CN101701018B - 2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式(I)结构的2-氨基苯并[d]噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐,以及其用途。药理实验表明,此类化合物或其药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的合成制备技术,即2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑类衍生物及其用途,本发明还涉及该类化合物的中间体。
背景技术
以下进作为背景资料提供而不认为是本发明的先前技术。
蛋白激酶(Protein Kinases)包括蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)。其中,PTK主要分为受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(NRTK)两种类型。
受体酪氨酸激酶(RTKs)是一类具有胞质区域的跨膜蛋白。胞外区为配体结合结构域,其中配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素,包括胰岛素和多种生长因子。胞内段为蛋白酪氨酸激酶的催化部位,含有自身磷酸化位点。其内在催化活性在与配体结合时被激活。一旦被激活,受体通过二聚化(或寡聚化)连接两个催化区域,并在催化区域的活化口袋中促使共生残基的磷酸基团发生转移,最终引起催化区域中酪氨酸残基的自身磷酸化及酶的活化。例如,配体表皮生长因子(EGF)与胞外受体结合后会引起后者构象变化,从而导致受体二聚化形成同源或异源二聚体,随后胞内段酪氨酸残基在二聚体内发生相互磷酸化,最终激活受体本身的激酶活性。这类受体主要有表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等。
RTKs活化多个最重要的下游信号级联,其中包括ERK/MAPK信号通路,PI-3激酶-AKT信号通路以及磷脂酶γ/PKC信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯,并最终调控基因的转录。此外,该信号途径还可包含其它级联反应,例如胰岛素受体(InsR)利用腺苷酰环化酶(AC)信号转导系统来活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨酸特殊蛋白激酶。
非受体酪氨酸激酶的调节机制差异较大,它们通过与跨膜受体(例如激素、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段,这些受体与胞外配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。例如,Src与PDGFR结合并被被活化,而与Src相似的酪氨酸激酶则可以与CD4或CD8抗原及T细胞中T细胞抗原受体复合物相结合。EGFR则可以通过Src酪氨酸激酶激活STAT转录因子。同样,配体结合至细胞因子受体时可以活化JAK酪氨酸激酶家族,主要步骤如下:受体亚基及STAT转录因子首先被磷酸化;STAT因子随后发生二聚化并最终转导至核内而激活转录。INF-γ也能与受体结合并使其发生二聚化,受体的胞内近膜区随后与胞浆内非受体JAK激酶结合并发生磷酸化,进而结合STAT。最后,在JAK催化下,STAT二聚体按照相同的活化机制转移入细胞核内并与DNA启动子的活化序列结合,诱导靶基因的表达,促进多种蛋白质的合成,进而增强细胞抵御病毒感染的能力。
酪氨酸激酶在细胞致癌性转化中具有重要作用:基因扩增和PTK的过度表达(例如在
许多癌症中都发现EGFR和HER-2的过表达)导致酪氨酸激酶活性增强,进而改变下游细胞信号;基因重排(类似于染色体易位)也会产生具有持续激酶活性的融合蛋白,例如在慢性髓细胞白血病中发现的P210BCR-ABL融合蛋白;此外,PTK激酶区域或胞外区域功能性变异或缺失将持续激活激酶活性,例如由于缺少胞外区域中的6-273位氨基酸,EGFRvIII突变型处于持续激活状态,且常见于实体瘤;由配体过度表达导致的自分泌-旁分泌也会持续激活激酶活性,例如在恶性胶质瘤和头颈癌中发现TGF-α的过表达;最后,含有原癌基因的逆转录病毒所介导的相应酪氨酸激酶结构上的失调也将导致动物的致癌性转变,例如啮齿类动物和鸡。
Src是非受体酪氨酸激酶(NRTKs)家族的典型成员。人类Src家族激酶(SFKs)包含11个成员:Blk、Brk、Fgr、Frk、Fyn、Hck、Lck、Lyn、c-Src、Srm及c-Yes。此外,人类基因组中还存在Yes拟基因(YESps)。根据氨基酸序列的差异,Src激酶可分为两个亚家族:一族包括Src、Fyn、Yes及Fgr,它们在各种组织中广泛表达;而另一族包括Blk、Hck、Lck及Lyn,它们主要表达于造血细胞,如Lck只存在T细胞和NK细胞,而Blk只出现在B细胞。
SFKs在细胞信号传导中起着关键作用,并参与多种疾病的发展,尤其是癌症。几乎每个正常细胞生命周期中的各个生理阶段都会出现Src活性的短暂升高,包括有丝分裂、增殖、存活、黏附和运动,而这些过程在癌症发展过程中都会出现脱调控。Src的恶性调节会使细胞丧失下调其活性的能力。三分之二转化细胞的“标志”都是高度依赖于酪氨酸激酶信号传导。自发现c-Src的病毒同源体v-Src能够在雏鸡及其它动物体内引起肉瘤后,人们对突变Src在人类癌症病原学中的致癌作用进行了大量研究。虽然在人晚期结肠癌中也发现了SFKs的突变,但是SFKs活性的脱调节可能主要依赖于酶的过表达或过度激活。点突变会在531位氨基酸残基处引入一个终止密码子,从而产生活性增强的截短型激酶Src-531。Src蛋白水平和/或激酶活性的改变大概与肿瘤的恶性程度相关。多种人类癌症中都出现了SFKs的恶性激活及持续性的高酶水平,如乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、膀胱癌、神经肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
ABL是一种非受体酪氨酸激酶,在多种组织中都有表达。ABL蛋白在细胞中分布于胞核和胞浆,且能穿梭于二者之间。它能够转导细胞表面生长因子和黏着受体所产生的信号以调节细胞骨架的结构。通过无效突变或去除羧基末端的1/3部分来扰乱Abl基因的纯合状态后,小鼠会受到多种影响,且围产期死亡率、淋巴病及骨质疏松症的发生率都会增加。ABL基因缺失的小鼠体形更小,且头部和眼睛的发育会出现异常。在发育过程中,ABL与其同源基因ARG具有某些共同功能。ARG缺陷的小鼠发育正常,而ABL和ARG同时缺陷的小鼠则会出现神经胚胎发育缺陷,且一般在胚胎期11天之前就会死亡。BCR也是一种信号蛋白,含有多个调节区域。虽然缺陷BCR被激活后会引起中性粒细胞产生过氧代谢物,但这些BCR缺陷的小鼠仍能够正常发育。CML中BCR与ABL的融合会增加ABL的酪氨酸激酶的活性,并为ABL带来新的调节区域/基序,如生长因子受体结合蛋白2(BRB2)的SH2结合位点。根据染色体易位和RNA剪接的精确位点,患者中会出现各种不同分子量的BCR-ABL蛋白形式,如p185BCR-ABL、p210BCR-ABL和p230BCR-ABL
BCR-ABL致癌基因是费城染色体(Ph)22q的产物,编码一种被持续激活的具酪氨酸激酶活性的融合蛋白BCR-ABL,它也是慢性髓细胞性白血病(CML)潜在病因。CML患者一般表达分子量为210kD的BCR-ABL蛋白,而Ph阳性(Ph+)急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者则表达109kD的BCR-ABL蛋白。同种异体干细胞移植是目前根治CML的唯一治疗方法。然而,由于年龄过高(使他们无法承受治疗所带来的副作用)或缺乏合适的干细胞供体等因素的存在,大多数患者都无法成功进行干细胞移植。研究发现BCR-ABL在CML发病机制中起着重要作用,而ABL的酪氨酸激酶活性也是BCR-ABL介导的细胞转化所必需,因而ABL激酶成为治疗干预的理想靶点。
酪氨酸激酶抑制剂从结构上可以大致分为以下几大类:天然产物及其衍生物(如槲皮(黄)素、金雀异黄素、十字孢碱等);喹唑啉、吡啶并嘧啶及其相似杂环(如Gefitinib);嘧啶苯胺类(如Imatinib);吲哚和2-羟基吲哚类(如Sunitinib);二芳基脲类(如Sorafenib);2-氨基噻唑类(如Dasatinib)等。这些抑制剂的结构中都具有一个或多个杂原子氮,并且母核大多为含氮原子杂环以模拟ATP中的腺嘌呤部分。这些化合物中,有些对特异性的酪氨酸激酶具有专一的抑制作用,而有些则对两个或多个酪氨酸激酶靶点具有选择性抑制作用。
发明内容
本发明涉及新的2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑类衍生物,它们表现出对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力。此外,本发明还涉及公开化合物的中间体。
本发明涉及具有以下化学结构的化合物:
其中:
R1是氢或烷氧基;
R2是卤素、芳基、杂芳基、杂脂环基、烷基取代的杂芳基或杂脂环基或-NR6R7;
R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基,或者R6和R7合起来形成一个杂芳基或杂脂环基。
n为1、2、3、4、5或6;
X为NH、O或S;
R3是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基;
R4是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基;
R5是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基;
上述化合物或其药学上可接受的盐,其中
R1是烷氧基;
R2是-NR6R7;
R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基,或者R6和R7合起来形成一个杂芳基或杂脂环基。
n选自1~3的整数;
X为NH或O;
R3、R4和R5独立的选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基。
上述化合物或其药学上可接受的盐,其中
R1是甲氧基;
R2是-NR6R7;
R6和R7独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基,或者R6和R7合起来形成一个杂芳基或杂脂环基。
n为3;
X为NH;
R3、R4和R5独立的选自氢、卤素、烷基。
本发明化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
“4-氨基喹唑啉”指的是具有以下化学结构的分子:
“2-苯并[d]噻唑”是指具有以下化学结构的分子:
“2-(4-氨基喹唑啉基)苯并[d]噻唑”指的是具有在式(I)中显示的通式结构的化合物。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括:
(1)与酸成盐,通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得,无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等,有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等,优选对甲苯磺酸或盐酸。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐,金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子,有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
