KR20010031912A - 벤조티아졸 단백질 티로신 키나제 억제제 - Google Patents

벤조티아졸 단백질 티로신 키나제 억제제 Download PDF

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KR20010031912A
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자가밴듀 다스
조엘 씨. 바리쉬
존 위트야크
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스티븐 비. 데이비스
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

본 발명은 신규한 벤조티아졸 및 그의 염, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 면역학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

벤조티아졸 단백질 티로신 키나제 억제제 {Benzothiazole Protein Tyrosine Kinase Inhibitors}
단백질 티로신 키나제(PTK)는 기질인 ATP와 함께 펩티드 및 단백질에 있는 티로신 잔기를 인산화하는 효소이다. 이러한 효소는 세포 증식 및 세포 분화를 비롯한 세포 신호 전달의 조절에 있어서 중요한 요소이다. PTK에는 특히 상피 성장 인자 키나제류 (예, HER1 및 HER2), 혈소판에서 유래된 성장 인자 (PDGF), 및 혈관형성에서 역할을 하는 키나제 (Tie-2 및 KDR)를 비롯한 수용체 티로신 키나제 (RPTK); 또한, Syk, JAK 및 Src (예, src, fyn, lyn, Lck 및 blk)류에 속하는 것들을 비롯한 비수용체 티로신 키나제가 포함된다 [Bolen, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., 및 Tsygankov, A.Y., ″The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction″, FASEB J., 6, 3403-3409 (1992); Ulrich, A. 및 Schlessinger, J., ″Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity″, Cell, 61, 203-212 (1990); 및 Ihle, J.N., ″The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling″, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)].
PTK의 증가된 활성은 여러가지 악성 및 비악성 증식성 질환에 관여해 왔다. 또한, PTK는 면역계에서 세포 조절의 중심 역할을 담당한다. 따라서, PTK 억제제는 매우 다양한 종양학적 및 면역학적 질환에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 질환은 특정 수용체 또는 비수용체 PTK, 예를 들면 Lck의 선택적 억제에 의해, 또는 PTK 종류들간의 상동성으로 인해 억제제에 의한 1종 이상의 PTK의 억제에 의해 개선될 수 있다.
특별히 관심 있는 PTK는 T 세포에서 발견되는 Lck로, T 세포에서는 주요 단백질 기질을 인산화하는 데 관련된다. Lck는 생산성 항원 수용체 암호화 및 세포 활성화에 필요하다. Lck 활성이 없으면, T 세포 수용체 (TCR) 제타 사슬은 인산화되지 않고, 키나제 ZAP-70은 활성화되지 않으며, T 세포 활성화에 필수적인 Ca2+이동이 일어나지 않는다 [Weiss, A. 및 Littman, D.R., ″Signal transduction by lymphocyte antigen receptors″, Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chan, A.C., 및 Weiss, A., ″Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases″, Science, 263, 1136-1139 (1994); 및 Chan, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., 및 Kurosaki, T., ″Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor fuction″, EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)]. 따라서, Lck의 억제는 T 세포 연관성이 큰 만성 질환과 같은 T 세포 매개 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스, 또한 T 세포가 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 급성 질환 (예를 들면, 급성 이식 거부 현상 및 지연형 과민 (DTH) 반응)의 치료에 유용하다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 단백질 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 벤조티아졸 화합물 및 그의 염을 제공한다.
식 중,
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
X1및 X2는 각각 수소이거나, 또는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각 R1은
(1) 수소 또는 R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2및 1개 이상의 (바람직하게는 1 또는 2개의) Z3기로 치환되거나 치환되지 않음);
(2) -OH 또는 -OR6;
(3) -SH 또는 -SR6;
(4) -C(O)qH, -C(O)qR6또는 -O-C(O)qR6(여기서, q는 1 또는 2임);
(5) -SO3H 또는 -S(O)qR6;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
(11) -Z4-N(R12)-Z5-R6;
(12) -P(O)(OR6)2;
(13) 임의의 두개의 R1은 함께 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있음 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
(14) 임의의 두개의 R1은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 헤테로시클로기를 형성할 수 있음 (여기서, 헤테로시클로기는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음)
중에서 독립적으로 선택되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로
(1) 수소 또는 R6;
(2) -Z4-R6; 또는
(3) -Z13-NR7R8이고;
R4및 R5는
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나; 또는
(2) 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 완성하고 (여기서, 헤테로시클릭 고리에는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리가 융합될 수 있음);
R7, R8, R9, R10, R11및 R12는
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나;
(2) R7및 R8은 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
(3) R9, R10및 R11중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음);
R13은
(1) 시아노;
(2) 니트로;
(3) -NH2;
(4) -NHO알킬;
(5) -OH;
(6) -NHO아릴;
(7) -NHCOO알킬;
(8) -NHCOO아릴;
(9) -NHSO2,알킬;
(10) -NHSO2아릴;
(11) 아릴;
(12) 헤테로아릴;
(13) -O알킬; 또는
(14) -O아릴이고;
R14는
(1) -NO2;
(2) -COO알킬; 또는
(3) -COO아릴이고;
Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로
(1) 수소 또는 Z6(여기서, Z6은 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 그 자체가 1개 이상의 동일하거나 상이한 (i)기로 치환된 (i)기; 또는 (iii) 하기의 Z1, Z2및 Z3의 정의 중에서 (2) 내지 (16)의 기 1개 이상으로 치환된 (i) 또는 (ii)기임);
(2) -OH 또는 -OZ6;
(3) -SH 또는 -SZ6;
(4) -C(O)qH, -C(O)qZ6또는 -O-C(O)qZ6;
(5) -SO3H 또는 -S(O)qZ6;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -Z4-NZ7Z8;
(10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;
(11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6;
(12) -Z4-N(Z10)-Z5-H;
(13) 옥소;
(14) -O-C(O)-Z6;
(15) Z1, Z2및 Z3중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고; 또는
(16) Z1, Z2및 Z3중 임의의 두 기는 함께 -O-(CH2)q-O-일 수 있고;
Z4및 Z5는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합;
(2) -Z11-S(O)q-Z12-;
(3) -Z11-C(O)-Z12-;
(4) -Z11-C(S)-Z12-;
(5) -Z11-O-Z12-;
(6) -Z11-S-Z12-;
(7) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
(8) -Z11-C(O)-O-Z12-이고;
Z7, Z8, Z9및 Z10은
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z6이가니;
(2) Z7및 Z8, 또는 Z6및 Z10은 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
(3) Z7또는 Z8은 Z9와 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음);
Z11및 Z12는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합;
(2) 알킬렌;
(3) 알케닐렌; 또는
(4) 알키닐렌이고;
Z13은
(1) 단일 결합;
(2) -Z11-S(O)q-Z12-;
(3) -Z11-C(O)-Z12-;
(4) -Z11-C(S)-Z12-;
(5) -Z11-O-Z12-;
(6) -Z11-S-Z12-;
(7) -Z11-O-C(O)-Z12-;
(8) -Z11-C(O)-O-Z12-;
(9) -C(NR13)-;
(10) -C(CHR14)-; 또는
(11) -C(C(R14)2)-이다.
본 발명은 벤조티아졸 및 그의 염, 면역학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환을 치료하는 데 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
다음은 본 명세서에서 사용되는 용어들의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 부여된 처음의 정의는 달리 명시하지 않았다면 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 본 명세서 전체에 있는 기 또는 용어에 적용된다.
용어 ″알크″ 또는 ″알킬″은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 표현 ″저급 알킬″은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다.
용어 ″알케닐″은 1개 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 알케닐기가 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 이러한 기는 이중 결합을 함유하고 있는 탄소 원자를 통해 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 ″알키닐″은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 알키닐기가 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 이러한 기는 삼중 결합을 함유하고 있는 탄소를 통해 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 ″알킬렌″은 단일 결합 (예, -(CH2)x-, 여기서, x는 1 내지 5임)에 의해 연결된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 브릿지를 말하며, 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있다.
용어 ″알케닐렌″은 단일 결합에 의해 연결되며 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 5의 직쇄 브릿지를 말한다. 알케닐렌기의 예는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- 및 -CH(C2H5)-CH=CH-이다.
용어 ″알키닐렌″은 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 연결되며, 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 브릿지를 말한다. 알키닐렌기의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, CH(CH3)-C≡C- 및 -C≡C-CH(C2H5)CH2-이다.
용어 ″아르″ 또는 ″아릴″은 페닐, 나프틸 및 비페닐을 말한다.
용어 ″시클로알킬″ 및 ″시클로알케닐″은 탄소수 3 내지 12의 고리형 탄화수소기를 말한다.
용어 ″할로겐″ 및 ″할로″는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
용어 ″불포화 고리″는 부분적으로 불포화된 방향족 고리를 포함된다.
용어 ″헤테로사이클″, ″헤테로시클릭″ 또는 ″헤테로시클로″는 완전히 포화되거나 방향족 (″헤테로아릴″) 또는 비방향족을 포함하여 불포화된 고리계, 예를 들어 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계를 말하며, 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 경우에 따라 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 있다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들면, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들면, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등이 있다.
트리시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 있다.
q가 1 또는 2인 경우, ″-C(O)qH″는 -C(O)-H 또는 -C(O)-OH를 나타내고; ″-C(O)qR6″ 또는 ″-C(O)qZ6″은 각각 -C(O)-R6또는 -C(O)-OR6, 또는 -C(O)-Z6또는 -C(O)-OZ6을 나타내고; ″-O-C(O)qR6″ 또는 ″-O-C(O)qZ6″은 각각 -O-C(O)-R6또는 -O-C(O)-OR6, 또는 -O-C(O)-Z6또는 -O-C(O)-OZ6을 나타내며; ″-S(O)qR6″ 또는 ″-S(O)qZ6″은 각각 -SO-R6또는 -SO2-R6, 또는 -SO-Z6또는 -SO2Z6을 나타낸다.
몇몇 경우 화학식 I의 화합물은 역시 본 발명의 범위 내에 포함되는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 관한 언급은 달리 명시하지 않았다면 그의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는, 용어 ″염″은 무기 및(또는) 유기 산 및 염기와 형성된 산성 및(또는) 염기성 염을 나타낸다. 양쪽성 이온 (분자내 염)은 본원에서 사용되는 용어 ″염″에 포함된다 (예를 들어, R 치환기가 카르복실기와 같은 산 잔기를 포함하는 경우 형성될 수 있음). 본원에는 알킬암모늄염과 같은 4급 암모늄염 또한 포함된다. 예를 들어 제조 중에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서는 다른 염이 유용하다 해도 제약학상 허용가능한 (즉, 비독성인, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수용성 매질 중에서 동량의 산 또는 염기와 반응시킨 후, 동결건조시켜서 형성할 수 있다.
산부가염의 예로는 아세테이트 (예를 들면, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트. 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예를 들면, 황산과 형성된 염), 술포네이트 (예를 들면, 본원에서 언급된 염), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (예를 들면, 토실레이트), 운데카노에이트 등이 포함된다.
(예를 들어 R 치환기가 카르복실기와 같은 산성 잔기를 포함하는 경우 형성되는) 염기성 염의 예로는 암모늄염, 알킬리 금속염 (예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘염), 유리 염기 (예를 들면 유기 아민)와의 염 (예를 들면, 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라브아민, N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민) 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등이 있다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 그밖의 제제로 4급화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물도 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 ″프로드럭″은 대상자에게 투여시 대사 과정 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 생성하는 화합물을 말한다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 수화물이 바람직하다.
거울상이성질형 및 부분입체이성질형을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 R 치환기에서 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체, 또는 다른 모든 또는 선택된 입체이성질체와 혼합된 상태일 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 Recommendations에 의해 정의된 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
명세서 전체에서, 기 및 그의 치환체는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택된다.
〈바람직한 화합물〉
1개 이상, 특히 모든 p, X1, X2, R1, R2, R3, R4및 R5가 하기의 정의 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
p는 0 또는 1이고;
각각의 R1은 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 중에서 독립적으로 선택되고;
X1및 X2는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R2는 수소이고;
R3은 수소, 알킬, -Z4-R6또는 -Z13-NR7R8중에서 선택되고;
R4는 수소이고;
R5는 Z1, Z2및 1개 이상의 (예를 들면 1 또는 2개의) Z3기로 치환된 아릴기 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 -C(X1)(X2)-N(R4)(R5)의 기가 벤조티아졸 코어의 6-위치에서 결합되는 화합물들이 특히 바람직하다.
〈제조 방법〉
화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 A 내지 C 및 I 내지 X에서 설명되는 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 언급된 모든 문서는 전체 내용이 본원에 포함된다. 출발 물질은 시판되거나, 또는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 제조된다.
따라서, 당업계의 숙련자는 본 명세서 및 본원에서 인용한 문서들을 읽었을 때 본원에서 청구하는 화합물을 제조하는 방법을 충분히 알 수 있다.
