DE69911975T2 - In-vitro stimulation von beta zellen vermehrung - Google Patents

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    • C12N2501/30—Hormones
    • C12N2501/335—Glucagon; Glucagon-like peptide [GLP]; Exendin

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Anzahl und/oder der Größe von Beta-Zellen und zur Stimulierung von Beta-Zellvermehrung. Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass GLP-1 als Beta-Zellwachstumsfaktor wirkt.
  • Diabetes ist durch die Unzulänglichkeit von Bauchspeicheldrüsen-Betazellen, Normoglykämie beizubehalten, gekennzeichnet. Bei Diabetes Typ I (IDDM) ist der Grund dafür die Zerstörung von Beta-Zellen durch einen Autoimmunprozess, wohingegen bei Diabetes Typ II (NIDDM) der Grund dafür eine Kombination von Beta-Zellmangel und peripherale Insulinresistenz ist. Unter normalen Bedingungen zeigt die Anzahl an Beta-Zellen eine positive Wechselbeziehung mit dem Körpergewicht. Jedoch ist bei diabetischen Patienten die Anzahl an Beta-Zellen reduziert, weshalb es angebracht ist, nicht nur die Funktion der Beta-Zellen durch therapeutische Mittel zu verbessern, sondern auch die Anzahl an Beta-Zellen zu erhöhen. Es zeigte sich, dass GLP-1 die Glukose-induzierte Insulinfreisetzung und Insulinbiosynthese stimuliert und Glukosekompetenz bewahrt, jedoch erschienen nach unserer Kenntnis keine Berichte über die Stimulierung von Beta-Zellvermehrung. In unserem Bestreben nach der Identifizierung von Beta-Zellwachstumsfaktoren entdeckten wir, dass GLP-1 tatsächlich Beta-Zellvermehrung in vitro stimulieren konnte. Die Vermehrung wurde als Einfügung des Thymidinanalogons 5-Brom-2-deoxyuridin in die DNA in Insulinpositiven Zellen in Bauchspeicheldrüsen-Inselzellen von neugeborenen Ratten gemessen. Es wurde gefunden, dass GLP-1 die Anzahl an markierten Beta-Zellen erhöht. Dies kann eine wichtige Auswirkung auf die Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes haben.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der Anzahl und/oder der Größe von Beta-Zellen, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Erhöhung der Anzahl an Beta-Zellen, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Erhöhung der Größe an Beta-Zellen, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Stimulierung von Beta-Zellvermehrung, umfassend die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten als Beta-Zellwachstumsfaktor, ein Verfahren zur Vorbeugung von Diabetes Typ I oder Typ II, umfassend die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Erhöhung der c-Peptidgehalte, umfassend die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zum Erhalt eines weniger schweren Erkrankungszustands bei einem an Diabetes Typ II leidenden Patienten, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Erhöhung der Insulinsynthesefähigkeit eines Patienten, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Verzögerung des Fortschreitens von beeinträchtigter Glukosetoleranz (impaired glucose tolerance, IGT) bei Insulin-erfordernder Diabetes Typ II, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zur Verzögerung des Fortschreitens von Nicht-Insulin-erfordernder Diabetes Typ II, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwen dung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren zum Heilen von Diabetes Typ I oder Typ II, umfassend das Stimulieren von Beta-Zellvermehrung in vitro unter Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, ein Verfahren gemäß einem der vorstehenden Verfahren, das ferner die Verwendung von menschlichem Wachstumshormon, eines Wachstumshormon-freisetzenden Mittels oder eines Wachstumsfaktors wie Prolactin oder Plazenta-Lactogen umfasst, ein Verfahren zur Erhöhung der Anzahl und/oder der Größe von Beta-Zellen, umfassend die Verwendung von menschlichem Wachstumshormon, eines Wachstumshormon-freisetzenden Mittels oder eines Wachstumsfaktors wie Prolactin oder Plazenta-Lactogen, und ein Verfahren zur Stimulierung von Beta-Zellvermehrung, umfassend die Verwendung von menschlichem Wachstumshormon, eines Wachstumshormon-freisetzenden Mittels oder eines Wachstumsfaktors wie Prolactin oder Plazenta-Lactogen.
  • Der Patient ist vorzugsweise ein Säuger, stärker bevorzugt ein Mensch.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Erhöhung der Anzahl und/oder der Größe von Beta-Zellen, die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Erhöhung der Anzahl von Beta-Zellen, die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Erhöhung der Größe von Beta-Zellen bei einem Patienten, die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Stimulierung von Beta-Zellvermehrung, und die Verwendung von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Stimulierung von Beta-Zellvermehrung in vitro.
  • Im vorliegenden Kontext soll „GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist" auch aktive Metaboliten und Prodrugs von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1 Agonisten umfassen. Ein „Metabolit" ist ein aktives Derivat von GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivats davon oder eines GLP-1-Agonisten, das produziert wird, wenn das GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist metabolisiert wird. Eine „Prodrug" ist eine Verbindung, die entweder zu GLP-1 oder einem Analogon oder einem Derivat davon oder einem GLP-1-Agonisten oder zu demselben (denselben) Metaboliten als GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist metabolisiert wird.
  • Im vorliegenden Kontext soll „GLP-1-Agonisten" ein Molekül, vorzugsweise ein Nicht-Peptid bedeuten, das sich an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 μM, vorzugsweise unter 100 nM bindet. Verfahren zur Identifizierung von GLP-1-Agonisten sind in WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S) beschrieben. In die vorliegende Erfindung einzuschließende Beispiele für GLP-1-Agonisten sind wie in WO 97/46584 und US 5,424,286 offenbarte Exendine. US 5,424,286 beschreibt ein Verfahren zur Stimulierung von Insulinfreisetzung mit Exendinpolypeptid(en). Die offenbarten Exendinpolypeptide schließen HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX, wobei X = P oder Y, und HX1X2GTFTTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS, wobei X1X2 = SD (Exendin-3) oder GE (Exendin-4), ein. Die Exendin-3- und -4-Fragmente sind bei der Behandlung von Diabetes mellitus (Typ I oder II) und Vorbeugung von Hyperglykämie nützlich. Sie normalisieren Hyperglykämie durch Glukoseabhängige, Insulin-unabhängige und Insulin-abhängige Mechanismen. Diese insulinotropen Peptide sind aktiver als GLP-1.Exendin-4 ist für Expendinrezeptoren spezifisch, d. h. es zeigt keine Wechselwirkung mit vasoaktiven intestinalen Peptidrezeptoren. WO 97/46584 beschreibt abgeschnittene Versionen eines Exendinpeptids oder von Exendinpeptiden zur Behandlung von Diabetes. Die offenbarten Peptide erhöhen die Sekretion und Biosynthese von Insulin, reduzieren jedoch diejenigen von Glucagon. Die abgeschnittenen Peptide können ökonomischer als die Versionen mit voller Länge hergestellt werden.
  • Im vorliegenden Text wird die Bezeichnung „ein Analogon" verwendet, um ein Peptid zu bezeichnen, in welchem ein oder mehrere Aminosäurereste des Stammpeptids durch einen anderen Aminosäurerest substituiert wurden, und/oder in welchem ein oder mehrere Aminosäurereste des Stammpeptids beseitigt wurden, und/oder in welchem ein oder mehrere Aminosäurereste am Stammpeptid addiert wurden. Eine solche Addition kann entweder im Peptid am N-terminalen Ende oder am C-terminalen Ende des Stammpeptids oder an einer beliebigen Kombination davon erfolgen.
  • Der Begriff „Derivat" wird im vorliegenden Text verwendet, um ein Peptid zu bezeichnen, in welchem ein oder mehrere der Aminosäurereste des Stammpeptids z. B. durch Alkylierung, Acylierung, Esterbildung oder Amidbildung chemisch modifiziert wurden.
