KR20040011439A - Ａ1 아데노신 수용체 길항제로서 축합된 퓨린 유도체 - Google Patents

Ａ1 아데노신 수용체 길항제로서 축합된 퓨린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아형 A1아데노신 수용체의 길항제로서 개시된 화학식 I 및 II의 화합물의 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 각종 질병 및 질환, 예컨대 전신 고혈압, 신부전, 당뇨, 천식, 부종성 상태, 울혈성 심부전 및 신장 기능 부전의 치료에 유용하다.

Description

Ａ1 아데노신 수용체 길항제로서 축합된 퓨린 유도체{CONDENSED PURINE DERIVATIVES AS A1 ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
아데노신은 편재하는 생화학 전령 물질이다. 아데노신은 7-경막 스패닝 G-단백질 연결 수용체에 결합되어 이를 활성화시켜서, 다양한 생리학적 반응을 이끌어 낸다. 아데노신 수용체는 4 개의 공지된 아형(즉, A1, A2a, A2b및 A3)으로 분류된다. 이러한 수용체 아형들은 상이하고, 때로는 반대되는 효과를 매개한다. 예를 들면, 아데노신 A1수용체의 활성화는 신장 혈관성 저항의 증가를 유도하는 반면, 아데노신 A2a수용체의 활성화는 신장 혈관성 저항의 감소를 유도한다.
대부분의 포유 동물 기관계에서, 대사 스트레스 기간에는 조직 중의 아데노신 농도가 크게 증가한다. 예를 들면, 심장은 심박동수 감소 및 관상 혈관 확장과같은 스트레스에 대한 적응성 반응을 매개하도록 아데노신을 생성 및 방출한다. 유사하게, 신장 내 아데노신 농도는 저산소증, 대사 스트레스 및 많은 신독성 물질에 대한 반응에서 증가한다. 또한, 신장은 구조적으로 아데노신을 생성한다. 신장은 사구체 여과 및 전해질 재흡수를 조절하기 위해 구조적으로 생성된 아데노신의 양을 조정한다. 사구체 여과의 조절에 관하여, A1수용체의 활성화는 수입 소동맥의 수축을 초래하는 반면, A2a수용체의 활성화는 수출 소동맥의 확장을 초래한다. A2a수용체의 활성화는 수입 소동맥에 혈관 확장 효과에 영향을 미친다. 결국, 이러한 사구체 아데노신 수용체의 활성화 효과는 사구체 여과 속도를 감소시키는 것이다. 또한, A1아데노신 수용체는 근단 세관 부위 및 원단 세관 부위에 위치된다. 이러한 수용체들의 활성화는 세관강으로부터 나트륨 재흡수를 자극한다. 따라서, 이러한 수용체에 대한 아데노신의 효과를 차단하면, 사구체 여과 속도가 증가되고, 나트륨 배출이 증가된다.
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2000년 12월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/250,658호의 우선권 주장 출원이다.
본 발명은 약제 화학 및 약리학에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 아데노신 수용체의 길항제, 이러한 화합물들을 포함하는 약학 조성물, 그리고 상기 화합물의 제조 방법 및 질병의 치료에서의 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물이 특정 아형의 아데노신 수용체의 강력한 선택성 억제제라는 발견에 기초한다. 이 발견을 토대로, 본 발명은 다수의 질병, 예컨대 심장 및 순환 장애, 중추신경계의 퇴행성 장애, 호흡기 장애 및, 이뇨 치료가 적합한 다수의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 아데노신 길항제를 특징으로 한다. 일반적으로, 본 발명은 아데노신 A1수용체의 매우 강력한 선택성 길항제를 특징으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물을 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로
a) 수소;
b)알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일, 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨);
c) 아릴 또는 치환 아릴
로 구성된 군 중에서 선택되며;
R3은
(a)
로 구성된 군 중에서 선택되는 이환기, 삼환기 또는 오환기로 구성된 군 중에서 선택되고,
여기서, 이환기, 삼환기 또는 오환기는
(i) 알킬, 알켄일 및 알킨일(여기서, 각각의 알킬, 알켄일 또는 알킨일기는(알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, (아미노)(R5)아실히드라진일카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알켄옥시, 알켄일아미노, 알켄일술포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르바모일, 알킬포스포노, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬술포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬술포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬술포닐, R5-알킬술포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 치환 아르알킬아미노, 치환 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환 아릴술포닐아미노알킬아미노, 치환 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴아미노알킬아미노, 치환 헤테로시클릴술포닐아미노, 술폭시아실아미노, 티오카르바모일, 트리플루오로메틸로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및
(ii) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, (아미노)(R5)아실히드라진일카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알켄옥시, 알켄일아미노, 알켄일술포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르바모일, 알킬포스포노, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬술포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬술포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬술포닐, R5-알킬술포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 치환 아르알킬아미노, 치환 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환아릴술포닐아미노알킬아미노, 치환 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴아미노알킬아미노, 치환 헤테로시클릴술포닐아미노, 술폭시아실아미노, 티오카르바모일, 트리플루오로메틸
로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환되며;
R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H 및 페닐기는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질 및, 할로겐, -OH, -OMe, -NH2및 -NO2로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 작용기화된 벤질로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 작용기화되거나 미치환되고;
R5는 -(CR1R2)nCOOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4및
(상기 식에서 n = 0, 1, 2 또는 3)
로 구성된 군 중에서 선택되고;
A는 -CH=CH, -(CH)m-(CH)m, CH=CH-CH2및 -CH2-CH=CH로 구성된 군 중에서 선택되며;
m=1 또는 2이고;
X는 O 또는 S이며;
Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-로 구성된 군 중에서 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬술포닐, 아르알킬, 치환 아르알킬, 치환 알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군 중에서 선택되고;
R7은
a) 수소;
b) 탄소수가 3 이상인 알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및
c) 아릴 또는 치환 아릴;
d) 알킬아릴 또는 알킬 치환 아릴
로 구성된 군 중에서 선택되는다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 비키랄성 화합물, 라세미체, 광학 활성 화합물, 순수 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체들의 혼합물 또는 약리학적으로 허용 가능한 부가염과 같은 형태로 존재할 수 있다. 임의의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 R1및 R2가 수소인, 즉 R1및 R2각각이 독립적으로
a) 알킬, 알켄일 또는 알킨일 및
b) 아릴 또는 치환 아릴
로 구성된 군 중에서 선택된 화학식 I 또는 II의 화합물로서, 상기 알킬, 알켄일, 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환된다.
R1및 R2중 하나 이상이 알킬인 것이 보다 바람직하다. 다른 보다 바람직한 구체예에서,
A는 -(CH)m-(CH)m이다.
R7은 다른 바람직하게 구체예에서 알킬이고, Z는 단일 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은
2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-7-이소프로필-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 1);
7-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 2);
3-[4-(7-에틸-5-옥소-4-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-2-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(화합물 3);
2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-7-메틸-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 4); 및
3-[4-(7-이소프로필-5-옥소-4-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-2-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(화합물 5)이다.
