EA009814B1

EA009814B1 - Конденсированные производные пурина как антагонисты рецепторов аденозина а

Info

Publication number: EA009814B1
Application number: EA200300629A
Authority: EA
Inventors: Ко-Чунг Лин; Чи Ву
Original assignee: Байоджен Айдек Ма Инк.
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2008-04-28
Also published as: CN1481387A; US20020111333A1; JP2010053148A; BG107849A; MY127120A; KR20040011439A; EP1347981A1; EE200300260A; ZA200304067B; JP2004514723A; HUP0400530A2; US7022686B2; WO2002044182A1; CA2430508C; US20030220358A1; AR035400A1; GEP20094697B; NO20032483L; ES2305139T3; YU42903A

Abstract

Соединения формулы I и II раскрыты как антагонисты рецепторов аденозина подтипа A. Эти соединения можно использовать для лечения различных заболеваний и нарушений, включая системную гипертонию, почечную недостаточность, диабет, астму, отечное состояние, застойную сердечную недостаточность и почечную дисфункцию.

Description

Рассматриваемая заявка заявляет приоритет от предварительной заявки на патент США № 60/250658, поданной 1 декабря 2000 года, которая включена сюда для ссылки.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии. Более конкретно, оно относится к антагонистам рецепторов аденозина, фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к способам их получения и использования для лечения заболеваний.

Аденозин представляет собой распространенный биохимический мессенджер. Аденозин связывается с семью трансмембранными, связывающими С-белок рецепторами и активирует их, вызывая различные физиологические реакции. Рецепторы аденозина подразделяются на четыре известных подтипа (т.е. А₁, А_2а, А_2Ь и А₃). Эти подтипы рецепторов опосредствуют различные и, иногда, противоположные эффекты. Например, активизация рецептора аденозина А₁ вызывает повышение сопротивляемости почечных сосудов, тогда как активизация рецептора аденозина А_2а вызывает уменьшение сопротивляемости почечных сосудов.

В большинстве систем органов млекопитающих периоды метаболического стресса приводят к существенному повышению концентрации аденозина в тканях. Например, сердце вырабатывает и выделяет аденозин для опосредования адаптивных реакций на стресс, таких как уменьшение скорости сердечных сокращений и расширение коронарных сосудов. Аналогично, концентрации аденозина в почках повышаются при реакции на гипоксию, метаболический стресс и многие нефротоксические вещества. Почки также вырабатывают аденозин конститутивно. Почки регулируют количество конститутивно вырабатываемого аденозина для регулирования гломерулярной фильтрации и электролитической реабсорбции. Что касается регулирования гломерулярной фильтрации, то активация рецепторов А₁ приводит к сокращению приносящих артериол, тогда как активация А2а рецепторов приводит к расширению уносящих артериол. Активация А2а рецепторов вызывает эффекты расширения сосудов у приносящих артериол. В общем, эффект активации этих гломерулярных аденозиновых рецепторов должен уменьшить скорость гломерулярной фильтрации. Кроме того, рецепторы аденозина А₁ расположены в проксимальных трубчатых и дистальных трубчатых сайтах. Активация этих рецепторов стимулирует реабсорбцию натрия из просветов трубочек. Соответственно, эффекты блокирования аденозина на этих рецепторах вызывают повышение скорости гломерулярной фильтрации и повышение выделения натрия.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что соединения формулы I и II являются эффективными и селективными ингибиторами конкретных подтипов рецепторов аденозина. На основании этого открытия в настоящем изобретении представлены антагонисты аденозина, которые можно использовать для профилактики и/или лечения множества заболеваний, включая сердечные и циркуляторные нарушения, дегенеративные нарушения центральной нервной системы, респираторные нарушения и многие заболевания, при лечении которых используют диуретики. В общих чертах в настоящем изобретении представлены эффективные и селективные антагонисты рецепторов аденозина А1.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы I или II

где Я₁ и Р₂ независимо выбирают из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) алкила, алкенила или алкинила, где указанный алкил, алкенил или алкинил является незамещенным или функционализированным одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклила, ациламино, алкилсульфониламино и гетероциклилкарбониламино; и

c) арила или замещенного арила;

К.₃ выбирают из группы, состоящей из:

(а) бициклической, трициклической или пентациклической группы, выбранной из группы, состоящей из

- 1 009814

где бициклическая, трициклическая или пентациклическая группа является либо незамещенной, либо функционализированной одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(ί) алкила, алкенила и алкинила; где каждая алкильная, алкенильная или алкинильная группа является либо незамещенной, либо функционализированной одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из (алкоксикарбонил)аралкилкарбамоила, (амино)(К₅)ацилгидразинилкарбонила, (амино) (К₅)ацилоксикарбокси, (гидрокси)(карбоалкокси)алкилкарбамоила, ациламиноалкиламино, ацилокси, альдегидо, алкенокси, алкениламино, алкенилсульфониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноацилокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкиламино, алкиламиноалкиламино, алкилкарбамоила, алкилфосфоно, алкилсульфониламино, алкилсульфонилокси, амино, аминоацилокси, аминоалкиларалкилкарбамоила, аминоалкилкарбамоила, аминоалкилгетероциклилалкилкарбамоила, аминоциклоалкилалкилциклоалкилкарбамоила, аминоциклоалкилкарбамоила, аралкоксикарбонила, аралкоксикарбониламино, арилгетероциклила, арилокси, арилсульфониламино, арилсульфонилокси, карбамоила, карбонила, циано, цианоалкилкарбамоила, циклоалкиламино, диалкиламино, диалкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкилкарбамоила, диалкилфосфоно, галоалкилсульфониламино, галогена, гетероциклила, гетероциклилалкиламино, гетероциклилкарбамоила, гидрокси, гидроксиалкилсульфониламино, оксимино, фосфата, фосфоно, -К₅, К₅-алкокси, К₅-алкил(алкил)амино, Я₅-алкилалкилкарбамоила, Я₅-алкиламино, Я₅-алкилкарбамоила, Я₅-алкилсульфонила, К₅-алкилсульфониламино, Я₅-алкилтио, Я₅-гетероциклилкарбонила, замещенного аралкиламино, замещенного арилкарбоксиалкоксикарбонила, замещенного арилсульфониламиноалкиламино, замещенного гетероарилсульфониламино, замещенного гетероциклила, замещенного гетероциклиламиноалкиламино, замещенного гетероциклилсульфониламино, сульфоксиациламино, тиокарбамоила, трифторметила; и (й) (алкоксикарбонил)аралкилкарбамоила, (амино)(К₅)ацилгидразинилкарбонила, (амино)(К₅)ацилоксикарбокси, (гидрокси)(карбоалкокси)алкилкарбамоила, ациламиноалкиламино, ацилокси, альдегидо, алкенокси, алкениламино, алкенилсульфониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноацилокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкиламино, алкиламиноалкиламино, алкилкарбамоила, алкилфосфоно, алкилсульфониламино, алкилсульфонилокси, амино, аминоацилокси, аминоалкиларалкилкарбамоила, аминоалкилкарбамоила, аминоалкилгетероциклилалкилкарбамоила, аминоциклоалкилалкилциклоалкилкарбамоила, аминоциклоалкилкарбамоила, аралкоксикарбонила, аралкоксикарбониламино, арилгетероциклила, арилокси, арилсульфониламино, арилсульфонилокси, карбамоила, карбонила, циано, цианоалкилкарбамоила, циклоалкиламино, диалкиламино, диалкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкилкарбамоила, диалкилфосфоно, галоалкилсульфониламино, галогена, гетероциклила, гетероциклилалкиламино, гетероциклилкарбамоила, гидрокси, гидроксиалкилсульфониламино, оксимино, фосфата, фосфоно, -К₅, К₅-алкокси, К₅-алкил(алкил)амино, К₅-алкилалкилкарбамоил, Я₅-алкиламино, Я₅-алкилкарбамоила, Я₅-алкилсульфонила, Я₅-алкилсульфониламино, Я₅-алкилтио, К₅гетероциклилкарбонила, замещенного аралкиламино, замещенного арилкарбоксиалкоксикарбонила, замещенного арилсульфониламиноалкиламино, замещенного гетероарилсульфониламино, замещенного