  • Der Begriff „ein GLP-1-Derivat" wird im vorliegenden Text verwendet, um ein Derivat von GLP-1 oder eines Analogons davon zu bezeichnen. Im vorliegenden Text wird das Stammpeptid, von welchem ein Derivat formal abgeleitet ist, an manchen Stellen als die „GLP-1-Einheit" des Derivats bezeichnet.
  • Lipophile Substituenten
  • In den GLP-1-Derivaten der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere lipophile Substituenten an das Stammpeptid gebunden sein. Die lipophilen Substituenten verzögern das Wirkungsprofil des Stamnm-GLP-1-Peptids mehr, machen das Stamm-GLP-1-Peptid metabolisch und physikalisch stabiler und/oder erhöhen die Wasserlöslichkeit des Stamm-GLP-1-Peptids.
  • Der lipophile Substituent ist dadurch gekennzeichnet, dass er eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C im Bereich von etwa 0,1 mg/100 ml Wasser bis etwa 250 mg/100 ml Wasser, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,3 mg/100 ml Wasser bis etwa 75 mg/100 ml Wasser aufweist. Zum Beispiel weist Octansäure (C8) eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C von 68 mg/100 ml, Decansäure (C10) eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C von 15 mg/100 ml und Octadecansäure (C18) eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C von 0,3 mg/100 ml auf.
  • Die GLP-1-Derivate der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise drei lipophile Substituenten, stärker bevorzugt zwei lipophile Substituenten und besonders bevorzugt einen lipophilen Substituenten auf.
  • Jeder (alle) lipophile(n) Substituent(en) weist (weisen) vorzugsweise 4–40 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 8–30 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 8–25 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 12–25 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 14–18 Kohlenstoffatome auf.
  • Der (die) lipophile(n) Substituent(en) enthält (enthalten) eine funktionelle Gruppe, die an einer der folgenden funktionellen Gruppen einer Aminosäure des Stamm-GLP-1-Peptids gebunden ist:
    • (a) die Aminogruppe, die an den alpha-Kohlenstoff der N-terminalen Aminosäure gebunden ist,
    • (b) die Carboxygruppe, die an den alpha-Kohlenstoff der C-terminalen Aminosäure gebunden ist,
    • (c) die epsilon-Aminogruppe eines beliebigen Lys-Rests,
    • (d) die Carboxygruppe der R-Gruppe eines beliebigen Asp- und Glu-Rests,
    • (e) die Hydroxygruppe der R-Gruppe eines beliebigen Tyr-, Ser- und Thr-Rests,
    • (f) die Aminogruppe der R-Gruppe eines beliebigen Trp-, Asn-, Gln-, Arg- und His-Rests oder (g) die Thiolgruppe der R-Gruppe eines beliebigen Cys-Rests.
  • In einer Ausführungsform ist ein lipophiler Substituent an die Carboxygruppe der R-Gruppe eines beliebigen Asp- und Glu-Rests gebunden.
  • In einer anderen Ausführungsform ist ein lipophiler Substituent an die Carboxygruppe gebunden, die an den alpha-Kohlenstoff der C-terminalen Aminosäure gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist ein lipophiler Substituent an die epsilon-Aminogruppe eines beliebigen Lys-Rests gebunden.
  • Jeder lipophile Substituent enthält eine funktionelle Gruppe, die an eine funktionelle Gruppe einer Aminosäure des Stamm-GLP-1-Peptids gebunden ist. Zum Beispiel kann ein lipophiler Substituent eine Carboxylgruppe enthalten, die mittels einer Amidbindung an eine Aminogruppe des Stamm-GLP-1-Peptids gebunden werden kann.
  • In einer Ausführungsform umfasst der lipophile Substituent ein teilweise oder vollständig hydriertes Cyclopentanophenathrengerüst.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der lipophile Substituent eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der lipophile Substituent eine Acylgruppe einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure. Vorzugsweise ist der lipophile Substituent eine Acylgruppe mit der Formel CH3(CH2)nCO- sein, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 38, vorzugsweise eine ganze Zahl von 12 bis 38 ist, und besonders bevorzugt wird CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- und CH3(CH2)22CO-. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der lipophile Substituent Tetradecanoyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der lipophile Substituent Hexadecanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der lipophile Substituent eine negativ geladene Gruppe wie eine Carbonsäuregruppe auf. Zum Beispiel kann der lipophile Substituent eine Acylgruppe einer geradkettigen oder verzweigten Alkan-α,ω-dicarbonsäure der Formel HOOC(CH2)mCO- sein, wobei m eine ganze Zahl von 4 bis 38, vorzugsweise eine ganze Zahl von 12 bis 38 ist, und besonders bevorzugt wird HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- oder HOOC(CH2)22CO-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent an das Stamm-GLP-1-Peptid mittels eines Abstandhalters (Spacer) gebunden. Ein Abstandhalter muss mindestens zwei funktionelle Gruppen enthalten, wobei eine an eine funktionelle Gruppe des lipophilen Substituenten und die andere an eine funktionelle Gruppe des Stamm-GLP-1-Peptids gebunden ist.
  • In einer Ausführungsform ist der Abstandhalter ein Aminosäurerest mit Ausnahme von Cys oder Met oder ein Dipeptid wie Gly-Lys. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „ein Dipeptid wie Gly-Lys" eine beliebige Kombination von zwei Aminosäuren mit Ausnahme von Cys oder Met, vorzugsweise ein Dipeptid, in welchem der C-terminale Aminosäurerest Lys, His oder Trp, vorzugsweise Lys und der N-terminale Aminosäurerest Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr, Thr, Lys, His und Trp ist. Vorzugsweise bildet eine Aminogruppe des Stammpeptids eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des Aminosäurerest- oder Dipeptid-Abstandhalters und eine Aminogruppe des Aminosäurerest- oder Dipeptid-Abstandhalters eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des lipophilen Substituenten.
  • Bevorzugte Abstandhalter sind Lysyl, Glutamyl, Asparagyl, Glycyl, beta-Alanyl und gamma-Aminobutanoyl, wobei jedes davon eine einzelne Ausführungsform bildet. Besonders bevorzugte Abstandhalter sind Glutamyl und beta-Alanyl. Ist der Abstandhalter Lys, Glu oder Asp, kann die Carboxylgruppe davon eine Amid bindung mit einer Aminogruppe des Aminosäurerests und die Aminogruppe davon eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des lipophilen Substituenten bilden. Wird Lys als Abstandhalter verwendet, kann in einigen Fällen ein weiterer Abstandhalter zwischen die ε-Aminogruppe von Lys und den lipophilen Substituenten eingefügt werden. In einer Ausführungsform ist ein solcher weiterer Abstandhalter Bernsteinsäure, die eine Amidbindung mit der ε-Aminogruppe von Lys und mit einer im lipophilen Substituenten vorliegenden Aminogruppe bildet. In einer anderen Ausführungsform ist ein solcher weiterer Abstandhalter Glu oder Asp, das eine Amidbindung mit der ε-Aminogruppe von Lys und eine andere Amidbindung mit einer im lipophilen Substituenten vorliegenden Carboxylgruppe bildet, d. h. der lipophile Substituent ist ein Nε-acylierter Lysinrest.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der Abstandhalter eine unverzweigte Alkan-α,ω-dicarbonsäuregruppe mit 1 bis 7 Methylengruppen, wobei der Abstandhalter eine Brücke zwischen einer Aminogruppe des Stammpeptids und einer Aminogruppe des lipophilen Substituenten bildet. Vorzugsweise ist der Abstandhalter Bernsteinsäure.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel CH3(CH2)pNH-CO(CH2)qCO-, wobei p eine ganze Zahl von 8 bis 33, vorzugsweise von 12 bis 28 und q eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 2 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-, wobei r eine ganze Zahl von 4 bis 24, vorzugsweise von 10 bis 24 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-, wobei s eine ganze Zahl von 4 bis 24, vorzugsweise von 10 bis 24 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent eine Gruppe der Formel (COOH)(CH2)tCO-, wobei t eine ganze Zahl von 6 bis 24 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3-, wobei u eine ganze Zahl von 8 bis 18 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel CH3(CH2)vCO-NH(CH2)2CO-, wobei v eine ganze Zahl von 4 bis 24 und z eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2(COOH)NHCO(CH2)wCH3, wobei w null oder eine ganze Zahl von 10 bis 16 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent mit gebundenem Abstandhalter eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3, wobei x null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22, vorzugsweise von 10 bis 16 ist.