본 발명의 화합물은 필요한 성질을 향상시키도록 변형될 수 있다. 이러한 변형은 이 업계에 공지되어 있고, 소정 생물학적 시스템(예컨대, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용률을 증가시키는 것, 주사에 의해 투여할 수 있도록 용해도를 증가시키는 것, 대사를 변경시키는 것, 및/또는 분비율을 변경시키는 것을 포함한다. 이러한 변형의 예로는 폴리에틸렌 글리콜과의 에스테르화 반응, 피볼레이트 또는 지방산 치환기와의 유도화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리 내 이종원자 치환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 적합한 부형제와 함께 조합하여 또는 단독으로 임의의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 A1아데노신 수용체의 활성화가 질병 또는 질환을 유발시키는 역할을 하는 질병 또는 질환의 증상 또는 징후을 나타내는 환자의 치료 방법을특징으로 한다. 상기 방법은 환자에게 유효량의 임의의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 질병 또는 질환의 예로는 전신 고혈압, 신부전, 당뇨, 천식, 부종성 상태, 울혈성 심부전 또는 신장 기능 부전(예컨대, 울혈성 심부전을 치료하는 데 사용되는 이뇨제의 부작용으로서 발생하는 신장 기능 부전, 또는 화학요법제로의 치료의 부작용으로서 발생하는 신장 독성)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 것을 포함하는 이점을 제공한다. 예를 들면, (1) 이들은 저투여량을 사용하여 부작용의 가능성을 최소화시킬 수 있고, (2) 이들은 다수의 제형, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 환제, 정제, 캡슐, 에어로졸, 좌제, 섭취 또는 주사용 액상 제제, 식이 보조제 또는 국소 제제로 혼입될 수 있다. 인간 의학 분야 이외에, 본 발명의 화합물은 동물의 수의학 치료에서 사용할 수 있다. 임의의 구체예에서, 약학 조성물은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 조제된다.
또한, 본 발명은 a) 티오케톤을 알킬화시켜 티오에테르를 생성하는 단계; b) 티오에테르를 치환 아미노 알콜과 반응시켜 알콜 중간체를 생성하는 단계; 및 c) 알콜 중간체를 고리화시켜 고리화된 산물을 생성하는 단계를 포함하는 상기 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
임의의 구체예에서, 상기 방법은 a) 고리화된 산물을 카르복실산 유도체로 전환시키는 단계를 더 포함한다. 몇 가지 구체예에서, 본 발명의 방법은 a) 디아미노 우라실을 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르와 커플링시켜 산을 생성하는 단계; b) 산을 해당 알콜로 환원시키는 단계; c) 알콜을 알데히드로 산화시키는 단계; d) 알데히드를 메틸(트리페닐포스포로아닐리덴) 아세테이트와 커플링시켜 커플링된 산물을 생성하는 단계; e) 커플링된 산물을 티오케톤으로 전환시키는 단계; f) 티오케톤을 알킬화시켜 티오에테르를 생성하는 단계: g) 티오에테르를 치환 아미노 알콜과 반응시켜 알콜 중간체를 생성하는 단계; 및 h) 알콜 중간체를 고리화하여 고리화된 산물을 생성하는 단계; 및 i) 고리화된 산물을 카르복실산 유도체로 전환시키는 단계를 포함한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 방법은 a) 디아미노 우라실을 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르와 커플링시켜 산을 생성하는 단계; b) 산을 해당 에스테르로 에스테르화시키는 단계; c) 에스테르를 전환시켜 티오케톤을 생성하는 단계; d) 티오케톤을 알킬화하여 티오에테르를 생성하는 단계; e) 티오에테르를 치환 아미노 알콜과 반응시켜 알콜 중간체를 생성하는 단계; 및 f) 알콜 중간체를 고리화하여 고리화된 산물을 생성하는 단계 및 g) 고리화된 산물을 카르복실산 유도체로 전환시키는 단계를 포함한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 방법은 a) 6-아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 니트로소화시켜 니트로소 중간체를 생성하는 단계; b) 니트로소 중간체를 환원시켜 해당 디아미노 우라실을 생성하는 단계; c) 디아미노 우라실을 아민 염으로 전환시키는 단계; d) 아민 염을 4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산으로 커플링시켜 커플링된 산물을 생성하는 단계; 및 e) 커플링된 산물을 티오케톤으로 전환시키는 단계; f) 티오케톤을 알킬화시켜 티오에테르를 생성하는 단계; g) 티오에테르를 치환 아미노 알콜과 반응시켜 알콜 중간체를 생성하는 단계;및 h) 알콜 중간체를 고리화시켜 고리화된 산물을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
달리 정의하지 않았다면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명에 속하는 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 동일 또는 동등한 방법 및 물질을 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 후술한다. 본 명세서에서 언급되는 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타의 문헌은 전체를 참고로 인용한다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 오직 예시일 뿐이지, 이를 한정하려는 것은 아니다.
본 명세세서 전체에서, 단어 "포함한다" 또는 변형어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 규정된 정수 또는 정수의 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지 않는다는 의미로 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알켄일"기는 1 이상의 이중 결합을 가진 지방족 탄소기이다. 알켄일기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 예를 들면 쇄 내에 3 내지 6 개의 탄소 원자와 1 또는 2 개의 이중 결합을 가질 수 있다. 알켄일기의 예로는 알릴 및 이소프렌일이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킨일"기는 1 이상의 삼중 결합을 가진 지방족 탄소기이다. 알킨일기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 예를 들면 쇄 내에 3 내지 6 개의 탄소 원자와 1 내지 2 개의 삼중 결합을 가질 수 있다. 알킨일기의 예로는 프로파르길 및 부틴일을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"기는 페닐기 또는 나프틸기 또는 이의 유도체이다. "치환 아릴"기는 1 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르보알콕시, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 메르캅틸, 알킬메르캅틸, 티할로알킬, 카르복시알킬, 술폭시 또는 카르바모일로 치환된 아릴기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기이다. 아르알킬기의 예로는 벤질을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"기는, 예컨대 탄소 원자수가 3 내지 8인 지방족 고리이다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아실"기는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬-C(=O)-기 또는 포르밀기이다. 아실기의 예로는 알칸오일기(예컨대, 알킬기 내에 탄소 원자수가 1 내지 6임)를 들 수 있다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예이다. 아실기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "카르바모일"기는 구조 H2N-CO2-를 가진 기이다. "알킬카르바모일" 및 "디알킬카르바모일"은 각기 질소가 수소 대신에 부착된 1 또는 2 알킬기를 가진 카르바모일기를 말한다. 유사하게, "아릴카르바모일" 및 "아릴알킬카르바모일"기는 수소들 중 하나 대신에 아릴기를, 후자의 경우 두번째 수소 대신에 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "카르복실"기는 -COOH기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"기는 알킬-O-기인데, "알킬"은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"기는 전술한 바와 같이 수소가 알콕시기로 대체된 전술한 바와 같은 알킬기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"기는 5 내지 약 10원 고리 구조인데, 고리 내 1 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예컨대 N, O, S이다. 헤테로시클릴기는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 즉 포화될 수 있거나 부분 또는 완전 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 피리딜, 이미다졸릴, 푸란일, 티에닐, 티아졸일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 인돌릴, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피페라진일, 이소옥사졸일, 이소옥사졸리딘일, 테트라졸일 및 벤즈이미다졸일을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치환 헤테로시클릴"기는 1 이상의 수소가 알콜시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르발콕시, 카르바모일, 시아노, 할로, 트리할로메틸, 히드록시, 카르보닐, 티오카르보닐, 히드록시알킬 또는 니트로 등의 치환기로 치환된 헤테로시클릴기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "히드록시알킬"은 히드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "술파모일"기는 구조 -S(O)2NH2를 갖는다.