- 2 009814 гетероциклила, замещенного гетероциклиламиноалкиламино, замещенного гетероциклилсульфониламино, замещенного гетероциклилсульфониламино, сульфоксиациламино, тиокарбамоила, трифторметила;

В₄ выбирают из группы, состоящей из водорода, С1_-4-алкила, С1_-4-алкил-СО₂Н и фенила, где С1_-4-алкильная, С_1-4-алкил-СО₂Н и фенильная группы являются либо незамещенными, либо функционализированными одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -ОМе, -ΝΗ₂, ΝΟ₂, бензила и бензила, функционализированного одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -ОМе, -ΝΗ₂, и -ΝΟ₂;

В₅ выбирают из группы, состоящей из -(СВ₁В₂)_ПСООН, -С(СР₃)₂ОН, -СОХННН8О₂СР₃, -СОХНОВ» -СО^8О₂К.₄, -СОБ1Н8О₂МНК.₄, -С(ОН)В₄РО₃Н₂, -ЫНСОСРз, -МНСОМНБО^, -Б1НРО₃Н₂, -Б1Н8О₂К.₄, -Ν иО;\НСО1Ь. -ОРО3Н2, -О8О₃Н, -РО(ОН)Р4, -РО3Н2, -8О3Н, -8О_;\Н1Ь. -8О_;\НСС)1Ь. УОХ'НСОХНСОЗЬ и следующих групп:

п=0, 1, 2 или 3;

А выбирают из группы, состоящей из -СН=СН, -(СН)_т- (СН)_т, СН=СН-СН₂, и -СН₂-СН=СН;

т=1 или 2;

X представляет О или 8;

Ζ выбирают из группы, состоящей из простой связи, -О-, -(СН₂)_п-, -О(СН₂)_1-2-, -СН₂ОСН₂-, -(СН₂)_1-2О-, -СН=СНСН2-, -СН=СН- и -СН2СН=СН-; и

В₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, ацила, алкилсульфонила, аралкила, замещенного аралкила, замещенного алкила и гетероциклила; и

В₇ выбирают из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) алкила, алкенила, содержащего не менее 3 атомов углерода, или алкинила, содержащего не менее 3 атомов углерода; где указанный алкил, алкенил или алкинил является либо незамещенным, либо функционализированным одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклила, ациламино, алкилсульфониламино и гетероциклилкарбониламино; и

c) арила или замещенного арила;

б) алкиларила или арила, замещенного алкилом.

Соединения формулы I или II необязательно могут быть в таких формах, как ахиральные соединения, рацематы, оптически активные соединения, чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров или фармакологически приемлемые соли присоединения кислот. В некоторых предпочтительных вариантах соединения настоящего изобретения являются соединениями формулы I или II, где ни В₁, ни В₂ не являются водородами, т.е. каждый из В₁ и В₂ независимо выбраны из группы, состоящей из:

a) алкила, алкенила или алкинила, где указанный алкил, алкенил или алкинил является либо незамещенным, либо функционализированным одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклила, ациламино, алкилсульфониламино и гетероциклилкарбониламино; и

b) арила или замещенного арила.

Более предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из В₁ и В₂ представлял алкил. В других предпочтительных вариантах А представляет -(СН)т-(СН)т.

В₇ представляет алкил в других предпочтительных вариантах, и Ζ предпочтительно представляет простую связь.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются

2- (4-гидроксибицикло [2,2,2]окт-1-ил)-7-изопропил-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентаазааз-индацен-5-он (соединение 1);

7-этил-2-(4-гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-5-он (соединение 2);

3- [4-(7-этил-5-оксо-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-2-ил)бицикло [2,2,2]окт-1-ил]пропионовая кислота (соединение 3);

2- (4-гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-7-метил-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентааза-азиндацен-5-он (соединение 4) и

3- [4-(7-изопропил-5-оксо-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-2-ил)би

- 3 009814 цикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовая кислота (соединение 5).

Соединения настоящего изобретения можно модифицировать для усиления желательных характеристик. Такие модификации известны специалистам и включают те, которые усиливают биологическую проницаемость в конкретную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают доступность при пероральном введении, повышают растворимость для введения с помощью инъекций, изменяют метаболизм и/или изменяют скорость выведения. Примеры таких модификаций включают (но этим не ограничиваются) этерификацию полиэтиленгликолями, получение производных пиволатов или замещение жирными кислотами, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и введение гетероатомов-заместителей в ароматические кольца.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтические композиции, включающие любые из вышеуказанных соединений, взятые отдельно или в комбинации с подходящими эксципиентами.

Настоящее изобретение включает способ лечения пациента, у которого проявляются признаки или симптомы заболевания или нарушения, при которых активация рецепторов аденозина А₁ является причиной заболевания или нарушения. Способ включает введение пациенту эффективного количества любого из вышеуказанных соединений. Таким заболеванием или нарушением может быть, например, системная гипертония, почечная недостаточность, диабет, астма, отечность, застойная сердечная недостаточность или почечная дисфункция (например, почечная дисфункция, возникающая как побочный эффект при приеме диуретиков, которые используют при лечении застойной сердечной недостаточности, или отравление почек, возникающее как побочный эффект при лечении химиотерапевтическими агентами).

Соединения настоящего изобретения обеспечивают преимущества, включая следующие. Так, например, (1) их можно использовать в малых дозах для минимизации вероятности проявления побочных эффектов и (2) их можно включать в многочисленные дозовые формы, включая (но этим не ограничиваясь) пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие композиции для перорального введения или для инъекций, диетические добавки или препараты для наружного применения. В дополнение к применениям в медицине соединения настоящего изобретения можно использовать в ветеринарии для лечения животных. В некоторых вариантах фармацевтическую композицию приготавливают в форме для перорального, внутривенного, внутримышечного или подкожного введения.

В настоящем изобретении предложен также способ получения вышеуказанных соединений, который включает стадии:

a) алкилирования тиокетона до получения тиоэфира;

b) осуществления взаимодействия тиоэфира с замещенным аминоспиртом до получения промежуточного соединения спирта и

c) циклизации промежуточного соединения спирта до получения циклизованного продукта.

В некоторых вариантах вышеуказанный способ включает далее стадию

а) превращения циклизованного продукта в производное карбоновой кислоты.

В некоторых вариантах способ включает далее стадии:

a) осуществления реакции сочетания диаминоурацила с монометиловым сложным эфиром бицикло[2,2,2]октан-1,4-дикарбоновой кислоты с получением кислоты;

b) восстановления кислоты до соответствующего спирта;

c) окисления спирта до альдегида;

б) осуществления реакции сочетания альдегида с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом до получения продукта реакции сочетания;

е) превращения продукта реакции сочетания в тиокетон;

Г) алкилирования тиокетона с получением тиоэфира;

д) осуществления взаимодействия тиоэфира с замещенным аминоспиртом с получением промежуточного соединения спирта; и

11) циклизации промежуточного соединения спирта до получения продукта циклизации; и

ί) превращения продукта циклизации в производное карбоновой кислоты.