所述的化合物或它们与药学上可以接受的酸所成的盐为原料,制备成临床上可使用的用于治疗结肠癌及肺癌等肿瘤的药物。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
可将本发明的化合物以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。可使用前药改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时,可形成前药。
1.化学
除非另外说明,在说明书和权力要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义:
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基,包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围,例如“1-20”,是指该基团,此时为烷基,可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时,称其为为取代的低级烷基。更优选的是,烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是,烷基为有1-4个碳原子的低级烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当时取代烷基时,该取代基优选是一或多个,更优选1-3个,最优选1或2个取代基,它们独立地优选自以下的基团:卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳环、杂脂环基和酯基。
“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团,含有4-9个碳原子,优选5、6或7个碳原子,更优选5或6个碳原子,其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统,任选包含一个或多个双键和/或三键形式的不饱和状态。环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团,包括:烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基。
“芳基”表示6至18个碳原子、优选6-12个碳原子、更优选6-10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团,具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时,取代基优先选为一个或多个,更优选为一个、两个或三个,进而更优选为一个或两个,独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的,芳基任选地被一个或两个取代基取代,取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。
“杂芳基”表示5-18个环原子的单环或稠合环基团,优选含有5-12个环原子,更优选含有6-10个环原子,其含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子,其余环原子是C,另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、吡啶、异噁唑、异噻唑、呋咱、哒嗪、噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。杂芳环可以是取代的或未取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个,更为优选为一个、两个或三个,进而更为优选一个或两个,独立地选自以下基团,包括烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代,取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。
“杂脂环基”表示单环或稠合环基团,在环中具有5-18个、优选6-12个,更优选6-9个环原子,其中一个或两个环原子选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子,其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键,但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、吗啉子基、哌嗪子基、硫代吗啉子基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个,进而更优选为一个或两个,独立地选自以下基团,包括:烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷基硫基、氰基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基任选地被一个或两个取代基取代,取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、氰基、酯基或硝基。
“羟基”表示-OH基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基),其中烷基和环烷基定义如上。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基,其中芳基和杂芳基定义如上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、
“巯基”表示-SH基团
“酰基”表示-C(O)-R’基团,其中R’是选自以下基团:氢,未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、任选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基和卤素取代的芳基。
“硫代酰基”表示-C(S)-R’,其中R’定义同上。
“酯基”表示-C(O)O-R’基团,其中R’定义同上,但是R’不能是氢。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘,优选氟、氯或溴。
“三卤甲基”表示-CX3基团,其中X是如上所定义的卤素。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“卤代烷基”表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代,优选如上所定义的低级烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代,其中烷基定义如上,例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。“卤代烷氧基”表示烷氧基被一个或多个相同或不同的卤原子取代,其中烷氧基定义如上,例如-OCH2Cl、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CCl3等。
“哌啶基”指的是具有以下化学结构的基团。
“吗啉基”指的是具有以下化学结构的基团。
“吡咯烷基”指的是具有以下化学结构的基团。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如,“杂芳基任选地被一个或两个取代基取代”意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个,该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。
2.一般合成方法
本发明中所提到的化合物总体制备方法为:
以对氨基苯甲酸乙酯为起始原料,经与Cu(SCN)2环合得到苯并噻唑、氨基BOC保护、酯基水解、酰胺化、BOC脱保护制备得中间体(IIa,b,c-NH2)。
以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料,经O-烃化、硝化、铁粉还原、环合、N-烃化和氯代制备得中间体(KZL-Cl-1~6)。
中间体(IIa,b,c-NH2)和(KZL-Cl-1~6)经SNAr反应得到目标化合物(IIa,b,c-1~6)。
3.生物评价方法
抑制细胞增殖测定方法采取常用的MTT法:活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑(MTT)还原为难溶的蓝紫色结晶物甲臜(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。甲臜的多少可通过酶联免疫检测仪在570nm波长处检测其光吸收值(OD值),因而为甲臜生成量在通常情况下与活细胞成正比,因此可根据OD值推算出活细胞数量,了解药物抑制或杀伤细胞的能力。
该测定方法可用于测定不同的本发明目标化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑制能力,利用本领域熟知的方法,可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
具体实施方式
给出下列制备和实施例,使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应解释为限制本发明的范围,仅仅是其例证和代表。
合成实施例
实施例1
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-NH2)
步骤1
2L三颈瓶中依次加入对氨基苯甲酸乙酯49.5g(0.3mol),硫氰酸钾291g(3mol),五水硫酸铜275g(1.5mol),800mL甲醇,机械搅拌,回流反应6h后停止反应。反应液冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩至原体积的1/3,加入600mL水,加热至回流得浅黄色溶液,冷却至室温后冰箱中静置过夜,析出白色絮状固体,过滤,滤饼加入2N氢氧化钠溶液(500mL)中,室温下搅拌10min,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色粉末状固体(1)52.6g,收率79.0%,mp 242-243℃。
步骤2
1L茄形瓶中加入化合物(1)22.2g(0.1mol),4-二甲氨基吡啶(DMAP)1.22g(0.01mol),500mL四氢呋喃。冰浴下将二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]26.2g(0.12mol)的四氢呋喃(150mL)溶液缓慢滴加入上述反应混合物中,滴毕撤去冰浴,室温下反应16h。停止反应,减压蒸除约3/4的溶剂,过滤,滤饼用少量四氢呋喃洗涤,干燥得白色粉末状固体(2)27.6g,收率85.7%,mp>300℃。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.34(t,J=14.10Hz,3H,OCH2 CH 3 ),1.52(s,9H,3×CH3),4.33(q,J=21.33Hz,2H,CH2O),7.74(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),7.97(d,J=8.52Hz,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),12.01(br,1H,-NH-Boc).