"알킬술파모일" 및 "디알킬술파모일"은 각기 질소가 수소 대신에 부착된 1 또는 2 알킬기를 지닌 술파모일기를 말한다. 유사하게, "아릴술파모일" 및 "아릴알킬술파모일"기는 수소들 중 하나 대신에 아릴기를, 후자의 경우, 두번째 수소 대신에 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "길항제"는 수용체를 활성화시키지 않고 수용체에 결합된 분자이다. 이 길항제는 이 결합 부위에 대해 내인성 리간드와 경쟁하므로, 수용체를 자극하는 내인성 리간드의 능력을 감소시킨다.
본 발명의 문맥에서, "선택성 길항제"는 다른 아데노신 수용체 아형에서보다 고 친화성을 지닌 아데노신 수용체의 특이적인 아형에 결합하는 길항제이다. 예를 들면, 본 발명의 길항제는 (a) A1수용에에 대해 나노몰 결합 친화도 및 (b) 임의의 다른 수용체 아형보다 A1수용체에 대해 10 배 이상, 보다 바람직하게는 50 배 이상, 가장 바람직하게는 100 배 이상 큰 친화도를 가지기 때문에, A1수용체에 대해 고 치환성을 가지며 선택성이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적 유효량"은 증가된 아데노신 농도 및/또는 아데노신에 대해 증가된 민감도를 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 인간을 비롯한 포유 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적 허용 가능한 담체 또는 보조제"는본 발명의 화합물과 함께 동물에게 투여할 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체 또는 보조제를 의미한다.
일반적으로, 본 발명은 아데노신 A1수용체에 대한 효과적인 선택성 길항제에 관한 것이다. 본 발명의 예시적인 화합물들은 하기 표 1에 기재되어 있다. 본 명세서에서 교시한 화합물은 래트 A1수용체에 대해 IC50을 약 7 내지 약 1095 범위로 나타낸다.
아데노신 길항제 화합물의 합성
본 발명의 화합물들은 다수의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 이러한 화합물들은 문헌[Suzuki, F. et al.J. Med. Chem.1992, 35, 3581-3583., 및/또는 Shimada, J.; Suzuki, F.Tetrahedron Lett.1992, 33, 3151-3154]에 교시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 3 가지 일반적인 합성 반응식을 후술한다.
방법 1에 대한 반응식
방법 2에 대한 반응식
방법 3에 대한 반응식
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 상기 합성 반응식은 본 출원에서 기술되고 청구된 화합물을 합성할 수 있는 모든 수단의 포괄적인 목록을 포함한다. 또한, 방법은 당업자들에게 명백할 것이다.
아데노신 길항제 화합물에 대한 용도
아형 A1아데노신 수용체의 활성화는 신장 혈류의 감소, 사구체 여과 속도 감소 및 신장에서의 나트륨 재흡수 증가를 비롯한 다수의 물리학적 반응을 유도한다. 또한, A1아데노신 수용체의 활성화는 심박동수를 감소시키고, 전도 속도를 감소시키며, 수축성을 감소시킨다. 이러한 효과와, 다른 기관에서의 A1아데노신 수용체의 활성화의 다른 효과는 표준 조절 과정이다. 그러나, 이러한 효과들은 다수의 질병 상태에서 병리학적이 된다. 따라서, A1아데노신 수용체 길항제는 질병의 예방및 치료 모두에서 광범위하게 적용할 수 있다. A1아데노신 수용체 길항제로 예방 및/또는 치료할 수 있는 질병으로는 A1아데노신 수용체의 활성화가 병변에서 역할을 수행하는 질환 및 장애를 들 수 있다. 이러한 질환 및 장애의 예로는 울혈성 심부전; 호흡기 장애(예컨대, 기관지 천식, 알레르기성 폐 질환); 및 이뇨 치료가 처방되는 다수의 질병(예컨대, 급성 및 만성 신부전, 신장 기능 부전, 고혈압)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 단독 투여하는 경우 이뇨 반응을 유도하고, 통상의 이뇨제에 대한 이뇨 반응의 효과를 증가시키기 위한, 고 선택성의 유효한 아데노신 A1수용체 길항제의 투여를 제공한다. 또한, A1아데노신 수용체 길항제를 통상의 이뇨제와 함께 투여하는 것은 통상의 이뇨제에 의해 유도된 사구체 여과의 감소를 약화시킨다. 이것은, 예컨대 울혈성 심부전 및 복수증과 같은 부종성 상태 치료에 유용하다.
아데노신 길항제 화합물의 투여
본 발명의 화합물은 동물(예컨대, 인간, 비인간 영장류, 말, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼, 햄스터, 게르빌루스쥐, 흰족제비와 같은 포유류, 도마뱀, 파충류 또는 조류)에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 환제, 정제, 캡슐, 에어로졸, 좌제, 섭취 또는 주사용 또는 눈 또는 귀 점적용 액상 제제, 식이 보조제 및 국소 제제를 비롯한, 약학적 화합물의 투여에 적합한 임의의 방법으로 투여할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 경구, 비강내, 경피, 피내, 질내, 이내, 안내, 협측내, 직장내, 경점막으로, 또는 흡입, 이식(예컨대, 외과수술로) 또는 정맥내 투여를 통하여 투여할 수 있다.
임의로, 본 발명의 화합물은 비아데노신 변형 약학 조성물과 함께(예컨대, 1999년 4월 23일에 출원된 계류중인 출원 제PCT/US99/08879호에 기재된 바와 같은 비아데노신 변형 이뇨제와 함께) 투여할 수 있다.
약학 조성물
A1아데노신 수용체 길항제는 인간을 비롯한 동물에 투여하기 위한 약학 조성물로 조제할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 혈관 수축을 감소시키거나 폐 혈액 동력학을 증강시키기에 효과적인 양의 A1아데노신 수용체 길항제와 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 것이 바람직하다.
