JP2008285493A - インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター - Google Patents

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Abstract

【課題】ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれら
の薬学的に受容可能な誘導体を提供すること。
【解決手段】新規な種類の化合物であり次式により表されるＩＣＥインヒビタ
ーを提供する。ここで、種々の置換基が本明細書中に開示される。これらの化合
物は、単独で、または他の治療薬または予防薬（例えば、抗生物質、免疫調節剤
または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ
またはＩＦＮ−γが媒介する疾患の治療または予防に使用され得る。好ましい実
施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵
素の活性を阻害し得る。
【選択図】なし

Description

（発明の技術分野）
本発明は、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターで
ある新規な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬
学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＩＣＥ活性を阻害
するのに特に十分適合し、結果として、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）
、アポトーシス、インターフェロンγ誘導因子（「ＩＧＩＦ」）およびインター
フェロン−γ（「ＩＦＮ−γ」）が媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患
、骨破壊、増殖性疾患、感染症および退行性疾患を含めて）に対する薬剤として
有利に利用され得る。本発明はまた、ＩＣＥ活性を阻害する方法、およびＩＧＩ
Ｆ生成ならびにＩＦＮ−γ産生を減少させる方法、ならびに本発明の化合物およ
び組成物を用いて、インターロイキン−１、アポトーシス、ＩＧＩＦおよびＩＦ
Ｎ−γが媒介する疾患を治療する方法に関する。本発明はまた、Ｎ−アシルアミ
ノ化合物を調製する方法に関する。
（発明の背景）
インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑
膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリ
パーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激す
る主要な前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）タンパク質および免疫調
節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ， Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ Ｔｏｄａｙ， ７， ４５〜５６頁 （１９８６）。このように、インター
ロイキン−１は、慢性および急性の炎症性および自己免疫性疾患の病因に関与す
る。例えば、慢性関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性症候の媒介体およ
び侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方である。Ｗ
ｏｏｄ， Ｄ．Ｄ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２６， ９７５，
（１９８３）； Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ， Ｅ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ
． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣ
Ａ ７１， ２９５ （１９８６）； Ａｒｅｎｄ， Ｗ．Ｐ．およびＤａｙｅ
ｒ， Ｊ．Ｍ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ３８， １５１ （１
９９５）。ＩＬ−１はまた、高い可能性を有する骨保存因子である。Ｊａｎｄｉ
ｓｋｉ， Ｊ．Ｊ．， Ｊ． Ｏｒａｌ Ｐａｔｈ １７， １４５ （１９８
８）； Ｄｅｗｈｉｒｓｔ， Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８，２５
６２ （１９８５）。これは、骨関節症および多発性骨髄腫のような骨破壊疾患
において「破骨細胞活性因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａｉｌｌｅ， Ｒ．ら、Ｉ
ｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｒｅｓ． ２１ （４）， ２８３ （
１９９２）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性疾患
において、ＩＬ−１は、腫瘍細胞増殖および粘着を促進し得る。Ｂａｎｉ， Ｍ
．Ｒ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８３， １２３ （
１９９１）； Ｖｉｄａｌ−Ｖａｎａｃｌｏｃｈａ， Ｆ．， Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ． ５４， ２６６７ （１９９４）。これらの疾患において、ＩＬ−１
はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発達を調節し得るＩＬ−６）の産生を
刺激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ５４， ６２４３ （
１９９４））。炎症反応の一部としてＩＬ−１は末梢血液単球により主に生産さ
れ、そして２つの異なるアゴニスト形態（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で存在
する。Ｍｏｓｅｌｙ， Ｂ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ．， ８４， ４５７２−４５７６頁（１９８７）； Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，
Ｇ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９，１５３１−１５３６頁
（１９８９）。
ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成され
る。ｐＩＬ−１βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダー
ゼによりプロセシングされない。Ｍａｒｃｈ， Ｃ．Ｊ．， Ｎａｔｕｒｅ，
３１５， ６４１−６４７頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓ
ｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣ
Ｅ」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ
末端フラグメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ， Ｐ．Ｒ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．， ２６５， １４５２６−１４５２８頁（１９９２）； Ａ．Ｄ
． Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４７， ２９６４−２９６
９頁（１９９１）。ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼであ
る。これは、前駆体ＩＬ−１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ， Ｒ．Ａ．
ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２４７， ３８６−３９０頁（１９８９）； Ｋ
ｏｓｔｕｒａ， Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．
ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ， ８６， ５２２７−
５２３１頁（１９８９）。ＩＣＥによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての
成熟ＩＬ−１βの輸送に必要である。
ＩＣＥまたはそのホモログはまた、プログラムされた細胞死またはアポトーシ
スの調節に関与するようである。Ｙｕａｎ， Ｊら、Ｃｅｌｌ， ７５，６４１
−６５２頁（１９９３）； Ｍｉｕｒａ， Ｍら、Ｃｅｌｌ， ７５， ６５３
−６６０頁（１９９３）； Ｎｅｔｔ−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ， Ｍ．Ａ．ら、
Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １７Ｂ， １１７頁（１９９３）。特に
、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のよ
うな神経発生性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患におけるアポトー
シスの調節に関連すると考えられる。Ｍａｒｘ， Ｊ．およびＭ． Ｂａｒｉｎ
ｇａ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５９， ７６０−７６２頁（１９９３）； Ｇａ
ｇｌｉａｒｄｉｎｉ， Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６３， ８２６−８２８
頁（１９９４）。
アポトーシスの阻害のための治療的適用は、アルツハイマー病、パーキンソン
病、卒中、心筋梗塞、脊椎萎縮症、および加齢を含み得る。
ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を
媒介することが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ， Ｈ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２６７， １４４５頁（１９９５）； Ｗｈｙｔｅ， Ｍ．およびＥｖａｎ，
Ｇ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３７６， １７頁（１９９５）； Ｍａｒｔｉｎ，
Ｓ．Ｊ．およびＧｒｅｅｎ， Ｄ．Ｒ．， Ｃｅｌｌ， ８２， ３４９頁（
１９９５）； Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．
， ２７０， ４３１２頁（１９９５）； Ｙｕａｎ， Ｊ． Ｃｕｒｒ． Ｏ
ｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ７， ２１１頁（１９９５）。ＩＣＥ遺伝
子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介されたアポトーシスに
おいて欠陥がある（Ｋｕｉｄａ， Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７， ２００
０ （１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１βについてのプロセシ
ング酵素としてのその役割と区別される。これは、特定の組織型において、ＩＣ
Ｅの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを阻害
し得ると考えられる。
酵素的に活性なＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ
、分子量２０ｋＤａおよび１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記
載されている。これらのサブユニットは、自触反応性である活性化機構を介して
ｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵素（ｐ４５）から得られる。Ｔｈｏｒ
ｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６、７６８〜７７４頁 （１９
９２）。ＩＣＥプロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロド
メイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびｐ
１０サブユニットである。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、Ｇ
ｅｎｏｍｉｃｓ、２０、４７４〜４８１頁 （１９９４）。
全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。Ｐ
ＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１５５７７号および同第ＷＯ ９４／００１５４号
。ｐ２０およびｐ１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈ
ｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出。マウスＩＣＥおよびラットＩＣＥもまた、配列決定
され、クローン化されている。これらは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸配列
相同性および核酸配列相同性を有する。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ．
Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、６９６、１３３〜１４８頁 （１９９３）
；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ．、９０、１８０９〜１８１３頁 （１９９３）。ＩＣＥの３次元構造は、Ｘ
線結晶学により原子的解像度で決定された。Ｗｉｌｓｏｎ， Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａ
ｔｕｒｅ， ３７０， ２７０−２７５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ
２０および２つのｐ１０サブユニットの４量体として存在する。
さらに、酵素の活性部位において配列類似性を有するＩＣＥのヒトホモログが
存在する。そのようなホモログは、ＴＸ（またはＩＣＥｒｅｌ−ＩＩもしくはＩ
ＣＨ−２）（Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．， １４， １９１４頁（１９
９５）； Ｋａｍｅｎｓ Ｊ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０，
１５２５０頁（１９９５）； Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃ
ｈｅｍ．， ２７０， １５８７０頁 （１９９５））、ＴＹ（またはＩＣＥｒ
ｅｌ−ＩＩＩ）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２
７０， １５８７０頁 （１９９５））、ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２）（
Ｗａｎｇ， Ｌら、Ｃｅｌｌ， ７８， ７３９頁（１９９４））、ＭＣＨ−２
（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
， ５５， ２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭＡもしくはア
ポペイン）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｊ． Ｂｉｏ
ｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ３０７６１頁（１９９４）； Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎ， Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７６，３７頁（１９９５））、および
ＣＭＨ−１（またはＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅ
ｍ．， （１９９６）； Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（１９９５））を含む。これらＩＣＥホモログの各々
、ならびにＩＣＥ自体は、トランスフェクトされる細胞株において過剰発現され
る場合アポトーシスを引き起こし得る。ペプチジルＩＣＥインヒビターＴｙｒ−
Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上
の阻害は、一次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Ｌａｚ
ｅｂｎｉｋら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７１， ３４６頁（１９９４）。本明細書中
に記載される化合物はまた、一つ以上のＩＣＥのホモログを阻害し得る（実施例
５を参照のこと）。従って、これらの化合物は、ＩＣＥホモログを含むが、活性
ＩＣＥを含まないまたは成熟ＩＬ−１βを産生しない組織型におけるアポトーシ
スの阻害に使用され得る。
インターロイキン−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）は、インターフェロン−γ（ＩＦ
Ｎ−γ）のＴ細胞産生を刺激する約１８ｋＤａのポリペプチドである。ＩＧＩＦ
は、インビボで活性化クップファー細胞およびマクロファージにより産生され、
そしてエンドトキシン刺激でそのような細胞の外に輸送される。従って、ＩＧＩ
Ｆ産生を減少させる化合物は、そのようなＴ細胞刺激のインヒビターとして有用
であり、言い換えると、これらの細胞によるＩＦＮ−γ産生のレベルを縮小する
。
ＩＦＮ−γは、種々の免疫細胞に影響を及ぼす免疫調節性のサイトカインである
。特に、ＩＦＮ−γは、マクロファージ活性化およびＴｈ１細胞選択に関与する
（Ｆ． Ｂｅｌａｒｄｅｌｌｉ， ＡＰＭＩＳ， １０３， １６１頁（１９９
５））。ＩＦＮ−γは、その影響の一部をＳＴＡＴおよびＩＲＦ経路を通して遺
伝子の発現の調節により及ぼす（Ｃ． ＳｃｈｉｎｄｌｅｒおよびＪ．Ｅ． Ｄ
ａｒｎｅｌｌ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ６４， ６２１頁
（１９９５）； Ｔ． Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ， Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， １２１、５１６頁（１９９５））。
ＩＦＮ−γまたはそのレセプターを欠損するマウスは、免疫細胞機能において
複数の欠陥を有し、そして内毒素性ショックに耐性である（Ｓ． Ｈｕａｎｇら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５９， １７４２頁（１９９３）； Ｄ． Ｄａｌｔｏ
ｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５９， １７３９頁（１９９３）； Ｂ．Ｄ． Ｃ
ａｒら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７９， １４３７頁（１９９４））。
ＩＬ−１２と共に、ＩＧＩＦは、Ｔ細胞によるＩＦＮ−γ産生の強力なインデュ
ーサーのようである（Ｈ． Ｏｋａｍｕｒａら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ６３， ３９６６頁（１９９５）； Ｈ． Ｏｋａｍｕｒ
ａら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７８， ８８頁（１９９５）； Ｓ． Ｕｓｈｉｏら
、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５６， ４２７４頁（１９９６））。
ＩＦＮ−γは、種々の炎症性、感染性および自己免疫障害および疾患に伴う病
理に寄与することが示されている。従って、ＩＦＮ−γ産生を減少させ得る化合
物は、ＩＦＮ−γ関連病理の影響を改善するに有用である。
ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γの生物学的制御は、解明されていない。ＩＧＩＦが
、「プロＩＧＩＦ」と呼ばれる前駆体タンパク質として合成されることが知られ
てる。しかし、どのようにプロＩＧＩＦが切断されるのか、そしてそのプロセシ
ングが生物学的重要性を有しているかどうかは不明である。
従って、プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換を調節し得る組成物および方法は、
インビボにおけるＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ産生の減少のために有用であり、従
って、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の有害な影響を改善
するために有用である。
しかし、ＩＣＥおよびＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの他のメンバーは、以前
はインビボにおけるプロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換またはＩＦＮ−γ産生に関
連づけられていなかった。
ＩＣＥインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有
用なクラスの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドインヒビターまたはペプチジルイ
ンヒビターが記載されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１５５７７号；同
第ＷＯ ９３／０５０７１号；同第ＷＯ ９３／０９１３５号；同第ＷＯ ９３
／１４７７７号および同第ＷＯ ９３／１６７１０号；および欧州特許出願第０
５４７ ６９９号。そのようなＩＣＥのペプチジルインヒビターは、炎症のマ
ウスモデル（下出）において成熟ＩＬ−１βの産生をブロックすること、および
インビボにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Ｅｓｔｒ
ｏｖら、Ｂｌｏｏｄ ８４， ３８０ａ （１９９４））。しかし、それらのペ
プチドの性質により、典型的には、このようなインヒビターは、低い細胞浸透性
および細胞活性、低い経口吸収率、低い安定性および迅速な代謝のような望まし
くない薬理学的特性により特徴付けられる。Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．および
Ｄ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ、Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗ
ｏｏｄ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９０）、９２〜１２６頁
。これは効果的な薬剤へのこれらの開発を妨げる。
非ペプチジル化合物はまた、インビトロにおいてＩＣＥを阻害することが報告
されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９５／２６９５８号；米国特許第５，５５
２，４００号、；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９， ２４
３８−２４４０頁（１９９６）；しかし、これらの化合物が、治療的に有用な適
切な薬学的プロファイルを有するかどうかは不明である。
さらに、そのような化合物の調製のための最近の方法は、有利ではない。これ
らの方法は、毒性の、水分感応性試薬の水素化トリブチルスズを使用する。従っ
て、これらの方法は、行うのに不便で、健康リスクがあり、そして毒性廃棄物の
処分問題を生じる。さらに、これらの方法により調製された化合物を精製するの
は困難である。
従って、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシス、ＩＧＩＦま
たはＩＦＮ−γが媒介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊
、増殖性疾患、感染症または退行性疾患を予防し治療する薬剤として使用するた
めには、インビボでのＩＣＥの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされて
いる。そのような化合物の調製方法もまた、必要とされている。
従って、本発明は、ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物お
よびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。
（発明の要旨）
本発明は、ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれ
らの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または
他の治療薬または予防薬（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬
剤）と組み合わせて、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γが媒
介する疾患の治療または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発
明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る
。さらに、これらは、ペプチジルＩＣＥインヒビターと比較して、改善された細
胞作用強度、改善された薬物動態、およびまたは改善された経口的バイオアベイ
ラビリティーを有する。
本発明の主要な目的は、新規な種類の化合物であり次式により表されるＩＣＥ
インヒビターを提供することにある：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
ここで、種々の置換基が本明細書中に開示される。
本発明のさらなる目的は、カルボン酸とａｌｌｏｃ保護アミンとを結合するこ
とによるＮ−アシルアミノ化合物の調製プロセスを提供することにある。
１．以下の式により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで：
Ｘ１は−ＣＨであり；
ｇは０または１であり；
各Ｊは、独立して−Ｈ、−ＯＨ、および−Ｆからなる群より選択され、ただし
、第１および第２のＪがＣに結合され、そしてその第１のＪが−ＯＨである場合
、その第２のＪが−Ｈであり；
ｍは１または２であり；
Ｔは、−ＯＨ、−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２Ｈに対する任
意の生体等配性置換であり；
Ｒ１は以下からなる群より選択され、ここで、任意の環が、必要に応じてＱ１
により任意の炭素で単一または複数置換されるか、Ｒ５により任意の窒素で単一
または複数置換されるか、または＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、またはハロゲンに
より任意の原子で置換され得；そして任意の飽和環が、必要に応じて１つまたは
２つの結合で不飽和化され得：
Figure 2008285493
；
ここで、各環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソ
チアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル
、およびシクロヘキシルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ９、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、
−（ＣＨ２）１−３−Ｔ１−Ｒ９、
−ＣＪ２−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｒ１３、または
Figure 2008285493
；
各Ｒ４は、独立して、以下からなる群より選択され：
−Ｈ、
−Ａｒ１、
−Ｒ９、
−Ｔ１−Ｒ９、および
−（ＣＨ２）１、２、３−Ｔ１−Ｒ９；
各Ｔ１は、独立して、以下からなる群より選択され：
ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、
−ＳＯ２−、
−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０−ＣＯ−、
−ＣＯ−、
−Ｏ−ＣＯ−、
−ＣＯ−Ｏ−、
−ＣＯ−ＮＲ１０−、
−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−、
−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ１０、
−ＳＯ２−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０−ＳＯ２−、および
−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０；
各Ｒ５は、独立して、以下からなる群より選択され：
−Ｈ、
−Ａｒ１、
−ＣＯ−Ａｒ１、
−ＳＯ２−Ａｒ１、
−ＣＯ−ＮＨ２−、
−ＳＯ２−ＮＨ２−、
−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、
−ＳＯ２−Ｒ９、
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
Ｒ６は：
−Ｈ、
−Ａｒ１、
−Ｒ９、
−（ＣＨ２）１、２、３−Ｔ１−Ｒ９、または
αアミノ酸側鎖残基であり；
各Ｒ９は、必要に応じて−ＯＨ、−Ｆ、または＝Ｏで単一または複数置換され
るか、または必要に応じて１つまたは２つのＡｒ１基で置換されたＣ１−６直鎖
または分岐アルキル基であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、またはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、−Ａｒ２、−Ｒ４、および以下からなる群より選択さ
れ：
Figure 2008285493
；
各Ａｒ１は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに３と１５の間の炭素原子および１と３の間の環を含むシ
クロアルキル環基からなる群から選択される環式基であり、そのシクロアルキル
基は、必要に応じてベンゾ縮合されており、そしてヘテロ環式基は、５から１５
の間の環原子および１から３の間の環を含み、そのへテロ環式基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択される少なくと
も一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重
結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そ
してその環式基は、必要に応じて−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ
、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、
もしくは以下もしくは−Ｑ１により単一または複数で置換されており：
Figure 2008285493
；
各Ａｒ２は、独立して、以下の基から選択され、ここで、任意の環は、必要に
応じて−Ｑ１および−Ｑ２により単一または複数で置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
各Ｑ１は、独立して、以下からなる群より選択され：
−Ａｒ１、
−Ｏ−Ａｒ１、
−Ｒ９、
−Ｔ１−Ｒ９、および
−（ＣＨ２）１、２、３−Ｔ１−Ｒ９；
各Ｑ２は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ
、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および以下からなる群より選択され：
Figure 2008285493
；
ただし、−Ａｒ１が、一つ以上のさらなる−Ａｒ１基を含むＱ１基で置換され
る場合、そのさらなる−Ａｒ１基はＱ１で置換されず；
各Ｘは、独立して、＝Ｎ−、および＝ＣＨ−からなる群より選択され；
各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、お
よび−ＳＯ２−からなる群より選択され；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨからなる群より選択され；
ただし、
ｇが０であり、
Ｊが−Ｈであり、
ｍが１であり、
Ｔが−ＣＯ２Ｈであり、
Ｘ２がＯであり、
Ｒ５がベンジルオキシカルボニルであり、そして
環Ｃがベンゾである場合、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ１３であり得ず、
Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１−であり、そして
Ａｒ１が１−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾ―ル−５−イル
である場合、ここで、そのフェニルは、必要に応じて塩素原子で置換されるか、
または、
Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１である場合、ここで、Ａｒ１は２，６
−ジクロロフェニルである。
２．項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｘ１は−ＣＨであり；
ｇは０であり；
Ｊは−Ｈであり；
ｍは０または１であり、そしてＴは−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｈに対
する任意の生体等配性置換であるか、または
ｍは１でありそしてＴは−ＣＯ２Ｈであり；
環Ｃは、必要に応じて−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃｌ
、−Ｆまたは−ＣＦ３で置換されたベンゾであり；
Ｒ５は以下であり：
−ＣＯ−Ａｒ１
−ＳＯ２−Ａｒ１、
−ＣＯ−ＮＨ２、
−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ１
−ＣＯ−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、
−ＳＯ２−Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９であり；
Ｒ７は−Ｈであり、そしてＲ６は：−Ｈ、
−Ｒ９、または
−Ａｒ１であり；
Ｒ９は、必要に応じて＝Ｏ置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であ
り、そして必要に応じて−Ａｒ１で置換されており；
Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−３直鎖または分岐アルキル基であり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベ
ンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、２−インダニル、または必要に応じて−Ｏ
−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）
２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ１−３アルキルまたは以下で置換されたイン
ドリルであり：
Figure 2008285493
；
Ｑ１はＲ９または−（ＣＨ２）０，１，２−Ｔ１−（ＣＨ２）０，１，２−Ａ
ｒ１であり、ここでＴ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｘは、独立して、＝Ｎ−、および＝ＣＨ−からなる群から選択され、
各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、お
よび−ＳＯ２−からなる群から選択される。
３．項１または項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１基は以下：
Figure 2008285493
であり；ここで、
Ｘ２は：
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−ＳＯ２−、または
−ＮＨ−であり；
Ｘ２が−ＮＨ−の場合に、必要に応じて、Ｘ２でＲ５またはＱ１で置換されて
おり；そして
環Ｃは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃｌ、−Ｆ、また
は−ＣＦ３でベンゾ置換されている。
４．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ
、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は以下であり：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
Figure 2008285493
、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
Ｘ５は以下であり：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ
９からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４〜８員炭素
環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ環基を形成する；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−か
ら選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に
応じて一つ以上の二重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の
芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複
数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
５．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項４に記載の化合物：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
。
６．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項４に記載の化合物：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
。
７．項５または項６に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は
−Ｃ１−４分岐または直鎖アルキル基であり、ここで、Ａｒ３はモルホリニルま
たはフェニルであり、ここでそのフェニルは必要に応じてＱ１で置換されており
；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置換されたフェニルであり；
各Ａｒ３環基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チ
オフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群より独立
して選択され、その環基は必要に応じて−Ｑ１によって単一または複数置換され
ており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ
）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、
−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａｒ３はフェニルであり
；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。
８．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は、以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
（ここで、Ｘ５はＮであり）
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ
、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択され；
Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
Figure 2008285493
、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１１は、以下からなる群から選択され：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じ
て−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単一
または複数置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群より選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４個炭素原子、および１か
ら３個の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５個の間の環原子および１
から３個の間の環を含む芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される環式基で
あり、そのヘテロ環式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、−Ｎ
（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ９）−、および−ＮＨ−から選択される少なくとも一つの
ヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環式基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を
含み、そのヘテロ環式基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そしてそ
の環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して６、１０、１２、または１４個の炭素原子および１と３
個の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５個の間の環原子および１と３個
の間の環を含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ
環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ
５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基
を含み、そのヘテロ環式基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘ
テロ環式基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は
、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
９．Ｒ１が（ｅ１１）である、項８に記載の化合物。
１０．Ｒ１が（ｅ１２）である、項８に記載の化合物。
１１．Ｒ１が（ｙ１）である、項８に記載の化合物。
１２．Ｒ１が（ｙ２）である、項８に記載の化合物。
１３．Ｒ１が（ｚ）である、項８に記載の化合物。
１４．Ｒ１が（ｗ２）である、項８に記載の化合物。
１５．項１４に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ５は以下からなる群から選択される：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；お
よび
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は
、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１１は、−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
４からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈで
置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１
−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルで
あり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
Ａｒ３は、独立してフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインド
リルからなる群より選択され、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数で置換されており；
Ａｒ４は、独立してフェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサ
ゾリル、ピリミジニル、およびインドリルからなる群より選択され、そしてその
環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
１６．Ｒ１が（ｅ１０）であり、Ｘ５がＮＨである、項８に記載の化合物。
１７．Ｒ３がＣＯ−Ａｒ２である、項１６に記載の化合物。
１８．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｒ１１が−（ＣＨ２）
１−３Ａｒ４である、項１６に記載の化合物。
１９．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１がＯであり、そし
て
Ｒ１１が−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４である、項１６に記載の化合物。
２０．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、項１６に記載の化合物。
２１．Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｒ１１が−Ａｒ４である、
項１６に記載の化合物。
２２．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項１９〜２１のいずれか１項に記
載の化合物。：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
２３．項２２に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
ただし、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１である場合、Ｔ１はＯであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は
−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
各Ａｒ３環式基は、独立してフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群より選択され、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数
で置換され；
各Ａｒ４環式基は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナ
フチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群より選択され、そしてその環