반응식 A는 X1과 X2가 함께 =O를 형성하는 화학식 I의 화합물인 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 A에서 제시된 대로, 화학식 ii의 2-아미노 치환된 벤조티아졸카르복실레이트는 적당히 치환된 화학식 i의 아미노벤조에이트를 나트륨 또는 칼륨 티오시아네이트 및 아세트산과 같은 산성 용매 중의 브롬과 반응시켜서 제조할 수 있다 (미국 특허 제5,496,816호 참조). R*는 알킬 또는 아릴알킬과 같은 카르복실 보호기이다.
R2및 R3이 수소인 화학식 Ia의 화합물은 화학식 ii의 화합물을 비누화 한후, 당업계에 공지된 방법에 의해 화학식 iv의 아민과 반응시켜서 형성할 수 있다. 별법으로, 화학식 ii의 화합물을 (예를 들어 등몰량의 분율로) R2L (여기서, L이 할로겐과 같은 이탈기임)과 반응시킨 후, 경우에 따라서는 (예를 들어 등몰량의 분율로) R3L과 반응시켜 화학식 iii의 화합물을 형성할 수 있다. 그후, 화학식 iii의 화합물을 비누화하고, 화학식 iv의 화합물과 반응시켜 R2및(또는) R3이 수소가 아닌 화학식 Ia의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 바람직한 치환체를 제조하는 방법은 하기의 반응식 I 내지 X에서 설명된다.
반응식 B는 X1과 X2가 함께 =S를 형성하는 화학식 I의 화합물인 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 B에서 제시된 대로, 반응식 A에서 얻어진 화학식 Ia의 화합물을 라베손(Lawesson)의 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 [Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)])와 같은 시약을 사용하여 상응하는 화학식 Ib의 티오아미드로 전환시킬 수 있다 .
화학식 I의 화합물에서 바람직한 치환체를 제조하는 방법은 하기의 반응식 I 내지 X에서 예시된다.
반응식 C는 X1및 X2가 각각 수소인 화학식 I의 화합물인 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 일반적인 방법을 설명한다. 화학식 C에서 제시된 대로, 반응식 B에서 얻어진 화학식 Ib의 화합물을 환원에 의해, 예를 들면 라니 니켈과 반응시켜 상응하는 화학식 Ic의 아민으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I에서 바람직한 치환기를 제조하는 방법은 하기의 반응식 I 내지 X에서 설명된다.
반응식 I에서 제시된 대로, 화학식 ii의 카르복실레이트를 클로로포르메이트 또는 디카르보네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 수소화나트륨, 나트륨/칼륨 헥사메틸디실라지드, 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)와 같은 염기 및 알킬화제 R2X (여기서, X는 할로겐이고, R2는 바람직하게는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임)로 처리한 후, 수산화칼륨과 같은 수성 염기로 비누화시켜 화학식 2의 화합물을 형성한다. 별법으로, 화학식 1의 화합물을 수산화칼륨과 같은 수성 염기로 간단히 비누화하여 R2가 수소인 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 2의 산을 펩티드 결합 합성 (예를 들어, 문헌 [Bodanszky 및 Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984] 참조)에 대해 당업계에 잘 알려져 있는 반응 조건을 사용하여 화학식 iv의 아민과 반응시켜 X1과 X2가 함께 =O를 형성하고, R3이 COOR6이고, 화학식 2의 화합물이 출발 물질이기 때문에 R2가 바람직하게는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물인 화학식 Id의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화학식 iv의 아민과의 반응을 위해 화학식 2의 카르복실기를 활성화시키는 시약에는 단독으로 또는 히드록시벤조트리아졸과 함께, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP 클로라이드), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약), [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄] 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필카르보디이미드 (EDCI)와 같은 카르보디이미드가 있다. 별법으로, 활성화된 에스테르 중간체를 단리한 후, 염기, 예를 들면 유리 염기 (예를 들어 나트륨/칼륨 헥사메틸디실라지드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)) 또는 무기 염기 (예를 들면 탄산 나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨)의 존재하에 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 iv의 적당한 아민으로 처리할 수 있다. 별법으로, 화학식 2의 산 할로겐화물을 예를 들어 염화 티오닐 또는 염화 옥살릴과 반응시킨 후, 화학식 iv의 아민과 후속적인 반응에 의해 화학식 Id의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 2의 화합물을 화학식 Id의 화합물로 전화시키기 위해 상기에서 사용한 유사한 반응을 이용하여 화학식 3의 화합물을 R2가 수소인 화학식 Id의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 II에서 제시된 대로, R2및 R3이 수소가 아니며 이들이 결합되어 있는 질소가 비염기성이도록 선택된 화학식 4의 산을 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 화학식 5의 알데히드로 환원시킨다 [March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985]. 예를 들어, 화학식 4의 산을 상응하는 에스테르로 전환시킨 후, 수소화 디이소부틸알루미늄을 사용하여 환원시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 4의 화합물을 예를 들어 보란/THF, LiAlH4로 처리하거나, 혼합 무수물의 환원을 통해 상응하는 1급 알콜로 환원시킨 후, Cr(VI) (예, 피리디늄 클로로크로메이트, ″PCC″)를 사용하거나 스베른(Swern) 또는 모파트(Moffatt) 조건하에서 (예, (COCl)2/디메틸술폭시드) 후속적인 산화를 수행하여 화학식 5의 알데히드로 산화시킬 수 있다. 화학식 4의 출발 산은 예를 들어 화학식 iii의 비누화에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 5의 알데히드를 NaBH3CN, NaBH(OAc)3(Ac=아세틸) 또는 수소와 같은 환원제 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 iv의 아민으로 환원성 아민화시켜 [Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984] X1및 X2는 각각 수소이고, R2및 R3은 각각 수소가 아닌 화학식 I의 화합물인 화학식 Ie의 아민을 제조한다.
화학식 III에서 제시된 대로, (예를 들어 보란/테트라히드로푸란, LiAlH4로 처리하거나, 또는 혼합 무수물의 환원을 통해) 화학식 4의 산을 1급 알콜로 환원시킨 다음, 당업계에 잘 알려져 있는 방법 [March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985]에 의해 전환시켜 할라이드, 토실레이트 (Ots), 메실레이트 (OMs) 또는 트리플레이트 (OTf)와 같은 이탈기를 함유하는 화학식 6의 화합물을 제공한다. R2및 R3기는 결과적으로 이들이 결합되어 있는 질소가 비염기성이 되도록 선택한다. 그후, 화학식 6의 화합물은 화학식 iv의 아민을 바람직하게는 과량으로 사용하여 치환 반응시킴으로써 X1및 X2가 각각 수소인 화학식 I의 화합물인 화학식 If의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 IV는 R2가 정의된 임의의 기이고, R3이 아실 또는 티오아실기이고, X1및 X2는 수소가 아니며, R1은 1급 또는 2급 아민이 아닌 화학식 I의 화합물 (즉, Ih, Ii, Ij, Ik 및 Il)의 제조에 사용될 수 있는 방법을 설명한다. 화학식 Ig의 출발 화합물은 본원에서 설명되는 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ih의 아미드는 화학식 Ig의 아민 화합물을 상기에서 설명한 바와 같이 반응을 위해 카르복실기를 활성화하는 시약, 예를 들면 BOP 시약, HATU, 및 DCC 또는 EDCI와 같은 카르보디이미드가 존재하는 가운데 단독으로 또는 히드록시벤조트리아졸과 함께 화학식 7의 카르복실산으로 처리하여 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 8의 산 할로겐화물을 디이소프로필에틸아민과 같은 산 제거제의 존재하에 화학식 Ig의 아민 화합물과 반응시킬 수 있다. 상응하는 화학식 Ii의 티오아미드는 화학식 Ih의 아미드 (여기서, X1, X2≠ O)를 상기에서 기재된 라베슨 시약으로 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 Ij의 카바메이트는 화학식 Ig의 아민 화합물을 디이소프로필에틸아민과 같은 산 제거제의 존재하에 화학식 9의 클로로포르메이트 또는 화학식 10의 디카르보네이트로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 Ik의 우레아는 화학식 Ig의 아민 화합물을 1) 페닐클로로포르메이트와 같은 화학식 9의 클로로포르메이트로 처리한 다음, 화학식 11의 아민과 반응시키거나; 2) 디이소프로필에틸아민과 같은 산 제거제의 존재하에 화학식 12의 카바모일 클로라이드로 처리하거나; 또는 3) 화학식 13a의 이소시아네이트 (여기서, 화학식 Ik의 Rc=H)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상응하는 화학식 Il의 티오우레아는 화학식 Ig의 아민 화합물을 화학식 13b의 티오이소시아네이트로 처리하여 제조할 수 있다.
Ra는 기 -C(=A)-Ra가 R3의 정의 내에 있는 아실 또는 티오아실기가 되도록 R6의 정의 안에 포함되는 기들 중에서 선택된다. Rb및 Rc는 기 -C(=A)-N(Rb)(Rc)가 R3의 정의 내에 속하는 아실 또는 티오아실기가 되도록 R7및 R8의 정의 내에 포함되는 기중에서 선택된다.
반응식 V는 R2가 상기 정의 중 아실 이외의 기이면서 결합되어 있는 질소가 염기성이 되도록 선택되고, R3이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬 또는 포화 헤테로사이클이고, X1및 X2가 함께 수소인 화학식 I의 화합물인 화학식 In의 제조를 위해 사용될 수 있는 방법을 설명한다. 화학식 Im 및 Io의 출발 화합물은 본원에서 설명된 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 V에서 제시된 대로, 화학식 Im의 아민 화합물을 상기에서 설명된 환원성 아민화 조건하에서 화학식 14의 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 화학식 In의 아민을 얻는다. 또한, 화학식 In의 화합물은 R2및 R3이 수소인 화학식 Io의 아미노 벤조티아졸을 구리(I) 할라이드의 존재하에 아질산 t-부틸 또는 아질산 나트륨으로 처리하여 화학식 15의 할로-치환된 벤조티아졸을 얻흔 후, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 16의 아민으로 치환시켜 제조할 수 있다 [Lee 외, J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621, (1985)].
Rd및 Re는 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 알킬렌 또는 알케닐렌이며, 기 -CH(Rd)(Re)가 R3의 정의 안에 있도록 하는 기이다.
반응식 VI에서 제시된 대로, R2가 아실을 제외한 정의된 임의의 기이면서 이것이 결합되어 있는 질소가 염기성이도록 선택되고, R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, X1및 X2가 수소가 아닐 때, 화학식 Ip의 아민 화합물은 팔라듐(O) 촉매의 존재하에 화학식 17의 할로페닐 또는 할로헤테로방향족기와 반응시켜 [J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)] 이 반응식에서 설명된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물인 화학식 Iq의 아민을 얻을 수 있다. 화학식 Ip의 출발 화합물은 본원에서 설명된 적당한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 VII에서 제시된 대로, R2가 정의된 임의의 기이고, R3이 헤테로방향족기일 때, 화학식 Ir의 아민을 Q가 결합되어 있는 원자와 함께 5원 또는 6원 모노시클릭 또는 10 내지 12원 비시클릭 헤테로방향족기 (예를 들면, 2-클로로피리딘 또는 2-클로로피리미딘)를 형성하는 화학식 17의 2-할로치환된 헤테로방향족 화합물과 반응시켜 이 반응식에서 설명된 특정 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물인 화학식 Is의 아민을 형성한다. 화학식 Ir의 출발 화합물은 본원에서 설명된 적당한 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 VIII에서 기재된 대로, X1및 X2가 수소가 아닌 화학식 Il의 티오우레아 화합물을, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOP 클로라이드), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP-시약), [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄]헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 카르보디이미드 (예를 들면, 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC) 또는 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드 (EDCI) 또는 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC))의 존재하에, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유리 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 적당한 아민과 반응시켜 화학식 It의 화합물을 형성할 수 있다.
별법으로, 화학식 Il의 화합물을 염화수은과 같은 수은(II) 염의 존재하에 적당한 아민과 반응시키거나, 문헌에 공지된 다른 방법에 의해 화학식 It의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 IX에서 제시된 대로, X1및 X2가 수소가 아닌 화학식 Ip의 아민을 실온 또는 승온에서 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 중 단독으로 또는 수소화나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 디페닐시아노카르본이미데이트와 반응시켜 화학식 Iu의 중간체 화합물을 형성하고, 이를 아민 (R7R8NH)과 반응시켜 R이 시아나이드인 화학식 It의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 X에서 제시된 대로, X1및 X2가 수소가 아닌 화학식 Ip의 화합물을 실온 또는 승온에서 디메틸 포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중 단독으로 또는 수소화 나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 화학식 17 또는 18과 반응시켜 각각 화학식 Iv 또는 Iw를 형성하고, 이를 실온 또는 승온에서 아민 (R7R8NH)과 반응시켜 각각 화학식 Ix 또는 Iy의 화합물을 형성할 수 있다.