  • Der Begriff „GLP-1" bedeutet GLP-1(7–37) oder GLP-1(7–36)amid.
  • GLP-1-Analoga und -Derivate, die erfindungsgemäß verwendet werden können, schließen diejenigen ein, die in PCT/DK99/00081 (Novo Nordisk A/S), PCT/DK99/00082 (Novo Nordisk A/S), PCT/DK99/00085 (Novo Nordisk A/S), WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), WO 87/06941 (The General Hospital Corporation), WO 90/11296 (The General Hospital Corporation), WO 91/11457 (Buckley et al.), EP 0 708 179-A2 (Eli Lilly & Co.), EP 0 699 686-A2 (Eli Lilly & Co.), die hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind, beschrieben sind.
  • In einer Ausführungsform ist GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist GLP-1(7–37).
  • In einer anderen Ausführungsform ist GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist GLP-1(7–36)amid.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist ein Analogon von GLP-1.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das Analogon von GLP-1 die Formel II auf:
    Figure 00110001
    wobei
    Xaa an Position 8 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, Met oder Lys ist,
    Xaa an Position 9 Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 11 Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 14 Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 16 Val, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 17 Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 18 Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 19 Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 20 Leu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 21 Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 22 Gly, Ala, Ser, Ihr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 23 Gln, Asn, Arg, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 24 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 25 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 26 Lys, Arg, Gln, Glu, Asp oder His ist,
    Xaa an Position 27 Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 30 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 31 Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 32 Leu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 33 Val, Gly, Ala, Ser, Ihr, Leu, Ile, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 34 Lys, Arg, Glu, Asp oder His ist,
    Xaa an Position 35 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 36 Arg, Lys, Glu, Asp oder His ist,
    Xaa an Position 37 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 38 Arg, Lys, Glu, Asp oder His oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 39 Arg, Lys, Glu, Asp oder His oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 40 Asp, Glu oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 41 Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 42 Pro, Lys, Glu oder Asp oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 43 Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 44 Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 45 Val, Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist, oder (a) ein C1-6-Ester davon, (b) amid, C1-6-Alkylamid oder C1-6-Dialkylamid davon und/oder (c) ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe dass
    • (i) wenn die Aminosäure an Position 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 weggelassen ist, jede Aminosäure stromabwärts der Aminosäure dann auch weggelassen ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II sind die Aminosäuren an den Positionen 37–45 abwesend.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II sind die Aminosäuren an den Positionen 38–35 abwesend.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II sind die Aminosäuren an den Positionen 39–45 abwesend.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8 Ala, Gly, Ser, Thr, Met oder Val.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8 Gly, Thr, Met oder Val.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8 Val.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 9 Glu.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 11 Ihr.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 14 Ser.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 16 Val.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 17 Ser.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 18 Ser, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 19 Tyr, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 20 Leu, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 21 Glu, Lys oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 22 Gly, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 23 Gln, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 24 Ala, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 25 Ala, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 26 Lys, Glu, Asp oder Arg.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 27 Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 30 Ala, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 31 Trp, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 32 Leu, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 33 Val, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 34 Lys, Arg, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 35 Gly, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 36 Arg, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 37 Gly, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 38 Arg oder Lys oder weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 39 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 40 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 41 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 42 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 43 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 44 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 45 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 26 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 26 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 26 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 38 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8 Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Position 37 Glu, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8 Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Position 37 Glu, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8 Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Position 37 Glu, Xaa an Position 38 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an den Positionen 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an den Positionen 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an den Positionen 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7–38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8, Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Positionen 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an Position 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8, Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Positionen 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an Position 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Analogons der Formel II ist Xaa an Position 8, Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Positionen 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an Position 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • Solche -GLP-1-Analoga schließen Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37), Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Gly8Arg26-GLP-1(7-37), Gly8Arg34-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-37), Thr8-GLP-1(7-37), Gly8-GLP- 1(7-37), Met8-GLP-1(7-37), Gly8Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(7-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(7-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(7-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(7-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(7-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(1-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(1-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(1-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(1-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(1-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(1-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(1-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(1-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(2-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(2-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(2-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(2-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(2-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(2-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(2-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(2-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(3-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(3-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(3-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(3-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(3-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(3-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(3-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(3-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(4-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(4-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(4-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(4-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(4-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(4-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(4-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(4-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(5-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(5-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(5-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(5-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(5-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(5-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(5-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(5-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(6-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(6-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(6-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(6-41), Arg26,34Lys42-GLP-1(6-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(6-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(6-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(6-45), Arg26,34Lys38-GLP-1(1-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(1-38), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(1-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(1-39), Arg26,34Lys39-GLP-1(1-39), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(1-39), Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys34-GLP-1(7-39), und Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Jedes dieser spezifischen – GLP-1-Analoga bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • -GLP-1(7-37) und -GLP-1(7-36)amid und die entsprechenden Thr8-, Met8-, Gly8- und Val8-Analoga davon sind bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen.
  • -GLP-1(7-37) und -GLP-1(7-36)amid und die entsprechenden Gly8- und Val8-Analoga davon sind stärker bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen.
  • Val8-GLP-1(7-37) und Val8-GLP-1(7-36)amid sind noch stärker bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen.
  • Jedoch werden die verzögert wirkenden -GLP-1-Derivate, insbesondere diejenigen, die in WO 98/08871 beschrieben sind, stärker bevorzugt. Die besonders bevorzugten -GLP-1-Derivate sind diejenigen, in welchen das Stammpeptid die Formel -GLP-1(7-C) aufweist, wobei C 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 und 45 ist, wobei gegebenenfalls insgesamt bis zu fünfzehn, vorzugsweise bis zu zehn Aminosäurereste durch einen beliebigen α-Aminosäurerest, der durch den genetischen Kode kodiert werden kann, ersetzt wurden, wobei das Stammpeptid einen oder zwei lipophile Substituenten mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 25 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls über einen Abstandhalter (wie γ-Glu oder β-Ala) umfasst. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus Acylgruppen von geradkettigen oder verzweigten Fettsäuren.
