CN100497340C - A1腺苷受体拮抗剂的缩合嘌呤衍生物 - Google Patents
A1腺苷受体拮抗剂的缩合嘌呤衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100497340C CN100497340C CNB018208711A CN01820871A CN100497340C CN 100497340 C CN100497340 C CN 100497340C CN B018208711 A CNB018208711 A CN B018208711A CN 01820871 A CN01820871 A CN 01820871A CN 100497340 C CN100497340 C CN 100497340C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- amino
- group
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了式I及II化合物作为A1亚型腺苷受体拮抗剂。这些化合物可用于治疗各种疾病及病症,包括系统性高血压,肾衰竭,糖尿病,哮喘,水肿症状,充血性心脏衰竭,及肾功能不良。
Description
本申请要求2000年12月1日提交的美国临时专利申请号60/250,658的权益,该文件并入本文以作参考。
发明领域
本发明涉及医药化学及药理学。更具体地,本发明涉及腺苷受体的拮抗剂,包括这些化合物的药物组合物,以及制造及使用它们治疗疾病的方法。
发明背景
腺苷是到处存在的生物化学信使。腺苷结合于七-穿膜跨度的(seven-transmembrane spanning)G-蛋白偶合的受体并将其活化,引发各种生理反应。腺苷受体分成四种已知的亚型(即A1、A2a、A2b及A3)。这些受体亚型介导不同的有时相反的作用。例如,腺苷A1受体的活化引发肾血管抗性的增加,而腺苷A2a受体的活化引发肾血管抗性的减少。
在大部分哺乳动物器官系统中,代谢应激的周期造成组织中腺苷的浓度显著增加。例如,心脏产生并释放腺苷以介导对于应激的适应反应,如心率降低及冠状血管扩张。同样地,响应于缺氧(hypoxia)、代谢应激、及许多肾毒物质,肾中腺苷浓度增加。肾也组成型地产生腺苷。肾调节组成型产生的腺苷量以调节肾小球的过滤及电解质的再吸收。关于肾小球过滤的控制,A1受体的活化导致传入小动脉收缩,而A2a受体的活化导致传出小动脉扩张。A2a受体的活化对于传入小动脉产生血管扩张作用。总之,这些肾小球腺苷受体活化的作用是降低肾小球过滤速率。此外,A1腺苷受体位于小管近端及小管远端位置。这些受体的活化刺激钠从小管腔再吸收。因此,阻断腺苷对于这些受体的作用造成肾小球过滤速率升高及钠排出增加。
发明概述
本发明是基于如下发现:式I及II的化合物是特定亚型腺苷受体的有效及选择性抑制剂。基于此发现,本发明的特征在于许多疾病的预防和/或治疗中有用的腺苷拮抗剂,所述疾病包括心脏及循环疾病、中枢神经系统的变性疾病、呼吸疾病、及许多适合进行利尿治疗的疾病。一般而言,本发明的特征在于腺苷A1受体的高度有效和选择性的拮抗剂。
本发明的特征在于下式I或II的化合物:
式I
式II
其中R1及R2独立地选自下组:
a)氢;
b)烷基,链烯基,或炔基,其中该烷基,链烯基,或炔基为未取代的或以一个或多个选自下组的取代基官能化:羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,杂环基,酰基氨基,烷基磺酰基氨基,及杂环基羰基氨基;及
c)芳基或取代的芳基;
R3选自下组:
(a)选自下组的双环,三环或五环基团:
其中双环,三环或五环基团为未取代的或以一个或多个选自下组的取代基官能化:
(i)烷基,链烯基及炔基;其中各烷基,链烯基或炔基为未取代的或以一个或多个选自下组的取代基官能化:(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基,(氨基)(R5)酰基肼基羰基,(氨基)(R5)酰氧基羧基,(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基,酰基氨基烷基氨基,酰氧基,醛基,烯氧基,烯基氨基,烯基磺酰基氨基,烷氧基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基氨基,烷氧基羰基氨基,烷氧基羰基氨基酰氧基,烷氧基羰基氨基烷基氨基,烷基氨基,烷基氨基烷基氨基,烷基氨基甲酰基,烷基膦酰基,烷基磺酰基氨基,烷基磺酰基氧基,氨基,氨基酰氧基,氨基烷基芳烷基氨基甲酰基,氨基烷基氨基甲酰基,氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基,氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基,氨基环烷基氨基甲酰基,芳烷氧基羰基,芳烷氧基羰基氨基,芳基杂环基,芳基氧基,芳基磺酰基氨基,芳基磺酰基氧基,氨基甲酰基,羰基,氰基,氰基烷基氨基甲酰基,环烷基氨基,二烷基氨基,二烷基氨基烷基氨基,二烷基氨基烷基氨基甲酰基,二烷基膦酰基,卤烷基磺酰基氨基,卤素,杂环基,杂环基烷基氨基,杂环基氨基甲酰基,羟基,羟基烷基磺酰基氨基,肟基,磷酸基,膦酰基,-R5,R5-烷氧基,R5-烷基(烷基)氨基,R5-烷基烷基氨基甲酰基,R5-烷基氨基,R5-烷基氨基甲酰基,R5-烷基磺酰基,R5-烷基磺酰基氨基,R5-烷基硫基,R5-杂环基羰基,取代的芳烷基氨基,取代的芳基羧基烷氧基羰基,取代的芳基磺酰基氨基烷基氨基,取代的杂芳基磺酰基氨基,取代的杂环基,取代的杂环基氨基烷基氨基,取代的杂环基磺酰基氨基,硫氧基(sulfoxy)酰基氨基,硫代氨基甲酰基,三氟甲基;及
(ii)(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基,(氨基)(R5)酰基肼基羰基,(氨基)(R5)酰氧基羰基,(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基,酰基氨基烷基氨基,酰氧基,醛基,烯氧基,烯基氨基,烯基磺酰基氨基,烷氧基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基氨基,烷氧基羰基氨基,烷氧基羰基氨基酰氧基,烷氧基羰基氨基烷基氨基,烷基氨基,烷基氨基烷基氨基,烷基氨基甲酰基,烷基膦酰基,烷基磺酰基氨基,烷基磺酰基氧基,氨基,氨基酰氧基,氨基烷基芳烷基氨基甲酰基,氨基烷基氨基甲酰基,氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基,氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基,氨基环烷基氨基甲酰基,芳烷氧基羰基,芳烷氧基羰基氨基,芳基杂环基,芳基氧基,芳基磺酰基氨基,芳基磺酰基氧基,氨基甲酰基,羰基,氰基,氰基烷基氨基甲酰基,环烷基氨基,二烷基氨基,二烷基氨基烷基氨基,二烷基氨基烷基氨基甲酰基,二烷基膦酰基,卤烷基磺酰基氨基,卤素,杂环基,杂环基烷基氨基,杂环基氨基甲酰基,羟基,羟基烷基磺酰基氨基,肟基,磷酸基,膦酰基,-R5,R5-烷氧基,R5-烷基(烷基)氨基,R5-烷基烷基氨基甲酰基,R5-烷基氨基,R5-烷基氨基甲酰基,R5-烷基磺酰基,R5-烷基磺酰基氨基,R5-烷基硫基,R5-杂环基羰基,取代的芳烷基氨基,取代的芳基羧基烷氧基羰基,取代的芳基磺酰基氨基烷基氨基,取代的杂芳基磺酰基氨基,取代的杂环基,取代的杂环基氨基烷基氨基,取代的杂环基磺酰基氨基,硫氧基(sulfoxy)酰基氨基,硫代氨基甲酰基,三氟甲基;
R4选自下组:氢,C1-4烷基,C1-4烷基-CO2H,及苯基,其中C1-4烷基,C1-4烷基-CO2H,及苯基为未取代的,或以一至三个选自下组的取代基官能化:卤素,-OH,-OMe,-NH2,NO2,苯甲基,及以一至三个选自卤素,-OH,-OMe,-NH2,-NO2的取代基官能化的苯甲基;
R5选自下组:-(CR1R2)nCOOH,-C(CF3)2OH,-CONHNHSO2CF3,-CONHOR4,-CONHSO2R4,-CONHSO2NHR4,-C(OH)R4PO3H2,-NHCOCF3,-NHCONHSO2R4,-NHPO3H2,-NHSO2R4,-NHSO2NHCOR4,-OPO3H2,-OSO3H,-PO(OH)R4,-PO3H2,-SO3H,-SO2NHR4,-SO3NHCOR4,-SO3NHCONHCO2R4,及下列:
n=0,1,2或3;
A选自下组:-CH=CH,-(CH)m-(CH)m,CH=CH-CH2,及-CH2-CH=CH;
m=1或2;
X为O或S;
Z选自下组:单键,-O-,-(CH2)n-,-O-(CH2)1-2-,-CH2OCH2-,-(CH2)1-2-O-,-CH=CHCH2-,-CH=CH-,及-CH2CH=CH-;及
R6选自下组:氢,烷基,酰基,烷基磺酰基,芳烷基,取代的芳烷基,取代的烷基,及杂环基;及
R7选自下组:
a)氢;
b)烷基,不少于3个碳的链烯基,或不少于3个碳的炔基;其中该烷基,链烯基,或炔基为未取代的或以一个或多个选自下组的取代基官能化:羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,杂环基,酰基氨基,烷基磺酰基氨基,及杂环基羰基氨基;及
c)芳基或取代的芳基;
d)烷基芳基或烷基取代的芳基。
式I或II的化合物任选地可为各种形式,例如非手性化合物,外消旋物,光学活性化合物,纯非对映异构体,非对映异构体的混合物,或药理学上可接受的加成盐。在某些优选的具体实施方案中,本发明的化合物为式I或II的化合物,其中R1及R2均不为氢,也就是R1及R2各独立选自下组:
a)烷基,链烯基,或炔基,其中该烷基,链烯基,或炔基为未取代的或以一个或多个选自下组的取代基官能化:羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,杂环基,酰基氨基,烷基磺酰基氨基,及杂环基羰基氨基;及
b)芳基或取代的芳基。
更优选地,R1及R2的至少一个为烷基。在其他优选具体实施方式中,A为-(CH)m-(CH)m。