〈유용성〉
본 발명의 화합물은 단백질 티로신 키나제, 특히 Lck를, 그리고 다양한 정도로 Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr 및 Blk와 같은 다른 Src계 키나제를 억제한다. 따라서, 이들은 면역학적 및 종양학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 예방 및 치료를 비롯한 치료에 유용하다. ″단백질 티로신 키나제 관련 질환″은 비정상적인 티로신 키나제 활성에 의한 질환 및(또는) 1종 이상의 이들 효소의 억제에 의해 경감되는 질환이다. 예를 들어, Lck 억제제는 Lck 억제가 T 세포 활성을 막기 때문에 여러가지 질환의 치료 (예를 들면, 자가면역 질환의 치료)에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 T 세포 활성화를 억제한다. T 세포 활성화 및 증식의 억제를 비롯한, T 세포 매개 질환의 치료는 본 발명의 특히 바람직한 실시태양이다. T 세포 활성화 및 증식을 선택적으로 억제하는 화합물이 바람직하다. 산화성 억제로 인해 내피 세포 PTK의 활성화를 막고, 이로써 호중구 결합을 유도하는 부착 분자의 표면 발현을 억제하고, 호중구 활성화에 필요한 PTK를 억제하는 본 발명의 화합물들은 예를 들어 허혈증 및 재관류 손상의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 하기에서 설명되는 다른 치료제를 본 방법에서 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 다른 치료제는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 투여하거나, 동시에 투여하거나, 투여 후에 투여할 수 있다.
단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물은 이식 (예를 들면, 기관 이식, 급성 이식, 또는 (화상 치료에서 사용되는 것과 같은) 이종이식조직 또는 동종이식조직) 거부 반응; 기관 이식 중에, 또는 심근경색증, 졸중 또는 다른 이유로 발생하는 허혈성 또는 재관류 손상과 같은 허혈성 또는 재관류 손상으로부터의 보호; 이식 허용 유도; 관절염 (예를 들면, 류미티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염); 다발성 경색증; 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장 질환; 루푸스 (전신성 홍반성 루푸스); 이식편대 숙주 질환; 접촉성 과민증, 지연형 과민증 및 글루텐 민감성 장질환 (복강병)을 비롯한 T-세포 매개 과민성 질환; 건선; (옻나무독으로 인한 접촉성 피부염을 비롯한) 접촉성 피부염; 하시모도 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 그레이브스병과 같은 자가면역 합상선기능항진증; 아디슨병 (부신의 자가면역 질환); 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 알려져 있음); 자가면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 길랑-바레 증후군; 기타 자가면역 질환; Lck 또는 Src과 같은 그밖의 Src계 키나제가 활성화되거나 과발현되는 암종, 예를 들면 결장 암종 및 흉선종, 또는 Src계 키나제 활성이 종양 성장 또는 생존을 촉진하는 암종; 사구체신염, 혈청병; 두드러기; 호흡성 알레르기 (천식, 고초열, 알레르기성 비염) 또는 피부 알레르기와 같은 알레르기성 질환; 공피증; 균상육식종; 급성 염증성 반응 (예를 들면, 급성 호흡성 곤란 증후군 및 허혈증/재관류 손상); 피부근염; 원형탈모증; 만성 광화학성작용 피부염; 습진; 베세트병; 수장족척 농포증; 괴저성 농피증; 세라지 증후군; 아토피성 피부염; 전신성 경화증; 및 반상 경피증과 같은 여러가지 질환의 치료에 사용되며, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 억제할 수 있는 임의의 화합물을 투여함으로써 아토피성 피부염과 같은 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Lck를 제외한 Src계 키나제, 예를 들면 Hck 및 Fgr은 Fc 감마 수용체에 의해 유도된 호중구의 호흡 폭발, 및 단핵구 및 대식 세포의 Fc 감마 수용체 반응에서 중요하다. 본 발명의 화합물은 호중구에 있어서 Fc 감마에 의해 유도된 호흡 반응을 억제한다. 호중구의 Fc 감마 수용체 의존성 반응 및 잠재적으로 다른 세포의 반응을 억제하는 능력은 본 발명의 화합물이 T 세포에 대한 영향 이외에 추가의 항염증성 활성을 가질 수 있게 한다. T 세포 및 잠재적인 다른 세포에 대한 활성은 예를 들어 관절염 또는 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환의 치료에 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 자가면역 사구체신염, 및 신장 손상을 일으키는 Fc 감마 수용체 반응을 유발시키는 신장에서의 면역 복합체의 침전에 의해 유도된 사구체신염의 다른 경우들의 치료에 유용하다.
또한, Lck를 제외한 Src계 키나제, 예를 들면 Lyn 및 Src는 천식, 알레르기성 비염 및 다른 알레르기성 질환에서 중요한 역할을 하는 비만 세포 및 호염기구의 Fc 입실론 수용체에 의해 유도된 과립 감소에 중요하다. Fc 입실론 수용체는 IgE-항원 착물에 의해 자극된다. 본 발명의 화합물은 Lck를 발현시키지 않는 호염기구 세포주 RBL에서의 반응을 비롯하여 Fc 입실론에 의해 유도된 탈과립 반응을 억제한다. Fc 입실론 수용체 의존성 비만 세포 및 호염기구를 억제하는 능력은 본 발명의 화합물이 T 세포에 대한 영향 이외에 추가의 항염증성 활성을 가질 수 있게 한다. T 세포에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 이들이 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 다른 알레르기성 질환 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 비만 세포 및 호염기구 반응에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 또한 잠재적으로 이들 질환의 치료에 이로울 수 있다.
T 세포에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 상기한 모든 질환의 치료에서 가치 있는 것이다. 또한, T 세포, 호중구 및 다른 세포에 대한 잠재적인 조합 활성은 상기한 모든 질환의 치료에 추가로 가치있는 것일 수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 병인에 관계 없이 상기 예로 든 질환의 치료에, 예를 들면 이식 거부 반응, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 루푸스, 이식편대 숙주 질환, T-세포 매개 과민성 질환, 건선, 하시모도 갑상선염, 길랑-바레 증후군, 암종, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염과 같은 알레르기성 질환, 천식, 허혈성 또는 재관류 손상, 또는 PTK와의 관련 여부에 상관 없이 아토피성 피부염의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제 관련 질환을 치료할 수 있는, 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 및 제약학상 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기에서 설명된 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 통상의 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제, 또한 원하는 투여 방식에 적당한 형태의 제약 보조제 (예를 들면, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)을 사용하여, 제약 제형 업계에 잘 알려져 있는 기술에 따라 제형할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적당한 방법, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제 또는 입제 형태로 경구로; 설하로; 구강내로; 복강내, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주입 또는 주사 기술 (예, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 분산액)에 의해 비경구로; 흡입 스프레이와 같은 비강내로; 크림 또는 연고 형태로 국소적으로; 또는 좌약제와 같은 직장내로; 비독성의 제약학상 허용가능한 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제형으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 속방성 또는 서방성 형태로 투여할 수 있다. 신속한 방출 또는 지속적인 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물의 사용에 의해, 또는 특히 지속적 방출의 경우에는 복강내 이식 또는 삼투식 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 리포좀법으로 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 조성물의 예로는 예를 들어 벌크성을 주기위한 미세결정질 셀룰로오스, 침강방지제로서 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 증점제로서 메틸셀룰로오스, 및 당업계에 공지되어 있는 연화제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁제; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토오스 및(또는) 당업계에 공지되어 있는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 제제가 포함된다. 본 발명의 화합물은 설하 및(또는) 구강 투여에 의해 목구멍을 통해 전달될 수도 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결 건조 정제가 사용될 수 있는 형태의 예이다. 조성물의 예로는 본 발명의 화합물을 만니톨, 락토오스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린과 같은 고속 용해 희석제와 제형한 조성물이 있다. 이러한 제제에는 셀룰로오스(아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제가 포함될 수도 있다. 이러한 제제에는 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예, 간트레츠(Gantrez))와 같은 점액성 부착을 돕기 위한 부형제, 및 폴리아크릴산 공중합체와 같은 방출을 조절하기 위한 제제 (예, 카르보폴(Carbopol) 934)가 포함될 수도 있다. 윤활 및 사용의 편의를 위해 윤활제, 활택제, 향료, 착색제 및 안정화제를 첨가할 수도 있다.
비강용 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡착 촉진제, 및(또는) 당업계에 공지되어 있는 기타 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는, 염수 중의 액제가 있다.
비경구 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 침강방지제, 및 올레산을 비롯한 지방산을 함유할 수 있는 주사용 액제 또는 현탁제가 있다.
직장 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 보통 온도에서는 고체이지만 약물을 방출시키기 위해 직장 동공내에서는 액체화되고(거나) 용해되는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제를 함유할 수 있는 좌약제가 있다.
국소 투여용 조성물의 예로는 플라스티베이스(Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소용 담체가 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있으며, 성인의 경우에 있어서 투여량의 예는 하루에 체중 1 kg 당 활성 화합물 0.1 내지 100 mg이며, 이는 하루에 1회 투여로, 또는 1 내지 4회로 개별 분할 투여 형태로 투여할 수 있다. 특정 대상에 대한 구체적인 투여량 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 특정 화합물의 활성 기간, 대상의 종, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 영양 상태, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 배합 및 특정 증상의 심각도를 비롯한 여러가지 요인에 좌우될 것이다. 치료에 바람직한 대상에는 동물이 포함되며, 인간, 및 개, 고양이 등의 가축과 같은 포유 동물이 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 대상으로 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물들을 단독으로 사용하거나, 또는 2가지 이상의 화합물을 사용하거나 본 발명의 화합물 이외에 PTK 억제제와 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제인 항염증제, 항증식제, 화학치료제 및 면역억제제와 함께 사용할 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예로는 시클로스포린 (예, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체 (예를 들면, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, 단클론성 항체 OKT3), CD40과 gp39간의 작용을 막는 제제 (예를 들면, CD40 및(또는) gp39 (즉, CD154)에 특이적인 항체), CD40과 gp39 (CD40lg와 CD8gp39)로부터 형성된 융합 단백질, 억제제 (예를 들면, 데옥시스퍼구알린 (DSG)과 같은 NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제), 이부프로펜과 같은 비스테로이성 항염증성 약물 (NSAID), 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금 화합물, 항증식제 (예를 들면, 메토트렉세이트), FK506 (타크로리무스, 프로그래프), 미코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물 (예를 들면, 아자티프린 및 시클로포스파미드), TNF-α 억제제 (예를 들면, 테니답), 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체), 및 라파마이신 (시로리무스 또는 라파뮨) 또는 그의 유도체, 및 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는, 1998년 6월 15일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/097,338호, 및 1998년 6월 15일에 출원된 동 제09/094,797호에 기재된 PTK 억제제가 포함된다. 본원에서 인용된 문헌 및 참고문헌 [Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., 및 Aruffo, A., ″Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39″, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), p.1-7 (Dec 15 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., 및 Aruffo, A., ″The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor; expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity″, EMBO J(England), 11(12), p4313-4321 (Dec 1992); 및 Moreland, L.W. 외, ″Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997)]을 참조.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 때, 상기의 기타 치료제는 예를 들어 PDR(Physician's Desk Reference)에 지시된 양으로, 그렇지 않으면 당업계의 숙련자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
하기의 분석은 PTK 억제제로서 화합물 (″시험 화합물″)의 활성도를 조사하는 데 사용될 수 있다. 하기의 실시예에서 설명된 화합물들은 1가지 이상의 분석법으로 시험해서 활성을 나타내었다.
Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr 또는 Src를 사용하는 효소 분석
단백질 티로신 키나제인 Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr 또는 Src를 사용하여 하기의 분석을 수행하였다.
관심 있는 단백질 티로신 키나제를 시험 화합물의 존재하에 키나제 완충액 (20 mM MOPS, pH7, 10 mM MgCl2)에서 배양하였다. ATP의 최종 농도가 1μM이 되도록 3.3 μCi/ml [33P] 감마-ATP 및 0.1 mg/ml의 산 변성된 에놀라제 (문헌[Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S., 및 Hunter, T., ″Phophorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro″, J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)]에 설명된 대로 제조됨) 기질을 가하여 반응을 개시하였다. 10분 후에 10% 트리클로로아세트산, 100 mM 아인산 나트륨을 가한 후, 2 mg/ml의 우혈청 알부민을 가하여 반응을 중지시켰다. 표지된 에놀라제 단백질 기질을 4 등급으로 침전시키고, 패커드 유니필터(Packard Unifilter) 플레이트에서 수확하고, 탑카운트(Topcount) 섬광 계수기에서 계측하여 시험 화합물의 단백질 티로신 키나제 억제 활성 (활성은 얻어진 표지된 에놀라제 단백질의 양에 역비례함)을 조사하였다. 시약의 정확한 농도 및 표지량은 필요한 대로 달리할 수 있다.
이러한 분석은 보다 정확한 효소 반응속도론을 위해 외인성 기질 (에놀라제)를 사용하기 때문에 유리하며, 용이하게 자동화되는 96-웰 포맷에서 수행할 수 있다. 또한, His-부착된 단백질 티로신 키나제 (하기에서 설명됨)는 GST-단백질 티로신 키나제 융합 단백질에 비해 보다 높은 생산 수율 및 순도를 제공한다.
