KR100650278B1 - 엔-아릴 엔' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증,인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

엔-아릴 엔' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증,인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식(1)의 N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료제에 관한 것으로, 서구화된 음식섭취, 비만 등 환경적 요인으로 인하여 당뇨병의 발생이 증가하고 있는 현대인들의 당뇨병, 당뇨합병증, 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료 효과를 유발하는 약제, 식품 및 음료에 이용할 수 있다.
Figure 112004061588039-pat00001
(1)
상기 식에서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 4-클로로 페닐, 2-메틸 페닐, 3-메톡시 페닐, 3-메틸 페닐 또는 페닐이기를 나타낸다.
모르폴리노, 피페리디노, 티오카르바마이드, 당뇨, 인슐린

Description

엔-아릴 엔' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising N-aryl N' morpholino/piperidino thiocarbamide derivatives for treating and preventing diabetes, diabetic complications, insulin resistance and insulin resistance syndrome}
도 1은 경구 당부하실험을 통한 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 혈당강하 효과를 나타낸 도이다. 나타낸 값은 평균±표준편차(n=5)이며, 대조군에 대한 유의성은 *: P<0.05이다.
도 2는 STZ유도 당뇨마우스에 대한 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 혈당강하효과를 나타낸 도이다. 나타낸 값은 평균±표준편차(n=5)이며, 대조군에 대한 유의성은 *: P<0.05, **: P<0.01 이다.
도 3은 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 글리코겐 합성증진 효과를 나타낸 도이다. 나타낸 값은 평균±표준편차(n=5)이며, 대조군에 대한 유의성은 *: P<0.05 이다.
도 4는 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 지질과산화 억제 활성효과를 나타낸 도이다. 나타낸 값은 평균±표준편차(n=5)이며, 대조군에 대한 유의성은 *: P<0.05, **: P<0.01 이다.
도 5는 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 인슐린 수용체 활성 증진효과를 나타낸다.
도 6는 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 체중에 미치는 효과를 나타낸 도이다. 나타낸 값은 평균±표준편차(n=5)이다.
본 발명은 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병(Diabetes mellitus)은 심각한 만성 대사질환으로써, 2003년 기준 세계적으로 1억 9천 4백만 명의 당뇨병 환자가 존재하고, 3억 명 이상이 당뇨병 발생위험에 노출되어 있으며, 2025년 까지 WHO는 3억 3천3백만 명까지 늘어날 것으로 예측하고 있다 (약업신문, 2003. 8. 28.). 당뇨병 환자의 90% 정도가 제2형 당뇨병 환자이다. (World Health Organization, Fact sheat 236, http://www.who.int/inf-fs/en/fact236.html 1999; Accessed July 25, 2002). 전 세계적으로 20세에서 79세 사이의 당뇨병 환자의 치료에 매년 소요되는 비용은 최소한 1530억 달러에 달할 것 으로 추정되고 있다. 이러한 의료비용은 2025년에 도달하면 2130억 달러에서 3960억 달러에 달할 것이라 예측되고 있다. 엄청난 의료비의 지출과 많은 인구가 당뇨병에 노출된다는 사실을 감안한다면, 그 당뇨병의 예방, 치료 및 합병증의 치료제 개발이 시급한 실정이다.
제 1 형 당뇨병(Type I diabetes mellitus)은 만성적이고 선택적으로 췌장의 β-세포가 파괴되어 나타나는 면역 매개 질환이다. 결과적으로 인슐린을 분비하는 β-세포의 파괴로 인슐린의 결핍이 유발되며, 따라서 고혈당, 당뇨, 다음(polydipsia) 그리고 체중감소 등이 나타난다. 이로 인한 합병증으로 실명, 신장기능 장애, 신경질환, 심장병 발생가능성의 증가가 나타난다.