  • -GLP-1-Analoga und -Derivate, die eine N-terminale Imidazolgruppe und gegebenenfalls eine unverzweigte, an den Lysinrest in Position 34 gebundene C6-10-Acylgruppe aufweisen, sind ebenso Ausführungsformen der Erfindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist -GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist ein GLP-1-Derivat.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats weist mindestens ein Aminsäurerest des Stammpeptids einen gebundenen lipophilen Substituenten auf.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats weist mindestens ein Aminosäurerest des Stammpeptids einen gebundenen lipophilen Substituenten auf, mit der Maßgabe, dass, wenn nur ein lipophiler Substituent vorliegt und dieser Substituent an den N-terminalen oder an den C-terminalen Aminosäurerest des Stammpeptids gebunden ist, dieser Substituent dann eine Alkylgruppe oder eine Gruppe, die eine ω-Carboxylgruppe aufweist, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat nur einen lipophilen Substituenten auf.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat nur einen lipophilen Substituenten auf, der eine Alkylgruppe oder eine Gruppe, die eine ω-Carbonsäuregruppe aufweist, ist, und an den N-terminalen Aminosäurerest des Stammpeptids gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat nur einen lipophilen Substituenten auf, der eine Alkylgruppe oder eine Gruppe, die eine ω-Carbonsäuregruppe aufweist, ist, und an den C-terminalen Aminosäurerest des Stammpeptids gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat nur einen lipophilen Substituenten auf, wobei der Substituent an einen beliebigen Aminosäurerest gebunden sein kann, der nicht der N-terminale oder C-terminale Aminosäurerest des Stammpeptids ist.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat zwei lipophile Substituenten auf.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat zwei lipophile Substituenten auf, wobei einer an den N-terminalen Aminosäurerest gebunden ist, während der andere an den C-terminalen Aminosäurerest gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat zwei lipophile Substituenten auf, wobei einer an den N-terminalen Aminosäurerest gebunden ist, während der andere an einen Aminosäurerest gebunden ist, der nicht der N-terminale oder der C-terminale Aminosäurerest ist.
  • In einer anderen Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat zwei lipophile Substituenten auf, wobei einer an den C-terminalen Aminosäurerest gebunden ist, während der andere an einen Aminosäurerest gebunden ist, der nicht der N-terminale oder der C-terminale Aminosäurerest ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das GLP-1-Derivat ein Derivat der Formel -GLP-1(7-C), wobei C ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 und 45, wobei das Derivat nur den einen lipophilen Substituenten aufweist, der an den C-terminalen Aminosäurerest des Stammpeptids gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats umfasst der lipophile Substituent 4 bis 40 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 8 bis 25 Kohlenstoffatome.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats weist der lipophile Substituent eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C im Bereich von etwa 0,1 mg/100 ml Wasser bis etwa 250 mg/100 ml Wasser, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,3 mg/100 ml Wasser bis etwa 75 mg/100 ml Wasser auf.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an einen Aminosäurerest in solcher Weise gebunden ist, dass eine Carboxylgruppe des lipophilen Substituenten eine Amidbindung mit einer Aminogruppe des Aminosäurerests bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an einen Aminosäurerest in solcher Weise gebunden ist, dass eine Aminogruppe des lipophilen Substituenten eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des Aminosäurerests bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der gegebenenfalls über einen Abstandhalter an die ε-Aminogruppe eines im Stammpeptid enthaltenen Lys-Rests gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist, der eine unverzweigte Alkan-α,ω-dicarbonsäuregruppe mit 1 bis 7 Methylengruppen, vorzugsweise zwei Methylengruppen ist, wobei der Abstandhalter eine Brücke zwischen einer Aminogruppe des Stammpeptids und einer Aminogruppe des lipophilen Substituenten bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist, der ein Aminosäurerest mit der Ausnahme von Cys oder ein Dipeptid wie Gly-Lys ist.
  • Im vorliegenden Text wird der Ausdruck „ein Dipeptid wie Gly-Lys" verwendet, um ein Dipeptid zu bezeichnen, in welchem der C-terminale Aminosäurerest Lys, His oder Trp, vorzugsweise Lys ist, und in welchem der N-terminale Aminosäure rest ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe und Pro.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist, der ein Aminosäurerest mit der Ausnahme von Cys oder ein Dipeptid wie Gly-Lys ist, und in welchem eine Carboxylgruppe des Stammpeptids eine Amidbindung mit einer Aminogruppe des Lys-Rests oder eines einen Lys-Rest enthaltenden Dipeptids bildet, und die andere Aminogruppe des Lys-Rests oder eines einen Lys-Rest enthaltenen Dipeptids eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des lipophilen Substituenten bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist, der ein Aminosäurerest mit der Ausnahme von Cys oder ein Dipeptid wie Gly-Lys ist, und in welchem eine Aminogruppe des Stammpeptids eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des Aminosäurerest- oder Dipeptidabstandhalters bildet, und eine Aminogruppe des Aminosäurerest- oder Dipeptidabstandhalters eine Amidbindung mit einer Carboxylgruppe des lipophilen Substituenten bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist, der ein Aminosäurerest mit der Ausnahme von Cys oder ein Dipeptid wie Gly-Lys ist, und in welchem eine Carboxylgruppe gruppe des Stammpeptids eine Amidbindung mit einer Aminogruppe des Aminosäurerstabstandhalters oder des Dipeptidabstandhalters bildet, und die Carboxylgruppe des Aminosäurerestabstandhalters oder des Dipeptidabstandhalters eine Amidbindung mit einer Aminogruppe des lipophilen Substituenten bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der Abstandhalter ausgewählt aus Lysyl, Glutamyl, Asparagyl, Glycyl, beta-Alanyl und gamma-Aminobutanoyl. Jeder die ser Abstandhalter bildet eine einzelne Ausführungsform. Besonders bevorzugte Abstandhalter sind Glutamyl und beta-Alanyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der an das Stammpeptid mittels eines Abstandhalters gebunden ist, der ein Aminosäurerest mit der Ausnahme von Cys oder ein Dipeptid wie Gly-Lys ist, und wobei eine Carboxylgruppe des Stammpeptids eine Amidbindung mit einer Aminogruppe eines Abstandhalters, der Asp oder Glu ist, oder eines einen Asp- oder Glu-Rest enthaltenden Dipeptidabstandhalters bildet und eine Carboxylgruppe des Abstandhalters eine Amidbindung mit einer Aminogruppe des lipophilen Substituenten bildet.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der ein teilweise oder vollständig hydriertes Cyclopentanopheanthrengerüst aufweist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der die Acylgruppe einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Acylgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CH3(CH2)nCO-, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 38, vorzugsweise eine ganze Zahl von 4 bis 24 ist, stärker bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO- und CH3(CH2)20CO-, CH3(CH2)22CO-.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Acylgruppe einer geradkettigen oder verzweigten Alkan-α,ω-dicarbonsäure ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Acylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend HOOC(CH2)mCO-, ist, wobei m eine ganze Zahl von 4 bis 38, vorzugsweise eine ganze Zahl von 4 bis 24 ist, stärker bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- und HOOC(CH2)22CO-.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO- ist, wobei p und q ganze Zahlen sind und p + q eine ganze Zahl von 8 bis 33, vorzugsweise von 12 bis 28 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO- ist, wobei r eine ganze Zahl von 10 bis 24 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO- ist, wobei s eine ganze Zahl von 8 bis 24 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel (COOH)(CH2)tCO- ist, wobei t eine ganze Zahl von 8 bis 24 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3 ist-, wobei u eine ganze Zahl von 8 bis 18 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COOH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3 ist, wobei w eine ganze Zahl von 10 bis 16 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3 ist wobei x eine ganze Zahl von 10 bis 16 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der eine Gruppe der Formel -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3 ist, wobei y null oder eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform weist das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten auf, der negativ geladen sein kann. Ein solcher lipophiler Substituent kann z. B. ein Substituent sein, der eine Carboxylgruppe aufweist.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats ist das Stammpeptid ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -GLP-1(1-45) oder ein Analogon davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das GLP-1-Derivat abgeleitet von einem GLP-1-Fragment, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -GLP-1(7-35), -GLP-1(7-36), -GLP-1(7-36)amid, -GLP-1(7-37), -GLP-1(7-38), -GLP-1(7-39), -GLP-1(7-40) und -GLP-1(7-41) oder ein Analogon davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das GLP-1-Analogon abgeleitet von einem GLP-1-Analogon, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -GLP-1(1-35), -GLP- 1(1-36), -GLP-1(1-36)amid, -GLP-1(1-37), -GLP-1(1-38), -GLP-1(1-39), -GLP-1(1-40) und -GLP-1(1-41) oder ein Analogon davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats umfasst die Bezeichnung Analogon Derivate, in welchen insgesamt bis zu fünfzehn, vorzugsweise bis zu zehn Aminosäurereste durch einen beliebigen α-Aminosäurerest ersetzt wurden.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats umfasst die Bezeichnung Analogon Derivate, in welchen insgesamt bis zu fünfzehn, vorzugsweise bis zu zehn Aminosäurereste durch einen beliebigen α-Aminosäurerest ersetzt wurden, der durch den genetischen Kode kodiert werden kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats umfasst die Bezeichnung Analogon Derivate, in welchen insgesamt bis zu sechs Aminosäurereste durch einen beliebigen α-Aminosäurerest ersetzt wurden, der durch den genetischen Kode kodiert werden kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das GLP-1-Derivat ein Derivat der Formel -GLP-1(A-B)-Derivat, in welcher A eine ganze Zahl von 1 bis 7 und B eine ganze Zahl von 38 bis 45 ist, oder ein Analogon davon, umfassend einen lipophilen Substituenten, der an den C-terminalen Aminosäurerest gebunden ist und gegebenenfalls einen zweiten Substituenten, der an einen der anderen Aminosäurereste gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das GLP-1-Derivat ein GLP-1-Derivat der Formel I
    Figure 00300001
    wobei
    Xaa an Position 8 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, Met oder Lys ist,
    Xaa an Position 9 Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 11 Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 14 Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 16 Val, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 17 Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 18 Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 19 Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 20 Leu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 21 Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 22 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 23 Gln, Asn, Arg, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 24 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 25 Ala, Gly, Ser, Ihr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 26 Lys, Arg, Gln, Glu, Asp oder His ist,
    Xaa an Position 27 Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 30 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 31 Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 32 Leu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 33 Val, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 34 Lys, Arg, Glu, Asp oder His ist,
    Xaa an Position 35 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys ist,
    Xaa an Position 36 Arg, Lys, Glu, Asp oder His ist,
    Xaa an Position 37 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 38 Arg, Lys, Glu, Asp oder His oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 39 Arg, Lys, Glu, Asp oder His oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 40 Asp, Glu oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 41 Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 42 Pro, Lys, Glu oder Asp oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 43 Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 44 Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist,
    Xaa an Position 45 Val, Glu, Asp oder Lys oder weggelassen ist, oder
    (a) ein C1-6-Ester davon, (b) amid, C1-6-Alkylamid oder C1-6-Dialkylamid davon und/oder (c) ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe dass
    • (i) wenn die Aminosäure an Position 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 weggelassen ist, jede Aminosäure stromabwärts der Aminosäure dann auch weggelassen ist,