В некоторых вариантах способ включает стадии:

a) осуществления реакции сочетания диаминоурацила с монометиловым сложным эфиром бицикло[2,2,2]октан-1,4-дикарбоновой кислоты до получения кислоты;

b) этерификации кислоты до соответствующего сложного эфира;

c) превращения сложного эфира с получением тиокетона;

б) алкилирования тиокетона с получением тиоэфира;

е) восстановления тиоэфира замещенным аминоспиртом с получением промежуточного соединения спирта; и

Г) циклизации промежуточного соединения спирита до получения продукта циклизации; и

д) превращения продукта циклизации в производное карбоновой кислоты.

a) нитрозирования 6-амино-1-пропил-1Н-пиримидин-2,4-диона до получения промежуточного нитрозосоединения;

b) осуществления восстановления промежуточного нитрозосоединения до соответствующего диа

- 4 009814 миноурацила;

с) превращения диаминоурацила в соль амина;

б) осуществления реакции сочетания соли амина с 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислотой до получения продукта реакции сочетания;

ί) алкилирования тиокетона с получением тиоэфира;

д) осуществления взаимодействия тиоэфира с замещенным аминоспиртом с получением промежуточного соединения спирта и

11) циклизации промежуточного соединения спирта до получения продукта циклизации.

Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут ясны из последующего подробного описания и из формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Если нет других указаний, то все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно известны специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя в практике осуществления или проверки настоящего изобретения можно использовать способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые раскрыты здесь, подходящие способы и материалы раскрыты далее. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие раскрытые здесь ссылки включены сюда только в качестве ссылки. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными, а не ограничивающими. Во всем описании термин включать или такие его варианты, как включает или включающий, следует рассматривать как означающие включение указанного целого или групп целого, а не исключение какого-либо целого или групп целого.

Используемый в описании термин алкенильная группа представляет алифатическую углеродную группу, которая содержит по меньшей мере 1 двойную связь. Алкенильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и может содержать, например, от 3 до 6 атомов углерода в цепочке и 1 или 2 двойные связи. Примеры алкенильных групп включают (но этим не ограничиваются) аллил и изопренил.

Используемый в описании термин алкинильная группа представляет алифатическую углеродную группу, содержащую по меньшей мере 1 тройную связь. Алкинильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и может содержать, например, от 3 до 6 атомов углерода в цепочке и 1-2 тройные связи. Примеры алкинильных групп включают (но этим не ограничиваются) пропаргил и бутинил.

Используемый в описании термин арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу или их производные. Замещенная арильная группа представляет арильную группу, которая замещена одним или более из заместителей, таких как алкил, алкокси, амино, нитро, карбокси, карбоалкокси, циано, алкиламино, диалкиламино, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил, тригалоалкил, карбоксиалкил, сульфокси или карбамоил.

Используемый в описании термин аралкильная группа представляет алкильную группу, которая замещена арильной группой. Примером аралкильной группы является бензил.

Используемый в описании термин циклоалкильная группа представляет алифатическое кольцо, содержащее, например, 3-8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил и циклогексил.

Используемый в описании термин ацильная группа представляет неразветвленную или разветвленную алкил-С(=О)-группу или группу формила. Примеры ацильных групп включают алканоильные группы (например, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в алкильной группе). Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп. Ацильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Используемый в описании термин карбамоильная группа представляет собой группу, содержащую структуру Η₂Ν-ί.Ό₂-. Термины алкилкарбамоил и диалкилкарбамоил относятся к карбамоильным группам, в которых к атому азота вместо атомов водорода присоединены 1 или 2 алкильные группы, соответственно. Аналогично, арилкарбамоильная и арилалкилкарбамоильная группы включают арильную группу вместо одного из атомов водорода, а в последнем случае - алкильную группу вместо второго атома водорода.

Используемый в описании термин карбоксильная группа представляет -СООН-группу.

Используемый в описании термин алкоксигруппа представляет алкил-О-группу, в которой алкил имеет указанные ранее значения.

Используемый в описании термин алкоксиалкильная группа представляет алкильную группу, как определено выше, в которой водород заменен алкоксигруппой, как определено выше.

Используемый в описании термин галоген или гало группа представляет фтор, хлор, бром или йод.

Используемый в описании термин гетероциклильная группа представляет 5-10-членную кольцевую структуру, в которой 1 или более из атомов в кольце отличны от углерода, например Ν, О, 8. Гетероциклильная группа может быть ароматической или не ароматической, т. е. может быть насыщенной или может быть частично или полностью ненасыщенной. Примеры гетероциклильных групп включают пиридил, имидазолил, фуранил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил, индолинил, изоиндолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиперазинил, изоксазолил, изоксазолидинил, тетразолил и бензимидазолил.

Используемый в описании термин замещенная гетероциклильная группа представляет гетероциклильную группу, в которой 1 или более из водородов заменен заместителем, таким как алкокси, алкила

- 5 009814 мино, диалкиламино, карбалкокси, карбамоил, циано, галоген, тригалометил, гидрокси, карбонил, тиокарбонил, гидроксиалкил или нитро.

Используемый в описании термин гидроксиалкил означает алкильную группу, замещенную гидроксигруппой.

Используемый в описании термин сульфамоильная группа представляет группу структуры -8(Θ)₂ΝΗ₂.

Термины алкилсульфамоил и диалкилсульфамоил представляют сульфамоильные группы, в которых к атому азота вместо атомов водорода присоединены сульфамоильные группы, соответственно. Аналогично, арилсульфамоильная и арилалкилсульфамоильная группы включают арильную группу вместо одного из атомов водорода, а в последнем случае алкильную группу вместо второго атома водорода.

Используемый в описании термин антагонист представляет молекулу, которая связывается с рецептором без активирования рецептора. Он конкурирует с эндогенным лигандом за этот сайт связывания и таким образом уменьшает возможность эндогенного лиганда стимулировать этот рецептор.

В контексте настоящего изобретения термин селективный антагонист относится к антагонисту, который связывается со специфическим подтипом аденозинового рецептора с более высоким сродством, нежели с другими подтипами аденозиновых рецепторов. Антагонисты в соответствии с настоящим изобретением могут, например, обладать более высоким сродством к А₁ рецепторам и являться селективными, обладая (а) наномолярным связывающим сродством к Άι рецептору и (Ь) по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно в 50 раз и наиболее предпочтительно по меньшей мере в 100 раз более высоким сродством к подтипу рецептора А1, нежели к любому другому подтипу рецепторов.

Используемый в описании термин фармацевтически эффективное количество означает количество, эффективное для лечения или профилактики состояний, характеризующихся повышенной концентрацией аденозина и/или повышенной чувствительностью к аденозину. Используемый в описании термин пациент относится к млекопитающим, включая человека.

Используемый в описании термин фармацевтически приемлемый носитель или адьювант представляет нетоксичный носитель или адьювант, который можно вводить животному вместе с соединением настоящего изобретения и который не нарушает фармакологической активности этого соединения.

В основном, настоящее изобретение относится к эффективным и селективным антагонистам рецепторов аденозина А₁. Полученные соединения настоящего изобретения представлены в табл. 1. Приведенные здесь соединения демонстрируют величины 1С₅₀ в отношении рецептора А₁ у крыс в интервале от около 7 до около 1095.

Синтез соединений - антагонистов аденозина

Соединения настоящего изобретения можно получить, используя целый ряд известных способов. Например, эти соединения можно получить способами, раскрытыми 8ιιζι.ι1<ί. Р. с1 а1. 1. Меб. СНсш. 1992, 35, 3581-3583, и/или 8Ытаба, 1.; 8ϋζυ&, Р. Тейайебгои Ьей. 1992, 33, 3151-3154.

Три общие схемы синтеза соединений настоящего изобретения раскрыты далее.

Общая схема для способа 1

- 6 009814

Общая схема для способа 2

К

Общая схема для способа 3

О О

О ЗМе

β

Как должно быть очевидно специалистам, настоящее изобретение не ограничивается приведенными выше схемами синтеза. Специалистам будут очевидны и другие способы.