제 2 형 당뇨병(TypeⅡ diabetes mellitus)의 경우 가장 먼저 나타나는 기능 장애는 인슐린 민감 세포가 정상 농도의 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성이다(Consensus Development conference on Insulin Resistance 5-6 November 1997, American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998; 21:310-314). 이 같은 인슐린 저항성을 극복하기 위해 췌장의 β-세포는 인슐린 분비를 증가하게 되지만, 시간이 경과함에 따라 β-세포기능은 악화되고 따라서 인슐린 분비가 줄어들고, 따라서 고혈당이 나타나게 된다. 제2형 당뇨병은 인슐린에 의한 간의 글루코즈 배출 억제 기능의 장애, 인슐린에 의한 근육과 지방 세포로의 글루코즈 흡수 장애와 β-세포 기능의 악화가 복합적으로 나타냄으로써 유발된다(DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E, Pathogenesis of NIDDM, A balanced overview, Diabetes Care, 1992; 15: 318-368). 그리고 이러한 인슐린 저항성은 아주 다양한 대사질환들의 발 생에 중요한 원인이 되고 있다. 인슐린 저항성은 인슐린 작용에 대한 조직의 반응이 감소된 것을 말하는 것으로, 이로 인하여 유발되는 증상을 인슐린 저항성 증후군 (insulin resistance syndrome, IRS), 증후군 X (syndrome X), 대사증후군 (metabolic syndrome), 다중대사증후군(plurimetabolic syndrome), 신세계 증후군(new world syndrome), 증후군 X+(Syndrome X+), 죽음의 4인조(deadly quartet) 또는 당뇨비만(diabesity)이라고 불리고 있다 [Zimmet, P. Addressing the insulin resistance syndrome. A role for the thiazolidinediones, 2002]. 인슐린 저항성은 인슐린에 의한 글루코스 흡수의 장애, 당 비내성 (glucose intolerance), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 트리글리세라이드(very low density lipoprotein triglyceride)의 증가, HDL 콜레스테롤의 감소 및 고혈압 등을 수반한다 [Reaven, G.M. Banting lecture. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37, 1595-1607, 1988]. 그리고, 전체적 비만, 중심성 비만, 상복부 비만, 동맥경화, 흑색 극세포증, 다낭성 난소 증후군, 혈중 뇨산농도의 증가(hyperuricemia), PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)의 증가, 혈전 용해의 장애, 혈관 내피 및 평활근의 기능장애, 미세단백뇨 등도 인슐린 저항성 증후군에 포함되고 있다 [Peter, P., Nuttall, S. L., Kendall, M. J. Insulin resistance - the new goal!. J. Clinical Pharmacy and Therapeutics 28, 167-174, 2003]. 최근 연구에 의하면, 수면성 무호흡[Punjabi, N. M., Ahmed, M. M., Polotsky, V. Y., Beamer, B. A., O'Donnell, C. P. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance. Respiratory Physiology & Neurobiology 136, 167-178, 2003], 전립선암 [Barnard, R. J., Aronson, W. J., Tymchuk, C. N., Ngo, T. H. Prostate cancer: another aspect of the insulin-resistance syndrome, Obesity reviews 3, 303-308, 2002], 제1형 당뇨병 [Greenbaum, C. J. Insulin resistance in type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 18, 192-200, 2003], 정동(기분) 장애[Rasgon, N., Jarvik, L. Insulin resistance, affective disorders, and Alzheimer's disease: review and hypothesis. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 59, 178-183, 2004], 알츠하이머병[Watson, G. S., Craft, S. The role of insulin resistance in the pathogenesis of Alzheimer's disease: implications for treatment. CNS Drugs. 17, 27-45, 2003], 중풍[Kernan, W. N., Inzucchi, S. E., Viscoli, C. M., Brass, L. M., Bravata, D. M., Horwits, R. I. Insulin resistance and risk for stroke. Neurology 59, 809-815, 2002], 유방암[Stoll, B. A. Upper abdominal obesity, insulin resistance and breast cancer risk. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 26, 747-753, 2002], 염증[Perseghin, G., Petersen, K., Shulman, G. I. Cellular mechanism of insulin resistance: potential links with inflammation. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 27 Suppl. 3, S6- S11, 2003], 류마치스성 관절염[Dessein, P. H., Joffe, B. I., Stanwix, A. E. Inflammation, insulin resistance, and aberrant lipid metabolism as cardiovascular factors in rheumatoid arthristis. J. Rheumatol. 30, 1403-1405, 2003] 등의 질환의 발생도 인슐린저항에 기인한다고 제시되고 있다. 따라서, 인슐린 저항성을 예방 및 치료 할 수 있는 물질은, 상기한 다양한 종 류의 인슐린저항성 증후군의 예방과 치료제로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