R7在其他优选具体实施方案中为烷基,而Z优选为单键。
本发明的优选化合物为:
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-异丙基-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物1);
7-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物2);
3-[4-(7-乙基-5-氧-4-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物3);
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-甲基-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物4);及
3-[4-(7-异丙基-5-氧-4-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物5)。
可以修饰本发明的化合物以提高所需性能。该修饰是本领域技术人员已知的,且包括使渗入一个给定生物系统(例如血液,淋巴系统,中枢神经系统)的生物渗透增加,使口服可用性增加,使溶解度增加从而允许通过注射施用,改变代谢,和/或改变排泄速率的那些修饰。这些修饰的实例包括,但不限于,用聚乙二醇酯化,用新戊酸酯(pivolate)或脂肪酸取代基衍生,转化为氨基甲酸酯,芳环的羟基化,及芳环中的杂原子取代。
本发明的特征亦在于药物组合物,其包括任何单独或组合的上述化合物,连同合适的赋形剂。
本发明的特征也在于治疗患者中由A1腺苷受体活化的原因而引起的疾病或病症的迹象或症状的方法。该方法包括给该患者施用有效量的任何上述化合物。该疾病或病症可为例如系统性高血压,肾衰竭,糖尿病,哮喘,水肿症状,充血性心脏衰竭,或肾功能不良(例如,肾功能不良表现为用于治疗充血性心脏衰竭的利尿剂所发生的副作用,或肾毒性表现为用化学治疗剂治疗所发生的副作用)。
本发明化合物提供下列优点。例如,(1)它们可以低剂量使用以使副作用的可能性最小化,(2)它们可掺入许多剂型中,包括但不限于丸剂,片剂,胶囊,气溶胶,栓剂,用于摄入或注射的液体制剂,饮食补充物,或局部用制剂。除人的医药应用外,本发明化合物可用于动物的兽医治疗。在一些具体实施方式中,将药物组合物进行配制用于口服,静脉内,肌内,或皮下给药。
本发明的特征亦在于制备上述化合物的方法,其包括下列步骤:(a)使硫酮烷基化以产生硫醚;b)使该硫醚与取代的氨基醇反应以产生醇中间物;及c)将该醇中间物环化产生环化产物。
在一些实施方式中,上述方法还包括以下步骤:a)将该环化产物转化为羧酸衍生物。在一些具体实施方式中,该方法包含下列步骤:a)使二氨基尿嘧啶与双环[2.2.2]辛烷-1,4-二羧酸一甲酯偶合以产生酸;b)将该酸还原成相应的醇;c)将该醇氧化成醛;d)使该醛与甲基(三苯基亚正膦基(phosphoroanylidene))乙酸酯偶合以产生偶合产物;e)将该偶合产物转化为硫酮;f)将该硫酮烷基化产生硫醚;g)使该硫醚与取代的氨基醇反应以产生醇中间物;和h)将该醇中间物环化产生环化产物;及i)将该环化产物转化为羧酸衍生物。
在一些实施方式中,该方法包括下列步骤:a)使二氨基尿嘧啶与双环[2.2.2]辛烷-1,4-二羧酸一甲酯偶合以产生酸;b)将该酸酯化成相应的酯;c)将该酯转化以产生硫酮;d)将该硫酮烷基化以产生硫醚;e)使该硫醚与取代的氨基醇反应以产生醇中间物;和f)将该醇中间物环化以产生环化产物;及g)将该环化产物转化为羧酸衍生物。
在一些实施方式中,该方法包括下列步骤:a)将6-氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮亚硝基化以产生亚硝基中间物;b)该亚硝基中间物还原以产生相应的二氨基尿嘧啶;c)将该二氨基尿嘧啶转化为胺盐;d)使该胺盐与4-羟基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸偶合以产生偶合产物;和e)将该偶合产物转化为硫酮;f)将该硫酮烷基化以产生硫醚;g)使该硫醚与取代的氨基醇反应以产生醇中间物;及h)将该醇中间物环化以产生环化产物。
本发明的其他特征及优点可从下列详细说明及权利要求中显而易见。
发明详述
除非另外定义,本文中所有技术及科学术语具有与本领域技术人员的通常理解相同的含义。虽然相似或等同于本文所述的方法及材料可用于本发明的实施或试验中,但合适的方法及材料说明如下。本文提及的所有出版物,专利申请,专利,及其他文件整体并入以作参考。此外,材料,方法,及实例仅是说明性的,并非意欲用于限制。
在本说明书中,措辞“包含”或变型如“包括”或“含有”均应理解为表示包括所述整数(integer)或整数的组,但是不排除任何其他整数或整数的组。
本文中所用的“链烯基”为具有至少一个双键的脂族碳基团。链烯基可为直链或支链,并在链中可具有例如3至6个碳原子及1或2个双键。链烯基的实例包括但不限于烯丙基及异戊二烯基。
本文中所用的“炔基”为具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基可为直链或支链,并在链中可具有例如3至6个碳原子及1至2个三键。炔基的实例包括但不限于炔丙基及丁炔基。
本文中所用的“芳基”为苯基或萘基,或其衍生物。“取代的芳基”为一个芳基经一个或多个取代基如烷基,烷氧基,氨基,硝基,羧基,烷氧羰基,氰基,烷基氨基,二烷基氨基,卤,羟基,羟基烷基,巯基,烷基巯基,三卤烷基,羧基烷基,硫氧基(sulfoxy),或氨基甲酰基取代。
本文中所用的“芳烷基”为用芳基取代的烷基。芳烷基的一个实例为苯甲基。
本文中所用的“环烷基”为例如3至8个碳原子的脂族环。环烷基的实例包括环丙基及环己基。
本文中所用的“酰基”为直链或支链的烷基-C(=O)-基团或甲酰基。酰基的实例包括烷酰基(例如在烷基中具有1至6个碳原子的烷酰基)。乙酰基及三甲基乙酰基(pivaloyl)为酰基的实例。酰基可为取代的或未取代的。
本文中所用的“氨基甲酰基”为具有H2N-CO2-结构的基团。“烷基氨基甲酰基”及“二烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基中的氮分别具有一个或二个替代氢的附接的烷基。相似地,“芳基氨基甲酰基”及“芳基烷基氨基甲酰基”包括芳基替代一个氢,而在后者,还包括烷基替代第二个氢。
本文中所用的“羧基”为-COOH基。
本文中所用的“烷氧基”为烷基-O-基,其中“烷基”如上所述。
本文中所用的“烷氧基烷基”为如上述定义的烷基,其中氢被如上述定义的烷氧基替代。
本文中所用的“卤素”或“卤”基为氟,氯,溴,或碘。
本文中所用的“杂环基”为5至约10元环结构,其中环中一个或多个原子为非碳元素,例如N,O,S。杂环基可为芳族或非芳族,即可为饱和的,或可为部分或完全不饱和的。杂环基的实例包括吡啶基,咪唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,吗啉基,硫代吗啉基,吲哚基,吲哚啉基,异吲哚啉基,哌啶基,嘧啶基,哌嗪基,异噁唑基,异噁唑烷基,四唑基,及苯并咪唑基。
本文中所用的“取代的杂环基”为杂环基中一个或多个氢被取代基替代,所述取代基如烷氧基,烷基氨基,二烷基氨基,烷氧羰基,氨基甲酰基,氰基,卤,三卤甲基,羟基,羰基,硫代羰基,羟基烷基,或硝基。
本文中所用的“羟基烷基”为被羟基取代的烷基。
本文中所用的“氨磺酰基”具有结构-S(O)2NH2。“烷基氨磺酰基”及“二烷基氨磺酰基”是指胺磺酰基中的氮分别具有一个或二个替代氢的附接的烷基。相似地,“芳基氨磺酰基”及“芳基烷基氨磺酰基”包括芳基替代一个氢,而在后者,还包括烷基替代第二个氢。
本文中所用的“拮抗剂”是与受体结合而不活化该受体的分子。其与内源性配体竞争该结合位点,并因此减少内源性配体刺激该受体的能力。
在本发明的上下文中,“选择性拮抗剂”是这样的拮抗剂,其结合特定亚型的腺苷受体的亲和力高于结合其他腺苷受体亚型的亲和力。例如,本发明的拮抗剂对于A1受体可具有高亲和力并且是选择性的,(a)对于A1受体具有纳摩尔(nanomolar)结合亲和力,及(b)对于A1受体亚型的亲和力较任何其他受体亚型的亲和力大到至少10倍,更优选50倍,及最优选至少100倍。
本文中所用的“药用有效量”是指可有效治疗或预防以腺苷浓度增加及/或对于腺苷的敏感性增加为特征的病症的量。本文所用的术语“患者”是指哺乳动物,包括人。
本文中所用的“药用可接受的载体或佐剂”是指无毒性的载体或佐剂,它们可与本发明的化合物一起施用于动物且不破坏该化合物的药理学活性。
一般而言,本发明涉及腺苷A1受体的有效和选择性拮抗剂。本发明的例示性化合物描述于下表1中。本文教导的化合物显示对于大鼠A1受体的IC50在约7至约1095的范围。
腺苷拮抗剂化合物的合成
本发明化合物可通过许多已知方法制备。例如,这些化合物可以通过Suzuki,F.et al.J.Med.Chem.1992,35,3581-3583和/或Shimada,J;Suzuki,F.Tetrahedron Lett.1992,33,3151-3154中所教导的方法制备。
三种制造本发明化合物的一般合成方案如下所述。
方法1的一般方案
方法2的一般方案
方法3的一般方案
正如本领域技术人员所能理解的,上述合成方案并非意欲包括可合成本申请所述的及要求保护的化合物的所有方式的全面列表。其他方法对本领域技术人员来说也是显而易见的。
腺苷拮抗剂化合物的用途
A1亚型腺苷受体的活化引发许多生理反应,包括肾血流减少,肾小球过滤速率降低,及肾中钠再吸收增加。A1腺苷受体的活化亦降低心跳速率,降低传导速率,及降低收缩力(contractility)。这些和其他器官中A1腺苷受体活化的其他作用都是正常的调节过程。然而,这些作用成为许多疾状中的病理。因此,A1腺苷受体拮抗剂广泛应用于疾病的预防及治疗。可以用A1腺苷受体拮抗剂预防及/或治疗的疾病包括A1腺苷受体的活化在病理生理学中起一定作用的疾病及病症。这些疾病及病症的实例包括但不限于充血性心脏衰竭;呼吸疾病(例如支气管哮喘,过敏性肺病);及许多需要利尿治疗的疾病(例如急性及慢性肾衰竭,肾功能不足,高血压)。
