JP2007501862A - ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物 - Google Patents

ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである）あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。このような化合物は、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息）を治療するのに有用である。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規アザビシクロアルカンおよび関連化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を調製する方法および中間体およびこのような化合物を使用して肺障害を治療する方法に関する。
（当該分野の状況）
肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））は、通例、気管支拡張で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の１種は、β２アドレナリン作用性レセプター（アドレノセプター）アゴニスト（例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール）からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（抗コリン作用性化合物（例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム））からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびムスカリン性レセプターアンタゴニストの両方を含有する薬学的組成物はまた、肺障害を治療するサイに使用することが当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，４３３，０２７号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えば、臭化チオトロピウム）およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、フマル酸フォルモテロール）を含有する薬学的組成物を開示している。
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性またはムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性のいずれかを有する化合物は、公知であるものの、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、以前には開示されていない。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、このような二官能性化合物が単一分子の薬物動態を有しする一方で、２つの別個の作用様式によって気管支拡張を生じるので、非常に望ましい。
（発明の要旨）
本発明は、肺障害を治療するのに有用である新規アザビシクロアルカンおよび関連化合物を提供する。本発明の化合物は、他の特性のうちで、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが発見された。従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2007501862
 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、
ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−または
Figure 2007501862
 を表す；
Ｒ２は、電子対または（１〜６Ｃ）アルキルを表し、該（１〜６Ｃ）アルキルは、非置換であるか、または水酸基または１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；但し、Ｒ２がアルキル基であるとき、それが結合する窒素原子は、正に荷電されており、そして薬学的に受容可能なアニオンＸ−が存在している；
Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｄを表す；
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
Ｒ３ｂは、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルである；ここで、各フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；ここで、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される；
Ｒ３ｃは、水素、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表す；ここで、各フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；ここで、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される；
またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、Ｒ３ａおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、式（ａ）：
Figure 2007501862
 の基を形成する：
ここで、Ｒ３ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｓを表す；
Ｒ３ｄは、インダゾール−３−イル基を表し、該インダゾール−３−イル基は、非置換であるか、または１位置で（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている；
Ｒ４は、次式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価基である：
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ別個に、０および１から選択される；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ別個に、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；またはＲ４ｄは、（１〜６Ｃ）アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（１〜６Ｃ）アルキレンを表す；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ別個に、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択される；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、４個〜１６個の範囲である；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、式ＩＩの化合物：
Figure 2007501862
 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、
ここで、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである（いずれかの特定の実施形態または好ましい実施形態を含めて）。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2007501862
 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義したとおりである（いずれかの特定の実施形態または好ましい実施形態を含めて）。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、式ＩＶの化合物：
Figure 2007501862
 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義したとおりである（いずれかの特定の実施形態または好ましい実施形態を含めて）。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、式Ｖの化合物：
Figure 2007501862
 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義したとおりである（いずれかの特定の実施形態または好ましい実施形態を含めて）。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、薬学的に受容可能な担体と式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療薬を含有し得る。従って、１つの実施形態では、本発明は、このような薬学的組成物に関し、ここで、該組成物は、さらに、ステロイド抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）の治療有効量を含有する。
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。従って、式Ｉの化合物は、肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）を治療するのに有用である。
従って、その方法局面の１つでは、本発明は、肺障害を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
さらに、その方法局面の他のものでは、本発明は、患者において気管支拡張を引き起こす方法に関し、該方法は、患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の気管支拡張を引き起こす量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、研究手段として有用である。従って、その方法局面のさらに他のものでは、本発明は、生体系または試料を研究するかまたはβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化学化合物を発見する研究手段として、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用する方法に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するのに有用な方法および新規中間体に関する。従って、その方法局面の他のものでは、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式１の化合物またはそれらの塩または保護誘導体と式２の化合物と反応させる工程；
（ｂ）式３の化合物またはそれらの塩または保護誘導体と式４の化合物とを反応させる工程；
（ｃ）式５の化合物またはそれらの塩または保護誘導体を式６の化合物とカップリングする工程；
（ｄ）Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式３の化合物と式７の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程；
（ｅ）還元剤の存在下にて、式１の化合物と式８の化合物またはそれらの塩または水和物または保護誘導体とを反応させる工程；
（ｆ）式９の化合物またはそれらの塩または保護誘導体と式１０の化合物を反応させる工程；
（ｇ）式１１の化合物またはそれらの塩または保護誘導体と還元剤を反応させる工程；
（ｈ）還元剤の存在下にて、式１２の化合物またはそれらの塩または保護誘導体と式１０の化合物とを反応させて、式１の化合物を得る工程；
次いで、任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を形成する工程；ここで、式１〜１２の化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
１つの実施形態では、上記方法は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中で記述した他の方法に関し、また、本明細書中で記述した方法のいずれかにより調製される生成物に関する。
本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用するための、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬を製造するための、特に、肺障害を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
その組成物局面の１つでは、本発明は、式Ｉの新規化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体に富んだ混合物などに関する。本明細書中にて、特定の立体異性体が示されているか命名されているとき、当業者は、特に明記しない限り、その組成物の全体としての有用性が他の立体異性体の存在によりなくならないという条件で、本発明の組成物中では、このような異性体が存在し得ることを理解する。
特に、式Ｉの化合物は、以下の式：
Figure 2007501862
 における記号＊で示される炭素原子において、キラル中心を含む。
本発明の１つの実施形態では、記号＊で示される炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物が記号＊で示される炭素原子で（Ｒ）立体配置を有するか、この炭素原子で（Ｒ）立体配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。本発明の他の実施形態では、記号＊で示される炭素原子は、（Ｓ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物が記号＊で示される炭素原子で（Ｓ）立体配置を有するか、この炭素原子で（Ｓ）立体配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。ある場合には、本発明の化合物のβ２アドレナリン作動性アゴニスト活性を最適化するために、記号＊で示される炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有することが好ましい。
式Ｉの化合物はまた、数個の塩基性基（例えば、アミノ基）を含み、従って、式Ｉの化合物は、遊離塩基として、または種々の塩形状で、存在できる。このような全ての塩形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、適用可能である場合、式Ｉの化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体、エンド／エキソ異性体、シン／アンチ異性体、他の幾何異性体、互変異性体およびトポイソメリック形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に入る。例えば、このアザビシクロアルカン環の窒素原子に結合したＲ２基およびＲ４基は、そのアザビシクロアルカン環に対して、特定の配向で示され得るものの、全ての異性体（シン／アンチまたはオキサ／エンド）は、本発明の範囲内に入る。さらに別の例として、本発明は、式ＩａまたはＩｂ：
Figure 2007501862
 で表されるシンおよびアンチ異性体を含むと解釈される：
ここで、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書中で定義したとおりである。
本発明の化合物およびそれらの中間体を命名するために本明細書中で使用される命名法は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、誘導される。
さらに、当業者は、追加架橋環を有する本発明で使用されるアザビシクロアルカン環（ここで、Ｒ１は、オキシラン−１，２−ジイル基である）は、アザトリシクロアルカン化合物であることを認識している。
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態を除外することも本発明の範囲を限定することも意図されない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外つもりはない。
１つの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、オキシラン−１，２−ジイル基（すなちわ、次式の基）を表す：
Figure 2007501862
 。
１つの実施形態では、Ｒ２は、電子対である。この実施形態では、この窒素原子は、遊離塩基として存在できる（すなわち、非プロトン化され非荷電である）か、またはプロトン化できる。プロトン化するとき、この窒素原子は、正に荷電され、薬学的に受容可能なアニオンが存在する。
他の実施形態では、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、これは、非置換であるか、または水酸基または１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。Ｒ２がアルキル基であるとき、この窒素原子は、正に荷電されてあり、そして薬学的に受容可能なアニオンが存在する。この実施形態で代表的なＲ２基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２、ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃを表す。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｄを表す。
特定の実施形態では、Ｒ３ａは、ヒドロキシまたはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルを表す。特定のＲ３ａ基には、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルが挙げられる。
特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、フェニル基であり、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｂ基には、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニルなどが挙げられる。
他の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基を表し、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｂ基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、（３〜５Ｃ）ヘテロアリール基を表し、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここで、該ヘテロアリール基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｂ基には、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル）；フリル（例えば、フル−２−イルおよびフル−３−イル）；チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）；ピロリル（例えば、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル）；チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾール−５−イルなどが挙げられる。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、（３〜５Ｃ）ヘテロシクリル基を表し、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここで、該ヘテロシクリル基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｂ基には、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）；およびピロリジニル（例えば、ピロリジン−２−イル）が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、水素を表す。
特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、フェニル基であり、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｂ基には、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニルなどが挙げられる。
他の特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基を表し、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｃ基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、（３〜５Ｃ）ヘテロアリール基を表し、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここで、該ヘテロアリール基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｃ基には、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル）；フリル（例えば、フル−２−イルおよびフル−３−イル）；チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）；ピロリル（例えば、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル）；チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾール−５−イルなどが挙げられる。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、（３〜５Ｃ）ヘテロシクリル基を表し、これは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここで、該ヘテロシクリル基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される。この実施形態の特定のＲ３ｃ基には、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）；およびピロリジニル（例えば、ピロリジン−２−イル）が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｒ３ａは、ヒドロキシである；そしてＲ３ｂおよびＲ３ｃは、両方共に、チエン−２−イルである。
他の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、ヒドロキシメチルである；そしてＲ３ｂは、フェニルである；そしてＲ３ｃは、水素である。
特定の実施形態では、Ｒ３ｄは、１−メチルインダゾール−３−イルである。
式Ｉの化合物の１つの実施形態では、Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の実施形態では、各Ｒ５は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
本発明の１つの実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）であり、そしてＲ７は、水素であり、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル）である。１つの実施形態では、これらの基は、別個に、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におけるＲ６についての特定の値は、−ＮＨＣＨＯである。
本発明の他の実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素であり、ここで、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル）である。この実施形態におけるＲ６についての特定の値は、−ＣＨ２ＯＨである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。１つの実施形態では、これらの基は、別個に、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におけるＲ６およびＲ７の特定の値は、Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−である；これには、Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を形成する場合を含める；特に、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合（すなわち、その窒素原子は、Ｒ６で結合され、その炭素原子は、Ｒ７で結合されて、Ｒ６およびＲ７が結合するヒドロキシフェニル環と一緒になって、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル基を形成する）。
式Ｉの化合物では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｒ４ａ、Ａ１、Ｒ４ｂ、Ｑ、Ｒ４ｃ、Ａ２、Ｒ４ｄ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、本明細書中で定義したとおりである。本発明の化合物では、要素Ｒ４ａ、Ａ１、Ｒ４ｂ、Ｑ、Ｒ４ｃ、Ａ２およびＲ４ｄの各々の値は、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が４〜１６の範囲（具体的には、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６；８、９、１０、１１、１２、１３または１４を含めて；例えば、８、９、１０または１１；または９または１０）であるように、選択される。Ｒ４の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。
Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数を決定するとき、その鎖の各隣接原子は、そのピペリジン環の窒素に隣接したＲ４基内の第一原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したＲ４基内の最後の原子で終わって、連続的に数えられる。２個またはそれ以上の鎖が可能である場合、隣接原子数を決定するのに、その最短鎖が使用される。以下で示すように、例えば、例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−（フェン−１，４−イレン）−ＣＨ２−のとき、以下のようにして、その最短鎖内には、そのピペリジン環の窒素に隣接したＲ４基内の第一原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したＲ４基内の最後の原子で終わって連続的に数えられる１０個の隣接原子が存在している：
Figure 2007501862
 。
Ｒ４の１つの実施形態では、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、このアルキレン基は、非置換であるか、または１個〜２個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。Ｒ４ａの特定の値の代表的な例には、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２−および−（ＣＨ２）２Ｃ（フェニル）２−である。他の局面では、Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）Ｃ（＝ＣＨ２）−である。
１つの実施形態では、ｄは、１である。
１つの実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレンおよびシクロヘキサ−１，３−イレン）；およびシクロペンチレン基（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）を含めて）である。
他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；およびナフチレン基（例えば、ナフタ−１，４−イレンおよびナフタ−１，５−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；およびピロリレン基（例えば、ピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；およびピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）を含めて）である。
特定の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
１つの実施形態では、ｅは、０である。
特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、（１〜５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４ｂの特定の値の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−がある；メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて。
１つの実施形態では、ｆは、０である。
特定の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）；例えば、Ｑが、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−の場合。Ｑの特定の値の代表的な例には、結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。Ｑの値の他の例は、Ｒ４ｃと一緒になって、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジン−１，４−イレン）である。
１つの実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素および（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。例えば、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素および（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、これには、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋの各々に対する値の例は、水素である。
他の実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、ＱａおよびＱｂは、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成する。例として、Ｑが−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−およびＱａを表し、これらが、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成するとき、Ｒ４は、次式の基である：
Figure 2007501862
 。
同様に、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−およびＱｂを表し、これらが、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｃ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成するとき、Ｒ４は、次式の基である：
Figure 2007501862
 。
特定の実施形態では、Ｒ４ｃは、（１〜５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４に対する特定の値の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−（メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて）である。
１つの実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレンおよびシクロヘキサ−１，３−イレン）；およびシクロペンチレン基（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）を含めて）である。
他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；およびナフチレン基（例えば、ナフタ−１，４−イレンおよびナフタ−１，５−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；およびピロリレン基（例えば、ピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；およびピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）を含めて）である。
特定の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
例として、Ａ１またはＡ２のいずれかまたは両方は、フェニレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）であり得、この場合、このフェニレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。代表的な例には、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、４−クロロフェン−１，３−イレン、６−クロロフェン−１，３−イレン、４−メチルフェン−１，３−イレン、２−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、２−ブロモフェン−１，４−イレン、２−ヨードフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−ニトロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレンが挙げられる。