步骤3
1L茄形瓶中加入化合物(2)25.8g(0.08mol),200mL四氢呋喃,500mL 2N氢氧化钠溶液,室温下反应12h。减压蒸除四氢呋喃,水层冷却至0℃,滴加10%稀盐酸调pH值至1,析出大量白色固体,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色固体(3)21.5g,收率91.4%,mp>300℃。
步骤4
500mL茄形瓶中加入化合物(3)9.6g(32mmol),200mL四氢呋喃,2mL DMF,将反应混合物冷却至0℃,滴加草酰氯3.2mL(38.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液,滴毕撤去冰浴,控温10℃下搅拌6h。将反应液冷却至0℃,滴加2-氯-6-甲基苯胺5.5g(38.4mmol),三乙胺7.12mL(64mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液,滴毕撤去冰浴,室温下反应2h,停止反应。过滤,滤饼用少量四氢呋喃洗涤,减压蒸除溶剂,得类白色固体,加入200mL水,室温下搅拌30min,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色固体(IIa-Boc)11.2g,收率83.8%,mp>300℃。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):1.53(s,9H,3×CH3),2.23(s,3H,Ar-CH3),7.24-7.30(m,2H,Ar-H),7.40(d,J=7.65Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),8.05(d,J=8.35Hz,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),10.02(s,1H,-NH-CO-),11.95(br,1H,-NH-Boc).
步骤5
250mL茄形瓶中加入化合物(IIa-Boc)10g(23.9mmol),60mL三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(v∶v=1∶1),室温下搅拌2h,减压蒸除溶剂,冰浴下滴加1N氢氧化钠溶液,调pH值至14,析出大量白色固体,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色粉末状固体(IIa-NH2)7.3g,收率96.1%,mp 211-212℃。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):2.23(s,3H,Ar-CH3),7.22-7.30(m,2H,Ar-H),7.39(d,J=7.20Hz,1H,Ar-H),7.47(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.78(s,2H,NH2),7.96(d,J=8.43Hz,1H,Ar-H),8.37(s,1H,Ar-H),9.92(s,1H,-NH-CO-).
实施例2
N-(2,6-二甲基苯基)-2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-NH2)
步骤1
具体实验操作同化合物(IIa-Boc)的合成,投入化合物(4)9.6g(32mmol)和2,6-二甲基苯胺4.6g(38.4mmol),得白色固体(IIb-Boc)10.6g,收率83.3%,mp 193-194℃。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.53(s,9H,3×CH3),2.20(s,6H,2×Ar-CH3),7.13(s,3H,Ar-H),7.77(d,J=8.49Hz,1H,Ar-H),8.04(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.78(s,1H,-NH-CO-),11.96(br,1H,-NH-Boc).
步骤2
具体实验操作同化合物(IIa-NH2)的合成,投入化合物(IIb-Boc)10g(25.2mmol),得白色固体(IIb-NH2)7.1g,收率94.7%,mp 240-241℃。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):2.19(s,6H,2×Ar-CH3),7.11(s,3H,Ar-H),7.41(d,J=8.43Hz,1H,Ar-H),7.78(s,2H,NH2),7.90(d,J=8.45Hz,1H,Ar-H),8.31(s,1H,Ar-H),9.62(s,1H,-NH-CO-).
实施例3
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-NH2)
步骤1
具体实验操作同化合物(IIa-Boc)的合成,投入化合物(4)9.6g(32mmol)和2,4,6-三甲基苯胺5.2g(38.4mmol),得白色固体(IIc-Boc)11.4g,收率86.6%,mp>300℃。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.53(s,9H,3×CH3),2.12(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),7.13(s,3H,Ar-H),7.77(d,J=8.49Hz,1H,Ar-H),8.04(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.66(s,1H,-NH-CO-),11.96(br,1H,-NH-Boc).
步骤2
具体实验操作同化合物(IIa-NH2)的合成,投入化合物(IIc-Boc)10g(24.3mmol),得白色固体(IIc-NH2)7.3g,收率96.5%,mp 270-271℃。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):2.13(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),6.91(s,2H,Ar-H),7.40(d,J=8.37Hz,1H,Ar-H),7.77(s,2H,NH2),7.88(d,J=8.38Hz,1H,Ar-H),8.29(s,1H,Ar-H),9.53(s,1H,-NH-CO-).
实施例4
4-氯-6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}喹唑啉(KZL-Cl-1)
步骤1
1L茄形瓶中加入4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5)91g(0.5mol)和1-溴-3-氯丙烷94.5g(0.6mol),碳酸钾103.5g(0.75mol),300mL DMF溶解,于70℃反应2h,反应液冷却至室温后,连续搅拌下将其缓慢倒入4L冰水中,过滤析出的固体,滤饼用冷水洗涤,干燥得白色粉末(6)121g,收率93.5%,mp 99-100℃。
步骤2
1L茄形瓶中加入化合物(6)120g(0.47mol),400mL乙酸和100mL乙酸酐,冰浴冷却控温在0-5℃,将90mL硝酸(65-68%)缓慢滴加到反应液中,滴毕,室温下搅拌30min,升温至55℃反应2h,停止反应,冷却至室温。将反应液缓慢倒入4L冰水中,乙酸乙酯(4×300mL)萃取,饱和碳酸钠溶液(3×200mL)及饱和食盐水(2×100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩蒸除乙酸乙酯,得到淡黄色油状物,冰箱放置过夜后固化,得浅黄色结晶(7)133.5g,收率93.5%,mp 66-68℃。
步骤3
2L三颈瓶中加入铁粉50g(0.89mol),500mL冰醋酸,于50℃搅拌15min,控温50℃,氮气保护下将化合物(7)90.0g(0.30mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液滴加于其中,滴加结束后升温至75℃继续反应6h,过滤除去铁粉,滤液缓慢倒入4L水中,乙酸乙酯(4×300mL)萃取,饱和碳酸钠溶液(2×200mL)及饱和食盐水(2×100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除乙酸乙酯得棕色固体,600mL乙酸乙酯-石油醚(v∶v=2∶5)重结晶,得类白色固体(8)65.3g,收率79.5%,mp 97-98℃。
步骤4
1L茄形瓶中加入化合物(8)52g(0.19mol),醋酸甲脒52g(0.40mol),400mL无水乙醇,回流反应6小时,反应液冷却至室温后冰箱中静置过夜,过滤收集析出的固体,冷乙醇洗涤,干燥得白色粉末状固体(9)48.5g,收率95.0%,mp 218-219℃。
步骤5
250mL茄形瓶中加入化合物(9)8g(29.8mmol),碘化钾0.5g,4-甲基哌啶50mL,于70℃反应6h,减压蒸除4-甲基哌啶得白色固体,加入适量水振荡,抽滤,滤饼干燥得白色粉末状固体(KZL-1)9.3g,收率94.2%,mp 195-196℃。
步骤6
250mL茄形瓶中加入化合物(KZL-1)6g(18.1mmol),氯化亚砜120mL,室温下滴加DMF 10mL,回流反应1h,蒸除过量氯化亚砜后,以200mL二氯甲烷溶解得到的黄色固体,饱和碳酸钠溶液(3×100mL)及水(2×100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除二氯甲烷,得类白色固体,乙酸乙酯重结晶得白色粉末(KZL-Cl-1)5.3g,收率83.7%,mp105-106℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):0.92(d,J=6.15Hz,3H,piperidine-CH3),1.17-1.38(m,3H,piperidine-CH2and piperidine-CH),1.62(d,J=12.80Hz,2H,piperidine-CH2),1.90-1.98(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.12(t,J=14.21Hz,2H,CH2N),2.53(t,J=14.40Hz,2H,CH2N),2.89(d,J=11.64Hz,2H,CH2N),4.04(s,3H,OCH3),4.26(t,J=13.36Hz,2H,CH2O),7.34(s,1H,Ar-H),7.37(s,1H,Ar-H),8.85(s,1H,Ar-H).
