JP2006527202A - A1アデノシンレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/476,684(2003年6月6日出願)の利益を主張し、その開示はその全体おいて本明細書中に参考として援用される。
本発明は、A1アデノシン受容体アンタゴニスト(拮抗薬)として有用な化合物に関するとともに、その利用方法に関する。
アデノシン受容体は、非常に多くの末梢及び中枢の調節機構に関与しており、例えば、血管拡張、心臓抑制、脂肪分解の阻害、膵臓におけるインスリン放出の抑制及びグルカゴン放出の増強、並びに神経末端からの神経伝達物質放出の抑制に関与している。
一態様において、本発明は、以下の一般式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物である。
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、該化合物は、任意選択的に1つ以上の放射性又は非放射性の標識部分を有していてもよく、該標識部分は、任意選択的に1つ以上のスペーサー部分を介して該化合物に結合されていてもよい。)
第二の態様は、ヒトを含む哺乳動物においてA1アデノシン受容体に関連する疾患(A1アデノシン受容体関連疾患)を治療する方法であって、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ(プロドラッグ)の治療的有効量をそれが必要な哺乳動物に投与することを含む方法である。
以下、本発明の具体的実施形態を示して本発明をより十分に説明する。ただし、本発明は、異なる実施形態にて具体化でき、ここに示す具体的実施形態に限定して解釈すべきものではない。むしろ、これらの具体的実施形態は、本開示が詳細かつ完全なものになるよう、そして、本発明の範囲が当業者に十分理解されるよう、提供されているものである。
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン,d−ビオチンアミド付加物、
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,d−ビオチンアミド付加物、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[4−(2−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[4−(2−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3,3,3−トリフルオロ)プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(1,1,2,2,3,3,3−ヘプタフルオロ)プロピルキサンチン、
3−[2−(3−アセトアミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリミジン−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アセトアミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(3−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン、
8−(3−アミノベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−3−(2−フェニルエチル)キサンチン、
8−(3−アミノベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピルキサンチン、
8−(2−アミノベンジル)−3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−(2−アミノベンジル)−3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−(2−アミノベンジル)−3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[2−[2−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−ブチル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−メチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−メチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−(3−クロロベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メチルスルホノプロピル)キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−1−ブチル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピロール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−1,3,4−トリアゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(オキサゾール−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(イソキサゾール−4−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−[(5−クロロイソキサゾール−4−イル)メチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(5−フルオロイソキサゾール−4−イル)メチル]−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(4−フルオロ−2−オキサゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(イソチアゾール−3−イル)メチル]−1−プロピル−キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリミジン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(4−フルオロ−3−イソチアゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−1−ブチル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(3−フルオロピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(3−フルオロピラジン−2−イル)メチル]−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(3−フルオロピラジン−2−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−8−[(2−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピロール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(フラン−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(フラン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(チオフェン−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[6−(4−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[6−(2−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[6−(4−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[6−(2−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
8−ベンジル−3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−3−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(イソチアゾール−3−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(チアゾール−3−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(イソキサゾール−3−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−フェニルエチル]−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−フェニルエチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2,4−ジアミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(5−フルオロ−2−オキサゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(2−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]キサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(2−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−8−[(4−フルオロ−3−イソチアゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(4−フルオロ−3−イソチアゾリル)メチル]−3−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−8−[(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−3−(2−フェニルエチル)−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(2−ピリジル)メチル]キサンチン、及び