Применение соединений - антагонистов аденозина

Активация рецепторов аденозина подтипа А_т вызывает многие физиологические реакции, включая уменьшение потока крови через почки, уменьшение скорости гломерулярной фильтрации и увеличение реабсорбции натрия в почках. Активация рецепторов аденозина А! снижает также частоту сердечных сокращений, снижает скорость проведения возбуждения и уменьшает сокращаемость. Эти и другие эффекты, связанные с активацией рецепторов аденозина А_т в других органах, являются нормальными регуляторными процессами. Однако эти эффекты становятся патологическими при многих болезненных состояниях. Так, антагонисты рецепторов А_т находят широкое применение как для профилактики, так и при лечении заболеваний. Заболевания, при которых можно проводить профилактику или проводить ле- 7 009814 чение антагонистами рецепторов А₁, включают такие заболевания и нарушения, при которых активация антагонистов рецепторов Л! играет роль в патофизиологии. Примеры таких заболеваний и нарушений включают (но этим не ограничиваются) застойную сердечную недостаточность; респираторные нарушения (например, бронхиальную астму, аллергические заболевания легких) и многие заболевания, при которых показано лечение диуретиками (например, острую и хроническую почечная недостаточность, слабое функционирование почек, гипертонию).

Кроме того, в настоящем изобретении предложено введение высоко селективных и эффективных антагонистов рецепторов Άι, например, для того, чтобы вызвать диуретическую реакцию при отдельном введении, и потенциирование диуретической реакции на традиционные диуретики. Кроме того, введение антагонистов рецепторов Άι совместно с традиционными диуретиками ослабляет уменьшение скорости гломерулярной фильтрации, которое вызывают традиционные диуретики. Это используют, например, при лечении отечных состояний, таких как застойная сердечная недостаточность и асцит.

Введение соединений - антагонистов аденозина

Соединения можно вводить животным (например, млекопитающим, таким как люди, приматы, лошади, собаки, коровы, овцы, козы, кошки, мыши, крысы, морские свинки, кролики, хомяки, тушканчики, хорьки, ящерицы, рептилии или птицы). Соединения можно вводить любым способом, подходящим для введения фармацевтических соединений, включая (но этим не ограничиваясь) пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие формы для перорального введения, или для инъекций, или для использования в качестве глазных или ушных капель, диетические добавки и препараты для наружного использования. Соединения можно вводить перорально, интраназально, трансдермально, интрадермально, вагинально, интрааурально (в ухо), интраокулярно, буккально, ректально, трансмукозально или с помощью ингаляций или имплантатов (например, хирургически) или внутривенно.

Необязательно соединения можно вводить вместе с неаденозинмодифицирующей фармакологической композицией (например, в комбинации с неаденозинмодифицирующим диуретиком, как раскрыто, например, в находящейся на одновременном рассмотрении заявке РСТ/И899/08879, поданной 23 апреля 1999 года).

Фармацевтические композиции

Антагонисты рецепторов А₁ можно приготовить в форме фармацевтических композиций для введения животным, включая людей. Эти фармацевтические композиции предпочтительно включают такое количество антагонистов рецепторов аденозина А_ь которое эффективно снижает сужение сосудов или усиливает легочную гемодинамику, и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для этих фармацевтических композиций, включают, например, йонообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси глицеридов или насыщенные растительные жирные кислоты, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстный жир (ланолин).

Композиции настоящего изобретения можно вводить парентерально, перорально, с помощью спреев для ингаляций, наружно, ректально, интраназально, буккально, вагинально или с помощью имплантированных емкостей. Термин парентерально, используемый в описании, включает такие способы введения, как подкожные, внутривенные, внутримышечные, интраартикулярные, интрасиновиальные, интрастемальные, интратекальные, интрагепатические, интралезиональные и интракраниальные инъекции или вливания. Предпочтительно вводить композиции перорально, интраперитонально или внутривенно.

Стерильные формы композиций настоящего изобретения для инъекций могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии можно приготовить известными специалистам способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильные препараты для инъекций также могут быть стерильными растворами или суспензиями для инъекций в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например в виде растворов в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, следует указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любые негустые жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, можно использовать для приготовления пригодных для инъекций препаратов, какими являются природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтиленовые производные. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавители или диспергаторы длинноцепочечные спирты (высшие), такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используют при приготовлении фармацевтически приемлемых дозовых форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные агенты, такие как Тетееик, 8раи8 и другие эмульгирующие агенты или агенты, повышающие биодоступность, которые обычно используют при приготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или

- 8 009814 других дозовых форм, также можно использовать с целью получения препаратов.

Композиции для парентерального введения могут быть в виде единой болюсной дозы, болюсной дозы для вливания или приема, после которой следует поддерживающая доза. Такие композиции можно вводить 1 раз в день или по мере необходимости.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить перорально в виде любых приемлемых для перорального приема дозовых форм, включая капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального введения необходимы водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании могут быть также добавлены некоторые подслащивающие, придающие вкус или окрашивающие агенты.

В другом варианте фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить, смешивая агент с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и поэтому расплавляется в ректуме, выделяя лекарство. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения пригодны также для поверхностного применения. Поверхностное нанесение можно осуществить, используя композиции в форме ректальных суппозиториев (см. выше) или в форме для введения с помощью клизм. Можно также использовать поверхностные-чрескожные пластыри.

Для наружного применения фармацевтические композиции можно приготовить в виде подходящих мазей, содержащих активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более из носителей. Носители для наружного применения соединений настоящего изобретения включают минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовые соединения, эмульгирующий воск и воду. В другом варианте фармацевтические композиции можно приготовить в виде лосьона или крема, которые содержат активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более из фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают (но этим не ограничиваются) минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры, воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для глазных лекарств фармацевтические композиции настоящего изобретения можно приготовить в виде суспензий микрочастиц в изотоническом, с регулируемым рН, стерильном солевом растворе или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с регулируемым рН, стерильном солевом растворе с добавлением или без добавления консерванта, такого как бензилалконийхлорид. В другом варианте для глазных лекарств фармацевтические композиции можно приготовить в такой мази, как петролатум.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также вводить в виде аэрозолей для носа или в виде ингаляций. Такие композиции приготавливают известными специалистам-фармацевтам способами приготовления фармацевтических композиций и их можно приготовить в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.

Количество антагонистов рецепторов аденозина А₁, которое можно скомбинировать с материалом носителя для получения единичной дозовой формы, будет зависеть от подвергающегося лечению пациента и конкретного способа введения. Композиции можно приготовить таким образом, чтобы вводить пациенту, получающему эту композицию, дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела антагонистов рецепторов аденозина А₁. В некоторых вариантах настоящего изобретения доза составляет 0,1-10 мг/кг веса тела. Композицию можно вводить в виде 1 дозы, многократных доз или как вливание в течение определенного промежутка времени.

Конкретные дозы и схема лечения для конкретного пациента зависят от различных факторов, включая конкретный антагонист, возраст пациента, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету, а также время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств и тяжесть конкретного, подлежащего лечению заболевания. Определение роли таких факторов находится в компетенции обычных специалистов. Количество антагониста будет также зависеть от конкретного, подлежащего лечению пациента, способа введения, типа композиции, характеристик вводимого соединения, тяжести заболевания и необходимого эффекта. Количества антагонистов можно определить на основании фармакологических и фармакокинетических принципов, которые хорошо известны специалистам.

Для более полного понимания раскрытого здесь изобретения далее приводятся следующие примеры. Следует учитывать, что эти примеры представлены только для иллюстративных целей, и их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение.

Примеры

Пример 1.