최근 연구에 의하면 모르폴린을 함유하는 화학물질 중에 당뇨병 및 인슐린저항성개선에 효과가 있음을 제시하는 보고들이 발표되고 있다. 예를 들면, PPMP (DL-쓰레오-1-페닐-2-팔미토일아미노-3-모르폴리노-1 프로판올)은 TNF로 유도되는 인슐린저항성을 치료하는 효과가 있으며 [Grigsby, R. J., Dobtowsky, R. T. Inhibition of ceramide production reverses TNF-induced insulin resistance. Biochem. Biophys. Res. Commun. 287, 1121-1124, 2001], SIN-1 (3-모르폴리노 시드노니마인)은 간에서 인슐린의 작용촉진제로서 작용함이 제시되고 있다 [Guarino, M. P., Afonso, R. A., Raimundo, N., Raposo, J. F., Macedo, M. P. Hepatic glutathione and nitric oxide are critical for hepatic insulin-sensitizing substance action. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 284, G588-G594, 2003]. 또한, 피페리딘 구조를 함유하고 있는 화학 물질 중 혈당강하 작용이 있음이 제시되고 있다 [Rynbrandt, R. H., Schmidt, F. L., Szmuszkovicz, J. cis-1-(2-(p-anisidinomethyl)cyclohexyl)piperidine and related compounds. Oral hypoglycemic agents. J. Med. Chem. 14, 985-987; Srivastava, V., Suresh, A. J., Pandeya, S. N., Pandey, A. Evaluation of some acylamide derivatives as potential hypoglycemic agents. Boll. Chim. Farm. 135, 452-457, 1996].
본 발명의 목적은 인체에 독성이 없고 안전하며 당뇨병 및 당뇨합병증 그리 고 인슐린 저항성 및 인슐린저항성으로 인해 유발되는 인슐린저항 증후군의 예방 및 치료에 사용할 수 있는 치료제로 N-아릴 N' 모르폴리노 / 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 식(1)의 N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료제에 관한 것이다:
Figure 112004061588039-pat00002
상기 식에서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 4-클로로 페닐, 2-메틸 페닐, 3-메톡시 페닐, 3-메틸 페닐 또는 페닐이기를 나타낸다.
본 발명의 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 및 첨가제로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 N-아릴 N' 모르폴리노 / 피페리디노 티오카르바마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 당뇨 병, 당뇨병 합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 일반적 제법은 동일 몰수의 아릴 이소티오시아네이트와 1-아미노 모르폴린 또는 N-아미노 피페리딘을 25ml의 에탄올에 넣고 3시간 동안 환류 시킨다. 그리고 과량의 에탄올을 증류하여 제거하고 남은 잔류물을 식힌다. 고체 물질을 여과한 후 에탄올로 재결정한다.
본 발명의 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 약학조성물에 포함될 수 있는 담체는 일반적으로 부형제 또는 희석제로 칭하는 물질도 함께 포함하며, 예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 이성화 당, 백당, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘, 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 파라옥시벤조에이트, 메틸 파라옥시벤조에이트, 파라옥시프로필벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 약학조성물에 포함될 수 있는 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜렛 등), 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화방지제, 글리세린, 알콜, 탄산 화제 및 과육으로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형; 외용제; 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1 내지 500 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한, N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 N-아릴 N' 모르폴리노 / 피페리디노 티오카르바마이드 유도체 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체는 또한, 식품학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류와 같은 식품 또는 음료로 이용될 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 식품에 있어서, N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체는 식품 총 중량에 대해 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 음료에 있어서, N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체는 음료 100㎖를 기준으로 1∼30g, 바람직하게는 3∼10g의 비율로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 식품 또는 음료에 포함되는 식품학적으로 허용가능한 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜렛 등), 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 및 과육로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
상기 첨가제는 식품 또는 음료 조성물 100 중량부 당 0.01~25 중량부의 범위로 첨가제를 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스 와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 및 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜을 사용할 수 있으며, 음료 조성물 100m1당 일반적으로 약 1∼20g, 바람직하게는 약 5∼12g로 사용되는 것이 바람직하다.