    • (ii) das Derivat des GLP-1-Analogons nur ein oder zwei Lys enthält,
    • (iii) die ε-Aminogruppe von einem oder beiden Lys mit einem lipophilen Substituenten gegebenenfalls über einen Abstandhalter substituiert ist,
    • (iv) die Gesamtzahl von verschiedenen Aminosäuren zwischen dem Derivat des GLP-1-Analogons und der entsprechenden natürlichen Form von GLP-1 nicht sechs übersteigt.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I sind die Aminosäuren an den Positionen 37–45 abwesend.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I sind die Aminosäuren an den Positionen 38–35 abwesend.
  • In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I sind die Aminosäuren an den Positionen 39–45 abwesend.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Val, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8 Ala, Gly, Ser, Thr oder Val.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 9 Glu.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 11 Thr.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 14 Ser.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 16 Val.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 17 Ser.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 18 Ser, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 19 Tyr, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 20 Leu, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 21 Glu, Lys oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 22 Gly, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 23 Gln, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 24 Ala, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 25 Ala, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 26 Lys, Glu, Asp oder Arg.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 27 Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 30 Ala, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 31 Trp, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 32 Leu, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 33 Val, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 34 Lys, Arg, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 35 Gly, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 36 Arg, Lys, Glu oder Asp.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 37 Gly, Glu, Asp oder Lys.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 38 Arg oder Lys oder weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 39 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 40 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 41 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 42 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 43 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 44 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 45 weggelassen.
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 26 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 26 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 26 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an den Positionen Position 26 und 34 Arg, Xaa an Position 38 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8 Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Position 37 Glu, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8 Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Position 37 Glu, Xaa an Position 36 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8 Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Position 37 Glu, Xaa an Position 38 Lys, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an den Positionen 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an den Positionen 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an den Positionen 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8, Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Positionen 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an Position 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 37–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-36).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8, Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Positionen 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an Position 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 38–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-37).
  • In einer anderen Ausführungsform des GLP-1-Derivats der Formel I ist Xaa an Position 8, Thr, Ser, Gly oder Val, Xaa an Positionen 18, 23 oder 27 Lys, Xaa an Position 26 und 34 Arg, jedes Xaa an den Positionen 39–45 weggelassen und jedes der anderen Xaa die Aminosäure in natürlichem GLP-1(7-38).
  • Solche -GLP-1-Derivate schließen
    Lys34(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys8(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1-(7-37),
    Arg34Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-dodecanoyl)))-GLP-1(7-37),
    Arg34,Lys26(Nε-(β-alanyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37),
    Arg34,Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1-(7-37),
    Arg34,Lys26(Nε-(piperidinyl-4carbonyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1-(7-37),
    Arg34,Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-decanoyl)))-GLP-1-(7-37),(NNC 90-1182),
    Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)OH, (NNC 90-1158),
    Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1169), Arg34Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1170),
    Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1171), Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1173), Arg34Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1179),
    Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-octadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1182),
    Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90 1158),
    Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxytridecanoyl))-GLP-1(7-37)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH,
    Arg26,34Lys38(Nε-(ω-carboxypentadecanoyl))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1168),
    Lys26,34-bis(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1169),
    Arg34Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1170),
    Arg26,34Lys38(Nε-glutamyl)(Nα-tetradecanolyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1171),
    Arg26,34Lys38(Nε-(ω-carboxypentadecanoyl))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1172),
    Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH,(NNC90-1173), Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-hexadecanoyl)-GLP-1(7-38)-OH,
    Arg26,34Lys38(Nε-(ω-carboxytridecanoyl))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1177),
    Arg34Lys26(Nε-(γ-glutamyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1179), Arg26,34Lys38(Nε-(γ-glutamyl(Nα-octadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1182),
    Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1158),
    Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-((β-alanyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1169),
    Arg34Lys26(Nε-(β-alanyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1170),
    Arg26,34Lys38(Nε(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1171),
    Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1173), Arg34Lys26(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1179),
    Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-octadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC90-1182),
    Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1158),
    Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH,
    Lys26,34-bis(Nε-(β-alanyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1169),
    Arg34Lys26(Nε-(β-alanyl(Nα-hexadecarioyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1170),
    Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1171),
    Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1173),
    Arg34Lys26(Nε-(β-alanyl(Nα-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH, (NNC 90-1179),
    Arg26,34Lys38(Nε-(β-alanyl(Nα-octadecanoyl)))-GLP-1(7-38)-OH, (NNC 90-1182),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Val8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Val8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Val8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Arg26Lys34(Nε-tradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-35),
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-35),
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1-(7-35),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-35),
    Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-35),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys38(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-39),
    Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl}-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-tetradecanoyl)Arg34-GLP-1(7-40),
    Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl)}-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl)}-GLP-1(7-39),
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl)}-GLP-1(7-36),
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36),
    Lys26,34-bis(Nε(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl)}-GLP-1(7-36),
    Lys26(Nε(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-35),
    Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl)}-GLP-1(7-35),
    Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-35),
    Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-37),
    Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys38(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(w-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-39),
    Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-carboxynonadecanoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-3 8),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxyoholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl)-GLP-1(7-36),
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36),
    Lys26,34-bis(Nε(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl)}-GLP-1(7-36),
    Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl)-GLP-1(7-35),
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35),
    Lys26,34-bis(Nε(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl)}-GLP-1(7-35),
    Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35),
    Lys26(Nε(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Arg26Lys34-(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36)amid, Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(choloyl)-GLP-1(7-37),
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-choloyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys34(Nε-choloyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-choloyl)}-GLP-1(7-37),
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys38(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36),
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-3 6),
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36),
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36),
    Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-35),
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-35),
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl)-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-35),
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-35),
    Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys38(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl)))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys34(Nε-lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(choloyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys34(Nε -(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-35),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Lys26,34-bis(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36)amid,
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Arg26,34Lys38(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Arg26,34Lys38(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-39),
    Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1-(7-39),
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39),
    Gly8Arg26Lys34(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40),
    Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Gly8Lys26(Nε-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-40),
    Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40) und
    Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40) ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Jedes dieser spezifischen -GLP-1 Derivate bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • Das besonders bevorzugte -GLP-1 Derivat ist Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37). In einer weiteren Ausführungsform des GLP-1 Derivates ist ein Stammpeptid für ein Derivat der Erfindung Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37), Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Gly8Arg26-GLP-1(7-37), Gly8Arg34-GLP-1(7-37), Gly8Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Gly8 Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Val8Arg26-GLP-1(7-37), Val8Arg34-GLP-1(7-37), Val8Lys36-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Val8Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Val8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Val8Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Val8Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Val8Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Val8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39) oder Val8Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40).