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(4−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン(実施例5)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン(実施例6)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−フルオロベンジル)−1−プロピルキサンチン(実施例7)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン(実施例8)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン(実施例9)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン(実施例10)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(チオフェン−2−イル)メチル]キサンチン(実施例11)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−チアゾリル)メチル]キサンチン(実施例12)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン(実施例13)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン(実施例14)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン(実施例15)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン(実施例16)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン(実施例17)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン(実施例18)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン(実施例19)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン(実施例20)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン(実施例21)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン(実施例22)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチン(実施例23)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチン(実施例24)、
3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン(実施例25)、
3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物(実施例26)、
3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン(実施例27)、
3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物(実施例28)、
3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,d−ビオチンアミド付加物(実施例29)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]−1−プロピルキサンチン(実施例30)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−(2−エチルアミノ)エチル]−1−プロピルキサンチン(実施例31)、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン(実施例32)、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン(実施例33)、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン(実施例34)、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン(実施例35)、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン(実施例36)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシエチル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシエチル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシエチル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノエチル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノエチル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−ジメチルアミノエチル)キサンチン、又は
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−[2−メチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン。
(5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)の合成)
777gの4−ニトロフェネチルアミン塩酸塩(1)と11.2Lのトルエンのスラリーに、620mLのトリエチルアミンをゆっくり加え、この混合物を30分間室温下で撹拌した。この懸濁液に398mLのn−プロピルイソシアネートをゆっくり加え、その混合物を一夜室温下で撹拌して固体の沈殿物を生成させた。この不均質な混合物をろ過し、分離された固体を1.5Lのトルエンで洗浄した後、風乾した。2.3kgの粗生成物を6Lの水とともに撹拌して残留トリエチルアミン塩酸塩を溶解した。固体をろ過により分離し、風乾した。この材料を4Lの無水エタノールに溶解し、1Lの水を加えて結晶化を引き起こした。その固体をろ過し、2Lのエタノール−水(1:1)で洗浄し、風乾して、最初の収穫物である880gの1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(2)を得た。再結晶化により母液からさらに39.8gの1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(2)を得た。
920gの1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(2)と1.0Lの無水酢酸の濃厚な混合物を撹拌し、約50℃に温めた。この混合物に343.2gのシアノ酢酸と0.5Lの無水酢酸を加え、この均一な混合物を80〜85℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮して酢酸及び残留無水酢酸を除去した。残渣を順次1.0Lずつの水、アセトニトリル、トルエン、及び酢酸エチルを用いて摩砕した。次に残渣を真空乾燥して1’−シアノアセチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(3)とその不要な異性体1−シアノアセチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素の2:1混合物1261gを得た。この材料を2.2Lの加熱した酢酸エチルに溶解し、それに750mLのヘキサンを曇り点まで加え、この混合物を室温まで冷却させて結晶化を引き起こした。固体をろ過し、風乾して363gの1’−シアノアセチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(3)を得た。任意選択的に、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化をさらに行い、純粋な1’−シアノアセチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(3)を得ることができる。
約2Nの水酸化ナトリウムの混合物を、336gの固体の水酸化ナトリウムを4.2Lの水に溶解することにより調製した。これを温めた溶液に、312gの1’−シアノアセチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1’−プロピル尿素(3)を分けて添加し、混合物を1時間80℃で撹拌した後、撹拌しながら室温まで冷却して結晶化を引き起こした。固体をろ過により分離し、500mLの水で4回洗浄し、65℃で真空乾燥して232gの粗6−アミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(4)を得た。
232gの粗6−アミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(4)、4.0Lの水及び約2.0Lのエタノールの溶液に、80℃において、55.3gの亜硝酸ナトリウムを1回で添加し、次いで、100mLの氷酢酸を滴下した。80℃で20分間撹拌した後、混合物を室温近くまで冷却させ、次いで、氷浴で冷やして結晶化を行った。固体をろ過により分離し、1.0Lの水で2回洗浄し、真空乾燥して244gの紫色を呈する6−アミノ−5−ニトロソ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(5)を得た。
243gの6−アミノ−5−ニトロソ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(5)及び2.1Lの水の混合物を加熱還流し、撹拌しながら528mLの50%硫化アンモニウム水溶液を加えて発泡を抑制した。その暗色の溶液を90〜100℃で30分間撹拌し、そして撹拌しながら1.5時間冷却させた。次いで混合物を氷浴で冷却し、結晶化を十分に行った。固体をろ過により分離して、500mLの水で3回洗浄し、真空乾燥して219gの暗色の固体を得た。この材料を1.0Lのアセトニトリルから再結晶化させて2つの成果物、合計169.5gの5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)を得た。
(8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン(9)の合成)
(8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンの合成)
2.1gの8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン(9)、1.02gmの炭酸ナトリウム、3.82mlの1,2−ジクロロエタン、及び0.59mlの2−(エチルアミノ)エタノールの混合物を、スチール製圧力容器においてアルゴン下、120℃で3〜5時間*加熱した。次いで、この混合物を冷却し、大気下に戻した。半固体の反応混合物を、5〜10mlずつのメタノール、その後、塩化メチレンを用いて数回摩砕し、合わせた溶液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、1:1の酢酸エチル−ヘキサン、酢酸エチル、及び酢酸エチル中5%メタノールの勾配を用いて精製した。適切な画分を採取し、蒸発乾固させて、淡橙色の固体の8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを得た。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基及び3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチンの二塩酸塩の合成)