향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)과 같은 천연 향미제; 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 향미제를 사 용할 수 있다.
본 발명의 음료 조성물은 지시된 비율로, 필수 성분으로서 상기 위령선 추출물을 포함하는 것 외에는 액체성분에 있어서 특별한 제한점은 없다.
이하 구체적인 제제의 제조예를 들어 본 발명을 설명하나 본 발명이 이들 예에만 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. N (아릴) N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드의 합성
1) 실험방법
동일 몰수의 아릴 이소티오시아네이트와 1-아미노 모르폴린 / N-아미노 피페리딘을 25ml의 EtOH에 넣고 3시간 동안 환류 시킨다. 그리고 과량의 EtOH를 증류하여 제거하고 남은 잔류물을 식힌다. 고체 물질을 여과한 후 EtOH로 재결정한다.
2) 실험결과
1) 구조
Figure 112004061588039-pat00003
(기본구조)
표 1
R X 분자식 mp (ㅀC)
4-클로로 페닐
Figure 112004061588039-pat00004
 O C11H14N3OSCl 180
2-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00005
 O C12H17OSN3 140
3-메톡시 페닐
Figure 112004061588039-pat00006
 O C12H17O2SN3 116
3-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00007
 O C12H17OSN3 132
페닐
Figure 112004061588039-pat00008
 O C11H15N3OS 145
페닐
Figure 112004061588039-pat00009
 C C12H17N3S 145
실험예 2. N (4'-클로로페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드의 합성
1) 실험방법
동일 몰수의 4-클로로 페닐 이소티오시아네이트와 1-아미노 모르폴린을 25ml의 EtOH에 넣고 3시간 동안 환류 시킨다. 그리고 과량의 EtOH를 증류하여 제거하고 남은 잔류물을 식힌다. 고체 물질을 여과한 후 EtOH로 재결정한다.
2) 실험결과
1) 구조
Figure 112004061588039-pat00010
2) 1H-NMR 데이터
7.598-7.61(s) 2H, 7.40-7.41(s) 2H, 3.64-3.70 (s) 4H, 3.4 (s)1H, 2.51- 2.74(s) 4H, 2.4 (s)1H
3) mp = 180℃
4) 분자식
C11H14N3OSCl
실험예 3. 경구 당부하 시험 (Oral Glucose Tolerance Test)
1) 실험방법
마우스를 18시간 절식시킨 후 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 80mg/kg용량으로 경구투여 하였다. 1시간 후 2g/kg의 글루코즈를 경구 투여한 후 30분, 60분, 120분후에 혈당측정 키트를 이용하여 혈당을 측정하였다.
2) 실험결과
마우스를 이용한 당부하 시험에서 대조군에 비하여 N (4'-클로로페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드는 현저한 혈당강하효과를 유발하였다(도 1).
실험예 4. 스트렙토조토신(Streptozotocin)유도 당뇨 마우스를 이용한 혈당강하 효과
1) 실험방법
마우스에 스트렙토조토신 (50mM citrate buffer, pH 4.5)을 복강투여 (150mg/kg) 하고 2주후 실험에 사용하였다 (J Gene Med. 2003, 5, 417-424). N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 일주일에 5일간 80mg/kg용량으로 1일 1회씩 경구 투여하고, 4주간 계속 투여하였다. 매주 1회씩 혈당의 변화를 측정하였다.
