235-239ºC.
Se añadieron 0,6 g (15,8 mmol) de hidruro de
litio y aluminio a 60 ml de tetrahidro-furano seco y
se enfrió la mezcla a -60ºC, se añadieron 5 g (15,6 mmol) de
anhídrido de ácido seco-dicarboxílico en 40 ml de
tetrahidro-furano a la mezcla en gotas durante 30
minutos manteniendo la temperatura a -55\pm5ºC. Después de esto,
se calentó la mezcla a 0ºC durante 1 hora, se agitó durante 10
minutos y se comprobó si la reacción había finalizado mediante
cromatografía en capa fina. Una vez finalizada la reacción, se
enfrió la mezcla a -15ºC y se añadieron 30 ml con un 10% de ácido
clorhídrico. Luego se diluyó la mezcla en 450 ml de agua y después
de agitarla durante 30 minutos se filtraron los cristales
precipitados, se lavaron con agua y se secaron a 50 ºC hasta que se
logró un peso constante y se obtuvieron 3,0 g (62,7%) del compuesto
crudo mencionado en el título. Punto de Fusión:
235-239ºC.
Se añadieron 8,04 g (31,6 mmol) de
tri-t-butoxi-hidruro
de litio y aluminio a 100 ml de tetrahidro-furano
seco y se enfrió la mezcla a -15ºC, se añadieron 5 g (15,6 mmol) de
anhídrido de ácido seco-dicarboxílico en 40 ml de
tetrahidro-furano a la mezcla en gotas durante 30
minutos manteniendo la temperatura a -10\pm5ºC.
Después de esto se calentó la mezcla a 0ºC
durante 1 hora y se comprobó si la reacción había finalizado
mediante cromatografía en capa fina. Una vez finalizada la reacción,
se enfrió la mezcla a -15ºC y se añadieron 60 ml con un 10% de ácido
clorhídrico. Luego se diluyó la mezcla en 450 ml de agua y después
de agitarla durante 30 minutos se filtraron los cristales
precipitados, se lavaron con agua y se secaron a 50ºC hasta que se
logró un peso constante y se obtuvieron 2,9 g (60,6%) del compuesto
crudo mencionado en el título. Punto de Fusión:
234-237ºC.
Se añadieron 31,6 g (,35 g, 31,6 mmol) de
trietil-borohidruro de litio 1 M en
tetrahidro-furano a 100 ml de
tetrahidro-furano seco y se enfrió la mezcla a
-60ºC, se añadieron 5 g (15,6 mmol) de anhídrido de ácido
seco-dicarboxílico en 40 ml de
tetrahidro-furano a la mezcla, en gotas durante 30
minutos manteniendo la temperatura a -55+5ºC. Después de esto se
calentó la mezcla a 0ºC durante 1 hora, se agitó durante 10 minutos
y se comprobó si la reacción había finalizado mediante cromatografía
en capa fina. Una vez finalizada la reacción, se enfrió la mezcla a
-15ºC y se añadieron 60 ml con un 10% de ácido clorhídrico. Luego se
diluyó la mezcla en 450 ml de agua y después de agitarla durante 30
minutos se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con agua
y se secaron a 50ºC hasta que se logró un peso constante y se
obtuvieron 2,85 g (59,7%) del compuesto crudo mencionado en el
título. Punto de Fusión: 234-236ºC.
Se disolvieron 250 g (0,74 moles) de ácido
seco-dicarboxílico en 2 l de
tetrahidro-furano seco y se añadieron 90 ml (97,2 g;
0,95 moles) de anhídrido acético. Se hirvió a reflujo la mezcla
durante 1 hora y media y se comprobó si la reacción había finalizado
mediante cromatografía en capa fina. Una vez finalizada la
reacción, se enfrió la mezcla a -10ºC y se añadieron 60 g (1,59
moles) de borohidruro sódico en 2,0 l de
dimetil-formamida durante 2 horas manteniendo la
temperatura a 0-(-10ºC). Después de esto, se agitó la mezcla
durante 15 minutos a 0-(-5ºC), luego se añadió 1 l de solución de
ácido sulfúrico al 10% durante 30 minutos. Mientras se añadía el
ácido sulfúrico se mantuvo la temperatura a 10ºC enfriando la
mezcla. Luego se vertió la mezcla de reacción en un recipiente de
20 l, equipado con un agitador y se enjuagó con 1 l de agua, luego
se añadió una mezcla de 61 ml de ácido sulfúrico concentrado y 12 l
de agua manteniendo la temperatura a 15-20ºC.
Mientras se añade el ácido sulfúrico, la oxandrolona cruda se
precipita de la mezcla. Después de añadirse éste, se comprobó el pH
y era (pH=1,5\pm0,5). Después de agitarla durante 20 minutos, se
filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 2 l de agua y
se secaron a 50ºC hasta que se logró un peso constante y se
obtuvieron 194,5 g de oxandrolona cruda.