あるいは、Ａ１またはＡ２またはそれらの両方は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであり得る；ここで、該シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている。代表的な例には、シス−シクロペンタ−１，３−イレン、トランス−シクロペンタ−１，３−イレン、シス−シクロヘキサ−１，４−イレン、トランス−シクロヘキサ−１，４−イレンが挙げられる。Ａ１またはＡ２またはそれらの両方はまた、必要に応じて置換したチエニレンまたはピペリニジレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはピペリジン−１，４−イレン）であり得る。
１つの実施形態では、Ｒ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。Ｒ４ｄに対する特定の値の代表的な例には、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−および−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−である。他の実施形態では、Ｒ４ｄは、（１〜６Ｃ）アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（１〜６Ｃ）アルキレンを表す。Ｒ４ｄについての特定の値の代表例には、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−がある。
特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：−（Ｒ４ａ）ｄ−であって、ここで、Ｒ４ａは、（４〜１０Ｃ）アルキレンである。この実施形態の１局面では、Ｒ４は、次式の二価基である：−（ＣＨ２）ｊ−であって、ここで、ｊは、８、９または１０である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−（−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−を含めて）がある。
他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはチエン−２，４−イレン）である；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−（フェニル−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−がある。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−である；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）、または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはチエン−２，４−イレン）である；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−がある。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｑは、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値は、次式である：
Figure 2007501862
 ここで、ｍは、２〜１０の整数である；そしてｎは、２〜１０の整数である；但し、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄおよびｇは、１であり、そしてｅ、ｆ、ｈおよびｉは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｍの特定の値は、２または３である；そしてｎについては、４、５または６である。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2007501862
 ここで、ｏは、２〜７の整数である；そしてｐは、１〜６の整数である；但し、ｏ＋ｐは、３〜８の整数である。Ｒ４のこの式では、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｏ−であり、Ａ２は、フェン−１，４−イレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｐ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｏについての特定の値は、２または３である；そしてｐについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2007501862
 ここで、ｑは、２〜６の整数である；ｒは、１〜５の整数である；そしてｓは、１〜５の整数である；但し、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式では、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅおよびｆは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｒ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｑに対する特定の値は、２または３である；ｒについては、１または２である；そしてｓについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2007501862
 ここで、ｔは、２〜１０の整数である；そしてｕは、２〜１０の整数である；但し、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄおよびｇは、１であり、そしてｅ、ｆ、ｈおよびｉは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｔ−であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてＱは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｔに対する特定の値は、２または３である；そしてｕについては、４、５または６である。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2007501862
 ここで、ｖは、２〜７の整数である；そしてｗは、１〜６の整数である；但し、ｖ＋ｗは、３〜８の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｖ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｗ−であり、そしてＱは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｖに対する特定の値は、２または３である；そしてｗについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2007501862
 ここで、ｘは、２〜６の整数である；ｙは、１〜５の整数である；そしてｚは、１〜５の整数である；但し、ｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式では、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅおよびｆは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｘ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｚ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｘに対する特定の値は、２または３である；ｙについては、１または２である；そしてｚについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
さらに他の例として、Ｒ４は、以下から選択できる：
−（ＣＨ２）７−；
−（ＣＨ２）８−；
−（ＣＨ２）９−；
−（ＣＨ２）１０−；
−（ＣＨ２）１１−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘキサ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−）（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
２−［−（ＣＨ２）２］（ベンゾイミダゾール−５−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３．５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（ペン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−。
（代表的な亜属分類）
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態を排除することも本発明の範囲を限定することも意図されない。
式Ｉの化合物の特定の基には、２００３年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／４７３，７６１号で開示されたものがある。この基には、式Ｉｃの化合物：
Figure 2007501862
 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる：
ここで：
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−または
Figure 2007501862
 を表す；
Ｒ３’は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３）ＣＨ２−を表す；
Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｄを表す；
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
Ｒ３ｂは、（５〜６Ｃ）シクロアルキル基（これは、非置換であるか、またはメチルで置換されている）、またはフェニル基またはチエニル基（これは、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン原子、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される）を表す；そして
Ｒ３ｃは、水素原子、またはフェニル基またはチエニル基を表し、該フェニル基またはチエニル基は、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン原子、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される；
またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、Ｒ３ａおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、次式の基：
Figure 2007501862
 を形成する：
ここで、Ｒ３ｅは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表す；
Ｒ３ｄは、インダゾール−３−イル基を表し、これは、１位置にて、（１〜４Ｃ）アルキル基を有し得る；
Ｒ２’は、−ＮＲ２ａ−または−Ｎ＋Ｒ２ｂＲ２ｃ−Ｘ−を表す；
Ｒ２ｃは、（１〜６Ｃ）アルキルを表し、これは、ヒドロキシ置換基または１個〜３個のフルオロ置換基を有し得る；
Ｘ−は、薬学的に受容可能なアニオンである；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、別個に、次式の基：
Figure 2007501862
 を表す：
Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ別個に、０および１から選択される；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ別個に、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンからなる群から選択され、ここで、各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ別個に、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から選択される；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−および−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４からなる群から選択される；ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択される；ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から選択される；
但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、４個〜１４個の範囲である；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、以下のもの、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、オキシラン−１，２−ジイルである；Ｒ２は、メチルである；Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃである；Ｒ５は、水素である；そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、以下のもの、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である；Ｒ２は、メチルである；Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃである；Ｒ５は、水素である；そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、以下のもの、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、オキシラン−１，２−ジイルである；Ｒ２は、メチルである；Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃである；Ｒ３ａは、ヒドロキシである；Ｒ３ｂは、チエン−２−イルである；Ｒ３ｃは、チエン−２−イルである；Ｒ５は、水素である；そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、以下のもの、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である；Ｒ２は、メチルである；Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃである；Ｒ３ａは、ヒドロキシメチルである；Ｒ３ｂは、フェニルである；Ｒ３ｃは、水素である；Ｒ５は、水素である；そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式ＩＩのもの；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式ＩＩＩのもの；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式ＩＶのもの；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式Ｖのもの；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式ＶＩ：
Figure 2007501862
 のもの；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：
ここで、Ｒ４は、表Ｉで定義したとおりである；そしてＸ−は、薬学的に受容可能なアニオンである。
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
 。
式Ｉの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式ＶＩＩ：
Figure 2007501862
 のもの；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：
ここで、Ｒ４は、表ＩＩで定義したとおりである；そしてＸ−は、薬学的に受容可能なアニオンである。
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
Figure 2007501862
 。
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
「アルコキシ」との用語は、式（アルキル）−Ｏ−の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブテ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
「アザシクロアルキル」との用語は、窒素原子を含有する一価複素環、すなわち、１個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、典型的には、２個〜９個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例には、ピロリジニル基およびピペリジニル基がある。「アザシクロアルキレン」との用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例には、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基がある。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロアリーレン」との用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、２個〜９個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロシクレン」との用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環基を意味する。
本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されているとき、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、「（１〜４Ｃ）アルキル」との用語は、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「その塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「薬学的に受容可能なアニオン」との用語は、哺乳動物のような患者に対する投与について受容可能であるアニオン（例えば、所定の投薬レジメンについて受容可能な哺乳類安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に受容可能なアニオンとしては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコロネート、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、レクトビオネート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸、メタンスルホン酸塩、ミュケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パメート、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナフェートなどが挙げられる。
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、全ての順列の塩、溶媒和物および立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩）を含むと解釈されることが分かる。
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態（例えば、ＣＯＰＤ）を治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基には、カーバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９で記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル保護基」との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基（トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）を含めて）；エステル（アシル基）（（１〜６Ｃ）アルカノール基（例えば、ホルミル、アセチルなど）を含めて）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基（例えば、プロパ−２−イリデン（これは、例えば、ケトン（例えば、アセトン）との反応により、形成される））として、保護できる。
（一般合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、もし望ましいなら、使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
例として、本発明の化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製できる：
（ａ）式１の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの塩または保護誘導体と：
式２の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させる工程であって、
ここで、Ｒ２ａは、水素またはＲ２を表す；ここで、Ｘ１は、脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの塩と：
式４の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させる工程であって、
ここで、Ｐ３は、水素またはアミノ保護基を表す；ここで、Ｘ２は、脱離基を表し、そしてＰ３およびＰ４は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｃ）式５の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの塩または保護誘導体を：
式６の化合物：
Figure 2007501862
 とカップリングさせる工程であって、
ここで、ＸＱａおよびＸＱｂは、それぞれ別個に、結合してＱ基を形成する官能基を表し、Ｐ６は、水素またはアミノ保護基を表す；そしてＰ７およびＰ８は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｄ）Ｒ５が水素原子を表す式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式３の化合物と式７の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの水和物（例えば、グリオキサール）とを反応させる工程であって、
ここで、Ｐ９は、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｅ）還元剤の存在下にて、式１の化合物と式８の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの水和物とを反応させる工程であって、
ここで、Ｐ１０およびＰ１１は、水素またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ１２は、水素またはアミノ保護基を表し、そしてＲ４’は、残基を表し、該残基は、該反応が完結すると、それが結合する炭素と一緒になって、Ｒ４を形成する、工程；
（ｆ）式９の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの塩または保護誘導体と：
式１０の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させる工程であって、
ここで、Ｘ３は、脱離基を表し、ここで、Ｐ１３およびＰ１４は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてＰ１５は、水素またはアミノ保護基を表す、工程；
（ｇ）式１１の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの塩または保護誘導体と還元剤とを反応させる工程であって、
ここで、Ｐ１６は、水素またはアミノ保護基を表す；そしてＰ１７は、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程；
（ｈ）還元剤の存在下にて、式１２の化合物：
Figure 2007501862
 またはそれらの塩または水和物または保護誘導体と式１０の化合物とを反応させる工程であって、
ここで、Ｒ４”は、残基を表し、該残基は、該反応が完結すると、それが結合する炭素と一緒になって、Ｒ４基を与える、工程；次いで、
任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５ａ、Ｐ５ｂ、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５、Ｐ１６またはＰ１７を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程；および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
一般に、もし、上記方法において、これらの出発物質の１種の塩（例えば、酸付加塩）を使用するなら、その塩は、典型的には、この反応プロセスの前または後に、中和される。この中和反応は、典型的には、この塩を、１モル当量の酸付加塩に対して、１モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。
工程（ａ）（すなわち、式１および２の化合物間の反応）では、Ｘ１で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ１基およびＰ２基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。式１の化合物が式−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃ（ここで、Ｒ３ａは、ヒドロキシである）のＲ３を有するとき、このヒドロキシ基は、必要に応じて、例えば、第三級ブチルジメチルシリル基で保護される。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を使用して、単離される。
式１の化合物は、一般に、当該技術分野で公知であるか、または周知手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製できる。例えば、式１の代表的な化合物は、米国特許第５，６５４，３１４号および第５，７７０，７３８号（それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された手順を使用して、調製できる。
式２の化合物は、本明細書中で記述した種々の手順または当業者に周知の手順により、調製できる。例えば、以下の式２０の化合物の水酸基は、周知の試薬および手順を使用して、脱離基に容易に変換できる。例として、水酸基は、無機酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンなど）またはハロゲン酸（例えば、臭化水素）を使用して、ハロ基に変換できる。
工程（ｂ）（すなわち、式３の化合物と式４の化合物との反応）では、Ｘ２で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ３基、Ｐ４基およびＰ５基は、例えば、それぞれ、ベンジル、第三級ブチルジメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下にて、および必要に応じて、アルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）の存在下にて、行われる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、２５℃〜１００℃の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を使用して、単離される。
式３の化合物は、式１の化合物と式１３の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させることにより、調製される：
ここで、Ｘ３は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）を表す。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合物）中にて、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで、式１の化合物を式１３の化合物と接触させることにより、行われる。
あるいは、式３の化合物は、式１２の化合物の還元アミノ化により、得ることができる。この還元アミノ化は、還元剤（例えば、ホウ水素化物還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム））の存在下にて、式１２の化合物を、例えば、ベンジルアミンと接触させることにより、実行できる。
式１２の化合物は、適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を使用して、式１４：
Figure 2007501862
 の対応するアルコールを酸化することにより、調製され得る。この酸化反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、第三級アミン（例えば、ジイソプロピエチルアミン）の存在下にて、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、行われる。
式１４の化合物は、式１の化合物と式１５の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させることにより、調製できる：
ここで、Ｘ５は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート））を表す。
式４の化合物は、式１６の化合物：
Figure 2007501862
 と還元剤（例えば、ボラン）とを反応させることにより、調製できる。もし望ましいなら、このような還元は、キラル触媒の存在下にて実行でき、キラル形状の式４の化合物が提供される。例えば、式１６の化合物は、キラル触媒（これは、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成される；あるいは、（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成される）の存在下にて、行うことができる。次いで、得られた水酸基は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリルと反応させることにより、ヒドロキシル保護基Ｐ４で保護できる。
Ｘ２が臭素原子を表す式１６の化合物は、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）の存在下にて、化合物１７の化合物：
Figure 2007501862
 と臭素とを反応させることにより、調製できる。式１７の化合物は、当該技術分野で周知であるか、または市販の出発物質および試薬を使用して周知の手順により調製できる。
工程（ｃ）（すなわち、式５の化合物と式６の化合物との反応）を参照して、ＸＱａ基およびＸＱｂ基は、その反応が完結すると所望のＱ基が得られるように選択すべきであることが分かる。例えば、所望のＱ基がアミド基（すなわち、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ））のとき、ＸＱａおよびＸＱｂの一方は、アミン基（すなわち、−ＮＨＱａまたは−ＮＨＱｂ）であり得、そして他方は、カルボキシル基（すなわち、−ＣＯＯＨ）またはそれらの反応性誘導体（例えば、ハロゲン化アシル（例えば、塩化アシルまたは臭化アシル））であり得る。Ｐ６基、Ｐ７基およびＰ８基は、例えば、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。Ｑがアミド基であるとき、その反応は、通常のアミドカップリング条件下にて、実行できる。同様に、所望のＱ基がスルホンアミド（すなわち、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−）であるとき、ＸＱａおよびＸＱｂの一方は、アミン基−ＮＨＱｃまたは−ＮＨＱｄであり、そして他方は、ハロゲン化スルホニル基（例えば、塩化スルホニルまたは臭化スルホニル）であり得る。
式５の化合物は、式１の化合物と式１８の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させることにより、調製できる：
ここで、Ｘ６は、脱離基（これには、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）が含まれる）を表す；そしてＸＱａ’は、ＸＱａ（例えば、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱａ）またはそれらの保護した誘導体（例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基）を表す。この反応は、典型的には、式３の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基ＸＱａ’が保護される。
式６の化合物は、式４の化合物と式１９の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させることにより、調製できる：
ここで、ＸＱｂ’は、ＸＱｂ（例えば、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱｂ）またはそれらの保護した誘導体（例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基）を表す。この反応は、典型的には、式３の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基ＸＱｂ’が保護される。
工程（ｄ）（すなわち、式３の化合物と式７の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）であり得る。Ｐ９基は、例えば、ベンジルであり得る。この反応は、典型的には、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノールの混合物）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