实施例5
4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹唑啉(KZL-Cl-2)
步骤1
具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成,投入化合物(9)8g(29.8mmol)和哌啶50mL,得白色固体(KZL-2)9g,收率95.2%,mp 217-218℃。
步骤2
具体实验操作同化合物(KZL-Cl-1)的合成,投入化合物(KZL-2)6g(18.9mmol),得淡黄色固体(KZL-Cl-2)5.2g,收率81.9%,mp 198-199℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.43-1.46(m,3H,piperidine-CH2),1.54-1.60(m,4H,2×piperidine-CH2),2.06-2.15(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.29-2.53(m,6H,3×CH2N),4.04(s,3H,OCH3),4.26(t,J=13.31Hz,2H,CH2O),7.34(s,1H,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),8.84(s,1H,Ar-H).
实施例6
4-氯-6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]喹唑啉(KZL-Cl-3)
步骤1
具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成,投入化合物(9)8g(29.8mmol)和二乙胺50mL,得白色固体(KZL-3)8.8g,收率96.7%,mp 203-204℃。
步骤2
具体实验操作同化合物(KZL-Cl-1)的合成,投入化合物(KZL-3)6g(19.6mmol),得淡黄色固体(KZL-Cl-3)4.9g,收率77.2%,mp 86-87℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):1.01-1.06(m,6H,2×CH 3 CH2N),2.03-2.13(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.53-2.60(m,4H,2×CH2N),2.67(t,2H,J=14.1Hz,CH2N),4.04(s,3H,OCH3),4.26(t,J=13.14Hz,2H,CH2O),7.33(s,1H,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),8.84(s,1H,Ar-H).
实施例7
4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(KZL-Cl-4)
步骤1
具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成,投入化合物(9)8g(29.8mmol)和吡咯烷50mL,得白色固体(KZL-4)8.7g,收率96.2%,mp 181-182℃。
步骤2
具体实验操作同化合物(KZL-Cl-1)的合成,投入化合物(KZL-4)6g(19.8mmol),得淡黄色固体(KZL-Cl-4)5.4g,收率84.8%,mp 194-195℃。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.04(s,4H,2×pyrolidine-CH2),2.40-2.45(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),3.02-3.13(m,6H,3×CH2N),4.03(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.06Hz,2H,CH2O),7.30(s,1H,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),8.85(s,1H,Ar-H).
实施例8
4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(KZL-Cl-5)
步骤1
具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成,投入化合物(9)8g(29.8mmol)和吗啉50mL,得白色固体(KZL-5)9.2g,收率96.7%,mp 214-215℃。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.88-1.97(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.35-2.51(m,6H,3×CH2N),3.57(t,J=9.12Hz,4H,2×morpholine-CH2),3.87(s,3H,OCH3),4.15(t,J=12.82Hz,2H,CH2O),7.12(s,1H,Ar-H),7.44(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H).
步骤2
具体实验操作同化合物(KZL-Cl-1)的合成,投入化合物(KZL-5)6g(18.8mmol),得白色色固体(KZL-Cl-5)5.1g,收率80.3%。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):2.10-2.15(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.49-2.60(m,6H,3×CH2N),3.72(t,J=9.14Hz,4H,2×morpholine-CH2),4.04(s,3H,OCH3),4.28(t,J=13.13Hz,2H,CH2O),7.34(s,1H,Ar-H),7.37(s,1H,Ar-H),8.85(s,1H,Ar-H).
实施例9
4-氯-6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}喹唑啉(KZL-Cl-6)
步骤1
具体实验操作同化合物(KZL-1)的合成,投入化合物(9)8g(29.8mmol)和2-甲基哌啶50mL,得白色固体(KZL-6)9.4g,收率95.2%,mp 201-202℃。
步骤2
具体实验操作同化合物(KZL-Cl-1)的合成,投入化合物(KZL-6)6g(18.1mmol),得白色色固体(KZL-Cl-6)5.5g,收率86.9%,mp 106-107℃。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):1.06(d,J=6.23Hz,3H,piperidine-CH3),1.27-1.31(m,2H,piperidine-CH2),1.54-1.67(m,4H,2×piperidine-CH2),2.06-2.11(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.10(t,J=20.59Hz,1H,CHHN),2.30-2.31(m,1H,CHN),2.52(quint,J=19.89Hz,1H,CHHN),2.87-2.93(m,2H,CH2N),4.05(s,3H,OCH3),4.21-4.29(m,2H,CH2O),7.34(s,1H,Ar-H),7.38(s,1H,Ar-H),8.85(s,1H,Ar-H).