단백질 티로신 키나제는 시판되는 원료로부터 얻거나 여기에서 설명되는 재조합 방법에 의해 얻을 수 있다. 재조합 Lck를 제조하는 경우, 라이프 테크놀로지스(Gibco) 바큘로바이러스 벡터 pFastBac Hta (시판됨)를 사용하여 곤충 세포에서 His-부착된 융합 단백질로 제조하였다. PCR (중합효소 연쇄 반응)에 의해 단리된 사람 Lck를 암호화하는 cDNA를 벡터에 삽입하였고, 제조자에 의해 설명된 방법을 이용하여 단백질을 발현시켰다. Lck는 친화도 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바큘로바이러스를 사용하여 곤충 세포에서 Lck를 제조하는 경우, 문헌 [Spana, C., O'Rourke, E.C., Bolen, J.B., 및 Fargnoli, J., ″Analysis of the tyrosine kinase p56lck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells,″ Protein expression and purification, Vol. 4, p. 390-397 (1993)]을 참조. 기타 Src계 키나제의 재조합 제조를 위해 유사한 방법을 사용할 수 있다.
세포 분석
(1) 세포성 티로신 인산화
유캣(Jurkat) T 세포를 시험 화합물과 함께 배양한 후, CD3 (단클론성 항체 G19-4)에 대한 항체를 가하여 자극하였다. 4분 후 또는 또다른 소정의 시간에 NP-40 계면활성제를 함유하는 세포용해 완충액을 가하여 세포를 용해시켰다. 단백질의 인산화는 항-포스포티로신 면역 블로팅으로 검출하였다. ZAP-70과 같은 관심 있는 특정 단백질의 인산화의 검출은 항-ZAP-70 항체로 면역침전시킨 후, 항-포스포티로신 면역응고에 의해 검출되었다. 이러한 방법은 문헌 [Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., 및 Ledbetter, J.A., ″ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2induced T cell signal transduction″, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)]및 본원에 포함된 참고문헌에 기재되어 있다. Lck 억제제는 항-CD3 항체에 의해 유도된 세포성 단백질의 티로신 인산화를 억제한다.
G19-4의 제조에 대해서는, 문헌 [Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G., Clark, E.A., 및 Ledbetter, J.A., ″Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies,″ in Leukocyte Typing I., A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein 및 S. Schlossman eds. (New York:Springer Verlag), p. 195-212 (1984); 및 Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., 및 Imboden, J.B., ″Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor″, Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988)]을 참조.
(2) 칼슘 분석
Lck 억제제는 항-CD3 항체로 자극된 T 세포에서의 칼슘 이동을 억제한다. 세포에 단클론성 항체 G19-4와 같은 항-CD3 항체로 처리한 칼슘 지시제 염료 인도-1을 충전시키고, 문헌 [Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., 및 Ledbetter, J.A., ″ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2induced T cell signal transduction″, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)] 및 본원에 포함된 참고문헌에 기재된 대로 청색/보라색 인도-1 비율의 변화를 기록하여 유동 세포계산법을 이용하여 칼슘 이동을 측정하였다.
(3) 증식 분석
Lck 억제제는 항-CD3 및 항-CD28 항체에 의해 증식하도록 자극된 정상적인 사람 말초 혈액 T 세포의 증식을 억제한다. 96 웰 플레이트를 CD3에 대한 단클론성 항체 (예컨대 G19-4)를 사용하여 코팅하고, 항체가 결합하도록 한 후, 플레이트를 세척하였다. 플레이트에 결합된 항체가 세포를 자극하는 기능을 한다. 정상적인 사람 말초 혈액 T 세포를 시험 화합물 및 항-CD28 항체와 함께 웰에 가하여 공동 자극화가 이루어지게 하였다. 소정의 시간 후 (예, 3일), [3H]-티미딘을 세포에 가하고, 새로 합성된 DNA로 표지가 삽입되도록 추가로 배양시킨 후, 세포를 수집하고, 섬광 계수기로 계측하여 세포 증식을 측정하였다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시태양을 설명하는 것이지, 청구항의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 실시예에서 사용되는 약어가 하기에서 정의된다. 실시예의 화합물들을 이들이 제조되는 실시예 및 단계로 나타내거나 (예를 들면, ″1A″는 실시예 1의 단계 A의 표제 화합물을 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에만 실시예에 의해 나타내었다 (예를 들면, ″2″는 실시예 2의 표제 화합물을 나타냄).
약어
aq.= 수성
conc.= 농축
DMSO= 디메틸술폭시드
EtOAc= 에틸 아세테이트
Et2O= 디에틸 에테르
h= 시간
HATU= N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
MeOH= 메탄올
MOPS= 4-모르폴린-프로판술폰산
MS= 질량 분광법
Ret 시간= 체류 시간
RT= 실온
satd.= 포화
TFA= 트리플루오로아세트산
THF= 테트라히드로푸란
〈실시예 1〉
[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
A. 에틸-2-아미노-벤조트리아졸-6-카르복실레이트
빙초산 (300 ml) 중 에틸-4-아미노벤조에이트 (35 g, 212 mmol)의 용액을 아세트산 (150 ml) 중의 나트륨 티오시아네이트 (69 g, 848 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 이 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 아세트산 (60 ml) 중의 브롬 용액 (12 ml, 233 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 0 ℃ 내지 실온에서 교반시킨 후, 물 (1.5 L)에 부었다. 이 용액을 중화시키기 위해 탄산 나트륨 포화 용액을 가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 이 단계의 표제 화합물 (31.65 g, 67.2 % 수율)을 수득하였다.
B. 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-벤조티아졸-6-카르복실레이트
디클로로메탄 (330 ml) 중 1A (10 g, 45 mmol), 디-t-부틸디카르보네이트 (11.78 g, 54 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (549 mg, 4.5 mmol)의 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 추가의 디-t-부틸디카르보네이트 (3 g, 13.75 mmol)을 가하였다. 20 시간 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 Et2O의 1:1 혼합물 (200 ml)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 이 단계의 표제 화합물 (10.5 g, 72.4% 수율)을 수득하였다.
C. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-벤조티아졸-6-카르복실산
물 (931 ml) 중의 1N 수산화나트륨 용액을 메탄올 (170 ml) 중의 1B (10 g, 31.05 mmol)의 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각하고, HCl 수용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하였다. 고체를 테트라히드로푸란 중에 현탁시키고, 감압하에 농축시켰다. 이를 톨루엔으로 더 희석하고, 감압하에 농축시켜 물을 제거하였다. 고체를 모으고, 진공하에 오산화인으로 건조시켜 이 단계의 표제 산 (8.32 g, 91% 수율)을 수득하였다.
D. [6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조트리아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디이소프로필에틸 아민 (1.83 ml, 10.48 mmol)을 디메틸포름아미드 (77.1 ml) 중 1C (2.57 g, 8.73 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린 (1.47 ml, 10.48 mmol) 및 HATU (3.98 g, 10.48 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 후, EtOAc (70 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl 수용액 (80 ml)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (25 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 모으고, 2N HCl 수용액 (60 ml), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 잔류물을 에테르와 EtOAc의 4:1 혼합물 (100 ml)로 처리하였다. 고체를 모으고, 진공하에 건조하여 이 실시예의 표제 화합물 (2.88 g, 80.1% 수율)을 수득하였다.
MS = 412.2 (M++H)
〈실시예 2〉
2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조
트리플루오로아세트산 (5.3 ml) 중 1D (77.8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에테르와 공증발시켰다. 에테르-헥산 혼합물로 처리하여 회백색 고체로 표제 생성물 (62 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
MS = 311.9 (M++H)
〈실시예 3〉
2-(아세틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
A. 에틸-2-이세트아미도-벤조트리아졸-6-카르복실레이트
디클로로메탄 (19 ml) 및 피리딘 (3.7 ml) 중 1A (150 mg, 0.67 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.18 ml, 1.86 mmol)의 현탁액을 실온에서 교반시켰다. 2 시간 후, 추가의 피리딘 (3 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (8.2 mg, 0.067 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 (20 ml)로 희석하고, 2N HCl 수용액 (20 ml, 3회), KHCO3포화 수용액 (20 ml, 2회) 및 염수로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르-헥산 혼합물로 처리하여 이 단계의 표제 화합물 (130 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
B. 2-아세트아미도-벤조티아졸-6-카르복실산
수산화칼륨 2M 수용액 (5.7 ml) 및 에탄올 (8 ml)를 THF (5 ml) 중의 3A (100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 가하였다. 균일 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 0 ℃에서 냉각시키고, 6M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 에탄올 및 THF 대부분을 감압하에 증류에 의해 제거하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로 이 단계의 표제 산 (64 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
C. 2-(아세틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
3B를 사용하는 것을 제외하고는, 1D의 제법과 유사하게 수행하여 담황색 고체로 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다 (21.5%).
MS = 354 (M++H)
〈실시예 4〉
2-(벤조일아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
THF (8.9 ml) 및 피리딘 (1.8 ml) 중의 2의 유리 염기 (100 mg, 0.32 mmol, 디클로로메탄 중의 2의 트리플루오로아세테이트염의 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하여 얻음) 및 벤조산 무수물 (200 mg, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 벤조산 무수물 (200 mg, 0.89 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3.9 mg, 0.032 mmol)를 가하고, 이 용액을 2 일 동안 교반시켰다. 추가의 4-디메틸아미노피리딘 (3.9 mg, 0.032 mmol)을 가하고, 이 용액을 1 시간 동안 더 교반시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (40 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (15 ml)으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하여 백색 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄 중에 현탁시키고, KHCO3포화 수용액으로 3회 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 고체를 EtOAc (15 ml)로 처리하여 백색 고체로 표제 화합물 (49 mg, 37%)을 수득하였다.
MS = 416.1 (M++ H)
〈실시예 5〉
2-[(1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
프로피온산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는 4의 제법과 유사하게 백색 고체로 표제 화합물 5를 수득하였다.
MS = 367 (M++ H)
〈실시예 6〉
2-[(1-옥소부틸)아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
부티르산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는 4의 제법과 유사하게 표제 화합물 6을 백색 고체로 수득하였다.
MS = 382 (M++ H)
〈실시예 7〉
2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
A. 2-[[[페녹시]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
페닐 클로로포르메이트 (470 mg, 3 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 THF (20 ml) 및 KHCO3포화 수용액 (20 ml) 중의 2의 유리 염기 (311 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 2상 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. THF 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (30 ml, 2회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물을 EtOAc (25 ml)로 희석하고, 고체를 여과하고, EtOAc (8 ml, 4회)로 세척하고, 진공하에 건조하여 이 단계의 표제 화합물 (269 mg, 62 %)을 백색 고체로 수득하였다.
B. 2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
tert-부틸 아민 (73 mg, 1 mmol)을 THF (5 ml) 중의 7A (22 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 이 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석하고, 2N HCl 수용액 (10 ml, 2회) 및 0.5 N NaOH 수용액 (10 ml, 2회)으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 이 실시예의 표제 화합물 (17 mg, 80%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS = 411.1 (M++ H)
〈실시예 8〉
2-[[[비스(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
디이소프로필 아민을 사용하는 것을 제외하고는 7B의 제법과 유사하게 수행하여 회백색 고체로 표제 화합물 8 (78.5%)을 수득하였다.
MS = 439.2 (M++ H)
〈실시예 9〉
[6-브로모-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
1A 대신 메틸-2-아미노-6-브로모-벤조티아졸-4-카르복실레이트 (미국 특허 제5,496,816호)를 사용하는 것을 제외하고는 1의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 9를 수득하였다.
MS = 491.8 (M++ H)
〈실시예 10〉
[4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
수산화팔라듐 (40 mg)을 무수 에탄올 (60 ml) 중의 9 (50 mg, 0.1 mmol)의 교반되는 현탁액에 가하였다. 반응 플라스크에 쓰리 웨이 스톱콕을 통해 수소 충전된 풍선을 장착하였다. 플라스크 안에 있는 공기를 감압하에 진공화한 후, 풍선으로부터 수소를 충전시켰다. 이 작업을 3회 반복하였다. 수소화 반응을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 무수 MgSO4패드를 통해 여과하였다. 잔류 고체를 에탄올 (10 ml, 3회)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중의 5% EtOAc를 용리한 후, 헥산 중의 10% 및 20% EtOAc를 용리하여 백색 고체로 표제 화합물 10 (37 mg, 88%)을 수득하였다.
MS = 412.1 (M++ H)
〈실시예 11〉
[6-브로모-7-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
A. 메틸-3-아미노-6-브로모-벤조에이트
염화 주석 (II) 이수화물 (22.56 g, 100 mmol)을 메탄올 (250 ml) 및 진한 HCl (25 ml) 중의 메틸-2-브로모-5-니트로벤조에이트 (9 g, 34.61 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 이 용액을 8 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, KHCO3포화 수용액 (600 ml)로 처리하였다. 추가의 고형 KHCO3(50 g)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ml, 5회)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 모으고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (250 ml)로 희석하고, 염수 (50 ml, 2회)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 갈색 오일로 이 단계의 표제 화합물 (7.45 g, 94%)을 수득하였다.