水和物の形状での式７の化合物は、例えば、式１７の化合物を二臭素化することにより、次いで、得られた二臭素化物を加水分解してそれらのグリオキサールまたは水和物を形成することにより、通常の手順によって、調製できる。例えば、式１７の化合物は、臭化水素と反応でき、次いで、水で加水分解されて、対応するグリオキサール水和物を形成できる。
工程（ｅ）（すなわち、式１の化合物と式８の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）であり得る。Ｐ１０、Ｐ１１およびＰ１２基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノール）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式８の化合物は、適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を使用して、式２０の化合物：
Figure 2007501862
 を酸化することにより、調製され得る。この反応は、典型的には、この酸化が実質的に完結するまで、第三級アミン（例えば、ジイソプロピエチルアミン）の存在下にて、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、行われる。
式２０の化合物は、式１０の化合物と式２１の化合物：
Figure 2007501862
 とを反応させることにより、調製できる：
ここで、Ｘ８は、脱離基（ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）を含めて）を表す。
工程（ｆ）（すなわち、式９の化合物と式１０の化合物との反応）を参照すると、Ｘ３で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ１３、Ｐ１４およびＰ１５基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、適当な塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式９の化合物は、式１の化合物から出発して、本明細書中の方法（ａ）〜（ｅ）の工程と類似の工程により、調製できる。さらに、式１０の化合物は、式Ｐ１３ＮＨ２のアミンとの反応により、式４の化合物から調製できる。
工程（ｇ）を参照すると、Ｐ１６およびＰ１７の代表例には、ベンジルまたは第三級ブチルジメチルシリルがある。この還元反応は、ホウ水素化物（例えば、ホウ水素化ナトリウム）を含めた任意の適当な還元剤を使用して、行うことができる。任意の適当な溶媒または希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）が使用され得る。この反応は、典型的には、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。
式１１の化合物は、式３の化合物と式１６の化合物とを反応させることにより、調製できる。この反応は、好都合には、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、実行される。
工程（ｈ）（すなわち、式１２の化合物と式１０の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）であり得る。Ｐ１３、Ｐ１４およびＰ１５基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノール）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式１１の化合物は、対応するアルコールの酸化または対応するアセタールの加水分解により、容易に調製される。この反応では、任意の適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）が使用され得、そのアルデヒドが提供される。このアセタールは、通常の条件下にて、水性酸を使用して加水分解され得、このアルデヒドが提供される。
さらに、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する）は、式Ｉの対応する化合物（ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、例えば、触媒水素化により、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−または−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−を形成する）を還元することにより、調製され得る。
さらに、本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するそれ以上の詳細は、以下で示す実施例で記述されている。
（薬学的組成物および処方物）
本発明の化合物は、代表的には、薬学的組成物または処方物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路（これには、吸入、経口、鼻内、局所（経皮を含めて）および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない）により、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が使用できることが分かる。
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、もし望ましいなら、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。典型的には、このような薬学的組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性剤（約０．０１〜約３０重量％（例えば、約０．０１〜約１０重量％）の活性剤を含めて）を含有する。
本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）で記述されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩））；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質−遊離の水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）圧縮推進剤ガス（例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン）；および（２２）薬学的組成物で使用される他の無毒の適合性物質。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。もし必要または望ましいなら、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または装填できる。
１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形状である。このような組成物は、一般に、周知の送達装置（例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または類似の送達装置）を使用して、投与される。
本発明の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入装置は、典型的には、高速の空気流れを生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれるミストとして、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方されるとき、典型的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成でき、この場合、微粉化は、典型的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約９０％以上で有するとして、定義される。適当な噴霧装置は、例えば、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）により、商業的に提供される。他の噴霧装置には、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）および例えば、米国特許第６，１２３，０６８およびＷＯ９７／１２６８７で開示されたものが挙げられる。
噴霧吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張性水溶液を含有する。
本発明の他の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、典型的には、この活性剤を、自由流動粉末（これは、呼気中にて、患者の気流に分散される）として、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、典型的には、適当な賦形剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）と共に、処方される。
乾燥粉末吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約１μｍと約１００μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Ｉま化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。
このような乾燥粉末処方は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせることにより、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、もし望ましいなら、この活性剤は、賦形剤なしで、処方できる。この薬学的組成物は、次いで、典型的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置と併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
乾燥粉末吸入器送達装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適当なＤＰＩ装置のさらに他の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、第５，２３９，９９３号および第５，７１５，８１０号で記述されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明のさらに他の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、投与される。このような定量吸入器は、典型的には、圧縮推進剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩を排出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化推進剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、一般に、ＨＦＡを含有する処方が好ましい。ＨＦＡ処方の任意の追加成分には、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ ０７１７９８７ Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照。
定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体；約０重量％〜約２０重量％のエタノール；および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有し、その残りは、ＨＦＡ推進剤である。
このような組成物は、典型的には、適当な容器（これは、この活性剤、エタノール（もし存在するなら）および界面活性剤（もし存在するなら）を含む）に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。この処方は、次いで、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、定量吸入器装置の一部をなす。ＨＦＡ推進剤と併用するように特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および第６，１４３，２７７号で提供されている。あるいは、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照。
吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第６，２６８，５３３号、第５，９８３，９５６号、第５，８７４，０６３号および第６，２２１，３９８号、およびＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照。
他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒；または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油形または油中水形液状乳濁液；またはエリキシル剤たまはシロップなどの形態であり得る；各々は、活性剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。
固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など）で経口投与する目的のとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性剤としての本発明の化合物およひ１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤例はまた、以下を含有し得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセリン）；（４）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤。
本発明の薬学的組成物では、離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在できる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、バルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシメチルセルロース；または他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その活性成分の遅延または制御放出を生じるように、処方され得る。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、制圧剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
経口投与に適当な液状剤形には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、オイル（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物）を含有し得る。
経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。「単位剤形」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮組成物には、もし望ましいなら、ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、１種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂモジュレーターおよびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト）抗炎症薬（例えば、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染薬（例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬）；抗ヒスタミン薬；プロテアーゼ阻害剤；および求心神経遮断薬（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター）からなる群から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
本発明の化合物と併用できる代表的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年８月２９日に公開されたＷＯ０２／０６６４２２で開示されている）；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物（これらは、２００２年９月１２日に公開されたＷＯ０２／０７０４９０で開示されている）；３−（４｛［６−（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（［（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９３３で開示されている）；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物（これらは、２００３年３月２７日に公開されたＷＯ０３／０２４４３９で開示されている）；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび関連化合物（これらは、２００３年６月１０日に発行された米国特許第６，５７６，７９３号で開示されている）；Ｎ−｛２−[４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル}−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび関連化合物（これらは、２００３年１１月２５日に発行された米国特許第６，６５３，３２３号で開示されている）；ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ２−アドレノレセプタアゴニストは、使用するとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、フルチカゾン、６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６、９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸Ｓ（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、そのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。典型的には、このステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる：他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤）；ベータ−２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（ａＩＬ抗体）、具体的には、ａＩＬ−４療法、ａＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ））；またはサイトカイン合成の阻害剤。
本発明の化合物と併用できる例えば、代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤には、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）で開示されたベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）。
本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硫酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸イプラトロピウム、臭化水素酸オキシトロピウム、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、臭化水素酸プロパンテリン、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ １１６およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）には、エタノールアミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート）；エチレンジアミン（例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン）；アルキルアミン（例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン）；ピペラジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似物、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン）；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約０．０５ｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
（処方実施例Ａ）
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する：
成分 量
本発明の化合物 ０．２ｍｇ
ラクトース ２５ｍｇ
代表的な手順：本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
（処方実施例Ｂ）
以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する：
代表的な手順：本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が１：２００の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置（これは、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇとの間の本発明の化合物を送達できる）に充填する。
（処方実施例Ｃ）
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の粒径を有する）としての本発明の化合物１０ｇを溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％およびレシチン０．１重量％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，２，２−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
（処方実施例Ｄ）
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の粒径を有する）としての活性成分５ｇをコロイド溶液（これは、脱イオン水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５％、レシチン０．５％およびトレハロース０．５％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，２，２−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
（処方実施例Ｅ）
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する：
代表的な手順：本発明の化合物０．１ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶液（これは、クエン酸で酸性化した）１ｍＬに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。ＮａＯＨをゆっくりと加えることにより、この溶液のｐＨを３〜８の範囲の値に調節する。
（処方実施例Ｆ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
成分 量
本発明の化合物 ２５０ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥） ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する（カプセル剤１個あたり、４６０ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｇ）
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する：
成分 量
本発明の化合物 １．０ｇ
フマル酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ２．０ｇ
メチルパラベン ０．１５ｇ
プロピルパラベン ０．０５ｇ
グラニュー糖 ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．） １．０ｇ
人口香味料 ０．０３５ｍＬ
着色料 ０．５ｍｇ
蒸留水 １００ｍＬまで十分に
代表的な手順：これらの成分を混合して、懸濁液を形成する（これは、懸濁液１０ｍＬあたり、活性成分１００ｍｇを含有する）。
（処方実施例Ｈ）
以下のようにして、吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
成分 量
本発明の化合物 ０．２ｇ
酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ） ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（０．５Ｎ）またはＮａＯＨ（０．５Ｎ） ｐＨ４まで十分に
水（蒸留、滅菌） ２０ｍＬまで十分に
代表的な手順：この活性成分を微粉にし、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。このカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。
（有用性）
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状（すなわち、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状）を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫）、喘息、肺線維症など）が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患（例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態（例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍）および筋疲労疾患）が挙げられる。
従って、１つの実施形態において、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり複数回の投与か、毎日１回の投与か、または毎週１回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を提供する効果を有する。従って、その方法の別の局面において、本発明は、患者において気管支拡張を提供する方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。一般的には、気管支拡張を提供するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
１つの実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。ＣＯＰＤまたは喘息を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり複数回の投与かまたは毎日１回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、ＣＯＰＤまたは喘息を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
本明細書中で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を包含する（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０００：３４３：２６９−７８を参照のこと）。
肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤と組み合わせて投与される。具体的には、本発明の化合物をステロイド系の抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）と組み合わせることによって、本発明の薬学的組成物は、わずか２種の活性成分を使用して、三重の治療（すなわち、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび抗炎症活性）を提供し得る。２種の活性成分を含む薬学的組成物は、代表的には、３種の活性成分を含む組成物と比較して容易に処方されるので、このような２成分組成物は、３種の活性成分を含む組成物を超える有意な利点を提供する。従って、特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および方法は、ステロイド系の抗炎症剤の治療有効量をさらに含む。
本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を示す。従って、他の特性の間で、特定の目的の化合物は、約１００ｎＭ未満、具体的には１０ｎＭ未満のＭ３ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ｋｉ値およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性に対するＥＣ５０値を示す化合物である、これらの化合物の間で、特に目的の化合物としては、本明細書中で記載されるインビトロアッセイまたは類似のアッセイで決定されるように、Ｍ３ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ｋｉの点から表されるムスカリン活性（これは、最大半減有効濃度ＥＣ５０の点から表されるその化合物のβ２アドレナリンアゴニスト活性にほぼ等しい）を有する化合物が挙げられる。例えば、特定の目的に化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ 対 β２アドレナリン作用性レセプターに対するＥＣ５０の比が、約３０：１〜約１：３０（約２０：１〜約１：２０（例えば、約１０：１〜約１：１０）を含む）である化合物である。
この方法の１つの局面において、本発明はまた、肺障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。この方法の特定の実施形態において、投与される化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ（約１００ｎＭ未満）、およびβ２アドレナリン作用性レセプターにおけるアゴニストに対して最大半減有効濃度ＥＣ５０（約１００ｎＭ未満）を有する。別の実施形態において、肺障害を処置するための方法は、化合物の治療有効量を投与する工程を包含し、その化合物について、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ 対 β２アドレナリン作用性レセプターのアゴニストに対するＥＣ５０の比は、約３０：１と約１：３０との間である。
本発明の化合物は、β２アドレナリンアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、生体系またはβ２アドレナリン作用性レセプターもしくはムスカリン性レセプターを有するサンプルを調査または研究するためか、あるいはβ２アドレナリンアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として有用である。このような生体系またはサンプルは、β２アドレナリン作用性レセプターおよび／またはムスカリン性レセプターを含み得る。β２アドレナリン作用性レセプターおよび／またはムスカリン性レセプターを有する任意の適切な生体系またはサンプルは、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
この実施形態において、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターを含む生体系またはサンプルは、本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性レセプター作動量またはムスカリン性レセプター拮抗量と接触される。次いで、その効果が、従来の手順および機器（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイ）を使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する酵素）の活性におけるリガンド媒介性変化、ＧＤＰに対する［３５Ｓ］ＧＴＰのレセプター触媒交換を介するグアノシン５’−Ｏ−（−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓ）の単離膜への導入におけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン（例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定される）におけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の時化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、β２アドレナリン作用性レセプターを作動するかまたはβ２アドレナリン作用性レセプターの活性を引き起こし、かつムスカリン性レセプターを拮抗するかまたはムスカリン性レセプターの活性を低下させる。これらの研究で使用される化合物の量は、代表的には、約１ナノモル〜約１００ナノモルの範囲である。
さらに、本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群について（例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるような）β２アドレナリン作用性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データは、本発明の化合物についてのβ２アドレナリン作用性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたβ２アドレナリン作用性レセプター結合性および／またはムスカリン性レセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用する）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