实施例10
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-1)
在100mL茄形瓶中加入50mL无水四氢呋喃,NaH 0.24g(10mmol),化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmol),室温下搅拌3h,加入化合物(KZL-Cl-1)0.70g(2mmol),室温下反应过夜。滴加1mL乙酸淬灭反应,减压蒸除溶剂,将所得固体用100mL二氯甲烷溶解,分别用饱和NaHCO3溶液(50mL×3)和饱和NaCl溶液(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱层析分离(展开剂为乙酸乙酯∶三乙胺∶甲醇=40∶2∶1),得淡黄色固体(IIa-1)0.36g,收率28.5%,mp 139-140℃。IR(KB r,cm-1):3288.68,2942.71,2804.97,1636.77,1617.92,1594.81,1560.41,1499.38,1478.26,1457.11,1424.37,1370.01,1282.77,1233.13,841.28,757.99;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):0.89(d,J=6.38Hz,3H,piperidine-CH3),1.12-1.20(m,2H,piperidine-CH2),1.28-1.35(m,1H,piperidine-CH),1.57(d,J=11.3Hz,2H,piperidine-CH2),1.85-1.93(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),1.97(t,J=11.32Hz,2H,CH2N),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.44(t,J=13.97Hz,2H,CH2N),2.84(d,J=10.6Hz,2H,CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.65Hz,2H,CH2O),6.67(d,J=8.45Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.22-7.30(m,2H,Ar-H),7.38-7.41(m,2.23Hz,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.48Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.92(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.93(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):18.19,21.78,25.99,30.35,33.97,53.44,54.49,56.03,67.54,101.95,107.15,110.33,117.48,121.67,123.89,126.16,126.92,128.04,128.94,132.28,134.02,138.60,142.25,150.76,151.04,153.58,154.47,156.13,157.72,164.20;ESI-MS m/z:631.2[M+H]+,629.2[M-H]-,665.2[M+Cl]-;Anal.Calcd forC33H35ClN6O3S·3/4H2O(%):C 61.48,H 5.71,N 13.04;Found:C 62.42,H 5.72,N 13.17.
实施例11
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-2)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-2)0.67g(2mmol),得淡黄色固体(IIa-2)0.38g,收率30.8%,mp 132-134℃。IR(KBr,cm-1):3417.42,2934.63,1658.72,1650.78,1619.88,1594.73,1574.09,1500.05,1479.67,1453.87,1424.69,1370.65,1328.52,1283.05,1233.68,1206.57,1143.67,847.34,770.42;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.38-1.39(m,2H,piperidine-CH2),1.49-1.51(m,4H,2×piperidine-CH2),1.92-2.01(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.34-2.51(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.62Hz,2H,CH2O),6.67(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.25-7.33(m,2H,Ar-H),7.38-7.41(m,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.45Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.92(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.94(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):18.19,24.09,25.57,25.88,54.07,54.88,56.04,67.55,101.95,107.16,110.34,117.49,121.67,123.90,126.17,126.93,128.05,128.94,132.29,134.02,138.60,142.26,150.77,151.05,153.59,154.48,156.13,157.73,164.20;ESI-MS m/z:617.2[M+H]+,615.2[M-H]-;Anal.Calcd forC32H33ClN6O3S·3/4H2O(%):C 60.94,H 5.51,N 13.33;Found:C 60.91,H 5.76,N 13.36.
实施例12
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-3)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-3)0.65g(2mmol),得淡黄色固体(IIa-3)0.36g,收率29.7%,mp 128-129℃。IR(KBr,cm-1):3269.43,2967.71,1618.11,1594.88,1574.69,1499.96,1479.49,1453.66,1424.80,1370.51,1329.01,1283.20,1233.71,1205.48,1183.17,1140.93,1093.86,847.05;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):0.91-0.98(m,6H,2×CH 3 CH2N),1.88-1.97(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.43-2.58(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.30(t,J=12.60Hz,2H,CH2O),6.68(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.22-7.30(m,2H,Ar-H),7.38-7.41(m,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.51Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.92(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.94(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):11.79,18.19,26.18,46.43,48.38,56.05,67.35,101.93,107.08,110.35,117.48,121.66,123.89,126.16,126.93,128.03,128.93,132.28,134.02,138.60,142.26,150.77,151.07,153.58,154.47,156.17,157.73,164.20;ESI-MS m/z:605.2[M+H]+,603.2[M-H]-;Anal.Calcd for C31H33ClN6O3S·3/4H2O(%):C 60.18,H 5.62,N 13.58;Found:C 60.30,H 5.81,N 13.68.
实施例13
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-4)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-4)0.64g(2mmol),得淡黄色固体(IIa-4)0.34g,收率28.2%,mp 143-144℃。IR(KBr,cm-1):3257.32,2958.96,2798.93,1617.77,1594.60,1576.03,1499.39,1479.62,1453.80,1424.39,1370.45,1329.11,1283.17,1233.15,1205.60,1139.65,1098.04,847.12,756.87;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.68-1.71(m,4H,2×pyrolidine-CH2),1.95-2.04(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.46-2.51(m,4H,2×CH2N),2.58(t,J=14.08Hz,2H,CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.31(t,J=12.73Hz,2H,CH2O),6.67(d,J=8.43Hz,1H,Ar-H),7.11(s,4H,Ar-H),7.22-7.31(m,2H,Ar-H),7.38-7.41(m,1H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.79(d,J=8.50Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.92(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.94(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):18.19,23.10,27.76,52.00,53.57,56.04,67.46,101.94,107.16,110.33,117.49,121.67,123.90,126.16,126.92,128.03,128.93,132.28,134.02,138.60,142.25,150.76,151.03,153.59,154.47,156.12,157.72,164.20;ESI-MS m/z:603.2[M+H]+,625.2[M+Na]+,601.2[M-H]-,637.1[M+Cl]-;Anal.Calcdfor C31H31ClN6O3S·3/4H2O(%):C 60.38,H 5.31,N 13.63;Found:C 60.37,H 5.57,N 13.57.
实施例14
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-5)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-5)0.68g(2mmol),得淡黄色固体(IIa-5)0.4g,收率32.3%,mp 148-149℃。IR(KBr,cm-1):3263.35,2955.87,2811.74,1618.19,1594.46,1499.41,1478.99,1452.43,1424.49,1370.19,1282.90,1233.23,1205.42,1114.88,848.40,758.72;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):1.97-2.02(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.35-2.50(m,6H,3×CH2N),3.59(t,J=9.08Hz,4H,2×morpholine-CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.31(t,J=12.42Hz,2H,CH2O),6.68(d,J=8.45Hz,1H,Ar-H),7.11(s,1H,Ar-H),7.23-7.28(m,2H,Ar-H),7.38-7.40(m,1H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=7.98Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.92(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.93(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ(ppm):18.14,25.44,53.29,54.57,56.01,66.16,67.39,101.96,107.17,110.30,117.47,121.62,123.85,126.14,126.87,127.98,128.89,132.26,133.99,138.57,142.22,150.73,151.03,153.54,154.46,156.09,157.70,164.18;ESI-MS m/z:619.2[M+H]+,641.2[M+Na]+,657.2[M+K]+,617.2[M-H]-,653.1[M+Cl]-;Anal.Calcd for C31H31ClN6O4S·1/2H2O(%):C 59.28,H 5.13,N13.38;Found:C 59.15,H 5.45,N 13.35.