2) 실험결과
마우스에 스트렙토조토신(50mM 구연산염 완충액, pH 4.5)을 복강투여 (150mg/kg) 하고, 2주후에 혈당을 측정한 결과 거의 550mg/dl이었으며 이 혈당은 3주 동안 계속 유지되었다. 반면 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 투여군은 일주일에 5일간, 1일에 80mg/kg을 경구로 투여하여 3주간 계속 투여 하였다. 그 결과 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 투여군은 300-400mg/dl의 혈당을 나타냄으로서 대조군에 비하여 현저한 혈당강하효과가 있음이 입증되었다(도 2).
실험예 5. 글리코겐 합성능 측정
1) 실험방법
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 10ug/ml용량으로 HepG2 간세포에 처치한후 24시간 후 간세포를 0.1% 소듐 라우릴 설패이트로 용해시킨 후, 글리코겐을 에탄올을 가하여 침전시키고 침전된 글리코겐은 진한 황산으로 용해하였다. 생성된 글루코즈는 페놀과의 반응을 통하여 착색된 생성물을 490nm에 서 측정하였다 (J Applied Physiol, 1970, 28, 234-236).
2) 실험결과
HepG2 세포(간세포)를 배양하여 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 10ug/ml로 24시간 투여하고 Lo등의 방법으로 490nm에서 흡광도를 측정하여 평가하였다. 글리코겐의 함량을 측정한 결과 대조군에 비하여 약물 투여군에서 49.89%의 글리코겐 합성 증가를 유발하였다 (도 3). N (아릴) N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드들을 HepG2 세포에 처치했을때 글리코겐의 합성율은 대조군에 비하여 56% - 216%의 증가를 유발하였다 (표 2). 따라서, 본 N (아릴) N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체들은 간세포에서의 글리코겐 합성의 증가로 인하여 현저한 혈당강하 효과가 있음이 증명되었다.
표2. 글리코겐 분석 데이타
약물 투여 농도 (ug/ml) 글리코겐합성 (흡광도) 증가율 (%)
대조군 0 0.103
투여군 R X 분자식
2-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00011
 O C12H17OSN3 10 0.216 110
100 0.238 131
3-메톡시 페닐
Figure 112004061588039-pat00012
 O C12H17O2SN3 10 0.191 85
100 0.202 96
3-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00013
 O C12H17OSN3 10 0.189 83
100 0.325 216
페닐
Figure 112004061588039-pat00014
 O C11H15N3OS 10 0.301 195
100 0.225 118
페닐
Figure 112004061588039-pat00015
 C C12H17N3S 10 0.196 90
100 0.161 56
실험예 6. 지질과산화물 (TBARS) 측정
1) 실험방법
HepG2 세포를 배양하여 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 처치하고 (10ug/ml - 100ug/ml), 24시간 후 세포배양액을 제거하고 HepG2 세포를 인산염 완충된 식염수(PBS)로 세척하고 0.1% Triton X-100를 넣어 세포를 긁어내었다. 분리된 세포 추출물은 20% 아세트산, pH 3.5 및 0.78% 티오바비투르산 수용액과 혼합하였다. 95℃에서 1시간동안 가열 한후, 3000 rpm에서 15분간 원심분리 하였다. 상등액의 붉은 색깔의 정도를 532nm에서 흡광도를 측정하여 관찰하였다(Anal Biochem, 1979, 95, 351-358) .
2) 실험결과
HepG2 세포에 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 처치하였을 때 대조군에 비하여 10ug/ml 및 100ug/ml에서, 각각 10.2% 와 32%의 TBARS함량을 감소시켰다 (도 4). 기타 N (아릴) N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드들도 HepG2 세포에 처치했을때 TBARS의 함량을 대조군에 비하여 19% - 50%의 감소를 유발하였다 (표 3). 따라서, 본 N (아릴) N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체들은 현저한 항산화효과가 있음이 증명되었다.