B. 메틸-2-아미노-6-브로모-벤조티아졸-7-카르복실레이트 (11Ba) 및 메틸-2-아미노-6-브로모-벤조티아졸-5-카르복실레이트 (11Bb)
출말 아닐린으로 에틸-4-아미노벤조에이트 대신에 9A를 사용하는 것을 제외하고는 1A의 제법과 유사하게 수행하였다. 조 잔류물을 EtOAc로 처리하여 순수한 11Ba (43%)을 수득하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중의 10% EtOAc을 용리한 후, 헥산 중의 20%, 30% 및 50%를 용리하여 황색 고체로 11Ba와 11Bb의 1:1 혼합물 (13%)을 수득하였다.
C. [6-브로모-7[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
1A 대신 11Ba를 사용하는 것을 제외하고는 1D의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
MS = 491.9 (M++ H)
〈실시예 12〉
[7-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
9 대신 11C를 사용하는 것을 제외하고는 10의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 12 (89%)를 수득하였다.
MS = 412.1 (M++ H)
〈실시예 13〉
[6-브로모-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
1A 대신 출발 벤조티아졸로 11Ba와 11Bb의 1:1 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 1D의 제법과 유사하게 수행하였다. 후처리 후 얻어진 조 생성물을 EtOAc로 희석하고 실온에서 2 시간 동안 방치하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 13을 수득하였다.
MS = 492.0 (M++ H)
〈실시예 14〉
[5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
9 대신 13을 사용하는 것을 제외하고는 10의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 14 (63%)을 수득하였다.
MS = 412.1 (M++ H)
〈실시예 15〉
2-[[[페닐아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
THF (2 ml) 및 피리딘 (2 ml) 중의 2의 유리 염기 (100 mg, 0.32 mmol), 페닐 이소시아네이트 (119 mg, 1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (30 ml)로 희석하고, 2N HCl 수용액 (20 ml, 2회)으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 메탄올 (10 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물을 EtOAc (25 ml)로 희석하고, 고체를 여과하고, EtOAc (5 ml, 3회)로 세척하였다. 백색 고체를 디클로로메탄 (30 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중에 현탁시키고, 20분 동안 교반시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 디클로로메탄 (5 ml, 3회)으로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물 15 (88 mg, 64%)을 수득하였다.
MS = 431.1 (M++ H)
〈실시예 16〉
2-[[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
벤질 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 15의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 16을 수득하였다.
MS = 445 (M++ H)
〈실시예 17〉
2-[[[에틸아미노]카르보닐]아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
에틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 15의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 17을 수득하였다.
MS = 383 (M++ H)
〈실시예 18〉
2-[[(부틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
n-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 15의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 18을 수득하였다.
MS = 411 (M++ H)
〈실시예 19 내지 58〉
일반적인 방법
화합물 19 내지 58을 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
적당한 아민 (0.08 mmol)을 THF (3 ml) 중의 7A (20 mg, 0.054 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 내지 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (1.5 ml, 2회) 및 1N NaOH 수용액 (1.5 ml, 2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 하기 표 1에서 나타낸, 이들 실시예의 화합물들을 수득하였다.
표 1에서 ″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: 화합물 19 내지 56에 대해 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼(Ballastic Column), 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4ml/분, λ=220 nM. 화합물 57 내지 58에 대해 HPLC 조건은 다음과 같다: 조르박스(Zorbax) SB-C18 4.5 mm×7.5 cm 단칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 8분 구배, 유속 2.5ml/분, λ=217 nM.
〈실시예 59 내지 95〉
일반적인 방법
화합물 59 내지 95를 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
적당한 아릴아민 (0.08 mmol)을 THF (3 ml) 중의 7A (20 mg, 0.054 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 45 ℃로 24 시간 내지 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (3 ml, 2회) 및 1N NaOH 수용액 (3 ml, 2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 이들 실시예의 화합물들을 조 형태로 수득하고, 이를 HPLC (하기의 조건하에서의 자동화 정제 HPLC)에 의해 정제하였다: YMC ODS A 20×100 mm 칼럼, 30% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA) 및 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)에서 출발하여 100% 용매 B까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM), 하기 표 2에 나타내었다.
표 2에서, ″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 96 내지 140〉
일반적인 방법
화합물 96 내지 140을 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
디이소프로필에틸 아민 (50 ㎕, 0.288 mmol)을 THF (1 ml) 중의 2의 유리 염기 (30 mg, 0.096 mmol), 적당한 카르복실산 (0.115 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (17 mg, 0.125 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (24 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 내지 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (2회) 및 1N NaOH 수용액 (2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄-에테르로 처리하거나, 자동화 정제 HPLC에 의해 정제하여 (조건: YMC ODS A 20×100 mm 칼럼, 30% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA) 및 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)에서 출발하여 100% 용매 B까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM) 하기 표 3에 나타낸 이들 실시예의 화합물들을 수득하였다.
표 3에서 ″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: 화합물 99 내지 140에 대하여 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4ml/분, λ=220 nM. 화합물 98에 대해 HPLC 조건은 다음과 같다: 조르박스 SB-C18 4.5 mm×7.5 cm 단칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 8분 구배, 유속 2.5ml/분, λ=217 nM. 화합물 96에 대해 HPLC 조건은 다음과 같다: YMC S5-ODS 4.6 × 50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 유속 3ml/분, λ=220 nM. 화합물 97에 대해 HPLC 조건은 다음과 같다: YMC S5-ODS 4.6 × 50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 8분 구배, 유속 3ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 141 내지 163〉
일반적인 방법
화합물 141 내지 163은 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
A. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-벤조티아졸-6-카르복실산 클로라이드
디클로로메탄 중의 염화 옥살릴 2M 용액 (6.8 ml, 13.59 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (25 ml) 중의 1C (2 g, 6.79 mmol)의 현탁액에 가하였다. 디메틸포름아미드 (3 방울)을 가하였다. 얼음욕을 제거하고, 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 추가의 3 시간 동안 32 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 에테르 (25 ml)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 모았다. 이 고체를 에테르로 수회 세척하고, 진공하에 건조시켜 이 단계의 표제 화합물 (1.75 g, 82%)을 수득하였다. 농축 후 여액을 에테르로 처리하여 추가의 표제 산염화물 (250 mg, 12%)을 수득하였다.
B. 화합물 141 내지 163
디이소프로필에틸 아민 (23 ㎕, 0.288 mmol)을 THF (1 ml) 중의 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-벤조티아졸-6-카르복실산 클로라이드 (34.41 mg, 0.11 mmol) 및 적당한 아닐린 (0.12 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (4 ml)으로 희석하고, 2N HCl 수용액 (2회)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄-에테르 (1:1)로 처리하고(거나), 실리카 겔 크로마토그래피 (용리 용매: 디클로로메탄 중의 2 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 하기 표 4에 나타낸 이들 실시예의 화합물들을 수득하였다.
표 4 에서 ″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 164〉
[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 메틸 에스테르의 제조
메틸 클로로포르메이트 (250 ㎕)를 THF (10 ml) 및 10% KHCO3수용액 (15 ml) 중의 2의 유리 염기 (62 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 0 내지 5 ℃에서 적가하였다. 2상 혼합물을 2 시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 (25 ml) 및 물 (20 ml)으로 희석하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하고, 헥산 중의 30% EtOAc를 용리한 후, 헥산 중의 50% 및 70% EtOAc, 및 디클로로메탄 중의 10% MeOH를 용리하여 백색 고체로 표제 화합물 (42 mg, 57%)을 수득하였다.
MS = 370 (M++ H)
〈실시예 165〉
2-[[(아세틸아미노]아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
디이소프로필에틸 아민 (400 ㎕, 2.3 mmol)을 THF (6 ml) 중의 2의 유리 염기 (50 mg, 0.16 mmol), N-아세틸글리신 (42 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (49 mg, 0.36 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (72 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석하고, 2N HCl 수용액 (20 ml) 및 NaHCO3포화 용액 (15 ml, 2회)으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (20 ml, 4:1)으로 희석하고, EtOAc (5 ml)를 가하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc (5 ml, 3회)로 세척하고, 진공하에 건조하여 이 실시예의 표제 화합물 (15 mg, 22.8%)을 수득하였다.
MS = 411.1 (M++ H)
〈실시예 166〉
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
A. 에틸-2-[[(페녹시)카르보닐]아미노]-벤조티아졸-6-카르복실레이트
페닐 클로로포르메이트 (14.25 ml, 113.6 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 THF (300 ml) 및 KHCO3포화 수용액 (300 ml) 중의 1A (8.6 g, 37.86 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 2상 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. THF 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (150 ml, 2회)으로 추출하였다. 후처리 중에 침전된 황색 고체를 여과에 의해 모으고, 디클로로메탄, 물 및 에테르로 세척하였다. 유기 추출물을 모으고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 모으고, 에테르 (100 ml)로 희석하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 황색 고체로 이 단계의 표제 화합물 (11.24 g, 85%)을 수득하였다.
B. 에틸-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-벤조티아졸-6-카르복실레이트
tert-부틸 아민 (6.66 ml, 63.4 mmol)을 THF (163 ml) 중의 166A (11.23 g, 32.33 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이 황색 고체를 여과하고, THF, 2N HCl 수용액, 0.1 N NaOH 수용액, 물 및 에테르로 세척하였다. 여액을 디클로로메탄으로 희석하고, 2N HCl 수용액 (2회) 및 0.1 N NaOH 수용액 (2회) 및 염수로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 모으고, 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 에테르로 수회 세척하고, 진공하에 건조하여 이 단계의 표제 화합물 (10.41 g, 100%)을 수득하였다.
C. 2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-벤조티아졸-6-카르복실산
2N 수산화칼륨 수용액 (405 ml)를 THF (90 ml) 및 에탄올 (135 ml) 중의 166B (10.41 g, 32.4 mmol)의 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 0 ℃로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 0 ℃로 냉각하고, 진한 HCl 용액으로 pH 10으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 고체를 톨루엔 (2회)에 현탁시키고, 감압하에 농축하였다. 이 작업을 에테로로 2회 반복하였다. 고체를 모으고, 진공하에 오산화인에서 건조하여 이 단계의 표제 산 (10 g, 100% 수율)을 수득하였다.
D.2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-벤조티아졸-6-카르복실산-7-아자-벤조티아졸 에스테르 (″HOAT 에스테르″)
디이소프로필에틸 아민 (958 ㎕, 6.84 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 166C (500 mg, 1.71 mmol) 및 HATU (778 mg, 2.05 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 조 고체를 메탄올 (2회)로 세척하여 이 단계의 표제 화합물 (380 mg, 54.3%)을 수득하였다. 잔류 여액을 처리한 후, 또다른 표제 화합물 (152 mg, 21.7%)을 수득하였다.
E.N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드
나트륨 비스-트리메틸실릴 아미드 (366 ㎕, 0.37 mmol)의 1M 용액을 THF (2 ml) 중의 2-클로로-6-메틸아닐린 (33.1 ㎕, 0.268 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 166D (100 mg, 0.244 mmol)을 가하였다. 디메틸포름아미드 (2 ml)를 가하여 반응 중에 얻어진 침전물을 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 1N HCl 수용액 (30 ml, 3회), 5% KHCO3수용액 (20 ml, 2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물을 자동화 정제 HPLC (조건: YMC ODS A 20×100 mm 칼럼, 30% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA) 및 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)에서 출발하여 100% 용매 B까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM)에 의해 정제하여 이 실시예의 표제 화합물 (19.5 mg, 19%)을 수득하였다.
MS = 417 (M++ H)
별법
A(별법). [6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디이소프로필에틸 아민 (1.67 ml, 6.02 mmol)을 THF (40 ml) 중의 141A [2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-벤조티아졸-6-카르복실산 클로라이드] (1.88 g, 6.02 mmol), 2-클로로-6-메틸아닐린 (960 ㎕, 7.86 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 디클로로메탄 (100 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 (2회), 1N NaOH 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10 ml)로 희석하고, 20분 동안 교반하고, 디에틸 에테르 (5 ml)를 가하였다. 5분 후, 고체를 여과하고, 진공하에 건조하여 이 단계의 표제 화합물 (940 mg, 37%)을 수득하였다.
B (별법). 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (5 ml) 중의 166A (별법) (940 mg, 2.25 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 (100 ml) 중에 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (2회), 물 및 염수로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 이 단계의 표제 화합물 (750 mg, 98%)을 수득하였다.
C (별법). [6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 페닐 에스테르
2의 유리 염기 대신 166B (별법)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7A의 제법과 유사하게 수행하여 디에틸 에테르/EtOAc (1:1)로 처리한 후, 이 단계의 표제 화합물 (92%)을 수득하였다.