另外,本发明提供施用高选择性及有效的腺苷A1受体拮抗剂,例如以在单独施用时引发利尿反应及加强对传统利尿剂的利尿反应。此外,A1腺苷受体拮抗剂与传统利尿剂的施用可减少由传统利尿剂所诱发的肾小球过滤速率的降低。这例如在治疗水肿性病症如充血性心脏衰竭及腹水(ascite)中有用。
腺苷拮抗剂化合物的施用
该化合物可施用于动物(例如哺乳动物,如人,非人灵长类,马,狗,牛,猪,绵羊,山羊,猫,小鼠,大鼠,天竺鼠(guinea pig),兔,仓鼠,沙鼠(gerbil),白鼬(ferret),蜥蜴,爬行动物,或鸟类)。化合物可以适合施用药物化合物的任何方式施用,所述方式包括但不限于丸剂,片剂,胶囊,气溶胶,栓剂,用于摄入或注射或用作滴眼剂或滴耳剂的液体制剂,饮食补充物,及局部用制剂。该化合物可口服,鼻内,透皮,皮内,阴道,耳内,眼内,含服(buccally),直肠,穿粘膜,或经吸入,植入(例如以外科手术植入),或静脉内施用。
任选地,该化合物可与一种非腺苷修饰的药物组合物组合施用(例如与一种非腺苷修饰的利尿剂组合,例如1999年4月23日提交的共同待审的(co-pending)申请PCT/US99/08879中所述)。
药物组合物
可将A1腺苷受体拮抗剂配制成施用于动物(包括人)的药物组合物。这些药物组合物优选包括一定量的有效减少血管收缩或增进肺血液动力学的A1腺苷受体拮抗剂,及一种可药用的载体。
可用于这些药物组合物中的可药用载体包括例如离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血清白蛋白,缓冲剂物质如磷酸盐,甘氨酸,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的偏甘油酯(partial glyceride)混合物,水,盐或电解质如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶体硅石(colloidal silica),三硅酸镁,聚乙烯基吡咯烷酮,基于纤维素的物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物,聚乙二醇,及羊毛脂。
本发明的组合物可以肠胃外,口服,喷雾吸入,局部,直肠,鼻,含服,阴道,或经由植入储库(reservoir)施用。本文中所用的术语“肠胃外”包括皮下,静脉内,肌内,关节内,滑膜内,胸骨内,鞘内,肝内,损伤内及颅内注射或输注技术。优选该组合物口服,腹膜内,或静脉内施用。
本发明组合物的灭菌注射形式可为含水或含油的悬浮液。这些悬浮液可根据此领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂配制。灭菌的注射制剂亦可为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌的可注射溶液或悬浮液例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物及溶剂中可使用的是水,Ringer氏溶液,及等渗氯化钠溶液。此外,将固定油(fixed oils)常规用作溶剂或悬浮介质。为此,可使用任何品牌的固定油,其包括合成的甘油单酯或二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射制,如天然的药用可接受的油,如橄榄油或蓖麻油,特别是它们的聚氧乙烯的形式。这些油溶液或悬浮液亦可含有长链醇稀释剂或分散剂,如羧甲基纤维素或普遍用于药用可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的配制物中的相似分散剂。其他普遍使用的表面活性剂,如Tweens,Spans,以及他普遍用于制备可药用的固体,液体,或其他剂型的乳化剂或生物利用度增强剂(bioavailability enhancer)亦可用于配制的目的。
非肠胃制剂可为单一大丸(bolus)剂,输液,或加载大丸剂继之以维持剂量。这些组合物可以每天一次或在“根据需要”的基础上施用。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用,包括胶囊,片剂,水悬浮液或溶液。在口服片剂情况下,普遍使用的载体包括乳糖及玉米淀粉。通常亦加入润滑剂,如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用,可用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当需要水悬浮液用于口服使用时,将活性成份与乳化剂及悬浮剂组合。若需要,亦可加入某些甜化剂,调味剂,或着色剂。
或者,本发明的药物组合物可以以栓剂直肠施用的形式施用。这些可通过如下制备:将该剂与在室温为固体但在直肠温度为液体(因此在直肠中熔解而释放药物)的合适的无刺激性赋形剂混合。这些物质可包括可可脂,蜂蜡,及聚乙二醇。
本发明的药物组合物亦可局部施用。局部施用可以以直肠栓剂(参见上述)或以合适的灌肠剂施用。亦可使用局部透皮贴片(topically-transdermalpatch)。
对于局部施用,可将该药物组合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种载体中的活性成份的合适的软膏。供局部施用本发明化合物的载体包括矿物油,液体矿脂(petrolatum),白色矿脂,丙二醇,聚氧乙烯,聚乙丙烯化合物,乳化蜡,及水。或者,可将该药物组合物配制成合适的洗剂(lotion)或乳膏(cream),其含有悬浮于或溶于一种或多种可药用的载体中的活性成份。合适的载体包括但不限于矿物油,去水山梨糖醇单硬脂酸酯(sorbitanmonostearate),聚山梨酯60,鲸蜡酯蜡(cetyl esters wax),鲸蜡芳基(cetearyl)醇,2-辛基十二醇,苯甲醇,及水。
对于眼睛使用,可将该药物组合物配制成等渗的pH调节的灭菌盐水中的微粒化悬浮液,或优选配制成等渗的pH调节的灭菌盐水中的溶液,含有或不含防腐剂,如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)。或者,对于眼睛使用,也可将该药物组合物配制入软膏,如矿脂。
本发明的药物组合物也可以通过鼻用气溶胶或吸入给药。根据医药制剂领域中众所周知的技术制备该组合物,可将其制备成盐水中的溶液,使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以增进生物可利用性,氟碳化合物(fluorocarbons),及/或其他常用的助溶或分散剂。
可以与载体物质组合以产生单一剂形的A1腺苷受体拮抗剂用量将根据所治疗的宿主及特定的施用模式而变化。可配制该组合物以将0.01-100mg/kg体重的A1腺苷受体拮抗剂剂量施用于接受该组合物的患者。在本发明的一些具体实施方案中,该剂量为0.1-10mg/kg体重。该组合物可以作为单剂,多剂,或在确定的一段时间在注射液中施用。
任何特定患者的特定剂量及治疗方法将根据各种因素而定,包括特定的A1腺苷受体拮抗剂,患者的年龄,体重,一般健康状况,性别,及饮食,以及施用时间,排泄速率,药物组合,及所治疗的特定疾病的严重性。医务人员对这些因素的判断在本领域技术的范围内。该拮抗剂的量亦按照待治疗的个体患者,施用途径,制剂类型,所用化合物的特性,疾病的严重性,及所需效果而定。该拮抗剂的量可由本领域众所周知的药理学及药物动力学原则决定。
为了更充分地理解本文中所述的本发明,提供下列实施例。应当理解的是,这些实施例仅用于说明目的,而不理解为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1
化合物1,2,4,8,9,11,12-21,24,27,28,31及32是根据下列方法使用适当氨基醇于步骤5中制备的。制备化合物所用的氨基醇为:(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(化合物1);(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物2);(R)-2-氨基-1-丙醇(化合物4);(R)-异亮氨醇(化合物8);(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物9);(R)-2-氨基-1-戊醇(化合物11);(S)-1-氨基-2-丙醇(化合物12);(R)-2-氨基-2-苯乙醇(化合物13);(R)-1-氨基-2-丙醇(化合物14);(S)-异亮氨醇(化合物15);(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁-1-醇(化合物16);(R)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(化合物17);(R)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇(化合物18);(R)-2-氨基-己-1-醇(化合物19);3-氨基丙醇(化合物20);2-氨基乙醇(化合物21);(S)-2-氨基-1-丁醇(化合物24);4-氨基丁醇(化合物27);(R)-4-(2-氨基-3-羟基-丙基)-酚(化合物28);(R)-3-氨基-丁-1-醇(化合物31);及(R)-3-氨基-戊-1-醇(化合物32)。
表1显示所合成化合物的结构,合成化合物所用的方法,及化合物的质谱数据。
步骤1:5,6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐:
起始物质6-氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮是根据已知的文献方法(J.Med.Chem.1989,p.1231)制备的。此物质(8.5克,50毫摩尔)溶于250毫升含水醋酸中,然后于冰浴中冷却。在约15分钟的时间作为10毫升水中的溶液添加亚硝酸钠(4.14克,1.2当量)。在约10分钟后,淡红色固体开始由反应混合物中沉淀出来。通过过滤收集固体,在真空下干燥过夜,提供8.0克亚硝基中间物。