いくつかの場合において、本発明の化合物は、弱いムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性または弱いβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性のいずれかを有し得る。これらの場合において、当業者は、このような化合物が依然として、それぞれ主にβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストとしての有用性を有することを理解する。
本発明の化合物の特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために提供されている。しかしながら、これらの特定の実施形態は、特に明記しない限り、本発明の範囲を決して限定するとは解釈されない。
以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用する定義していない他の略語は、標準的な意味を有する：
ＡＣ アデニリルシクラーゼ
Ａｃｈ アセチルコリン
ＡＴＣＣ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ ３’−５’環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５ クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ 最大効力
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
Ｇｌｙ グリシン
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクス緩衝塩類溶液
ＨＥＫ ヒト胚性腎臓細胞
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１ クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２ クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３ クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４ クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５ クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
％Ｅｆｆ 効力％
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート
ｒｐｍ １分間あたりの回転
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）のデータはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）モデルＡＰＩ−１５０ＥＸ機器を用いて得た。
小スケール精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＡＰＩ １５０ＥＸ Ｐｒｅｐ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを使用して実行した。移動相は、Ａ：水＋０．０５％ ｖ／ｖ ＴＦＡ；およびＢ：アセトニトリル＋０．０５％ ｖ／ｖ ＴＦＡであった。アレイ（代表的には約３から５０ｍｇの回収サンプルサイズ）については、以下の条件を使用した：２０ｍＬ／分流速；１５分間グラジエントおよび５ミクロン粒子を用いる２０ｍｍ×５０ｍｍ Ｐｒｉｓｍ ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）。大スケール精製（代表的には１００ｍｇより多い粗サンプル）については、以下の条件を使用した：６０ｍＬ／分流速；３０分グラジエントおよび１０ミクロン粒子を用いる４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
キラル化合物についての比旋光度（［α］２０Ｄで示される）は、タングステンハロゲン光源および５８９ｎｍフィルターを備えるＪａｓｃｏ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（モデルＰ−１０１０）を使用して２０℃で測定した。試験化合物のサンプルは、代表的には１ｍｇ／ｍＬ水で測定した。
（調製１）
（ヒドロキシジチエン−２−イル酢酸９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノン−７−イルエステル）
（ａ）ヒドロキシジチエン−２−イル酢酸メチルエステル
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のマグネシウムターニング（２．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下にて、０℃で、２−ブロモチオフェン（９．６８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、３５℃で、３時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中のシュウ酸ジメチル（５．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、還流状態（４５℃）で、４５分間加熱し、次いで、その混合物を室温まで冷却し、そして１．２５Ｍ硫酸（１５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、その有機層を分離し、そして希炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた固形残留物をテトラクロロメタン（約１ｇ／３ｍＬ）から再結晶して、表題化合物（７．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
（ｂ）９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−７−オール
スコポラミン（７５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のエタノール（７４３ｍＬ）撹拌懸濁液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、ホウ水素化ナトリウム（３９．０ｇ、１．０３ｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌した。次いで、この混合物を、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）中の２Ｍ塩酸で酸性化し、そして室温で、さらに２４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄した。乾燥した。乾燥した固形物を最低量の１０％炭酸カリウム水溶液に溶解し、そしてトリクロロメタン（６×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、結晶（１３．２ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、５０％）として、表題化合物を得た。
（ｃ）ヒドロキシジチエン−２−イル酢酸９−メチル−３−オキサ−９−アザ−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノン−７−イルエステル
工程（ｂ）の生成物（２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および工程（ａ）の生成物（３．６１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、７０℃で、２１０Ｔｏｒｒの真空下にて、３時間にわたって、共に融解した。水素化ナトリウム（オイル中の６０％懸濁液、６２０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、７０℃で、２１０Ｔｏｒｒ下にて、３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、そして水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固形物（２．０３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４２％）として、表題化合物を得た。
（調製２）
（９−（９−ブロモノニル）−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロマイド）
調製１の生成物（３７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、５０℃で、１，９−ジブロモノナン（６１０μＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃で、７２時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
（調製３）
（８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
（ａ）８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシド（１６０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている）および無水酢酸（８００ｍＬ、８．４ｍｏｌ）を、１００℃で、３時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗に集め、無水酢酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、固形物として、８−アセトキシ−１７７−キノリン−２−オン（１４４ｇ）を得た。
（ｂ）５−アセチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
塩化アルミニウム（８５．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２８０ｍＬ）スラリーを氷中で冷却し、そして工程（ａ）から得た生成物（５６．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、８５℃で加熱した。３０分後、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、さらに６０分間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、よく撹拌しつつ、０℃で、１Ｎ塩酸（３Ｌ）に加えた。２時間撹拌した後、固形物をブフナー漏斗に集め、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。その粗生成物を数バッチ（１３５ｇ）から単離し、合わせ、そしてジクロロメタン（４Ｌ）で６時間倍散した。得られた固形物をブフナー漏斗に集め、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物（１２１ｇ）を得た。
（ｃ）５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）から得た生成物（３７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２．２５時間攪拌し、次いで、０℃で、飽和塩化ナトリウム（３．５Ｌ）に注ぎ、そして１時間撹拌した。その生成物を集め、そしてブフナー漏斗にて１時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物をエーテル（５００ｍＬ）で２時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗に集め、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、粉末して、表題化合物（４４ｇ）を得た。
（ｄ）８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｃ）から得た生成物（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。注射器を経由して三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温めて、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液を、４５℃（油浴）で加熱し、そして４０分間にわたって、臭素（１１．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、４５℃で、さらに１５分間保持し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１時間倍散した。固形物をブフナー漏斗に集め、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。２回の作業の生成物を精製のために合わた。その粗生成物（５２ｇ）を、クロロホルム（５００ｍＬ）中の５０％メタノールで１時間倍散した。この生成物をブフナー漏斗に集め、そしてクロロホルム（２×５０ｍＬ）中の５０％メタノールおよびメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下にて乾燥して、粉末として、表題化合物（３４．１ｇ）を得た。
（調製４）
（８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）
（ａ）８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニルピロリノール（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（１１．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中で合わせ、そして室温で、３０分間攪拌した。その混合物を１５０℃の油浴に入れ、そして液体を留去した。２０ｍＬアリコートでトルエンを加え、そして蒸留を４時間継続した。全体で３００ｍＬのトルエンを加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却した。５００μＬアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して（２４６ｍｇ）、この触媒の濃度が１．８Ｍであることを確認した。
８−ベンジルオキシ５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、そしてテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加え、続いて、上記触媒（トルエン中で１．８Ｍ、１５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた、その懸濁液を、氷／イソプロパノール浴にて、−１０℃まで冷却した。４時間にわたって、ボラン（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を、−１０℃で、さらに４５分間撹拌し、次いで、メタノール（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を真空下にて濃縮し、その残留物を、沸騰しているアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶解し、熱い間に濾過し、次いで、室温まで冷却した。その結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥して、表題化合物（７２．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率８１％、９５％ｅｅ、９５％純度（ＨＰＬＣによる））を得た。
（ｂ）８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）から得た生成物（７０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）を加え、この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却した。５分間にわたって２，６−ルチジン（４０．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その温度を２０℃未満で維持しつつ、トリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル（９９．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、４５分間にわたって、室温まで温めた。この混合物に、１０分間にわたって、メタノール（４５ｍＬ）を滴下し、その混合物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１、５００ｍＬ）と水／ブライン（１：１、５００ｍＬ）との間で分配した。有機物を水／ブライン（１：１、各５００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルにシクロヘキサンの２つの別個の部分（４００ｍＬ）を加え、そして効能白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン（３００ｍＬ）を加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物（７５．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８０％、９８．６％ｅｅ）を得た。
（調製５）
（８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製４の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４９３μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）撹拌溶液を、１０５℃で、４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、その有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓｉの計算値５１５．２７；実測値５１５．５。
（調製６）
（５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製５の生成物（３．１６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭上で１０重量％（無水ベース））（１．５８ｇ）のエタノール（６２ｍＬ）撹拌溶液を、水素雰囲気下にて、２４時間置いた。その反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、固形物（１．５２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、７４％）として、表題化合物を得た。
（調製７）
（９−｛９−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２の生成物（２９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、調製６の生成物（３３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌溶液を、７０℃で、２４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
（実施例１）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン二トリフルオロ酢酸塩）
調製７の生成物（４１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１６３μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ３Ｏ７Ｓ２の計算値７２３．２９５；実測値７２２．３；ＨＰＬＣ（１０−７０）Ｒｔ＝２．５６。
（調製８）
（（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ジチエン−２−イル酢酸９−メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノン−７−イルエステル）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した調製１の生成物（３４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）に、塩化第三級ブチルジメチルシリル（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を１８時間撹拌する。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム２００ｍＬとジエチルエーテル２００ｍＬとの間で分配する。水層をジエチルエーテル２００ｍＬで抽出する。次いで、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製９）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−（２−メトキシカルボニルエチル）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３４ｍＬ）撹拌溶液に、５０℃で、３−ブロモプロピオン酸メチル（５５３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌する。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製１０）
（９−（２−カルボキシエチル）−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製９の生成物（２．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１７１ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）撹拌溶液を、３０℃で、一晩撹拌し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して、表題化合物を得る。
（調製１１）
（｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝カルバミン酸第三級ブチルエステル）
調製４の生成物（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン（６２２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．２３ｍＬ）に溶解し、そして６時間にわたって、１０５℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（収率約１００％）を得た。
（調製１２）
（５−［（Ｒ）−２−（５−アミノペンチルアミノ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製１１の生成物（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２５％、１２ｍＬ）溶液を、室温で、１時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去し、表題化合物（５０９ｍｇ、２段階で収率８１％）を得た。
（調製１３）
（９−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１０の生成物（１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の調製１２の生成物（４５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、５０℃で、１２時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製１４）
（９−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−ペンチルカルバモイル｝ エチル）−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１３の生成物（０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９１μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を１０時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例２）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−（２−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１４の生成物（０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．８ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（無水ベース））（８１ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製１５）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−９−（２−メチルアミノエチル）−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３４ｍＬ）撹拌溶液に、５０℃で、臭化２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル（５．０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌する。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてパラジウム（活性炭上で１０重量％（無水ベース））（５ｇ）を加える。この反応混合物を、水素（３０ｐｓｉ）下にて、１２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、これを、メタノールで洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
（調製１６）
（９−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）メチルアミノ］エチル｝−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１５の生成物（１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１７０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化６−ブロモヘキサノイル（３．２３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製１７）
（９−［２−（｛６−ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ］ヘキサノイル｝メチルアミノ）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５の生成物（１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１９Ｌ、４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．１４ｍＬ）撹拌溶液に、調製１６の生成物（９９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、２４時間にわたって、８０℃まで加熱する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製１８）
（９−｛２−［（６−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ｝ヘキサノイル）メチルアミノ］エチル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１７の生成物（０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１１６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を１０時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例３）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−［２−（｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ヘキサノイル｝メチルアミノ）エチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１８の生成物（０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（無水ベース））（１６０ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製１９）
（９−［２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（７５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、調製１０の生成物（４．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７０μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。その生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、３０ｍＬ）に溶解し、そして室温で２時間攪拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製２０）
（９−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１９の生成物（１．０４ｍｍｏｌ）、調製４の生成物（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５２ｍＬ）溶液を、８０℃で、１２時間加熱する。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製２１）
（９−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−メチル｝ フェニルカルバモイル）エチル］−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２０の生成物（０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２６１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を１０時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例４）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２１の生成物（０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（６．５ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（無水ベース））（２００ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製２２）
（９−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（６．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６７．６ｍＬ）撹拌溶液に、５０℃で、臭化２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製２３）
（９−（２−アミノエチル）−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２２の生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、５２ｍＬ）に溶解し、そして室温で２時間攪拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製２４）
（９−［２−（４−アミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２３の生成物（１ｍｍｏｌ）、４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。得られた残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で２時間攪拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製２５）
（９−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２４の生成物（１．１ｍｍｏｌ）、調製４の生成物（６３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５５ｍＬ）溶液を、８０℃で、１２時間加熱する。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例５）
（９−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２５の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製２６）
