CN103058954A - 一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，是由4-氨基-苯甲酸乙酯与硫氰化钾滴加溴关环，然后通过氨基上BOC，水解成羧酸，再与2-甲基-5硝基苯胺反应生成[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，催化氢化得到目标化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域，并涉及通过该法得到的中间体。
背景技术
[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯为灰白色固体，是一种重要的生物医药化工中间体。
[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备，是由4-氨基-苯甲酸乙酯与硫氰化钾在醋酸溶液中，滴加溴反应关环，然后在DMAP存在下通过氨基上BOC，碱性条件下水解成羧酸，羧酸与2-甲基-5硝基苯胺通过Coupling反应生成[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，经过钯碳催化氢化得到目标物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
发明内容
本发明对原工艺路线改进，使反应可控易操作，有利于生产放大，提高收率。
本发明提供式（7）化合物
本发明提供由式（6）化合物
氢化制备式（7）化合物的方法
该方法是由[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯氢化得到目标化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。氢化溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃，优选甲醇；所用催化剂包括但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化铂和Raney镍,优选钯碳；反应釜内压力1~80atm,优选10~20atm反应温度室温~100度，优选40~60度；反应时间2~48小时。优选6~8小时。
本发明提供由式（4）化合物
制备式（6）化合物的方法
N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP反应，所用反应溶剂包括但不限于苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮,优选二氯甲烷；反应温度室温~回流，优选室温；反应时间4~16小时。
本发明提供由式（3）化合物
制备式（4）化合物的方法。
N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯水解，所用氢氧化钠溶液浓度为1~12N，优选2N；反应温度室温~回流，优选回流；反应时间 2~24小时小时，优选12小时。
本发明提供由式（2）化合物
制备式（3）化合物的方法。
2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入DMAP，滴加(Boc)2O,所用溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氢呋喃，优选四氢呋喃；反应温度-10~30度，优选20度左右；重结晶溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、正己烷及其混合溶剂，优选乙醇/水混合溶剂；反应时间1~12小时，优选1小时。
本发明提供由式（1）化合物
制备式（2）化合物的方法。
4-氨基-苯甲酸乙酯加入硫氰化钾，滴加溴关环，所用溶剂包括但不限于水、醋酸、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺，优选醋酸；反应温度为-10~40度，优选室温；反应时间4~16小时，优选4~5小时。
具体实施方式
实施例1
165克4-氨基-苯甲酸乙酯溶于1.5升醋酸，加入388克硫氰酸钾，冰盐浴冷却，缓慢滴加160克溴素与650毫升醋酸的混合溶液，室温搅拌过夜。倒入水中，加入碳酸氢钠调节pH=8,乙酸乙酯萃取，得到129克2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯。
实施例2
129克2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯和1克DMAP溶于1升四氢呋喃，室温下滴加127克(Boc)2O，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇/水重结晶，得155克灰白色固体N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯。
实施例3
150克N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入940毫升升2N氢氧化钠溶液，回流6小时，冷却至室温，硫酸氢钾饱和溶液调至酸性，析出102克白色固体N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸。
实施例4
100克N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸溶于700毫升二氯甲烷，加入51.7克2-甲基-5硝基苯胺和234克PyBOP,室温搅拌过夜，得到119克[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
实施例5
110克[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯溶于800毫升甲醇，加入5克10%钯/碳，加氢气压力20atm, 加热至60度，保温6~8小时，得到90克浅灰色固体[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
Claims (6)
1.一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，4-氨基-苯甲酸乙酯溶于醋酸，加入硫氰化钾，冰盐浴冷却，缓慢滴加溴素的醋酸溶液，室温搅拌过夜，倒入水中，加入碳酸氢钠调节pH=8,乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯和DMAP溶于四氢呋喃，室温下滴加(Boc)2O，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇和水重结晶，得灰白色固体N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入2N氢氧化钠溶液，回流6小时，用硫酸氢钾饱和溶液调至酸性，析出白色固体N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸，N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸溶于二氯甲烷，加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP，室温搅拌过夜，得到[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯溶于甲醇，钯/碳氢化得到目标化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
2.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：4-氨基-苯甲酸乙酯加入硫氰化钾，滴加溴关环，所用溶剂包括但不限于水、醋酸、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-10~40度，反应时间4~16小时。
3.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入DMAP，滴加(Boc)2O，所用溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氢呋喃，反应温度-10~30度，重结晶溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、正己烷及其混合溶剂，反应时间1~12小时。
4.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯水解，所用氢氧化钠溶液浓度为1~12N，反应温度室温~回流，反应时间 2~24小时小时。
5.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP反应，所用反应溶剂包括但不限于苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮,反应温度室温~回流，反应时间4~16小时。
6.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯氢包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃，所用催化剂包括但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化铂和Raney镍,反应釜内压力1~80atm,反应温度室温~100度，反应时间2~48小时。
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2013
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