D (별법). N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드
THF (50 ml) 중의 166C (별법) (680 mg, 1.57 mmol) 및 tert-부틸 아민 (196 ㎕, 1.87 mmol)의 용액을 7 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (50 ml), 1N NaOH 수용액 (50 ml, 2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 이 실시예의 표제 화합물 (488 mg, 75%)을 수득하였다.
〈실시예 167〉
N-(2,6-디클로로페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
2,6-디클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 166E의 화합물의 제법과 유사하게 수행하여 자동화 정제 HPLC (조건: YMC ODS A 20×100 mm 칼럼, 30% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA) 및 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)에서 출발하여 100% 용매 B까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM)에 의해 정제한 후 표제 화합물 (17%)을 수득하였다.
MS = 438 (M++ H)
〈실시예 168〉
N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
4-브로모-2,6-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 166E의 화합물의 제법과 유사하게 수행하여 자동화 정제 HPLC (조건: 실시예 167에서와 동일)에 의해 정제한 후 표제 화합물 (19%)을 수득하였다.
MS = 477 (M++ H)
〈실시예 169〉
N-(4-카르보메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-[[[1,1-디메틸에톡시]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
4-카르보메톡시-2,6-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 표 4의 화합물의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물 (53%)을 수득하였다.
MS = 428.1 (M++ H)
〈실시예 170〉
N-(4-히드록시메틸-2,6-디메틸페닐)-2-[[[1,1-디메틸에톡시]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
4-히드록시메틸-2,6-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 141 내지 163의 화합물의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물 (71%)을 수득하였다.
MS = 456.1 (M++ H)
〈실시예 171〉
[4-메틸-6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
A. 메틸-2-아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실레이트
메틸-4-아미노-3-메틸벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1A의 제법과 유사하게 수행하여 이 단계의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 메틸-2,2-비스-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실레이트
THF (80 ml) 중의 171A (1.16 g, 5.2 mmol, 85% 순도), 디-t-부틸카르보네이트 (2.37 g, 10.87 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (93 mg, 0.76 mmol)의 현탁액을 3.5 시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 1N HCl 수용액 (50 ml, 2회) 및 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 이 단계의 표제 화합물 (693 mg, 31.5%)을 수득하였다.
C. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실산
171B를 사용하는 것을 제외하고는 1C의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 이 단계의 표제 화합물 (95%)을 수득하였다.
D. [4-메틸]-6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디이소프로필에틸 아민 (65 ㎕, 0.51 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 171C (50 mg, 0.17 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린 (28.4 ㎕, 0.203 mmol) 및 벤조트리아졸로-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (카스트로(Castro) 시약, 89.6 mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 이 용액을 실온에서 40 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하였다. 이 혼합물을 1N HCl 수용액 (25 ml, 2회) 및 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물을 에테르 및 EtOAc의 혼합물로 처리하였다. 고체를 모으고, 진공하에 건조하여 이 실시예의 표제 화합물 (43 mg, 62%)을 수득하였다.
MS = 426 (M++ H)
〈실시예 172〉
2-아미노-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조
171D의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 2의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물 (74%)을 수득하였다.
MS = 326 (M++ H)
〈실시예 173〉
4-메톡시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
메틸-4-아미노-3-메톡시벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 171D의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
MS = 442 (M++ H)
〈실시예 174〉
2-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조
173을 사용하는 것을 제외하고는 2의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 (82%)을 수득하였다.
MS = 342 (M++ H)
〈실시예 175〉
2-[[(메틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
메틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 15의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 (71%)을 수득하였다.
MS = 369 (M++ H)
〈실시예 176〉
2-[[[메틸아미노]카르보닐]아미노]-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
174를 사용하는 것을 제외하고는 175의 제법과 유사하게 수행하여 백색 고체로 표제 화합물 (39%)을 수득하였다.
MS = 399 (M++ H)
〈실시예 177〉
5-메톡시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
메틸-4-아미노-2-메톡시벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 171D의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
MS = 442 (M++ H)
〈실시예 178〉
2-아미노-N-(4-N,N,-디메틸아미노-2,3,5,6-테트라메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조
N1,N1,2,3,5,6-헥사메틸-1,4-페닐렌디아민디히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 표 4의 화합물들의 제법과 유사하게 수행하여 자동화 정제 HPLC (조건: 실시예 167에서와 동일함)에 의해 정제한 후 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다.
MS = 369.2 (M++ H)
〈실시예 179 및 180〉
5-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (179)의 제조
및
7-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (180)의 제조
A. 메틸-2-아미노-5-클로로-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (179A) 및 메틸-2-아미노-7-클로로-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (180A)
메틸-2-아미노-4-클로로벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1A의 제법과 유사하게 수행하여 표제 화합물 179A와 180A의 혼합물을 2:1 비율 (71%)로 수득하였다.
B. 메틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-5-클로로-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (179B) 및 메틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-7-클로로-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (180B)
화합물 179A와 180A의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1B의 제법과 유사하게 수행하여 황색 고체로 표제 화합물 179B와 180B의 (2:1) 혼합물 (63%)을 수득하였다.
C. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-5-클로로-벤조티아졸-6-카르복실산 (179C) 및 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-7-클로로-벤조티아졸-6-카르복실산 (180C)
에탄올 (50 ml) 중의 화합물 179B와 180B (3.75 g, 10.9 mmol)의 혼합물 및 2N 수산화나트륨 수용액 (27.5 ml, 55 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 대부분의 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 0 ℃에서 냉각하고, 황산수소칼륨 포화 수용액을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 이 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 황색 고체로 표제 산 179C와 180C (4.3 g, 100%, 2:1 비율)의 혼합물을 수득하였다.
D. 5-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (179D) 및 7-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (180D)
디이소프로필에틸 아민 (400 ㎕, 2.2 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 화합물 179C 및 180C (328 mg, 1 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린 (170 ㎕, 1.1 mmol) 및 벤조트리아졸로-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (카스트로 시약, 485 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 여과하고, 건조하여 중간체 벤조트리아졸로-에스테르 (400 mg)의 혼합물을 수득하고, 이를 디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시키고, 2,4,6-트리메틸아닐린 (560 ㎕, 4 mmol)을 가하였다. 이 용액을 50 ℃로 72 시간 동안 가열하고, 냉각하고, EtOAc (100 ml) 및 물 (100 ml)로 희석하였다. EtOAc 층을 분리하고, 1N HCl 수용액 (100 ml, 3회), 염수 (50 ml)으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 오렌지-황색 고체를 디메틸술폭시드 (1 ml) 중에 용해하고, 메탄올 (5 ml)로 희석한 후, 물 (5 ml)로 희석하였다. 이 용액을 실온에서 몇 시간 동안 방치하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 ml)로 세척하고, 건조한 후, DMSO-MeOH-H2O로부터 재결정화여 순수한 표제 화합물 179D (45 mg, 10%)을 수득하였다.
MS = 447 (M++ H)
여과에 의해 모은 모액으로부터 또다른 고체를 얻고, 진공하에 건조하여 표제 화합물 180D (44 mg, 10%)을 수득하였다.
MS = 447 (M++ H)
〈실시예 181〉
2-아미노-5-히드록시-N-[2,4,6-트리메틸페닐]-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
삼브롬화 붕소 (300 ㎕, 3 mmol)를 -78 ℃에서 디클로로메탄 (7 ml) 중의 177 (441 mg, 1 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3포화 수용액으로 희석하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 여과하였다. 백색 고체를 물, 에테르로 철저히 세척하고, 진공하에 건조하여 이 실시예의 표제 화합물 (260 mg, 80%)을 수득하였다.
MS = 328 (M++ H)
〈실시예 182〉
5-tert-부톡시카르보닐옥시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
실시예 181를 사용하는 것을 제외하고는 1B의 제법과 유사하게 수행하여 디클로로메탄에서 MeOH를 1% 증가시키면서 디클로로메탄 중 5% MeOH까지의 구배로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후 표제 화합물 182 (25%)를 수득하였다.
MS = 428 (M++ H)
〈실시예 183〉
2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
2,6-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 166E의 제법과 유사하게 수행하여 자동화 정제 HPLC (조건: 실시예 167과 동일)에 의해 정제한 후 표제 화합물 (19%)을 수득하였다.
MS = 397 (M++ H)
별법
A (별법). [6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디이소프로필에틸 아민 (1.17 ml, 6.42 mmol)을 THF (25 ml) 중의 141A [2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-벤조티아졸-6-카르복실산 클로라이드] (1g, 3.21 mmol), 2,6-디메틸아닐린 (473 ㎕, 3.84 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 디클로로메탄 (70 ml)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 (30 ml, 2회), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에세트/EtOAc (1:1)로 처리하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 이 단계의 표제 화합물 (475 mg, 37%)을 수득하였다.
B (별법). 2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (6 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml) 중의 183A (별법) (1 g, 2.5 mmol)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해하고, 중탄산 나트륨 포화 용액 (25 ml, 2회), 물 및 염수로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 이 단계의 표제 화합물 (570 mg, 76%)을 수득하였다.
C (별법). [6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 페닐 에스테르
2의 유리 염기 대신 183B (별법)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7A의 제법과 유사하게 수행하여 디에틸 에테르/EtOAc (10:1)로 처리한 후 이 단계의 표제 화합물 (98%)을 수득하였다.
D (별법). 2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
THF (4 ml) 중의 183C (별법) (46 mg, 0.11 mmol) 및 tert-부틸 아민 (14 ㎕, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (30 ml), 1N NaOH 수용액 (25 ml, 2회), 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 이 실시예의 표제 화합물 (23 mg, 66%)을 수득하였다.
〈실시예 184 내지 204〉
일반적인 방법
화합물 184 내지 204를 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
적당한 아민 (0.086 mmol)을 THF (3 ml) 중의 183C (별법) (30 mg, 0.072 mmol)의 용액에 가하였다. 지방족 아민의 경우, 이 용액을 실온에서 48 내지 72 시간 동안 교반하였다. 아닐린의 경우, 이 용액을 72 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (2회) 및 1N NaOH 수용액 (2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 이들 실시예의 화합물들을 수득하였다. 표제 화합물 중 일부는 다음의 조건하에 자동화 정제 HPLC에 의한 정제가 필요하였다: YMC ODS 20×100 mm 칼럼, 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4) 및 30% 용매 B에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM. ″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 205 내지 226〉
일반적인 방법
화합물 205 내지 226을 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
적당한 아민 (0.086 mmol)을 THF (3 ml) 중의 166C (별법) (30 mg, 0.072 mmol)의 용액에 가하였다. 지방족 아민의 경우, 이 용액을 실온에서 48 내지 72 시간 동안 교반하였다. 아닐린의 경우, 이 용액을 72 시간 동안 60 ℃로 가열하였
〈실시예 227〉
2-[[[[(1-메톡시카르보닐)시클로프로필]아미노]카르보닐]아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
1-메톡시카르보닐-시클로프로필 아민을 사용하여 표 1의 화합물의 제법과 유사하게 수행하여 다음의 조건하에서 정제 HPLC에 의해 정제한 후 이 실시예의 표제 화합물 (6%)을 수득하였다: YMC ODS 20×100 mm 칼럼, 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4) 및 30% 용매 B에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% H3PO4)까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM. MS: 453 (M+H)+.
〈실시예 228〉
[6-[[[(2,6-디메틸-4-페닐)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
2,6-디메틸-4-페닐 아닐린을 사용하여 표 4의 화합물들의 제법과 유사하게 수행하여 클로로포름 중의 1 내지 5% 메탄올을 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제한 후 이 실시예의 표제 화합물 (45%)을 수득하였다. MS: 474.1 (M+H)+.
〈실시예 229〉
[6-[[[(2,6-디메틸-4-(2-N,N-디메틸에톡시)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
2,6-디메틸-4-(2-N,N-디메틸에톡시) 아닐린을 사용하여 표 4의 화합물들의 제법과 유사하게 수행하여 클로로포름 중의 2 내지 5% 메탄올 및 95:4:1의 클로로포름:메탄올:트리에틸 아민을 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후 이 실시예의 표제 화합물 (45%)을 수득하였다. MS: 485.1 (M+H)+.
〈실시예 230〉
[6-[[[(2,6-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
2,6-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)아닐린을 사용하여 표 4의 화합물들의 제법과 유사하게 수행하여 95:4:1의 클로로포름:메탄올:트리에틸 아민을 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후 이 실시예의 표제 화합물 (18%)을 수득하였다. MS: 527.7 (M+H)+.
〈실시예 231〉
2-[(시클로프로필카르보닐)아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
166B (별법)을 사용하는 것을 제외하고는 표 3의 99의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 386 (M+H)+.
〈실시예 232〉
2-[(2-메틸-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
2-메틸-시클로프로판 카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 231의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 400 (M+H)+.
〈실시예 233〉
2-[(2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판 카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 231의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 469 (M+H)+.