（５−［（Ｒ）−２−（５−アミノペンチルアミノ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製４の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン（１．０４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、７５℃で、１２時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、その反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。次いで、その残留物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、約３時間攪拌し、その時点で、ＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この溶液をその半分の容量まで濃縮し、そしてｐＨが１４に調節されるまで、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、オイルとして、７８２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓｉの計算値 ５１０．８；実測値５１０。
（調製２７）
（９−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２３の生成物（７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌する。３時間後、その反応混合物に調製２６の生成物（３９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、１２時間撹拌する。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例６）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ）−９−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２７の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（実施例７）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−［３−（３−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）プロピル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
実施例６の化合物を調製する上記方法を使用し、臭化２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチルを臭化３−第三級ブトキシカルボニルアミノプロプ−１−イルで置き換えて、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製２８）
（５−［（Ｒ）−２−［（３−アミノメチルシクロヘキシルメチル）アミノ］−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製４の生成物（１．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）撹拌溶液を、１００℃で、６時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０．５％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、固形物（７７５ｍｇ、収率５０％）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ３Ｓｉの計算値５５０．３；実測値５５０．６。
（調製２９）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛２−［（３−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−メチル｝シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２８の生成物（５５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、調製１０の生成物（０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６８ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、５０℃で、一晩撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例８）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−｛２−［（３−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２９の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製３０）
（９−｛２−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボニル）アミノ］エチル｝−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２３の生成物（０．９４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ−３−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸（２５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ混合物（１ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、そして室温で１時間攪拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製３１）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−［２−（｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−シクロペンタンカルボニル｝アミノ）−エチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］−ノナン）
調製３０の生成物（０．３８ｍｍｏｌ）および調製４の生成物（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ）撹拌溶液を、９０℃で、５時間加熱する。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例９）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−［２−（｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）−エチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製３１の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製３２）
（４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミン）
４−アミノメチル−２−クロロフェニルアミン（９４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ第三級ブチル（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）撹拌溶液を、室温で、４時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳにより、この反応が完結したと判明した。次いで、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた橙色固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色固形物（収率約１００％）として、表題中間体を得た。
（調製３３）
（Ｎ−［４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニル］−２−ブロモアセトアミド）
調製３２の生成物（１．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化２−ブロモアセチル（８．４５ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間後、減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製３４）
（９−［２−（４−アミノメチル−２−クロロフェニルカルバモイル）エチルｌ−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（３．５ｍｍｏｌ）および調製３３の生成物（３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ、１：１）溶液を、８０℃で、２４時間加熱する。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その残留物に、ジクロロメタン（２４ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）を加える。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。次いで、その残留物である粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製３５）
（９−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製３４の生成物（２．７９ｍｍｏｌ）および調製４の生成物（６８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．３９ｍＬ）撹拌溶液を、９０℃で、８時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（実施例１０）
（９−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製３５の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製３６）
（２−クロロエタンスルホン酸（５−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチル）アミド）
５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミン（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、塩化２−クロロ−１−エタンスルホニル（４７０μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（収率１００％）を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
（調製３７）
（９−［２−（５−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（３．５ｍｍｏｌ）および調製３６の生成物（１．６２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタンおよびメタノール（２２ｍＬ、１：１）溶液を、６０℃で、５時間加熱する。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（調製３８）
（９−［２−（５−アミノペンチルスルファモイル）エチル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製３７の生成物（２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２１ｍＬ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）中にて、１時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（調製３９）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（第三級ブチル−ジメチルシラニル−オキシ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝−エチル）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製３８の生成物（１．８８ｍｍｏｌ）および調製４の生成物（４６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ）撹拌溶液を、９０℃で、８時間加熱し、そして室温まで冷却する。減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（実施例１１）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−（２−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製３９の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製４０）
（９−｛２−［（４−ホルミルベンゼンスルホニル）メチルアミノ］エチル｝−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製１５の生成物（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（調製４１）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−（第三級ブチル−ジメチルシラニル−オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製６の生成物（２９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および調製４０の生成物のジクロロメタンおよびメタノール（６．２ｍＬ、１／１）溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（実施例１２）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４１の生成物（０．６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌溶液を、６０℃で、８時間加熱する。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製４２）
（（３−アミノメチルフェニル）メタノール塩酸塩）
（ａ）（３−第三級ブトキシカルボニルメチルフェニル）メタノール
３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１．８１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド（２．０５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル（１．７１ｇ）として、表題化合物を得た。
（ｂ）（３−アミノメチルフェニル）メタノール塩酸塩
工程（ａ）の生成物（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸のジオキサン（９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を、室温で、１時間攪拌た。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、白色固形物（１．０９ｇ）として、表題化合物を得た。
（調製４３）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ウレイド］−エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液に、調製２３の生成物（２．２４ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、得られた混合物を、室温で、２時間攪拌する。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）および調製４２の生成物（５７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、５０℃で、１２時間撹拌する。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（調製４４）
（９−｛２−［３−（３−ホルミルベンジル）ウレイド］エチル｝−７−［２−（ｔｅｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４３の生成物（２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．９４９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加える。約１０分後、ピリジン−三酸化イオウ錯体（１．０６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、０℃で、２時間撹拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（調製４５）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛２−［３−（３−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチル−ジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−メチル｝ベンジル）ウレイド］エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４４の生成物（１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、調製６の生成物（５７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、４５分間攪拌する。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、１２時間攪拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（実施例１３）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ）−９−｛２−［３−（３−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンジル）ウレイド］エチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４４の生成物（１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１５時間攪拌する。次いで、この反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮し、その残留物を、０．１％ＴＦＡと共に、水およびアセトニトリルの１：１混合物に溶解し、その混合物をＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製４６）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−９−［３−（４−ニトロフェニル）アリル］−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（０．５ｍｍｏｌ）、１−（（Ｅ）−４−クロロブタ−１−エニル）−４−ニトロベンゼン（１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌溶液を、７０℃で、２４時間加熱する。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗生成物を、さらに精製することなく、使用する。
（調製４７）
（９−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４６の生成物（５．４ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解し、得られた溶液を、３０分間にわたって、窒素でパージする。次いで、窒素で脱気しつつ、炭素上パラジウム（２．５ｇ；５０重量％の水；１０％Ｐｄ；１．１ｍｍｏｌのＰｄ）を加える。次いで、その混合物を、もはや水素が消費されなくなるまで（約３０分間）、水素（５０ｐｓｉ）下に置く。次いで、この混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、そして濃縮する。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（調製４８）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛３−［４−（４−２−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルアミノ）フェニル］プロピル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
２５ｍＬ丸底フラスコに、調製４７の生成物（０．８ｍｍｏｌ）；８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ］−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（７６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２０％Ｐｄ）；および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を窒素でパージし、次いで、脱気した無水トルエン（８ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、得られた混合物を、７０℃で、３０分間加熱する。次いで、ナトリウム第三級ブトキシド（３８２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その温度を、４時間にわたって、９５℃まで上げる。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈する。次いで、この混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得る。
（実施例１４）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−｛３−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）フェニル］プロピル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４８の生成物を使用して、調製２１および実施例４で記述した手順に従って、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を調製する。
（調製４９）
（９−［２−フルオロ−３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシｌ−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製８の生成物（１．６９ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（４７６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、ピペリジン−４−イルメタノール（１９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、そして室温で、１８時間攪拌する。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製５０）
（９−［２−フルオロ−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製４９の生成物（０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１１５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、窒素下にて、−１５℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ錯体（２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０分間撹拌する。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例１５）
（９−［２−フルオロ−３−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５０の生成物（０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびメタノール（６ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、この混合物に、調製６の生成物（２２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、１８時間撹拌し、次いで、濃縮する。その残留物をアセトニトリルおよび６Ｎ塩酸水溶液の２：３混合物に溶解し、この混合物を、５５℃で、４時間加熱する。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１：１：０．００５）に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製５１）
（２−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］エタノール）
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．３７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６２．０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３１．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１２時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルの４：１混合物を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（６．２１ｇ）を得た。
（調製５２）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロピル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５１の生成物（１．１１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１．５ｍＬ）溶液に、調製８の生成物（４．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、６０℃で、１２時間撹拌する。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製５３）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−メチル−９−｛３−［４−（２−オキソエチル）フェノキシ］−プロピル｝−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５２の生成物（１．５３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）の溶液を約５℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（７９８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（６４９ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ピリジン−三酸化イオウ（７２８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、５℃で、４５分間撹拌する。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製５４）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（第三級ブチル−ジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェノキシ）プロピル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５３の生成物（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、そして調製６の生成物（６０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例１６）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）プロピル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５４の生成物（０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌する。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製５５）
（ヨードフェニル酢酸メチル）
４−ヨードフェニル酢酸（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５．１７ｇ、収率９８％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製５６）
（［４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル］酢酸メチル）
調製５５の生成物（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ブタ−３−イン−１−オール（１．９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１７時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を濾過して、塩を除去した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題中間体（３．０３ｇ、収率９１％）を得た。
（調製５７）
（［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］酢酸メチル）
調製５６の生成物（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液を窒素でフラッシュし、次いで、炭素上１０％パラジウム（４００ｍｇ、２０重量％）を加えた。次いで、反応フラスコを交互に真空下に置き、そして複数サイクルにわたって水素でフラッシュし、次いで、水素下にて、１４時間撹拌した。その反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２．７５ｇ、収率９７％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製５８）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−［４−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−ブチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
（ａ）｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチル］フェニル｝酢酸メチル
調製５７の生成物（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（２．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．４４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２３時間攪拌し、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、有機層を、水（２×１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（ｂ）７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−［４−（４−メトキシカルボニル−メチルフェニル）ブチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン
工程（ａ）から得た粗生成物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（８．１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得る。
（調製５９）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５８の生成物（４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を加える。この添加が完了した後、その反応混合物を３時間撹拌し、次いで、メタノールをゆっくりと加えることにより（気体の発生が止まるまで）、クエンチする。次いで、この混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製６０）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛４−［４−（２−オキソエチル）フェニルｊブチル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製５９の生成物（１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．６０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９２１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、その反応混合物を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ（８４２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例１７）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニル）−ブチル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン
調製６０の生成物（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、そして調製６の生成物（６０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮する。その残留物に、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌する。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（調製６１）
（３−［５−（２−エトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸エチル）
水素化ナトリウム（２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が観察され、ガスの発生が止まるまで（約３０分間）、この反応物を撹拌した。この反応混合物に、２，５−チオフェンジカルボキシアルデヒド（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を、水（１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５．８ｇ、収率９８％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製６２）
（３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−イル］プロピオン酸エチル）
調製６１の生成物（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）撹拌溶液を窒素でフラッシュし、そして炭素上１０％パラジウム（５７６ｍｇ、１０重量％）を加えた。次いで、反応フラスコを交互に真空下に置き、そして３サイクルにわたって水素でフラッシュし、次いで、水素下にて、１時間撹拌した。次いで、その混合物を窒素でフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５．８ｇ、収率９９％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製６３）
（３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロパン−１−オール）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中で１．０Ｍ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、調製６２の生成物（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、３０分間にわたって、室温まで温め、次いで、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、層分離した。水層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（３．０ｇ、収率８５％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製６４）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］−プロピル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
（ａ）トルエン−４−スルホン酸３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピルエステル
調製６３の生成物（４２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を、水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（ｂ）７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシｌ−９−１３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン
工程（ａ）から得た生成物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（２．１１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、２０時間にわたって、５０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、減圧下にて溶媒を除去する。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（調製６５）
（７−［２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ］−９−｛３−［５−（３−オキソプロピル）−チオフェン−２−イル］−プロピル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製６４の生成物（０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．２１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ（４４４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を３時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例１８）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−［３−（５−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝チオフェン−２−イル）プロピル］−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製６５の生成物（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、そして調製６の生成物（６０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮する。その残留物に、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌する。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（実施例１９〜１４９）
上記方法および適当な出発物質を使用して、表Ｉで示すような実施例１９〜１４９の化合物を調製する。
（調製６６）
（Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル｝−ホルムアミド）
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）および塩化第三級ブチルジメチルシリル（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、窒素雰囲気下にて、７２時間撹拌した。追加のイミダゾール（０．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および塩化第三級ブチルジメチルシリル（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル（５３ｍＬ）およびヘキサン（２７ｍＬ）の混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水（２７ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２７ｍＬ）の混合物で２回洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液（２７ｍＬ）で最終洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（２３．６ｇ）およびヘキサン（２７ｍＬ）を加え、その懸濁液を１０分間撹拌した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残留物をヘキサン（４５ｍＬ）から結晶化して、固形物として、８．８５ｇ（１９ｍｍｏｌ、６８％）の表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２２Ｈ３０ＮＯ３ＳｉＢｒの計算値４６４．１；実測値４６４．２。
出発物質である（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノールは、米国特許第６，２６８，５３３ Ｂ１号；またはＲ．Ｈｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２：９６−９９で記述されているように；またはＨｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５：６６３１で記述された手順と類似の手順；または米国特許第５，４９５，０５４で記述された手順と類似の手順を使用して、調製できる。
（調製６７）
（９−｛９−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル）−２−（（Ｒ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルアミノ］ノニル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２の生成物（２９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、調製６６の生成物（１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌溶液を、７０℃で、２４時間加熱する。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗生成物を、さらに精製することなく、使用する。
（調製６８）
（９−｛９−［（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製６７の生成物（０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１６３μＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例１５０）
（９−｛９−［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製６７の生成物（０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（無水ベース））（１２４ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置く。１２時間撹拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去する。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、そのジトリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得る。
（実施例１５１〜２９９）
上記方法および適当な出発物質を使用して、表ＩＩで示すような実施例１５１〜２９９の化合物を調製する。
（調製６９）
（６−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキサン）
（ａ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
２，２−ジメトキシプロパン２．０Ｌ中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（９３ｇ、０．４６ｍｏｌ、これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）に、アセトン７００ｍＬを加え、続いて、塩化亜鉛（１７０ｇ）を加えた。１８時間撹拌した後、水相が塩基性になるまで、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。そのスラリーにジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、有機相を分液漏斗にデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
（ｂ）６−アセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の工程（ａ）の生成物（１１０ｇ、０．４６ｍｏｌ）に、−７℃で、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の２．１４Ｍのｎ−ブチルリチウム２３６ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（７１ｇ、０．６９ｍｏｌ、これは、ＴＣＩから入手できる）を加えた。２時間後、その反応混合物を水でクエンチし、１．０Ｍリン酸緩衝水溶液（ｐＨ＝７．０）２．０Ｌで希釈し、そしてジエチルエーテルで１回洗浄した。ジエチルエーテル相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、結晶性固形物として、表題化合物を得た。
（ｃ）６−ブロモアセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物（２３．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウムヘキサメチルジシラザン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１３５ｍＬを加えた。１時間後、塩化トリメチルシリル（１５．８ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、臭素（５．８２ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈して５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（これは、５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）と予め混合した）５００ｍＬに注ぐことにより、この反応をクエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得、これは、冷蔵庫中で保存すると、固化した。
（ｄ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程（ｃ）の生成物（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）に、調製１３、工程（ｃ）（１）の固体触媒（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−２０℃と−１０℃の間まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、ＢＨ３−ＴＨＦ（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）（これは、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した）を加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温めた。３０分後、メタノール５０ｍＬをゆっくりと加えることにより、この反応混合物をクエンチし、次いで、濃厚オイルまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：２の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。
（ｅ）［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エトキシ］−第三級ブチルジメチルシラン
工程（ｄ）の生成物（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した）に、塩化第三級ブチルジメチルシリル（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム２００ｍＬとジエチルエーテル２００ｍＬとの間で分配した。水層をジエチルエーテル２００ｍＬで抽出した。次いで、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサンに続いてヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出する）で精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
（調製７０）
（９−｛９−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−エチルアミノ］−ノニル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製２の生成物（２９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、調製６９の生成物（１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌溶液を、７０℃で、２４時間加熱する。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去する。その粗生成物を、さらに精製することなく、使用する。
（調製７１）
（９−｛９−［（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝−７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製７０の生成物（０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１６３μＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、室温で、２４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去する。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
（実施例３００）
（７−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセトキシ）−９−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］ノニル｝−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン）
調製７１の生成物（０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、１：１）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。
（調製Ａ）
（ヒトβ１、β２またはβ３アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製）
クローニングされたヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン受容体をそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、５００μｇ／ｍＬ ジェネティシンの存在下で、１０％ＦＢＳを含むＨａｍｓ Ｆ−１２培地中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞単層を、ＰＢＳ中２ｍＭ ＥＤＴＡを用いて取った。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によってペレット化し、そして細胞ペレットを−８０℃で凍結して保存するか、または使用のためにすぐに膜を調製したかのいずれかであった。β１およびβ２レセプターを発現する膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、４℃においてｐＨ７．４）中に再懸濁し、そして密に接触したＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザーを使用して氷上でホモジナイズした（３０ストローク）。よりプロテアーゼ感受性であるβ３レセプターを発現する膜については、５０ｍＬ緩衝液あたり「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｈ ２ｍＭ ＥＤＴＡ」（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）の１タブレットを補充した溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で、細胞ペレットをホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００×ｇで遠心分離し、得られるペレットを、再懸濁および上記のような遠心分離によって、溶解緩衝液を用いて１回洗浄した。次いで、最終的なペレットを氷冷結合アッセイ緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙら、１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５；およびＢｒａｄｆｏｒｄ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４において記載されている方法によって決定した。すべての膜をアリコートで−８０℃で凍結して保存するか、またはすぐに使用した。
（調製Ｂ）
（ヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４ムスカリン性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製）
ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性レセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を、１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬ ジェネティシンを補充したＨＡＭ’ｓ Ｆ−１２培地中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞は５％ ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で増殖させ、ｄＰＢＳ中２ｍＭ ＥＤＴＡを用いて取った。６５０×ｇでの５分間の遠心分離によって細胞を収集し、そして細胞ペレットを−８０℃で凍結して保存するか、または使用のためにすぐに膜を調製したかのいずれかであった。膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破壊装置（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒間×２バースト）を用いてホモジナイズした。粗膜を４０，０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。次いで、膜ペレットを再懸濁緩衝液を用いて再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊装置を用いて再度ホモジナイズした。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙら、１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５において記載されている方法によって決定した。すべての膜をアリコートで−８０℃で凍結して保存するか、またはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃に保存した。
（アッセイ試験手順Ａ）
（ヒトβ１、β２およびβ３アドレナリン作用性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
結合アッセイは、アッセイ緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４（２５℃），１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ ＢＳＡ）中で、ヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作用性レセプターを含む１０〜１５μｇの膜タンパク質を用いて１００μＬのアッセイ総量で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で実行した。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究は、［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）（β１およびβ２レセプターについて）、ならびに［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＸ−１８９、２２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、０．０１ｎＭから２０ｎＭまでの範囲の１０または１１の異なる濃度で使用して行った。試験化合物のＫｉ値の決定のための置き換えアッセイは、１０ｐＭから１０μＭまでの範囲の試験化合物の１０または１１の異なる濃度について、１ｎＭの［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロールおよび０．５ｎＭの［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロールを用いて行った。非特異的結合は１０μＭプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを１時間３７℃でインキュベートし、次いで結合反応を、０．３％ポリエチレンイミン中にあらかじめ浸漬した、β１およびβ２レセプターについてはＧＦ／Ｂ、またはβ３についてはＧＦ／Ｃのガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）に対する迅速濾過によって終了させた。フィルタープレートを、フィルター緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．４（４℃）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で３回洗浄して、未結合の放射能を除去した。次いで、プレートを乾燥させ、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）中で計数した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、１部位競合のための３パラメーターモデルを使用して分析した。曲線の最小値を、１０μＭプロプラノロールの存在下で決定されるような非特異的結合についての値に固定した。試験化合物についてのＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値およびＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＹおよびＰｒｕｓｏｆｆ ＷＨ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９〜１０８）を使用する放射性リガンドのＫｄ値から計算した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い結合アフィニティーを有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、β２アドレナリン作用性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。
所望される場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプ選択性は、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）／またはＫｉ（β３）／Ｋｉ（β２）の比として計算され得る。代表的には、本発明の化合物は、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターと比較してβ２アドレナリン作用性レセプターへのより高い結合、すなわち、Ｋｉ（β１）またはＫｉ（β３）が代表的にはＫｉ（β２）よりも高いことを実証した。一般的に、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターよりもβ２アドレナリン作用性レセプターについて選択性を有する化合物が好ましく；とりわけ約５よりも高い；および特に、約８よりも高い選択性を有する化合物である。例として、実施例１の化合物は、８よりも大きいＫｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比を有した。
（アッセイ試験手順Ｂ）
（ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
クローニングされたヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬのアッセイ総量で９６ウェルマイクロタイタープレート中で実行した。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５のいずれかのムスカリンサブタイプを安定して発現するＣＨＯ細胞膜を、同様のシグナル（ｃｐｍ）を得るために、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）までアッセイ緩衝液中で希釈した：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１０〜２０μｇ、およびｈＭ５について１０〜１２μｇ。膜を、アッセイプレート付加の前にＰｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊装置を使用して手短に（１０秒間）ホモジナイズした。放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を、Ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭから２０ｎＭまでの範囲の濃度で使用して実行した。試験化合物のＫｉ値の決定のための置き換えアッセイを、１ｎＭおよび１１の異なる試験化合物濃度での［３Ｈ］−ＮＭＳを用いて実行した。試験化合物は、最初に希釈緩衝液中に４００μＭの濃度で溶解し、次いで１０ｐＭから１００μＭまでの範囲の最終濃度に、希釈緩衝液で５倍に段階希釈した。アッセイプレートへの付加のオーダーおよび体積は以下の通りであった：２５μＬ放射性リガンド、２５μＬ希釈試験化合物、および５０μＬ膜。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。結合反応は、１％ＢＳＡ中で前処理されたＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）に対する迅速濾過によって終了させた。フィルタープレートを洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回すすぎ、未結合の放射能を除去した。次いで、プレートを風乾し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を各ウェルに加えた。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）中で計数した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、１部位競合モデルを使用して分析した。試験化合物についてのＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値およびＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９〜１０８）を使用する放射性リガンドのＫＤ値から計算した。Ｋｉ値は、相乗平均および９５％信頼区間を決定するためにｐＫｉ値に変換した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再度Ｋｉ値に変換した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い結合アフィニティーを有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、Ｍ３ムスカリン性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見い出された。
（アッセイ試験手順Ｃ）
（ヒトβ１、β２またはβ３アドレナリン作用性レセプターを異種発現するＣＨＯ細胞株における全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）アッセイ）
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行した。βレセプターアゴニスト効力（ＥＣ５０）の決定のために、クローニングされたヒトβ１、β２、またはβ３アドレナリン作用性レセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％ＦＢＳおよびジェネンチン（２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＨＡＭ’ｓ Ｆ−１２培地中でほぼコンフルエントまで増殖させた。細胞をＰＢＳですすぎ、２ｍＭ ＥＤＴＡまたはトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）を含むｄＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし）中で脱離させた。Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞カウンターで細胞を計数した後、細胞を、１，０００ｒｐｍの遠心分離によってペレット化し、あらかじめ室温まで温めた、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬの濃度までのＩＢＭＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒキット）を含む刺激緩衝液中に再懸濁した。ウェルあたり約６０，０００〜８０，０００細胞をこのアッセイにおいて使用した。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ−２０００中で、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳに希釈し、１００μＭから１ｐＭまでの範囲の１１の異なる濃度で試験した。反応を３７℃で１０分間インキュベートし、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む冷検出緩衝液１００μＬの添加によって停止した。産生されたｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、シグモイド式を用いて分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＹおよびＰｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９〜１０８）を、ＥＣ５０値を計算するために使用した。