将亚硝基中间物(6.0克,30毫摩尔)悬浮于100毫升水中,并加热至80-85℃。在大约5分钟的时间非常快地加入连二亚硫酸钠(15.8克,3.0当量)。在约5分钟后,移除加热源,并将淡绿色反应混合物冷却至室温,然后于冰浴中冷却。通过过滤收集固体,在真空下干燥以提供二氨基尿嘧啶。然后通过将其溶于含有1.5当量HCl的10毫升H2O中使之转化为盐酸盐,然后冰冻干燥。
步骤2:8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮:
将5,6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(3.4克)与4-羟基-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2.5克,15毫摩尔)溶于80毫升DMF中。加HATU(5.9克,1.05当量),然后加Et3H(8.30毫升,4.05当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤以移除一些沉淀物。滤液在减压下浓缩。将得到的残余物溶于含有10当量NaOH(5.9克)的60毫升H2O中。将反应混合物在回流下搅拌1小时,冷却至室温,用浓HCl酸化至pH2。通过过滤收集所得的沉淀物,并干燥以提供1.85克黄嘌呤(xanthine)衍生物。
步骤3:8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-6-硫代(thioxo)-1,3,6,7-四氢-嘌
呤-2-酮:
将8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(500毫克,1.57毫摩尔)溶于10毫升吡啶中。加P4S10(1.05克,1.5当量),反应混合物在回流下搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温,用5毫升H2O缓慢骤冷。然后将混合物在0℃以6N HCl酸化至pH5。水层用EtOAc萃取。将组合的有机层干燥(Na2SO4),在减压下浓缩。通过制备型HPLC的纯化提供100毫克标题化合物。
步骤4:8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-甲基硫烷基(sulfanyl)-3-丙基-3,7-二氢
-嘌呤-2-酮:
将8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-6-硫代-1,3,6,7-四氢-嘌呤-2-酮(120毫克,0.36毫摩尔)悬浮于3毫升H2O及1.5毫升EtOH中。作为0.4毫升H2O中的溶液加入NaOH,然后加MeI。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后以0.1N HCl中和,并以CHCl3提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),在减压下浓缩以提供基本上定量的标题化合物。
步骤5:8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-3-丙基-3,7-
二氢-嘌呤-2-酮:
8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-甲基硫烷基-3-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2-酮(125毫克,0.36毫摩尔)与过量的适当的氨基醇(例如(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(0.24毫升,7当量),用于化合物2)溶于3毫升DMSO中。将生成的反应混合物在150℃搅拌3小时。然后冷却至室温,并通过制备型HPLC纯化以提供110毫克标题化合物。
步骤6:7-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-
五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物2)
将8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-3-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2-酮(110毫克)溶于3毫升SOCl2中,并在回流下搅拌20分钟。然后冷却至室温并浓缩。将残余物以饱和NaHCO3水溶液骤冷,并以CHCl3提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化提供50毫克标题化合物,呈TFA盐。
实施例2
化合物3,5及7是根据下列方法使用适当氨基醇于步骤8中制备的。制备化合物所用的氨基醇为:(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物3);(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(化合物5);及(R)-2-氨基-1-丙醇(化合物7)。
表1显示所合成化合物的结构,合成化合物所用的方法,及化合物的质谱数据。
步骤1:4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-
羧酸:
将5,6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(570毫克)与双环[2.2.2]辛烷-1,4-二羧酸一甲酯(520毫克,2.45毫摩尔)溶于20毫升DMF中。加入HATU(980克,1.05当量),然后加Et3N(1.40毫升,4.05当量)。将生成的反应混合物在室温搅拌过夜。次日早上,反应混合物过滤以移除一些沉淀物。将滤液在减压下浓缩。将生成的残余物溶于含有10当量NaOH(980毫克)的10毫升H2O中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。然后冷却至室温并以浓HCl酸化至pH2。通过过滤收集生成的沉淀物,并干燥以提供680毫克上述酸衍生物。
步骤2:8-(4-羟基甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮:
4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3.2克,9.25毫摩尔)溶于100毫升无水THF中,并冷却至0℃。加硼烷-THF(1.0M于THF中,1.85毫升,2当量),将反应混合物在0℃搅拌10分钟,然后加热至室温,搅拌48小时。然后将反应混合物用10毫升MeOH小心地骤冷,然后在减压下浓缩。生成的残余物溶于20毫升MeOH中,在减压下浓缩。将此处理再重复四次以提供所期望的醇。
步骤3:4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-
卡巴醛(carbaldehyde):
将8-(4-羟基甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(2.70克,8.13毫摩尔)溶于40毫升DMSO中。加入吡啶-SO3(3.88克,3当量),然后在室温下加入Et3N(7.4毫升,7当量)。将生成的反应混合物在室温搅拌18小时。然后以EtOAc稀释,并以5%柠檬酸水溶液,H2O,盐水洗涤,干燥(Na2SO4),并在减压下浓缩以提供900毫克所期望的醛。
步骤4:3-[4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-
基-1-丙烯酸甲酯:
将4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-卡巴醛(900毫克,2.73毫摩尔)溶于25毫升THF中,并加入甲基(三苯基亚正膦基(phosphoranglidene))乙酸酯(1.83克,2当量)。将生成的反应混合物在回流下搅拌18小时。然后冷却至室温,并使用乙腈水溶液的混合物通过制备型HPLC纯化以提供300毫克所期望的产物。
步骤5:3-[4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-
基]-丙酸甲酯
将3-[4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸甲酯(300毫克)溶于20毫升THF中。加入10% Pd基于(on)C(25毫克),并将生成的反应混合物在50psi的H2下于室温氢化6小时。将反应混合物经过Celite过滤,并将滤液在减压下浓缩以提供280毫克所期望的产物。
步骤6:3-[4-(2-氧基-3-丙基-6-硫代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛
-1-基]-丙酸甲酯:
3-[4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(250毫克,0.64毫摩尔)溶于8毫升吡啶中。加入P4S10(430毫克,1.5当量),将反应混合物在回流下搅拌3小时。然后冷却至室温,并用3毫升H2O骤冷,然后用足够的6N HCl使pH至3。将生成的反应混合物用CHCl3提取。将有机层干燥(Na2SO4),并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物以提供100毫克所期望的产物。
步骤7:3-[4-(6-甲基硫烷基(sulfanyl)-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-
双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯:
将3-[4-(2-氧基-3-丙基-6-硫代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(100毫克)溶于2毫升EtOH及1毫升H2O中。作为1毫升H2O中的溶液加入NaOH(20毫克),然后是MeI(23微升,1.5当量)。将生成的反应混合物在室温搅拌30分钟。然后用EtOAc提取。将有机层干燥(Na2SO4),并在减压下浓缩以提供105毫克标题化合物。