式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
２４．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項１９〜２１のいずれか１項に記
載の化合物：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０。
２５．項２４に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
ただし、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１である場合、Ｔ１はＯまたはＳ
であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は
−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
各Ａｒ３は、独立してフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノ
リニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
ズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ
］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群より
選択され、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換
され；
各Ａｒ４環式基は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナ
フチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群より選択され、そしてその環
式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
２６．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
；
Ｒ３は−ＣＯ−Ａｒ２であり；
Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
Figure 2008285493
、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
Ｘ５はＣＨであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じ
て−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単一
または複数置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群より選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４個炭素原子、および１か
ら３個の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５個の間の環原子および１
から３個の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であ
り、そのヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−
ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一
つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合
を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そしてそ
の環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４個炭素原子および１と３個の間の環
を含むアリール基、ならびに５と１５個の間の環原子および１と３個の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から独立して選択される環式基であり、そのへテロ環
基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５
）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を
含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ
環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要
に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、お
よび
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
２７．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
；
Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１は−（ＣＨ２）１−
３−Ａｒ４であり；
Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
Figure 2008285493
、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
Ｘ５はＣＨであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖または分岐
アルキル基からなる群から選択され；
ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテ
ロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、
そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ
（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じ
て、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１によ
り単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、お
よび
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
２８．Ｒ５は以下からなる群より選択される、項２６または項２７に記載の化合
物：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
２９．項２８に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換されたＣ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９はＣ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニル
であり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は、（ｈｈ）であり；
Ｙは０であり；
各Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり、そしてその環式基
は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル
、ピリミジニル、またはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ
１により単一または複数で置換され；；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３０．Ｒ５は以下からなる群より選択される、項２６または項２７に記載の化合
物：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
３１．項３０に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換されたＣ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は、（ｈｈ）であり；
Ｙは０であり；
各Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり、そしてその環式基
は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル
、ピリミジニル、またはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ
１により単一または複数で置換され；；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３２．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；Ｔ１は０であり；そしてＲ１１は
−（Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり；
Ｒ５は、以下からなる群より選択され：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
Ｘ５はＣＨであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖または分岐
アルキル基からなる群から選択され；
ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテ
ロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、
そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ
（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じ
て、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１によ
り単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、お
よび
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３３．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は、以下からなる群より選択され：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
Ｘ５はＣＨであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択
され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテ
ロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、
そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、お
よび
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３４．項３２または項３３に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は
−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり、そしてその環式基
は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル
、ピリミジニル、またはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ
１により単一または複数で置換され；；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３５．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１は−Ａｒ４であり；
Ｒ５は、以下からなる群より選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
Ｘ５はＣＨであり；
Ｙ２はＯであり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は
−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり、そしてその環式
基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル
、ピリミジニル、またはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ
１により単一または複数で置換され；；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３６．以下により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１は−Ａｒ４であり；
Ｒ５は、以下からなる群より選択され：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
Ｘ５はＣＨであり；
Ｙ２はＯであり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈで
置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１
−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルで
あり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり、そしてその環式
基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；
各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル
、ピリミジニル、およびチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ
１により単一または複数で置換され；；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
３７．以下からなる群より選択される、項７に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
３８．以下からなる群より選択される、項８または項６８に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
３９．以下からなる群より選択される、項１５に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
４０．以下からなる群より選択される、項８または項６８に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
４１．以下からなる群より選択される、項３３に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
４２．ＩＬ−１媒介性疾患を処置または予防するために有効な量の項１〜４１お
よび項５７〜１３５のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に
受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
４３．アポトーシス媒介性疾患を処置または予防するために有効な量の項１〜４
１および項５７〜１３５のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学
的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
４４．そのＩＬ−１媒介性疾患が、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、
および成人呼吸促進症候群からなる群より選択される炎症疾患である、項４２に
記載薬学的組成物。
４５．その炎症疾患が、変形性関節症または急性膵炎である、項４４に記載の薬
学的組成物。
４６．そのＩＬ−１媒介性疾患が、以下からなる群より選択される自己免疫疾患
である、項４２に記載の薬学的組成物：糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性
紅斑性狼蒼、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリ
ン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小
板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、お
よび移植片対宿主病。
４７．その自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、またはクローン
病、もしくは乾癬である、項４６に記載の薬学的組成物。
４８．そのＩＬ−１媒介性疾患が、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害から
なる群より選択される破壊性骨障害である、項４２に記載の薬学的組成物。
４９．そのＩＬ−１媒介性疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
性黒色腫、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される増殖障
害である、項４２に記載の薬学的組成物。
５０．そのＩＬ−１媒介性疾患が、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤
痢からなる群より選択される感染性疾患である、項４２に記載の薬学的組成物。
５１．そのＩＬ−１媒介性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚
血、および心筋虚血からなる群より選択される変性疾患または壊死性疾患である
、項４２に記載の薬学的組成物。
５２．その変性疾患が、アルツハイマー病である、項５１に記載の薬学的組成物
。
５３．そのアポトーシス媒介性疾患が、以下からなる群より選択される変性疾患
である、項４３に記載の薬学的組成物：アルツハイマー病、パーキンソン病、脳
性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連
脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷。
５４．項１〜４１および項５７〜１３５に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学
的に受容可能なキャリアを含む、ＩＣＥ媒介性機能を阻害するための薬学的組成
物。
５５．患者において以下からなる群より選択される疾患を処置または予防するた
めの方法であって、項４２〜５４のいずれか１項に記載の薬学的組成物をその患
者に投与する工程を包含する、方法：ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性
疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染性疾患、変性疾
患、壊死性疾患、変形性関節症、膵炎、喘息、成人性呼吸困難症候群、糸球体腎
炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス
病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血
、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性急性性肝炎、重症筋無力症、炎
症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連
骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、
多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、脊髄筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関
連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷。
５６．その疾患が、変形性関節症、急性膵炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患
、クローン病、乾癬、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、項５
５に記載の方法。
５７．以下により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで、Ｒ１は、以下の式からなる群より選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ
、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ
９からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４〜８員炭素
環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ環基を形成する；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−か
ら選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に
応じて一つ以上の二重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の
芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複
数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
５８．Ｒ１が（ｗ２）である、項５７に記載の化合物。
５９．Ｒ１が（ｅ１０）であり、Ｘ５がＣＨである、項５７に記載の化合物。
６０．Ｒ１が（ｅ１０）であり、Ｘ５がＮである、項５７に記載の化合物。
６１．以下からなる群より選択される、項５７に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
６２．以下により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで、
ｍは１または２であり；
Ｒ１は、以下の式からなる群より選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ
、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２；
各Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６から
なる群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２
、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐
アルキル基であり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じ
て−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単一
または複数置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群より選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−か
ら選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に
応じて一つ以上の二重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の
芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複
数置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必
要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
６３．Ｒ１が（ｗ２）である、項６２に記載の化合物。
６４．Ｒ１が（ｅ１０−Ａ）である、項６２に記載の化合物。
６５．以下の式により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２；
各Ｒ５は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
ＹはＨ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和で
あり；
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６から
なる群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２
、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐
アルキル基であり；
Ｒ２１は、−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じ
て−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単一
または複数置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環式基は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、および−Ｎ（
Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み
、そのヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基
は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必
要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、
−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない、化合物。
６６．以下により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２；
各Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり；
ＹはＨ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和で
あり；
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６から
なる群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２
、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐
アルキル基であり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じ
て−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単一
または複数置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環式基は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、および−Ｎ（
Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み
、そのヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基
は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必
要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、
−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない、化合物。
６７．Ｒ２１が−ＣＨ３である、項６６に記載の化合物。
６８．以下により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２；
各Ｒ５は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
ＹはＨ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和で
あり；
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６から
なる群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２
、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐
アルキル基であり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じ
て−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単一
または複数置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環式基は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、および−Ｎ（
Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み
、そのヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基
は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必
要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、
−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されず；
但し、
ｍは１であり；
Ｒ１５は−ＯＨであり；
Ｒ２１は−Ｈであり；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は−Ａｒ３であり、その環式基は−Ｑ１で置換されて
いないフェニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フルオロフェニル
、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、また
は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基は
−Ｑ１により置換されていないフェニルである）
であり得ない；そして
Ｙ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯ
であり、そしてＲ１１はＡｒ４（ここで、Ａｒ４環式基は、５−（１−（４−ク
ロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である）である場合、
Ｒ５は
−Ｈ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
（ここで、Ｒ１０は−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基は４−（ジメチルアミノメチ
ル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチオ）フェニル、４−（カル
ボキシエチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチル）フェニル、４−（カル
ボキシプロピル）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−
メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここで、Ｒ９はイソブチルまたは−ＣＨ２−Ａｒ３であ
り、そしてＡｒ３環式基はフェニルである）
であり得ない；
そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでそのＡｒ４環式基は５−（１−フェニル
−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル、または５−（１−（４−クロロ−２−
ピリジニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルである場合、
Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここで、Ｒ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３
環式基はフェニルである）
であり得ない；
そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでそのＡｒ４環式基は５−（１−（２−ピ
リジル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ３環式基は４−（ジメチルア
ミノメチル）フェニルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ
３環式基は−Ｑ１で置換されていないフェニルである）
であり得ない；そして
Ｙ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯ
であり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４（そのＡｒ４環式基は２，５−ジク
ロロフェニルである）である場合、
Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ３環式基は４−（ジメチルア
ミノメチル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、４−（Ｎ−メ
チルピペラジノ）メチルフェニル、４−（Ｎ−（２−メチル）イミダゾリルメチ
ル）フェニル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボ
エトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズイミダゾ
リルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ
３環式基は−Ｑ１で置換されていないフェニルである）
であり得ない；そして
Ｙ２はＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１は
Ｏであり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４（そのＡｒ４環式基は２，５−ジ
クロロフェニルである）場合に、
Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９
（ここで、Ｒ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ３環式基はフェニル
である）
であり得ない；
６９．Ｒ２１が−ＣＨ３である、項６８に記載の化合物。
７０．Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である、項６８に記載の化合物。
７１．Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、Ｒ２１が−ＣＨ３である
、項６８に記載の化合物。
７２．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、項６６、６７、７０、および７１のいずれ
か１項に記載の化合物。
７３．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、項６５、６８、および６９のいずれか１項
に記載の化合物。
７４．項６８に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＡｒ３であり、ここでこ
のＡｒ３環式基は、必要に応じて以下により単一置換または複数置換された化合
物：
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−ＮＨ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ１０は必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここでＡｒ３はフェニルである）、
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、−Ｃ１−４
直鎖または分岐アルキル基である）、または
−Ｏ−Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨもしくは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基
である）。
７５．項７４に記載の化合物であって、ここでＡｒ３が３位または５位で−Ｃｌ
により、または４位で−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ
５により必要に応じて単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
７６．項６８に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてその
Ａｒ３環式基が、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、およびベンゾ［
ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そしてその環式基が、必要に応じて
−Ｑ１により単一または複数置換されている、化合物。
７７．項６８に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そのＡｒ３
環式基は、キノリルおよびイソキノリルからなる群から選択され、そしてその環
式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されている、化合物。
７８．項６８に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そのＡｒ３
環式基は、フェニルであり、以下により置換されている、化合物：
Figure 2008285493
７９．以下からなる群より選択される、項６８に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
８０．以下の式により表わされる化合物：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は以下であり：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択される環であり；その環は必要に応じて−Ｑ１
により単一または複数で置換され；
Ｒ２は、
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、以下からなる群から独立して選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意
に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここでこの−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ
９からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４〜８員炭素
環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ環式環基を形成する
；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から
３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される環式基であり、そ
のヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−
から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要
に応じて一つ以上の二重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上
の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または
複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が１つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
８１．項１０４に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；
Ｃは、ベンゾ、ピリド、およびチエノからなる群から選択される環であり、環
は、必要に応じてハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、または−ＮＨ−Ｒ９、−
ＯＲ１０、または−Ｒ９（ここでＲ９は直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル基であ
り、Ｒ１０はＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル基である）により単一ま
たは複数置換されており；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は
−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置換されたフェニルであり；
各Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ
ＨＲ９、および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａｒ３はフェニルであり
；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される
場合、さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。
８２．Ｒ１が（ｗ２）である、項８１に記載の化合物。
８３．以下からなる群から選択される、項８２に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
８４．項８２に記載の化合物であって、ここでＲ８が：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
からなる群から選択される、化合物。
８５．項８４に記載の化合物であって、ここでＲ８が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ
１０であり、そしてＲ１０が−Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。
８６．項８１に記載の化合物であって、ここでＲ１が（ｅ１０）であり、そして
Ｘ５がＣＨである、化合物。
８７．項８１に記載の化合物であって、ここでＲ１が（ｅ１０）であり、そして
Ｘ５がＮである、化合物。
８８．項８０〜８７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ５が−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、化合物。
８９．項８８に記載の化合物であって、ここでＲ１０がＡｒ３である、化合物。
９０．項８９に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０がＡｒ３であり、ここでＡｒ
３環式基が、必要に応じて：
−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基であり）；
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここ
でＲ１０は、必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アル
キル基であり、ここでＡｒ３はフェニルである）、
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９およびＲ１０は、独立して、−Ｃ１−４直
鎖または分岐アルキル基である）、または
−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５はＨまたは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である
）、
により単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
９１．以下からなる群から選択される、項９０に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
９２．項９０に記載の化合物であって、ここでＡｒ３が３位または５位で−Ｃｌ
により、または４位で−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ
５により単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
９３．以下からなる群から選択される、項９２に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
９４．以下からなる群から選択される、項９２に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
９５．項９０に記載の化合物であって、ここでＡｒ３が３位または５位で−Ｒ９
により、および４位で−Ｏ−Ｒ５により単一または複数置換されたフェニルであ
り；ここでＲ９がＣ１−４直鎖または分岐アルキル基である、化合物。
９６．以下からなる群から選択される、項９５に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
９７．以下からなる群から選択される、項９５に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
９８．項８９に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてその
Ａｒ３環式基が、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソ
キノリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そしてその
環式基が、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されている、化合物。
９９．項９８に記載の化合物であって、ここでそのＡｒ３環式基がイソキノリル
であり、そしてその環式基が、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換さ
れている、化合物。
１００．以下からなる群から選択される、項９９に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１０１．以下からなる群から選択される、項９９に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１０２．項８９に記載の化合物であって、ここでＲ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０がＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式基が、
Figure 2008285493
により置換されたフェニルである、化合物。
１０３．以下からなる群から選択される、項１０２に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１０４．下式により表される化合物：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択される環であり、その環は、必要に応じて−Ｑ
１により単一または複数置換されており；
Ｒ３は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２；
各Ｒ５は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和で
あり；
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６から