テトラヒドロフラン400ml中8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン9.4gmの混合物に、不活性ガス下、炭素上10%パラジウム触媒1.2gmを添加し、次いで、12mlのヒドラジン水和物を滴下した。この混合物を2時間撹拌し、その間、ガスの放出は収まっていた。炭素上10%パラジウム触媒600mgをさらに加え、次いで、5mlのヒドラジン水和物をさらに加えた。任意選択的にさらに触媒及びヒドラジン水和物を加え、反応を終了させた。次いで反応混合物を、セライトを介してろ過し、蒸発乾固して橙色油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な固体の3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基が得られ、これを75mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液にp−ジオキサン中4N塩化水素15mlを添加することにより、白色の沈殿物が得られた。この沈殿物をスラリーとして撹拌し、ろ過により採取し、真空乾燥して3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチンの二塩酸塩(融点230〜231℃(補正せず))を得た。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例3の方法により、8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させ、8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例3の方法により、8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン(9)を、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させ、8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−フルオロベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、4−フルオロフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、8−(4−フルオロベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例3及び実施例4の方法により、8−(4−フルオロベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、1,2−ジクロロエタンと2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−フルオロベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを得る。次いでこれをパラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−フルオロベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、3−ピリジル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を1,2−ジクロロエタンと2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、3−ピリジル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させて、7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例3の方法により、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(チオフェン−2−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、2−チオフェン酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(チオフェン−2−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(チオフェン−2−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(チオフェン−2−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−チアゾリル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、4−チアゾリル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(4−チアゾリル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(4−チアゾリル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−チアゾリル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、1H−テトラゾール−5−酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、1H−テトラゾール−5−酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びエチルアミンの混合物でアルキル化して、7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例3の方法により、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、4−メチルスルホノフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例3の方法により、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及び2−(エチルアミノ)エタノールと反応させて、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、4−メチルスルホノフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例3の方法により、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させて、7−(2−エチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2−エチルアミノ)エチル−8−(3−メチルスルホノベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例2の方法により、4−メチルスルホノフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例3の方法により、この物質を、炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて、7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−メトキシプロピルイソシアネートを8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンに変換する。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−メトキシプロピルイソシアネートを8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンに変換する。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びエチルアミンの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−メトキシプロピルイソシアネートを8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンに変換する。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びジエチルアミンの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−ジメチルアミノプロピルイソシアネートを8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチンに変換する。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及び2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−ジメチルアミノプロピルイソシアネートを8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチンに変換する。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びエチルアミンの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−ジメチルアミノプロピルイソシアネートを8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチンに変換する。実施例3の方法により、この物質を、1,2−ジクロロエタン、炭酸ナトリウム及びジエチルアミンの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する塩酸塩を生成させる。
(3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを、6−アミノヘキサン酸及びカップリング剤(例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC))と反応させて、3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを生成させる。
(3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンのCy3B結合アミド誘導体の合成)
当該技術において周知の方法により、3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを、市販の6,7,9,10−テトラヒドロ−2−カルボキシメチル−14−スルホナト−16,16,18,18−テトラメチル−7aH,8aH−ビスインドリニウム[3,2−a,3’2’−a]ピラノ[3,2−c;5,6−c’]ジピリジン−5−イウム、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(Amersham Biosciences UK Limited,Little Chalfont,Buckinghamshire,EnglandによりCy3Bとして販売)及び塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)と反応させて、3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンのCy3B結合アミド誘導体を生成させる。