步骤8:3-{4-[6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-
基]-双环[2.2.2]辛-1-基}-丙酸甲酯:
3-[4-(6-甲基硫烷基-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(105毫克)与适当的氨基醇(例如160微升(R)-2-氨基-1-丁醇,用于化合物3)溶于2毫升DMSO中。将反应混合物在150℃搅拌3小时。然后冷却至室温,并通过制备型HPLC纯化以提供50毫克标题化合物。
步骤9:3-[4-(7-乙基-5-氧基-4-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达
辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物3):
3-{4-[6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基]-双环[2.2.2]辛-1-基}-丙酸甲酯(30毫克)溶于1毫升SOCl2中,在回流下搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至室温,并在减压下浓缩。将生成的残余物溶于含有1毫升水,0.5毫升MeOH,及0.1毫升10% NaOH水溶液的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以稀1N HCl酸化至pH2,并浓缩。将生成的粗产物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物。
实施例3
化合物6,10,22,23,25,26,29及30是根据下列方法使用适当氨基醇在步骤3中制备的。制备化合物所用的氨基醇为:2-氨基乙醇(化合物6);(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物10);(R)-2-氨基-1-丙醇(化合物22);(R)-2-氨基-1-戊醇(化合物23);(R)-异亮氨醇(化合物25);(S)-2-氨基-1-丁醇(化合物26);3-氨基丙醇(化合物29);及4-氨基丁醇(化合物30)。表1显示所合成化合物的结构,合成化合物所用的方法,及化合物的质谱数据。
步骤1:4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-
羧酸甲酯:
4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸根据上述方法制备。将此物质(1.4克)悬浮于50毫升MeOH中,加5滴浓硫酸。将反应混合物在回流下搅拌18小时。然后冷却至室温,并在减压下浓缩。将生成的残余物用CH2Cl2稀释,并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩以提供1.2克标题化合物。
步骤2:4-(6-甲基硫烷基(sulfanyl)-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双
环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯:
4-(2,6-二氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(1.2克,3.33毫摩尔)溶于20毫升吡啶中。加入P4S10(2.22克,1.5当量),并将反应混合物在回流下搅拌3小时。然后冷却至0℃,小心地以水骤冷。加入足够的6N HCl以使pH至5并用CH2Cl2提取反应混合物。将有机层干燥(Na2SO4),并浓缩以提供860毫克硫酯衍生物。此物质(860毫克,2.29毫摩尔)溶于5毫升EtOH及5毫升H2O中。作为2毫升H2O中的溶液加入NaOH(183毫克,2当量),然后加入MeI(213微升,1.5当量)。生成的反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以EtOAc提取。将有机层干燥(Na2SO4),并在减压下浓缩以提供800毫克标题化合物。
步骤3:4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环
[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯:
将4-(6-甲基硫烷基-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(50毫克)与适当的氨基醇(例如7当量2-氨基乙醇,用于化合物6)一起溶于1毫升/2毫升DMSO中。反应混合物在150℃搅拌3小时。然后冷却至室温,通过制备型HPLC纯化以提供30毫克标题化合物。
步骤4:4-(5-氧基-4-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛
(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸:
将4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3,7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(30毫克)溶于1毫升SOCl2中,在回流下搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至室温,并在减压下浓缩。将生成的残余物溶于含有1毫升水,0.5毫升MeOH,及0.1毫升10% NaOH水溶液的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以稀1N HCl酸化至pH2并浓缩。通过制备型HPLC纯化生成的粗产物以提供标题化合物。
实施例4
分析方法
制备许多具有表1所示结构的黄嘌呤衍生物。对于一些化合物,大鼠与人腺苷A1受体的Ki值是根据下列结合分析(binding assay)规程测定的。
材料
腺苷脱氨酶及HEPES购自Sigma(St.Louis,Mo)。汉氏(Ham′s)F-12细胞培养基及胎牛血清购自GIBCO Life Technologies(Gaithersburg,MD)。抗生素G-418,Falcon 150mM培养板及Costar 12-孔培养板购自Fisher(Pittsburgh,PA)。[3H]CPX购自DuPont-New England Nuclear Research Products(Boston,MA)。青霉素/链霉素抗生素混合物购自Mediatech(Washington,DC)。HEPES-缓冲的汉克氏(Hank′s)溶液的组成为:130mM NaCl,5.0mM Cl,1.5mM CaCl2,0.41mM MgSO4,0.49mM Na2HPO4,0.44mM KH2PO4,5.6mM右旋糖(dextrose),及5mM HEPES(pH7.4)。
膜制备
大鼠A1受体:由刚刚安乐死的大鼠中所分离的大鼠大脑皮质制备膜。将组织在补充以蛋白酶抑制剂(10微克/毫升苯甲脒,100μM PMSF,及各2微克/毫升的抑肽酶(aprotinin)、胃酶抑素(pepstatin)及亮肽素(leupeptin))的缓冲液A(10mM EDTA,10mM Na-HEPES,pH7.4)中均质化,在20,000xg离心20分钟。用缓冲液HE(10mM Na-HEPES,1mM EDTA,pH7.4,加蛋白酶抑制剂)将沉淀重悬并洗涤二次。将最终沉淀重悬于补充有10%(重量/体积)蔗糖及蛋白酶抑制剂的缓冲液HE中,并以等分试样冷冻于-80℃。使用BCA蛋白质分析试剂盒(Pierce)测量蛋白质浓度。
人A1受体:人A1腺苷受体cDAN通过RT-PCR获得,并亚克隆入pcDNA3.1(Invitrogen)。使用LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)进行CHO-K1细胞的稳定转染,在1毫克/毫升G418中选择菌落,使用放射性配体结合分析筛选。对于膜制备,将作为单层生长于完全培养基(F12+10%FCS+1毫克/毫升G418)中的CHO-K1细胞在PBS中洗涤,在补充有蛋白酶抑制剂的缓冲液A中收获。将细胞均质化,离心并以如上所述的缓冲液HE洗涤二次。最终沉淀以等分试样贮存于-80℃。
放射性配体结合分析
膜(50微克膜蛋白质用于大鼠AlARs,及25微克CHO-K1膜蛋白质用于人A1ARs),放射性配体,及各种浓度的竞争配体以一式三份于0.1毫升缓冲液HE加2单位/毫升腺苷脱氨酶中在21℃培育2.5小时。放射性配体[3H]DPCPX(112Ci/毫摩尔得自NEN,终浓度:1nM)用于A1ARs的竞争结合分析。在10μM BG9719存在下测量非特异性结合。使用BRANDEL细胞收获器通过经Whatman GF/C玻璃纤维滤器过滤来终止结合分析。用3-4毫升冰冷的10mM Tris-HCl,pH7.4,及5mM MgCl2在4℃将滤器冲洗三次。将滤纸移入一个小瓶中,并加入3毫升闪烁混合物ScintiVerseII(Fisher)。于一个Wallacβ-计数器中计数放射性。
结合数据的分析
对于KI测定:使竞争结合数据适于单一位置结合模型,并使用PrizmGraphPad作图。使用Cheng-Prusoff方程式KI=IC50/(1+[I]/KD)从IC50值计算KI值,其中KI为竞争配体的亲和力常数,[I]为游离放射性配体的浓度,KD为放射性配体的亲和力常数。
对于结合%:对于一点结合分析,数据是以1μM竞争化合物的总特异性结合的%表示:总的%=100*(1μM竞争化合物的特异性结合/总特异性结合)。结合%表示在1μM竞争拮抗剂存在下残余的已结合放射性配体的量。
结果
所有试验的化合物显示大鼠A1的Ki值在约4至约800nM。在表2中,显示化合物的大鼠A1腺苷受体Ki值及结合%。
实施例5
替代分析方法
材料
参见实施例4。
细胞培养