なる群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２
、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐
アルキル基であり；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで任意の環が、必要に応じて−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１によ
り置換されたフェニルにより、単一または複数置換され得；
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環式基からなる群から独立して選択される環式基であり、そのへテロ環
式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（
Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基
を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重結合を含み、そのヘテ
ロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必
要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含
むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテ
ロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必
要に応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、
−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない、化合物。
１０５．項１０４に記載の化合物であって、
ここで：
ｍは１であり；
Ｃは、ベンゾ、ピリド、およびチエノからなる群から選択される環であり、そ
の環は、必要に応じてハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、または−ＮＨ−Ｒ９
、−ＯＲ１０、または−Ｒ９（ここでＲ９は直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル基
であり、Ｒ１０はＨまたは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル基である）により単
一または複数置換されており；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、
イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジア
ゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、お
よびインドリルからなる群から選択され、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニ
ル、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、
そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されてお
り；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で
ある）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−
ＮＨＲ９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
ただし、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換され
る場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない、化合物。
１０６．項１０５に記載の化合物であって、ここでＲ８が以下からなる群から選
択される、化合物：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９ 。
１０７．項１０６に記載の化合物であって、ここでＲ８が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
ＯＲ１０であり、そしてＲ１０が−Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。
１０８．項１０５に記載の化合物であって、ここでＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２で
ある、化合物。
１０９．項１０５に記載の化合物であって、
ここでＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１である、化合物。
１１０．項１０５に記載の化合物であって、
ここでＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、化合物。
１１１．項１１０に記載の化合物であって、
ここでＲ８が以下からなる群から選択される、化合物：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９
１１２．以下からなる群から選択される、項１１１に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１１３．項１１１に記載の化合物であって、ここでＲ８は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
ＯＲ１０であり、そしてＲ１０は−Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。
１１４．項６８に記載の化合物であって、
ここで：
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、
イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチノニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからな
る群から選択され、そしてその環式基は、−Ｑ１により単一または複数置換され
ており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサ
ゾリル、ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択され、そ
してその環式基は−Ｑ１により単一または複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、
−ＯＲ５（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでそのＡｒ３はフェニルであ
り；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換された
場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない、化合物。
１１５．項１１４に記載の化合物であって、ここでＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２で
ある、化合物。
１１６．項１１４に記載の化合物であって、ここでＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１である、化合物。
１１７．項１１４に記載の化合物であって、ここでＲ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである
、化合物。
１１８．項１０４〜１１７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここでＲ５
が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、化合物。
１１９．項１１８に記載の化合物であって、ここでＲ１０がＡｒ３である、化合
物。
１２０．項１１９に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０はＡｒ３であり、ここでその
Ａｒ３環式基は、必要に応じて
−Ｒ９（ここで、Ｒ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基である）；
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−ＮＨ−Ｒ５（ここで、Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここで
Ｒ１０は必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここでＡｒ３はフェニルである）、
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、−Ｃ１−４
直鎖または分岐アルキル基である）、または
−Ｏ−Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨもしくは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基
である）
で単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
１２１．以下からなる群から選択される、項１２０に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１２２．項１２０に記載の化合物であって、ここでＡｒ３は３位もしくは５位で
−Ｃｌにより、または４位で−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−
Ｏ−Ｒ５により単一または複数置換されたフェニルである、化合物。
１２３．以下からなる群から選択される、項１２２に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１２４．以下からなる群から選択される、項１２２に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１２５．項１２０に記載の化合物であって、ここでＡｒ３は３位もしくは５位で
−Ｒ９により、および４位で−Ｏ−Ｒ５により単一または複数置換されたフェニ
ルであり、ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基である、化合物。
１２６．以下からなる群から選択される、項１２５に記載の化合物：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１２７．その化合物が以下の化合物である、項１２５に記載の化合物：
Figure 2008285493
１２８．項１１９に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そのＡｒ３
環式基は、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリ
ルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そしてその環式基
は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されている、化合物。
１２９．以下からなる群から選択される、項１２８に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１３０．項１２８に記載の化合物であって、ここでＡｒ３環式基はイソキノリル
であり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換され
ている、化合物。
１３１．その化合物が以下の化合物である、項１３０に記載の化合物：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
１３２．その化合物が以下の化合物である、項１３０に記載の化合物：
Figure 2008285493
１３３．項１１９に記載の化合物であって、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０で
あり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そのＡｒ３環式基は、以下により置換され
たフェニルである、化合物：
Figure 2008285493
１３４．その化合物が、以下の化合物である、項１３３に記載の化合物：
Figure 2008285493
１３５．その化合物が、以下の化合物である、項１３３に記載の化合物：
Figure 2008285493
１３６．ＩＧＩＦ産生を減少させるために有効な量の項１〜４１および項５７〜
１３５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む
、薬学的組成物。
１３７．ＩＦＮ−γ産生を減少させるために有効な量の項１〜６５のいずれか１
項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
１３８．以下から選択される疾患を治療または予防するための方法であって、項
１３６または項１３７に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、
方法：ＩＧＩＦ媒介性疾患、ＩＦＮ−γ媒介性疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、
感染性疾患、増殖性疾患、神経変性疾患、壊死性疾患、変形性関節症、急性膵炎
、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸
炎、脳性虚血、心筋虚血、成人性呼吸困難症候群、感染性肝炎、敗血症、敗血症
性ショック、細菌性赤痢、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性甲状腺
炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性
糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症
筋無力症、多発性硬化症、乾癬、苔癬、移植片対宿主病、急性皮膚筋炎、湿疹、
原発性肝硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、急性皮膚筋炎、アトピー性
皮膚疾患、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮側索硬化症、およびネフローゼ
症候群。
１３９．その疾患が、炎症疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、慢性関節リウマチ
、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝炎、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、インス
リン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、乾癬、対宿主性移植片病、および肝
炎から選択される、項１３８に記載の方法。
１４０．Ｎ−アシルアミノ化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ） 不活性溶媒、トリフェニルホスフィン、求核的スカベンジャー、および
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下、不活性雰囲気下
で環境温度にてカルボン酸とＮ−ａｌｌｏｃ保護アミンとを混合する、工程；お
よび
ｂ） 工程 ａ）混合物に、ＨＯＢＴおよびＥＤＣを加える、工程；を包含し
、そして必要に応じて以下のさらなる工程を包含する、プロセス：
ｃ） 酸およびＨ２Ｏを含む溶液の存在下で工程 ｂ）混合物を加水分解し、
ここでその工程ｂ） 混合物が、必要に応じて濃縮される、工程。
１４１．項１４０に記載のプロセスであって、ここで、その不活性溶媒は、ＣＨ
２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物である、プロセス
。
１４２．項１４０に記載のプロセスであって、ここで、その求核性スカベンジャ
ーは、ジメドン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチ
ルバルビツル酸である、プロセス。
１４３．項１４２に記載のプロセスであって、ここで、その求核性スカベンジャ
ーは、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチルバルビツル酸である、
プロセス。
１４４．項１４２に記載のプロセスであって、ここで、その不活性溶媒は、ＣＨ
２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物である、プロセス
。
１４５．項１４４に記載のプロセスであって、ここで、その求核性スカベンジャ
ーは、ジメチルバルビツル酸である、プロセス。
１４６．項１４５に記載のプロセスであって、ここで、その溶液はトリフルオロ
酢酸を約１〜９０重量％含む、プロセス。
１４７．項１４６に記載のプロセスであって、ここで、その溶液はトリフルオロ
酢酸を約２０〜５０重量％含む、プロセス。
１４８．項１４５に記載のプロセスであって、ここで、その溶液は塩酸を約０．
１〜３０重量％含む、プロセス。
１４９．項１４８に記載のプロセスであって、ここで、その溶液は塩酸を約５〜
１５重量％含む、プロセス。
１５０．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、
そのＮ−アシルアミノ化合物は式（ＶＩＩＩ）により表される、プロセス：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オ
キサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシク
ロヘキシルからなる群から選択される環であり、その環は、必要に応じてハロゲ
ン、−ＮＨ２、もしくは−ＮＨ−Ｒ９により単一または複数置換されており；
Ｒ２は以下であり、
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−
６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和で
あり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ
９からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、飽和４〜８員炭
素環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ環基を形成し；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の
間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環
を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ環
式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択
される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は必要に応じて１
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族
環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置
換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−
ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３を含むＱ１基で置換された場合
、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
１５１．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここでそ
のＮ−ａｌｌｏｃ保護アミンは以下であり：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９
からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、飽和４〜８員炭素
環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ環基を形成する、プ
ロセス。
１５２．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここでＲ
１は以下である、プロセス：
Figure 2008285493
。
１５３．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここでＲ
１は以下である、プロセス：
Figure 2008285493
。
本発明により、ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物および
それらの薬学的に受容可能な誘導体が提供される。
（略語および定義）
（略語）
記号 試薬またはフラグメント
Ａｌａ アラニン
Ａｒｇ アルギニン
Ａｓｎ アスパラギン
Ａｓｐ アスパラギン酸
Ｃｙｓ システイン
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｕ グルタミン酸
Ｇｌｙ グリシン
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｉｌｅ イソロイシン
Ｌｅｕ ロイシン
Ｌｙｓ リジン
Ｍｅｔ メチオニン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｓｅｒ セリン
Ｔｈｒ トレオニン
Ｔｒｐ トリプトファン
Ｔｙｒ チロシン
Ｖａｌ バリン
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ｎ−Ｂｕ ノーマルブチル
ＤＭＦ ジエチルホルムアミド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸 塩
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
（定義）
本明細書中では、以下の用語が使用される：
用語「インターフェロンγ誘導因子」または「ＩＧＩＦ」とは、ＩＦＮ−γの
内因性産生を刺激し得る因子をいう。
用語「ＩＣＥインヒビター」は、ＩＣＥ酵素を阻害し得る化合物を呼ぶ。ＩＣ
Ｅ阻害は、本明細書中に記載され、そして参考として援用される方法を用いて決
定され得る。当業者は、インビボＩＣＥインヒビターがインビトロＩＣＥインヒ
ビターである必要がないことを理解する。例えば、化合物のプロドラッグ形態は
、代表的にはインビトロアッセイにおいてはほとんどまたは全く活性を示さない
。化合物のそのようなプロドラッグ形態は、患者において代謝または他の生化学
的プロセスにより改変され、インビボＩＣＥ阻害を提供し得る。
用語「サイトカイン」とは、細胞間の相互作用を媒介する分子をいう。
用語「状態」とは、被験体において有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、
障害または効果をいう。
用語「被験体」とは、動物、または動物由来の一つ以上の細胞をいう。好まし
くは、動物は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。細胞は任意の形態で
あり得、組織に維持された細胞、細胞塊、不死化細胞、トランスフェクトまたは
形質転換された細胞、および物理学的または表現型的に改変されている動物由来
の細胞を含むが、これらに限定されない。
用語「活性部位」とは、ＩＣＥ内の以下の部位の任意の部位または全ての部位
をいう：基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる
部位。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式の」との用語は、必要に応じて、１個または
２個の二重結合を含有するか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香
環を含有し得る、安定な一環式または多環式の化合物を意味する。各ヘテロ環は
、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、独立し
て、窒素、酸素およびイオウを含む群から選択される。本明細書中で使用する「
窒素ヘテロ原子」および「イオウヘテロ原子」との用語は、いずれかの酸化され
た形態の窒素またはイオウ、および四級化した形態の任意の塩基性窒素を包含す
る。 上記で定義したヘテロ環には、例えば、ピリミジニル、テトラヒドロキノ
リル、テトラヒドロイソキノリニル、プリニル、ピリミジル、インドリニル、ベ
ンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノ
リル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリ
ル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニ
ル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラ
ゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベン
ゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、
アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロチオフェ
ニルおよびスルホラニルが挙げられる。さらなるヘテロ環は、Ａ．Ｒ． Ｋａｔ
ｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ． Ｒｅｅｓ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１巻〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ
ｅｓｓ、ＮＹ（１９８４年））に記述されている。
「シクロアルキル」との用語は、３個〜１５個の炭素原子を含有し、かつ必要に
応じて、１個または２個の二重結合を含有し得る、一環式基または多環式基を意
味する。例示としては、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙
げられる。
「アリール」との用語は、６個、１０個、１２個または１４個の炭素を含む一
環式基または多環式基であって、その少なくとも１個の環が芳香族であるものを
意味する。例示としては、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレンが
挙げられる。
「ヘテロ芳香族」との用語は、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘ
テロ原子（その各ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素および酸素からなる群
から選択される）を含有する一環式基または多環式基であって、さらに、１個〜
３個の５員環または６員環（その少なくとも１個は芳香族である）を含有するも
のを意味する。
「アルファ−アミノ酸」（α−アミノ酸）との用語は、天然に存在するアミノ
酸と、天然に存在するペプチドの合成アナログ（Ｄ型およびＬ型を含む）を調製
する場合のペプチド化学の当業者が通常使用する他の「非タンパク」α−アミノ
酸との両方を意味する。天然に存在するアミノ酸には、グリシン、アラニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルア
ラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アス
パラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタ
ミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンがある。「非タンパク」アルファ
−アミノ酸の例には、ヒドロキシリジン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモフェ
ニルアラニン、シトルリン、キヌレニン、４−アミノフェニルアラニン、３−（
２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン
、ｔ−ブチルアラニン、ｔ−ブチルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン
、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギルグリシン
、１，２，４−トリアゾロ−３−アラニン、４，４，４−トリフルオロトレオニ
ン、サイロニン、６−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロ−キシトリプトフ
ァン（５−ｈｙｄｒｏ−ｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、３−ヒドロキシキヌレニ
ン、３−アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、２−チエニルアラニン
、（２−（４−ピリジル）エチル）システイン、３，４−ジメトキシフェニルア
ラニン、３−（２−チアゾリル）アラニン、イボテン酸、１−アミノ−１−シク
ロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、キスカリ
ン酸、３−トリフルオロメチルフェニルアラニン、４−トリフルオロメチルフェ
ニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、チオヒスチ
ジン、３−メトキシチロシン、エラスタチナール、ノルロイシン、ノルバリン、
アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロ
キシプロリン、イソニペクトン酸、ホモプロリン、シクロヘキシルグリシン、α
−アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシルアラニン、アミノフェニル酪酸、フェニル
部分のオルト位、メタ位またはパラ位を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
４）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基の１個または２個と置換するか、また
はメチレンジオキシ基と置換したフェニルアラニン；β−２−および３−チエニ
ルアラニン、β−２−および３−フラニルアラニン、β−２−、３−および４−
ピリジルアラニン、β−（ベンゾチエニル−２−および３−イル）アラニン、β
−（１−および２−ナフチル）アラニン、セリンまたはトレオニンまたはチロシ
ンのＯ−アルキル化誘導体、Ｓ−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシ
ステイン、チロシンのＯ−硫酸塩、Ｏ−リン酸塩およびＯ−カルボン酸エステル
、３−スルホ−チロシン、３−カルボキシ−チロシン、３−ホスホ−チロシン、
チロシンの４−メタンホスホン酸エステル、チロシンの４−メタンホスホン酸エ
ステル、３，５−ジヨードチロシン、３−ニトロチロシン、ε−アルキルリジン
、およびデルタ−アルキルオルニチンが包含される。これらのα−アミノ酸のい
ずれかは、そのα位にてメチル基で、そのα−アミノ側鎖上のいずれかの芳香族
残基にてハロゲンで、またはその側鎖残基のＯ原子、Ｎ原子またはＳ原子にて適
切な保護基で置換され得る。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ
ｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、Ｎ
Ｙ（１９９１年））に開示されている。
「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意
味する。本発明では、ＩＣＥのＡｒｇ−３４１のカルボニル酸素またはＩＣＥの
Ｓｅｒ−３３９のカルボニル酸素と水素結合を形成できる水素結合部分の一部を
形成するそれらの水素原子は、置換から排除される。これらの排除された水素原
子には、−ＣＯ−基に対してα位に−ＮＨ−基を含むものが挙げられ、これには
、Ｘ基または以下の図の（ａ）から（ｔ）まで、（ｖ）から（ｚ）までにあるい
くつかの他の名称としてよりもむしろ、−ＮＨ−として描写される。
「直鎖」との用語は、共有結合原子の連続的な非分枝糸状体を意味する。この
直鎖は、置換されていてもよいが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない
。
「Ｋｉ」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻
害する有効性の数値を意味する。Ｋｉの値が低いことは、高い有効性を反映して
いる。このＫｉ値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させ
ることにより、誘導される（Ｉ．Ｈ． Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔ
ｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７５年）を参照せよ）。
本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ
、またはＩＦＮ−γ媒介疾患を治療するか、または改善する際に有効な量を意味
する。「予防的有効量」とは、患者におけるＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ
、またはＩＦＮ−γ媒介疾患を予防するか実質的に緩和するのに有効な量を意味
する。
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化
合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、
この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれか
の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩で
あって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ＩＣＥ活
性を示す、代謝物または残留物を直接的または間接的に提供できるものを意味す
る。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無
機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、
リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン
酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、
ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（
例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化
合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有
用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属
（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモ
ニウム塩およびＮ−（Ｃ１−４アルキル）４ ＋塩が挙げられる。
本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基
の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試
薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば
、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化
およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル
（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長
鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化
ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ス
テアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル
）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような
四級化により得られ得る。
本発明のＩＣＥインヒビターは、１個またはそれ以上の「不斉」炭素原子を含
有し得、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジ
アステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これら
の化合物のこのような異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ス
テレオジェン炭素は、ＲまたはＳの立体配座であり得る。本願で例示している特
異的な化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配座で表わされるものの、
いずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造であるか、またはそれらの
混合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。
本発明のＩＣＥインヒビターは、環構造を含有し得、この環構造は、必要に応
じて、炭素原子、窒素原子または他の原子にて、種々の置換基で置換されている
。このような環構造は、単数または複数で置換されていてもよい。好ましくは、
この環構造は、０個と３個の間の置換基を含有する。複数置換される場合、各置
換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、他のいずれ
の置換基とは別々に選択され得る。
本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形
成するものである。ここで使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で公知
の方法により、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有する化
合物を意味する。代表的には、このような化合物は、湿気または他の化学的な反
応条件のない場合、４０℃またはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である
。
置換基は、種々の形態を表し得る。これらの種々の形態は、当業者に公知であり
、そして相互交換可能である。例えば、フェニル環上のメチル置換基は、以下の
任意の形態で表され得る：
Figure 2008285493
メチルのような置換基の種々の形態は、本明細書中に相互交換可能に使用され
る。
（発明の詳細な説明）
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細
な説明を記載する。
本発明の１の実施態様（Ａ）のＩＣＥインヒビターは、式αのものである：
Figure 2008285493
ここで：
Ｘ１は−ＣＨであり；
ｇは０または１であり；
各Ｊは、独立して、−Ｈ、−ＯＨおよび−Ｆからなる群から選択される、但し、
第一および第二のＪがＣと結合し、かつ第一のＪが−ＯＨのとき、第二のＪは−
Ｈであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｔは、−ＯＨ、−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｈに対するいず
れかの生体等配性置換であり；
Ｒ１は、次式からなる群から選択され、ここで、任意の環は、必要に応じて、任
意の炭素にてＱ１により、任意の窒素にてＲ５により、または任意の原子にて＝
Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたはハロゲンによって、単数または複数で置換され得
；任意の飽和環は、必要に応じて、１個または２個の結合において、不飽和であ
り得；そしてここでＲ１（ｅ）およびＲ１（ｙ）は、必要に応じてベンゾ縮合さ
れ；
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；
Ｒ２０は以下からなる群より選択される：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
ここで、各環Ｃは、独立して、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チア
ゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
−ＣＮ
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ９
−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９
−（ＣＨ２）１−３−Ｔ１−Ｒ９
−ＣＪ２−Ｒ９
−ＣＯ−Ｒ１３、または
Figure 2008285493
であり；
各Ｒ４は、独立して以下からなる基から選択され：
−Ｈ
−Ａｒ１
−Ｒ９
−Ｔ１−Ｒ９、および
−（ＣＨ２）１，２，３−Ｔ１−Ｒ９；
各Ｔ１は、独立して、以下からなる群より選択され：
ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、
−ＳＯ２−、
−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０−ＣＯ−、
−ＣＯ−、
−Ｏ−ＣＯ−、
−ＣＯ−Ｏ−、
−ＣＯ−ＮＲ１０−、
−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−、
−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ１０、
−ＳＯ２−ＮＲ１０−、
−ＮＲ１０−ＳＯ２−、および
−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０；
各Ｒ５は、独立して、以下からなる群より選択され：
−Ｈ、
−Ａｒ１、
−ＣＯ−Ａｒ１、
−ＳＯ２−Ａｒ１、
−ＣＯ−ＮＨ２−、
−ＳＯ２−ＮＨ２−、
−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、
−ＳＯ２−Ｒ９、
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を含有する飽
和で４員〜８員環の炭素環式環またはヘテロ環式環を形成するか、または
Ｒ７は、−Ｈであり、そしてＲ６は、
−Ｈ
−Ａｒ１、
−Ｒ９、
−（ＣＨ２）１，２，３−Ｔ１−Ｒ９、または
αアミノ酸側鎖残基であり；
各Ｒ９は、Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応
じて、−ＯＨ、−Ｆまたは＝Ｏにより、単数または複数で置換されており、そし
て必要に応じて、１個または２個のＡｒ１基で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−ＨまたはＣ１−６の直鎖または分枝鎖のアルキル基か
らなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、−Ａｒ２、−Ｒ４および以下からなる群から選択され：
Figure 2008285493
；
各Ａｒ１は、独立して、６個、１０個、１２個または１４個の炭素原子および１
個と３個との間の環を含有するアリール基；３個と１５個との間の炭素原子およ
び１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基；および５個と１５個との間
の環原子および１個と３個との間の環を含有するヘテロ環基からなる群から選択
される環式基であり、シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゾ縮合しており
、そしてヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−および
−ＮＨ−から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、ヘテロ環基
は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、ヘテロ環基は、必
要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、そして環式基は、必要に応
じて、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ
、＝Ｏ、−ＯＨ、パーフルオロＣ１−３アルキル、
Figure 2008285493
、または−Ｑ１により、単数または複数で置換されており；
各Ａｒ２は、独立して、以下の基から選択され、ここで、いずれかの環は、必要
に応じて、−Ｑ１および−Ｑ２により単数または複数で置換され得；
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
各Ｑ１は、独立して、以下からなる群から選択され；
−Ａｒ１
−Ｏ−Ａｒ１
−Ｒ９、
−Ｔ１−Ｒ９、および
−（ＣＨ２）１，２，３−Ｔ１−Ｒ９である；
各Ｑ２は、独立して、以下からなる群から選択され：−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ
２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および
Figure 2008285493
であり；
但し、−Ａｒ１が、１個またはそれ以上のさらなる−Ａｒ１基を含有するＱ１基
で置換されている場合、さらなる−Ａｒ１基は、Ｑ１で置換されておらず；
各Ｘは、独立して、＝Ｎ−および＝ＣＨ−からなる群から選択され；
各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および
−ＳＯ２−からなる群から選択され；
各Ｘ３は、独立して、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる
群から選択され；
各Ｘ４は、独立して、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され；
各Ｘ５は、独立して、
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
Ｘ６は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨからなる群から選択され；
各Ｚは、独立して、ＣＯまたはＳＯ２であり；
各ａは、独立して、０または１であり；
各ｃは、独立して、１または２であり；
各ｄは、独立して、０、１または２であり；そして
各ｅは、独立して、０、１、２または３であり；
但し、Ｒ１が（ｆ）であり、
Ｒ６がαアミノ酸側鎖残基であり、そして
Ｒ７が−Ｈである場合に、
（ａａ１）および（ａａ２）は、Ｑ１で置換されていなければならず；
また、
但し、Ｒ１は（ｏ）であり、
ｇは０であり、
Ｊは−Ｈであり、
ｍは１であり、
Ｒ６はαアミノ酸側鎖残基であり、
Ｒ７は−Ｈであり、
Ｘ２は−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は
Figure 2008285493
であり；
（Ｒ１３は：
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１、
−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−Ａｒ１、
−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１、
−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒ１、または
−Ｒ４が−Ｈの場合の−Ｒ４である）である場合；
Ｒ１（ｏ）基の環は、Ｑ１で置換されるかまたはベンゾ縮合されていなくてはな
らず；そして
但し、Ｒ１は（ｗ）であり、
ｇは０であり、
Ｊは−Ｈであり、
ｍは１であり、
Ｔは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｘ２はＯであり、
Ｒ５はベンジルオキシカルボニルであり、そして