(3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンの合成)
当該技術において周知の方法により、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを、無水コハク酸及び塩基(例えばトリエチルアミン)と反応させて、3−[2−[4−(3−カルボキシプロパノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを生成させる。次いで、この物質を、1,6−ジアミノヘキサン及びカップリング剤(例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC))と反応させて、3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを生成させる。
(3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンのCy3B結合アミド誘導体の合成)
この化合物は、対応する出発材料を用いて、実施例26に記載したのと同様に調製することができる。
(3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンのd−ビオチン結合アミド誘導体の合成)
当該技術において周知の方法により、3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンを、d−ビオチン及びカップリング剤(例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC))と反応させて、3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチンのd−ビオチン結合アミド誘導体を生成させる。
(トリチウムで標識した3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]−1−プロピルキサンチンの遊離塩基及び3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]−1−プロピルキサンチンの二塩酸塩の合成)
実施例3の方法により、8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、トリチウムで標識した1,2−ジクロロエタン[3H−1,2−ジクロロエタン]と2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、トリチウムで標識した8−ベンジル−7−[13H,23H−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、この物質を、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元して、トリチウムで標識した3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応するトリチウムで標識した二塩酸塩を生成させる。
(トリチウムで標識した3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−(2−エチルアミノ)エチル]−1−プロピルキサンチンの遊離塩基又は塩酸塩の合成)
実施例3の方法により、8−ベンジル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、炭酸ナトリウム、トリチウムで標識した1,2−ジクロロエタン[3H−1,2−ジクロロエタン]及びエチルアミンと反応させて、8−ベンジル−7−[13H,23H−(2−エチルアミノ)エチル]−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを生成させる。実施例4の方法により、8−ベンジル−7−[13H,23H−(2−エチルアミノ)エチル]−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元して、3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−(2−エチルアミノ)エチル]−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
(3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチンの合成)
実施例2の方法により、フェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシルと反応させ、8−ベンジル−1−プロピル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]キサンチンを生成させる。次いで、n−プロピルイソシアネート及び4−(4−ニトロフェニル)ブチルアミンから始めて、実施例1の合成法により、5,6−ジアミノ−3−プロピル−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−ウラシルを調製する。実施例3及び実施例4の方法により、8−ベンジル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピルキサンチンを、1,2−ジクロロエタンと2−(エチルアミノ)エタノールの混合物でアルキル化して、8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピルキサンチンを得る。次いでこれをパラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元して、3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチンの遊離塩基を生成させる。次いで、溶液中過剰の塩化水素に晒すことにより、対応する二塩酸塩を生成させる。
(3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンの合成)
実施例2の方法により、4−スルホノキシフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。次いで、n−プロピルイソシアネート及び4−(4−ニトロフェニル)ブチルアミンから始めて、実施例1の合成法により、5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシルを調製する。実施例3の方法により、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及び2−(エチルアミノ)エタノールと反応させて、水性分画の後、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。
(3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンの合成)
実施例2の方法により、4−スルホノキシフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。次いで、n−プロピルイソシアネート及び4−(4−ニトロフェニル)ブチルアミンから始めて、実施例1の合成法により、5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシルを調製する。実施例3の方法により、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びエチルアミンと反応させて、水性分画の後、7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。
(3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンの合成)
実施例2の方法により、4−スルホノキシフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。次いで、n−プロピルイソシアネート及び4−(4−ニトロフェニル)ブチルアミンから始めて、実施例1の合成法により、5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシルを調製する。実施例3の方法により、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びジエチルアミンと反応させて、水性分画の後、7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。
(3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンの合成)
実施例2の方法により、4−スルホノキシフェニル酢酸を5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシル(6)と反応させ、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。次いで、n−プロピルイソシアネート及び4−(4−ニトロフェニル)ブチルアミンから始めて、実施例1の合成法により、5,6−ジアミノ−1−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−3−プロピルウラシルを調製する。実施例3の方法により、3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、過剰の炭酸ナトリウム、1,2−ジクロロエタン及びジメチルアミンと反応させて、水性分画の後、7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。実施例4の方法により、7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−3−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを、パラジウム触媒の存在下、ヒドラジン水和物又は水素ガスで還元し、3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンを生成させる。
医薬製剤
Claims (20)
- 以下の式(1)の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び水和物:
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、該化合物は、任意選択的に1つ以上の放射性又は非放射性の標識部分を有していてもよく、該標識部分は、任意選択的に1つ以上のスペーサー部分を介して該化合物に結合されていてもよい)。 - 3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン,d−ビオチンアミド付加物、