稳定表达重组的人A1AdoR的CHO细胞(CHO:A1AdoR细胞)如(Kollias-Barker et al.,J.Pharma.Exp.Ther.381(2),761,1997)所述制备,及如CHO:Wild(CHO:野生)细胞培养。将CHO细胞作为单层在塑料盘上于补充有10%胎牛血清,100U青霉素G及100微克链霉素的汉氏(Ham′s)F-12培养基中在5% CO2/95%空气的增湿气氛中于37℃培养。CHO细胞中[3H]CPX结合位点的密度为26±2(n=4)fmol/毫克蛋白质。在使用1mM EDTA于不含Ca2+-Mg2+的HEPES缓冲的汉克氏(Hank′s)溶液中脱离(detachment)后,将细胞每星期传代培养二次。将CHO:AiAdoR细胞的三个不同克隆用于实验,所有结果以来自两个或三个克隆的细胞确认。在这些细胞中A1AdoRs的密度为4000-8000fmol/毫克蛋白质,如通过[3H]CPX特异性结合的分析所测定的。
放射性配体结合
用HEPES缓冲的汉克氏(Hank′s)溶液冲洗生长于150毫米培养皿上的CHO细胞,然后将其用细胞刮取器除去,并于冰冷的50mM Tris-HCl,pH7.4中均质化。通过将细胞均质物在48,000xg离心15分钟来沉淀细胞膜。通过重悬于新鲜缓冲液并离心将膜沉淀洗涤二次。将最终沉淀重悬于小体积的50mM Tris-HCl,pH7.4中,并将1毫升的等分试样贮存于-80℃直到用于分析。
为了测定CHO细胞膜中A1AdoRs的密度,将膜的100微升等分试样(5微克蛋白质)在25℃与100微升50mM Tris-HCl,pH7.4中的0.15-20nM[3H]CPX及腺苷脱氨酶(2U/毫升)培育2小时。通过以4毫升冰冷的50mMTris-HCl缓冲液稀释并以真空过滤(Brandel,Gaithersburg,MD)将膜立即收集于玻璃纤维滤器(Schleicher and Schuell,Keene,NH)上来终止培育。用冰冷的缓冲液将滤器迅速洗涤三次以除去未结合的放射性配体。将含有捕捉的膜结合放射性配体的滤盘放入4毫升Scintiverse BD(Fisher)中,使用液体闪烁计数器定量放射性。为测定[3H]CPX的非特异性结合,如上所述培育膜,并将10μM CPT加入培育缓冲液中。非特异性结合定义为在10μM CPT存在下结合的[3H]CPX。通过由总结合中扣除非特异性结合来测定放射性配体与A1AdoR的特异性结合。发现非特异性结合随[3H]CPX浓度的增加而线性增加。在[3H]CPX的各试验浓度进行一式三份的分析。
为了测定A1AdoR的拮抗剂对于CHO细胞中所表达的人重组A1AdoR的亲和力,在增加浓度的拮抗剂存在下测量2nM[3H]CPX的结合。将CHO细胞膜的等分试样(100微升:5微克蛋白质),[3H]CPX,拮抗剂(0.1nM-100μM),及腺苷脱氨酶(2U/毫升)在25℃于200微升50mM Tris-HCl缓冲液中(pH7.4)培育3小时。如上所述终止分析。
其他实施方式
应理解的是,虽然已结合详细的说明书描述了本发明,但是上述说明书意欲说明而不是限制本发明的范围,所述范围由所附权利要求的范围定义。其他方面、优点和修饰均在如下权利要求的范围内。
表1
表2
化合物号码 | Ki(nM) | 结合% | 化合物号码 | Ki(nM) | 结合% |
1 | 4.4 | ND | 17 | 166.7 | ND |
2 | 5.75 | ND | 18 | 708 | ND |
3 | 8.38 | ND | 19 | ND | 18.1 |
4 | 9.92 | ND | 20 | ND | 52.7 |
5 | 10.5 | 1.9 | 21 | ND | 12.2 |
6 | ND | 2.6 | 22 | ND | 24 |
7 | 13.7 | 2.5 | 23 | ND | 22.8 |
8 | 14.1 | 1 | 24 | ND | 11 |
9 | 26.7 | 0.1 | 25 | ND | 46.7 |
10 | 40.2 | 6.2 | 26 | ND | 41.1 |
11 | 43.2 | 3.7 | 27 | ND | 16.3 |
12 | 51.3 | 8.6 | 28 | ND | 36.3 |
13 | 68.3 | ND | 29 | ND | 81.8 |
14 | 68.5 | 7.8 | 30 | ND | 71 |
15 | 93 | 7.7 | 31 | ND | 40 |
16 | 155 | ND | 32 | ND | 61 |
Claims (13)
1.下式I的化合物:
其中R1及R2独立地选自下列:
a)氢;
b)C1-6烷基,C3-6链烯基,或C3-6炔基,其中该C1-6烷基,C3-6链烯基,或C3-6炔基为未被取代的,或具有一或多个选自下列的取代基:羟基,C1-6烷氧基,氨基,C1-6烷氨基,二C1-6烷氨基,杂环基,C1-6酰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,及杂环基羰基氨基;及
c)芳基或被取代的芳基;
(i)C1-6烷基,其中各C1-6烷基为未被取代或具有羧基取代基;
(ii)羟基,羧基;
A是选自-CH=CH,-(CH2)m-(CH2)m,CH=CH-CH2,及-CH2-CH=CH;
m=1或2;
X为O或S;
Z是一单键;及
R6是选自氢,C1-6烷基,C1-6酰基,C1-6烷基磺酰基,芳基C1-6烷基,被取代的芳基C1-6烷基,及杂环基;及
R7是选自下列:
a)氢;
b)C1-6烷基,C3-6链烯基,或C3-6炔基;其中该C1-6烷基,C3-6链烯基,或C3-6炔基为未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代:羟基,C1-6烷氧基,氨基,C1-6烷基氨基,二-C1-6烷基氨基,杂环基,C1-6酰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,及杂环基羰基氨基;及
c)芳基或被取代的芳基;
d)C1-6烷基芳基或烷基被取代的芳基;
其中所述杂环基为5至10元环结构,其中环中一或多个原子为N,O或S;
其中所述芳基为苯基或萘基;和
其中所述被取代的芳基,被取代的芳基-C1-6烷基在其芳基上被一或多个选自下列的取代基取代:C1-6烷基,C1-6烷氧基,氨基,硝基,羧基,羧基-C1-6烷氧基,氰基,C1-6烷氨基,二-C1-6烷氨基,卤素,羟基,巯基,C1-6烷基巯基,三卤C1-6烷基,羧基C1-6烷基,磺氧基,或氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中化合物是以选自非手性化合物,外消旋物,光学活性化合物,纯非对映异构体,非对映异构体的混合物,或药理学上可接受的加成盐的形式。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1及R2是独立选自下列
(a)C1-6烷基,C3-6链烯基,或C3-6炔基,其中该C1-6烷基,C3-6链烯基,或C3-6炔基为未被取代的,或具有一或多个选自下列的取代基:羟基,C1-6烷氧基,氨基,C1-6烷氨基,二C1-6烷氨基,杂环基,C1-6酰基氨基,C1-6烷基磺酰基氨基,及杂环基羰基氨基;及
(b)芳基或被取代的芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中R1及R2中至少一个为C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中A为-(CH2)m-(CH2)m。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中R7为C1-6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中化合物是选自
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-异丙基-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛-5-酮(化合物1);
7-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛-5-酮(化合物2);
3-[4-(7-乙基-5-氧基-4-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物3);
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-甲基-4-丙基-1,4,6,7-四氢-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛-5-酮(化合物4);及
3-[4-(7-异丙基-5-氧基-4-丙基-4,5,6,7-四氢-1H-1,3,4,5a,8-五氮杂-as-印达辛-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物5)。
9.一种药物组合物,包含药用有效量的根据权利要求1的化合物及一种药学可接受的载体,辅剂,或媒介物。
10.根据权利要求8所述的药物组合物,其中该组合物是配制成口服,静脉内,肌肉内或皮下施用。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物的用途,是用于制造一种阻断患者A1腺苷受体的药物。
12.根据权利要求1-8中任一项的化合物的用途,是用于制造一种治疗或预防患者中由A1腺苷受体活化的原因而引起的疾病或异常的药物。
13.根据权利要求11所述的用途,其中该疾病或异常是选自系统性高血压,肾衰竭,糖尿病,气喘,水肿症状,充血性心脏衰竭,及肾功能不良。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25065800P | 2000-12-01 | 2000-12-01 | |
US60/250,658 | 2000-12-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1481387A CN1481387A (zh) | 2004-03-10 |
CN100497340C true CN100497340C (zh) | 2009-06-10 |