Соединения 1, 2, 4, 8, 9, 11, 12-21, 24, 27, 28, 31 и 32 получают в соответствии со следующим спосо

- 9 009814 бом, используя соответствующий аминоспирт на стадии 5. Для получения соединений используют следующие аминоспирты:

(К)-2-амино-3-метил-1-бутанол (соединение 1);

(К)-2-амино-1-бутанол (соединение 2);

(К)-2-амино-1-пропанол (соединение 4);

(К)-изолейцинол (соединение 8);

(К)-2-амино-1-бутанол (соединение 9); (К)-2-амино-1-пентанол (соединение 11);

(8)-1 амино-2-пропанол (соединение 12);

(К)-2-амино-2-фенэтанол (соединение 13);

(В)-1-амино-2-пропанол (соединение 14);

(8)-изолейцинол (соединение 15);

(К)-2-амино-3,3-диметилбутан-1-ол (соединение 16);

(К)-2-амино-4-метилпентан-1-ол (соединение 17);

(К)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол (соединение 18);

(К)-2-аминогексан-1-ол (соединение 19);

3- аминопропанол (соединение 20);

2-аминоэтанол (соединение 21);

(8)-2-амино-1-бутанол (соединение 24);

4- аминобутанол (соединение 27);

(К)-4-(2-амино-3-гидроксипропил)фенол (соединение 28);

(В)-3-аминобутан-1-ол (соединение 31) и (В)-3-аминопентан-1-ол (соединение 32).

В табл. 1 представлены структуры синтезированных соединений, способ получения соединений и результаты масс-спектрометрии для этих соединений.

Стадия 1. Хлористо-водородная соль 5,6-диамино-1-пропил-1Н-пиримидин-2,4-диона.

Исходный материал, 6-амино-1-пропил-1Н-пиримидин-2,4-дион, получают в соответствии с известным из литературы способом (I. Меб. С11сш. 1989, р.1231). Этот материал (8,5 г, 50 ммоль) растворяют в 250 мл водной уксусной кислоты и затем охлаждают в бане со льдом. Нитрит натрия (4,14 г, 1,2 экв.) добавляют в виде раствора в 10 мл воды в течение примерно 15 мин. Примерно через 10 мин из реакционной смеси начинает осаждаться светло-красное твердое вещество. Твердую часть собирают фильтрованием и сушат в вакууме в течение ночи, получая 8,0 г промежуточного нитрозосоединения.

Промежуточное нитрозосоединение (6,0 г, 30 ммоль) суспендируют в 100 мл воды и нагревают до 80-85°С. Дитионит натрия (15,8 г, 3,0 экв.) добавляют достаточно быстро в течение около 5 мин. Примерно через 5 мин источник нагревания удаляют и светло-зеленую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем на бане со льдом. Твердую часть собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая диаминоурацил. Затем его превращают в хлористо-водородную соль, растворяя в 10 мл Н₂О, содержащей 1,5 экв. НС1, а затем подвергают лиофилизации.

Стадия 2. 8-(4-Гидроксибицикло [2,2,2]окт-1 -ил)-3-пропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.

Хлористо-водородную соль 5,6-диамино-1-пропил-1Н-пиримидин-2,4-диона (3,4 г) растворяют в 80 мл ДМФ вместе с 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислотой (2,5 г, 15 ммоль). Добавляют НАТи (5,9 г, 1,05 экв.), а затем Εΐ₃Ν (8,30 мл, 4,05 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют для удаления осадка. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 60 мл Н2О, содержащей 10 экв. ΝαΟΗ (5,9 г). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 2 концентрированной НС1. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 1,85 г производного ксантина.

Стадия 3. 8-(4-Гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-3-пропил-6-тиооксо-1,3,6,7-тетрагидропурин-2-он.

8-(4-Гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-3-пропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (500 мг, 1,57 ммоль) растворяют в 10 мл пиридина. Добавляют Р₄8ю (1,05 г, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно гасят 5 мл Н2О. Затем смесь подкисляют при 0°С до рН 5, используя 6н. НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой сушат (Να₂8Ο.₄) и концентрируют при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получают 100 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 4. 8-(4-Гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-6-метилсульфанил-3-пропил-3,7-дигидропурин-2-он. 8-(4-Гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-3-пропил-6-тиооксо-1,3,6,7-тетрагидропурин-2-он (120 мг, 0,36 ммоль) суспендируют в 3 мл Н₂О и 1,5 мл ЕЮН. Добавляют ΝαΟΗ в виде раствора в 0,4 мл Н₂О, а затем Ме1. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь нейтрализуют 0,1н. НС1 и экстрагируют СНС1₃. Объединенные органические слои сушат (Να₂8Ο.₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая практически количественный выход указанного в заголовке соединения.

- 10 009814

Стадия 5. 8-(4-Гидроксибицикло [2,2,2]окт-1 -ил-6-( 1-гидроксиметилпропиламино)-3-пропил-3,7-дигидропурин-2-он.

8-(4-Гидроксибицикло [2,2,2]окт-1 -ил)-6-метилсульфанил-3 -пропил-3,7-дигидропурин-2-он (125 мг, 0,36 ммоль) растворяют в 3 мл ДМСО вместе с избытком соответствующего аминоспирта (например, (К)-(-)-2-амино-1-бутанола (0,24 мл, 7 экв.) для соединения 2). Полученную реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и в результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получают 110 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 6. 7-Этил-2-(4-гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-5-он (соединение 2).

8-(4-Гидроксибицикло [2,2,2]окт-1-ил)-6-(1-гидроксиметилпропиламино)-3-пропил-3,7-дигидропурин2-он (110 мг) растворяют в 3 мл 8ОС1₂ и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток гасят насыщенным водным ЫаНСОз и экстрагируют СНС1₃. Объединенные органические слои сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. В результате очистки с помощью ВЭЖХ получают 50 мг указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.

Пример 2.

Соединения 3, 5 и 7 получают в соответствии со следующим способом, используя соответствующий аминоспирт на стадии 8. Для получения соединений используют следующие аминоспирты:

(В)-2-амино-1-бутанол (соединение 3);

(В)-2-амино-3-метил-1-бутанол (соединение 5) и (В)-2-амино-1-пропанол (соединение 7).

В табл. 1 представлены структуры синтезированных соединений, способы их получения и результаты масс-спектрометрических исследований этих соединений.

Стадия 1. 4-(2,6-Диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновая кислота.

Хлористо-водородную соль 5,6-диамино-1-пропил-1Н-пиримидин-2,4-диона (570 мг) растворяют в 20 мл ДМФ вместе с монометиловым сложным эфиром бицикло[2,2,2]октан-1,4-дикарбоновой кислоты (520 мг, 2,45 ммоль). Добавляют НАТИ (980 мг, 1,05 экв.), а затем Εΐ₃Ν (1,40 мл, 4,05 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь фильтруют для удаления осадка. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 10 мл Н₂О, содержащей 10 экв. ΝαΟΗ (980 мг). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 2 концентрированной НС1. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 680 мг производного кислоты.

Стадия 2. 8-(4-Гидроксиметилбицикло [2,2,2]окт-1 -ил)-3-пропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.

4-(2,6-Диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2,2,2]октан-1-карбоновую кислоту (3,2 г, 9,25 ммоль) растворяют в 100 мл безводного ТГФ и охлаждают до 0°С. Добавляют боран-ТГФ (1,0М в ТГФ, 18,5 мл, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Затем реакционную смесь осторожно гасят 10 мл МеОН, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Такую обработку повторяют еще 4 раза, получая нужный спирт.

Стадия 3. 4-(2,6-Диоксо-3 -пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2,2,2]октан-1 -карбальдегид. 8-(4-Гидроксиметилбицикло[2,2,2]окт-1-ил)-3-пропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (2,70 г, 8,13 ммоль) растворяют в 40 мл ДМСО. Добавляют смесь пиридин-8О₃ (3,88 г, 3 экв.), а затем Εΐ₃Ν (7,4 мл, 7 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее разбавляют ЕЮАс и промывают 5% водной лимонной кислотой, Н₂О, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 900 мг нужного альдегида.

Стадия 4. Метиловый сложный эфир 3-[4-(2,6-диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло[2,2,2]окт-1-ил]акриловой кислоты.

4-(2,6-Диоксо-3 -пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2,2,2]октан-1-карбальдегид (900 мг, 2,73 ммоль) растворяют в 25 мл ТГФ и добавляют метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (1,83 г, 2 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, используя смесь водного ацетонитрила, получая 300 мг нужного продукта.