3−[2−[4−(5−アミノペンチル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,d−ビオチンアミド付加物、
3−[2−[4−(5−アミノペンタノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[4−(2−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[4−(2−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3,3,3−トリフルオロ)プロピルキサンチン、
3−[4−(3−アミノフェニル)ブチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(1,1,2,2,3,3,3−ヘプタフルオロ)プロピルキサンチン、
3−[2−(3−アセトアミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリミジン−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アセトアミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(3−メチルスルホノベンジル)キサンチン、
8−(3−アミノベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−3−(2−フェニルエチル)キサンチン、
8−(3−アミノベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピルキサンチン、
8−(2−アミノベンジル)−3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−(2−アミノベンジル)−3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−(2−アミノベンジル)−3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[2−[2−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−ブチル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−メチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−メチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−(3−クロロベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メチルスルホノプロピル)キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−1−ブチル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノ−2−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピロール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−1,3,4−トリアゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(オキサゾール−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(イソキサゾール−4−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−8−[(5−クロロイソキサゾール−4−イル)メチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(5−フルオロイソキサゾール−4−イル)メチル]−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(4−フルオロ−2−オキサゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(イソチアゾール−3−イル)メチル]−1−プロピル−キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピリミジン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(4−フルオロ−3−イソチアゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(ピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−1−ブチル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(3−フルオロピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(3−フルオロピラジン−2−イル)メチル]−1−ペンチルキサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(3−フルオロピラジン−2−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチル−8−[(2−フルオロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−ピロール−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(フラン−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(フラン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(チオフェン−3−イル)メチル]キサンチン、
3−[6−(4−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[6−(2−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
3−[6−(4−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
3−[6−(2−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[6−(3−アミノフェニル)ヘキシル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]エチル−1−(3−フルオロ)プロピルキサンチン、
8−ベンジル−3−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−3−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(イソチアゾール−3−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(チアゾール−3−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(イソキサゾール−3−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−フェニルエチル]−1−ペンチルキサンチン、
8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−フェニルエチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(2,4−ジアミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−[(5−フルオロ−2−オキサゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(2−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]キサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(2−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−8−[(4−フルオロ−3−イソチアゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−(2−エチルアミノ)エチル−3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピラジン−2−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(2−ニトロフェニル)エチル]−8−[(4−フルオロ−3−イソチアゾリル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−プロピル−8−[(ピリダジン−4−イル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−[2−(3−ニトロフェニル)エチル]−8−[(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−プロピルキサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−ペンチル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(2−ピリジル)メチル]キサンチン、
7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−3−(2−フェニルエチル)−1−プロピル−8−[(4−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−フルオロベンジル)−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(3−ピリジル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(チオフェン−2−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(4−チアゾリル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−[(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン(実施例17)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−8−(4−メチルスルホノベンジル)−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシプロピル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)キサンチン、
3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(6−アミノヘキサノイル)アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物、