이러한 약학 조성물에 유용한 약학적 허용 가능한 담체는, 예컨대 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산들의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 조성물은 비경구, 경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장내, 비강내, 협측, 질내 또는 이식 저장소를 통하여 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내, 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 이 분야에서 공지된 기법에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사 가능한 제제는, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁액 배지로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 자극성이 적은 고정된 오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하고, 예컨대 이는 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태이다. 또한, 이러한 유성 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 에멀션 및 현탁액을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 제형의 조제에 통상 사용되는 카르복실메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타의 통상 사용되는 계면 활성제, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 고상, 액상 또는 다른 제형의 제조에 통상 사용되는 Tweens, Spans 및다른 유화제 또는 생체이용률 증강제도 조제의 목적에 사용할 수 있다.
비경구 제제는 단일 환괴 투여량, 주입 또는 로딩 환괴 투여량 후 유지 투여량일 수 있다. 이러한 조성물들은 1일 1회 또는 "필요에 따라" 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 제형으로 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위한 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 필요에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 또한 첨가할 수 있다.
대안으로, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용의 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은 작용제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 투여할 수 있다. 직장 좌제(상기 참조)로 또는 적합한 관장제 제제로 국소적으로 적용을 실시할 수 있다. 또한, 국소 경피 패치를 사용할 수 있다.
국소 적용을 위하여, 약학 조성물은 1 이상이 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용의 담체는 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌,폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 포함한다. 대안으로, 약학 조성물은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제할 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
안과용을 위하여, 약학 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액, 또는 바람직하게는 염화벤질알코늄과 같은 방부제와 함께 또는 없는 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 용액으로 조제할 수 있다. 대안으로, 눈에 사용하기 위하여, 약학 조성물은 바세린과 같은 연고로 조제할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비측 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 조제의 분야에서 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 기타의 통상의 가용제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 A1아데노신 수용체 길항제의 양은 처치된 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다. 조성물은 이러한 조성물을 수용하는 환자에게 체중 1 kg 당 A1아데노신 수용체 길항제 0.01 내지 100 mg의 투여량을 투여하도록 조제할 수 있다. 본 발명의 임의의 구체예에서, 투여량은 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다. 조성물은 단일 투여량, 다중 투여량또는 주입시 설정된 시간 간격 이상으로 투여할 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특이적인 투여량 및 치료 섭생은 각종 요소, 예컨대 특정 A1아데노신 수용체 길항제, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식사, 투여 시간, 분비율, 약제 조합 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도에 따라 좌우될 것이다. 의료자에 의한 이러한 인자의 판단은 당업계의 통상의 기술 내에 있다. 또한, 길항제의 양은 치료하고자 하는 개별 환자, 투여 경로, 제형, 사용된 화합물의 특징, 질환의 중증도 및 소정 효과에 따라 좌우될 것이다. 길항제의 양은 이 분야에서 공지된 약리학적 및 약물동력학적 원리에 의해 결정할 것이다.
본 명세서에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해할 수 있는 순서로, 하기 실시예를 제시한다. 이러한 실시예들은 단지 예시적인 목적으로 이해해야 하고, 임의의 방법으로 본 발명을 한정하는 것으로 해석하여서는 안된다.
실시예 1
화합물 1, 2, 4, 8, 9, 11, 12 내지 21, 24, 27, 28, 31 및 32는 단계 5에서 적절한 아미노 알콜을 사용하여 하기 방법에 따라 제조하였다. 화합물의 제조에 사용되는 아미노 알콜은: (R)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올(화합물 1); (R)-2-아미노-1-부탄올(화합물 2); (R)-2-아미노-1-프로판올(화합물 4); (R)-이소루신올(화합물 8); (R)-2-아미노-1-부탄올(화합물 9); (R)-2-아미노-1-펜탄올(화합물 11); (S)-1-아미노-2-프로판올(화합물 12); (R)-2아미노-2-페네탄올(화합물 13); (R)-1-아미노-2-프로판올(화합물 14); (S)-이소루신올(화합물 15); (R)-2-아미노-3,3-디메틸-부탄-1-올(화합물 16); (R)-2-아미노-4-메틸-펜탄-1-올(화합물 17); (R)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올(화합물 18); (R)-2-아미노-헥산-1-올(화합물 19); 3-아미노프로판올(화합물 20); 2-아미노에탄올(화합물 21); (S)-2-아미노-1-부탄올(화합물 24); 4-아미노부탄올(화합물 27); (R)-4-(2-아미노-3-히드록시-프로필)-페놀(화합물 28); (R)-3-아미노-부탄-1-올(화합물 31); 및 (R)-3-아미노-펜탄-1-올(화합물 32)이다.
하기 표 1은 합성된 화합물의 구조, 화합물 합성에 사용된 방법 및 화합물에 대한 질량 분광계 데이타를 나타낸다.
단계 1: 5,6-디아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 염산염:
출발 물질, 6-아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온은 공지된 문헌 절차(J. Med. Chem.1989, p. 1231)에 따라 제조하였다. 이 물질(8.5 g, 50 mmol)을 수성 아세트산 250 ㎖ 중에 용해시킨 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 아질산나트륨(4.14 g, 1.2 당량)을 물 10 ㎖ 중의 용액으로서 약 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 약 10 분 후, 담홍색 고상물이 반응 혼합물 중에서 침전하기 시작하였다. 고상물을 여과 수집하고, 밤새도록 진공 건조하여 니트로소 중간체 8.0 g을 얻었다.
니트로소 중간체(6.0g, 30 mmol)를 물 100 ㎖ 중에 현탁시키고 80 내지 85℃로 가열하였다. 나트륨 디티오나이트(15.8 g, 3.0 당량)를 약 5 분에 걸쳐서 상당히 빠르게 첨가하였다. 약 5 분 후, 가열원을 제거하고, 담록색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 고상물을 여과 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 디아미노 우라실을 얻었다. 그 다음, 이것을 1.5 당량의 HCl을 함유하는H2O 10 ㎖에 용해시킨 후 동결 건조시킴으로써 염산염으로 전환시켰다.
단계 2: 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-프로필-3,7-디히드로 -푸린-2,6-디온:
5,6-디아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 염산염(3.4 g)을 4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(2.5 g, 15 mmol)과 함께 DMF 80 ㎖ 중에 용해시켰다. HATU(5.9 g, 1.05 당량)를 첨가한 후, Et3N(8.30 ㎖, 4.05 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10 당량의 NaOH(5.9 g)를 함유하는 H2O 60 ㎖ 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰으며, 진한 HCl로 pH2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 건조시켜, 크산틴 유도체 18.5 g을 얻었다.