環Ｃはベンゾである場合、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ１３
（Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１であり、
Ａｒ１は１−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−イルであり
、
ここでフェニルは必要に応じて塩素原子で置換されているか；
または、
Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１であり、ここで
Ａｒ１は、２，６−ジクロロフェニルである）であり得ない。
実施態様Ａの好ましい化合物は式αを用い、ここでＲ１は（ｗ）である：
Figure 2008285493
ここで、他の置換基は上記されたものである。
実施態様Ａの別の好ましい化合物は式αを用い、ここでＲ１は（ｙ）である：
Figure 2008285493
ここで、他の置換基は上記されたものである。
実施態様Ａの別のより好ましい化合物は式αを用い、ここで：
Ｘ１は−ＣＨであり；
ｇは０であり；
Ｊは−Ｈであり；
ｍは０または１であり、そしてＴは−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｈに対す
る任意の生体等配性置換であるか、または
ｍは１でありそしてＴは−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１は、次式からなる群から選択され、ここで、任意の環は、任意の炭素にてＱ
１により、任意の窒素にてＲ５により、または任意の原子にて＝Ｏ、−ＯＨ、−
ＣＯ２Ｈまたはハロゲンによって、単数または複数で必要に応じて置換され得、
そしてここで（ｅ）は、必要に応じてベンゾ縮合されている：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
Ｒ２０は
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
であり；
そしてｃは１であり；
環Ｃは、必要に応じて−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃｌ、
−Ｆまたは−ＣＦ３で置換されたベンゾであり；
Ｒ１が（ａ）または（ｂ）である場合、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、そして
Ｒ１が（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｏ）、（ｒ）、（ｗ）、（ｘ）、または（ｙ
）である場合、Ｒ５は好ましくは：
−ＣＯ−Ａｒ１
−ＳＯ２−Ａｒ１、
−ＣＯ−ＮＨ２、
−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ１
−ＣＯ−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、
−ＳＯ２−Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９であり、
Ｒ７は−Ｈであり、そしてＲ６は：−Ｈ、
−Ｒ９、または
−Ａｒ１であり；
Ｒ９は、必要に応じて＝Ｏ置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
、そして必要に応じて−Ａｒ１で置換されており；
Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−３直鎖または分岐アルキル基であり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベン
ゾチエニル、ベンズオキサゾリル、２−インダニル、または必要に応じて−Ｏ−
Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２
、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ１−３アルキルまたは
Figure 2008285493
で置換されたインドリルであり；
Ｑ１はＲ９または−（ＣＨ２）０，１，２−Ｔ１−（ＣＨ２）０，１，２−Ａｒ
１であり、ここでＴ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
各Ｘは、独立して、＝Ｎ−、および＝ＣＨ−からなる群から選択され、
各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、およ
び−ＳＯ２−からなる群から選択され、
各Ｘ５は、独立して、以下からなる基から選択され：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
；
Ｘ６は以下であり：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
但し、Ｒ１は（ｏ）であり、
Ｘ２は−ＣＨ２−であり、
Ｘ５は
Figure 2008285493
であり；そして
Ｘ６は
Figure 2008285493
であり；
Ｒ１（ｏ）基の環はＱ１で置換されるか、またはベンゾ縮合されていなければな
らず；そして
ｚはＣ＝Ｏである。
最も好ましくは、このより好ましい実施態様の化合物は、以下の化合物である
：
Ｒ１基が：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり、そしてｃが２であるか；または
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり、
これは必要に応じてベンゾ縮合され、
そしてｃは１または２であり；
但し、Ｒ１は（ｅ４）であり、
ｇは０であり、
Ｊは−Ｈであり、
ｍは１であり、
Ｔは−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５はベンジルオキシカルボニルであり、そして
ｃは１である場合、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ１３
（Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１であり、そして
Ａｒ１が１−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−イルであり
、
ここで、フェニルは、必要に応じて塩素原子で置換されており；または
Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１であり、ここで
Ａｒ１は２，６−ジクロロフェニルであり、
そして骨格環の２位がパラフルオロフェニルで置換されている）であり得ず；そ
して
但し、Ｒ１は（ｅ７）であり、
ｇは０であり、
Ｊは−Ｈであり、
ｍは１であり、
Ｔは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨであり、
Ｒ５はアミノ酸側鎖残基のＮ原子の保護基であり、
各ｃは１である場合、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ１３
（Ｒ１３が：
ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１、
ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−Ａｒ１、
ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１、または
ＣＨ２−Ｓ−Ａｒ１である）
ではありえない。
この実施態様の最も好ましい化合物は、以下の化合物である：
Ｒ１は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
そしてＣは２であり；
ｍは１であり；
Ｔは−ＣＯ２Ｈであり；そして
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ１３である。
この実施態様の他の最も好ましい化合物は、以下の化合物である：
Ｒ１は：
Figure 2008285493
であり；ここで、
Ｘ２は：
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−ＳＯ２−、または
−ＮＨ−であり；
Ｘ２が−ＮＨ−の場合に、必要に応じて、Ｘ２でＲ５またはＱ１で置換されてお
り；そして
環Ｃは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃｌ、−Ｆ、または
−ＣＦ３でベンゾ置換されている。
本発明の別の実施態様（Ｂ）のＩＣＥインヒビターは、式（Ｉ）のものである
：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は以下の式からなる群から選択される：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
Figure 2008285493
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり；
Ｘ５は
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、−Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５
、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐
アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９
からなる群から選択されるか、または各Ｒ５１は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ
−または−ＮＨ−を含有する飽和で４員〜８員環の炭素環式環またはヘテロ環式
環を形成し；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択され
る少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上
の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そ
して環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−ＮＨＲ９、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。
好ましくは、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
より好ましくは：
ｍは１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４分岐または直鎖アルキル基であり、ここで、Ａｒ３はモルホリニルまた
はフェニルであり、ここでフェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および、
Figure 2008285493
からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
て−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、
Ａｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。
本発明の別の実施態様（Ｃ）のＩＣＥインヒビターは、式（ＩＩ）のものであ
る：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は、以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択され；
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
Figure 2008285493
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり；
Ｘ５は
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−か
らなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−６
アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、および
必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され、ここで、−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であ
り；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５
、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐
アルキル基からなる群から選択され；
−ＯＲ１３は、必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、任意の環が必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置
換され得る以下の基から選択され：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５
）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を
含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、
必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１
により単数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５
）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を
含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、
必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１
により単数または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−ＮＨＲ９、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３と別の−Ａｒ３を含むＱ１基で
置換される。
この実施態様の好ましい化合物は以下を含むが、これらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１１）
であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
２）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１
）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２
）であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）
であり、そして他の置換基は上に定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２
）であり、そして他の置換基は上に定義される。
より好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）であり、そして
ｍは１であり；
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１
−Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ５は以下からなる群から選択される：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３であり；
−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、
Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１１は、−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈで置
換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１−
４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであ
り、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり
；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピ
リミジニル、またはインドリルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０）であり、Ｘ５はＣＨであり、そして他の置換基は上記のように定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃのより好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３はＣＯ−Ａｒ２であり、そして他の置換基
は上記のように定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１
であり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記の
ように定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、そして
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；
Ｔ１はＯであり；そして
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、
そして他の置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピ
リミジニル、またはチエニルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして他の
置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピ
リミジニル、またはチエニルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であ
り、Ｒ１１はＡｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピ
リミジニル、またはチエニルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、
−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で
ある）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ
ＨＲ９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、そして他の置換基は上記で定義したとおりで
ある。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃのより好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３はＣＯ−Ａｒ２であり、そして他の置換基は
上記のように定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１で
あり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記の
ように定義される。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、そして：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；
Ｔ１は０であり；そして
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義され
る。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピ
リミジニル、またはチエニルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして他の置
換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピ
リミジニル、またはチエニルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり
、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ピリジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；
Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピ
リミジニル、またはチエニルであり；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
実施態様Ｂの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
実施態様Ｃの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
本発明の特定の化合物は、その構造が以下の骨格１〜２２を有する化合物を含
むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；ここで、Ｒは、
Figure 2008285493
であり；ここで、
Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３
）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、または、
Figure 2008285493
であり、そして
Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３
）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、または、
Figure 2008285493
であり、
各Ｒ５１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ
３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈであり、または一緒になってエチレンジオ
キシアセタールまたはプロピレンジオキシアセタールを形成し；または
Figure 2008285493
ここで
Ｒ５１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３
）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３
、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−
Ｐｈであり；
上記の各化合物におけるＲ５は、化合物１３９、２１４ｃ、２１４ｅ、４０４〜
４１３、４１５〜４９１、４９３〜５０１の任意の一つについて示されたＲ５部
分の任意の一つのと同じものである。
本発明の特定の化合物はまた、骨格１〜２８を含む化合物を含むが、これらに
限定されず、ここで、Ｒ、Ｒ５１、およびＲ５は上記のように定義され、そして
化合物２１４ｃ、２１４ｅ、４０４〜４１３、４１５〜４１８、４２２〜４２６
、４３０〜４５６、４５８〜４６６、４６８、４７０〜４７１、４７３〜４９１
、４９３、４９５、４９７〜５０１の任意の一つのＲ５部分の−Ｃ（Ｏ）−は、
−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−で置換
される。
本発明の別の実施態様（Ｄ）のＩＣＥインヒビターは、式（Ｉ）のものである
：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は以下の式からなる群から選択される：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
Ｘ５は
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基Ａｒ３は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで、−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖または分岐アル
キル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９
からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、
または−ＮＨ−を含む飽和４〜８員環の炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し
；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択され
る少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上
の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そ
して環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。
好ましくは、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
より好ましくは：
ｍは１であり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−
Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ａｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置換されたフェニルであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で
置換されている；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（
Ｒ９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
本発明の別の実施態様（Ｅ）のＩＣＥインヒビターは、式（ＩＩ）のものであ
る：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
Ｘ５は
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
であり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−か
らなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１
−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−６ア
ルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで、−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および必要に応じて−Ａｒ
３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換され
た−ＯＣ１−６直鎖もしくは分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖もしくは分岐アルキル基か
らなる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−
Ｑ１により単数または複数で置換され得；
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基でありヘテロ環基は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、ならびに−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−
、および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に
応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により
単数または複数で置換されている；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテ
ロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じ
て一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数
または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３を含むＱ１基で置換される場合
、さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１１）
であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
２）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）
であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）であり、そして
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１
−Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３である：
からなる群から選択され；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、Ｈ
、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４か
らなる群から選択され
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニル
またはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾ
リル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およ
びインドリルからなる群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１に
より単数または複数で置換されている；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル
、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、環
式基は必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されている；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０）であり、Ｘ５はＣＨであり、そして他の置換基は上記のように定義されるも
のである。
式（Ｅ）を用いる実施態様Ｅのより好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０
）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）−Ａｒ２であり、そして他の置換
基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１
であり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記
のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１
であり、Ｔ１は０であり、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、そして他の置換
基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルま
たはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンスイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で
置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾ
リル、ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルからなる群から選択され、上記
環式基は−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９
）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニル
またはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で
置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であ
り、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義されるもの
である。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニル
またはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３環式基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チ
オフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり、そして環式
基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾ
リル、ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルからなる群から選択され、上記
環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０）であり、Ｘ５はＣＮであり、そして他の置換基は上記のように定義されるも
のである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅのより好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３はＣＯ−Ａｒ２であり、そして他の置換基は
上記のように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１で
あり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記の
ように定義されるものである。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、そして：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；
Ｔ１はＯであり；そして
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義され
るものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルま
たはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり、そして
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で
置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾ
リル、ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルからなる群から選択され、上記
環式基は−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９
）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして他の置
換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニル
またはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で
置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより好ましい化合物は、ここでＲ１は（
ｅ１０）であり、Ｘ５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１で
あり、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニル
またはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で
置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾ
リル、ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルからなる群から選択され、上記
環式基は−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
本発明の別の実施態様（Ｆ）のＩＣＥインヒビターは、式（ＩＩＩ）のもので
ある：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は以下の式からなる群から選択される：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ２は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
であり；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｙ５はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖もしくは分岐ア
ルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９
からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、
または−ＮＨ−を含む４〜８員の飽和炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択される少
なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２
重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして
環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１
０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）
であり、そして他の置換基は上記のように定義される。
好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）の場合に：
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３である：
からなる群から選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、Ｈ
、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１３は、Ｈ、または必要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ９は、
Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり
；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１１）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１２）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ
１）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ
２）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１０）であり、そしてＸ５はＣＨであり（本明細書中でｅ１０−Ｂとしてまた呼
ばれる）、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１０）であり、そしてＸ５はＮであり（本明細書中でｅ１０−Ａとしてまた呼ば
れる）、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、
（ｅ１０−Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（
ｅ１０−Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ５はＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である。
あるいは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である。
より好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ
）、（ｅ１０−Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に：
ｍは１であり；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり、上記環式基は必要に応じて単数
または複数で−Ｑ１により置換されており；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリルであり、
そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてお
り；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり
、上記環式基は−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含む−Ｑ１基で置換される
場合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ａｒ３環式基は、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チア
ゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチ
エニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフ
ラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要
に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されている。
この実施態様Ｆの好ましい形態の化合物は、以下のものである：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここで；
Ｒ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり、上記環式基は必
要に応じて：
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、により単数もしくは複数置換されており；ここで−Ｒ５は−
Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は、必要に応じてＡｒ３で置
換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフ
ェニルであり、上記環式基は−Ｑ１、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９およ
びＲ１０は、独立して、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基である）または
−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５は、Ｈもしくは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基で
ある）により単数もしくは複数置換されている。
より好ましくは、Ａｒ３環式基は、必要に応じて−Ｃｌにより３位または５位
で、もしくは−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５により
４位で単数もしくは複数置換されたフェニルである。
実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下のものを含み、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、およびベンゾ［ｂ］チオフェニルから
なる群から選択され、上記環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数もしくは複数
置換されており；
実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下のものを含み、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はキノリル
、およびイソキノリルからなる群から選択され、そして上記環式基は必要に応じ
て−Ｑ１により単数もしくは複数置換されている。
実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下のものを含み、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式基は、
Figure 2008285493
により置換されたフェニルである。
実施態様Ｆの別の形態において、化合物は上記されたものであり、さらに：
但し、ｍは１であり；
Ｒ１は（ｅ１０）であり；
Ｘ１はＣＨであり；
Ｒ１５は−ＯＨであり；
Ｒ２１は−Ｈであり；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフ
ェニルであり、−Ｑ１、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フルオロフ
ェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルにより置
換されていない）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３
であり、Ａｒ３環式基はフェニルであり、−Ｑ１により置換されていない）であ
り得ず；そして
Ｙ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯで
あり、そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−（４−クロロフ
ェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチ
オ）フェニル、４−（カルボキシエチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチ
ル）フェニル、４−（カルボキシプロピル）フェニル、２−フルオロフェニル、
２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基はフェニルである）であり得ず；
そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−フェニル−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基
はフェニルである）であり得ず；
そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−（２−ピリジル）−３
−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（
ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルであり、
−Ｑ１により置換されていない）であり得ず；そして
Ｙ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯで
あり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４環式基は２，５−ジク
ロロフェニルである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニ
ル、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチル
）イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリア
ゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−
５−ベンズイミダゾリルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基はフェニルであり、−Ｑ１により置換されていない）であり得ず；そして
Ｙ２はＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯ
であり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４環式基は２，５−ジ
クロロフェニルである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基
は、フェニルである）であり得ない。
実施態様Ｆの別の形態において、好ましい化合物は、Ｒ２１が−Ｈのものであ
る。
あるいは、好ましい化合物はＲ２１が−ＣＨ３のものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）
であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
より好ましくは、ここでＲ１は（ｗ２）であり、そして
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−
Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３である：
からなる群から選択され；
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、Ｈ
、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４か
らなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここで
Ｒ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニル
またはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾ
リル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およ
びインドリルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ
１により単数または複数で置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル
、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、上
記環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１１）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１２）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ
１）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ
２）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１０）であり、Ｘ５はＣＨであり、そして他の置換基は上記のように定義される
ものである。
式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ
１０）であり、Ｘ５はＮであり、そして他の置換基は上記のように定義されるも
のである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、これらのより好ましい化合物において、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択される。
最も好ましくは、これらのより好ましい化合物において、
ｍは１であり；
Ｒ１３は、Ｈ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ９は
、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたは
フェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置換されたフェニルであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複
数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（
Ｒ９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
実施態様Ｆの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
本発明の別の実施態様（Ｇ）のＩＣＥインヒビターは、式（ＩＶ）のものであ
る：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は、以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
；そして
環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、
オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２、
からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、：
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｏ−であり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる
群から選択され；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６からな
る群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換た直鎖または分岐アルキ
ル基であり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−
Ｑ１または必要に応じて−Ｑ１により置換されたフェニルにより単数または複数
で置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択されており；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘ
テロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応
じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および
−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されておらず；
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）であ
り、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）である場合に：
ｍは１であり；
環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであり；
Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３である：
からなる群から選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、Ｈ
、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１３は、Ｈ、または必要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換されたＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ９は、Ｃ
１−４分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり
；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
０−Ａ）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
１）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１
２）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２
）であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）
であり、そして他の置換基は上記のように定義されるものである。
実施態様Ｇのより好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＯ−Ａｒ２のものである。
最も好ましくは、Ｒ３は−ＣＯ−Ａｒ２である場合に、ＹはＯである。
他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり
、およびＲ１１が−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４のものである。
最も好ましくは、Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、およびＲ１１
が−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４である場合に、Ｔ１はＯである。
他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり
、Ｔ１がＯであり、そしてＲ１１が−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であるものである。
他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈであるものである。
他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、お
よびＲ１１が−Ａｒ４であるものである。
より好ましくは、Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、およびＲ１１
は−Ａｒ４である場合、Ｔ１はＯまたはＳである。
より好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ
）、（ｅ１０−Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０
からなる群から選択される。
あるいは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（
ｅ１０−Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ５はＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である。
あるいは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である。
最も好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ
）、（ｅ１０−Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に：
ｍは１であり；
Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり、上記環式基は必要に応じて複数
または単数で−Ｑ１により置換されており；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリルであり、
そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてお
り；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり
、上記環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ａｒ３環式基は、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チア
ゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチ
エニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフ
ラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要
に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されている。
実施態様Ｇの好ましい形態の化合物は、ここでＲ２１がＨであり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。
実施態様Ｇの好ましい形態の化合物は、ここでＲ２１がＣＨ３であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。
本発明の別の実施態様（Ｈ）のＩＣＥインヒビターは、式（Ｖ）のものである
：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は：
Figure 2008285493
であり；
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２、
からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる
群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、−ＯＣ１−６からなる群か
ら選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、ＯＲ５、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基で
あり；
Ｒ２１は−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−
Ｑ１または必要に応じて−Ｑ１により置換されたフェニルにより単数または複数
で置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘ
テロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応
じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および
−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されておらず；
実施態様（Ｉ）の別の形態（形態１）の化合物は、式（Ｖ）のものである：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は：
Figure 2008285493
であり；
Ｒ３は、
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２、
からなる群から選択され；
各Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり；
Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる
群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐シクロアルキル基から
なる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり
；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、−ＯＣ１−６からなる群か
ら選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５
、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基
であり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−
Ｑ１または必要に応じて−Ｑ１により置換されたフェニルにより単数または複数
で置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
であり；
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘ
テロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応
じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および
−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されておらず；
あるいは、実施態様Ｉのこの形態（形態２）の化合物は、ここでＲ２１は−ＣＨ
３のものである。
実施態様（Ｊ）の別の形態（形態１）の化合物は、式（Ｖ）のものである：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり：
Ｒ１は：
Figure 2008285493
であり；
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２、
からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる
群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐シクロアルキル基から
なる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり
；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、−ＯＣ１−６からなる群か
ら選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、ＯＲ５、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基で
あり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−
Ｑ１または必要に応じて−Ｑ１により置換されたフェニルにより単数または複数
で置換され得：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘ
テロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応
じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および
−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されておらず；
但し、ｍは１であり；
Ｒ１は（ｅ１０）であり；
Ｘ５はＣＨであり；
Ｒ１５は−ＯＨであり；
Ｒ２１は−Ｈであり；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフ
ェニルであり、−Ｑ１、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フルオロフ
ェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルにより置
換されていない）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３
であり、Ａｒ３環式基はフェニルであり、−Ｑ１により置換されていない）であ
り得ず；そして
Ｙ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯで
あり、そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−（４−クロロフ
ェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチ
オ）フェニル、４−（カルボキシエチル）フェニル、４−（カルボキシプロピル
）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジ
ノ）メチルフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ
２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてＲ１１がＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基が５−（１−フェニル−３−
トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（こ
こで、Ｒ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基はフェニルである）であり
得ず、
そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−（２−ピリジル）−３
−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（
ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルであり、
−Ｑ１により置換されていない）であり得ず；そして
Ｙ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯで
あり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４環式基は２，５−ジク
ロロフェニルである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニ
ル、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチル
）イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリア
ゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−
５−ベンズイミダゾリルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基はフェニルであり、−Ｑ１により置換されていない）であり得ず；そして
Ｙ２はＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯ
であり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４環式基は２，５−ジ
クロロフェニルである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基
はフェニルである）であり得ない。
実施態様Ｊ（形態２）の別の形態の化合物は、Ｒ２１が−ＣＨ３であるもので
ある。
実施態様Ｊ（形態３）の別の形態の化合物は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−
ＯＲ１０であるものである。
実施態様Ｊ（形態４）の別の形態の化合物は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−
ＯＲ１０であり、そしてＲ２１が−ＣＨ３であるものである。
式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、およびＪの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
Ｏ−Ａｒ２であるものである。
より好ましくは、Ｒ３が−ＣＯ−Ａｒ２である場合に、ＹはＯである。
式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、およびＪの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１が−（ＣＨ２）１−３−Ａ
ｒ４であるものである。
より好ましくは、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１
１が−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４である場合に、Ｔ１はＯである。
式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、およびＪの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１が−（Ｃ
Ｏ）−Ａｒ４であるものである。
式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、およびＪの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−Ｈであるものである。
式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、およびＪの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１が−Ａｒ４であるものであ
る。
より好ましくは、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ
１１が−Ａｒ４である場合に、Ｔ１はＯまたはＳである。
実施態様ＨおよびＪ（形態１および２）のより好ましい化合物は、Ｒ５が：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｒ１０）
からなる群より選択されるものである。
あるいは、実施態様ＨおよびＪ（形態１および２）のより好ましい化合物は、
Ｒ５が：
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群より選択されるものである。
最も好ましくは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である。
あるいは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である。
実施態様Ｈ、Ｉ（形態２）、およびＪ（形態２および４）のより好ましい化合
物は、ここで：
ｍは１であり；
Ｙ２はＯであり；
Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−Ｃ
Ｏ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ
９は、Ｃ１−４分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまた
はフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複
数で置換されており；
各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリ
ル、ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択され、そして
上記環式基は、−Ｑ１により必要に応じて単数または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり
、そして上記環式基は、−Ｑ１により必要に応じて単数または複数で置換されて
おり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
実施態様Ｉ（形態１）、およびＪ（形態３）のより好ましい化合物は、ここで
：
ｍは１であり；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ａｒ３環式基はフェニルであり、この環式基は必要に応じて−
Ｑ１により複数または単数で置換されており；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリルからなる
群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複
数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり
、そして上記環式基は、−Ｑ１により必要に応じて単数または複数で置換されて
おり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Ａｒ３環式基は、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニ
ル、およびインドリルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単数または複数で置換されている。
実施態様Ｈ、およびＪ（形態１および１）の好ましい化合物は：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；
Ｔ１はＯであり；そして
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、ここで、Ａｒ４環式基は、テトラゾリル、
ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択さ
れ、そして上記環式基は、−Ｑ１により必要に応じて単数または複数で置換され
ている、化合物である。
式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、およびＪの好ましい化合物は、Ｒ３は−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、ここで、Ａｒ４環
式基はピリジルであり、そして上記環式基は、−Ｑ１により必要に応じて単数ま
たは複数で置換されている、化合物である。
実施態様Ｊ（形態１）の好ましい化合物は、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここで；
Ｒ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式基は：
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここ
で−Ｒ１０は必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここで
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である）
または−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５は、Ｈまたは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル
基である）により必要に応じて単数または複数で置換されたフェニルである。
より好ましくは、Ａｒ３は、３または５位で−Ｃｌにより、または４位で−Ｎ
Ｈ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５により必要に応じて単数
または複数で置換されたフェニルである。
実施態様Ｊ（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、Ａｒ３環式基
は、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、およびベンゾ［ｂ］チオフェ
ニルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により
単数または複数で置換されており；
実施態様（Ｊ）（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、Ａｒ３環式基
は、キノリルおよびイソキノリルから選択され、そして上記環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単数または複数で置換されている。
実施態様Ｊ（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここで：
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、Ａｒ３環式基
は、
Figure 2008285493
により置換されたフェニルである。
実施態様Ｊの好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
Figure 2008285493
本発明の別の実施態様（Ｋ）のＩＣＥインヒビターは、以下の式のものである
：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキ
サゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルからなる群から選択される環であり；環は必要に応じて、−Ｑ１により
単数または複数置換されており；
Ｒ２は：
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
；
ｍは１または２であり；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐ア
ルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９
からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、
または−ＮＨ−を含む４〜８員の飽和炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基から
なる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択され
る少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上
の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そ
して環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
本実施態様の好ましい化合物は、ここで：
ｍは１であり；
Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノからなる群から選択される環であり、環は必
要に応じてハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、−ＮＨ−Ｒ９、−ＯＲ１０、ま
たは−Ｒ９により単数または複数置換されており、ここでＲ９は直鎖または分岐
Ｃ１−４アルキル基であり、そしてＲ１０はＨもしくは直鎖または分岐Ｃ１−４
アルキル基であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１３は、Ｈ、または必要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換されたＣ１−４分岐もしくは直鎖アルキル基であり、ここでＲ９は、Ｃ
１−４分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
であり、Ａｒ３はフェニルであり、必要に応じてＱ１で置換されており；
各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる
群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複
数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ
９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、
ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
好ましくは、この好ましい実施態様において、Ｒ１は（ｗ２）であり、そして他
の置換基は上記に定義されるものである。
この好ましい実施態様の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
より好ましくは、Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９
からなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０
は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
あるいは、この好ましい実施態様において、Ｒ１は（ｅ１０）であり、ならび
にＸ５はＣＨであり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
あるいは、この好ましい実施態様において、Ｒ１は（ｅ１０）であり、ならび
にＸ５はＮであり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
好ましくは、実施態様（Ｋ）の上記の任意の化合物において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そして他の置換基は上
記に定義されるものである。
より好ましくは、Ｒ１０は−Ａｒ３であり、そして他の置換基は上記に定義さ
れるものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０は−Ａｒ３であり、
ここで、Ａｒ３環式基は：
−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基である）；
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、Ｒ
１０は必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基で
あり、ここでＡｒ３はフェニルである）、
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９およびＲ１０は、独立して、−Ｃ１−４直
鎖または分岐アルキル基である）、または
−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５は、Ｈまたは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であ
る）により必要に応じて単数または複数置換されたフェニルである。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
最も好ましくは、Ａｒ３は−Ｃｌにより３位もしくは５位で、もしくは４位で
−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５により単数または複
数で置換されたフェニルである。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに
限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
あるいは、Ａｒ３は−Ｒ９により３位もしくは５位で；および−Ｏ−Ｒ５によ
り４位で単数または複数で置換されたフェニルであり、ここでＲ９はＣ１−４直
鎖または分岐アルキル基である。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに
限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
あるいは、このより好ましい実施態様において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０で
あり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、Ａｒ３環式基はインドリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルか
らなる群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数ま
たは複数置換されている。
最も好ましくは、Ａｒ３環式基はイソキノリルである。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
あるいは、このより好ましい実施態様において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０で
あり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、Ａｒ３環式基は
Figure 2008285493
により置換されたフェニルである。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
実施態様（Ｋ）の他の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
本発明の別の実施態様（Ｌ）のＩＣＥインヒビターは以下の式のものである：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１または２であり；
Ｒ１は、以下の式からなる群から選択され：
Figure 2008285493
Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキ
サゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルからなる群から選択さる環であり、環は必要に応じて−Ｑ１により単数
または複数置換されており；
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２、
からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−か
らなる群から選択され；
Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６からな
る群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−
ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アル
キル基であり；
Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じて
−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより単数ま
たは複数置換され得る：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、およ
び−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ
環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて
一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数ま
たは複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の環を
含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および
−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されていない。
好ましくは、
ｍは１であり；
Ｃは、ベンゾ、ピリド、およびチエノからなる群から選択さる環であり、環は必
要に応じてハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、もしくは−ＮＨ−Ｒ９、−ＯＲ
１０、または−Ｒ９により単数または複数置換されており、ここでＲ９は直鎖ま
たは分岐−Ｃ１−４アルキル基であり、そしてＲ１０は−Ｈもしくは直鎖または
分岐−Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１１は、−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からな
る群から選択され；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；
各Ａｒ３環式基は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数置換されており；
各Ａｒ４環式基は、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾ
リル、ピリミジニル、またはインドリルからなる群から選択され、そして上記環
式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数置換されており；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ
ＨＲ９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され、ここで各Ｒ９および各Ｒ１０は、独立して、必要に応
じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで
Ａｒ３はフェニルであり；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換された場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３基で置換されていない。
この好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない
：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
より好ましくは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であり、そして他の置換基は上記
されたものである。
あるいは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；
あるいは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである。
好ましくは、実施態様（Ｌ）の上記の任意の化合物において、Ｒ８は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９
からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０
は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
あるいは、本発明の実施態様（Ｌ）のＩＣＥインヒビターは、以下の式のもの
である：
Figure 2008285493
ここで：
ｍは１であり；
Ｒ１は：
Figure 2008285493
Ｒ３は：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および
−ＣＯ−Ａｒ２
からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；
−Ｒ９、
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
からなる群から選択され；
Ｙ２はＨ２またはＯであり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−
６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群
から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；
Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６からな
る群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐ア
ルキル基であり；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は：
Figure 2008285493
ここでＹはＯであり；
各Ａｒ３は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノ
リニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
ズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ
］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から
選択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数置換
されており；
各Ａｒ４は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、
ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群から選択さる環式基であり
、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数置換されてお
り；
各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である
）、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨ
Ｒ９、および
Figure 2008285493
からなる群から選択され；
但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換された場
合、上記さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３基で置換されておらず；
但し、ｍは１であり；
Ｒ１５は−ＯＨであり；
Ｒ２１は−Ｈであり；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
−Ｑ１により置換されていないフェニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル
、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチル
フェニルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は、−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環
式基は−Ｑ１により置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１
はＯであり、そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基は５−（１−（
４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ
５は：
−Ｈ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチ
オ）フェニル、４−（カルボキシエチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチ
ル）フェニル、４−（カルボキシプロピル）フェニル、２−フルオロフェニル、
２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９はイソブチルまたは−ＣＨ２−Ａｒ３であり、
そしてＡｒ３環式基はフェニルである）であり得ず；
そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基は５−（１−フェニル−３−
トリフルオロメチル）ピラゾリルまたは５−（１−（４−クロロ−２−ピリジニ
ル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基はフェニルである）であり得ず；
そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基は５−（１−（２−ピリジル
）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は４
−（ジメチルアミノメチル）フェニルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基は−Ｑ１により置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１
はＯであり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、ここでＡｒ４環式基は
２，５−ジクロロフェニルである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は４
−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル
、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチル）
イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリアゾ
リル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５
−ベンズイミダゾリルである）、または
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基は−Ｑ１により置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Ｙ２はＨ２であり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ
１はＯであり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、ここでＡｒ４環式基
は２，５−ジクロロフェニルである場合、Ｒ５は：
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（Ｒ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフ
ェニルである）であり得ない。
好ましくは、実施態様（Ｌ）の上記の任意の化合物において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ
）−Ｈであり、そしてＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０であり、そして他の置換基は上記に定義されるものである。
より好ましくは、Ｒ１０はＡｒ３であり、そして他の置換基は上記に定義され
るものである。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３
環式基は：
−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基である）；
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
ここでＲ１０は必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アル
キル基であり、ここでＡｒ３はフェニルである）、
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９およびＲ１０は、独立して、−Ｃ１−４直
鎖または分岐アルキル基である）、または
−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５はＨまたは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である
）により必要に応じて単数または複数置換されたフェニルである。
この好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されな
い：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
最も好ましくは、Ａｒ３は−Ｃｌにより３位もしくは５位で、もしくは４位で
−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５により単数または複
数で置換されたフェニルである。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これらに限定
されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限
定されない：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
あるいは、Ａｒ３は−Ｒ９により３位もしくは５位で；そして−Ｏ−Ｒ５によ
り４位で、単数または複数で置換されているフェニルであり、ここでＲ９は、Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基である。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定さ
れない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
この最も好ましい実施態様の別の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限
定されない：
Figure 2008285493
。
あるいは、この最も好ましい実施態様において：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてＡｒ３
環式基はインドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリル
、およびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そして上記環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数置換されている。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定さ
れない：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
最も好ましくは、Ａｒ３環式基はイソキノリルであり、そして上記環式基は必
要に応じて−Ｑ１により単数または複数置換されている。
この最も好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定さ
れない：
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
。
この最も好ましい実施態様の別の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限
定されない：
Figure 2008285493
あるいは、この最も好ましい実施態様においてＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は
Figure 2008285493
により置換されたフェニルである。
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これに限定さ
れない：
Figure 2008285493
このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を含むが、これに限定さ
れない：
Figure 2008285493
実施態様（Ｌ）の他の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
。
実施態様（Ｋ）の他の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
実施態様（Ｌ）の他の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
および
Figure 2008285493
実施態様（Ｋ）および（Ｌ）の最も好ましい化合物は、Ａｒ３環式基がイソキ
ノリルであるものである。
本発明の化合物は、同時係属中の米国出願第０８／５７５，６４１号および０
８／５９８，３３２号に記載されており、そしてこの開示物は本明細書中に参考
として援用される。
本発明の化合物は、約７００ダルトン未満かまたはそれに等しい分子量、より
好ましくは、約４００ダルトンと６００ダルトンとの間の分子量を有する。これ
らの好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血流により、容易に吸収され得
る。この経口投与を利用できることにより、このような化合物は、ＩＬ−１、ア
ポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介する疾患に対する経口的な投与
による治療および予防処方のための優れた薬剤となる。
本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、および当業者に公知の他のものを含め
た条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。こ
れらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に
、本発明の多くの化合物（特に、Ｒ３にアルデヒド基またはケトン基を含有し、
そしてＴにカルボン酸基を含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタ
ール）形態または水和形態をとり得る。例えば、実施態様（Ａ）の化合物は、以
下に描写する形態をとり得る。：
Figure 2008285493
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた
、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態また
はアセタール形態をとり得る：
Figure 2008285493
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性体形態を包含し得ることを理
解すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明
に包含される。
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な機能化によ
り、改変され得ることを理解すべきである。このような改変は、当該分野で公知
であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への
生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にす
るために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるもの
が挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の生
化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるように、
プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、代表
的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロ
ドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合
物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、イミン形態およびヒドラゾ
ン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のＲ３基
で生じる。プロドラッグ形態の他の例として、ＥＱ１およびＥＱ２に記載される
、ヘミケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシル
オキシアセタール形態、ケタール形態、およびアセタール形態が挙げられる。
ＩＣＥおよびＴＸがプロＩＧＩＦを切断し、それにより活性化する
ＩＣＥプロテアーゼは、インビトロおよびインビボにおいて不活性プロＩＬ−１
βをプロ炎症分子である成熟活性ＩＬ−１βにプロセスするその能力により、以
前に同定された。ここで、本発明者らは、ＩＣＥおよびその密接なホモログＴＸ
（Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃ．Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ， １４， １９１４
頁（１９９５））が、不活性プロＩＧＩＦをタンパク質分解的に切断し得ること
を示す。このプロセシング工程は、プロＩＧＩＦをその活性成熟形態であるＩＧ
ＩＦに変換するために必要とされる。プロＩＧＩＦのＩＣＥによる（そして恐ら
くＴＸによる）切断もまた、細胞からのＩＧＩＦの輸出を容易にする。
本発明者らは、最初に、Ｃｏｓ細胞にトランスフェクトされたプラスミドの一
過性同時発現を使用して、ＩＣＥ／ＣＥＤ−３プロテアーゼファミリーの任意の
公知のメンバーが、培養細胞中でプロＩＧＩＦをＩＧＩＦにプロセスし得るかど
うかを決定した（実施例２３）（図１Ａ）。
図１Ａは、ＩＣＥが、活性ＩＣＥの存在下で、プロＩＧＩＦを発現するプラス
ミドで同時トランスフェクトしたＣｏｓ細胞において、プロＩＧＩＦを切断する
ことを示す。Ｃｏｓ細胞は、プロＩＧＩＦ単独についての発現プラスミド（レー
ン２）、またはプロテアーゼのＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの野生型もしくは
不活性変異体をコードする示された発現プラスミド（レーン３〜１２）と組合わ
せてトランスフェクトされた。細胞溶解物が調製され、そして抗ＩＧＩＦ抗血清
との免疫ブロッティングによりＩＧＩＦタンパク質の存在について分析された。
レーン１は、偽のトランスフェクト細胞からの溶解物を含んだ。
プロＩＧＩＦとＩＣＥまたはＴＸとの同時発現は、プロＩＧＩＦの、天然に存
在する１８ｋＤａ成熟ＩＧＩＦと類似した大きさのポリペプチドへの切断をもた
らした。このプロセシング事象は、触媒システイン残基を変化させ、従ってＩＣ
ＥおよびＴＸを不活化する、単一の点変異によりブロックされる（Ｙ．Ｇｕら、
ＥＭＢＯ， １４， １９２３頁（１９９５））。
プログラム細胞死に関与するプロテアーゼであるＣＰＰ３２（Ｃａｓｐａｓｅ
−３）（Ｔ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．， ２６９， ３０７６１頁（１９９４）；Ｄ．Ｗ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、
Ｎａｔｕｒｅ， ３７６， ３７頁（１９９５））との同時発現は、プロＩＧＩ
Ｆの類似したポリペプチドへの切断をもたらしたが、一方、ＣＰＰ３２の密接な
ホモログであるＣＭＨ−１（Ｃａｓｐａｓｅ−７）（Ｊ．Ａ．Ｌｉｐｐｋｅら、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２７１， １８２５頁（１９９６）との同時発現
は、任意の有意な程度までプロＩＧＩＦを切断しなかった。従って、ＩＣＥおよ
びＴＸは、天然に存在する１８ｋＤａ ＩＧＩＦに類似した大きさのポリペプチ
ドにプロＩＧＩＦを切断し得ると思われる。
次に、本発明者らは、これらのシステインプロテアーゼの、精製された組換え
（Ｈｉｓ）６タグ化プロＩＧＩＦを基質として用いて、インビトロでプロＩＧＩ
Ｆを切断する能力を試験した（実施例２３）。
図１Ｂは、プロＩＧＩＦがＩＣＥによりインビトロで切断されることを示す。精
製された組換え（Ｈｉｓ）６タグ化プロＩＧＩＦ（２μｇ）は、実施例２３に記
載されるように、ＩＣＥまたはＣＰＰ３２インヒビターの存在下または非存在下
で、示されたシステインプロテアーゼと共にインキュベートされた。切断産物は
、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色により分析された。
ＩＣＥは、２４ｋＤａのプロＩＧＩＦを、約１８ｋＤａおよび６ｋＤａの２つ
のポリペプチドに切断した。ＩＣＥ切断産物のＮ末端アミノ酸配列決定は、１８
ｋＤａポリペプチドが、天然に存在するＩＧＩＦと同じＮ末端アミノ酸残基（Ａ
ｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ）を含むことを示した。これは、ＩＣＥ
が、プロＩＧＩＦをオーセンティックなプロセシング部位（Ａｓｐ３５−Ａｓｎ
３６）（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔ
ｙ， ６３， ３９６６頁（１９９５）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ
， ３７８， ８８頁（１９９５））で切断することを示す。ＣＰＰ３２切断産
物のＮ末端アミノ酸配列決定は、ＣＰＰ３２がＡｓｐ６９−Ｉｌｅ７０でプロＩ
ＧＩＦを切断することを示した。
プロＩＧＩＦのＩＣＥによる切断は、１．４×１０７Ｍ−１ｓ−１の触媒効率
（ｋｃａｔ／ＫＭ）（ＫＭ＝０．６±０．１μＭ；ｋｃａｔ＝８．６±０．３ｓ
−１）で高度に特異的であり、そして特異的なＩＣＥインヒビター（Ａｃ−Ｔｙ
ｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド）およびＣｂｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケトン（Ｎ．Ａ．Ｔｈ
ｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｎａｔｕｒｅ， ３５６， ７６８頁（１９９２）；Ｒ．
Ｅ．Ｄｏｌｌｅら．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ３７， ５６３頁（１９９
４））により阻害される。
図１Ｃは、インビトロでのＩＣＥ切断物がプロＩＧＩＦを活性化することを示
す。非切断プロＩＧＩＦ、プロＩＧＩＦのＩＣＥ切断産物またはＣＰＰ３２切断
産物、または組換え成熟ＩＧＩＦ（ｒＩＧＩＦ）はそれぞれ、１２ｎｇ／ｍｌま
たは１２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度までＡ．Ｅ７細胞培養物に添加された（実施例
２３を参照のこと）。１８時間後、培養培地中のＩＦＮ−γはＥＬＩＳＡにより
定量された。非切断プロＩＧＩＦは、検出可能なＩＦＮ−γ誘導活性を有さなか
ったが、一方、ＩＣＥ切断プロＩＧＩＦは、Ｔｈ１細胞におけるＩＦＮ−γ産生
の誘導に活性であった。
ＩＣＥと同様に、ＩＣＥホモログＴＸはまた、プロＩＧＩＦを類似の大きさの
ポリペプチドに切断した。しかし、その触媒効率は、ＩＣＥについて示されたも
のより約２オーダー大きさが低かった。
上記のＣｏｓ細胞実験からの観察と一致して、異なる部位（Ａｓｐ６９−Ｉｌ
ｅ７０）ＣＰＰ３２で切断されたプロＩＧＩＦおよび得られたポリペプチドは、
ほとんどＩＦＮ−γ誘導活性を有さなかった（図１Ｃ）。ＣＭＨ−１およびグラ
ンザイム（ｇｒａｎｚｙｍｅ）Ｂはそれぞれ、任意の有意な程度までプロＩＧＩ
Ｆを切断しなかった。
合わせて、これらの結果は、ＩＣＥおよびＴＸが、Ｃｏｓ細胞およびインビト
ロの両方において、オーセンティックな成熟部位で不活性プロＩＧＩＦ前駆体を
プロセスして、生物学的に活性なＩＧＩＦ分子を生成し得ることを示す。
ＩＣＥによるプロＩＧＩＦのプロセシングは、その輸送を促進する
ＩＧＩＦは、インビボで活性化Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞およびマクロファージにより
生成され、そしてエンドトキシンによる刺激の際に細胞外に輸出される（Ｈ．Ｏ
ｋａｍｕｒａら， Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ６３，
３９６６頁（１９９５）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７８，
８８頁（１９９５））。本発明者らは、Ｃｏｓ細胞同時発現系（実施例２３）
を使用して、ＩＣＥによるプロＩＧＩＦの細胞内切断が、細胞からの成熟ＩＧＩ
Ｆの輸出を促進するか否かを調べた。プロＩＬ−１βについては、それがＩＣＥ
によって活性ＩＬ−１βに切断される場合、上述の通りである（Ｎ．Ａ．Ｔｈｏ
ｒｎｂｅｒｒｙら、Ｎａｔｕｒｅ， ３５６， ７６８頁（１９９２））。
図２Ａにおいて、プロＩＧＩＦ単独（レーン２および６）についての発現プラ
スミド、あるいは野生型（レーン３および７）または不活性変異ＩＣＥ（レーン
４および８）をコードする発現プラスミドと組合わせてトランスフェクトしたＣ
ｏｓ細胞は、３５Ｓ−メチオニンで代謝標識された（実施例２４を参照のこと）
。細胞溶解物（左）および馴化培地（右）は、抗ＩＧＩＦ抗血清で免疫沈降され
た。免疫沈降タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび蛍光光度分析により分析さ
れた（図２Ａ）。
成熟ＩＧＩＦの大きさに対応する１８ｋＤａポリペプチドは、プロＩＧＩＦお
よびＩＣＥを同時発現するＣｏｓ細胞の馴化培地において検出されたが、一方、
プロＩＧＩＦおよび不活性ＩＣＥ変異体（ＩＣＥ−Ｃ２８５Ｓ）、またはプロＩ
ＧＩＦ単独（−）を同時発現するＣｏｓ細胞は、非常に弱いレベルのプロＩＧＩ
Ｆのみを輸出し、成熟ＩＧＩＦは検出されなかった。本発明者らは、約１０％の
成熟ＩＧＩＦが、同時トランスフェクトされた細胞から輸出されたが、一方９９
％を超えるプロＩＧＩＦが細胞内に保持されたと推定する。
本発明者らはまた、細胞溶解物および上記のトランスフェクト細胞の馴化培地
におけるＩＦＮ−γ誘導活性の存在を測定した（実施例２４を参照のこと）。Ｉ
ＦＮ−γ誘導活性は、プロＩＧＩＦおよびＩＣＥを同時発現するＣｏｓ細胞の細
胞溶解物および馴化培地の両方において検出されたが、プロＩＧＩＦ単独または
ＩＣＥ単独のいずれかを発現する細胞においては検出されなかった（図２Ｂ）。
これらの結果は、プロＩＧＩＦのＩＣＥ切断は、細胞からの成熟活性ＩＧＩＦ
の輸出を容易にすることを示す。
プロＩＧＩＦは、インビボでのＩＣＥの生理学的な基質である
生理学的条件下のタンパク質分解活性およびＩＧＩＦ輸送におけるＩＣＥの役
割を研究するために、本発明者らは、プロＩＧＩＦのプロセシングならびにＰｒ
ｏｐｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ誘発野生型マウスおよびＩＣＥ欠損（
ＩＣＥ−／−）マウスから採集されたリポ多糖（ＬＰＳ）活性化Ｋｕｐｆｆｅｒ
細胞からの成熟ＩＧＩＦの輸送を試験した（実施例２５）。
図３Ａに示されるように、ＩＣＥ−／−マウス由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞は、
ＩＧＩＦ輸送が欠損している。野生型およびＩＣＥ−／−マウスのＫｕｐｆｆｅ
ｒ細胞溶解物は、ＥＬＩＳＡにより測定されるような類似した量のＩＧＩＦを含
んでいた。しかし、ＩＧＩＦは、野生型の馴化培地にのみ検出され得るが、ＩＣ
Ｅ−／−細胞の馴化培地では検出されなかった。従って、ＩＣＥ欠損（ＩＣＥ−
／−）マウスは、プロＩＧＩＦを合成するが、細胞外プロＩＧＩＦまたは成熟Ｉ
ＧＩＦとしてそれを輸出しない。
ＩＣＥ欠損（ＩＣＥ−／−）マウスが、細胞内プロＩＧＩＦをプロセスするが
、ＩＧＩＦを輸送しないか否かを決定するために、実施例２５に記載されるよう
に、野生型マウスおよびＩＣＥ−／−マウス由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞が、３５
Ｓメチオニンで代謝的に標識され、そしてＩＧＩＦ免疫沈降実験が、細胞溶解物
および馴化培地で行われた。これらの実験は、プロセスされないプロＩＧＩＦが
、野生型およびＩＣＥ−／−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の両方で存在することを証明し
た。しかし、１８ｋＤａ成熟ＩＧＩＦは、野生型の馴化培地でのみ存在し、そし
てＩＣＥ−／−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の馴化培地では存在しなかった（図３Ｂ）。
これは、活性ＩＣＥが、プロセスされたＩＧＩＦの細胞外への輸送のために細胞
において必要とされることを示す。
さらに、野生型Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞由来の馴化培地は、ＩＦＮ−γ誘導活性を
含んでいたが、ＩＣＥ−／−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の馴化培地は含んでいなかった
。この活性は、中和ＩＬ−１２抗体に不感受性であったので、ＩＬ−１２作用に
帰さなかった。ＩＣＥ−／−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の馴化培地におけるＩＧＩＦの
非存在は、プロＩＧＩＦのＩＣＥによるプロセシングが活性ＩＧＩＦの輸出に必
要とされるというＣｏｓ細胞における知見と一致した。
図３Ｃおよび３Ｄは、ＩＣＥ−／−マウスが、インビボにおいて、ＩＧＩＦお
よびＩＦＮ−γそれぞれの血清レベルを低下したことを示す。熱不活化Ｐ．ａｃ
ｎｅｓでプライムした野生型（ＩＣＥ＋／＋）およびＩＣＥ−／−マウス（ｎ＝
３）は、ＬＰＳでチャレンジし（実施例２６）、そしてチャレンジされたマウス
の血清中のＩＧＩＦ（図３Ｃ）およびＩＦＮ−γ（図３Ｄ）のレベルは、ＬＰＳ
チャレンジの３時間後にＥＬＩＳＡにより測定された（実施例２５）。
Ｐ．ａｃｎｅｓおよびＬＰＳにより刺激されたＩＣＥ−／−マウスの血清は、
低下したレベルのＩＧＩＦを含み（図３Ｃ）、そして抗ＩＬ−１２抗体の存在下
でＩＦＮ−γ誘導活性は検出され得なかった。低下した血清レベルのＩＧＩＦは
、ＩＣＥ−／−マウスの血清における有意により低いレベルのＩＦＮ−γを説明
すると思われる（図３Ｄ）。なぜなら、本発明者らは、これらの条件下で、ＩＣ
Ｅ−／−マウスにおけるＩＬ−１２の産生において有意な差異を観察しなかった
からである。この解釈は、野生型およびＩＣＥ−／−マウス由来の非接着脾細胞
が、インビトロで組換え活性ＩＧＩＦにより刺激されると、類似した量のＩＦＮ
−γを生成したという知見と一致する。従って、ＩＦＮ−γの損なった生成は、
ＩＣＥ−／−マウスのＴ細胞における明らかな欠陥によらない。
まとめると、これらの結果は、インビトロおよびインビボの両方での、ＩＧＩ
Ｆ前駆体のプロセシングおよび活性ＩＧＩＦの輸出におけるＩＣＥの重要な役割
を確立する。
血清レベルのＩＦＮ−γとインビボでのＩＣＥ活性との間のより詳細な関連を
調べるために、野生型およびＩＣＥ欠損マウスのＬＰＳでのチャレンジ後の時間
経過が行われた（実施例２６）（図４）。
図４は、野生型マウスにおける血清ＩＦＮ−γの経過時間の増加を示し、≧１
７ｎｇ／ｍｌの維持されたレベルが、ＬＰＳチャレンジ後の９〜１８時間生じた
。上記の実験により予想されるように、血清ＩＦＮ−γレベルは、ＩＣＥ−／−
マウスにおいて有意により低く、最大２ｎｇ／ｍｌ（これは、野生型マウスにお
いて観察されたレベルの約１５％である）が同一の時間期間にわたって達成され
た（図４）。
動物は、敗血症の臨床的徴候についても観察され、そして体温が、３０ｍｇ／
ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（ＩＣＥ−／−のみ）でチャレンジされた
、野生型およびＩＣＥ−／−マウスにおいて４時間間隔で測定された。図４にお
ける結果は、野生型マウスが、ＬＰＳチャレンジの１２時間以内に体温において
有意な減少（３６℃から２６℃）を経験したことを示す。臨床的敗血症の徴候は
明らかであり、そして全ての動物は、２４〜２８時間以内に死んだ。
対照的に、３０ｍｇ／ｋｇ ＬＰＳによりチャレンジされたＩＣＥ−／−マウ
スは、苦痛の最小限の徴候と共に体温の３℃〜４℃の減少のみを経験し、そして
致死性は観察されなかった。１００ｍｇ／ｋｇのＬＰＳでチャレンジされたＩＣ
Ｅ−／−マウスは、３０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ用量で野生型マウスに類似した臨床
的徴候（体温の減少および死亡率）を経験した。
ＩＣＥインヒビターＡｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯは、ＩＬ−１βおよびＩＦＮ−γ
生成の等価なインヒビターである
生物学的に活性なＩＧＩＦのプロセシングおよび分泌は、ＩＣＥにより媒介さ
れるので、本発明者らは、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイにおいてＩＬ−
１βおよびＩＦＮ−γに対する、可逆的なＩＣＥインヒビター（Ａｃ−ＹＶＡＤ
−ＣＨＯ）の活性を比較した（実施例２７）。
図５における結果は、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ ＩＣＥインヒビターの、ヒト
ＰＢＭＣにおいてＩＬ−１βおよびＩＦＮ−γ生成を、それぞれ２．５μＭのＩ
Ｃ５０で減少させる能力について類似の効力を示す。類似の結果が、野生型マウ
ス脾細胞を用いる研究において得られた。
これらの知見は、プロＩＧＩＦがＩＣＥの生理学的な基質であるさらなる証拠
を提供し、そしてＩＣＥインヒビターがＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γの生理学的レ
ベルを制御するための有用な手段であることを示唆する。
まとめると、本発明者らは、ＩＣＥが、インビボおよびインビトロでＩＧＩＦ
およびＩＦＮ−γレベルを制御し、そしてＩＣＥインヒビターが、ヒト細胞にお
いてＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γのレベルを減少し得ることを見出した。これらの
結果は、同時係属米国出願第０８／７１２，８７８号に記載され、この開示が本
明細書中に参考として援用される。
（組成物および方法）
本発明の薬学的組成物および方法は、インビボでのＩＬ−１、ＩＧＩＦ、およ
びＩＦＮ−γレベルの制御に有用である。従って、本発明の方法および組成物は
、ＩＬ−１、ＩＧＩＦ、およびＩＦＮ−γにより媒介される状態を処置するか、
またはこれらの発達、作用の重篤度を低減するために有用である。
本発明の化合物は、ＩＣＥに対する効果的なリガンドである。従って、これら
の化合物は、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、およびＩＦＮ−γが媒介する
疾患における事象を標的および阻害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫性
疾患、破壊性骨、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパ
クの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ＩＣＥ
を阻害することにより前駆体ＩＬ−１βの成熟ＩＬ−１βへの変換を阻害する。
ＩＣＥは、成熟ＩＬ−１の生成に必須なために、この酵素の阻害は、成熟ＩＬ−
１の生成を阻害することにより、ＩＬ−１が媒介する生理学的な作用および症状
（例えば、炎症）の開始を効果的にブロックする。それゆえ、ＩＬ−１β前駆体
の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、ＩＬ−１インヒビターとして
、効果的に機能する。
同様に、本発明の化合物は、前駆体ＩＧＩＦの成熟ＩＧＩＦへの変換を阻害す
る。従って、ＩＧＩＦ生成を阻害することにより、本発明の化合物は、ＩＦＮ−
γ生成のインヒビターとして効果的に機能する。
従って、本発明の１つの実施態様は、被験体におけるＩＧＩＦ生成を減少させ
る方法を提供し、この方法は、治療的有効量のＩＣＥインヒビターおよび薬学的
に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
本発明の別の実施態様は、被験体におけるＩＦＮ−γ生成を減少させる方法を提
供し、この方法は、治療的有効量のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に受容可能
なキャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
別の実施態様において、本発明の方法は、プロＩＧＩＦを活性ＩＧＩＦに切断
し得るＩＣＥ関連プロテアーゼのインヒビター、および薬学的に受容可能なキャ
リアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。１つのこのような
ＩＣＥ関連プロテアーゼは、上述されるようにＴＸである。従って、本発明は、
ＴＸインヒビターを投与することにより、ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γレベルを制
御するための方法および薬学的組成物を提供する。
プロＩＧＩＦを活性ＩＧＩＦ形態にプロセスし得る他のＩＣＥ関連プロテアー
ゼがまた見出され得る。従って、これらの酵素のインヒビターは、当業者により
同定され得、そしてまた本発明の範囲内にあることが予想される。
本発明の化合物は、従来の様式にて、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、ま
たはＩＦＮ−γにより媒介される疾患の処置に使用され得る。このような処置方
法、それらの用量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から、当
業者により選択され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式
およびその疾患の重篤度を弱めるのに効果的な量で、ＩＬ−１、アポトーシス、
ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γ媒介疾患を罹っている患者への投与のための薬学的
に受容可能なアジュバントと組み合わせてもよい。
あるいは、本発明の化合物は、長時間にわたって、ＩＬ−１、アポトーシス、
ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介する疾患に対し個体を処置するか保護する組
成物および方法にて、使用され得る。化合物は、このような組成物にて、薬学的
組成物におけるＩＣＥインヒビターの通常の利用に一致する様式で、単独で、ま
たは本発明の他の化合物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物
は、通常ワクチンにおいて使用される薬学的に受容可能なアジュバントと組み合
わされ、そしてＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介す
る疾患に対し長期間にわたって個体を保護するための予防的有効量で投与され得
る。
本発明の化合物はまた、種々のＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩ
ＦＮ−γが媒介する疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他のＩ
ＣＥインヒビターと同時投与され得る。
さらに、本発明の化合物は、通常の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプ
ロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以
外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと共に使用され得る。
本発明の化合物はまた、ＩＬ−１が媒介する疾患症状（例えば、炎症）を予防
するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαイ
ンターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、イ
ンターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソ
ンおよびｒＥＰＯ）と組み合わせて、またはプロスタグランジンと組み合わせて
、投与され得る。
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与するとき、それ
らは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬
学的組成物または予防組成物は、本発明のＩＣＥインヒビターおよび別の治療剤
または予防剤の組合せを含む。
本発明の薬学的組成物は、いずれかの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバ
ントまたはビヒクルと共に、本発明のいずれかの化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に
受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミ
ナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己エマルジョン化薬物送達系（Ｓ
ＥＤＤＳ）（例えば、ｄα−トコフェロール ポリエチレングリコール １００
０ スクシネートまたは他の類似したポリマー送達物質）、血清タンパク質（例
えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水
、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネ
シウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコ
ール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、
ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコー
ルおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の送達
を増強するために、シクロデキストリン（例えば、α−、β−、およびγ−シク
ロデキストリン）、または化学修飾された誘導体（例えば、２−および３−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキ
ストリン）、あるいは他の可溶化誘導体もまた有利に使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、
直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与
され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性
で薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。い
くつかの場合において、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強す
るために、処方物のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩衝液で調整
され得る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内
、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技
術を含む。
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液とし
て、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤ま
たは湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸濁剤を用いて、当該技術分野
で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例
えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な
希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され
得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液およ
び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または
懸濁媒体として、従来使用されている。この目的には、いずれのブランドの不揮
発性油も使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含
まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の
薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それら
のポリオキシエチル化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これ
らのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例え
ば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口的に受容可能な投薬形態（これには
、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限
定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途のための錠剤の場合には、通
常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。
カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスタ
ーチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、その有効成分は、乳化剤お
よび懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、ある種の甘味料および／または着香
剤および／または着色剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。
これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温
で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放
出する）とを混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバ
ター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定され
ない。
所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包
含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚に局所
的に適用するためには、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解
した活性成分を含む適切な軟膏で、処方されるべきである。本発明の化合物の局
所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔ
ｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あ
るいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物
を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアには、
鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルワ
ックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノ
ール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本
発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤により、または適切な浣腸製剤にて、
下部腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発
明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。こ
のような組成物は、薬学的処方の当該分野で周知の技術に従って調製され、そし
て生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生
物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当
該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
有効成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は１日あたり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベルは、以下を含むＩＬ−１、
アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介する疾患の防止および処置に
有用である：炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性
疾患、変性疾患、壊死疾患、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼
吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼蒼、硬皮症、慢
性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）
、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病、骨粗
鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性
メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬
化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、および発作による神
経学的損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あ
るいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療
として使用され得る。単回投薬形態を作製するためにキャリア物質と組合わせさ
れ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投薬形態に依存して変化す
