JP2007520520A5

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Publication number: JP2007520520A5
Application number: JP2006551809A
Authority: JP
Filing date: 2005-02-04
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2025-02-04

Description

以下の反応スキームは、K_Dが解離定数であり、k₂が、酵素に結合したときの阻害剤の活性化率であり、K₃が、酵素からの活性化阻害剤Pの解離速度（生成物はまだ活性でありうる）であり、k₄が、活性化阻害剤と酵素との共有結合形成速度であるメカニズムに基づく酵素失活剤の作用のメカニズムを示す。

“アルケニル”という表現は、特に限定されなければ、任意の所望の位置に少なくとも１つの二重結合を含むＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル基、好ましくはＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基を表す。アルケニル基は、直鎖であっても分枝状であってもよい。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル及びブテニルが挙げられる。
“アルキニル”という表現は、特に限定されなければ、任意の所望の位置に少なくとも１つの三重結合を含むＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル基、好ましくはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基を表す。アルキニル基は、直鎖であっても分枝状であってもよい。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。

“アリール”という表現は、特に限定されなければ、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、好ましくはＣ_６〜Ｃ_８アリール基を表す。アリール基は、少なくとも１つの芳香族環（例えば１つ、２つ又は３つの環）を含むが、部分的又は完全に不飽和の環を含むこともできる。１つの芳香族環を有するアリール基の例は、フェニルである。２つの芳香族環を有するアリール基の例としては、ナフチルが挙げられる。部分的又は完全に不飽和の環を含むアリール基の例としては、ペンタレン及びインデンが挙げられる。以下に記載するように、アリール基は場合によっては置換されていてもよい。アリール基に対するさらなる例としては、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、ペンタフルオロ-フェニル、4-ヒドロキシフェニル-、3-ニトロフェニル-、4-（トリフルオロメチル）-フェニル-、4-アニリニル-、2-ビフェニリル-、3-ビフェニリル-、4-ビフェニリル-、インデニル-、1-ナフチル-又は2-ナフチル-、1-アントラセニル-、2-アントラセニル-及び3-アントラセニル-基が挙げられる。

Claims

すべての立体異性体及び多形体を含み、その医薬として許容し得る塩を含む、式１の化合物：

（式中、Ａは非分枝C_３アルキル鎖であり；かつ
Ｂは、(VI)又は（VII）から選択される基であり：

（式中、Ｄは置換されたフェニルを表し、そこで置換は−オキシアルキル、−チオアルキル、−ハロゲニルを意味し、又はＤは、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオール、ジヒドロベンゾジチイン、ベンゾオキサチオール、又はジヒドロベンゾオキサチインを表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮを表し、
ＹはＯ又はＳであり、但し、Ｒ^１７及びＲ^１８によって形成される炭素環が、環に三員を有するときには、ＹはＯになりえず、
Ｒ^１７及びＲ^１８はともにＨであり；Ｒ^１７及びＲ^１８の一つはＨであり、かつもう一方はメチルであり、又はＲ^１７及びＲ^１８は６個までの環原子を有する炭素環を形成することが可能であり、かつ、
式中、アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピル又はブチルを意味する。）。）但し（ｄ）、式Ｉから以下の化合物は除外される：

。
Ｂは、基（ＶＩ）である、請求項１記載の化合物。
Ｘは、Ｓを表す、請求項２記載の化合物。
Ｂは、基（ＶＩＩ）である、請求項１記載の化合物。
Ｙは、Ｓを表す、請求項４記載の化合物。
Ｒ^１７及びＲ^１８は、ともにＨである、請求項４又は５記載の化合物。
Ｒ^１７及びＲ^１８の一つはＨであり、かつもう一方はメチルである、請求項４又は５記載の化合物。
Ｒ^１７とＲ^１８は結合して、６個までの環原子を有する炭素環を形成する、請求項４又は５記載の化合物。
全ての立体異性体及び多形体を含み、その医薬として許容し得る塩を含む、式１ａの化合物：