표 3. TBARS 분석 데이타
약물 투여 농도 (ug/ml) TBARS 함량 평균 (%)
대조군 0 100.0
투여군 R X 분자식
2-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00016
 O C12H17OSN3 10 57.9
100 60.5
3-메톡시 페닐
Figure 112004061588039-pat00017
 O C12H17O2SN3 10 81.9
100 63.9
3-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00018
 O C12H17OSN3 10 67.5
100 66.3
페닐
Figure 112004061588039-pat00019
 O C11H15N3OS 10 50.0
100 50.0
페닐
Figure 112004061588039-pat00020
 C C12H17N3S 10 61.4
100 65.1
실험예 7. 인슐린수용체 타이로신 잔기의 인산화 측정
1) 실험방법
1. 간 용해질의 제조
16시간 동안 절식시킨 웅성 IC 생쥐들에게 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 80mg/kg 용량으로 경구투여하고 1시간 후 생쥐의 목을 자르고 간을 4℃ 상태로 분리하였다. 간의 균질화는 이전에 기술된 것을 약간 변형하여 준비하였다 [Zhao, H., Xu, H., Moore, E., Meiri, N., Quon, M. J., Alkon, D., L., Insulin receptors and spatial memory. J. Biol. Chem. 274, 34893-34902, 1999]. 분리된 간을 50mM 트리스 HCl, pH 7.4, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 150mM NaCl, 1% 트리톤 X-100, 0.5mM PMSF, 1mM Na3VO4, 루펩틴 (leupeptin) 및 아프로티닌 1㎍/ml를 함유하는 완충액 A로 다시 현탁시키고 포터-엘베젬 (Potter-Elvehjem) 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 그 용해질을 10,000xg로 20분 동안 회전시키고 그 상등액을 단백질분석하고 -70℃에 보관하였다.
2. 면역침전 (Immunoprecipitation)
면역침전을 공지기술에 의해 수행하였다 [Kim S. J., Kahn, C. R. Insulin stimulates phosphorylation of c-Jun, c-Fos and Fos-related proteins in cultured adipocytesd. J. Biol. Chem. 269, 11887-11892, 1994]. 간 용해질로부터 동량의 단백질을 4℃에서 1시간 동안 인슐린 수용체 항체로 배양하고, 단백질 A-세팔로스를 첨가하고 그 면역복합체를 원심분리기로 침전시켰다. 그 펠렛들을 연속적 으로 완충액 A (0.01M 트리스, pH 7.4, 1M NaCl, 1% Nonidet P-40), 완충액 B (0.01M 트리스, pH 7.4, 0.1M NaCl, 0.01M EDTA, 1% Nonidet P-40, 0.3% SDS) 및 완충액 C (0.01M 트리스, pH 7.4 및 1% Nonidet P-40) 1ml로 세척하였다. 마지막 펠렛들을 디티오트레이톨 100mM을 함유하는 렘리 (Laemmli) 완충액으로 가용화하고, 5분 동안 끓이고, 마이크로원심분리기로 원심분리하여, 그 상등액으로 SDS-PAGE를 시행하고 항-pTyr 항체를 이용하여 웨스턴블랏 (Western blot) 분석을 하였다.
3. 웨스턴 블랏 분석 (Western blot analysis)
간 단백질의 동일한 양을 SDS 폴리아크릴아마이드 겔에 적용하였다. 겔로부터 니트로셀룰로스 페이퍼 (Schleicher and Schuell)로의 전기이동을 토빈 등에 의하여 기술된 것처럼 100V (정전압)로 1시간 동안 수행하였다 [Towbin H., Staehelin, J., Gordon, J. Electric transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 4350-4354, 1979]. 그 필터 페이퍼들을 0.1% 트윈 20 및 3% 소혈청 알부민을 함유하는 PBS로 23℃에서 1시간 동안 탐침으로 조사하였다. 그런 다음, 블랏을 HRP 접합 항토끼 IgG로 30분 동안 배양하고 트윈 20을 함유하는 PBS로 각각 10분 동안 5회 세척하였다. 그리고 고정된 특정한 항원의 검출을 ECL (NEN)로 수행하였다.