단계 3: 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-프로필-6-티옥소-1,3,6,7-테트라히드로-푸린-2-온:
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(500 mg, 1.57 mmol)을 피리딘 10 ㎖ 중에 용해시켰다. P4S10(1.05 g, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 5 ㎖로 서서히 켄칭(quenching)하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 6 N HCl로 pH5로 산성화하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
단계 4: 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-6-메틸술파닐-3-프로필 -3,7-디히드로-푸린-2-온:
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-프로필-6-티옥소-1,3,6,7-테트라히드로-푸린-2-온(120 mg, 0.36 mmol)을 H2O 3 ㎖와 EtOH 1.5 ㎖ 중에 현탁시켰다. NaOH를 H2O 0.4 ㎖ 중의 용액으로서 첨가한 후 MeI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0.1 N HCl로 중화시키고, CHCl3로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켜서 표제 화합물의 필수적인 정량을 얻었다.
단계 5: 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-6-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-3-프로필-3,7-디히드로-푸린-2-온:
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-6-메틸술파닐-3-프로필-3,7-디히드로-푸린-2-온(125 mg, 0.36 mmol)을 과량의 적절한 아미노 알콜(예컨대, 화합물 2의 경우 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(0.24 ㎖, 7 당량))과 함께 DMSO 3 ㎖ 중에 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 조제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 110 mg을 얻었다.
단계 6: 7-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 2):
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-6-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-3-프로필-3,7-디히드로-푸린-2-온(110 mg)을 SOCl23 ㎖ 중에 용해시키고, 환류 하에서 20 분 동안 교반시켰다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, CHCl3로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조제용 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
실시예 2
화합물 3,5 및 7은 단계 8에서 적절한 아미노 알콜을 사용하여 하기 방법에 따라 제조하였다. 상기 화합물을 제조하는 데 사용된 아미노 알콜은: (R)-2-아미노-1-부탄올(화합물 3); (R)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올(화합물 5); 및 (R)-2-아미노-1-프로판올(화합물 7)이었다.
하기 표 1은 합성된 화합물의 구조, 화합물 합성에 사용된 방법 및 이 화합물에 대한 질량 분광계 데이타를 나타낸다.
단계 1: 4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산:
5,6-디아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 염산염(570 mg)을 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르(520 mg, 2.45 mmol)와 함께 DMF 20 ㎖ 중에 용해시켰다. HATU(980 mg, 1.05 당량)를 첨가한 후, Et3N(1.40 ㎖, 4.05 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 아침에, 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10 당량의 NaOH(980 mg)을 함유하는 물 10 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH2로 산성화하였다. 생성된 잔류물을 여과 수집하고, 건조시켜, 산 유도체 680 mg을 얻었다.
단계 2: 8-(4-히드록시메틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온:
4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(3.2 g, 9.25 mmol)을 무수 THF 100 ㎖ 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보란-THF(THF 중의 1.0 M, 18.5 ㎖, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 48 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 MeOH 10 ㎖로 신중하게 켄칭한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH 20 ㎖ 중에 용해시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 처리를 4 회 반복하여, 소정 알콜을 얻었다.
단계 3 : 4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-IH-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드:
8-(4-히드록시메틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(2.70 g, 8.13 mmol)을 DMSO 40 ㎖ 중에 용해시켰다. 피리딘-SO3(3.88 g, 3 당량)을 첨가한 후, Et3N(7.4 ㎖, 7 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 희석하고, 5% 수성 시트르산, H2O, 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켜 소정 알데히드 900 mg을 얻었다.
단계 4: 3-[4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(900 mg, 2.73 mmol)를 THF 25 ㎖ 중에 용해시키고, 메틸(트리페닐포스포로아닐리덴)아세테이트(1.83 g, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 수성 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 조제용 HPLC로 정제하여 소정 산물 300 mg을 얻었다.
단계 5: 3-[4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르:
3-[4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르(300 mg)를 THF 20 ㎖ 중에 용해시켰다. 10% 탄소상 팔라듐(25 mg)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 H250 psi 하에 실온에서 6 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 소정 산물 280 mg을 얻었다.
단계 6 : 3-[4-(2-옥소-3-프로필-6-티옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르:
3-[4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(250 mg, 0.64 mmol)를 피리딘 8 ㎖ 중에 용해시켰다. P4S10(430 mg, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, H2O 3 ㎖로 켄칭한 후, pH가 3이 되기에 충분한 6 N HCl로 켄칭하였다. 생성된 반응 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 조제용 HPLC로 정제하여 소정 산물 100 mg을 얻었다.
단계 7: 3-[4-(6-메틸술파닐-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르:
3-[4-(2-옥소-3-프로필-6-티옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(100 mg)를 EtOH 2 ㎖ 및 H2O 1 ㎖ 중에 용해시켰다. NaOH(20 mg)를 H2O 1 ㎖ 중의 용액으로서 첨가한 후, MeI(23 ㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 105 mg을 얻었다.
단계 8: 3-{4-[6-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르:
3-[4-(6-메틸술파닐-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(105 mg)를 적절한 아미노 알콜(예컨대, 화합물 3의 경우 (R)-2-아미노-1-부탄올 160 ㎕)과 함께 DMSO 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 조제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
단계 9: 3-[4-(7-에틸-5-옥소-4-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-2-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(화합물 3):
3-{4-[6-(1-히드록시메틸-프로필아미노)-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르(30 mg)를 SOCl21 ㎖ 중에 용해시키고, 환류 하에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 1 ㎖, MeOH 0.5 ㎖ 및 10% 수성 NaOH 0.1 ㎖를 함유하는 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 묽은 1 N HCl로 pH2로 산성화하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 산물을 조제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
화합물 6, 10, 22, 23, 25, 26, 29 및 30은 단계 3에서 적절한 아미노 알콜을 사용하여 하기 방법에 따라 제조하였다. 화합물을 제조하기 위해 사용된 아미노 알콜은: 2-아미노에탄올(화합물 6); (R)-2-아미노-1-부탄올(화합물 10); (R)-2-아미노-1-프로판올(화합물 22); (R)-2-아미노-1-펜탄올(화합물 23); (R)-이소루신올(화합물 25); (S)-2-아미노-1-부탄올(화합물 26); 3-아미노프로판올(화합물 29); 및 4-아미노부탄올(화합물 30)이었다. 하기 표 1은 합성된 화합물의 구조, 화합물 합성에 사용된 방법 및 이 화합물에 대한 질량 분광계 데이타를 나타내었다.
단계 1: 4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르:
4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 상기 개략 설명된 절차에 따라 제조하였다. 이 물질(1.4 g)을 MeOH 50 ㎖ 중에 현탁시키고, 진한 황산 5 액적을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜, 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
단계 2: 4-(6-메틸술파닐-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르:
4-(2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(1.2 g, 3.33 mmol)를 피리딘 20 ㎖ 중에 용해시켰다. P4S10(2.22g, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃로 냉각시키고, 물로 서서히 켄칭하였다. 충분한 6 N HCl을 첨가하여 pH가 5가 되게 하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜, 티오 에스테르 유도체 860 mg을 얻었다. 이 물질(860 mg, 2.29 mmol)을 EtOH 5 ㎖ 및 H2O 5 ㎖ 중에 용해시켰다. NaOH(183 mg, 2 당량)를 H2O 2 ㎖ 중의 용액으로서 첨가한 후, MeI(213 ㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 800 mg을 얻었다.