る。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ま
しくは、このような調製物は、約２０〜約８０％の活性化合物を含む。
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、またはそ
の組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、また
はその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善
された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、
患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし
得る。
当業者が理解するように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要とされ得
る。あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子
（使用される特定の化合物、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投
与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に
対する素因、および処置医師の判断を含む）に依存する。
本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１媒介疾患には、炎症性
疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾
患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物により治療または予
防され得るアポトーシス媒介疾患には、変性疾患が挙げられる。
治療または予防され得る炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘
息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好まし
くは、炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎である。
治療または予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ
、全身性紅斑性狼蒼、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、イ
ンシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少
症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾
患、クローン病、乾癬、および対宿主性移植片病が挙げられるが、これらに限定
されない。好ましくは、自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、
クローン病、または乾癬である。
治療または予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連
骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
治療または予防され得る増殖性疾患には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血
病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これ
らに限定されない。
治療または予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細
菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１媒介変性疾患またはＩ
Ｌ−１媒介壊死疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、および
心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、変性疾患は、ア
ルツハイマー病である。
本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には
、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性
硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、および発作による
神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法は、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γが媒介する炎症状態、自己免疫状
態、感染性状態、増殖性状態、破壊性骨状態、壊死状態、および変性状態（疾患
、障害、または作用を含む）の発達、重篤度、または作用を処置するか、または
低減するために使用され得、ここで状態は、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの生成の
増大したレベルにより特徴づけられる。
このような炎症性状態の例として、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息
、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳虚血、心筋
虚血、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、炎症性状態は、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝
炎、および成人呼吸窮迫症候群である。
このような感染性状態の例として、感染性肝炎、敗血症、敗血症ショック、お
よび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
このような自己免疫状態の例として、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼蒼、硬皮症
、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ
型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減
少症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、扁平苔癬、対宿主性移植片病、急性
皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、急性皮膚
炎、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、お
よびネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、自己免疫状態は、糸球体腎炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型
）、若年性糖尿病、乾癬、対宿主性移植片病（移植片拒絶を含む）、および肝炎
が挙げられるが、これらに限定されない。
このような破壊性骨障害の例として、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨疾患
が挙げられるが、これらに限定されない。
このような増殖性状態の例として、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転
移性メラノーマ、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに
限定されない。
このような神経変性状態の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、お
よびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、およびＩＦＮ−γが媒介する
疾患を予防し治療するために、本明細書で開示の化合物を使用することに焦点を
あてているものの、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのイン
ヒビターとして使用され得る。
本発明の化合物はまた、ＩＣＥまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に
結合する市販試薬として有用である。市販試薬としては、本発明の化合物および
それらの誘導体を使用してＩＣＥおよびＩＣＥホモログのための生化学的アッセ
イまたは細胞アッセイにおける標的ペプチドのタンパク質分解をブロックし得る
か、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質と
して安定な樹脂に結合し得る。市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特
徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。
（Ｎ−アシルアミノ化合物を調製するプロセス）
本発明のＩＣＥインヒビターは、従来の技術を用いて合成され得る。有利には
、これらの化合物は、従来より、容易に利用可能な出発物質から合成される。
本発明の化合物は、既知の最も容易に合成されるＩＣＥインヒビターの中にある
。以前に記載されたＩＣＥインヒビターは、しばしば、４つ以上のキラル中心お
よび多くのペプチド結合を含む。本発明の化合物が合成され得る相対的な容易さ
は、これらの化合物の大規模な生成を示す。
例えば、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるプロセスを用いて調製さ
れ得る。当業者により認識され得るように、これらのプロセスは、本願に記載お
よび請求される化合物が合成され得る唯一の手段ではない。さらなる方法は、当
業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される種々の合成工程は、所望
の化合物を生じるための、別の配列または順番で行われ得る。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための好ましい方法を提供する。従
って、別の実施態様において、（Ｍ）は以下の工程を含む、Ｎ−アシルアミノ化
合物を調製するためのプロセスが提供される：
（ａ）不活性雰囲気下室温で、不活性溶媒、トリフェニルフォシン、求核性スカ
ベンジャー、およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）の存
在下で、カルボン酸とＮ−ａｌｌｏｃ保護アミン（ａｍｉｎｏ）とを混合する工
程；および
（ｂ）ＨＯＢＴおよびＥＤＣを工程（ａ）の混合物に添加し；そして必要に応じ
て以下のさらなる工程を含む工程：
（ｃ）酸およびＨ２Ｏの存在下で、工程（ｂ）の混合物を加水分解する工程であ
って、ここで工程（ｂ）の混合物は、加水分解前に必要に応じて濃縮される、工
程。
好ましくは、不活性溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２およ
びＤＭＦの混合物である。
好ましくは、求核スカベンジャーは、ジメドン、モルフォリン、トリメチルシ
リルジメチルアミン、またはジメチルバルビツール酸である。より好ましくは、
求核スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビ
ツール酸である。
好ましくは、溶液は、トリフルオロ酢酸を約１〜９０重量％含む。より好まし
くは、溶液は、トリフルオロ酢酸を約２０〜５０重量％含む。
あるいは、溶液は、塩酸を約０．１〜３０重量％含む。より好ましくは、溶液は
、塩酸を約０．１〜３０重量％含む。
より好ましくは、上記のプロセスにおいて、不活性溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｄ
ＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物であり、そして求核スカベンジ
ャーは、ジメドン、モルフォリン、トリメチルシリルジメチルアミン、またはジ
メチルバルビツール酸である。
最も好ましくは、上記のプロセスにおいて、不活性溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｄ
ＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物であり、そして求核スカベンジ
ャーは、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である
。
好ましくは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）により示され：
Figure 2008285493
ここで：
Ｒ１は、実施態様（Ａ）において上記で定義され；
Ｒ２は以下であり：
Figure 2008285493
ここで、Ｒ５１は、実施態様（Ｂ）において上記で定義され；
Figure 2008285493
または
Figure 2008285493
。
好ましくは、Ｎ−ａｌｌｏｃ−保護アミンは：
Figure 2008285493
であり、ここでＲ５１は上記で定義される。
好ましいプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ａ）において定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ
１は実施態様（Ｂ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）にお
いて上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｂ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｃ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｃ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｄ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｄ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｅ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｅ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｆ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｆ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｇ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｇ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｇ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｈ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｈ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｉ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｉ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｊ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｊ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｋ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｋ）におい
て上記で定義される。
あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで
、Ｒ１は実施態様（Ｌ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様（Ｍ）
において上記で定義される。
好ましくは、これらの別のプロセスにおいて、置換基は実施態様（Ｌ）におい
て上記で定義される。
本発明をより十分に理解するために、以下の実施例が示される。これらの実施
例は、例示の目的のためのみであり、そしていかようにも、本発明の範囲を限定
するように解釈されるべきではない。
（実施例１）
（ＩＣＥの阻害）
本発明の化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数（Ｋｉ）およ
びＩＣ５０値を得た。
（１． ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセイ）
このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐニトロア
ニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、Ｌ．Ａ． Ｒｅｉｔｅｒ （Ｉｎ
ｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ４３、８７〜９６
（１９９４））に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
６５μｌの緩衝液（１０ ｍＭトリス、１ ｍＭ ＤＴＴ、 ０．１％ ＣＨＡ
ＰＳ ＠ｐＨ ８．１）
１０μｌのＩＣＥ （約１ｍＯＤ／分の速度を得るための５０ ｎＭの最終濃度
）
５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター混合物
２０μｌの４００μＭ基質（８０ μＭの最終濃度）
１００μｌの全反応容量
この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行う。
ここで挙げた順序で、このウェルに、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（もし、イ
ンヒビターが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全
てのウェルに存在する時点から始めて１５分間、室温でインキュベートしたまま
にする。このマイクロタイタープレートの読みを、３７℃でインキュベートする
ようにセットする。１５分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を
直接添加し、この反応を、３７℃で２０分間での４０５〜６０３ ｎｍの発色団
（ｐＮＡ）の放出を追跡することによりモニターする。データの線形適合（ｌｉ
ｎｅａｒ ｆｉｔ）を行い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒビターの
関与する実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他の実験では、１００μｌ
の容量を補うために緩衝液を用いる。
（２． 蛍光性基質を用いた酵素アッセイ）
このアッセイは、本質的に、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｎａｔｕｒｅ ３５６
：７６８〜７７４（１９９２））に従って行ない、この文献に述べてある基質１
７を用いる。この基質は、以下である：アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）。以下の成分を混合する：
６５μｌの緩衝液（１０ ｍＭトリス、１ ｍＭ ＤＴＴ、 ０．１％ ＣＨＡ
ＰＳ ＠ｐＨ ８．１）
１０μｌのＩＣＥ （２〜１０ ｎＭの最終濃度）
５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター溶液
２０μｌの１５０μＭ基質（３０ μＭの最終濃度）
１００μｌの全反応容量
このアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行う。このウェル
に、緩衝液およびＩＣＥを添加する。これらの成分を、温度制御したウェルプレ
ートにて、３７℃で１５分間インキュベートしたままにする。１５分間のインキ
ュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加することにより反応を開始し
、この反応を、３８０ ｎｍの励起波長および４６０ ｎｍの発光波長を用いた
ＡＭＣ発蛍光団の放出を追跡することにより３７℃で３０分間モニターする。各
ウェルに対するデータの線形適合操作を行い、その速度を、秒あたりの蛍光単位
で決定する。
酵素阻害定数（Ｋｉ）または阻害様式（競合的、不競合的もしくは非競合的）
の決定については、種々のインヒビター濃度での酵素アッセイにて決定した速度
データを、標準的酵素動力学的式（Ｉ．Ｈ． Ｓｅｇｅｌ 、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋ
ｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｅｃｅ、１９７５を参照の
こと）にコンピューターで適合させる。
不可逆的インヒビターについての２次速度定数の決定を、蛍光対時間データを
Ｍｏｒｒｉｓｏｎの進行式に適合させることにより行った。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，
Ｊ．Ｆ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．， ２， ３４７−３６
８頁 （１９８５）。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙらは、ＩＣＥの不可逆的インヒビタ
ーの速度定数の測定のためのこれらの方法の記載を発表した。Ｔｈｏｒｎｂｅｒ
ｒｙ， Ｎ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３３， ３９２３−３９４
０頁 （１９９４）。動力学的に事前の複合体形成が観察され得ない化合物につ
いては、２次速度定数（ｋｉｎａｃｔ）を、ｋｏｂｓ対［Ｉ］の直線プロットの
勾配から直接得る。酵素への事前の複合体形成が検出され得る化合物については
、ｋｏｂｓ対［Ｉ］の双曲線プロットを、飽和動力学についての式に適合させて
、最初にＫｉおよびｋ’を得る。次いで、２次速度定数ｋｉｎａｃｔを、ｋｉ／
Ｋ’により得る。
（３． ＰＢＭＣ細胞アッセイ）
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または強化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）付着性単核
細胞の
混合集団を用いた、ＩＬ−１βアッセイ
ＩＣＥによるプレＩＬ−１βのプロセッシングを、種々の細胞供給源を用いて
、細胞培養物で測定し得る。健康なドナーから得たヒトＰＢＭＣは、多くのクラ
スの生理学的スティミュレーターに応答してインターロイキンおよびサイトカイ
ンのスペクトルを生じるリンパ球のサブタイプおよび単核細胞の混合集団を提供
する。ＰＢＭＣに由来の付着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン生成
の選択研究のための正常な単球の強化供給源を提供する。
（実験手順）
ＤＭＳＯまたはエタノール中の試験化合物の最初の希釈シリーズを調製し、Ｒ
ＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地（これは、２ ｍＭのＬ−グルタミン、１０ ｍＭの
ＨＥＰＥＳ、５０Ｕの５０μｇ／ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有する）に引き
続き希釈して、０．４％ＤＭＳＯまたは０．４％エタノールを含む４×最終試験
濃度の薬剤をそれぞれ得る。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての薬剤希釈液に対して
０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイで決定した試験化合物の見掛けのＫｉを含
めた濃度滴定は、一般に、一次化合物の選別に用いられる。
一般に、５個〜６個の化合物希釈液を試験し、各細胞培養物の上清に対して二
連のＥＬＩＳＡ測定を用いて、この細胞成分のアッセイを２連で行った。
ＰＢＭＣの単離およびＩＬ−１のアッセイ：
１パイント（４０〜４５ ｍｌの最終容量の血漿および細胞を生じる）のヒト血
液から単離したバッフィーコート細胞を、８０ ｍｌまで培地で希釈し、Ｌｅｕ
ｋｏＰＲＥＰ分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、それぞれ
、１０ ｍｌの細胞懸濁液を重層する。１５００〜１８００×ｇでの１５分間の
遠心分離後、この血漿／培地層を吸引し、次いで、この単核細胞層をパスツール
ピペットで集め、そして１５ ｍｌの円錐型遠心チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に
移す。培地を加えて、その容量を１５ ｍＬとし、穏やかに細胞を反転すること
により混合し、そして３００×ｇで１５分間遠心分離する。このＰＢＭＣペレッ
トを小容量の培地に再懸濁し、細胞を数えて、６×１０６細胞／ｍｌに調整する
。
この細胞アッセイのためには、２４ウェルの平底細胞組織培養プレート（Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ）の各ウェル（０．５ ｍｌの試験化合物希釈液および０．５ ｍｌ
のＬＰＳ溶液（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ−３０１２；完全ＲＰＭＩ培地で調製した２０
ｎｇ／ｍｌ溶液；最終ＬＰＳ濃度は５ ｎｇ／ｍｌ））に、１．０ ｍｌの細
胞懸濁液を添加する。試験化合物およびＬＰＳの０．５ ｍｌ添加物は、通常、
このウェルの内容物を混合するのに充分である。１実験あたり、３個のコントロ
ール混合物を操作し、それらは、ＬＰＳのみ、溶媒ビヒクルコントロール、およ
び／または最終培養容量を２．０ ｍｌに調整するためのさらなる培地のいずれ
かである。この細胞培養物を、５％のＣＯ２の存在下にて、３７℃で１６〜１８
時間インキュベートする。
インキュベーション期間の最終時点で、細胞を取り出し、１５ ｍｌの円錐型
遠心チューブに移す。２００ ｘｇでの１０分間の遠心分離後、上清を取り出し
、１．５ ｍｌのエッペンドルフチューブに移す。この細胞ペレットは、プレＩ
Ｌ−１β特異的抗血清を用いるウェスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡによ
り、サイトゾル抽出液中のプレＩＬ−１βおよび／または成熟ＩＬ−１βの含量
を生化学的に評価するために利用され得ることは注目され得る。
（付着性単核細胞の単離）
上記のように、ＰＢＭＣを単離し調製する。まずウェルに培地（１．０ ｍｌ
）を添加し、続いて、このＰＢＭＣ懸濁液０．５ ｍｌを添加する。１時間のイ
ンキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、各ウェルから、非付着性細胞
を吸引する。次いで、培地１．０ ｍＬと共に、ウェルを穏やかに３回洗浄し、
１．０ ｍＬ培地に最終的に再懸濁させる。付着性細胞の強化により、一般に、
１ウェルあたり、２．５〜３．０×１０５の細胞が生じる。試験化合物の添加、
ＬＰＳ、細胞のインキュベーション条件および上清のプロセッシングを、上記の
ように進行させる。
（ＥＬＩＳＡ）
成熟ＩＬ−１βの測定用に、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ）を使用した。製造業者の指示に従って、アッセイを行う。ＰＢＭＣおよ
び付着性単核細胞ポジティブコントロールの両方にて、約１〜３ ｎｇ／ｍｌの
成熟ＩＬ−１βレベルを観察した。ＥＬＩＳＡアッセイを、試験パネルでの上清
の最適な希釈液を選択するために、ＬＰＳポジティブコントロールに由来の上清
の１：５、１：１０および１：２０希釈液で行う。
化合物の阻害能力を、ＩＣ５０値で表わし、これは、ポジティブコントロール
と比較して、５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出されるインヒビター濃度で
ある。
当業者は、本明細書中に記載されるような細胞アッセイにおいて得られた値は
、複数の因子（例えば、細胞型、細胞供給源、増殖条件など）に依存し得ること
を理解する。
（実施例２）
（マウスにおける薬物動態学的研究）
ペプチジルＩＣＥインヒビターは、１００μ／分／ｋｇを超えるクリアランス
速度で迅速に浄化される。低速のクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジ
ルＩＣＥインヒビターに比較して、改良された薬物動態学特性を有する。
下記に記載の方法を用いて、本発明の数種の化合物についてのマウスにおける
クリアランス速度（μ／分／ｋｇ）を得た。
（サンプル調製および投与）
化合物を、滅菌ＴＲＩＳ溶液（０．０２Ｍまたは０．０５Ｍ）中に、２．５
ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解した。完全溶液を保証する必要がある場合は、まず、サン
プルを最少量のジメチルアセトアミド（総溶液容積の最大５％）に溶解し、次に
、ＴＲＩＳ溶液で希釈した。
薬物溶液を、ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ −２６〜３１ｇ）に、尾の静脈を介して、２５ ｍｇ／ｋｇの薬物
用量を与える１０ ｍｌ／ｋｇの用量容積で投与した。
マウスに、各時点（一般的に、２分から２時間）について５匹の群で投与し、
次に適切な時間に、その動物をハロタンで麻酔し、そして、頚静脈切断によって
、血液を個々のヘパリン化チューブに収集した。血液サンプルを０℃に冷却し、
次に血漿を分離し、そしてアッセイを行うまで−２０℃で貯蔵した。
バイオアッセイ
血漿サンプル中の薬物濃度を、ＵＶまたはＭＳ（ＥＳＰ）検出を用いるＨＰＬ
Ｃ分析によって測定した。逆相クロマトグラフィーを、イソクラティク条件下で
、水性緩衝液／アセトニトリル混合物からなる溶離剤によって、Ｃ１からＣ１８
までの種々の結合相を用いて、実施した。
定量は、０．５から５０μｇ／ｍｌの範囲の濃度を与える薬物溶液に、血漿に
加えることにより作成された検量線を用いる外部標準法によった。
分析前に、血漿サンプルを、アセトニトリル、メタノール、トリクロロ酢酸、
または過塩素酸を加え、その後１０，０００ ｇ にて１０分間遠心分離して、
脱タンパク質化した。２０μｌ〜５０μｌのサンプル容量を、分析のために注入
した。
（化合物２１４ｅ）
（投与およびサンプリング）
薬物を滅菌０．０２Ｍ Ｔｒｉｓに溶解して、２．５ ｍｇ／ｍｌ溶液を得、
それを５匹の雄ＣＤ−１マウスの１１グループに、２５ ｍｇ／ｋｇ用量で、尾
静脈を介して投与した。以下の各時点（２、５、１０、１５、２０、３０、４５
、６０、９０、および１２０分）で、１グループの動物を麻酔し、そして血液を
ヘパリン化チューブに収集した。分離後に、血漿を、アッセイされるまで、−２
０℃で貯蔵した。
（アッセイ）
血漿のアリコート（１５０μｌ）を、５％過塩素酸（５μｌ）で処理し、次にボ
ルテックスにより混合して、遠心分離の前に９０分間放置した。得られた上清を
分離し、そして２０μｌをＨＰＬＣ分析のために注入した。
ＨＰＬＣ条件
カラム １００×４．６ ｍｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＫＲ １００
５Ｃ４
移動相 ０．１ ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５ ８６％
アセトニトリル １４％
流速 １ ｍｌ／分
検出 ２１０ ｎｍでのＵＶ
保持時間 ３．４ 分
分析結果は、薬物の平均血漿レベルが、２分で約７０μｇ／ｍｌから９０分お
よび１２０分で＜２μｇ／ｍｌに減少したことを示した。
（化合物２１７ｅ）
（投与およびサンプリング）
薬物を滅菌０．０２Ｍ Ｔｒｉｓに溶解して、２．５ ｍｇ／ｍｌ溶液を得、
それを５匹の雄ＣＤ−１マウスの１１グループに、２５ ｍｇ／ｋｇ用量で、尾
静脈を介して投与した。以下の各時点（２、５、１０、１５、２０、３０、４５
、６０、９０、および１２０分）で、１グループの動物を麻酔し、そして血液を
ヘパリン化チューブに収集した。分離後に、血漿を、アッセイされるまで、−２
０℃で貯蔵した。
（アッセイ）
血漿のアリコート（１００μｌ）を、アセトニトリル（１００μｌ）で希釈し
、次に、１０分の遠心分離前に２０秒間ボルテックスすることより混合した。得
られた上清を分離し、そして２０μｌをＨＰＬＣ分析のために注入した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム １５０×４．６ ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢＣ８
移動相 ０．０５Ｍ リン酸緩衝液 ｐＨ ７．１ ７２％
アセトニトリル ２８％
流速 １．４ ｍｌ／分
検出 ２１０ ｎｍでのＵＶ
保持時間 ３．０分および３．６分（ジアステレオマー）
分析結果は、平均血漿濃度が、２分で約５５μｇ／ｍｌから６０〜１２０分で
＜０．２μｇ／ｍｌに減少したことを示した。
（実施例３）
ペプチジルＩＣＥインヒビターは、８０ｍｌ／分／ｋｇを超えるクリアランス
速度で迅速に浄化される。低いクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジル
ＩＣＥインヒビターと比較して改良された薬物動態学的特性を有する。
下記に記載の方法を用いて、本発明の数種の化合物についてのラットにおけるク
リアランス速度（ｍｌ／分／ｋｇ）を得た。
（インビボラットクリアランスアッセイ）
麻酔下のラットの頚静脈血管および頚動脈血管のカニューレ挿入を、薬物動態
学的研究の１日前に実施した。Ｍ．Ｊ． Ｆｒｅｅ， Ｒ．Ａ． Ｊａｆｆｅｅ
； 「血液およびその他の体液収集のためのカニューレ挿入技術（Ｃａｎｎｕｌ
ａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｏｄｉｌｙ ｆｌｕｉｄｓ）」； Ａｎｉ
ｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ； ４８０−４９５頁； Ｎ．Ｊ． Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； （１９７８）。薬物（１０ ｍｇ／ｍＬ
）を、通常、１００ ｍＭ炭酸水素ナトリウムを含有する１：１の割合のプロピ
レングリコール／生理食塩水からなるビヒクル中で、頚静脈を介して投与した。
動物に１０−２０ ｍｇ薬物／ｋｇを投与し、そして血液サンプルを、０、２、
５、７、１０、１５、２０、３０、６０、および９０分で内在頸動脈カテーテル
から採取した。血液を遠心分離して血漿を取り出し、分析までー２０℃で貯蔵し
た。データの薬物動態学的分析を、ＲＳｔｒｉｐ（ＭｉｃｒｏＭａｔｈ Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ， ＵＴ）および／またはＰｃｎｏｎｌｉｎ（ＳＣＩ Ｓｏｆｔｗａ
ｒｅ， ＮＣ）のような標準的なソフトウエアを使用して、非線形回帰によて実
施し、クリアランス値を得た。
（分析）
ラット血漿を、等容量のアセトニトリル（０．１％ ＴＥＡを含む）で抽出し
た。次に、サンプルを約１，０００×ｇで遠心分離し、そして上清を勾配ＨＰＬ
Ｃで分析した。典型的なアッセイ手順を下記に記載する。
２００μＬの血漿を、アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）２００μＬおよび５０％塩化亜鉛水溶液１０μＬで沈澱させ、ボルテックスし
て、次に約１０００×ｇで遠心分離し、そして上清を回収して、そしてＨＰＬＣ
で分析した。
（ＨＰＬＣ手順）
カラム： Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＣＮ（４．６×１５０ ｍｍ）
（粒子の大きさ５μ）
カラム温度： ５０℃
流速： １．０ ｍＬ／分
注入容量： ７５μＬ
移動相： Ａ ＝水中の０．１％ ＴＦＡ および
Ｂ ＝１００％アセトニトリル
使用された
濃度勾配 ： １５．５ 分間に１００％ Ａ〜３０％ Ａ
１６分で０％ Ａ
１９．２分で１００％ Ａ
波長： ２１４ ｎｍ
標準曲線は、２０、１０、５、２、および１μｇ／ｍｌ濃度で作成した。
（実施例４）
（ＩＬ−１β産生についての全血アッセイ）
下記に記載されている方法を用いて、本発明の数種の化合物に対するＩＣ５０
値を得た。
（目的）
全血アッセイは、ＩＬ−１ｂ（または他のサイトカイン）の産生、および潜在
的なインヒビターの活性を測定するための簡単な方法である。リンパ球および炎
症細胞型のその全補体、血漿タンパク質のスペクトル、および赤血球を含む、こ
のアッセイ系の複雑さは、ヒトインビボ生理学的条件の理想的なインビトロ代表
例である。
（材料）
発熱物質を含まないシリンジ（約３０ ｃｃ）
凍結乾燥Ｎａ２ＥＤＴＡを含む発熱物質を含まない滅菌減圧チューブ（４．５
ｍｇ／１０ ｍｌチューブ）
ヒト全血サンプル（約３０〜５０ ｃｃ）
１．５ ｍｌエッペンドルフチューブ
試験化合物ストック溶液（ＤＭＳＯまたはその他の溶媒中で約２５ｍＭ）
エンドトキシンを含まない塩化ナトリウム溶液（０．９％）、および、ＨＢＳＳ
中１ ｍｇ／ｍｌのＨＢＳＳリポ多糖（Ｓｉｇｍａ； Ｃａｔ．＃ Ｌ−３０１
２）ストック溶液
ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ； Ｃａｔ ＃ ＤＬ
Ｂ５０）
ＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ； Ｃａｔ ＃ ＤＴＡ
５０）
水浴またはインキュベーター
（全血アッセイ実験手順）
インキュベーターまたは水浴を３０℃に設定する。血液の０．２５ ｍｌアリコ
ートを１．５ ｍｌエッペンドルフチューブに入れる。
注意：全血サンプルチューブを、２つのアリコートごとの後に確実に逆さにする
。反復における相違は、細胞が沈澱し、そして不均一に懸濁されたときに生じ得
る。ポジティブ置換ピペットの使用もまた反復アリコート間の相違を最少にする
。
連続希釈によって、発熱物質を含まない滅菌生理食塩水中に、薬物希釈物を調
製する。ＩＣＥ阻害アッセイによって決定される、試験化合物に対する見かけＫ
ｉを一括する（ｂｒａｃｋｅｔ）一連の希釈物は、一般的に、一次化合物スクリ
ーニングに使用される。非常に疎水性の化合物については、溶解度を増すために
、同じ血液ドナーから得た新鮮な血漿またはＰＢＳ含有５％ＤＭＳＯ中に、化合
物希釈物を調製した。
２５μｌの試験化合物希釈物またはビヒクルコントロールを添加し、そしてそ
のサンプルをおだやかに混合する。次に、５．０μｌのＬＰＳ溶液（新鮮に調製
されストックされた２５０ ｎｇ／ｍｌ：５．０ ｎｇ／ｍｌ最終濃度ＬＰＳ）
を添加し、そして再度混合する。適宜混合して、水浴中３０℃にて、１６〜１８
時間インキュベートする。あるいは、チューブを、同じインキュベーション期間
で４ ｒｐｍに調節した回転装置に設置し得る。このアッセイは、次のコントロ
ールとともに、２連または３連に設定されるべきである：ネガティブコントロー
ル−ＬＰＳなし；ポジティブコントロール−試験インヒビターなし；ビヒクルコ
ントロール−実験に使用される最高濃度のＤＭＳＯまたは化合物溶媒。さらなる
生理食塩水を、全コントロールチューブに添加し、コントロールおよび実験全血
試験サンプルの両方の容量を標準化する。
インキュベーション期間後に、全血サンプルを、微量遠心管中約２０００ ｒ
ｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を新しい微量遠心管に移し、そして必要であれ
ば、１０００×ｇで遠心分離して残渣血小板をペレット化する。血漿サンプルは
、ＥＬＩＳＡによるサイトカインレベルについてのアッセイ前に、−７０℃で凍
結保存され得る。
（ＥＬＩＳＡ）
ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの測定用に、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６１４ Ｍ
ｃＫｉｎｌｅｙ Ｐｌａｃｅ Ｎ．Ｅ． Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ ５
５４１３）定量キットを使用した。アッセイは、製造者の指示に従って実施した
。個々の範囲のポジティブコントロールにおいて約１〜５ ｎｇ／ｍｌのＩＬ−
１βレベルを観察した。全サンプルに対する１：２００の希釈血漿は、ＥＬＩＳ
Ａ結果についての実験でＥＬＩＳＡ標準曲線の直線範囲を考慮するのに十分であ
った。全血アッセイで相違が観察されるときは、標準希釈物を最適化する必要性
があり得る。Ｎｅｒａｄ， Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ
．， ５２， ６８７−６９２頁（１９９２）。
（実施例５）
（ＩＣＥホモログの阻害）
（１．ＩＣＥホモログの単離）
バキュロウイルス発現系を使用する昆虫細胞でのＴＸ発現。Ｔｘ ｃＤＮＡ（
Ｆａｕｃｈｅｕら、前出 １９９５）を、改変ｐＶＬ１３９３トランスファーベ
クターにサブクローン化し、得られたプラスミド（ｐＶＬ１３９３／ＴＸ）を、
ウイルスＤＮＡとともに、昆虫細胞にコトランスフェクトし、そして組み換えバ
キュロウイルスを同定した。高力価組み換えウイルスストックの作製後に、培地
を、視覚化ＩＣＥアッセイを用いてＴＸ活性について試験した。典型的には、組
み換えウイルスストックによる、５のＭＯＩでのＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕ
ｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ９）昆虫細胞の感染は、４８時間後に４．７μｇ／ｍｌの
最大発現をもたらした。ＩＣＥを、アッセイでの標準として使用した。
ＩＣＥまたはＴＸのアミノ末端Ｔ７タグ化バージョンもまた発現された。組み
換えタンパク質の同定および精製を助けるように初めに設計された種々の構築物
もまた、異なるホモログによって経験されるアポトーシスの発現の異なるレベル
、および相対的レベルの試験を可能にした。感染Ｓｆ９細胞でのアポトーシス（
トリパンブルー 封入アッセイによって試験された）は、ウイルスＤＮＡのみに
感染した細胞と比較して、ＩＣＥまたはＴＸを発現する株において増大した。
Ｎ−末端（Ｈｉｓ）６−タグ化ＣＰＰ３２のＥ． ｃｏｌｉでの発現および精製
。Ｓｅｒ（２９）で開始するＣＰＰ３２（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ
ら、前出 １９９４）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡを、ｃＤＮＡの５’お
よび３’の両末端に、インフレームでＸｈｏＩ部位を付加するプライマーでＰＣ
Ｒ増幅し、そして得られたＸｈｏＩフラグメントをＸｈｏ Ｉ切断 ｐＥＴ−１
５ｂ発現ベクターに連結して、融合タンパク質のｎ−末端に（ｈｉｓ）６タグを
有するインフレーム融合物を作製する。推定組み換えタンパク質は、ＭＧＳＳＨ
ＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥのアミノ配列で開始し、ここでＬＶＰＲ
ＧＳは、トロンビン切断部位を示し、Ｓｅｒ（２９）で開始するＣＰＰ３２が続
く。 このプラスミドを有するＥ． ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）を、３０℃
にて対数増殖期まで増殖させ、次に、０．８ ｍＭ ＩＰＴＧによって誘導した
。細胞を、ＩＰＴＧ添加の２時間後に採取した。溶解物を調製し、そして可溶性
タンパク質を、Ｎｉ−アガロースクロマトグラフィーによって精製した。発現さ
れたＣＰＰ３２タンパク質の全ては、プロセスされた形態であった。Ｎ−末端配
列分析は、プロセッシングがＡｓｐ（１７５）とＳｅｒ（１７６）と間の確実な
部位で生じたことを示した。２００ ｍｌ培養物から約５０μｇのＣＰＰ３２タ
ンパク質を得る。活性部位滴定によって測定されたように、精製タンパク質は、
全て活性であった。プロテアーゼ調製物もまた、ＰＡＲＰおよび合成ＤＥＶＤ−
ＡＭＣ基質の切断において、インビトロで非常に活性であった（Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎら、前出 １９９５）。
（２．ＩＣＥホモログの阻害）
ＩＣＥホモログに対する可逆的インヒビターパネルの選択性を、表１に示す。
ＩＣＥ酵素アッセイを、ＹＶＡＤ−ＡＭＣ基質（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出
１９９２）を使用して、Ｗｉｌｓｏｎら（前出 １９９４）に従って実施した
。ＴＸ活性のアッセイを、ＩＣＥと同じ条件下で、ＩＣＥ基質を使用して実施し
た。ＣＰＰ３２のアッセイは、ＤＥＶＤ−ＡＭＣ基質を使用して実施した（Ｎｉ
ｃｈｏｌｓｏｎら、前出 １９９５）。一般的に、広範囲の骨格に対するＩＣＥ
およびＴＸ間の低選択性が存在する。試験された合成ＩＣＥ化合物のいずれも、
ＣＰＰ３２の有効なインヒビターでない。最も高い濃度（１μＭ）での可逆的化
合物のアッセイは、阻害を示さなかった。
（表１）
Figure 2008285493
選択された不可逆的インヒビターによる、ＩＣＥおよびＩＣＥホモログの不活
性化についての秒オーダーの速度定数を、以下に示す（表２）。研究された不可
逆的化合物は、ＩＣＥの広範囲のインヒビターおよびそのホモログである。しか
し、いくつかの選択性は、ＩＣＥおよびＣＰＰ３２の阻害を比較して、不可逆的
化合物で観察される。
（表２）
Figure 2008285493
（実施例６）
（アポトーシスの阻害）
Ｕ９３７細胞でのＦａｓ誘導アポトーシス。化合物を、抗Ｆａｓ誘導アポトー
シスを阻害するそれらの能力について評価した。ＲＴ−ＰＣＲを用いる予備実験
で、非刺激Ｕ９３７細胞において、ＩＣＥ、ＴＸ、ＩＣＨ−１、ＣＰＰ３２、お
よびＣＭＨ−１をコードするｍＲＮＡを検出した。この細胞株を、アポトーシス
研究に使用した。Ｕ９３７細胞を、１×１０５細胞／ｍｌで培養物に播種し、そ
して約５×１０６細胞／ｍｌまで増殖させた。アポトーシス実験については、２
×１０６細胞を、１ ｍｌ ＲＰＭＩ−１６４０−１０％ ＦＢＳ中で２４ウェ
ル組織培養プレートにプレートし、そして１００ ｎｇ／ｍｌ抗Ｆａｓ抗原抗体
（Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
， Ｌｔｄ．）で刺激した。３７℃での２４時間インキュベーション後に、アポ
トーシス細胞の割合を、ＡｐｏＴａｇ試薬を使用して、ＦＡＣＳ分析で測定した
。
全化合物を、最初に２０μＭで試験し、そして滴定を、活性化合物を用いて実
施してＩＣ５０値を測定した。アポトーシスの阻害（２０μＭで＞７５％）は、
１０８ａ、１３６、および１３８について観察された。２１７ｅについての０．
８μＭのＩＣ５０は、２０μＭでの２１４ｅによる抗Ｆａｓ誘導アポトーシス阻
害がないことと比較して測定された。
（実施例７）
（抗炎症剤としての有効性についての鋭敏なインビボアッセイ）
ＬＰＳ−誘導ＩＬ−１β産生。２１４ｅおよび２１７ｅの有効性を、ＬＰＳ（
２０ ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）でチャレンジされたＣＤ１マウス（条件あたり ｎ
＝ ６）で評価した。試験化合物を、オリーブ油：ＤＭＳＯ：エタノール（９０
：５：５）中で調製し、そしてＬＰＳの１時間後に、ＩＰ注入によって投与した
。血液を、ＬＰＳチャレンジの７時間後に回収した。血清ＩＬ−１βレベルを、
ＥＬＩＳＡによって測定した。図６の結果は、約１５ ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で
、２１４ｅによるＩＬ−１β分泌の用量依存阻害を示す。同様の結果を、第二の
実験で得た。ＩＬ−１β分泌の有意な阻害が、２１７ｅ処置マウスでも観察され
た（図７）。しかし、明白な用量応答は出現しなかった。
化合物２１４ｅおよび２１７ｅ（５０ ｍｇ／ｋｇ）もまた、吸収を評価する
ために経口胃管栄養法によって投与した。図８の結果は、経口投与されたときに
、２１７ｅではなく２１４ｅが、ＩＬ−１β分泌を阻害したことを示し、このこ
とは、抗炎症剤としてのＩＣＥインヒビターの経口有効性についての可能性を示
唆する。アナログ２１４ｅの有効性もまた、ＩＰ投与（図９）およびＰＯ投与（
図１０）後に、ＬＰＳでチャレンジされたマウスで評価した。
（表３）
ＰＯおよびＩＰ投与（５０ ｍｇ／ｋｇ）後に、ＬＰＳでチャレンジされたマウ
スにおけるアナログ２１４ｅによるＩＬ−β産生の阻害％）
Figure 2008285493
（表４）
ＬＰＳによりチャレンジされたマウスにおける有効性についての２１４ｅプロド
ラッグの比較：
ＩＬ−１β産生の時間経過阻害
化合物投与の時間
（ＬＰＳチャレンジの時間と比較した、ＰＯ、５０ｍｇ／ｋｇ）
Figure 2008285493
★後のアッセイにおいて得られた値
（実施例８）
（２１４ｅプロドラッグの血液レベルの測定）
マウスに、０．５％カルボキシメチルセルロース中で調製された、化合物３０
２および３０４ａの経口用量（５０ ｍｇ／ｋｇ）を投与した。血液サンプルを
、投与の１時間および７時間後に採取した。血清を、２％蟻酸を含有する等容量