〈실시예 234〉
2-[(1-히드록시-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드의 제조
1-히드록시-시클로프로판 카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 231의 제법과 유사하게 수행하여 이 실시예의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 402 (M+H)+.
〈실시예 235 내지 282 ＆ 467 내지 478〉
일반적인 방법
화합물 235 내지 282 및 467 내지 478을 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다. 디이소프로필에틸 아민 (50 ㎕, 0.288 mmol)을 THF (1 ml) 중의 166B (별법) 화합물 (30 mg, 0.096 mmol), 카르복실산 (0.115 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (17 mg, 0.125 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (24 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 내지 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (2회) 및 1N NaOH 수용액 (2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 스피드백에서 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄-에테르로 처리하거나, 다음의 조건하에 자동화 정제 HPLC에 의해 정제하였다: YMC ODS 20×100 mm 칼럼, 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4) 및 30% 용매 B에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM.
″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: 화합물 235 내지 271 및 화합물 467 내지 478에 대해서는 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 2분 정지, 유속 4ml/분, λ=220 nM이고, 화합물 272 내지 282에 대해서는 페노메넥스-프라임(Phenomenex-Prime) S5, 4.6×50 mm 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 2분 구배, 1분 정지, 유속 5 ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 283 내지 322〉
일반적인 방법
화합물 283 내지 322를 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다. 디이소프로필에틸 아민 (50 ㎕, 0.288 mmol)을 THF (1 ml) 중의 183B (별법) 화합물 (30 mg, 0.096 mmol), 카르복실산 (0.115 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (17 mg, 0.125 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (24 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 내지 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (2회) 및 1N NaOH 수용액 (2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 스피드백에서 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄-에테르로 처리하거나, 다음의 조건하에 자동화 정제 HPLC에 의해 정제하였다: YMC ODS 20×100 mm 칼럼, 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4) 및 30% 용매 B에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM.
″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 2분 정지, 유속 4ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 323 내지 337〉
일반적인 방법
화합물 323 내지 337을 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다. 디이소프로필에틸 아민 (50 ㎕, 0.288 mmol)을 THF (1 ml) 중의 화합물 2의 유리 염기 (30 mg, 0.096 mmol), 카르복실산 (0.115 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (17 mg, 0.125 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (24 mg, 0.125 mmol)의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 내지 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (2회) 및 1N NaOH 수용액 (2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 스피드백에서 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄-에테르로 처리하거나, 다음의 조건하에 자동화 정제 HPLC에 의해 정제하였다: YMC ODS 20×100 mm 칼럼, 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4) 및 30% 용매 B에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM.
″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: 화합물 327 내지 334 화합물에 대해서는 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 2분 정지, 유속 4ml/분, λ=220 nM; 화합물 323 내지 326 및 335 내지 337에 대해서는 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% H3PO4)까지 4분 구배, 2분 정지, 유속 4ml/분, λ=220 nM.
〈실시예 338 내지 466〉
일반적인 방법
화합물 338 내지 466을 하기에서 설명되는 방법에 따라 제조하였다. 적당한 아민 (0.086 mmol)을 THF (3 ml) 중의 166A (30 mg, 0.072 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 57 ℃에서 48 시간 내지 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (2회) 및 1N NaOH 수용액 (2회)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 동족체의 일부를 하기의 조건하에서 자동화 정제 HPLC에 의해 정제하는 것이 필요하였다: YMC ODS 20×100 mm 칼럼, 70% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4) 및 30% 용매 B에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 10분 구배, 유속 20ml/분, λ=220 nM.
″HPLC 체류 시간″은 다음의 조건하에서 얻어진 HPLC 체류 시간이었다: 화합물 387 내지 388, 390 내지 405, 422, 426 내지 428, 431 내지 466에 대해서는 페노메넥스-프라임 S5 C18 4.6×30 mm, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 2분 구배, 1분 정지, 유속 5 ml/분, λ=220 nM; 화합물 338 내지 340, 344 내지 345, 347 내지 386, 389, 406 내지 421, 423 내지 425, 429 내지 430에 대해서는 페노메넥스-루나 (Phenomenex-LUNA) S5 C18 4.6×30 mm 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)까지 2분 구배, 1분 정지, 유속 5 ml/분, λ=220 nM; 화합물 341 내지 343 및 346에 대해서는 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 볼래스틱 칼럼, 100% 용매 A (10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4)에서 출발하여 100% 용매 B (90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)까지 4분 구배, 2분 정지, 유속 4ml/분, λ=220 nM.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 벤조티아졸 화합물 또는 그의 염.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1및 X2는 각각 수소이거나, 또는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각 R1은
    (1) 수소 또는 R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2및 1개 이상의 Z3기로 치환되거나 치환되지 않음);
    (2) -OH 또는 -OR6;
    (3) -SH 또는 -SR6;
    (4) -C(O)qH, -C(O)qR6또는 -O-C(O)qR6(여기서, q는 1 또는 2임);
    (5) -SO3H 또는 -S(O)qR6;
    (6) 할로;
    (7) 시아노;
    (8) 니트로;
    (9) -Z4-NR7R8;
    (10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
    (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6;
    (12) -P(O)(OR6)2;
    (13) 임의의 두개의 R1은 함께 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있음 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
    (14) 임의의 두개의 R1은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 헤테로시클로기를 형성할 수 있음 (여기서, 헤테로시클로기는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음)
    중에서 독립적으로 선택되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 R6;
    (2) -Z4-R6; 또는
    (3) -Z13-NR7R8이고;
    R4및 R5는
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나; 또는
    (2) 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 완성하고 (여기서, 헤테로시클릭 고리에는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리가 융합될 수 있음);
    R7, R8, R9, R10, R11및 R12는
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나;
    (2) R7및 R8은 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
    (3) R9, R10및 R11중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음);
    R13은
    (1) 시아노;
    (2) 니트로;
    (3) -NH2;
    (4) -NHO알킬;
    (5) -OH;
    (6) -NHO아릴;
    (7) -NHCOO알킬;
    (8) -NHCOO아릴;
    (9) -NHSO2,알킬;
    (10) -NHSO2아릴;
    (11) 아릴;
    (12) 헤테로아릴;
    (13) -O알킬; 또는
    (14) -O아릴이고;
    R14는
    (1) -NO2;
    (2) -COO알킬; 또는
    (3) -COO아릴이고;
    Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 Z6(여기서, Z6은 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 그 자체가 1개 이상의 동일하거나 상이한 (i)기로 치환된 (i)기; 또는 (iii) 하기의 Z1, Z2및 Z3의 정의 중에서 (2) 내지 (16)의 기 1개 이상으로 치환된 (i) 또는 (ii)기임);
    (2) -OH 또는 -OZ6;
    (3) -SH 또는 -SZ6;
    (4) -C(O)qH, -C(O)qZ6또는 -O-C(O)qZ6;
    (5) -SO3H 또는 -S(O)qZ6;
    (6) 할로;
    (7) 시아노;
    (8) 니트로;
    (9) -Z4-NZ7Z8;
    (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;
    (11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6;
    (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H;
    (13) 옥소;
    (14) -O-C(O)-Z6;
    (15) Z1, Z2및 Z3중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고; 또는
    (16) Z1, Z2및 Z3중 임의의 두 기는 함께 -O-(CH2)q-O-일 수 있고;
    Z4및 Z5는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합;
    (2) -Z11-S(O)q-Z12-;
    (3) -Z11-C(O)-Z12-;
    (4) -Z11-C(S)-Z12-;
    (5) -Z11-O-Z12-;
    (6) -Z11-S-Z12-;
    (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
    (8) -Z11-C(O)-O-Z12-이고;
    Z7, Z8, Z9및 Z10은
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z6이거나;
    (2) Z7및 Z8, 또는 Z6및 Z10은 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
    (3) Z7또는 Z8은 Z9와 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음);
    Z11및 Z12는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합;
    (2) 알킬렌;
    (3) 알케닐렌; 또는
    (4) 알키닐렌이고;
    Z13은
    (1) 단일 결합;
    (2) -Z11-S(O)q-Z12-;
    (3) -Z11-C(O)-Z12-;
    (4) -Z11-C(S)-Z12-;
    (5) -Z11-O-Z12-;
    (6) -Z11-S-Z12-;
    (7) -Z11-O-C(O)-Z12-;
    (8) -Z11-C(O)-O-Z12-;
    (9) -C(NR13)-;
    (10) -C(CHR14)-; 또는
    (11) -C(C(R14)2)-이다.
  2. 제1항에 있어서, p가 0 또는 1이고, 각각의 R1이 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 수소, 알킬, -Z4-R6또는 -Z13-NR7R8인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 Z1, Z2및 1개 이상의 Z3기로 치환된 아릴기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X1및 X2가 함께 =O 또는 =S를 형성하는 화합물.
  8. 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 1종 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법
  9. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 이식 거부 반응인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 다발성 경화증인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 염증성 장 질환인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 루푸스인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 이식편대 숙주 질환인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 T-세포 매개 과민증 질환인 방법.
  16. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 건선인 방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 하시모도 갑상선염인 방법.
  18. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 길랑-바레 증후군인 방법.
  19. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 Src계 키나제가 활성화되거나 과발현되는 경우, 또는 Src계 키나제 활성이 종양 성장 또는 생존을 용이하게 하는 경우의 암종인 방법.
  20. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 접촉성 피부염인 방법.
  21. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 알레르기성 질환인 방법.
  22. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 천식인 방법.
  23. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 허혈성 또는 재관류 손상인 방법.
  24. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 아토피성 피부염인 방법.
  25. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제 관련 질환이 알레르기성 비염인 방법.
  26. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제가 Lck인 방법.
  27. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제가 Fyn인 방법.
  28. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제가 Lyn인 방법.
  29. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제가 Hck인 방법.
  30. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제가 Fgr인 방법.
  31. 제8항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나제가 Src인 방법.
  32. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제외한 항염증제, 항증식제, 화학치료제, 면역억제제 또는 PTK 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 또다른 PTK 억제제; 시클로스포린 A; CTLA4-Ig; 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 단클론성 항체 OKT3 중에서 선택된 항체; CD40과 gp39간의 상호 작용을 막는 제제; CD40과 gp39로부터 형성된 융합 단백질; NF-카파 B 기능의 억제제; 비스테로이성 항염증성 약물 (NSAID); 스테로이드; 금 화합물; 항증식제; FK506 (타크로리무스, 프로그래프); 미코페놀레이트 모페틸; 세포독성 약물; TNF-α 억제제; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체; 및 라파마이신 (시로리무스 또는 라파뮨) 또는 그의 유도체 중 하나 이상과 함께 투여하는 방법.
  34. T 세포 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 1종 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, T 세포 활성화가 억제되는 방법.
  36. 제약학상 허용가능한 비히클 또는 희석제 및 1종 이상의 제1항의 화합물을 포함하는, 단백질 키나제 관련 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  37. 제1항에 있어서,
    Z13이
    (1) 단일 결합;
    (2) -Z11-S(O)q-Z12-;
    (3) -Z11-C(O)-Z12-;
    (4) -Z11-C(S)-Z12-;
    (5) -Z11-O-Z12-;
    (6) -Z11-S-Z12-;
    (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
    (8) -Z11-C(O)-O-Z12-
    인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, Z13이 -C(NR13)-인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, Z13이 -C(CHR14)- 또는 -C(C(R14)2)-인 화합물.