단계 3: 4-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르:
4-(6-메틸술파닐-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(50 mg)를 적절한 아미노 알콜(예컨대, 화합물 6의 경우 7 당량의 2-아미노에탄올)과 함께 DMSO 2 ㎖의 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 실온으로 냉각시키고, 조제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
단계 4: 4-(5-옥소-4-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3,4,5a,8-펜타아자 -아스-인다센-2일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산:
4-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-옥소-3-프로필-3,7-디히드로-2H-푸린-8-일-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(30 mg)를 SOCl21 ㎖ 중에 용해시키고, 환류 하에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 1 ㎖, MeOH 0.5 ㎖ 및 10% 수성 NaOH 0.1 ㎖를 함유하는 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 묽은 1 N HCl을 사용하여 pH2로 산성화하고, 농축시켰다. 생성된 미정제 산물을 조제용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
분석 방법론
하기 표 1에 열거된 구조를 가진 다수의 크산틴 유도체를 제조하였다. 이러한 화합물 중 몇몇의 경우, 래트 및 인간 아데노신 A1수용체에 대한 Ki값을 하기 결합 분석 프로토콜에 따라 측정하였다.
물질
아데노신 데아미나제 및 HEPES는 시그마(Sigma; 미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. 햄 F-12 세포 배양 배지 및 태아 소 혈청은 기브코 라이프 테크놀로지즈(GIBCO Life Technologies; 미국 매릴랜드주 게이터스버그)로부터 구입하였고, 항생 물질 G-418, 팔콘(Falcon) 150 mM 배양판 및 코스타(Costar) 12-웰 배양판은 피셔(Fisher; 미국 펜실베이니아주 피츠버그)로부터 구입하였다. [3H]CPX는 듀퐁-뉴 잉글랜드 뉴클리어 리서치 프러덕츠(Dupont-New England Nuclear Research Products; 미국 매사추세츠주 보스톤)로부터 구입하였다. 페니실린/스트렙토마이신 항생제 혼합물은 메디아테크(Mediatech; 미국 워싱턴 DC)로부터 구입하였다. HEPES-완충 행크 용액의 조성은 130 mM NaCl, 5.0 mM Cl, 1.5 mM CaCl2, 0.41 mM MgSO4, 0.49 mM Na2HPO4, 0.44 mM KH2PO4, 5.6 mM 덱스트로스 및 5 mM HEPES(pH7.4)이다.
막 제조
래트 A1수용체: 막은 새로 안락사시킨 쥐로부터 분리된 래트 대뇌 피질로부터 제조하였다. 조직들은 프로테아제 억제제(10 ㎍/㎖ 벤즈아미딘, 100 μM PMSF 및 각각 2 ㎍/㎖의 아프로티닌, 펩스타틴 및 류펩틴)로 보충한 완충액 A(10 mM EDTA, 10 mM Na-HEPES, pH7.4) 중에 균질화시키고, 20 분 동안 20,000 × g으로 원심분리시켰다. 펠렛을 재현탁시키고, 완충액 HE(10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH7.4 + 프로테아제 억제제)로 2회 세척시켰다. 최종 펠렛을 10% (w/v) 수크로스 및 프로테아제 억제제로 보충한 완충액 HE 중에 재현탁시키고, -80℃에서 분액으로 냉각시켰다. 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트(피어스; Pierce)를 사용하여 측정하였다.
인간 A1수용체: 인간 A1아데노신 수용체 cDNA는 RT-PCR에 의해 얻었고, pcDNA3.1(인비트로겐; Invitrogen)로 서브클로닝하였다. CHO-K1 세포의 안정한 형질감염은 LIPOFECTAMINE-PLUS(기브코-비알엘)를 사용하여 수행하고, 군체를 1 mg/㎖ G418에서 선택하였으며, 방사선 리간드 결합 분석을 사용하여 스크리닝하였다. 막 제조를 위하여, 완전 배지(F12+10% FCS+1 mg/㎖ G418)에서 단층으로서 성장하는CHO-K1 세포를 PBS 중에서 세척하고, 프로테아제 억제제로 보충한 완충액 A에서 수집하였다. 세포를 균질화시키고, 원심 분리하였으며, 전술한 바와 같이 완충액 HE로 2회 세척하였다. 최종 펠렛은 -80℃에서 분액으로 저장하였다.
방사선 리간드 결합 분석
막(래트 A1AR에 대한 50 ㎍ 막 단백질 및 인간 A1AR에 대한 CHO-K1 막 단백질 25 ㎍), 방사선 리간드와, 농도를 변화시킨 경쟁 리간드를 0.1 ㎖ 완충액 HE + 2 단위/㎖ 아데노신 데아미나제 중에서 세 벌로 2.5 시간 동안 21℃에서 항온처리시켰다. 방사선 리간드 [3H]DPCPX(NEM으로부터의 112 Ci/mmol, 최종 농도: 1 nM)는 A1AR 상의 경쟁 결합 분석에 사용하였다. 비특이적인 결합은 10 μM BG9719의 존재 하에서 측정하였다. 결합 분석은 BRANDEL 세포 수집기를 사용하여 와트만 GF/C 유리 섬유 필터로 여과함으로써 완료시켰다. 필터는 4℃에서 3 내지 4 ㎖ 빙냉 10 mM 트리스-HCl, pH7.4 및 5 mM MgCl2로 3회 세척시켰다. 여과지를 바이알로 옮기고, 3 ㎖의 신틸레이션 칵테일 ScintiVerse II(피셔)를 첨가하였다. 방사선 활성을 Wallac β-계수기로 계수하였다.
결합 데이타의 분석
KI측정의 경우: 경쟁 결합 데이타는 단일 부위 결합 모델에 적합하였고, Prizm GraphPad를 사용하여 도시하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식 KI=IC50/(1+[I]/KD)는 IC50값으로부터 KI값을 계산하는 데 사용하였으며, 여기서 KI는 경쟁 리간드에 대한 친화도 상수이고, [I]는 자유 방사선 리간드의 농도이며, KD는방사선 리간드에 대한 친화도 상수이다.
결합률(%)의 경우: 한 점 결합 분석을 위하여, 데이타는 경쟁 화합물 1 μM에서의 총 특이적인 결합의 백분율(%)로서 나타내었다: 전체 %=100*(경쟁화합물 1 μM과의 특이적인 결합/총 특이적인 결합). 결합률(%)은 경쟁 길항제 1 μM의 존재 하에서 남아 있는 결합한 방사선 리간드의 양을 나타낸다.