  • In einer weiteren Ausführungsform ist ein Stammpeptid für ein Derivat der Erfindung Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26,34Lys41-GLP-1(7-41), Arg26,34Lys26-GLP-1(7-42), Arg26,34Lys43-GLP-1(7-43), Arg26,34Lys44-GLP-1(7-44), Arg26,34Lys45-GLP-1(7-45), Arg26Lys38-GLP-1(7-38), Arg34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26Lys39-GLP-1(1-39), Arg34Lys39-GLP-1(1-39), Arg26,34Lys36,39-GLP-1(1-39), Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39).
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein GLP-1 Derivat, wobei das Stammpeptid ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37), Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26-GLP-1(7-37), Gly8Arg34-GLP-1(7-37), Gly8Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37) und Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein GLP-1 Derivat, wobei das Stammpeptid ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Arg26Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys38-GLP-1(7-38) und Gly8Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38).
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein GLP-1 Derivat, wobei das Stammpeptid ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39) und Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39).
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein GLP-1 Derivat, wobei das Stammpeptid ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40) und Gly8Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40).
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein GLP-1 Derivat, wobei das Stammpeptid Arg26-GLP-1(7-36), Arg34-GLP-1(7-36), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36), Arg26-GLP-1(7-36)amid, Arg34-GLP-1(7-36)amid, Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)amid, Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26-GLP-1(7-38), Arg34-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26-GLP-1(7-39), Arg34-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26-GLP-1(7-36), Gly8Arg34-GLP-1(7-36), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36), Gly8Arg26-GLP-1(7-36)amid, Gly8Arg34-GLP-1(7-36)amid, Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)amid, Gly8Arg26-GLP-1(7-37), Gly8Arg34-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26-GLP-1(7-38), Gly8Arg34-GLP-1(7-38), Gly8Arg26,34Lys34-GLP-1(7-38), Gly8Arg26-GLP-1(7-39), Gly8Arg34-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39), Val8Arg26-GLP-1(7-36), Val8Arg34-GLP-1(7-36), Val8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36), Val8Arg26-GLP-1(7-36)amid, Val8Arg34-GLP-1(7-36)amid, 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  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein GLP-1-Derivat, wobei das Stammpeptid
    Arg26Lys36-GLP-1(7-36), Arg34Lys36-GLP-1(7-36), Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26Lys37-GLP-1(7-37), Arg34Lys37-GLP-1(7-37), Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg34Lys39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Arg26Lys18-GLP-1(7-36), Arg34Lys18-GLP-1(7-36), Arg26Lys18-GLP-1(7-37), Arg34Lys18-GLP-1(7-37), Arg26Lys18-GLP-1(7-38), Arg34Lys18-GLP-1(7-38), Arg26Lys18-GLP-1(7-39), Arg34Lys18-GLP-1(7-39), Arg26Lys23-GLP-1(7-36), Arg34Lys23-GLP-1(7-36), Arg26Lys23-GLP-1(7-37), Arg34Lys23-GLP-1(7-37), Arg26Lys23-GLP-1(7-38), Arg34Lys23-GLP-1(7-38), Arg26Lys23-GLP-1(7-39), Arg34Lys23-GLP-1(7-39), Arg26Lys23-GLP-1(7-36), Arg34Lys27-GLP-1(7-36), Arg26Lys27-GLP-1(7-37), Arg34Lys27-GLP-1(7-37), Arg26Lys27-GLP-1(7-38), Arg34Lys27-GLP-1(7-38), Arg26Lys27-GLP1(7-39), Arg34Lys27-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys18,36-GLP-1(7-36), Arg26,34Lys18-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys18,37-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys18,38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys18,39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys23,36-GLP-1(7-36), Arg26,34Lys23-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys23,37-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys23,38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys23'39-GLP-1(7-39), Arg26,34Lys27,36-GLP-1(7-36), Arg26,34Lys27-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys27,37-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys27,38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys27,39-GLP-1(7-39), Gly8-GLP-1(7-36), Gly8-GLP-1(7-37), Gly8-GLP-1(7-38), Gly8-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-36), Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-36), Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys37-GLP-1(7-37), Gly8Arg34Lys37-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg34Lys39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys18-GLP-1(7-36), Gly8Arg34Lys18-GLP-1(7-36), Gly8Arg26Lys18-GLP-1(7-37), Gly8Arg34Lys18-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys18-GLP-1(7-38), Gly8Arg34Lys18-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys18-GLP-1(7-39), Gly8Arg34Lys18-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys23-GLP1(7-36), Gly8Arg34Lys23-GLP-1(7-36), Gly8Arg26Lys23-GLP-1(7-37), Gly8Arg34Lys23-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys23-GLP-1(7-38), Gly8Arg34Lys23,-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys23-GLP-1(7-39), Gly8Arg34Lys23-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys27-GLP-1(7-36), Gly8Arg34Lys27-GLP-1(7-36), Gly8Arg26Lys27-GLP-1(7-37), Gly8Arg34Lys27-GLP-1(7-37), Gly8Arg26Lys27-GLP-1(7-38), Gly8Arg34Lys27-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys26-GLP-1(7-39), Gly8Arg34Lys27-GLP-1(7-39), Gly8Arg16,34Lys18,36-GLP-1(7-36), Gly8Arg26,34Lys18-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys18,37-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys18,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26,34Lys18,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys23,36-GLP-1(7-36), Gly8Arg26,34Lys23-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys23,37-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys23,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26,34Lys23,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26,34Lys27,36-GLP-1(7-36), Gly8Arg26,34Lys27-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys27,37-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys27,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26,34Lys27,39-GLP-1(7-39), Val8-GLP-1(7-36), Val8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-38), Val8-GLP-1(7-39), Val8Arg26Lys36-GLP-1(7-36),Val8Arg34Lys36-GLP-1(7-36), Val8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), Val8Arg34Lys36-GLP-1(7-37), Val8Arg26Lys37-GLP-1(7-37), Val8Arg34Lys37-GLP-1(7-37), Val8Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Val8Arg34Lys39-GLP-1(7-39), Val8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Val8Arg26Lys18-GLP-1(7-36), Val8Arg34Lys18-GLP-1(7-36), Val8Arg26Lys18-GLP-1(7-37), Val8Arg34Lys18-GLP-1(7-37), Val8Arg26Lys18-GLP-1(7-38), Val8Arg34Lys18-GLP-1(7-38), Val8Arg26Lys18-GLP-1(7-39), Val8Arg34Lys18-GLP-1(7-39), Val8Arg26Lys23-GLP-1(7-36), Val8Arg34Lys23-GLP-1(7-36), Val8Arg26Lys23-GLP-1(7-37), Val8Arg34Lys23-GLP-1(7-37), Val8Arg26Lys23-GLP-1(7-38), Val8Arg34Lys23-GLP-1(7-38), Val8Arg26Lys23-GLP-1(7-39), Val8Arg34Lys23-GLP-1(7-39), Val8Arg26Lys27-GLP-1(7-36), Val8Arg34Lys27-GLP-1(7-36), Val8Arg26Lys27-GLP-1(7-37), Val8Arg34Lys27-GLP-1(7-37), Val8Arg26Lys27-GLP-1(7-38), Val8Arg34Lys27-GLP-1(7-38), Val8Arg26Lys27-GLP-1(7-39), Val8Arg34Lys27-GLP-1(7-39), Val8Arg26,34Lys18,36-GLP-1(7-36), Val8Arg26,34Lys18-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys18,37-GLP1(7-37), Val8Arg26,34 Lys18,38-GLP-1(7-38), Val8Arg26,34Lys18,39-GLP-1(7-39), Val8Arg26,34Lys23,36-GLP-1(7-36), Val8Arg26,34Lys23-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys23,37-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys23,38-GLP-1(7-38), Val8Arg26,34Lys23,39-GLP-1(7-39), Val8Arg26,34Lys27,36-GLP-1(7-36), Val8Arg26,34Lys27-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys27,37-GLP-1(7-37), Val8Arg26,34Lys27,38-GLP-1(7-38), Val8Arg26,34Lys27,39-GLP-1(7-39) ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist -GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist ein GLP-1-Agonist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der GLP-1-Agonist ein Molekül, vorzugsweise ein Nicht-Peptid, dass sich an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 μM, vorzugsweise unter 100 nM bindet.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist der GLP-1-Agonist ausgewählt aus Exendin, sowie Analoga, Derivaten und Fragmenten davon, vorzugsweise Exendin-3 und Exendin-4.