实施例15
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIa-6)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIa-NH2)0.63g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-6)0.70g(2mmol),得淡黄色固体(IIa-6)0.35g,收率27.7%,mp 144-145℃。IR(KBr,cm-1):3270.17,2927.35,1618.32,1594.55,1574.34,1499.26,1480.21,1453.73,1423.70,1369.69,1281.52,1232.19,1204.55,845.20,755.52;1H-NMR(DMSO-d6),500MHz)δ(ppm):0.99(d,J=5.74Hz,3H,piperidine-CH3),1.18-1.23(m,2H,piperidine-CH2),1.42-1.46(m,1H,piperidine-CHH),1.52-1.57(m,3H,piperidine-CHH and piperidine-CH2),1.92-1.94(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.10(t,J=19.4Hz,1H,CHHN),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.26-2.27(m,1H,CHN),2.38(quint,J=19.4Hz,1H,CHHN),2.80-2.85(m,2H,CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.49Hz,2H,CH2O),6.67(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.23-7.29(m,2H,Ar-H),7.38-7.40(m,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=7.97Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.91(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.92(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ(ppm):18.14,18.43,23.37,25.18,25.74,34.15,49.42,51.45,55.23,56.03,67.48,101.95,107.12,110.30,117.45,121.62,123.85,126.13,126.87,127.97,128.89,132.26,134.00,138.57,142.22,150.75,151.07,153.54,154.46,156.15,157.69,164.17;ESI-MS m/z:631.2[M+H]+,629.2[M-H]-,665.2[M+Cl]-;Anal.Calcd forC33H35ClN6O3S·3/4H2O(%):C 61.48,H 5.71,N 13.04;Found:C 61.74,H 6.12,N 13.15.
实施例16
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-1)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-1)0.70g(2mmol),得淡黄色固体(IIb-1)0.36g,收率29.5%,mp 137-138℃。IR(KBr,cm-1):3272.95,2949.47,1618.12,1594.76,1576.87,1499.36,1480.24,1454.43,1424.26,1370.03,1281.76,1232.57,1204.66,1137.90,767.21;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):0.89(d,J=6.36Hz,3H,piperidine-CH3),1.12-1.19(m,2H,piperidine-CH2),1.31(br,1H,piperidine-CH),1.57(d,J=8.02Hz,2H,piperidine-CH2),1.85-1.92(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),1.97(t,J=11.56Hz,2H,CH2N),2.17(s,6H,2×Ar-CH3),2.44(t,J=13.97Hz,2H,CH2N),2.84(d,J=11.14Hz,2H,CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.34Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.44Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.11(s,3H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.48Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.68(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):18.02,21.82,26.00,30.37,33.98,53.47,54.52,56.05,67.56,101.97,107.16,110.35,117.51,121.59,123.84,126.04,126.60,127.68,128.61,135.32,135.58,142.07,150.77,151.04,153.62,154.53,156.13,157.77,164.07;ESI-MS m/z:611.3[M+H]+,633.2[M+Na]+,609.3[M-H]-,645.2[M+Cl]-;Anal.Calcd forC34H38N6O3S·H2O(%):C 64.94,H 6.41,N 13.37;Found:C 65.16,H 6.80,N 13.48.
实施例17
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-2)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-2)0.67g(2mmol),得淡黄色固体(IIb-2)0.37g,收率31.0%,mp 136-137℃。IR(KBr,cm-1):3269.00,2933.08,2852.40,1618.11,1594.76,1575.38,1499.47,1480.51,1454.04,1424.50,1370.33,1327.63,1282.30,1232.86,1205.51,1141.17,845.20,768.33;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.38-1.40(m,2H,piperidine-CH2),1.50-1.53(m,4H,2×piperidine-CH2),1.96-2.02(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.17(s,6H,2×Ar-CH3),2.37-2.47(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.30(t,J=12.61Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.11(s,3H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.47Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.68(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):18.00,24.01,25.49,25.80,54.03,54.85,56.04,67.53,101.98,107.17,110.32,117.50,121.57,123.81,126.03,126.58,127.66,128.62,135.31,135.57,142.05,150.76,151.04,153.60,154.53,156.12,157.76,164.06;ESI-MS m/z:597.3[M+H]+,619.2[M+Na]+,595.2[M-H]-,631.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C33H36N6O3S·3/4H2O(%):C 64.95,H 6.19,N 13.77;Found:C 64.79,H 6.64,N 13.69.
实施例18
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-3)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-3)0.65g(2mmol),得淡黄色固体(IIb-3)0.38g,收率32.5%,mp 133-134℃。IR(KBr,cm-1):3268.35,2966.93,2818.15,1618.05,1594.74,1575.36,1499.34,1480.31,1424.46,1370.36,1328.56,1282.40,1232.89,1204.61,1140.33,1093.66,1036.29,883.02,846.70,767.83,714.24,648.69;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):0.92-0.98(m,6H,2×CH 3 CH2N),1.88-1.99(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.17(s,6H,2×Ar-CH3),2.44-2.59(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.30(t,J=12.56Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.45Hz,1H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.11(s,3H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.49Hz,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,Ar-H),9.68(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):11.78,17.99,26.16,46.43,48.38,56.05,67.35,101.96,107.09,110.33,117.49,121.55,123.81,126.02,126.57,127.65,128.60,135.30,135.56,142.05,150.76,151.06,153.58,154.51,156.16,157.75,164.06;ESI-MS m/z:585.2[M+H]+,583.3[M-H]-,619.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C32H36N6O3S·3/4H2O(%):C 64.25,H 6.32,N 14.05;Found:C 64.40,H 6.46,N 13.97.
实施例19
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-4)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-4)0.64g(2mmol),得淡黄色固体(IIb-4)0.35g,收率30.0%,mp 154-155℃。IR(KBr,cm-1):3260.14,2955.87,2795.73,1617.77,1594.60,1576.03,1499.39,1479.62,1453.80,1424.39,1370.45,1283.17,1233.15,1205.60,845.20,752.31,569.75;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.69-1.72(m,4H,2×pyrolidine-CH2),1.96-2.05(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.17(s,6H,2×Ar-CH3),2.50-2.60(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.32(t,J=12.65Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.44Hz,1H,Ar-H),7.11(s,4H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.48Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.68(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):14.04,17.99,23.08,27.67,51.99,53.57,56.04,67.53,101.96,107.17,110.32,117.50,121.56,123.81,126.02,126.58,127.65,128.61,135.30,135.56,142.05,150.75,151.02,153.60,154.52,156.10,157.75,164.05;ESI-MS m/z:583.2[M+H]+,581.2[M-H]-,617.2[M+Cl]-;Anal.Calcd forC32H34N6O3S·H2O(%):C 63.98,H 6.04,N 13.99;Found:C 64.04,H 6.12,N 13.80.
实施例20
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-5)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-5)0.68g(2mmol),得淡黄色固体(IIb-5)0.34g,收率28.4%,mp 147-148℃。IR(KB r,cm-1):3265.44,2954.46,2850.18,2805.34,1617.79,1594.60,1575.45,1499.20,1480.51,1456.06,1424.15,1370.30,1327.95,1282.15,1232.74,1205.06,1184.52,1139.97,1115.22,841.99,745.91;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):1.97-2.02(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.17(s,6H,2×Ar-CH3),2.39-2.5l(m,6H,3×CH2N),3.59(t,J=9.17Hz,4H,2×morpholine-CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.31(t,J=12.66Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.44Hz,1H,Ar-H),7.11(s,4H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.48Hz,1H,Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.67(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ(ppm):17.93,25.43,53.29,54.56,56.00,66.15,67.38,101.97,107.16,110.27,117.46,121.50,123.76,125.97,126.51,127.60,128.60,135.27,135.52,142.00,150.72,151.01,153.54,154.50,156.08,157.70,164.01;ESI-MS m/z:599.2[M+H]+,597.2[M-H]-,633.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C32H34N6O4S·3/4H2O(%):C 62.78,H 5.84,N 13.73;Found:C 62.89,H 5.85,N 13.70.