（式中、基Ｒは、メチル、tert−ブチル、ベンジル、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−（メトキシカルボニル）−フェニル、４−（メチルカルボニル）−フェニル、４−（メトキシ）−フェニル、ビシクロ[２．２．１]ヘプト−５−エン−２−イル、３，４−（ジメトキシ）−フェニル、２，４−（ジメトキシ）−フェニル、３，５−（ジメトキシ）−フェニル、２−(メトキシカルボニル)−フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−(ピラゾール−１−イル)−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−(ピペリジン−１−スルフォニル)−フェニル、４−（モルフォリン−４−イル）−フェニル、４−シアノ−フェニル２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]−ジオキシン−６−イル、ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル、３，４，５−（トリメチルオキシ）−フェニル、３−（メトキシ）−フェニル、４−（エトキシ）−フェニル、４−（ベンゾイルオキシ）−フェニル、４−（メトキシ）−ベンジル、４−ヨード−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メチル−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−ニトロ−フェニル、ｎ−ブチル、シクロオクチル、フラン−２−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、４−(メチルスルファニル)−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、ベンゾイル又はピリジン−４−イルを表す。）；但し（ｅ）、以下の化合物は除外する：

。
該基Ｒは、３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表す、請求項９記載の式１ａの化合物。
全ての立体異性体及び多形体を含み、その医薬として許容し得る塩を含む、式１ｂの化合物：

（式中、基Ｒ^２は、メチル、tert−ブチル、ベンジル、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−（メチルカルボニル）−フェニル、４−（メトキシ）−フェニル、３，４−（ジメトキシ）−フェニル、２，４−（ジメトキシ）−フェニル、２，３，４−（トリメトキシ）−フェニル、３，５−（ジメトキシ）−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]−ジオキシン−６−イル、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−６−イル、３−（メトキシ）−フェニル、４−（エトキシ）−フェニル、４−（ベンジルオキシ）−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メチル−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−ニトロ−フェニル、ｎ−ブチル、シクロオクチル、フラン−２−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−６−イルメチル、２−（モルフォリン−４−イル）−エチル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−(メチルスルファニル)−フェニル又はトリチルを表す。）。
全ての立体異性体及び多形体を含み、その医薬として許容し得る塩を含む、式１ｃの化合物：

（式中、基Ｒ^３は、エチル、６−フルオロ−４−Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシン−８−イル、３−(シクロペンチルオキシ)−４−（メトキシ)−フェニル、４−ヘプチルオキシ−フェニル、４−ブトキシ−フェニル又は３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表す。）。
全ての立体異性体及び多形体を含み、その医薬として許容し得る塩を含む、式１ｇの化合物：

（式中、基Ｒ^７は、３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表し、かつＲ^８及びＲ^９はともにＨであり；又は、基Ｒ^７は、４−（クロロ）−フェニルを表し、かつ基Ｒ^８及びＲ^９は、シクロブチル又はシクロペンチル環結合型である炭素原子と一緒であり；又は、基Ｒ^７は４−（メトキシ）−フェニルを表し、かつ基Ｒ^８及びＲ^９は、シクロプロピル又はシクロヘキシル環結合型である炭素原子と一緒であり；又は、基Ｒ^８及びＲ^９は、シクロプロピル結合型である炭素原子と一緒であり、かつＲ^７は、３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表す。）。
基Ｒ^７は、３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表し、かつ基Ｒ^８及びＲ^９はともにＨであり；又は、基Ｒ^７は、４−（クロロ）−フェニルを表し、かつ基Ｒ^８及びＲ^９は、シクロブチル又はシクロペンチル環結合型である炭素原子と一緒であり；又は、基Ｒ^７は、４−（メトキシ）−フェニルを表し、かつ基Ｒ^８及びＲ^９は、シクロプロピル又はシクロヘキシル環結合型である炭素原子と一緒である、請求項１３記載の式１ｇの化合物。
基Ｒ^７は、３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表し、かつ基Ｒ^８及びＲ^９はともにＨである、請求項１３記載の式１ｇの化合物。
基Ｒ^８及びＲ^９は、その結合している炭素原子と共にシクロプロピル環結合型を形成し、かつ基Ｒ^７は、３，４−（ジメトキシ）−フェニルを表す、請求項１３記載の式１ｇ記載の化合物。
その医薬として許容し得る塩、及び多形体を含む、下記化合物：