  • Eine mögliche Kombination aus zwei oder mehreren der hier beschriebenen Ausführungsformen ist im Rahmen der Erfindung eingeschlossen.
  • Für eine Beschreibung von geeigneten Zusammensetzungen usw. wird auf WO 98/08871. (Novo Nordisk A/S) Bezug genommen.
  • Arzneimittel, die GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder einen GLP-1-Agonisten enthalten, können durch herkömmliche Techniken, wie z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, oder in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, 1995, beschrieben, hergestellt werden.
  • Folglich können Zusammensetzungen des GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivates davon oder eines GLP-1-Agonisten unter Verwendung der herkömmlichen Techniken der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden, die das Lösen und Mischen der Zusatzstoffe, wie geeignet, beinhalten um das gewünschte Endprodukt zu erhalten.
  • Gemäß einem Verfahren wird das GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist in einer Wassermenge gelöst, die etwas geringer ist als das Endvolumen der herzustellenden Zusammensetzung. Ein isotonisches Mittel, ein Konservierungsmittel und ein Puffer werden falls erforderlich zugesetzt, und der pH-Wert der Lösung wird gegebenenfalls unter Verwendung einer Säure, z. B. von Salzsäure, oder einer Base z. B. wässrigem Natriumhydroxid, wie erforderlich eingestellt. Schließlich wird das Volumen der Lösung mit Wasser eingestellt, um die gewünschte Konzentration der Zusatzstoffe zu erhalten.
  • Beispiele für isotonische Mittel sind Natriumchlorid, Mannit und Glycerin.
  • Beispiele für Konservierungsmittel sind Phenol, m-Cresol, Methyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol.
  • Beispiele für geeignete Puffer sind Natriumacetat und Natriumphosphat.
  • Ferner können Lösungen, die ein GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder einen GLP-1-Agonisten enthalten, zu den vorstehend erwähnten Bestandteilen auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten um die Löslichkeit und /oder die Stabilität des GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivates davon oder eines GLP-1 Agonisten zu verbessern.
  • Eine Zusammensetzung bestimmter Peptide kann z. B wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr.272097 (an Novo Nordisk A/S) oder in WO 93/18785 beschrieben hergestellt werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das GLP-1 oder ein Analogon oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist in Form einer Zusammensetzung bereitgestellt. Eine solche Zusammensetzung kann entweder ein Fertigprodukt oder ein Anteil einer festen Zusammensetzung, z. B ein lyophilisiertes Produkt sein. Die Lösung enthält vorzugsweise nicht weniger als etwa 2 mg/ml, vorzugsweise nicht weniger als etwa 5 mg/ml, stärker bevorzugt nicht weniger als etwa 10 mg /ml des GLP-1 oder eines Analogons oder eines Dervates davon oder eines GLP-1-Agonisten und vorzugsweise nicht mehr als 100 mg/ml des GLP-1 oder eines Analogons oder eines Derivates davon oder eines GLP-1-Agonisten.
  • Beispiel 1
  • Bei dem Protokoll handelte es sich um eine geringfügige Modifikation des von Billestrup und Nielsen (Billestrup N, Nielsen JH: The stimulatory effect of growth hormone, prolactin, and placental lactogen on beta cell proliferation is not mediated by insulin-like growth factor- I. Endocrinology 1991; 129: 883–888.) beschriebenen Verfahrens. Bauchspeicheldrüsen-Inselzellen wurden von neugeborenen Ratten durch das Kollagenase-Verfahren isoliert und 2–5 Tage vor der Verwendung gezüchtet. 2000 Inselzellen wurden in Plastikröhrchen mit einem Volumen von 15 ml überführt und einmal mit Ca/Mg-freier ausgewogener Salzlösung von Hank gewaschen (500 μl kalte Trypsin-Lösung (0,05% Trypsin, 0,53 mM EDTA in Ca/Mg-freier Hank-Lösung)). Die Inselzellen wurden durch Ansaugen mit einer Pipette dispergiert. 5 ml Kulturmedium RPMI 1640 mit 2% menschlichem Serum wurden zugesetzt. 75.000 Inselzellen wurden dann in Gewebe-Kulturkolben gegeben, die vorher mit ECL-Zellanlagerungsmatrix. (Upstate Biotechnology) mit 2 ml Kulturmedium mit 1 μg/ml menschlichem Wachstumshormon (hGH) (Norditropin, Novo Nordisk) beschichtet wurden. Nach 7 Tagen in der Kultur bei 37°C wurde das Medium mit dem Kulturmedium ohne hGH oder unter Zugabe von 100 nM GLP-1, 5 μM Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-38) oder 200 ng/ml hGH ersetzt. Nach 2 Tagen in der Kultur wwden 10 μM 5-Brom-2-deoxyuridin (BrdU) zugesetzt und nach 90 Minuten wurde das Medium entfernt und die Zellen in 1%igem Paraformaldehyd in 0,1 M Phosphatpuffer fixiert. Die Zellen wurden dann mit Antikörpern auf BrdU und Insulin wie beschrieben (Billestrup and Nielsen, 1991) gefärbt. Die Anzahl der markierten Beta-Zellen in Abwesenheit von Hormonen betrug 0,6% und in Gegenwart von hHG 3,5%. In Gegenwart von GLP-1 betrug die Anzahl 1,7% und in Gegenwart von Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) 1,4%.