このアッセイにおいて、より低いＥＣ５０値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、β２アドレナリン作用性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。
所望される場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプ選択性は、ＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）／またはＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）の比として計算され得る。代表的には、本発明の化合物は、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターと比較してβ２アドレナリン作用性レセプターにおけるより機能的活性、すなわち、ＥＣ５０（β１）またはＥＣ５０（β３）が代表的にはＥＣ５０（β２）よりも高いことを実証した。一般的に、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターよりもβ２アドレナリン作用性レセプターについて選択性を有する化合物が好ましく；とりわけ約５よりも高い；および特に、約１０よりも高い選択性を有する化合物である。例として、実施例１の化合物は、１０よりも大きいＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）の比を有した。
（アッセイ試験手順Ｄ）
（ムスカリン性レセプターサブタイプについての拮抗作用の機能的アッセイ）
（Ａ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介阻害の妨害）
このアッセイにおいて、試験化合物の機能的効力を、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞中でのフォルスコリン媒介ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を妨害する試験化合物の能力を測定することによって決定する。ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行する。細胞を１回ｄＰＢＳですすぎ、上記の細胞培養および膜調製の節において記載されるように、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）を用いて取る。脱離した細胞を２回、５０ｍＬ ｄＰＢＳ中で５分間、６５０×ｇでの遠心分離によって洗浄する。次いで、細胞ペレットを１０ｍＬ ｄＰＢＳ中に再懸濁し、細胞をＣｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｄｕａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて計数する。細胞を再度、５分間６５０×ｇで遠心分離し、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度に、刺激緩衝液中に再懸濁する。
試験化合物は、最初に希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を補充したｄＰＢＳ）中に４００μＭの濃度で溶解し、次いで１００μＭから０．１ｎＭまでの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液で段階希釈した。オキソトレモリンは同様な様式で希釈する。
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳ中で希釈し２５μＭの最終濃度）、２５μＬの希釈オキソトレモリン、および５０μＬの細胞をアゴニストアッセイウェルに加える。試験化合物がオキソトレモリン阻害されたＡＣ活性を妨害する能力を測定するために、２５μＬのフォルスコリンおよびオキソトレモリン（それぞれ２５μＭおよび５μＭの最終濃度、ｄＰＢＳ中で希釈）、２５μＬの希釈試験化合物、および５０μＬの細胞を残りのアッセイウェルに加える。
反応を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出緩衝液の付加によって停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そしてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で翌朝計数する。産生されたｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、非線形回帰、１部位競合式を用いて分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を、オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０ならびにＫＤおよび［Ｌ］としてのオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれ使用して、Ｋｉを計算するために使用する。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害の妨害について、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
（Ｂ．アゴニスト媒介［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の妨害）
第２の機能的アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を妨害する化合物の能力を測定することによって決定され得る。
使用する時点において、凍結膜を融解し、次いで、ウェルあたり５〜１０μｇタンパク質の最終標的組織濃度を有するアッセイ緩衝液中で希釈する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破壊装置を使用して膜を手短にホモジナイズし、次いでアッセイプレートに加える。
アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激のためのＥＣ９０値（９０％最大応答のために有効な濃度）を、各実験において決定する。
オキソトレモリン刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する試験化合物の能力を決定するために、以下を９６ウェルプレートの各ウェルに加える：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４ｎＭ）を有する２５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬのオキソトレモリン（ＥＣ９０）およびＧＤＰ（３μＭ）、２５μＬの希釈試験化合物、ならびに２５μＬのｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜。次いで、アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。このアッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ９６ウェルハーベスターを使用して、１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターで濾過する。このプレートを氷冷洗浄緩衝液で、３×３秒間すすぎ、次いで空気または真空で乾燥させる。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、そして各プレートをシールし、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で計数する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、非線形回帰、１部位競合式を用いて分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を、試験化合物についての濃度−応答曲線のＩＣ５０、ならびにＫＤおよび［Ｌ］、リガンド濃度としてのオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれ使用して、Ｋｉを計算するために使用した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の妨害について、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
（Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイを介するアゴニスト媒介カルシウム放出の妨害）
ムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ１、Ｍ３、およびＭ５レセプター）はＧｑタンパク質に結合し、レセプターへのアゴニストの結合の際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣはホスファチルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）をジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）に加水分解し、これは次には、細胞内貯蔵部位、すなわち、小胞体および筋小胞体からのカルシウムの放出を発生する。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用することによって、細胞内カルシウムのこの増加を利用する。この蛍光事象はＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、このＦＬＩＰＲは、ヒトのＭ１およびＭ３、およびチンパンジーのＭ５レセプターを用いてクローン化された細胞の単層からの蛍光の変化を検出する。アンタゴニストの効力は、細胞内カルシウムのアゴニスト媒介増加を阻害する、アンタゴニストの能力によって決定され得る。
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイのために、レセプターｈＭ１、ｈＭ３、およびｃＭ５を安定に発現するＣＨＯ細胞を、アッセイが行われる日の前日の夜に９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに播種する。播種された細胞を、Ｃｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）により、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、２ｍＭ 塩化カルシウム、２．５ｍＭ プロベネシド、カルシウムおよびマグネシウムなし）を用いて２回洗浄して増殖培地を除去し、５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲ緩衝液を残す。次いで、細胞を、５０μＬ／ウェルの４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２×溶液を作製した）とともに、３７℃で４０分間、５％二酸化炭素でインキュベートする。色素インキュベート時間後、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で２回洗浄し、最終容量５０μＬ／ウェルを残す。
アンタゴニストの効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ｃａ２＋放出の用量応答刺激を最初に決定し、その結果、アンタゴニストの効力が、ＥＣ９０濃度においてオキソトレモリン刺激に対して後で測定され得る。細胞を、最初に２０分間、化合物希釈緩衝液とともにインキュベートし、続いてアゴニストを加え、これはＦＬＩＰＲによって実行される。オキソトレモリンについてのＥＣ９０値は、式：
ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０
とともに、ＦＬＩＰＲ測定において詳述される方法および以下のデータ整理の節に従って生成される。３×ＥＣＦのオキソトレモリン濃度は、オキソトレモリンのＥＣ９０濃度がアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに加えられるように、刺激プレート中で調製される。
ＦＬＩＰＲにために使用されるパラメーターは、０．４秒の露出長さ、０．５ワットのレーザー長、４８８ｎｍの励起波長、および５５０ｎｍの発光波長である。ベースラインは、アゴニストの添加の前の１０秒間の蛍光の変化を測定することによって決定される。アゴニスト刺激後、ＦＬＩＰＲは、１．５分間の間、０．５〜１秒毎に蛍光の変化を継続的に測定し、最大蛍光変化を捕捉する。
蛍光の変化は、各ウェルについて、最大蛍光マイナスベースライン蛍光として表現される。生のデータを、シグモイド型用量−応答についての組み込みモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて非線形回帰によって、薬物濃度の対数に対して分析する。アンタゴニストのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３）に従って、ＫＤとしてのオキソトレモリンＥＣ５０値およびリガンド濃度についてのオキソトレモリンＥＣ９０を使用して、Ｐｒｉｓｍによって決定される。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、レセプターｈＭ１、ｈＭ３、およびｃＭ５を安定して発現するＣＨＯ細胞におけるアゴニスト媒介カルシウム放出の妨害について、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
（アッセイ試験手順Ｅ）
（ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを内因性に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
β２アドレナリン作用性レセプターの内因性レベルを発現する細胞株においてアゴニストの強度および効率（固有の活性）を決定するために、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を使用した（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ Ｂら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１２３，４，７０１−１１）。細胞を、完全、無血清培地（エピネフリンおよびレチノイン酸を含むＬＨＣ−９ ＭＥＤＩＵＭ、カタログ番号１８１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）中で、７５〜９０％コンフルエントまで増殖させた。アッセイの前日に、培地をＬＨＣ−８（エピネフリンまたはレチノイン酸を含まない、カタログ番号１４１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）に交換した。ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行した。アッセイの日に、細胞をＰＢＳですすぎ、ＰＢＳ中５ｍＭ ＥＤＴＡを用いてかき取ることによって取り、そして計数する。細胞を、１，０００ｒｐｍの遠心分離によってペレット化し、あらかじめ３７℃まで温めた刺激緩衝液中に、６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。このアッセイにおいて、細胞を、１００，０００〜１２０，０００細胞／ウェルの最終濃度で使用した。試験化合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ−２０００中で、アッセイ緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．４（２５℃）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に段階希釈した。試験化合物を、１０μＭから１０ｐＭまでの範囲の１１の異なる濃度でアッセイにおいて試験した。反応を３７℃で１０分間インキュベートし、氷冷検出緩衝液１００μＬの付加によって停止した。プレートをシールし、４℃で一晩インキュベートし、そして翌朝、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で計数した。反応ｍＬあたり産生されたｃＡＭＰの量を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる非線形回帰分析によって、シグモイド型用量−応答のための４−パラメーターモデルを用いて分析した。
このアッセイにおいて、より低いＥＣ５０値は、試験化合物が、試験されたレセプターについてのより高い機能的活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、β２アドレナリン作用性レセプターについては約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。例えば、実施例１の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。
所望される場合、試験化合物の効力（％Ｅｆｆ）は、観察されたＥｍａｘ（フィットさせた曲線の上端）およびイソプロテレノール用量応答曲線について得られた最大応答の比から計算され、イソプロテレノールに対する％Ｅｆｆとして表現された。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、代表的には、約４０よりも大きな％Ｅｆｆを実証した。
（アッセイ試験手順Ｆ）
（アセチルコリン誘導性またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護の持続）
これらのインビボアッセイは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために使用する。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性アンタゴニスト活性を分離するために、これらの動物にアセチルコリンを投与する前に、βレセプター活性を妨害する化合物であるプロパノロールを投与する。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管支保護の持続は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を反映する。
６匹の雄性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の群（２５０〜３５０ｇの間の重量）を個別にケージカードにより同定する。本研究を通して、動物は食餌および水を自由に摂取できる。
試験化合物を、全身露出投薬チャンバー（Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）１０分間にわたる吸入を介して投与する。投薬チャンバーを、エアロゾルが中心のマニホールドから６個体のチャンバーに同時に送達されるように調整する。モルモットを、試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルに露出させる。これらのエアロゾルは、２２ｐｓｉの圧力で混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、およびＮ２＝７４％）によって駆動されるＬＣ Ｓｔａｒ噴霧器セット（モデル２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を使用して水溶液から生成する。この操作圧における噴霧器を通してのガス流は約３Ｌ／分である。生成されたエアロゾルは、陽圧によってチャンバーに推進される。エアロゾル化された溶液の送達の間、希釈空気は使用されない。１０分間の噴霧の間、約１．８ｍＬの溶液が噴霧される。この値は、満たされた噴霧器の噴霧前と噴霧後の重量を比較することによって重量測定法で測定される。
吸入を介して投与される試験化合物の気管支保護効果は、全身のプレチスモグラフを使用して、投薬後１．５、２４、４８、および７２時間に評価される。
肺の評価の開始の４５分前に、各モルモットをケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射によって麻酔する。手術部位を剪毛し、７０％アルコールで消毒した後、頸部の腹側の２〜３ｃｍの正中切開を作製する。次いで、頸静脈を単離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を用いてカニューレ挿入を行い、生理食塩水中のアセチルコリン（Ａｃｈ）またはヒスタミンの静脈内注入を可能にする。次いで、気管を切開して除き、１４Ｇテフロン（登録商標）チューブ（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）をカニューレ挿入する。必要とされる場合、上述の麻酔薬混合物のさらなる筋肉内注射によって、麻酔を維持する。麻酔の深さをモニターし、動物がその足をつまむことに応答するか、または呼吸の速度が１００呼吸／分よりも速い場合には調節する。
一旦カニューレ挿入が完了すると、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）に配置し、食道内圧カニューレ（ＰＥ−１６０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、肺の推進圧力（圧力）を測定するために挿入する。テフロン（登録商標）気管チューブをプレチスモグラフの開口部に装着して、モルモットがチャンバーの外側から室内の空気を吸うことを可能にする。次いでチャンバーをシールする。加熱ランプを使用して体温を維持し、１０ｍＬ目盛り付きシリンジ（＃５５２０シリーズ、Ｈａｎｓ Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いてモルモットの肺を４ｍＬの空気で３倍に膨張させ、より下の気道が破裂していないこと、および動物が過換気に苦しんでいないことを確実にする。
ベースラインの値が、コンプライアンスのために０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲内、かつ抵抗性のために秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬであることが一旦決定されると、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムは、肺の値の収集および誘導を可能にする。
このプログラムを開始することにより、実験プロトコールおよびデータ収集を開始した。各呼吸に伴ってプレチスモグラフ内で起こる、経時的な体積の変化は、Ｂｕｘｃｏ圧力変換装置を介して測定される。経時的にこのシグナルを積分することによって、流れの測定が各呼吸について計算される。このシグナルは、肺の推進圧の変化（Ｓｅｎｓｙｍ圧力変換装置（＃ＴＲＤ４１００）を使用して収集される）とともに、データ収集インターフェース（＃ＳＦＴ３４００および＃ＳＦＴ３８１３）に、Ｂｕｘｃｏプリアンプ（ＭＡＸ２２７０）を介して接続される。すべての他の肺のパラメーターはこれらの２つの入力に由来する。
ベースライン値を５分間収集し、その時点の後でモルモットをＡｃｈまたはヒスタミンでチャレンジする。ムスカリンアンタゴニスト効果を評価する際に、プロパノロール（５ｍｇ／Ｋｇ、静脈内）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をＡｃｈでのチャレンジの１５分前に投与する。Ａｃｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、以下の用量および実験開始からの所定の時点で、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｒａ，ＦＬ）から１分間静脈内に注入する：５分に１．９μｇ／分、１０分に３．８μｇ／分、１５分に７．５μｇ／分、２０分に１５．０μｇ／分、２５分に３０μｇ／分、および３０分に６０μｇ／分。代替的には、試験化合物の気管支保護は、βブロッキング化合物の前処理なしで、アセチルコリンチャレンジモデルにおいて評価される。
試験化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト効果を評価する際に、ヒスタミン（２５μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、以下の用量および実験開始からの所定の時点で、シリンジポンプから１分間静脈内に注入する：５分に０．５μｇ／分、１０分に０．９μｇ／分、１５分に１．９μｇ／分、２０分に３．８μｇ／分、２５分に７．５μｇ／分、および３０分に１５μｇ／分。抵抗性またはコンプライアンスが各Ａｃｈまたはヒスタミンの投薬後３分でベースライン値に戻らない場合、モルモットの肺は、１０ｍＬの目盛り付きシリンジからの４ｍＬの空気で３回膨張させる。記録された肺のパラメーターには、呼吸の頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏ）および肺の抵抗性（ｃｍ Ｈ２Ｏ／１秒あたりｍＬ）。一旦肺の機能測定がこのプロトコールの３５分に完了すると、モルモットは、プレチスモグラフから外され、二酸化炭素窒息によって安楽死させる。
データは２つの方法のうちの１つで評価した：
（ａ）肺抵抗性（ＲＬ、ｃｍ Ｈ２Ｏ／１秒あたりｍＬ）を「圧力の変化」対「流れの変化」の比率から計算する。ＡＣｈに対するＲＬ応答（６０μｇ／分、ＩＨ）を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算する。各前処理時間でのビヒクル処理動物における平均ＡＣｈ応答が計算され、対応する前処理時間、各試験化合物用量における、ＡＣｈ応答の阻害％を計算するために使用される。「ＲＬ」についての阻害用量−応答曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のバージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４つのパラメーターのロジスティック式を用いてフィットさせ、気管支保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）気管支収縮性応答を５０％阻害するために必要である用量）を見積もった。使用される式は以下の通りである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊勾配））
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは応答である（ＲＬにおけるＡＣｈ誘導性増加の阻害％）。ＹはＭｉｎで開始しシグモイド型でＭａｘに漸近的に接近する。
（ｂ）量ＰＤ２（これはベースラインの肺抵抗性の倍加を引き起こすために必要なＡｃｈまたはヒスタミンの量として定義される）が、以下の式を使って、Ａｃｈまたはヒスタミンのチャレンジの範囲にわたる流れおよび圧力に由来する肺抵抗値を使用して計算される（病院においてＰＣ２０値を計算するために使用される式に由来（Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃ，２０００を参照されたい））：
Figure 2007501862
 ここで、
Ｃ１＝Ｃ２に先行するＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ２＝少なくとも２倍増加した肺抵抗性（ＲＬ）を生じるＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値
このデータの統計学的分析は、両側スチューデントｔ−検定を使用して実行する。Ｐ値＜０．０５を有意であると見なした。
本発明の例示的な化合物は、ＭＣｈ誘導性気管支収縮およびＨｉｓ誘導性気管支収縮に対して、用量依存的な気管支保護的効果を産生することが予測される。このアッセイにおいて、ＡＣｈ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満、およびＨｉｓ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満の効力（投薬１．５時間後のＩＤ５０）を有する試験化合物が一般的に好ましい。さらに、このアッセイにおいて、少なくとも約２４時間の気管支保護活性の持続期間（ＰＤ Ｔ１／２）を有する試験化合物が一般的に好ましい。
（アッセイ試験手順Ｇ）
（モルモットにおける通気の変化を測定するためのアイントホーフェンモデル）
試験化合物の気管支拡張活性は、麻酔したモルモットモデル（アイントホーフェンモデル）において評価され、ここでは、気道抵抗性の代わりの尺度として通気圧を使用する。例えば、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（１９８２）Ｐｆｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．５１：３６７〜４４５；およびＭｏｈａｍｍｅｄら（２０００）Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１３（６）：２８７−９２を参照されたい。このモデルにおいて、ムスカリンアンタゴニストおよびβ２アゴニストの活性は、メタコリン（ＭＣｈ）−誘導性およびヒスタミン（Ｈｉｓ）−誘導性の気管支収縮に対する保護効果を決定することによって評価される。
このアッセイは、３００〜４００ｇの間の体重のＤｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して行う。
試験化合物またはビヒクル（すなわち、滅菌水）は、全身露出投薬チャンバー（Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）中で、５ｍＬの投薬溶液を使用して、１０分間の時間の期間にわたって吸入（ＩＨ）によって投薬される。動物をエアロゾルに露出し、これは、２２ｐｓｉの圧力で、Ｂｉｏｂｌｅｎｄの気体の混合物（５％ＣＯ２；２１％Ｏ２；および７４％Ｎ２）によって駆動されるＬＣ Ｓｔａｒ噴霧器セット（モデル２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生成する。肺機能は、吸入投薬後の種々の時点において評価する。
肺機能の評価の開始の４５分前に、モルモットをケタミン（１３．７ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（３．５ｍｇ／ｋｇ）／アセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉内（ＩＭ）注射によって麻酔する。この混合物の追加用量（初回用量の５０％）を必要に応じて投与する。次いで、頸静脈および頸動脈を単離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（それぞれｍｉｃｒｏｒｅｎａｔｈａｎｅおよびＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を用いてカニューレ挿入を行う。頸動脈を圧力変換装置に接続し、血圧の測定を可能にし、頸静脈カニューレをＭＣｈまたはＨｉｓのいずれかのＩＶ注射のために使用する。次いで、気管を切開して除き、１４Ｇ針（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）をカニューレ挿入する。一旦カニューレ挿入が完了すると、モルモットは呼吸装置（モデル６８３、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）を使用して換気し、１ｍＬ／１００ｇ体重のストローク体積（しかし２．５ｍＬ体積を超えない）、および１分あたり１００ストロークの速度に設定する。通気圧（ＶＰ）をＢｉｏｐａｃ（ＴＳＤ １３７Ｃ）プリアンプに接続したＢｉｏｐａｃ変換装置を使用して気管カニューレ中で測定する。体温は加熱パッドを使用して３７℃で維持する。データ収集を開始する前に、ペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）投与して、自発的呼吸を抑制し、かつ安定なベースラインを得る。ＶＰの変化は、Ｂｉｏｐａｃ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）データ収集インターフェース上で記録される。ベースラインの値を少なくとも５分間収集し、その後の時点でモルモットに、２倍の気管支収縮剤（ＭＣｈまたはＨｉｓ）の増加用量を、累積的にではなく静脈内チャレンジする。ＭＣｈが気管支収縮剤として使用される場合、動物はプロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で前処理され、試験化合物の抗ムスカリン性効果を分離する。ＶＰの変化は、Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を使用して記録される。研究の完了後、動物を安楽死させる。
ＶＰの変化は水のｃｍで測定される。ＶＰの変化（ｃｍ Ｈ２Ｏ）＝ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後）−ピークベースライン圧である。ＭＣｈまたはＨｉｓに対する用量−応答曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のバージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４パラメーターのロジスティック式にフィットさせる。使用される式は以下の通りである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊勾配））
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは応答である。ＹはＭｉｎで開始し、シグモイド型でＭａｘに漸近的に近づく。
ＭＣｈまたはＨｉｓの最大下用量に対する気管支収縮応答の阻害パーセントは、以下の式を使用して試験化合物の各用量で計算される：応答の阻害％＝１００−（（ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後、処理）−ピークベースライン圧（処理）＊１００％／（ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後、水）−ピークベースライン圧（水））。阻害曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアからの４パラメーターロジスティック式を使用してフィットさせる。ＩＤ５０（気管支収縮応答の５０％阻害を生じるために必要な用量）およびＥｍａｘ（最大阻害）もまた、適切であれば見積もられる。