。
請求項１〜１７のいずれか一項に記載された化合物であって、かつ医薬として使用するために化合物（ｅ）を除外する条件がない、前記化合物。
任意に、治療的に許容可能なキャリアー及び／又は賦形剤が組み合わされている、請求項１〜１８のいずれか一項記載の、少なくとも一つの化合物を含む、医薬組成物。
非経口、腸又は経口投与のための、請求項１９記載の医薬組成物。
ＰＥＰ−阻害剤、ＬｉＣｌ、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはＤＰＩＶ又はＤＰＩＶ様酵素の阻害剤、ＮＰＹ−レセプターリガンド、ＮＰＹアゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＰＩＭＴエンハンサー、ベータセクレターゼの阻害剤、ガンマセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ＰＤＥ−４阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ＴＮＦアルファ阻害剤、アミロイドタンパク質又はアミロイドペプチド沈着阻害剤、シグマ−１レセプター阻害剤及びヒスタミンＨ３アンタゴニストからなる群から選択される、追加的な少なくとも一つの化合物を含み、化合物（ｄ）、（ｅ）を除外する条件とし、又はＲ^１７及びＲ^１８によって形成される炭素環が環に三員を有するときには、ＹはＯになりえないという条件を伴わない、請求項１９又は２０記載の医薬組成物。
前記ＤＰＩＶ／ＤＰＩＶ様酵素の阻害剤が、Ｌ−スレオ−イソロイシルピロリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジド；又はそれらの塩、又はバリンピロリジン、ＢＭＳ−４７７１１８、ＣＰ−８６７５３４−０１、ＬＡＦ−２３７、ＰＨＸ−１００４、ＳＳＲ−１６２３６９、ＳＹＲ−３２２、ＴＳＬ−２２５、ＦＥ−９９９０１１、ＧＷ−２２９Ａ、８１５５４１、Ｋ−５７９、ＭＫ−４３１、ＰＴ−１００、及び下記式

の一つからなる群から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
前記ＮＰＹアンタゴニストが、３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−１ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−イルアミン、ＢＩＢＰ３２２６及び（Ｒ）−Ｎ２−（ジフェニルアセチル）−（Ｒ）−Ｎ−[１−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル]アルギニンアミドから選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
前記ＰＥＰ阻害剤が、プロリンの化学誘導体又は末端プロリンを含む小さなペプチド、例えば、ベンジルオキシカルボニル−プロリル−プロリナル、Ｌ−プロリン又はＬ−プロリルピロリドンで置換されたＮ末端、カルボキシ末端にプロリナルを含むＮ−ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）ペプチド、置換されたチオプロリン、置換されたチアゾリジン、置換されたオキソピロリジン、フッ素化ケトン誘導体を含む修飾されたプロリンのカルボキシ末端、アシル−プロリンのクロロメチル誘導体又はアシルペプチド−プロリン（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＣＨ_２Ｃｌ）及び２−アシルピロリジン誘導体からなる群から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
前記ＰＥＰ−阻害剤が、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｐｙｒｒ−ＣＮ、Ｚ−３２１、ＯＮＯ−１６０３、ＪＴＰ−４８１９及びＳ−１７０９２からなる群から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
前記ＰＥＰ−阻害剤が、下記式の化合物である、請求項２１記載の医薬組成物：

。
ＡＣＥ阻害剤が、ＳＤＺＥＮＡ７１３（リバスチグミン（＋）−（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−[（１−ジメチルアミノ）エチル]−Ｎ−メチルフェニルカルバメート水素酒石酸塩である、請求項２１記載の医薬組成物。
ＰＤＥ−４阻害剤が、ロリプラム、ＣＣ−００２、Ｌ−８２６１４１、Ｓｃｈ−３５１５９１（Ｄ−４３９６）、ＯＳ−０２１７、ＩＢＦＢ−１３００１１、ＩＢＦＢ−１５０００７、ＩＢＦＢ−１３００２０、ＩＢＦＢ−１４０３０１、ＩＣ−４８５、ＶＭＸ−５５４、ＶＭＸ−５６５、ＭＥＭ−１４１４、ＭＥＭ−１０１８、ＭＥＭ−１０９１、ＭＥＭ−１１４５、ＣＩ−１０４４、ＢＨＮ、ＺＫ−１１７１３７及びＳＢ−２０７４９９又はそれらの類似体からなる群から選択される、請求項２１記載の医薬組成物。
前記ＰＩＭＴエンハンサーが、下記一般式の１０−アミノアリファチル−ジベンズ[ｂ，ｆ]オキセピンである、請求項２１記載の医薬組成物：