3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン、
3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン,Cy3Bアミド付加物、
3−[2−[4−(6−アミノヘキシル−3−アミドカルボキシプロパノイル)]アミノフェニル]エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ]エチル−1−プロピルキサンチン,d−ビオチンアミド付加物(実施例29)、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[13H,23H−(2−エチルアミノ)エチル]−1−プロピルキサンチン、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン、
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−(2,2−ジメチルアミノ)エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−(3−メトキシエチル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2−エチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシエチル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−メトキシエチル)キサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノエチル)−7−[2−エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−1−(3−ジメチルアミノエチル)−7−(2−エチルアミノ)エチルキサンチン、
3−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−8−ベンジル−7−(2,2−ジエチルアミノ)エチル−1−(3−ジメチルアミノエチル)キサンチン、又は
3−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−7−[2−メチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル−1−プロピル−8−(4−スルホノキシベンジル)キサンチンである、式(I)の化合物。 - 以下の化合物(I)並びにその塩、溶媒和物及び水和物の診断アッセイ型プローブ:
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、該化合物は、任意選択的に1つ以上の放射性又は非放射性の標識部分を有し、該標識部分は、任意選択的に1つ以上のスペーサー部分を介して該化合物に結合されている)。 - 該標識部分は放射性であり、スペーサー部分がそこに存在し、かつ、該スペーサー部分は、該化合物のアミン、ヒドロシキル又はカルボキシルの官能基に結合する官能基を有する、請求項3に記載の診断アッセイ型プローブ。
- 該非放射性の材料は蛍光色素である、請求項3に記載のアッセイ型プローブ。
- 該非放射性の材料はビオチンである、請求項3に記載のアッセイ型プローブ。
- 該非放射性の材料は発光色素である、請求項3に記載のアッセイ型プローブ。
- 該非放射性の材料はオベリンである、請求項3に記載のアッセイ型プローブ。
- 該化合物は、スペーサー成分により結合される該放射性の材料によって標識されており、かつ、該スペーサー成分は、該化合物のR3置換基又はR4置換基にあるアミン、ヒドロキシル、又はカルボキシルの官能基の1つ以上と結合する官能基を有する、請求項3に記載のアッセイ型プローブ。
- 該化合物は、該放射性の材料によって標識されており、該放射性の材料は、18F、トリチウム、11C、13C、又は15Nからなる群より選ばれる放射性同位体、金属原子の錯体もしくは金属イオンの錯体、キレート剤及び125Iである、請求項3に記載のアッセイ型プローブ。
- 以下の化合物(I)並びにその塩、溶媒和物及び水和物を含む、アデノシン受容体のための造影剤:
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
ここで、該化合物は、任意選択的に1つ以上の放射性又は非放射性の標識部分を有し、該標識部分は、任意選択的に1つ以上のスペーサー部分を介して該化合物に結合されており、ここでその原子の少なくとも1つ又はそれに結合される1つ以上の原子が、放射性標識されているか、スピン標識されているか、又は、放射性標識されかつスピン標識されている)。 - 該マーカー原子は核スピン標識されたものである、請求項11に記載の造影剤。
- 該マーカー原子は19Fである、請求項11に記載の造影剤。
- 該マーカー原子は放射性同位体である、請求項11に記載の造影剤。
- 該放射性同位体は18F、11C、15N、125I、又は3Hである、請求項11に記載の造影剤。
- その治療が必要な哺乳動物においてA1アデノシン受容体に関連する疾患を治療する方法であって、以下の式(I)の化合物ならびにその薬学的に製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物を、任意選択的に1つ以上の他の治療剤と組み合わせて、該その治療が必要な哺乳動物に有効量投与することを含む方法である:
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である)。 - 該A1アデノシン受容体に関連する疾患は、うっ血性心不全、高血圧、虚血性再灌流臓器障害、内毒素関連組織障害、腎不全、アルツハイマー病、うつ病、肥満、ぜん息、糖尿病、嚢胞性線維症、アレルギー症状、自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性の咳、冠状動脈疾患、胆石仙痛、手術後の腸閉塞、線維症、硬化症、成人呼吸促進症候群(ARDS)、後天性免疫不全症候群(AIDS)、急性肺障害(ALI)、後天性免疫不全症候群(AIDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、薬物乱用、薬物依存、又はパーキンソン病であり、かつ、該哺乳動物はヒトである、請求項16に記載の方法。
- 以下の式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を含む、医薬組成物:
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である)。 - 以下の式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物のプロドラッグ:
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R7は、H、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又はAlk1−OHであり、
ここで、Alk1は炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
R2は、H、炭素数1〜8のアルキル基、Alk2COOH、Alk3COOR8、Alk4CONR9R10、Alk5OH、Alk6SO3H、Alk7PO3H2、Alk8OR11、Alk9OH、又はAlk10NR12R13であり、又は、R3が(CH2)q(C6H4)Qであるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk11N(CH3)Alk12OHであり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外であるとき、R2は上記のとおりであるか又はAlk13NR14R15であり、
ここで、Alk2〜Alk13は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
qは、1〜8の範囲にある整数であり、
Qは、H、OH、NH2、(CH2)tOH、又はR13aCOOHであり、ここで、tは、1〜8の範囲にある整数であり、
R8〜R13及びR13aは、それぞれ独立してH又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R14は、H、CH3又は(CH2)p1CH3であり、
R15は、H、CH3、(CH2)p2CH3又は(CH2)mOHであり、
ここで、p1及びp2は、それぞれ独立して1〜7の整数であり、かつmは、1〜8の整数であり、
R3は、Alk14ArR16であり、
ここで、Alk14は、炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
Arは、N、O、及びSから選ばれる0〜4のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香環又はN、O、及びSから選ばれる0〜6のヘテロ原子を含む9員もしくは11員の二環式芳香環であり、
R16は、H、OH、OR13b、NO2、NH2、CN、Alk15OH、Alk16NH2、NR17R18、NR19COR19a、Alk17COOR19b、SO2R19c、SO3H、PO3H2、又はハロゲンであり、
ここで、Alk15〜Alk17は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13bは、H又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R17〜R19及びR19a〜R19cは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R4は、以下であり、
R20は、SO3H、PO3H2、ハロゲン、OR13c、COOR13d、NO2、NR21R22、NR23COR23a、Alk18COOR19d、SO2R19e、又はAlk18NR24R25であり、かつ、R3が(CH2)q(C6H4)Q以外のとき、R20は上記のとおりであるか又はH、OH、NH2、Alk19OH、Alk20NH2、又はAlk21COOHであり、
ここで、Alk19〜Alk21は、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基であり、
R13c及びR13dは、それぞれ独立して炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
R19d及びR19eは、それぞれ独立してH、芳香族基、又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、
R21〜R25及びR23aは、それぞれ独立してH、芳香族基又は炭素数1〜8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である)。 - 請求項19のプロドラッグの治療的有効量を、任意選択的に1つ以上の他の治療薬と組み合わせて、それが必要な患者に投与する方法。
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