결과
테스트한 상기 화합물 모두는 래트 A1Ki값이 약 4 내지 약 800 nM인 것으로 나타났다. 하기 표 2에서 래트 A1아데노신 수용체 Ki값 및 이 화합물에 대한 결합률(%)을 나타내었다.
실시예 5
대안적 분석 방법
물질
실시예 4를 참고하라.
세포 배양
재조합 인간 A1AdoR(CHO:A1AdoR 세포)을 안정하게 발현시키는 CHO 세포는 문헌[Kollias-Barker et al.,J. Pharma, Exp. Ther.281(2), 761, 1997]에 기재된 바와 같이 제조하고 CHO:야생 세포에 대해 배양하였다. CHO 셀은 37℃에서 5%CO2/95% 공기의 습윤 대기에서 10% 태아 소 혈청, 100 U 페니실린 G 및 100 ㎍ 스트렙토마이신으로 보충된 햄 F-12 배지 중에 플라스틱 접시 상의 단층으로서 배양시켰다. CHO 세포 내의 [3H]CPX 결합 부위의 밀도는 26±2(n=4) fmol/mg 단백질이었다. 세포는 Ca2+-Mg2+-유리 HEPES-완충 행크 용액 중의 1 mM EDTA를 사용하여 탈착시킨 후, 매주 2회 서브클로닝하였다. CHO:A1AdoR 세포의 세가지 다른 클론들을 실험에 사용하였고, 모든 결과는 2 또는 3 개의 클론으로부터의 세포로 확인하였다. 이러한 세포 내의 A1AdoR의 밀도는 [3H]CPX 특이적인 결합의 분석에 의해 측정한 바와 같이 4000 내지 8000 fmol/mg 단백질이었다.
방사선 리간드 결합
150 mm 배양 접시 상에서 성장한 CHO 세포를 HEPES-완충 행크 용액으로 세정한 후, 세포 스크래퍼로 제거 하고, 빙냉 50 mM 트리스-HCl, pH7.4에서 균질화시켰다. 세포막은 세포 균질물을 4,8000×g로 15 분 동안 원심 분리함으로써 펠렛화하였다. 막 펠렛을 새로운 완충액 중에 재현탁시키고, 원심 분리함으로써 2회 세척하였다. 최종 펠렛을 소량의 50 mM 트리스-HCl, pH7.4 중에 재현탁시키고, 평가에 사용할 때까지 -80℃에서 1 ㎖의 분액으로 저장하였다.
CHO 세포 막 중의 A1AdoR의 밀도를 측정하기 위하여, 막의 100 ㎕ 분액(5 ㎍ 단백질)을 pH7.4의 50 mM 트리스-HCl 100 ㎕ 중의 0.15 내지 20 nM [3H]CPX 및 아데노신 데아미나제(2 U/㎖)와 함께 25℃에서 2 시간 동안 항온처리하였다. 4 ㎖의 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액으로 희석하고, 진공 여과(미국 매릴랜드주 게이터스버그에 소재하는 브란델(Brandel))에 의해 막을 유리 섬유 필터(미국 뉴햄프셔주 키니에 소재하는 슐라이커 앤드 쉬엘(Schleicher and Schuell))로 즉시 수집함으로써 항온처리를 종결시켰다. 필터를 빙냉 완충액으로 신속하게 3회 세척하여, 미결합된 방사선 리간드를 제거하였다. 포획된 막 결합 방사선 리간드를 함유하는 필터 디스크는 Scintiverse BD(피셔) 4 ㎖에 배치시키고, 방사선활성을 액상 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량화하였다. [3H]CPX의 비특이적인 결합을 측정하기 위해, 막을 전술한 바와 같이 항온처리하고, 10 μM CPT를 항온처리 완충 용액에 첨가하였다. 비특이적인 결합은 10 μM CPT의 존재 하에서 결합된 [3H]CPX로서 정의하였다. 방사선 리간드의 A1AdoR로의 특이적인 결합은 총 결합으로부터 비특이적인 결합을 공제함으로써 측정하였다. 비특이적인 결합은 [3H]CPX 농도의 증가와 함께 선형으로 증가하는 것으로 나타났다. 세 벌 분석은 [3H]CPX의 각 테스트된 농도에서 실시하였다.
CHO 세포에서 발현되는 인간 재조합 A1AdoR에 대한 A1AdoR의 길항제의 친화도를 측정하기 위해, 길항제의 농도를 증가시키면서 2 nM [3H]CPX의 결합을 측정하였다. CHO 세포 막의 분액(100 ㎕: 5 ㎍ 단백질), [3H]CPX, 길항제(0.1 nM 내지 100μM) 및 아데노신 데아미나제(2 U/㎖)를 3 시간 동안 25℃에서 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH7.4) 200 ㎕에서 항온처리하였다. 분석은 전술한 바와 같이 완결하였다.
다른 구체예
본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기술하였지만, 상기 기술 내용은 예시적인 목적이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니며, 본 발명은 첨부된 특허 청구의 범위로 정의됨을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.