（式中、ａｌｋは二価脂肪族ラジカルであり、Ｒは非置換、或いは一価脂肪族及び／又はアラリファティックラジカルによって一又は二置換され、或いは二価脂肪族ラジカルによって二置換されたアミノ基であり、かつＲ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである。）。
前記ガンマセクレターゼ阻害剤が下記式の化合物である、請求項２１記載の医薬組成物：

。
前記ベータセクレターゼ阻害剤が、下記式の化合物である、請求項２１記載の医薬組成物：

。
MAO阻害剤は、下記式

のラドスチギルである、請求項２１記載の医薬組成物。
前記ヒスタミンH３アンタゴニストが、Ａ−３３１４４０、Ａ−３４９８２１、３８７４−Ｈ１、ＵＣＬ−２１７３、ＵＣＬ−１４７０、ＤＷＰ−３０２、ＧＳＫ−１８９２５４Ａ、ＧＳＫ−２０７０４０Ａ、シプラリサント、ＧＴ−２２０３、１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＮＮＣ−００３８−００００−１０４９、デュアルＨ１／Ｈ３、Ｓｃｈ−７９６８７、及び下記式

の一つからなる群から選択される化合物である、請求項２１記載の医薬組成物。
神経疾患、特にアルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性、薬剤脱離症状、及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害、及び痴呆を含む神経変性疾患の治療のための薬剤を製造するために、化合物（ｄ）、（ｅ）を除外するという条件、又はＲ^１７及びＲ^１８によって形成される炭素環が環に三員を有するときには、ＹはＯになりえないという条件を伴わない、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物、又は請求項１９〜３３のいずれかに記載の組成物の使用。
アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される神経疾患を治療するための、請求項３４記載の使用。
神経疾患、特にアルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性、薬剤脱離症状、及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害、及び痴呆を含む神経変性疾患を治療するための薬物を調製するためのグルタミニルシクラーゼの阻害剤の使用であって、前記阻害剤は、Ｋ_ｉが１０μＭ以下である、グルタミニルシクラーゼの阻害剤の使用。
前記阻害剤が、Ｋ_ｉが１μＭ以下で、グルタミニルシクラーゼを阻害する、請求項３４〜３６のいずれか一項記載の使用。
前記阻害剤が、Ｋ_ｉが０．１μＭ以下で、グルタミニルシクラーゼを阻害する、請求項３４〜３７のいずれか一項記載の使用。
前記阻害剤が、Ｋ_ｉが０．０１μＭ以下で、グルタミニルシクラーゼを阻害する、請求項３４〜３８のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、分子量が１０００ｇ／モル以下である、請求項３４〜３９のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、分子量が５００ｇ／モル以下である、請求項３４〜４０のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、分子量が４００ｇ／モル以下である、請求項３４〜４１のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、分子量が３５０ｇ／モル以下である、請求項３４から４２のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、競合的阻害剤である、請求項３４〜４３のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、競合的可逆的阻害剤である、請求項３４〜４４のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物から選択される、請求項３４〜４５のいずれか一項記載の使用。
前記グルタミニルシクラーゼ阻害剤が、PEP-阻害剤、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはDP IV又はDP IV様の阻害剤、NPY-レセプターリガンド、NPYアゴニスト、ACE阻害剤、PIMTエンハンサー、ベータセクレターゼの阻害剤、ガンマセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、PDE-4阻害剤、MAO阻害剤、TNFアルファ阻害剤、アミロイドタンパク質又はアミロイドペプチド沈着阻害剤、シグマ-１レセプター阻害剤、及びヒスタミンＨ３アンタゴニストからなる群から選択される化合物と、任意に組み合わせて哺乳類に投与される、請求項４６記載の使用。