实施例21
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIb-6)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIb-NH2)0.59g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-6)0.70g(2mmol),得淡黄色固体(IIb-6)0.4g,收率32.7%,mp 144-145℃。IR(KBr,cm-1):3270.17,2927.35,1618.32,1594.55,1574.34,1499.26,1480.21,1453.73,1423.70,1369.69,1281.52,1232.19,1204.55,838.79,758.72;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):0.99(d,J=6.05Hz,3H,piperidine-CH3),1.18-1.26(m,2H,piperidine-CH2),1.42-1.45(m,1H,piperidine-CHH),1.52-1.59(m,3H,piperidine-CHH and piperidine-CH2),1.92-1.96(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.10(t,J=19.4Hz,1H,CHHN),2.17(s,6H,2×Ar-CH3),2.27-2.28(m,1H,CHN),2.37(quint,J=19.4Hz,1H,CHHN),2.80-2.85(m,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.42Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.38Hz,1H,Ar-H),7.10(s,4H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.51Hz,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,Ar-H),9.67(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ(ppm):17.93,18.44,23.37,25.18,25.73,34.15,49.41,51.44,55.22,56.02,67.47,101.96,107.11,110.27,117.44,121.49,123.75,125.97,126.51,127.59,128.60,135.27,135.52,142.00,150.74,151.05,153.52,154.48,156.13,157.70,164.01;ESI-MS m/z:611.3[M+H]+,609.3[M-H]-,645.2[M+Cl]-;Anal.Calcdfor C34H38N6O3S·3/4H2O(%):C 65.41,H 6.38,N 13.46;Found:C 65.41,H 5.42,N 13.64.
实施例22
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-1)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-1)0.70g(2mmol),得淡黄色固体(IIc-1)0.33g,收率26.4%,mp 127-128℃。IR(KBr,cm-1):3266.65,2946.86,2919.54,1617.76,1595.37,1575.74,1499.56,1454.19,1424.25,1369.46,1281.93,1233.01,1205.71,1184.13,848.40,749.11;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):0.88(d,J=6.40Hz,3H,piperidine-CH3),1.13-1.18(m,2H,piperidine-CH2),1.31(br,1H,piperidine-CH),1.57(d,J=12.5Hz,2H,piperidine-CH2),1.86-1.90(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),1.98(t,J=13.56Hz,2H,CH2N),2.12(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.43(t,J=14.18Hz,2H,CH2N),2.84(d,J=11.07Hz,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.74Hz,2H,CH2O),6.65(d,J=8.45Hz,1H,Ar-H),6.92(s,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.76(d,J=8.50Hz,1H,Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),8.89(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,Ar-H),9.58(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ(ppm):17.85,20.42,21.72,26.09,30.31,33.96,53.39,54.45,55.99,67.52,101.96,107.13,110.24,117.44,121.46,123.71,125.95,128.19,128.69,132.62,135.17,135.45,141.94,150.72,151.02,153.52,154.49,156.10,157.69,164.07;ESI-MS m/z:625.3[M+H]+,647.2[M+Na]+,623.3[M-H]-,659.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C35H40N6O3S·3/4H2O(%):C 65.86,H 6.55,N 13.17;Found:C 65.89,H 6.81,N 12.96.
实施例23
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-2)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-2)0.67g(2mmol),得淡黄色固体(IIc-2)0.38g,收率31.1%,mp 134-135℃。IR(KBr,cm-1):3261.18,2932.59,2852.74,1616.29,1566.24,1499.02,1453.76,1423.86,1369.78,1311.46,1266.71,1232.84,1205.44,1139.45,1094.76,1035.89,943.55,882.79,847.38,786.30,759.16,710.18,648.45,563.52;1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):1.38-1.40(m,2H,piperidine-CH2),1.49-1.53(m,4H,2×piperidine-CH2),1.93-2.00(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.12(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.35-2.49(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.29(t,J=12.54Hz,2H,CH2O),6.65(d,J=8.42Hz,1H,Ar-H),6.91(s,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.76(d,J=8.52Hz,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.89(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,Ar-H),9.58(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):17.91,20.48,24.07,25.55,25.86,54.06,54.87,56.03,67.55,101.96,107.16,110.30,117.49,121.54,123.77,126.00,128.26,128.70,132.66,135.21,135.51,141.99,150.78,151.04,153.59,154.52,156.12,157.75,164.11;ESI-MS m/z:611.3[M+H]+,609.2[M-H]-,645.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C34H38N6O3S·H2O(%):C 64.94,H 6.41,N 13.37;Found:C65.06,H 6.53,N 13.24.
实施例24
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-3)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-3)0.65g(2mmol),得淡黄色固体(IIc-3)0.39g,收率32.6%,mp 131-132℃。IR(KBr,cm-1):3263.35,2965.89,1616.77,1595.15,1575.24,1499.13,1454.13,1423.49,1369.35,1327.75,1311.47,1282.31,1232.41,1203.79,1138.17,847.56,758.72;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):0.93-0.99(m,6H,2×CH 3 CH2N),1.88-1.99(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.12(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.43-2.59(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.30(t,J=12.57Hz,2H,CH2O),6.66(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),6.93(s,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.48Hz,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.59(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):11.80,17.91,20.47,26.19,46.43,48.39,56.03,67.34,101.95,107.07,110.31,117.48,121.52,123.76,125.99,128.24,128.69,132.66,135.21,135.50,141.99,150.76,151.05,153.57,154.51,156.16,157.75,164.10;ESI-MS m/z:599.3[M+H]+,597.3[M-H]-,633.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C33H38N6O3S·3/4H2O(%):C 64.74,H 6.50,N 13.73;Found:C 64.92,H 6.63,N 13.65.
实施例25
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-4)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-4)0.64g(2mmol),得淡黄色固体(IIc-4)0.36g,收率30.2%,mp 147-148℃。IR(KBr,cm-1):3260.63,2957.78,2792.53,1617.32,1595.18,1575,70,1498.99,1454.15,1423.52,1369.80,1328.01,1311.59,1282.23,1232.52,1204.70,1137.28,1093.72,1035.95,847.73,758.47;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.68-1.70(m,4H,2×pyrolidine-CH2),1.97-2.04(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.12(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.44-2.60(m,6H,3×CH2N),3.83(s,3H,OCH3),4.31(t,J=12.69Hz,2H,CH2O),6.65(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),6.92(s,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.76(d,J=8.50Hz,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,Ar-H),9.60(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):17.92,20.48,23.10,27.78,52.01,53.57,56.03,67.46,101.96,107.16,110.30,117.49,121.53,123.77,126.00,128.25,128.70,132.66,135.21,135.51,141.99,150.75,151.02,153.59,154.52,156.12,157.74,164.11;ESI-MS m/z:597.3[M+H]+,595.3[M-H]-,631.2[M+Cl]-;Anal.Calcd for C33H36N6O3S·H2O(%):C 64.47,H6.23,N 13.67;Found:C 64.48,H 6.20,N 13.68.