Стадия 5. Метиловый сложный эфир 3-[4-(2,6-диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовой кислоты.

Метиловый сложный эфир 3-[4-(2,6-диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2,2,2]окт-1-ил]акриловой кислоты (300 мг) растворяют в 20 мл ТГФ. Добавляют 10% Р6-на-С (25 мг) и полученную реакционную смесь гидрируют при давлении 50 пси Н₂ при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давле

- 11 009814 нии, получая 280 мг нужного продукта.

Стадия 6. Метиловый сложный эфир 3-[4-(2-оксо-3-пропил-6-тиооксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин8-ил)бицикло [2,2,2]окт-1 -ил] пропионовой кислоты.

Метиловый сложный эфир 3-[4-(2,6-диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовой кислоты (250 мг, 0,64 ммоль) растворяют в 8 мл пиридина. Добавляют Р₄8₁₀(430 мг, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и гасят 3 мл Н₂О, а затем добавляют достаточное количество 6н. НС1, чтобы довести величину рН до 3. Полученную реакционную смесь экстрагируют СНС1з. Органический слой сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 100 мг нужного продукта.

Стадия 7. Метиловый сложный эфир 3-[4-(6-метилсульфанил-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро-2Н-пурин-8-ил)бицикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовой кислоты.

Метиловый сложный эфир 3-[4-(2-оксо-3-пропил-6-тиооксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовой кислоты (100 мг) растворяют в 2 мл Е1ОН и 1 мл Н₂О. ΝαΟΗ (20 мг) добавляют в виде раствора в 1 мл Н₂О, а затем добавляют Ме1 (23 мкл, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ее экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (№₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая 105 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 8. Метиловый сложный эфир 3-{4-[6-(1-гидроксиметилпропиламино)-2-оксо-3-пропил-3,7дигидро-2Н-пурин-8-ил]бицикло[2,2,2]окт-1-ил}пропионовой кислоты.

Метиловый сложный эфир 3-[4-(6-метилсульфанил-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро-2Н-пурин-8-ил) бицикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовой кислоты (105 мг) растворяют в 2 мл ДМСО вместе с соответствующим аминоспиртом (например, 160 мкл (К)-2-амино-1-бутанола для соединения 3). Реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и в результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получают 50 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 9. 3-{4-(7-Этил-5-оксо-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-2-ил) бицикло[2,2,2]окт-1-ил}пропионовая кислота (соединение 3).

Метиловый сложный эфир 3-{4-[6-(1-гидроксиметилпропиламино)-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро2Н-пурин-8-ил]бицикло[2,2,2]окт-1-ил}пропионовой кислоты (30 мг) растворяют в 1 мл 8ОС1₂ и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в растворе, содержащем 1 мл воды, 0,5 мл МеОН и 0,1 мл 10% водной №ЮН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ее подкисляют до рН 2 разбавленной 1н. НС1 и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 3.

Соединения 6, 10, 22, 23, 25, 26, 29 и 30 получают в соответствии со следующим способом, используя соответствующий аминоспирт на стадии 3. Для получения соединений были использованы следующие аминоспирты:

2- аминоэтанол (соединение 6);

(К)-2-амино-1-бутанол (соединение 10);

(К)-2-амино-1-пропанол (соединение 22);

(К)-2-амино-1-пентанол (соединение 23);

(К)-изолейцинол (соединение 25);

(8)-2-амино-1-бутанол (соединение 26);

3- аминопропанол (соединение 29) и

4- аминобутанол (соединение 30).

В табл. 1 представлены структуры синтезированных соединений, способы их получения и результаты масс-спектрометрического исследования этих соединений.

Стадия 1. Метиловый сложный эфир 4-(2,6-диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.

4-(2,6-Диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2,2,2]октан-1-карбоновую кислоту получают в соответствии с изложенным выше способом. Этот материал (1,4 г) суспендируют в 50 мл МеОН и добавляют 5 капель концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют СН₂С1₂ и промывают водным NаНСΟ₃, солевым раствором, сушат (№₂8О₄) и концентрируют, получая 1,2 г указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Метиловый сложный эфир 4-(6-метилсульфанил-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро-2Н-пурин8-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.

Метиловый сложный эфир 4-(2,6-диоксо-3-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,33 ммоль) растворяют в 20 мл пиридина. Добавляют Р₄81₀

- 12 009814 (2,22 г, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до 0°С и осторожно гасят водой. Добавляют достаточное количество 6н. НС1 для доведения величины рН до 5 и реакционную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат (№1₂8О₄) и концентрируют, получая 360 мг производного сложного тиоэфира. Этот материал (860 мг, 2,29 ммоль) растворяют в 5 мл ЕЮН и 5 мл Н₂О. Добавляют ΝαΟΗ (183 мг, 2 экв.) в виде раствора в 2 мл Н₂О, а затем Ме1 (213 мкл, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ее экстрагируют Е1ОЛе. Органический слой сушат (№1₂8О₄) и концентрируют при пониженном давлении, получая 800 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 3. Метиловый сложный эфир 4-[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро-2Нпурин-8-ил]бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты.

Метиловый сложный эфир 4-(6-метилсульфанил-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро-2Н-пурин-8-ил)бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (50 мг) растворяют в 1 мл ДМСО вместе с соответствующим аминоспиртом (например, 7 экв. 2-аминоэтанола для соединения 6). Реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 30 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 4. 4-(5-Оксо-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-2-ил)бицикло [2,2,2]октан-1-карбоновая кислота.

Метиловый сложный эфир 4-[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксо-3-пропил-3,7-дигидро-2Н-пурин-8ил]бицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (30 мг) растворяют в 1 мл 8ОС1₂ и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в растворе, содержащем 1 мл воды, 0,5 мл МеОН и 0,1 мл 10% водной №1ОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ее подкисляют до рН 2 разбавленной 1н. НС1 и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 4. Методика анализа.

Приготавливают различные производные ксантина, структуры которых представлены в табл. 1. Для некоторых из этих соединений величины К₁ для рецепторов аденозина А₁ у крыс и у человека определяют в соответствии со следующим протоколом анализа.

Материалы.

Аденозиндеаминазу и НЕРЕ8 закупают у 81дта (8ΐ. Ьоик, МО). Культуральную среду клеток Натк Р-12 и фетальную телячью сыворотку закупают у С1ВСО ЫГе Тесйпо1од1е8 (СаййегкЬигд, МО). Антибиотик С-418, культуральные планшеты Ра1соп 150 мМ и культуральные планшеты Со§1аг на 12 лунок закупают у Ркйег (РйкЬигдй, РА). [³Н]СРХ закупают у ЭиРоп1-№\\· Епд1апб М.1с1еаг Векеагсй Ргобиск (Войоп, МА). Смесь антибиотиков пенициллин/стрептомицин закупают у Меб1а!есй (\Уа51пп§1оп. ОС). Состав НЕРЕ8-буферированного раствора Хенка: 130 мМ №С1, 5,0 мМ С1, 1,5 мМ СаС1₂, 0,41 мМ Мд8О₄, 0,49 мМ №₂НРО₄, 0,44 мМ КН₂РО₄, 5,6 мМ декстрозы и 5мМ НЕРЕ8 (рН 7,4).

Приготовление мембран.

Крысиный рецептор А₁: мембраны приготавливают из коры головного мозга, выделенной из только что умерщвленных крыс. Ткани гомогенизируют в буфере А (10 мМ ЕЭТА, 10 мМ №-НЕРЕ8, рН 7,4), дополненном ингибиторами протеазы (10 мкг/мл бензамидина, 100 мкМ РМ8Р и по 2 мкг/мл каждого из апротинина, пепстатина и леупептина) и центрифугируют при 20000хд в течение 20 мин. Осадки снова суспендируют и дважды промывают буфером НЕ (10 мМ №-НЕРЕ8, 1 мМ ЕЭТА, рН 7,4 плюс ингибиторы протеазы). Конечные осадки снова суспендируют в буфере НЕ, дополненном 10% (вес/объем) сахарозы и ингибиторами протеазы, и замораживают в виде аликвот при -80°С. Концентрации белка определяют, используя набор для анализа белка ВСА (Иегсе).