Family
ID=22948640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB018208711A Expired - Fee Related CN100497340C (zh) | 2000-12-01 | 2001-11-30 | A1腺苷受体拮抗剂的缩合嘌呤衍生物 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6605601B2 (zh) |
EP (1) | EP1347981B1 (zh) |
JP (2) | JP2004514723A (zh) |
KR (1) | KR20040011439A (zh) |
CN (1) | CN100497340C (zh) |
AR (1) | AR035400A1 (zh) |
AT (1) | ATE394402T1 (zh) |
AU (2) | AU1997702A (zh) |
BG (1) | BG107849A (zh) |
BR (1) | BR0115833A (zh) |
CA (1) | CA2430508C (zh) |
CZ (1) | CZ20031513A3 (zh) |
DE (1) | DE60133931D1 (zh) |
EA (1) | EA009814B1 (zh) |
EE (1) | EE200300260A (zh) |
ES (1) | ES2305139T3 (zh) |
GE (1) | GEP20094697B (zh) |
HK (1) | HK1059927A1 (zh) |
HU (1) | HUP0400530A3 (zh) |
IL (1) | IL156046A0 (zh) |
IS (1) | IS6821A (zh) |
MX (1) | MXPA03004857A (zh) |
MY (1) | MY127120A (zh) |
NO (1) | NO20032483L (zh) |
NZ (1) | NZ526511A (zh) |
PL (1) | PL362642A1 (zh) |
SK (1) | SK6552003A3 (zh) |
TR (1) | TR200300766T2 (zh) |
TW (1) | TWI293301B (zh) |
UA (1) | UA75625C2 (zh) |
WO (1) | WO2002044182A1 (zh) |
YU (1) | YU42903A (zh) |
ZA (2) | ZA200304067B (zh) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60018216T2 (de) * | 1999-12-24 | 2006-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Kondensierte purinderivate |
EA009814B1 (ru) * | 2000-12-01 | 2008-04-28 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Конденсированные производные пурина как антагонисты рецепторов аденозина а |
EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
JPWO2004096812A1 (ja) * | 2003-04-25 | 2006-07-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体 |
RU2367442C2 (ru) * | 2003-04-25 | 2009-09-20 | Новокардия, Инк. | Способ нормализации мочеиспускания при нарушении функции почек |
CA2528385C (en) * | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
US20080161327A1 (en) * | 2005-03-11 | 2008-07-03 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 9-Alkyladenines and the Use Thereof |
US7795427B2 (en) * | 2006-02-14 | 2010-09-14 | New York University | Methods for inhibiting osteoclast differentiation, formation, or function and for increasing bone mass |
CN101420958A (zh) * | 2006-04-06 | 2009-04-29 | 挪瓦卡尔迪阿公司 | 共投与腺苷a1受体拮抗剂和抗惊厥药 |
EP2018380B1 (en) | 2006-05-19 | 2011-10-19 | Abbott Laboratories | Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives |
JP2009540003A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | ノヴァカーディア,インク. | Aa1raの低頻度投与を含む腎機能の長期間にわたる改善 |
BRPI0713619A2 (pt) | 2006-06-23 | 2013-01-15 | Incyte Corp | composto ou prà-droga ou sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, composiÇço, e, uso do composto. |
WO2007150026A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as hm74a agonists |
WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
WO2011063268A2 (en) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Biogen Idec Ma Inc | Novel synthetic methods |
US20130109645A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-05-02 | The united States of America,as represented by Secretary,Dept.,of Health and Human Services | Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders |
CN111770926B (zh) * | 2018-01-04 | 2023-07-21 | 因佩蒂斯生物科学有限公司 | 三环化合物、组合物及其医药应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06102662B2 (ja) | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
DE69033614T2 (de) * | 1989-10-20 | 2001-04-19 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Kondensierte Purinderivate |
SG52496A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-09-28 | Univ Florida State | Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and beta-lactams |
AU4471297A (en) * | 1996-10-07 | 1998-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Fused purine derivatives |
AU740770B2 (en) * | 1997-06-18 | 2001-11-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures |
ES2284256T3 (es) * | 1998-07-02 | 2007-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicamentos para la diabetes. |
DE60018216T2 (de) * | 1999-12-24 | 2006-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Kondensierte purinderivate |
EA009814B1 (ru) * | 2000-12-01 | 2008-04-28 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Конденсированные производные пурина как антагонисты рецепторов аденозина а |
-
2001
- 2001-11-30 EA EA200300629A patent/EA009814B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 CZ CZ20031513A patent/CZ20031513A3/cs unknown