試験化合物の吸入後の異なる時点での気管支保護の強度は、薬理動力学的半減期（ＰＤ Ｔ１／２）を見積もるために使用される。ＰＤ Ｔ１／２は、１相指数関数的減衰方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン４．００）：Ｙ＝スパン＊ｅｘｐ（−Ｋ＊Ｘ）＋プラトー；スパン＋プラトーで開始し、速度定数Ｋでプラトーまで減衰、を使用して、非線形回帰フィットを使用して決定される。ＰＤ Ｔ１／２＝０．６９／Ｋ。プラトーは０まで抑制される。
本発明の例示的な化合物は、ＭＣｈ誘導性気管支収縮およびＨｉｓ−誘導性気管支収縮に対して、用量依存性の気管支保護効果を生じることが予測される。一般的に、このアッセイにおいて投薬１．５時間後に、ＭＣｈ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０、およびＨｉｓ−誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０を有する試験化合物が好ましい。さらに、このアッセイにおいて少なくとも約２４時間の気管支保護活性の持続時間（ＰＤ Ｔ１／２）を有する試験化合物が一般的に好ましい。
（アッセイ試験手順Ｈ）
（吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００〜３５０ｇ重量のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を内部のモルモットコロニーに、到着後少なくとも３日間順化させる。試験化合物またはビヒクルを、パイ型の投薬チャンバー（Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）中で、１０分間の時間の期間にわたって吸入（ＩＨ）を介して投薬する。試験溶液を滅菌水中に溶解し、５．０ｍＬの投薬溶液で満たした噴霧器を使用して送達する。モルモットを、３０分間、吸入チャンバー中に梗塞する。この時間の間、モルモットは、約１１０平方ｃｍの領域に拘束される。この空間は、動物にとって、自由に向きを変え、それ自体が位置を変え、かつグルーミングを可能にするために十分である。順化の２０分後、モルモットは、２２ｐｓｉの圧力で室内の空気によって駆動されるＬＣ Ｓｔａｒ噴霧器セット（モデル２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生成するエアロゾルに露出される。噴霧の完了の際に、モルモットは、処置後１．５、２４、４８、および７２時間に評価される。
モルモットを、０．８８ｍＬ／ｋｇ体積で、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉内（ＩＭ）注射によって、試験の１時間前に麻酔する。動物を、下向きの勾配にそれらの頭部を２０度傾けて、腹側を上にして、加熱した（３７℃）毛布の上に配置する。４層の２×２インチガーゼパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｕｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を投与し、ガーゼパッドをすぐに廃棄し、新たな秤量したガーゼパッドで置き換える。唾液を１０分間収集し、その時点で、ガーゼパッドを秤量し、重量の違いを記録して、蓄積した唾液の量（ｍｇ）を決定する。ビヒクルおよび試験化合物の各用量を受容した動物について収集した唾液の平均量を計算する。ビヒクル群平均は１００％唾液分泌と見なされる。結果を、平均（ｎ＝以上）を使用して計算する。信頼区間（９５％）を、両側ＡＮＯＶＡを使用して各時点において各用量について計算する。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｇａｉｎｓｔ ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９６，２４：２４３−２５４によって記載された手順の改良バージョンである。
各前処理時間における、ビヒクル処理動物における唾液の平均重量が、各対応する前処理時間、各用量において、計算され、かつ唾液分泌の阻害％を計算するために使用される。阻害用量−応答データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のバージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、４つのパラメーターのロジスティック式を用いてフィットさせ、抗催唾薬ＩＤ５０（ピロカルピン誘発唾液分泌の５０％を阻害するために必要である用量）を見積もる。使用される式は以下の通りである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊勾配））
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害％）である。ＹはＭｉｎで開始し、シグモイド型でＭａｘに漸近的に近接する。
気管支保護ＩＤ５０に対する抗催唾薬ＩＤ５０の比率は、試験化合物の見かけの肺選択性指標を計算するために使用される。一般的に、約５よりも大きな見かけの肺選択性指標を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、実施例３の化合物は、約５よりも大きな見かけの肺選択性指標を有した。
本発明は、特定の局面またはその実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、または等価物が置き換えられ得ることが当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許の状況および規則によって許容される程度まで、本明細書に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各々の文書が本明細書に参照として個別に援用されるのと同程度まで、その全体が参照として本明細書によって援用される。

Claims (46)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007501862
     の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
    ここで、
    Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−または
    Figure 2007501862
     を表す；
    Ｒ２は、電子対または（１〜６Ｃ）アルキルを表し、該（１〜６Ｃ）アルキルは、非置換であるか、または水酸基または１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；但し、Ｒ２がアルキル基であるとき、それが結合する窒素原子は、正に荷電されており、そして薬学的に受容可能なアニオンＸ−が存在している；
    Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｄを表す；
    Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
    Ｒ３ｂは、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルである；ここで、各フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；ここで、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される；
    Ｒ３ｃは、水素、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜５Ｃ）ヘテロシクリルを表す；ここで、各フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；ここで、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、１個または２個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択されるか；
    あるいはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、Ｒ３ａおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、式（ａ）：
    Figure 2007501862
     の基を形成し、
    ここで、Ｒ３ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｓを表す；
    Ｒ３ｄは、インダゾール−３−イル基を表し、該インダゾール−３−イル基は、非置換であるか、または１位置で（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている；
    Ｒ４は、次式の二価基である：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    ここで、
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ別個に、０および１から選択される；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ別個に、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；またはＲ４ｄは、（１〜６Ｃ）アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（１〜６Ｃ）アルキレンを表す；
    Ａ１およびＡ２は、それぞれ別個に、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択される；
    Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
    Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
    但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、４個〜１６個の範囲である；
    Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
    Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
    化合物。
  2. Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、８個〜１４個の範囲である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、８個、９個、１０個または１１個である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、オキシラン−１，２−ジイル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３ａが、ヒドロキシである；そしてＲ３ｂおよびＲ３ｃが、両方共に、チエン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３ａが、ヒドロキシメチルである；そしてＲ３ｂが、フェニルである；そしてＲ３ｃが、水素である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｄを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、−ＮＨＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ７が、水素である；またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、式−（Ｒ４ａ）ｄ−の二価基であり、ここで、Ｒ４ａが、（４〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、次式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物：
    ここで、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンである；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、
    化合物。
  15. Ｒ４が、次式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物：
    ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−である；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンである；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、
    化合物。
  16. Ｑが、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、以下から選択される、請求項１６に記載の化合物であって：
    Figure 2007501862
     ここで、ｍは、２〜１０の整数である；そしてｎは、２〜１０の整数である；但し、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である；
    Figure 2007501862
     ここで、ｏは、２〜７の整数である；そしてｐは、１〜６の整数である；但し、ｏ＋ｐは、３〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Figure 2007501862
     ここで、ｑは、２〜６の整数である；ｒは、１〜５の整数である；そしてｓは、１〜５の整数である；但し、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Figure 2007501862
     ここで、ｔは、２〜１０の整数である；そしてｕは、２〜１０の整数である；但し、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である；
    Figure 2007501862
     ここで、ｖは、２〜７の整数である；そしてｗは、１〜６の整数である；但し、ｖ＋ｗは、３〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；ならびに
    Figure 2007501862
     ここで、ｘは、２〜６の整数である；ｙは、１〜５の整数である；そしてｚは、１〜５の整数である；但し、ｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
    化合物。
  18. 前記化合物が、式ＩＩ：
    Figure 2007501862
     により表される、請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式ＩＩＩ：
    Figure 2007501862
     により表される、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、式ＩＶ：
    Figure 2007501862
     により表される、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、式Ｖ：
    Figure 2007501862
     により表される、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、８個〜１４個の範囲である、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、８個、９個、１０個または１１個である、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ４が、式−（Ｒ４ａ）ｄ−の二価基であり、ここで、Ｒ４ａが、（４〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ４が、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ４が、次式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基である、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンである；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、
    化合物。
  27. Ｒ４が、次式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基である、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物：
    ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−である；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンである；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、
    化合物。
  28. Ｑが、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ４が、以下：
    Figure 2007501862
     ここで、ｍは、２〜１０の整数である；そしてｎは、２〜１０の整数である；但し、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である；
    Figure 2007501862
     ここで、ｏは、２〜７の整数である；そしてｐは、１〜６の整数である；但し、ｏ＋ｐは、３〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Figure 2007501862
     ここで、ｑは、２〜６の整数である；ｒは、１〜５の整数である；そしてｓは、１〜５の整数である；但し、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Figure 2007501862
     ここで、ｔは、２〜１０の整数である；そしてｕは、２〜１０の整数である；但し、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である；
    Figure 2007501862
     ここで、ｖは、２〜７の整数である；そしてｗは、１〜６の整数である；但し、ｖ＋ｗは、３〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；ならびに
    Figure 2007501862
     ここで、ｘは、２〜６の整数である；ｙは、１〜５の整数である；そしてｚは、１〜５の整数である；但し、ｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数である；ここで、該フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
    から選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ４が、以下：
    −（ＣＨ２）７−；
    −（ＣＨ２）８−；
    −（ＣＨ２）９−；
    −（ＣＨ２）１０−；
    −（ＣＨ２）１１−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘキサ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    １−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    １−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
    −ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
    ２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
    ２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−）（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    １−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
    １−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
    ５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    １−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
    １−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
    −ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    １−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    １−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    １−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    ２−［−（ＣＨ２）２］（ベンゾイミダゾール−５−イル）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
    −（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３．５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    １−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（ペン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
    −ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
    −（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
    −ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
    −（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    ４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
    −（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
    −（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
    −（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−
    から選択される、請求項１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 式Ｉｃ：
    Figure 2007501862
     の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
    ここで：
    Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−または
    Figure 2007501862
     を表す；
    Ｒ３’は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３）ＣＨ２−を表す；
    Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ｄを表す；
    Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
    Ｒ３ｂは、（５〜６Ｃ）シクロアルキル基を表し、該（５〜６Ｃ）シクロアルキル基は、非置換であるか、またはメチル、またはフェニル基またはチエニル基で置換されており、該フェニル基またはチエニル基は、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン原子、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択され、そして
    Ｒ３ｃは、水素原子、またはフェニル基またはチエニル基を表し、該フェニル基またはチエニル基は、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン原子、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される；または
    Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、Ｒ３ａおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、次式の基：
    Figure 2007501862
     を形成する：
    ここで、Ｒ３ｅは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を表す；
    Ｒ３ｄは、インダゾール−３−イル基を表し、該インダゾール−３−イル基は、１位置で、（１〜４Ｃ）アルキル基を有し得る；
    Ｒ２’は、−ＮＲ２ａ−または−Ｎ＋Ｒ２ｂＲ２ｃ−Ｘ−を表す；
    Ｒ２ｃは、（１〜６Ｃ）アルキルを表し、該（１〜６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ置換基または１個〜３個のフルオロ置換基を有し得る；
    Ｘ−は、薬学的に受容可能なアニオンを表す；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、別個に、次式：
    Figure 2007501862
     の基を表す：
    Ｒ４は、次式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基である：
    ここで、
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ別個に、０および１から選択される；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ別個に、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
    Ａ１およびＡ２は、それぞれ別個に、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択される；ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から選択される；
    Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−および−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される；
    Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４からなる群から選択される；ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
    Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から選択される；
    但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、４個〜１６個の範囲である；
    Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
    Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
    化合物。
  32. 薬学的に受容可能な担体と請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
  33. 前記組成物が、さらに、ステロイド抗炎症薬の治療有効量を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  34. 前記組成物が、さらに、ＰＤＥ４阻害剤の治療有効量を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  35. 肺障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  36. 患者において気管支拡張を引き起こす方法であって、患者に、気管支拡張を引き起こす量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  37. 慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  38. ムスカリン性レセプターまたはβ２アドレナリン作用性レセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下：
    （ａ）該生体系または試料を請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および
    （ｂ）該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程
    を包含する、方法。
  39. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下：
    （ａ）式１の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または保護誘導体と、式２の化合物：
    Figure 2007501862
     とを反応させる工程であって、
    ここで、Ｒ２ａは、水素またはＲ２を表す；
    （１４８ページ、２番目の式）
    ここで、Ｘ１は、脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程；
    （ｂ）式３の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または保護誘導体と、式４の化合物：
    Figure 2007501862
     とを反応させる工程であって、
    ここで、Ｐ３は、水素またはアミノ保護基を表し、
    ここで、Ｘ２は、脱離基を表し、そしてＰ４およびＰ５は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程；
    （ｃ）式５の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または保護誘導体を、式６の化合物：
    Figure 2007501862
     とカップリングする工程であって、
    ここで、ＸＱａおよびＸＱｂは、それぞれ別個に、カップリングしてＱ基を形成する官能基を表し、Ｐ６は、水素またはアミノ保護基を表す；そしてＰ７およびＰ８は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程；
    （ｄ）Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式３の化合物と式７の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの水和物（例えば、グリオキサール）とを反応させる工程であって、
    ここで、Ｐ９は、水素またはヒドロキシ保護基を表す；
    （ｅ）還元剤の存在下にて、式１の化合物と式８の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または水和物または保護誘導体とを反応させる工程であって、
    ここで、Ｐ１０およびＰ１１は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す；Ｐ１２は、水素またはアミノ保護基を表す；そしてＲ４’は、残基を表し、該残基は、それが結合する炭素原子と一緒になって、該反応が完結すると、Ｒ４基が得られる、工程；
    （ｆ）式９の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または保護誘導体と式１０の化合物：
    Figure 2007501862
     を反応させる工程であって、
    ここで、Ｘ３は、脱離基を表し、
    ここで、Ｐ１３およびＰ１４は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表し、そしてＰ１５は、水素またはアミノ保護基を表す、工程；
    （ｇ）式１１の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または保護誘導体と還元剤とを反応させる工程であって、
    ここで、Ｐ１６は、水素またはアミノ保護基を表し、そしてＰ１７は、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程；
    （ｈ）還元剤の存在下にて、式１２の化合物：
    Figure 2007501862
     またはそれらの塩または保護誘導体と、式１０の化合物とを反応させる工程であって、
    ここで、Ｒ４”は、残基であり、該残基は、それが結合する炭素と一緒になって、該反応が完結すると、Ｒ４基が得られる、工程；
    次いで、任意の保護基を除去して、式１の化合物を得る工程
    を包含する、方法。
  40. 前記方法が、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項３９に記載の方法。
  41. 請求項３９または４０に記載の方法により調製される、生成物。
  42. 医薬として治療に使用するための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 肺障害を治療するための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬。
  45. 医薬を製造するための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  46. 前記医薬が、肺障害を治療するためである、請求項４５に記載の使用。
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