Se disolvió la oxandrolona cruda en una mezcla de
4,9 l de etanol y 16,3 ml de trietil-amina a
temperatura de reflujo, tratada con 9,7 g de carbón vegetal, se lavó
el carbón vegetal con 240 ml de etanol y se concentró el filtrado a
un volumen de 500 ml. Se enfrió la suspensión cristalina a 5ºC y se
mantuvo a dicha temperatura durante 2 horas, luego se filtró y se
lavó con 240 ml de etanol enfriado a 0ºC. Se secó el material húmedo
a 50ºC hasta que la pérdida de peso era del 0,5% y se obtuvieron
183,2 g (80,9%) de oxandrolona. Punto de Fusión:
235-239ºC.
Se disolvieron 25 g (0,074 moles) de ácido
seco-dicarboxílico en 200 ml de
tetrahidro-furano seco y se añadieron 12,24 ml
(12,36 g; 0,095 moles) de anhídrido propiónico. Se hirvió a reflujo
la mezcla durante 1 hora y media y se comprobó si la reacción había
finalizado mediante cromatografía en capa fina. Una vez finalizada
la reacción, se enfrió la mezcla a -10ºC y se añadieron 6 g (0,159
moles) de borohidruro sódico en 200 ml de
dimetil-formamida durante 2 horas, manteniendo la
temperatura a 0-(-10)ºC. Después de esto, se agitó la mezcla
durante 15 minutos a 0-(-5)ºC, luego se añadieron 100 ml con un 10%
de solución de ácido sulfúrico durante 30 minutos. Mientras se
añadía el ácido sulfúrico se mantuvo la temperatura a 10ºC enfriando
la mezcla. Luego se vertió la mezcla de reacción en un frasco de
reacción de 2 l, equipado con agitador y se enjuagó con 100 ml de
agua. A continuación se añadió un mezcla de 6,1 ml de ácido
sulfúrico concentrado y 1,2 l de agua (manteniendo la temperatura a
15-20ºC). Mientras se añade dicha mezcla, la
oxandrolona cruda se precipita de la mezcla. Después de añadirla se
comprobó el pH y era (pH=1,5+0,5). Después de agitarla durante 20
minutos, se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 200
ml de agua y se secaron a 50ºC hasta que se logró un peso constante
y se obtuvieron 19,4 g de oxandrolona cruda. Se disolvió la
oxandrolona cruda a temperatura de reflujo en una mezcla de 490 ml
de etanol y 1,63 ml de trietil-amina, tratada con
1,0 g de carbón vegetal, se lavó el carbón vegetal con 24 ml de
etanol y se concentró el filtrado a un volumen de 50 ml. Se enfrió
la suspensión cristalina a 5ºC y se mantuvo a dicha temperatura
durante 2 horas, luego se filtró y lavó con 24 ml de etanol enfriado
a 0ºC. Se secó el material húmedo a 50ºC hasta que la pérdida de
peso era del 0,5% y se obtuvieron 18,3 g (80,8%) de oxandrolona.
Punto de Fusión: 235-239ºC.
Se recristalizaron 5,0 g de oxandrolona cruda a
partir de isopropanol, que contenía 0,5% de
trietil-amina, disolviéndolo a temperatura de
reflujo y se obtuvieron 4,7 g (94%) de oxandrolona pura. Punto de
Fusión: 240-242ºC.
Se disolvieron 5,0 g de oxandrolona cruda en 100
ml de etanol a temperatura de reflujo y se añadieron 100 ml de agua,
que contenía un 1% de trietil-amina. Se enfrió la
mezcla a 0ºC y se filtró el producto precipitado y se obtuvieron 4,8
g (96%) de oxandrolona pura. Punto de Fusión:
237-239ºC.
Claims (7)
1. Nuevo procedimiento para la síntesis de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona
de fórmula (I)
caracterizado por la transformación de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
de fórmula (III)
en el anhídrido
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
cerrado en cadena de fórmula
(II)
en un disolvente inerte con anhídrido de ácido
alcano C_{2}-C_{3} o una carbodiimida sustituida
de fórmula R^{1}-N=C=N=R^{2} en la que R^{1} y
R^{2} son independientemente un grupo alquilo
C^{1}-C^{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo amino
terciario o cuaternario o un grupo 1,3-fenilo, un
grupo cicloalquilo C_{5}-C_{6}, un grupo arilo
sustituido por un grupo 1,3-metoxilo, un grupo amino
terciario, un grupo nitro, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un derivado
1,3-halogenado; y reduciéndolo selectivamente
mediante un hidruro de metal alcalino complejo en un disolvente
inerte.
2. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque la ciclización se lleva a cabo con
anhídrido acético, con anhídrido propiónico o con
ciclohexil-carbodiimida.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la ciclización se lleva a cabo en
tetrahidro-furano seco.
\newpage
4. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reducción se
lleva a cabo con borohidruro sódico, con hidruro de aluminio litio,
tri-t-butoxi-hidruro
de litio y aluminio o con trietil-borohidruro de
litio.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque la reducción se lleva a cabo en
tetrahidro-furano seco o en
dimetil-formamida.
6. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reducción del
anhídrido
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
de fórmula (II), que se forma en la ciclización, se lleva a cabo sin
aislamiento.
7. Anhídrido del
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-1,3-seco-2-nor-5\alpha-androstan-1,3-diácido
de fórmula (II).
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