Человеческий рецептор А₁: кДНК человеческого рецептора аденозина А₁ получают, используя ВТРСВ, и субклонируют в рсЭХА3.1 (1пуйгодеп). Стабильную трансфекцию клеток СНО-К1 осуществляют, используя Е1РОЕЕСТАМщЕ-РЕи8 (С1ВСО-ВВЕ), отбор колоний осуществляют в 1 мг/мл С418 и скринируют, используя анализ связывания радиолигандов. Для мембранных препаратов СНО-К1 клетки, растущие в монослоях в полной среде (Р12+10% РС8+1 мг/мл С418), промывают в РВ8 и собирают в буфер А, дополненный ингибиторами протеазы. Клетки гомогенизируют, центрифугируют и дважды промывают буфером НЕ, как указано выше. Конечные осадки хранят в виде аликвот при -80°С.

Анализ связывания радиолигандов.

Мембраны (50 мкг белка мембран для крысиных А|АЙ5 и 25 мкг СНО-К1 белка мембран для человеческих А1АВ.8), радиолиганды и различные концентрации конкурирующих лигандов инкубируют (по три) в 0,1 мл буфера НЕ плюс 2 ед./мл аденозиндеаминазы в течение 2,5 ч при 21°С. Радиолиганд |³Н|ЭРСРХ (112 Кюри/ммоль от ХЕД конечные концентрации: 1 нМ) используют для конкурентного анализа связывания на А₁АЙ5. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ ВС9719. Анализ связывания завершают фильтрованием на \УНа1тап СР/С стекловолоконных фильтрах, используя сборщик клеток ВВАХЭЕЬ. Фильтры трижды промывают 3-4 мл охлажденного льдом 10 мМ Тгк-НС1, рН 7,4 и 5 мМ МдС1₂ при 4°С. Фильтровальную бумагу переносят в ампулу и добавляют 3 мл сцинтилля

- 13 009814 ционного коктейля 8стЦУег8е11 (Нкйег). Радиоактивность определяют, используя счетчик \Уа11ас β-соиШег. Анализ результатов связывания.

Для определения К₁: результаты конкурентного связывания удовлетворяют односайтовой модели связывания и построены с использованием Ριϊζιη СгаркРаб. Для расчета величин К₁ из значений 1С₅₀ используют уравнение Сйепд-РгикоГГ К₁=1С₅₀/(1+[1]/К_с), где К₁ представляет константу сродства для конкурирующего лиганда, [I] представляет концентрацию свободного радиолиганда и К_с представляет константу сродства для радиолиганда.

Для % связывания: для одноточечного анализа связывания результаты представлены как % от полного специфического связывания при 1 мкМ конкурирующего соединения: % от полного=100* (специфическое связывание с 1 мкМ конкурирующего соединения/полное специфическое связывание). % связывания представляет количество связанного радиолиганда, остающегося в присутствии 1 мкМ конкурирующего антагониста.

Результаты.

Все тестированные соединения демонстрируют величины А₁ К₁ для крыс от около 4 до около 800 нМ. В табл. 2 представлены величины К₁ для рецептора аденозина А₁ для крыс и % связывания для соединений.

Пример 5. Альтернативная методика анализа.

Материалы (см. пример 4).

Культура клеток.

СНО клетки, стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие А_тАбоВ (СНО:А₁АбоВ клетки) приготавливают по способу (КоШак-Вагкег е1 а1., 1. Рйагта. Ехр. Ткег. 281 (2), 761, 1997) и культивируют как для СНО: дикие клетки. СНО клетки культивируют как монослои на пластиковых планшетах в среде Нат'к Е-12, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой, 100 ед. пенициллина С и 100 мкг стрептомицина во влажной атмосфере, состава 5% СО₂/95% воздуха при 37°С. Плотность [³Н]СРХ сайтов связывания в СНО клетках составляет 26±2 (п=4) фмоль/мг белка. Клетки субкультивируют дважды в неделю после отделения, используя 1 мМ ΕΌΤΑ в Са²⁺-Мд²⁺-свободный НЕРЕЗ-буферированный раствор Хенка. Для экспериментов используют три различных клона клеток С'ПО:А|АбоР. и все результаты подтверждены клетками из двух или трех клонов. Плотность А₁ АбоРк в этих клетках составляла 40008000 фмоль/мг белка, по данным анализа [³Н]СРХ специфического связывания.

Связывание радиолиганда.

СНО клетки, выращенные на 150 мм культуральных планшетах, промывают НЕРЕЗ-буферированным раствором Хенка, затем удаляют скребком для клеток и гомогенизируют в охлажденном льдом 50 мМ ТП8-НС1, рН 7,4. Клеточные мембраны осаждают центрифугированием гомогената клеток при 48000/д в течение 15 мин. Осадок мембран дважды промывают, повторно суспендируя в свежем буфере и центрифугируя. Конечный осадок снова суспендируют в небольшом объеме 50 мМ Тпк-НС1, рН 7,4, и хранят в виде аликвот по 1 мл при -80°С до использования для анализа.

Для определения плотности А₁АбоРк в СНО клеточных мембранах 100 мкл аликвот мембран (5 мкг белка) инкубируют в течение 2 ч при 25°С с 0,15-20 нМ [³Н]СРХ и аденозиндеаминазой (2 ед./мл) в 100 мкл 50 мМ ТИ8-НС1, рН 7,4. Инкубирование заканчивают, разбавляя 4 мл охлажденного льдом 50 мМ ТпкНС1 буфера, и немедленно собирают мембраны на стекловолоконные фильтры (8сЫе1сйег апб 8сйие11, Кеепе, ЫН) с помощью вакуумного фильтрования (Вгапбе1, баййегкЬигд, МИ). Фильтры быстро трижды промывают охлажденным льдом буфером для удаления несвязанного радиолиганда. Диски фильтров, содержащие захваченные мембраны, помещают в 4 мл Зстбуегке ВИ (Икйег) и радиоактивность измеряют, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик. Для определения неспецифического связывания [³Н]СРХ мембраны инкубируют, как указано выше, и 10 мкМ СРТ добавляют к инкубационному буферу. Неспецифическое связывание определяют как [³Н]СРХ, связанный в присутствии 10 мкМ СРТ. Специфическое связывание радиолиганда с А₁ АбоР определяют, вычитая неспецифическое связывание из полного связывания. Как обнаружено, неспецифическое связывание усиливает линейность с увеличением концентрации [³Н]СРХ. Для каждой из тестированных концентраций [³Н]СРХ проводился тройной анализ.

Для определения сродства антагонистов А₁АбоРк для человеческих рекомбинантных А₁ АбоР, экспрессированных в СНО клетках, определяют связывание 2 нМ [³Н]СРХ в присутствии повышающихся концентраций антагониста. Аликвоты СНО клеточных мембран (100 мкл: 5 мг белка), [³Н]СРХ, антагонист (0,1 нМ-100 мкМ) и аденозиндеаминазу (2 ед./мл) инкубируют в течение 3 ч при 25°С в 200 мкл 50 мМ Т138-НС1 буфера (рН 7,4). Анализ заканчивают, как указано выше.

Другие варианты

Следует понимать, что настоящее подробное описание предназначено только для иллюстрации, но не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется объемом формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определяются объемом приводимой далее формулы изобретения.

