JP2007501862A5 - - Google Patents
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Claims (46)
- 式I:
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
R1は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(OCH3)−または
を表す;
R2は、電子対または(1〜6C)アルキルを表し、該(1〜6C)アルキルは、非置換であるか、または水酸基または1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;但し、R2がアルキル基であるとき、それが結合する窒素原子は、正に荷電されており、そして薬学的に受容可能なアニオンX−が存在している;
R3は、−OC(O)CR3aR3bR3cまたはNHC(O)R3dを表す;
R3aは、水素、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキルまたはヒドロキシ(1〜4C)アルキルを表す;
R3bは、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルである;ここで、各フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、1個または2個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択される;
R3cは、水素、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3−5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表す;ここで、各フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、1個または2個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素およびイオウから選択されるか;
あるいはR3bおよびR3cは、R3aおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、式(a):
の基を形成し、
ここで、R3eは、−O−、−S−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−または−CH2Sを表す;
R3dは、インダゾール−3−イル基を表し、該インダゾール−3−イル基は、非置換であるか、または1位置で(1〜4C)アルキルで置換されている;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、それぞれ別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;またはR4dは、(1〜6C)アルキレン−NHC(O)−(1〜6C)アルキレンを表す;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4b基またはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、4個〜16個の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表す;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである、
化合物。 - R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、8個〜14個の範囲である、請求項1に記載の化合物。
- R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、8個、9個、10個または11個である、請求項2に記載の化合物。
- R1が、−CH2CH2−を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CH=CHを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、オキシラン−1,2−ジイル基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、−OC(O)CR3aR3bR3cを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、ヒドロキシである;そしてR3bおよびR3cが、両方共に、チエン−2−イルである、請求項7に記載の化合物。
- R3aが、ヒドロキシメチルである;そしてR3bが、フェニルである;そしてR3cが、水素である、請求項7に記載の化合物。
- R3が、−NHC(O)R3dを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、−NHCHOまたは−CH2OHであり、そしてR7が、水素である;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、式−(R4a)d−の二価基であり、ここで、R4aが、(4〜10C)アルキレンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−(CH2)8−、−(CH2)9および−(CH2)10−である、請求項12に記載の化合物。
- R4が、次式:
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−の二価基である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物:
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレンである;A2は、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンである;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、
化合物。 - R4が、次式:
−(R4a)d−Q(A2)h−(R4d)i−
の二価基である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物:
ここで、Qは、−O−または−N(Qk)−である;Qkは、水素または(1〜3C)アルキルである;R4aは、(1〜10C)アルキレンである;A2は、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンである;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、
化合物。 - Qが、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、以下から選択される、請求項16に記載の化合物であって:
ここで、mは、2〜10の整数である;そしてnは、2〜10の整数である;但し、m+nは、4〜12の整数である;
ここで、oは、2〜7の整数である;そしてpは、1〜6の整数である;但し、o+pは、3〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
ここで、qは、2〜6の整数である;rは、1〜5の整数である;そしてsは、1〜5の整数である;但し、q+r+sは、4〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
ここで、tは、2〜10の整数である;そしてuは、2〜10の整数である;但し、t+uは、4〜12の整数である;
ここで、vは、2〜7の整数である;そしてwは、1〜6の整数である;但し、v+wは、3〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ならびに
ここで、xは、2〜6の整数である;yは、1〜5の整数である;そしてzは、1〜5の整数である;但し、x+y+zは、4〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
化合物。 - R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、8個〜14個の範囲である、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が、8個、9個、10個または11個である、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、式−(R4a)d−の二価基であり、ここで、R4aが、(4〜10C)アルキレンである、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−(CH2)8−、−(CH2)9および−(CH2)10−である、請求項24に記載の化合物。
- R4が、次式:
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−の二価基である、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物であって、
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレンである;A2は、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンである;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、
化合物。 - R4が、次式:
−(R4a)d−Q(A2)h−(R4d)i−の二価基である、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物:
ここで、Qは、−O−または−N(Qk)−である;Qkは、水素または(1〜3C)アルキルである;R4aは、(1〜10C)アルキレンである;A2は、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンである;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、
化合物。 - Qが、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、以下:
ここで、mは、2〜10の整数である;そしてnは、2〜10の整数である;但し、m+nは、4〜12の整数である;