[표 1]
[표 2]

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로
    a) 수소;
    b) 알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일, 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨);
    c) 아릴 또는 치환 아릴
    로 구성된 군 중에서 선택되며;
    R3은
    (a)
    로 구성된 군 중에서 선택되는 이환기, 삼환기 또는 오환기로 구성된 군 중에서 선택되고,
    여기서, 이환기, 삼환기 또는 오환기는
    (i) 알킬, 알켄일 및 알킨일(여기서, 각각의 알킬, 알켄일 또는 알킨일기는 (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, (아미노)(R5)아실히드라진일카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알켄옥시, 알켄일아미노, 알켄일술포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르바모일, 알킬포스포노, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬술포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬술포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬술포닐, R5-알킬술포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 치환 아르알킬아미노, 치환 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환 아릴술포닐아미노알킬아미노, 치환 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴아미노알킬아미노, 치환 헤테로시클릴술포닐아미노, 술폭시아실아미노, 티오카르바모일, 트리플루오로메틸로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화 되거나 미치환됨); 및
    (ii) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, (아미노)(R5)아실히드라진일카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알켄옥시, 알켄일아미노, 알켄일술포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르바모일, 알킬포스포노, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬술포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬술포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬술포닐, R5-알킬술포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 치환 아르알킬아미노, 치환 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환 아릴술포닐아미노알킬아미노, 치환 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴아미노알킬아미노, 치환 헤테로시클릴술포닐아미노, 술폭시아실아미노, 티오카르바모일, 트리플루오로메틸
    로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환되며;
    R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H 및 페닐기는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질 및, 할로겐, -OH, -OMe, -NH2및 -NO2로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 작용기화된 벤질로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 작용기화되거나 미치환되고;
    R5는 -(CR1R2)nCOOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4및
    (상기 식에서, n = 0, 1, 2 또는 3)
    로 구성된 군 중에서 선택되고;
    A는 -CH=CH, -(CH)m-(CH)m, CH=CH-CH2및 -CH2-CH=CH로 구성된 군 중에서 선택되며;
    m은 1 또는 2이고;
    X는 O 또는 S이며;
    Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-로 구성된 군 중에서 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬술포닐, 아르알킬, 치환 아르알킬, 치환 알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군 중에서 선택되며;
    R7은
    a) 수소;
    b) 탄소수가 3 이상인 알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및
    c) 아릴 또는 치환 아릴;
    d) 알킬아릴 또는 알킬 치환 아릴
    로 구성된 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 비키랄성 화합물, 라세미체, 광학 활성 화합물, 순수 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체들의 혼합물 및 약리학적으로 허용 가능한 부가염으로 구성된 군 중에서 선택되는 형태인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로
    a) 알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및 b) 아릴 또는 치환 아릴
    로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2중 하나 이상은 알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 (CH)m-(CH)m인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R7은 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z는 단일 결합인 화합물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로
    a) 수소;
    b) 알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일, 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨);
    c) 아릴 또는 치환 아릴
    로 구성된 군 중에서 선택되며;
    R3은
    (a)
    로 구성된 군 중에서 선택되는
    이환기, 삼환기 또는 오환기로 구성된 군 중에서 선택되고,
    여기서, 이환기, 삼환기 또는 오환기는
    (i) 알킬, 알켄일 및 알킨일(여기서, 각각의 알킬, 알켄일 또는 알킨일기는 (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, (아미노)(R5)아실히드라진일카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알켄옥시, 알켄일아미노, 알켄일술포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르바모일, 알킬포스포노, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬술포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬술포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬술포닐, R5-알킬술포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 치환 아르알킬아미노, 치환 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환 아릴술포닐아미노알킬아미노, 치환 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴아미노알킬아미노, 치환 헤테로시클릴술포닐아미노, 술폭시아실아미노, 티오카르바모일, 트리플루오로메틸로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및
    (ii) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, (아미노)(R5)아실히드라진일카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알켄옥시, 알켄일아미노, 알켄일술포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르바모일, 알킬포스포노, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬술포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬술포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬술포닐, R5-알킬술포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 치환 아르알킬아미노, 치환 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환 아릴술포닐아미노알킬아미노, 치환 헤테로아릴술포닐아미노, 치환 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴아미노알킬아미노, 치환 헤테로시클릴술포닐아미노, 술폭시아실아미노, 티오카르바모일, 트리플루오로메틸
    로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환되며;
    R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H 및 페닐기는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질 및, 할로겐, -OH, -OMe, -NH2및 -NO2로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 작용기화된 벤질로 구성된 군 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 작용기화되거나 미치환되며;
    R5는 -(CR1R2)nCOOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4및
    (상기 식에서 n = 0, 1, 2 또는 3)
    로 구성된 군 중에서 선택되고;
    A는 -CH=CH, -(CH)m-(CH)m, CH=CH-CH2및 -CH2-CH=CH로 구성된 군 중에서 선택되며;
    m은 1 또는 2이고;
    X는 O 또는 S이며;
    Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2- 및 -(CH2)1-2O-로 구성된 군 중에서 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬술포닐, 아르알킬, 치환 아르알킬, 치환 알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군 중에서 선택되며;
    R7은
    a) 수소;
    b) 탄소수가 3 이상인 알킬, 알켄일 또는 알킨일(여기서, 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및
    c) 아릴 또는 치환 아릴;
    d) 알킬아릴 또는 알킬 치환 아릴
    로 구성된 군 중에서 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 비키랄성 화합물, 라세미체, 광학 활성 화합물, 순수 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체들의 혼합물 및 약리학적으로 허용 가능한 부가염으로 구성된 군 중에서 선택되는 형태인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로
    a) 알킬, 알켄일 또는 알킨일(상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 작용기화되거나 미치환됨); 및
    b) 아릴 또는 치환 아릴로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1및 R2중 하나 이상이 알킬인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, A는 (CH)m-(CH)m인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R7은 알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z는 단일 결합인 화합물.
  15. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 화합물이 표 1의 화합물 1 내지 32로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-7-이소프로필-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 1);
    7-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 2);
    3-[4-(7-에틸-5-옥소-4-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-2-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(화합물 3);
    2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-7-메틸-4-프로필-1,4,6,7-테트라히드로-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-5-온(화합물 4); 및
    3-[4-(7-이소프로필-5-옥소-4-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3,4,5a,8-펜타아자-아스-인다센-2-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(화합물 5)
    으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  17. 약학적 유효량의 제1항 또는 제8항의 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 비아데노신 변성제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 조제된 것인 약학 조성물.
  20. 환자에게서, A1아데노신 수용체를 차단하는 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  21. 환자에게서, A1아데노신 수용체의 활성화가 질병 또는 질환을 유발시키는 역할을 하는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  22. A1아데노신 수용체의 활성화가 질병 또는 질환을 유발시키는 역할을 하는 질병 또는 질환의 증상 또는 징후를 나타내는 환자에게 제17항의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 질병 또는 질환이 전신 고혈압, 신부전, 당뇨, 천식, 부종성 상태, 울혈성 심부전 및 신장 기능 부전으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 치료 방법.
  24. a) 티오케톤을 알킬화시켜 티오에테르를 생성하는 단계;
    b) 티오에테르를 치환 아미노 알콜과 반응시켜 알콜 중간체를 생성하는 단계; 및
    c) 알콜 중간체를 고리화하여 고리화된 산물을 생성하는 단계
    를 포함하는 제1항 또는 제8항의 화합물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, a) 고리화된 산물을 카르복실산 유도체로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    a) 디아미노 우라실을 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르와 커플링시켜 산을 생성하는 단계;
    b) 산을 해당 알콜로 환원시키는 단계;
    c) 알콜을 알데히드로 산화시키는 단계;
    d) 알데히드를 메틸(트리페닐포스포로아닐리덴) 아세테이트와 커플링시켜 커플링된 산물을 생성하는 단계; 및
    e) 커플링된 산물을 티오케톤으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    a) 디아미노 우라실을 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르와 커플링시켜 산을 생성하는 단계;
    b) 산을 해당 에스테르로 에스테르화시키는 단계;
    c) 에스테르를 전환시켜 티오케톤을 생성하는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서,
    a) 6-아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온을 니트로소화시켜 니트로소 중간체를 생성하는 단계;
    b) 니트로소 중간체를 환원시켜 해당 디아미노 우라실을 생성하는 단계;
    c) 디아미노 우라실을 아민 염으로 전환시키는 단계;
    d) 아민 염을 4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산으로 커플링시켜 커플링된 산물을 생성하는 단계; 및
    e) 커플링된 산물을 티오케톤으로 전환시키는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
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