- 14 009814

Таблица 1

Соединение	Структура	Способ получения	М3(Μ+1)
1	X 'Ί	1	386
2		1	372
3		2	428
4	лг!н^	1	358
5	£хаУ-	2	442
6	£ύ-®<	3	372
7		2	414
8	₀Х>^“	1	400
9	'ί	1	356
10	•ι	3	400
11	χχ!^	1	386
12		1	358
13	9 χι!^ ’ί	1	420

- 15 009814

14	н	1	358
15		1	400
16	X 'г	1	400
17	н»	1	400
18		1	434
19		1	400
20	21Г^-	1	358
21	₀/_ΝϊΗΐτ^Μ	1	344
22	‘ί	3	386
23		3	414
24	О N ’ ---	1	372
25	'ι	3	414
26	5υηϊη ο^ν^ν '—г ^ои	3	400
27	2ι!*-^“	1	372

- 16 009814

28	^Н0О>	1	450
29		3	386
30		3	400
31	А н	1	372
32	λ	1	372

Таблица 2

Соединение №	Κι (нМ)	% связывания	Соединение №	«г (нМ)	% связывания
1	4,4	не определено	17	166, 7	не определено
2	5,75	не определено	18	708	не определено
3	8,38	не определено	19	не определ ено	18, 1
4	9,92	не определено	20	не определ ено	52,7
5	10,5	1,9	21	не определ ено	12,2
б	не определ ено	2,6	22	не определ ено	24
7	13,1	2,5	23	не определ ено	22,8
8	14, 1	1	24	не определ ено	11
9	26,7	0, 1	25	не определ ено	46,7
10	40,2	6,2	26	не определ ено	41,1
11	43,2	3, 7	27	не определ ено	16,3
12	51,3	8, б	28	не определ ено	36,3
13	68,3	не определено	29	не определ ено	81,8
14	68,5	7,8	30	не определ ено	71
15	93	7,7	31	не определ ено	4 0
16	155	не определено	32	не определ ено	61

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

\/^А /А /⁴ ФОРМУЛА I 1 «7

где В₁ и И₂ независимо выбирают из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) алкила, незамещенного или замещенного арилом, и

c) арила или замещенного арила;

В₃ является группой которая является незамещенной либо замещенной одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(ί) алкила, где каждая алкильная группа является либо незамещенной, либо замещенной карбоксигруппой; и (й) гидрокси или карбоксигруппой;

А выбирают из группы, состоящей из -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-;

X представляет О;

Ζ представляет простую связь, и

И₆ является водородом; и

И- выбирают из группы, состоящей из

a) водорода;

b) алкила;

причем алкильный фрагмент представляет собой С_1-6алкил.
2. Соединение по п.1, где соединение находится в форме, выбранной из группы, состоящей из ахирального соединения, рацемата, оптически активного соединения, чистого диастереоизомера, смеси диастереоизомеров и фармакологически приемлемых солей присоединения.
3. Соединение по п.1, где И₁ и независимо выбирают из группы, состоящей из:

a) алкила, незамещенного или замещенного арилом, и

b) арила или замещенного арила;

причем алкильный фрагмент представляет собой С_1-6алкил.
4. Соединение по п.3, где по меньшей мере один из И₁ и представляет алкил.
5. Соединение по п.1, где А представляет -(СН)-(СН).
6. Соединение по п.1, где И- представляет алкил.
7. Соединение формулы II где к и независимо выбирают из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) алкила, незамещенного или замещенного арилом, и

c) арила или замещенного арила;

И₃ является группой

- 18 009814 которая является незамещенной, либо замещенной одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(ί) алкила, где каждая алкильная группа является либо незамещенной, либо замещенной карбоксигруппой; и (ίί) гидрокси или карбоксигруппы;

А выбирают из группы, состоящей из -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-;

X представляет О;

Ζ представляет простую связь; и

К.₆ является водородом; и

В- выбирают из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) алкила;

причем алкильный фрагмент представляет собой С1_-6алкил.
8. Соединение по п.7, где соединение находится в форме, выбранной из группы, состоящей из ахирального соединения, рацемата, оптически активного соединения, чистого диастереоизомера, смеси диастереоизомеров и фармакологически приемлемых солей присоединения.
9. Соединение по п.7, где В| и В₂ независимо выбирают из группы, состоящей из:

a) алкила, незамещенного или замещенного арилом, и

b) арила или замещенного арила.
10. Соединение по п.9, где по меньшей мере один из В₁ и В₂ представляет алкил.
11. Соединение по п.7, где А представляет -(СН)-(СН).
12. Соединение по п.7, где В- представляет алкил.
13. Соединение по п.1 или 7, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединений 1-32 табл. 1.
14. Соединение по п.13, где соединение выбирают из группы, состоящей из

2- (4-гидроксибицикло [2,2,2]окт-1-ил)-7-изопропил-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентаазааз-индацен-5-она (соединение 1);

7-этил-2-(4-гидроксибицикло[2,2,2]окт-1-ил)-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-5-она (соединение 2);

3- [4-(7-этил-5-оксо-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-2ил)бицикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовой кислоты (соединение 3);

2- (4-гидроксибицикло [2,2,2]окт-1-ил)-7-метил-4-пропил-1,4,6,7-тетрагидро-1,3,4,5а,8-пентааза-азиндацен-5-она (соединение 4) и

3- [4-(7-изопропил-5-оксо-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-индацен-2-ил)бицикло[2,2,2]окт-1-ил]пропионовой кислоты (соединение 5).
15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 или 7 и фармацевтически приемлемый носитель, адьювант или средство доставки.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая дополнительно включает не аденозинмодифицирующий агент.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 в форме для перорального, внутривенного, внутримышечного или подкожного введения.
18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарства для блокирования у пациента рецепторов аденозина А1.
19. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарства для лечения или профилактики у пациента заболевания или нарушения, при которых активация рецепторов аденозина А1 играет важную роль в этом заболевании или нарушении.
20. Способ лечения пациента с признаками или симптомами заболевания или нарушения, при которых активация рецепторов аденозина А₁ играет важную роль в этом заболевании или нарушении, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.
21. Способ по п.20, где заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из системной гипертонии, почечной недостаточности, диабета, астмы, отечного состояния, застойной сердечной недостаточности и почечной дисфункции.
22. Способ получения соединения по п.1 или 7, включающий стадии:

a) алкилирования тиокетона до получения тиоэфира;

b) осуществления взаимодействия тиоэфира с замещенным аминоспиртом до получения промежуточного соединения спирта и

c) циклизации промежуточного соединения спирта до получения циклизованного продукта.
23. Способ по п.22, который включает далее стадию

а) превращения циклизованного продукта в производное карбоновой кислоты.
24. Способ по п.23, который включает далее стадии:

а) осуществления реакции сочетания диаминоурацила с монометиловым сложным эфиром бицик- 19 009814 ло[2,2,2]октан-1,4-дикарбоновой кислоты до получения кислоты;

b) восстановления кислоты до соответствующего спирта;

c) окисления спирта до альдегида;

й) осуществления реакции сочетания альдегида с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом до получения продукта реакции сочетания и

е) превращения продукта реакции сочетания в тиокетон.
25. Способ по п.23, который включает далее стадии:

a) осуществления реакции сочетания диаминоурацила с монометиловым сложным эфиром бицикло [2,2,2]октан-1,4-дикрбоновой кислоты до получения кислоты;

b) этерификации кислоты до соответствующего сложного эфира;

c) превращения сложного эфира в тиокетон.
26. Способ по п.22, который включает далее стадии:

a) нитрозирования 6-амино-1-пропил-1Н-пиримидин-2,4-диона до получения промежуточного нитрозосоединения;

b) восстановления промежуточного нитрозосоединения до соответствующего диаминоурацила;

c) превращения диаминоурацила в соль амина;

й) осуществления реакции сочетания соли амина с 4-гидроксибицикло[2,2,2]октан-1-карбоновой кислотой до получения продукта реакции сочетания и

е) превращения продукта реакции сочетания в тиокетон.