ここで、oは、2〜7の整数である;そしてpは、1〜6の整数である;但し、o+pは、3〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
ここで、qは、2〜6の整数である;rは、1〜5の整数である;そしてsは、1〜5の整数である;但し、q+r+sは、4〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
ここで、tは、2〜10の整数である;そしてuは、2〜10の整数である;但し、t+uは、4〜12の整数である;
ここで、vは、2〜7の整数である;そしてwは、1〜6の整数である;但し、v+wは、3〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ならびに
ここで、xは、2〜6の整数である;yは、1〜5の整数である;そしてzは、1〜5の整数である;但し、x+y+zは、4〜8の整数である;ここで、該フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
から選択される、請求項28に記載の化合物。 - R4が、以下:
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−)(ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3.5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(ペン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−
から選択される、請求項18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。 - 式Ic:
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで:
R1は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(OCH3)−または
を表す;
R3’は、−CH2CH(R3)CH2−を表す;
R3は、−OC(O)CR3aR3bR3cまたは−NHC(O)R3dを表す;
R3aは、水素、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキルまたはヒドロキシ(1〜4C)アルキルを表す;
R3bは、(5〜6C)シクロアルキル基を表し、該(5〜6C)シクロアルキル基は、非置換であるか、またはメチル、またはフェニル基またはチエニル基で置換されており、該フェニル基またはチエニル基は、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン原子、(1〜4C)アルキル基および(1〜4C)アルコキシ基から選択され、そして
R3cは、水素原子、またはフェニル基またはチエニル基を表し、該フェニル基またはチエニル基は、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン原子、(1〜4C)アルキル基および(1〜4C)アルコキシ基から選択される;または
R3bおよびR3cは、R3aおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、次式の基:
を形成する:
ここで、R3eは、O、SまたはCH2を表す;
R3dは、インダゾール−3−イル基を表し、該インダゾール−3−イル基は、1位置で、(1〜4C)アルキル基を有し得る;
R2’は、−NR2a−または−N+R2bR2c−X−を表す;
R2cは、(1〜6C)アルキルを表し、該(1〜6C)アルキルは、ヒドロキシ置換基または1個〜3個のフルオロ置換基を有し得る;
X−は、薬学的に受容可能なアニオンを表す;
R2aおよびR2bの各々は、別個に、次式:
の基を表す:
R4は、次式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価基である:
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、それぞれ別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択される;ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシからなる群から選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−からなる群から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4からなる群から選択される;ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4b基またはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよび(1
〜4C)アルコキシからなる群から選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、4個〜16個の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表す;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O
)−NR7p−を形成する;
R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである、
化合物。 - 薬学的に受容可能な担体と請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
- 前記組成物が、さらに、ステロイド抗炎症薬の治療有効量を含有する、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、さらに、PDE4阻害剤の治療有効量を含有する、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 肺障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 患者において気管支拡張を引き起こすための組成物であって、気管支拡張を引き起こす量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- ムスカリン性レセプターまたはβ2アドレナリン作用性レセプターを含む生体系または試料を研究するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物を含み、ここで、該組成物は、以下:
(a)該生体系または試料と接触させること;および
(b)該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定すること
に適する、組成物。 - 請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下:
(a)式1の化合物:
またはそれらの塩または保護誘導体と、式2の化合物:
とを反応させる工程であって、
ここで、R2aは、水素またはR2を表す;
(148ページ、2番目の式)
ここで、X1は、脱離基を表し、そしてP1およびP2は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程;
(b)式3の化合物:
またはそれらの塩または保護誘導体と、式4の化合物:
とを反応させる工程であって、
ここで、P3は、水素またはアミノ保護基を表し、
ここで、X2は、脱離基を表し、そしてP4およびP5は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程;
(c)式5の化合物:
またはそれらの塩または保護誘導体を、式6の化合物:
とカップリングする工程であって、
ここで、XQaおよびXQbは、それぞれ別個に、カップリングしてQ基を形成する官能基を表し、P6は、水素またはアミノ保護基を表す;そしてP7およびP8は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程;
(d)R5が水素を表す式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物:
またはそれらの水和物(例えば、グリオキサール)とを反応させる工程であって、
ここで、P9は、水素またはヒドロキシ保護基を表す;
(e)還元剤の存在下にて、式1の化合物と式8の化合物:
またはそれらの塩または水和物または保護誘導体とを反応させる工程であって、ここで、P10およびP11は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表す;
P12は、水素またはアミノ保護基を表す;そしてR4’は、残基を表し、該残基は、それが結合する炭素原子と一緒になって、該反応が完結すると、R4基が得られる、工程;
(f)式9の化合物:
またはそれらの塩または保護誘導体と式10の化合物:
を反応させる工程であって、
ここで、X3は、脱離基を表し、
ここで、P13およびP14は、それぞれ別個に、水素またはヒドロキシ保護基を表し、そしてP15は、水素またはアミノ保護基を表す、工程;
(g)式11の化合物:
またはそれらの塩または保護誘導体と還元剤とを反応させる工程であって、
ここで、P16は、水素またはアミノ保護基を表し、そしてP17は、水素またはヒドロキシ保護基を表す、工程;
(h)還元剤の存在下にて、式12の化合物:
またはそれらの塩または保護誘導体と、式10の化合物とを反応させる工程であって、
ここで、R4”は、残基であり、該残基は、それが結合する炭素と一緒になって、該反応が完結すると、R4基が得られる、工程;
次いで、任意の保護基を除去して、式1の化合物を得る工程
を包含する、方法。 - 前記方法が、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、
請求項39に記載の方法。 - 請求項39または40に記載の方法により調製される、生成物。
- 医薬として治療に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺障害を治療するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物を含有する、医薬。
- 医薬を製造するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、肺障害を治療するためである、請求項45に記載の使用。
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