  40. 하기 화학식 I의 벤조티아졸 화합물 또는 그의 염.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X1및 X2는 각각 수소이거나, 또는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각 R1은
    (1) 수소 또는 R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2및 1개 이상의 Z3기로 치환되거나 치환되지 않음);
    (2) -OH 또는 -OR6;
    (3) -SH 또는 -SR6;
    (4) -C(O)qH, -C(O)qR6또는 -O-C(O)qR6(여기서, q는 1 또는 2임);
    (5) -SO3H 또는 -S(O)qR6;
    (6) 할로;
    (7) 시아노;
    (8) 니트로;
    (9) -Z4-NR7R8;
    (10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
    (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6;
    (12) -P(O)(OR6)2;
    (13) 임의의 두개의 R1은 함께 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있음 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
    (14) 임의의 두개의 R1은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 헤테로시클로기를 형성할 수 있음 (여기서, 헤테로시클로기는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음)
    중에서 독립적으로 선택되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 R6;
    (2) -Z4-R6; 또는
    (3) -Z13-NR7R8이고;
    R4및 R5는
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나; 또는
    (2) 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 완성하고 (여기서, 헤테로시클릭 고리에는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리가 융합될 수 있음);
    R7, R8, R9, R10, R11및 R12는
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나;
    (2) R7및 R8은 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
    (3) R9, R10및 R11중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음);
    Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로
    (1) 수소 또는 Z6(여기서, Z6은 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 그 자체가 1개 이상의 동일하거나 상이한 (i)기로 치환된 (i)기; 또는 (iii) 하기의 Z1, Z2및 Z3의 정의 중에서 (2) 내지 (16)의 기 1개 이상으로 치환된 (i) 또는 (ii)기임);
    (2) -OH 또는 -OZ6;
    (3) -SH 또는 -SZ6;
    (4) -C(O)qH, -C(O)qZ6또는 -O-C(O)qZ6;
    (5) -SO3H 또는 -S(O)qZ6;
    (6) 할로;
    (7) 시아노;
    (8) 니트로;
    (9) -Z4-NZ7Z8;
    (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;
    (11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6;
    (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H;
    (13) 옥소;
    (14) -O-C(O)-Z6;
    (15) Z1, Z2및 Z3중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나; 또는
    (16) Z1, Z2및 Z3중 임의의 두 기는 함께 -O-(CH2)q-O-일 수 있고;
    Z4및 Z5는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합;
    (2) -Z11-S(O)q-Z12-;
    (3) -Z11-C(O)-Z12-;
    (4) -Z11-C(S)-Z12-;
    (5) -Z11-O-Z12-;
    (6) -Z11-S-Z12-;
    (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
    (8) -Z11-C(O)-O-Z12-이고;
    Z7, Z8, Z9및 Z10은
    (1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z6이거나;
    (2) Z7및 Z8, 또는 Z6및 Z10은 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는
    (3) Z7또는 Z8은 Z9와 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음);
    Z11및 Z12는 각각 독립적으로
    (1) 단일 결합;
    (2) 알킬렌;
    (3) 알케닐렌; 또는
    (4) 알키닐렌이고;
    Z13은
    (1) 단일 결합;
    (2) -Z11-S(O)q-Z12-;
    (3) -Z11-C(O)-Z12-;
    (4) -Z11-C(S)-Z12-;
    (5) -Z11-O-Z12-;
    (6) -Z11-S-Z12-;
    (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는
    (8) -Z11-C(O)-O-Z12-
    인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이
    [6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:2)
    2-(아세틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-(벤조일아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소부틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[비스(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [6-브로모-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-브로모-7-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [7-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-브로모-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-[[[페닐아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[에틸아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(부틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[[(3,3-디메틸시클로헥실)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-나프탈레닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(2-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1,3,3-테트라메틸부틸)아미노]카르보닐]아마노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,5-디메틸헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로피닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로페닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[4-(1,1-디메틸에틸)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-프로필부틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,3-디메틸펜틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(메틸티오)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(메톡시메틸)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(2-티에닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[[1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1-아다만틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(2-피리디닐옥시)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[[1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-메틸헵틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-시클로헥실페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸-2-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-클로로-5-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[([1,1'-비페닐]-2-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-벤조일페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-[[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-메틸-6-(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,5-디플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    4-[[[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]벤조산, 에틸 에스테르;
    2-[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,4-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-프로필페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-브로모-2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-브로모-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(메틸티오)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-메톡시시클로헥실)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-티에닐아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-시클로펜텐-1-일카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로헥실아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-2-페닐프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-3-페녹시프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1,4-디옥소펜틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-나프탈레닐아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-메틸페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-클로로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-4-펜티닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-옥소-5-[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]펜탄산, 메틸 에스테르;
    2-[(1-옥소헥실)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소헵틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[1-옥소-4-(2-티에닐)부틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(3-티에닐카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-니트로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3-시클로헥센-1-일)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2,3,6-트리클로로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[2-(페닐메톡시)페닐]아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(테트라히드로-2-푸라닐)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-(아세틸아미노)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[2-(아세틸아미노)-1-옥소헥실]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로프로필아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N,N-디메틸-N'-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]부탄디아미드;
    2-[(1-아다만틸카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-메틸시클로헥실)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(3-메톡시-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [6-[[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[(2-나프틸레닐]아미노)카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(3-히드록시-2-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[2,6-디메틸-3-(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-브로모-4,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-메틸-6-퀴놀리닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(4-메톡시-2-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(6-메틸-5-퀴놀리닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[2-(2-히드록시에틸)-6-메틸페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2,6-디메틸-3-니트로페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-브로모-3,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-아세틸-6-히드록시페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2,3,5,6-테트라메틸페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[3-아세틸아미노]-4,6-디메틸페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-메틸-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    3-[[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸릴]카르보닐]아미노]-4-메틸-2-티오펜카르복실산, 메틸 에스테르;
    [6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 메틸 에스테르;
    2-[[(아세틸아미노)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디클로로페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(4-카르보메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-[[[1,1-디메틸에톡시]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(4-히드록시메틸-2,6-디메틸페닐)-2-[[[1,1-디메틸에톡시]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [4-메틸-6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    4-메톡시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    2-[[(메틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[메틸아미노]카르보닐]아미노]-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-메톡시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-N-(4-N,N-디메틸아미노-2,3,5,6-테트라메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    5-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    7-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-5-히드록시-N-[2,4,6-트리메틸페닐]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-tert-부톡시카르보닐옥시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(에티닐)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸-시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로피닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로페닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(메톡시메틸)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(에티닐)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸-시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로피닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로페닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(메톡시메틸)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(1-메톡시카르보닐)시클로프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [6-[[[(2,6-디메틸-4-페닐)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[(2,6-디메틸-4-(2-N,N-디메틸에톡시)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[(2,6-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-메틸-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-히드록시-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(시클로헥실아세틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(메톡시아세틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-옥소-2-페닐프로필)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-옥소-2-메틸프로필)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[1-옥소-3-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1,4-디옥소펜틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(2,2-디메틸-1-옥소부틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(2-메틸페닐)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(4-클로로페닐)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-옥소-4-펜티닐)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]-5-옥소펜탄산 메틸 에스테르;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-옥소헥실)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(3,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(시클로프로필아세틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(트리메틸실릴)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [1-[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸]아미노]카르보닐]시클로프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    (1S-트랜스)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (1S-시스)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(2-포르밀시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]-1-메틸시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(페닐메틸)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]-2-퀴놀린카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(2-피리디닐카르보닐)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드, 1-옥시드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[5-(디메틸아미노)-1-옥소펜틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[4-(디메틸아미노)-1-옥소부틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(1-피롤리디닐메틸)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(1-피페리디닐메틸)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-(2-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-옥소프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(1-옥소-2-페닐프로필)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(1,4-디옥소펜틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2,2-디메틸-1-옥소부틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(메톡시아세틸)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N,N-디메틸-N'-[6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]부탄디아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(2-메틸페닐)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-클로로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(1-옥소-4-펜티닐)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(1-옥소헥실)아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로프로필아세틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[[2-(페닐메틸)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[[2-(트리메틸실릴)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [1-[[[6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸]아미노]카르보닐]시클로프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    (1S-시스)-2-[[[2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-2-[[(2-포르밀시클로프로필)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸]아미노]카르보닐]시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[[(2-시아노시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]-1-메틸시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르;
    (1S-트랜스)-2-[[[2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-[[[2-(트리메틸실릴)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-메틸시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-2-[[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르;
    [1-[[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]시클로프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    (1S-트랜스)-2-[[[2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (1S-시스)-2-[[[2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-포르밀시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-시아노시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]-1-메틸시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르;
    2-[[[2-(페닐메틸)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[1-(4-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[1-(4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2-페녹시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(벤조[b]티오펜-3-일메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(4-니트로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(2-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,3-디클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2-에톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(페닐아미노)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2-티에닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-아미노페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(디페닐메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (1R-엑소)-2-[[(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2-푸라닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6벤조티아졸카르복스아미드;
    α-[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸]아미노]카르보닐]아미노]벤젠아세트산 에틸 에스테르;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(4-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-니트로페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(4-클로로페닐)페닐메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(페닐티오)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(2-브로모페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(3-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-브로모페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3-클로로-4-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3,5-디메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,5-디클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,4-디메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,4,6-트리메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-브로모페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [1R-(엔도,엔도)]-3-[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    [1S-(엑소,엑소)]-3-[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    [1R-(엑소,엑소)]-3-[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    [1R-(엔도,엔도)]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [1S-(엔도,엔도)]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [1R-(엑소,엑소)]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(3-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (엑소,엑소)-2-[[[[3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (엔도,엔도)-2-[[[[3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(4-히드록시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(2,3-디메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1,1-디메틸-2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(디에틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(1-피페라지닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(1-피페리디닐)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(1-피롤리디닐)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(2-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[1-(3-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    4-[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸]아미노]카르보닐]아미노]-1-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르;
    (S)-2-[[[[1-(4-브로모페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (1S-시스)-2-[[[[2-(아미노카르보닐)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(1H-아제핀-1-일)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2,2-디메틸-3-(디메틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(3-피롤리디닐아미노)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    4-[[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]메틸]벤조산;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(1H-피롤-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[(2-피리미디닐아미노)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    4-[[[[[6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]메틸]벤조산 메틸 에스테르;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1-에틸-3-피페리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[[2-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(4-에톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-[4-(1-메틸에틸)페닐]시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(4-니트로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(4-시클로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-2-[[(2-[1,1'-비페닐]-4-일시클로프로필)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-2-[[[2-[1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로필]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(3-시아노페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드; 및
    트랜스-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이
    [6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    2-(아세틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-(벤조일아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소부틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[비스(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [6-브로모-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-브로모-7-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [7-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-브로모-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-[[[페닐아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[에틸아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(부틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[[(3,3-디메틸시클로헥실)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(시클로헥실메틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-나프탈레닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(2-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1,3,3-테트라메틸부틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,5-디메틸헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로피닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로페닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[4-(1,1-디메틸에틸)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-프로필부틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,3-디메틸펜틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(메틸티오)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(메톡시메틸)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(2-티에닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[[1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1-아다만틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(2-피리디닐옥시)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[[1-(4-메틸페닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1-메틸헵틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-시클로헥실페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸-2-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-클로로-5-메틸페닐아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[([1,1'-비페닐]-2-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-벤조페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-[[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-메틸-6-(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,5-디플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    4-[[[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]카르보닐]아미노]벤조산, 에틸 에스테르;
    2-[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,4-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-프로필페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-브로모-2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-브로모-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[3-(메틸티오)페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-메톡시시클로헥실)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-티에닐아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로부틸카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(3-시클로펜틸-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-시클로펜텐-1-일카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로헥실아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-2-페닐프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-3-페녹시프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1,4-디옥소펜틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-나프탈레닐아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-클로로-6-플루오로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-메틸페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-클로로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소-4-펜티닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-옥소-5-[[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]아미노]펜탄산, 메틸 에스테르;
    2-[(1-옥소헥실)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(1-옥소헵틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[1-옥소-4-(2-티에닐)부틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(3-티에닐카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-니트로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3-시클로헥센-1-일)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2,3,6-트리클로로페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[2-(페닐메톡시)페닐]아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(3,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(테트라히드로-2-푸라닐)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[2-(아세틸아미노)-1-옥소프로필]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[2-(아세틸아미노)-1-옥소헥실]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(시클로프로필아세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N,N-디메틸-N'-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]부탄디아미드;
    2-[(1-아다만틸카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(4-메틸시클로헥실)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(3-메톡시-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [6-[[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[(2-나프틸레닐아미노)카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(3-히드록시-2-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(4-브로모-2-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[(2,6-디메틸-3-(1-메틸에틸)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-브로모-4,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-메틸-6-퀴놀리닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(4-메톡시-2-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(6-메틸-5-퀴놀리닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[2-(2-히드록시에틸)-6-메톡시페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2,6-디메틸-3-니트로페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-브로모-3,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-아세틸-6-히드록시페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2,3,5,6-테트라메틸페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[3-아세틸아미노]-4,6-디메틸페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[(2-메틸-1-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    3-[[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸릴]카르보닐]아미노]-4-메틸-2-티오펜카르복실산, 메틸 에스테르;
    [6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 메틸 에스테르;
    2-[[(아세틸아미노)아세틸]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(2,6-디클로로페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(4-카르보메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-[[[1,1-디메틸에톡시]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    N-(4-히드록시메틸-2,6-디메틸페닐)-2-[[[1,1-디메틸에톡시]카르보닐]아미노]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [4-메틸-6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    4-메톡시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    2-[[(메틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[메틸아미노]카르보닐]아미노]-4-메톡시-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-메톡시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-N-(4-N,N-디메틸아미노-2,3,5,6-테트라메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1);
    5-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    7-클로로-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-아미노-5-히드록시-N-[2,4,6-트리메틸페닐]-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    5-tert-부톡시카르보닐옥시-[6-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(에티닐)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸-시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로피닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로페닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(메톡시메틸)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(에티닐)시클로헥실]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-메틸-시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(1,1-디메틸-프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로피닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(2-프로페닐아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3-페닐프로필)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[1-(메톡시메틸)프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    (R)-2-[[[(1-페닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[[[[(1-메톡시카르보닐)시클로프로필]아미노]카르보닐]아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    [6-[[[(2,6-디메틸-4-페닐)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[(2,6-디메틸-4-(2-N,N-디메틸에톡시)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    [6-[[[(2,6-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]아미노]카르보닐]-2-벤조티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
    2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2-메틸-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드;
    2-[(2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드; 및
    2-[(1-히드록시-시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6-벤조티아졸카르복스아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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