  • Beispiel 2
  • Die männliche Zucker-Diabetic-Fatty-falfa(ZDF)-Ratte ist ein Modell des Diabetes Typ 2. Die Ratten sind insulin-resistent jedoch von Geburt an normoglykämisch und sie entwickeln. Diabetes mit einem Alter von etwa 7 bis 10 Wochen. Während der Übertragungsdauer durchlaufen die Tiere ein Stadium von beeinträchtigter Glukose-Toleranz. Obwohl die Tiere vor Diabetes-Beginn und während des frühen Stadiums von Diabetes hyperinsulinämisch sind, verlieren sie später die Glukose-stimulierte Insulinsekretion und werden schließlich fast vollständig insulinopen.
  • Wir untersuchten die Wirkungen der Therapie mit Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) während einer Zeitdauer, während welcher die Tiere gewöhnlich von beeinträchtigter Glukosetoleranz zu offener Diabetes Typ 2 übergehen. Drei Gruppen von männlichen ZDF-Ratten (Genetic Models Inc., Indianapolis, Indiana, USA) wurden untersucht und subkutan 2 mal täglich entweder mit Vehikulum.(Gruppe A), 30 (Gruppe B) oder 150 μg/kg. (Gruppe C). Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), n = 6 pro Gruppe, dosiert. Die Tiere waren bei Beginn der Dosierung zwischen 7 und 8 Wochen alt, und die Futter-Glucose-Gehalte unterschieden sich zwischen den Gruppen vor Dosierungsbeginn nicht. Jedoch wurden sie im Vergleich zu einer Gruppe von nicht-diabetischen Sprague-Dawley-Ratten, bewertet, die Futter-Glucose-Gehalte deutlich unter den ZDF-Tieren aufwiesen (6,4 ± 0,6 vs. 5,8 ± 0,8, Mittelwert ± SD, p < 0,02). Dies zeigt den relativen beeinträchtigten Glukosetoleranzzustand der ZDF-Tiere bei Untersuchungsbeginn. Nach 10 Dosierungstagen wies Gruppe C während eines 24stündigen Futterablaufs Blutglucosegehalte auf, die verglichen mit den anfänglichen Messungen unverändert waren und deutlich niedriger als die mit Vehikulum und geringer Dosis behandelten Tiere waren, die hyperglykämisch waren (1, p < 0,0002 von ANOVA, Gesamtbereich unter der Kurve die als Zusammenfassungsmessung verwendet wurde). Nach 36 Dosierungstagen wurde ein oraler Glucosetoleranztest bei den Tieren nach elfstündigem Fasten durchge führt. 1 g/kg Glucose wurde durch orale Sondenernährung verabreicht und anschließende Messungen von Blutglucose und -plasmainsulin wurden gemacht. Auch in diesem Test war der glykämische Gehalt verglichen mit den Gruppen A und B in Gruppe C niedriger (2, obere Fläche, p < 0,0002 von ANOVA, Gesamtbereich unter der Kurve, die als Zusammenfassungsmessung verwendet wurde). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) das Fortschreiten von beeinträchtigter Glucosetoleranz zu Diabetes Typ 2 verhindern oder verzögern kann.
  • Beispiel 3
  • Das in Beispiel 2 beschriebene Rattenexperiment wurde auf Wirkungen von Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) (in den 3 und 4 als GLP-1 bezeichnet) auf Betazellwachstum und Neogenese untersucht.
  • Bromdeoxyuridin (BrDU) wird in neu synthetisierte DANN eingebracht und markiert folglich replizierende Zellen. Sechs Stunden vor dem Töten wurde den Ratten eine Injektion von 100 mg BrDU/kg intraperitonal verabreicht. Nach dem Töten wurden die Bauchspeicheldrüsen in 4% PFA fixiert, dehydratisiert, in Paraffin eingebettet und Abschnitte mit 3–4 mm für BrDU und Insulin für die Messung von Betazell-Vermehrungsgeschwindigkeit doppelt gefärbt.
  • Insulin wurde mit Meerschweinchen -Anti-Insulin, per Oxidase gekoppeltem Kaninchen-Anti-Meerschweinchen Ig-gefärbt und mit AEC entwickelt um eine rote Färbung zu erhalten. BrDU wurde durch monoklonales Mäuse-Anti-BrDU biotinyliertes Ziegen-Anti-Mäuse-Ig, Avidin-Peroxidase-gefärbt und mit DAB und CuSOa entwickelt, um eine dunkelbraune Färbung zu erhalten. BrDU-gefärbte Kerne von Zellen mit insulingefärbtem Cytoplasma wurden in mehr als 1500 Zellen pro Abschnitt untersucht. Die Untersuchung der Abschnitte wurde mit den für den Betrachter nicht sehbaren Quellen der Abschnitte durchgeführt. Die mit Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) behandelten Ratten zeigten eine dosisabhängige Erhöhung in der Fraktion von Betazellen, die BrDU als Ergebnis von stimulierter Zellvermehrung beinhalteten.
  • Nachbarabschnitte wurden mit Insulin und der Kombination von Glukagon-Somatostatin-Pankreas-Polypetid für die Messung der relativen Masse von Insel-Betazellen und Nicht-Betazellen gefärbt. Die Betazellen wurden mit Insulin wie vorstehen gefärbt. Die Nicht-Betazellen wurden mit einem Gemisch von monoklonalem Mäuse-Antiglukagon + Kaninchen-Anti-Somatostatin + Kaninchen-Anti- Pankreas-Polypetid gefärbt durch biotinyliertes. Schweine-Anti-mulitples Ig, Avidin-Peroxidase nachgewiesen und mit DAB und CuSO4 entwickelt, um eine dunkelbraune Färbung zu erhalten. Die Volumenfraktionen von Beta- und Nicht-Beta-Zellen wurden durch stereologische Punktzählungstechniken bestimmt.
  • Die Betazellfraktion der gesamten Bauchspeicheldrüsen war deutlich höher als in den Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) mit 30 ng/g für eine Dauer von 6 Wochen verabreichten Ratten, verglichen mit den Vehikulumbehandelten Ratten, während keine weitere Erhöhung in den Ratten, welchen eine Dosis von 150 ng/g verabreicht wurde, vorlag.

Claims (12)

  1. Verwendung von GLP-1 oder eines Analogs oder eines Derivats davon oder einem GLP-1 Agonist zur Stimulierung von Beta-Zellproliferation in vitro.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei humanes Wachstumshormon, ein Wachstumshormon-freisetzender Wirkstoff oder ein Wachstumsfaktor, wie Prolactin oder Plazenta-Lactogen ebenfalls verwendet wird.
  3. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–2, wobei das GLP-1 oder ein Analog oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist ein GLP-1-Derivat ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei mindestens ein Aminosäurerest des GLP-1-Derivats einen lipophilen Substituenten angeheftet besitzt.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das GLP-1-Derivat einen lipophilen Substituenten besitzt, welcher wahlweise über einen Spacer an die ε-Aminogruppe eines Lysinrestes angeheftet ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das GLP-1-Derivat Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) ist.
  7. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–2, wobei das GLP-1 oder ein Analog oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist ein GLP-1-Analog ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das GLP-1-Analog ausgewählt ist aus GLP-1(7-37)- und GLP-1(7-36)-Amid und den entsprechenden Gly8- und Val8-Analoga.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das GLP-1-Analog ausgewählt ist aus den Thr8- und Met8-Analoga des GLP-1(7-37)- und GLP-1(7-36)-Amids.
  10. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–2, wobei das GLP-1 oder ein Analog oder ein Derivat davon oder ein GLP-1-Agonist ein GLP-1-Agonist ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der GLP-1-Agonist ein Molekül ist, bevorzugt ein Nicht-Peptid, welches an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante, KD, unterhalb von 1 μM bindet.
  12. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 10–11, wobei der GLP-1-Agonist ausgewählt ist aus sowohl Exendin als auch Analoga, Derivaten und Fragmenten davon, bevorzugt Exendin-3 und Exendin-4.
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