2) 실험결과
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 투여한 경우 대조군에 비하여 현저한 인슐린 수용체의 타이로신 인산화를 유발하였다. 이는 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드가 인슐린 수용체의 활성을 현저히 자극한다는 사실을 제시하고 있다.
실험예 8. 체중 측정
1) 실험방법
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 투여전과 투여 (80mg/kg, PO)후 매주 체중의 변화를 측정하였다.
2) 실험결과
본 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 80mg/kg용량으로 1일 1회씩 경구투여하여 3주간 지속하였을 때 체중에는 대조군과 비교하여 차이를 나타내지 않았다. 이 결과는 본 화합물은 장기간 투여해도 체중의 변화는 유발되지 않음을 증명하고 있다.
실험예 9. 치사량 측정
1) 실험방법
마우스에 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 50mg/kg, 500mg/kg, 5000mg/kg을 각 용량 당 10마리의 마우스에 경구로 투여한 후 사망한 동물수를 계산한다.
2) 실험결과
본 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드는 50 mg/kg, 500 mg/kg 및 5000mg/kg으로 투여해도 모든 마우스가 사망하지 않아, LD50은 최소한 5g/kg이상으로 사료된다.
실험예 10. 소염작용 측정
1) 실험방법
세포 배양액에 축적되는 아질산염(nitrite)는 Griess 반응을 통하여 일산화질소(NO)생성의 표지자로 측정된다. RAW 264.7 세포를 5% CO2 존재하에 DMEM, 10% FBS, 페니실린(100 units/ml) 및 황산 스트렙토마이신(100 ug/ml)을 함유하는 배지에서 배양한 다음, N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 LPS (1ug/ml)의 존재하에 10ug/ml 및 100ug/ml의 농도로 처치하고 15시간 후에 배양액 100ul에 Griess 시약을 100ul넣고 상온에서 10분간 배양 후 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 아질산염(Nitrite)함량은 NaNO2를 이용한 표준곡선을 생성하여 배지에 있는 아질산염(nitrite)의 함량을 측정하였다.
2) 실험결과
LPS에 의하여 생성되는 아질산염(nitrite)의 함량이, 유도체들의 투여로 인하여 18.91%에서 100%까지 억제됨을 표 4에서 나타내고 있다. 이 결과는 이들 N-아릴 N' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드 유도체들은 현저한 소염작용을 유발하며, 이러한 특성은 당뇨합병증 및 인슐린 저항성으로 인해 발생하는 각종 염증반응의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있음을 제시하고 있다.
표 4. 항-염증 활성
R X 분자식 아질산염 생성 (uM) %
대조군 3.3435 0
LPS (1ug/ml) 6.2775 100
4-클로로 페닐
Figure 112004061588039-pat00021
 O C11H14N3OSCl 3.4845 4.81
3.0545 -9.85
2-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00022
 O C12H17OSN3 5.3155 81.17
5.284 66.14
3-메톡시 페닐
Figure 112004061588039-pat00023
 O C12H17O2SN3 5.7255 81.19
5.0155 56.99
3-메틸 페닐
Figure 112004061588039-pat00024
 O C12H17OSN3 5.7255 81.19
5.1575 61.83
페닐
Figure 112004061588039-pat00025
 O C11H15N3OS 5.1735 62.37
4.779 48.93
페닐
Figure 112004061588039-pat00026
 C C12H17N3S 5.5515 75.26
5.5205 74.20
제제예 1. 정제
하기의 조성에 따라, 통상의 정제 제조방법으로 각각 제제화하였다.
1-1. 정제 조성물
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 500.0 mg
유당 500.0 mg
탈크 5.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
제제예 2. 캡슐제
하기의 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 캡슐제를 제조하였다. N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐 중에 충전하여 캡슐을 제조하였다.