实施例26
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-5)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-5)0.68g(2mmol),得淡黄色固体(IIc-5)0.35g,收率28.6%,mp 151-152℃。IR(KBr,cm-1):3256.94,2959.07,2853.38,1616.56,1595.05,1575.38,1498.83,1455.15,1423.51,1369.94,1310.97,1282.06,1232.60,1204.71,1139.14,1115.08,848.01,749.11;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.95-2.03(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.12(s,6H,2×Ar-CH3),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.37-2.51(m,6H,3×CH2N),3.59(t,J=9.13Hz,4H,2×morpholine-CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.31(t,J=12.62Hz,2H,CH2O),6.65(d,J=8.46Hz,1H,Ar-H),6.92(s,2H,Ar-H),7.10(s,2H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.76(d,J=8.48Hz,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.20(s,1H,Ar-H),9.59(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):17.91,20.48,25.47,53.32,54.60,56.02,66.18,67.40,101.97,107.17,110.30,117.50,121.52,123.76,125.99,128.24,128.69,132.65,135.21,135.50,141.98,150.74,151.01,153.58,154.52,156.09,157.74,164.10;ESI-MS m/z:613.2[M+H]+,635.2[M+Na]+,611.2[M-H]-,647.2[M+Cl]-;Anal.Calcd forC33H36N6O4S·1/8H2O(%):C 64.45,H 5.94,N 13.67;Found:C 64.37,H 5.99,N 13.48.
实施例27
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(IIc-6)
具体实验操作同化合物(IIa-1)的合成,投入化合物(IIc-NH2)0.62g(2mmol)和化合物(KZL-Cl-6)0.70g(2mmol),得淡黄色固体(IIc-6)0.39g,收率31.2%,mp 143-145℃。IR(KBr,cm-1):3256.94,2927.72,2843.77,1617.82,1595.47,1576.53,1498.91,1423.60,1369.70,1327.69,1311.62,1281.69,1232.69,1204.68,1183.90,1138.09,848.26,758.72;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):0.99(d,J=6.04Hz,3H,piperidine-CH3),1.15-1.26(m,2H,piperidine-CH2),1.42-1.60(m,4H,2×piperidine-CH2),1.88-1.97(m,2H,-CH2-CH 2 -CH2-),2.07-2.12(m,7H,CHHN and 2×Ar-CH3),2.25-2.27(m,4H,Ar-CH3 and CHN),2.36(q,J=19.3Hz,1H,CHHN),2.79-2.88(m,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),4.28(t,J=12.46Hz,2H,CH2O),6.65(d,J=8.47Hz,1H,Ar-H),6.92(s,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.76(d,J=8.49Hz,1H,Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),8.90(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,Ar-H),9.59(s,1H,-NH-CO-);13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):17.90,18.52,20.47,23.43,25.15,25.77,34.20,49.44,51.49,55.26,56.04,67.49,101.96,107.12,110.30,117.48,121.51,123.76,125.99,128.24,128.68,132.65,135.20,135.50,141.99,150.76,151.05,153.57,154.51,156.14,157.74,164.10;ESI-MS m/z:625.3[M+H]+,623.3[M-H]-,659.2[M+Cl]-;Anal.Calcdfor C35H40N6O3S·1/8H2O(%):C 67.04,H 6.47,N 13.40;Found:C 67.04,H 6.60,N 13.26.
生物学实施例
采用下列实验甑别具有最佳程度的所需活性的那些化合物。
抑制肿瘤细胞增殖测定方法(MTT法)
测定胺常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物,用酶联免疫检测仪在570nm波长处检测其光吸收值,可间接反映活细胞数量。因而,采用MTT法可测定目标化合物抑制细胞的增殖能力,同时利用本领域熟知的方法,可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
1.试剂和仪器
DMEM培养基(DMEM+10%小牛血清+HEPES 3.5g/l+NaHCO3 2.2g/l+青霉素0.13g/l+链霉素0.15g/l);
MTT(Sigma);
胰蛋白酶(Invitrogen);
待测化合物:本发明实施例中制备得化合物IIa-1~IIa-6,IIb-1~IIb-6,IIc-1~IIc-6
酶标仪
2.癌细胞株
人结肠癌细胞株(HCT-116)、人结肠癌细胞株(DLD1)。
3.实验方法
3.1细胞培养
人结肠癌细胞株(HCT-116)和(DLD1)用含10%小牛血清的DMEM培养基,于37℃,5%CO2的培养箱中培养。
3.2细胞接种
取处于指数生长期,状态良好的细胞,加入适量胰蛋白酶消化使贴壁细胞脱落,收集细胞离心,弃上清。用含10%小牛血清的DMEM培养液配成细胞悬液,然后计数,并将细胞密度稀释至2.5×104/ml。取细胞悬液接种于96孔板上,200μl/孔(每孔含5000个肿瘤细胞)。将培养板转入恒温CO2培养箱中,在37℃,5%CO2及饱和湿度条件下培养24小时。
3.3化合物配制
待测化合物先用DMSO配制成0.1mol/L浓度,再稀释至10-5mol/L用于初筛。加入待测化合物50μl/孔,每组设3个复孔。阴性对照为等体积培养基,同时设相应浓度的DMSO溶媒对照。共同于37℃,5%CO2的培养箱中培养72小时。
3.4染色
3.4.1贴壁细胞
将5mg/ml的MTT加入96孔板中,20μL/孔,置于培养箱中孵育4小时,吸弃孔内上清液,加入DMSO 100μl/孔,置平板摇床上振荡5分钟。
3.4.1悬浮细胞
将5mg/ml的MTT加入96孔板中,20μL/孔,置于培养箱中孵育4小时,再加入20%SDS 50μL/孔,置于培养箱中过夜。
3.5测定
酶标仪设定波长为570nm,参考波长为630nm,测定96孔板每孔吸光值,记录结果并计算细胞生长抑制率,以判断受试药物的抗肿瘤活性。
3.6复筛
在初筛浓度为10-5mol/L时,3次细胞抑制率≥50%的化合物用于复筛,将0.1mol/L再做5个稀释度,浓度依次为10-4mol/L、5×10-5mol/L、10-5mol/L、5×10-6mol/L和10-6mol/L。加入受试化合物50μl/孔,培养48小时。同样每组设3个复孔,并按照初筛方法,测定96孔板每孔吸光值,记录结果并计算细胞生长抑制率。
3.7细胞生长抑制率以及IC50的计算
同时根据各浓度的生长抑制率,采用GraphPad Prism 5.0软件计算IC50值。
4.实验结果
细胞生长抑制率
在浓度为5×10-5mol/L时,II类目标化合物对不同肿瘤细胞的生长抑制率分别见表1:
5.实验结论:本发明实施例中制备的具有式(I)结构的化合物IIa-1~IIa-6,IIb-1~IIb-6,IIc-1~IIc-6对人结肠癌细胞株(HCT-116)、人结肠癌细胞株(DLD1)的增殖具有显著的抑制作用。上述这些化合物可应用于抗肿瘤药物的制备。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的化合物或盐,其中所述的化合物选自下组中的一个或多个:
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,6-二甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-[3-吗啉丙氧基]-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺;或
N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-{6-甲氧基-7-{3-[1-(2-甲基哌啶基)]丙氧基}-4-氨基喹唑啉基}苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
3.一种药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括权利要求1或2中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的稀释剂或载体。
4.如权利要求1或2中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其中所述的癌为结肠癌。
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