- 2001-11-30 US US09/997,740 patent/US6605601B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 SK SK655-2003A patent/SK6552003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-30 EE EEP200300260A patent/EE200300260A/xx unknown
- 2001-11-30 UA UA2003066041A patent/UA75625C2/uk unknown
- 2001-11-30 TR TR2003/00766T patent/TR200300766T2/xx unknown
- 2001-11-30 WO PCT/US2001/044991 patent/WO2002044182A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-30 MX MXPA03004857A patent/MXPA03004857A/es active IP Right Grant
- 2001-11-30 ES ES01998550T patent/ES2305139T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 CN CNB018208711A patent/CN100497340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 TW TW090129678A patent/TWI293301B/zh active
- 2001-11-30 NZ NZ526511A patent/NZ526511A/en unknown
- 2001-11-30 AU AU1997702A patent/AU1997702A/xx active Pending
- 2001-11-30 KR KR10-2003-7007322A patent/KR20040011439A/ko active IP Right Grant
- 2001-11-30 AT AT01998550T patent/ATE394402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 AU AU2002219977A patent/AU2002219977B2/en not_active Ceased
- 2001-11-30 PL PL01362642A patent/PL362642A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-30 GE GEAP20017016A patent/GEP20094697B/en unknown
- 2001-11-30 AR ARP010105594A patent/AR035400A1/es unknown
- 2001-11-30 CA CA2430508A patent/CA2430508C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 IL IL15604601A patent/IL156046A0/xx unknown
- 2001-11-30 HU HU0400530A patent/HUP0400530A3/hu unknown
- 2001-11-30 JP JP2002546552A patent/JP2004514723A/ja active Pending
- 2001-11-30 DE DE60133931T patent/DE60133931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 YU YU42903A patent/YU42903A/sh unknown
- 2001-11-30 EP EP01998550A patent/EP1347981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 MY MYPI20015481A patent/MY127120A/en unknown
- 2001-11-30 BR BR0115833-3A patent/BR0115833A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-20 IS IS6821A patent/IS6821A/is unknown
- 2003-05-26 ZA ZA200304067A patent/ZA200304067B/en unknown
- 2003-05-27 US US10/446,573 patent/US7022686B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 BG BG107849A patent/BG107849A/bg unknown
- 2003-06-02 NO NO20032483A patent/NO20032483L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-27 HK HK04101469.6A patent/HK1059927A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 ZA ZA200408755A patent/ZA200408755B/xx unknown
-
2009
- 2009-12-07 JP JP2009278047A patent/JP2010053148A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100497340C (zh) | A1腺苷受体拮抗剂的缩合嘌呤衍生物 | |
DE60218138T2 (de) | Rho-kinase inhibitoren | |
CN101466714B (zh) | 作为hm74a激动剂的嘌呤酮衍生物 | |
ES2234662T3 (es) | Mediadores de rutas de señalizacion hedgehog, composiciones y usos relacionados con los mismos. | |
DE60315355T2 (de) | Piperidinyl-thiazol-carbonsäure-derivate als angiogenese-inhibitoren | |
CN100404535C (zh) | 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 | |
KR101264444B1 (ko) | 록사핀 유사체 및 이것의 사용 방법 | |
EP0901373B1 (en) | Alpha v Beta 3 ANTAGONISTS | |
JP6479051B2 (ja) | 軟骨形成を誘導するための化合物および組成物 | |
KR20190071782A (ko) | 인다졸-3-카복사마이드를 사용하는 방법 및 wnt/b-카테닌 신호전달 경로 억제제로서의 그들의 용도 | |
JP2002308875A (ja) | エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体 | |
US20090042928A1 (en) | Modulators of muscarinic receptors | |
JP2008285493A (ja) | インターロイキン−1β変換酵素のインヒビター | |
MX2007014267A (es) | Derivados de imidazolona fenilamina como antagonistas vla-4. | |
JP2002504481A (ja) | 新規化合物及び陽性ampaレセプターモジュレーターとしてこれを使用する方法 | |
EP1472234B1 (en) | Quinazolinone derivatives and their use as cb agonists | |
AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
JPH09510695A (ja) | 8−アザ、6−アザ、および6,8−ジアザ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類およびそのグリシン/nmdaリセプターに対するアンタゴニストとしての使用 | |
JP2002528380A (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
US8629272B2 (en) | Tricyclic pyrimidine derivatives as wnt antagonists | |
EP2953932B1 (en) | Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis | |
HU212311B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pirimidone derivatives in the treatment of certain airway or skin diseases | |
DE60126199T2 (de) | Therapeutische behandlung von eosinophilie durch verwendung von chymase-inhibitoren als aktive bestandteile | |
CN102558231B (zh) | 用于治疗高眼压的眼用组合物 | |
CN102076682A (zh) | 五元环化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090610 Termination date: 20111130 |