2-1. 캡슐제 조성물
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 500.0 mg
전분 1500 10.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 100.0 ㎎
제제예 3. 시럽제
하기의 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 시럽제를 제조하였다. 먼저 정제수에 백당을 용해시키고 파라옥시벤조에이트, 파라옥시프로필벤조에이트 및 N (4'- 클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 가하여 60℃에서 용해시킨 후 냉각하고, 정제수를 가하여 150 ㎖로 만들었다.
3-1. 시럽제 조성물
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 유도체 5.0 g
백당 95.1 g
파라옥시벤조에이트 80.0 ㎎
파라옥시프로필벤조에이트 16.0 ㎎
정제수 to 150 ㎖
제제예 4. 액제
하기의 성분을 통상의 액제 제제방법으로 제제화하고, 갈색병에 충전하여 액제를 제조하였다.
4-1. 액제 조성물
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 500.0 mg
이성화당 20.0 g
산화방지제 5.0 mg
메틸 파라옥시벤조에이트 2.0 mg
정제수 to 100.0 ㎖
제제예 5. 산제
하기의 성분을 통상의 산제의 제조방법으로 혼합하고, 봉지에 넣어 밀봉한 후 산제를 제조하였다.
5-1. 산제 조성물
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 50.0 mg
유당 100.0 mg
탈크 5.0 mg
제제예 6. 주사제
하기의 성분을 통상의 주사제의 제조방법으로 2.0 ㎖의 용량의 앰플에 충전하고, 멸균시켜 주사제를 제조하였다.
6-1. 주사제 조성물
N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드 50.0 mg
산화방지제 1.0 mg
트윈 80 1.0 mg
주사용 증류수 to 2.0 ㎖
본 발명의 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 위시하여, N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 약학조성물은 당뇨병, 당뇨합병증 및 인슐린저항성으로 인한 인슐린저항성 증후군들의 예방 및 치료 효과를 나타내며, 당뇨병 환자에게 포괄적으로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 간 재생을 촉진하는데 인슐린 수용체와 인슐린 수용체의 티로신 키나제 ( tyrosine kinase)활성이 필수적으로 작용한다는 것이 알려져 있으므로( Sasaki et al. (1993) Expression and phosphorylation of insulin receptor substrate 1 during rat liver regeneration. J. Biol. Chem. 25: 3805-3808 및 Escribano et al. (2002) Pretreatment with FK506 up-regulates insulin receptors in regenerating rat liver. Hepatology 36: 555-561 참조) 본 발명의 본 발명의 N (4'-클로로 페닐) N' 모르폴리노 티오카르바마이드를 위시하여, N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체를 포함하는 약학조성물은 간 재생 촉진제로도 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 1로 표시되는 N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112006033652504-pat00027
    (1)
    상기 식에서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 4-클로로 페닐, 2-메틸 페닐, 3-메톡시 페닐, 3-메틸 페닐 또는 페닐기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, X는 O 또는 C이고, R은 4-클로로 페닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, X는 O 또는 C이고, R은 2-메틸 페닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 3-메톡시 페닐인 것을 특징 으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, X는 O 또는 C이고, R은 3-메틸 페닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 페닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 하기 일반식 1로 표시되는 N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 간 재생 촉진제:
    Figure 112006033652504-pat00028
    (1)
    상기 식에서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 4-클로로 페닐, 2-메틸 페닐, 3-메톡시 페닐, 3-메틸 페닐 또는 페닐기를 나타낸다.
  8. 삭제
  9. 하기 일반식 1로 표시되는 N-아릴 N' 모르폴리노/피페리디노 티오카르바마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항산화 및 소염제:
    Figure 112006033652504-pat00029
    (1)
    상기 식에서, X는 O 또는 C를 나타내고, R은 4-클로로 페닐, 2-메틸 페닐, 3-메톡시 페닐, 3-메틸 페닐 또는 페닐기를 나타낸다.
KR1020040112874A 2004-12-27 2004-12-27 엔-아릴 엔' 모르폴리노/ 피페리디노 티오카르바마이드유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 당뇨병 합병증,인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린 저항성 증후군의 예방및 치료용 약학적 조성물 KR100650278B1 (ko)

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