のアセトニトリルでの沈澱、その後の遠心分離によって抽出した。上清を、０．
０３〜３μｇ／ｍｌの検出レベルでの、液体クロマトグラフィー質量分析（ＥＳ
Ｉ−ＭＳ）によって分析した。化合物３０２および３０４ａは、経口投与された
ときに、検出可能な血液レベルを示し、２１４ｅ自体は、経口投与されたときに
、０．１０μｇ／ｍＬを超える血液レベルを示さない。化合物３０２および３０
４ａは、２１４ｅのプロドラッグであり、そしてインビボで２１４ｅに代謝され
る（図１１を参照のこと）。
（実施例９）
実施例１〜８に記載されている方法を用いて、本発明の化合物について、下記
のデータ（表５および６を参照のこと）を得た。実施例９の化合物の構造を、実
施例１０〜１７に示す。
（表５）
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（表６）
Figure 2008285493
Figure 2008285493
★再アッセイの際に得られた値
（実施例１０）
化合物１３９は、４７ａの合成に使用した方法と同様の方法によって合成した
。
Figure 2008285493
化合物１３６および１３８は、５７ｂの合成に使用した方法と同様の方法によ
って合成した。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
化合物１３５ａ、１３５ｂ、および１３７は、６９ａの合成に使用した方法と
同様の方法によって合成した。
Figure 2008285493
化合物８１３ｅ、８１４ｃ、８１４ｅ、８１７ｃ、８１７ｄ、８１７ｅ、８２
０ｂ、８２３ｂ、８２３ｅ、８２６ｅ、８２７ｅ、８３０ｅ、８３２ｅ、８３５
ｅ、８３８ｅ、８４６、８５７、８６５、９０２、９０４ａ、９０７ａ、９０７
ｂ、１００４−１０１３、１０１５−１０４５、１０４６−１０６８、１０７０
−１０９１、および１０９３−１０９９は、化合物２６４および実施例１０なら
びに１１に相当する化合物の合成に使用した方法と同様の方法によって合成した
。
化合物４７ａ、４７ｂ、１０８ａ、１０８ｂ、１２５ｂ、２１３ｅ、２１４ｃ、
２１７ｃ、２１７ｄ、２１７ｅ、２２０ｂ、２２３ｂ、２２３ｅ、２２６ｅ、２
２７ｅ、２３０ｅ、２３２ｅ、２３５ｅ、２３８ｅ、２４６、２５７、２６４、
２６５、２８０−２８７、３０２、３０４ａ、３０７ａおよび３０７ｂは、下記
に記載されたように合成した。
（Ｈ．Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペコリル）−３−アミノ−４
−オキソブタン酸）
工程Ａ． Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペコリル）−４−アミノ−５
−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラン
Ｃｈａｐｍａｎ（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １
９９２、２、６１３〜６１８）により報告された方法と類似の方法により、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸（４６０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）およ
びＮ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソ
テトラヒドロフラン（５３０ ｍｇ、１．８２ ｍｍｏｌ） の反応を行い、６
５４ ｍｇの表題化合物を得た。
Figure 2008285493
工程Ｂ． Ｎ−ピペコリル−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテ
トラヒドロフラン
Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペコリル）−４−アミノ−５−ベンジルオ
キシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン（６５４ ｍｇ）を、ジクロロメタン中
の２５％トリフルオロ酢酸１５ ｍｌに溶解し、室温で撹拌した。この混合物を
濃縮して、ゴム状の残渣を得た。この残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％重
炭酸ナトリウムで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、そして濃縮して、ベージュ色の固体として、４２２ ｍｇの表題化合物を得た
。
Figure 2008285493
工程Ｃ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペコリル）−４−アミノ
−５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラン
Ｎ−アセチルチロシニルバリン（４６４ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）およびＮ
−ピペコリル−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラ
ン（４１２ ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、各５ ｍｌのジメチルホルムアミドお
よびジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ；２１０ ｍｇ、１．５６ ｍｍｏｌ）
を添加し、続いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ；３２６ ｍｇ、１．７ ｍｍｏｌ）を添加した。１８時
間撹拌後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、１０％硫酸水素ナトリ
ウム、１０％重炭酸ナトリウムそして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、粗
製の固体を得、これを、９４：６：１（ジクロロメタン：イソプロパノール：ピ
リジン）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した
ところ、表題化合物３７０ ｍｇが得られた。
Figure 2008285493
工程Ｄ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペコリル）−３−アミノ
−４−オキソブタン酸
Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペコリル）−４−アミノ−５−ベンジ
ルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラン１００ ｍｇのメタノール１０ ｍｌ
溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２６０ ｍｇを添加し、この混合物を、風船によ
って、水素雰囲気に置いた。この混合物をセライトで濾過し、濃縮して、白色の
固体を得た。この粗製の固体をメタノール２ ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル
で粉末化し、表題化合物２６ ｍｇが得られた。
Figure 2008285493
（Ｋ．Ｎ−［Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４−ベンジルオキシ）プロリ
ニル］−３−アミノ−４−オキソブタン酸）
工程Ａ． Ｎ−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシプロリニ
ル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
上記で報告したもの（化合物Ｈ；工程Ｃ）と同様のペプチドカップリング条件下
にて、Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシプロリンおよび３−ア
ミノ−４−オキソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（Ｔ．Ｌ． Ｇ
ｒａｙｂｉｌｌら、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ、２０６ｔｈ Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ａｂｓｔｒａｃｔ ＭＥＤＩ−２３５． Ｃｈｉｃ
ａｇｏ、ＩＬ． １９９３年）の反応により、表題化合物を調製した。
Figure 2008285493
工程Ｂ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４−ベンジルオキシプロ
リニル））−３−アミノ−４−オキソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバ
ゾン
化合物Ｈ、工程Ａについて報告した反応条件により、Ｎ−アセチルチロジニルバ
リンおよびＮ−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシプロリニル
）−３−アミノ−４−オキソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾンの反
応により、表題化合物を調製した。
Figure 2008285493
工程Ｃ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４−ベンジルオキシプ
ロリニル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸
Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４−ベンゾイルオキシプロリニル）−
３−アミノ−４−オキソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（２７０
ｍｇ）を、ジクロロメタン中の２５％トリフルオロ酢酸１０ ｍｌに溶解し、
室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して、固体残渣を得た。この残渣を、
メタノール：酢酸：３７％ホルムアルデヒドの混合物（３：１：１）１０ ｍｌ
に溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を、ジク
ロロメタン／メタノール／ギ酸（１００：５：０．５）で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題化合物３７ ｍｇを得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（１Ｓ， ９Ｓ） ６，１０−ジオキソオクタヒドロ−９−（３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン
−１−カルボン酸−ｔ−ブチル （４４ａ）。（１Ｓ， ９Ｓ） ９−アミノ−
６，１０−ジオキソオクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（６９０ ｍｇ；２．３２ ｍｍｏｌ
；ＧＢ ２１２８９８４）のジオキサン（１６ ｍｌ）および水（４ ｍｌ）の
溶液に、０℃にて、固形状の重炭酸ナトリウム（２９２ ｍｇ；３．４８ ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いて、３−フェニルプロピオニルクロライド（４７０ ｍｇ
；２．７８ ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで
、重炭酸ナトリウム（２００ ｍｇ；２．３８ ｍｍｏｌ）および３−フェニル
プロピオニルクロライド（１００ ｍｇ；０．６ ｍｍｏｌ）をさらに添加した
。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ ｍｌ）で希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０
％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し、エーテルによる粉末化によって最
終的に結晶化すると、白色の固体８６０ ｍｇ（８６％）が得られた。
Figure 2008285493
（１Ｓ， ９Ｓ） オクタヒドロ−１０−オキソ−９−（３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１
−カルボン酸−ｔ−ブチル （４４ｂ）を、４４ａと同様にして、（１Ｓ， ９
Ｓ） ９−アミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（Ａｔｔｗｏｏｄら
、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ １、１０１１〜１９頁（１９８
６年））から調製し、無色のオイル８１０ ｍｇ（８１％）を得た。
Figure 2008285493
（１Ｓ， ９Ｓ） ６，１０−ジオキソオクタヒドロ−９−（３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン
−１−カルボン酸 （４５ａ）。（１Ｓ， ９Ｓ） ６，１０−ジオキソオクタ
ヒドロ−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（４４ａ） （８０
０ ｍｇ；１．８６３ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ ｍｌ）の溶液に
、０℃にて、トリフルオロ酢酸（５ ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で３時
間撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣に無水エーテル（１０ ｍｌ）を添加し
、次いで、減圧下にて除去した。この工程を３回繰り返すと、結晶状の固体が得
られた。この固体をエーテルで粉末化し、濾過すると、白色の結晶状の固体５９
０ ｍｇ（８５％）が得られた。
Figure 2008285493
（１Ｓ， ９Ｓ） オクタヒドロ−１０−オキソ−９−（３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］−［１，２］ジアゼピン−１
−カルボン酸 （４５ｂ）を、化合物４５ａについて記述した方法により、（１
Ｓ， ９Ｓ） オクタヒドロ−１０−オキソ−９−（３−フェニルプロピオニル
アミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］−［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボン酸−ｔ−ブチル （４４ｂ）から調製して、結晶性の固体として、４５ｂを
６５７ ｍｇ（９６％）で得た。
Figure 2008285493
［３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ
−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド （４６ａ）。（１Ｓ， ９Ｓ）
６，１０−ジオキソオクタヒドロ−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸
（４５ａ） （６６２ ｍｇ；１．７７３ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（
９ ｍｌ）および無水ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）の溶液に、室温にて、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド（３０ ｍｇ）および（
３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキ
シ−５−オキソテトラヒドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ、Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２、６１３〜１８頁（１９９２年））（５６８ ｍ
ｇ、１．９５ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリ−ｎ−ブチルスズハイドライ
ド（１．１９ｇ；４．０９ ｍｍｏｌ）を滴下した。１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０８ ｍｇ；２．１２８ ｍ
ｍｏｌ）の添加前に、この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７
９ ｍｇ；３．５４６ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。
この混合物を室温で３．２５時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ ｍｌ）で
希釈し、希塩酸（２０ ｍｌ）で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ ｍ
ｌ）で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そ
して濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％
酢酸エチル／クロロホルム）により精製すると、アノマーの混合物として、４６
ａが８１０ ｍｇ（８１％）で得られた。
Figure 2008285493
［３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−オクタヒドロ−１０−オキソ−９
−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［
１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド （４６ｂ）を、４６ａについて記述
した方法により、４５ｂから調製して、ガラス状物７９０ ｍｇ（９６％）を得
た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソオクタヒドロ−９
−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［
１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸 （４７ａ）
。［３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ
−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド （４６ａ） （２０５ ｍｇ；
０．３６４ ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（２００ ｍｇ）およびメ
タノール（２０ ｍｌ）の混合物を、１気圧の水素下にて、５時間撹拌した。こ
の混合物を濾過し、次いで、濃縮すると、ガラス状物１５４ ｍｇ（９０％）が
得られた。
Figure 2008285493
［３Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ ３−（オクタヒドロ−１０−オキソ−９−（
３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸 （４７ｂ）を、
４７ａについて記述した方法により、４６ｂから調製した。この残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／クロロホルム）により精製する
と、ガラス状物６５ ｍｇ（５２％）が得られた。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Ｎ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−ピリジル）アセチル−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （５６ａ）。
ＴＨＦ（２ ｍｌ）中の酢酸（５５ａ） （ＷＯ ９３ ２１２１３）を室温
で撹拌し、そして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ ｍｇ、０．４４８
ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（４７ ｍｇ、０．２４６ ｍｍｏｌ）で処理した。５分間後、水（２滴）を添
加し、２０分間撹拌を続けた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロライド（６ ｍｇ）を添加し、続いて、３−（アリルオキシカルボニル
アミノ）−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）ペンタン酸
ｔ−ブチル（ＷＯ ９３ １６７１０） （１０３ ｍｇ、０．２２４ ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１ ｍｌ）溶液を添加した。室温で１時間にわたって、トリブチ
ルスズハイドライド（０．０９ ｍｌ、０．３３６ ｍｍｏｌ）を滴下した。こ
の混合物をさらに３時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ
３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮
した。この残留物をペンタンで粉にし、その上澄み液を捨てた。残りの固体をフ
ラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると
、無色のオイルとして、表題化合物９２ ｍｇ（６３％）が得られた。
Figure 2008285493
Ｎ−２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（３−フェニ
ルプロピオニル）アミノ−１−ピリジル）アセチル−３−アミノ−５−（２，６
−ジクロロベンジルオキシ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （５６ｂ）を
、（５６ａ）について記述した方法により調製して、無色のオイルとして、表題
化合物（６６％）を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Ｎ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−ピリジル）アセチル−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−４−オキソペンタン酸 （５７ａ；Ｏ）。ジクロロメタン（０．５
ｍｌ）中のエステル（５６ａ） （２１０ ｍｇ、０．３５６ ｍｍｏｌ）を
０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ ｍｌ）で処理し、撹拌し、そして
３０分間にわたって２０℃まで暖めた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで
蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、そして濃縮した（×３）。この残留物を
酢酸エチルで粉にし、そしてエーテルで希釈すると、無色の固体として、表題化
合物１６２ ｍｇ（８５％）が得られた。
Figure 2008285493
Ｎ−２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（３−フェニ
ルプロピオニル）アミノ−１−ピリジル）アセチル−３−アミノ−５−（２，６
−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸 （５７ｂ；Ｐ）を、５
７ａについて記述した方法により調製して、無色の結晶として、表題化合物（７
８％）を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
７−メトキシベンゾキサゾール （６５ａ）。２−ニトロ−６−メトキシフェ
ノール（２．６２ｇ、１５．５ ｍｍｏｌ） （ＥＰ ３３３１７６）および１
０％パラジウムカーボン（１３０ ｍｇ）のエタノール（５０．０ ｍｌ）の混
合物を、Ｈ２の雰囲気下にて７５分間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）により濾過し、次いで、直ちに、ｐ−トルエンスルホン酸（３２．０
ｍｇ）およびトリエチルオルトホルメート（６．４５ ｍｌ、３８．８ ｍｍｏ
ｌ）で処理し、次いで、Ｎ２雰囲気下にて還流状態で加熱した。２０時間後、ｐ
−トルエンスルホン酸（３０．０ ｍｇ）およびトリエチルオルトホルメート（
６．４５ ｍｌ、３８．８ ｍｍｏｌ）を添加した。全体で４４時間の加熱後、
この反応系を冷却し、そして真空下にて還元した。得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（２５：７５の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄
色の固体として、表題化合物１．９７ｇ（８５％）を得た。
Figure 2008285493
４−メトキシベンゾキサゾール （６５ｂ）。４−ヒドロキシベンゾキサゾー
ル（２．００ｇ、１４．８ ｍｍｏｌ） （Ｍｕｓｓｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．、３０、６２〜６７頁（１９８７年））のアセトン（８０．０ ｍｌ
）懸濁液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１６．３ ｍｍｏｌ）に続いて、ヨ
ードメタン（１．３８ ｍｌ、２２．２ ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を
、Ｎ２雰囲気下にて還流状態で４．５時間加熱し、次いで、濾過し、そして真空
下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（２５：７５の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色の結晶
状の固体として、表題化合物２．０ｇ（９１％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−４
−ヒドロキシ−４−（２−（７−メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸ｔ−ブ
チル （６６ａ）。７−メトキシベンゾキサゾール ６５ａ（５４８．６ ｍｇ
、３．６８ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８．５ ｍｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下
にて、−７８℃で、ヘキサン中の１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．４７
ｍｌ、３．８６ ｍｍｏｌ）を滴下して、黄色に着色した溶液を生成した。−７
８℃で２０分間撹拌した後、固体として、無水ＭｇＢｒ２ＯＥｔ２（１．０４５
ｇ、４．０５ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物を−４５℃まで暖
め、そして１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで再冷却し
、（Ｓ）−Ａｌｌｏｃ−Ａｓｐ（ｔ−Ｂｕ）Ｈ１ｂ（９４６．４ ｍｇ、３．６
８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．５ ｍｌ）溶液を滴下した。この反応系を−７
８℃で３０分間撹拌し、０℃まで暖め、そして１時間撹拌した。得られた均一反
応系を室温まで暖め、そして１６時間撹拌した。この反応を５％重炭酸ナトリウ
ム（３．５ ｍｌ）で停止し、次いで、ＴＨＦを真空下にて除去した。得られた
水性残留物を、塩化メチレン（×６）で抽出した。これらの組み合わせた抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮し
て、粗生成物１．８ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０：６０の酢
酸エチル／ヘキサン）により、Ｃ−４での、ジアステレオマー異性体の混合物と
して、表題化合物のオイル１．２１ｇ（８１％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−４
−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸ｔ−ブ
チル （６６ｂ）を、６６ａについて記述した方法に従って調製して、Ｃ−４で
の、ジアステレオマー異性体の混合物として、表題化合物のオイル１．２９ｇ（
２６％、回収した出発物質をベースにして６８％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（Ｏ−第三級ブチル
チロシニル）−（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−４−（２−（７−メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸ｔ−ブチル
（６７ａ）。ベンゾキサゾール ６６ａ（４８１．９ ｍｇ、１．１９ ｍｍ
ｏｌ）およびＡｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（５８６．３ ｍ
ｇ、１．３０ ｍｌ）の塩化メチレン（３．５ ｍｌ）およびＤＭＦ（３．５
ｍｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
ライド（１８．０ ｍｇ）に続いて、トリブチルスズハイドライド（０．８０
ｍｌ、２．９６ ｍｍｏｌ）を滴下した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２
０．４ ｍｇ、２．３７ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した
。１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
（２７８．２ ｍｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで暖
めて、１６．５時間撹拌した。この反応系を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ硫酸水素
ナトリウムで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで２回洗浄
した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮する
と、粗生成物２．０ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５の
塩化メチレン／メタノール）により、白色の固体として、表題化合物８４４．０
ｍｇ（９４％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（Ｏ−第三級ブチル
チロシニル）−（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−４−（２−（４−メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸ｔ−ブチル
（６７ｂ）を、６７ａについて記述した方法に従って調製して、白色の微粉末
として、表題化合物１．０５ｇ（９４％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（Ｏ−第三級ブチルチロシニル）−
（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−（２−（７−メト
キシベンゾキサゾリル））−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル （６８ａ）。アル
コール ６７ａ（６４１．０ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ） の塩化メチレン（
４６．０ ｍｌ）の撹拌懸濁液に、 Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．０８２
ｇ、２．５５ ｍｍｏｌ） （Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
、５８、２８９９ページ（１９９３年）；Ｄｅｓｓら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．、４８、４１５５〜４１５６頁（１９８３年））を添加した。得られた混合
物を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１、８６．０ ｍ
ｌ）と酢酸エチル（８６．０ ｍｌ）との間で分配する前に、１時間撹拌した。
得られた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）
、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順に洗浄した。この有機層を乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物６６０．０ ｍｇ
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９４：６の塩化メチレン／メタノール
）により、白色の固体として、表題化合物６３６．０ ｍｇ（１００％）を得た
。
Figure 2008285493
（３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（Ｏ−第三級ブチルチロシニル）−
（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−（２−（４−メト
キシベンゾキサゾリル））−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル （６８ｂ）を、ケ
トン６８ａについて記述した方法に従って調製して、白色の固体として、表題化
合物４２０ ｍｇ（５５％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−チロシニル−（Ｓ）−バリニル−（
Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−（２−（７−メトキシベンゾキサゾリル
））−４−オキソブタノエート （６９ａ；Ｒ）。エステル６８ａ（６００．０
ｍｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／トリフルオロ酢酸１：１混合物
（６５．０ ｍｌ）の溶液を、乾燥Ｎ２雰囲気下にて、１時間撹拌した。次いで
、この溶液を真空下で濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。この工程を６
回繰り返したところ、オフホワイトの固体として、粗生成物が得られた。フラッ
シュクロマトグラフィー（９５：５〜８０：２０の勾配の塩化メチレン／メタノ
ール）により、白色の吸湿性固体として、表題化合物４２０．８ ｍｇ（８３％
）を得た。この生成物は、ＣＤ３ＯＤ中では、ケト形態（ｃ ５０％）およびそ
のアシクロキシケト形態（Ｃ−４での２つの異性体、ｃ ５０％）からなる３種
の異性体の混合物として存在していた。
Figure 2008285493
（３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−チロシニル−（Ｓ）−バリニル−（
Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−（２−（４−メトキシベンゾキサゾリル
））−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル （６９ｂ；Ｓ）を、酸６９ａについて記
述した方法に従って調製して、吸湿性の表題化合物２５２ ｍｇ（９６％）を得
た。この生成物は、ＣＤ３ＯＤ中では、ケト形態およびそのアシクロキシケター
ル形態（Ｃ−４における２個の異性体）からなる３種の異性体の混合物として存
在していた。この生成物は、ｄ−６ ＤＭＳＯでは、単一の異性体として存在し
ていた。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）アミノ−４−［（２，６−ジクロロフ
ェニル）オキサゾール−２−イル］−４（Ｒ， Ｓ）−ヒドロキシ酪酸第三級ブ
チルエステル （９９）。５−（２，６−ジクロロフェニル）オキサゾール（２
．７１ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ；Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２３、２３６９ページ
（１９７２年）に記述の方法と類似の方法により調製した）のテトラヒドロフラ
ン（６５ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。この溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５Ｍ溶液、８．５ ｍＬ、１３．３
ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃で３０分間撹拌した。臭化マグネシウム
エーテレート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（３．６ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ）を添加し
、この溶液を、１５分間にわたって−４５℃まで暖めた。この反応系を−７８℃
まで冷却し、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中のアルデヒド５８ （３．２６
ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｒｅｓ．、４４、１７３〜１８２ページ（１９９３年））を滴下した。この
反応系を２５分間撹拌し、次いで、−４０℃まで暖めて３時間撹拌し、次いで、
室温で１時間撹拌した。この反応を５％のＮａＨＣＯ３（１２ ｍＬ）で停止し
、そして３時間撹拌した。このテトラヒドロフランを真空下にて除去し、得られ
た残留物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、表題化合物６
．１４ｇが得られた。精製により、４．７９ｇ（８０％）の９９を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ） ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］−
酢酸メチルエステル （１０４ａ）。（３（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４
］ジアゼピン−１−イル）酢酸メチルエステル （１０３、１ｇ、２．８６ ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル２５ ｍｌの溶液に、無水塩化水素を２分間泡立たせ、次
いで、室温で１時間撹拌した。この反応系を蒸発させて、白色の固体として、２
−オキソ−３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］
［１， ４］ジアゼピン−１−イル 酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。この塩
酸塩およびヒドロケイ皮酸（０．４７ｇ、３．１５ ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド２０ ｍｌに溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液にジイソプロ
ピルエチルアミン（１ ｍｌ、５．７２ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。室温で１８時間撹拌した後、この混合
物を酢酸エチル１５０ ｍｌで希釈し、そして１０％硫酸水素ナトリウム、１０
％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗固形物を得、これを、７：３の酢酸
エチル／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、白色の固体として、表題化合物６００ ｍｇ（５５％）が得られた。
Figure 2008285493
（３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２−オキソ−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ） ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル）
酢酸 （１０５ａ）。（３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ） ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼ
ピン−１−イル］−酢酸メチルエステル （１０４ａ）を、９０％メタノールに
溶解した。この反応系に水酸化リチウム水和物を添加し、この反応系を室温で４
時間撹拌した。この反応系を真空下にて蒸発させて、白色の固体を得た。これを
水２０ ｍｌに溶解し、ｐＨ ５まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出すると
、白色の固体として、表題化合物３０４ ｍｇ（８８％）が得られた。
Figure 2008285493
４−オキソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプロ
ピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４
］ジアゼピン−１−イルアセチルアミノ｝酪酸 （１０６ａ）。Ｎ−［１−（２
−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル−メ
チル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｂ］
［１， ４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミドを、実施
例３の化合物Ｈ （工程Ａ）における方法により、１０５ａから調製して、ジア
ステレオマーとして、生成物３９０ ｍｇ（９３％）を得た。
Figure 2008285493
得られた生成物を、実施例３の化合物Ｈ （工程Ｄ）に記述した方法により、
１０６ａに転化して、白色の固体として、表題化合物を得た（１７％）。
Figure 2008285493
［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１
， ４］ジアゼピン−１−イル］酢酸メチルエステル （１０４ｂ）。（３（Ｓ
）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ） ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル）酢酸メチルエステ
ル （１０３、１ｇ、２．８６ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２５ ｍｌの溶液に、
無水塩化水素を２分間泡立たせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応系を
蒸発させて、白色の固体として、２−オキソ−３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル 酢酸メ
チルエステル塩酸塩を得た。この塩酸塩をジクロロメタン２０ ｍｌに懸濁させ
、そして０℃まで冷却した。この懸濁液にトリエチルアミン（１．６ ｍｌ、１
１．５ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジヒドロシンナモイルクロライド（０．
９ ｍｌ、６ ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで暖め、そして１８
時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン２５ ｍｌで希釈し、そして水５０
ｍｌで２回およびブライン５０ ｍｌで１回洗浄した。この有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを得、こ
れを、１：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、白色の固体として、表題化合物１．３５ｇ（９２％）
が得られた。
Figure 2008285493
［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３−（３（Ｓ）−フェニ
ルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１
， ４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸 （１０５ｂ）。［２−オキソ−５−（
３−フェニルプロピオニル）−３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル
］−酢酸メチルエステル（１０４ｂ；６８０ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）を、
１０５ａの実施例における方法により加水分解すると、白色の固体として、表題
化合物６４５ ｍｇ（９８％）が得られた。
Figure 2008285493
２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニ
ル）−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ
｝酪酸 （１０６ｂ）。［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３
−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］酢酸および３−アミノ−４−オ
キソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物Ｋ （工程
Ａ）における方法により、カップリングさせて、白色の固体３５０ ｍｇ（８５
％）を得た。
Figure 2008285493
４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−
３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝酪酸第三級
ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物Ｋ （工程Ｃ）に記述のよ
うにして脱保護して、白色の固体として、表題化合物１１８ ｍｇ（４７％）を
得た。
Figure 2008285493
［５−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−
１−イル］酢酸メチルエステル （１０４ｃ）。［２−オキソ−３−（３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ） ［ｂ］
［１， ４］ジアゼピン−１−イル］酢酸メチルエステル （１０４ａ；５００
ｍｇ、１．３１ ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（１５５ ｍｇ、１．５８ ｍ
ｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７０μｌ、１．４４ ｍｍｏｌ）を、ジメチル
ホルムアミド１０ ｍｌに入れ、８時間にわたって８０℃まで加熱した。この混
合物を酢酸エチル１５０ ｍｌで希釈し、そして水５０ ｍｌで４回洗浄した。
この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な
黄色のオイルを得、これを、ジクロロメタン／酢酸エチル（８：２）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、表題化合物
４６０ ｍｇ（７５％）を得た。
Figure 2008285493
［５−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−
１−イル］−酢酸 （１０５ｃ）を、１０５ａの実施例で述べた方法により、エ
ステル（１０２ｃ）の加水分解により調製して、白色の固体として、表題化合物
４５０ ｍｇ（９８％）を得た。
Figure 2008285493
３（Ｓ）−｛２−［５−ベンジル−２−オキソ−３−（３（Ｓ）−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，
４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝−４−オキソ酪酸 （１０６ｃ）
。［５−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−
１−イル］−酢酸および３（Ｓ）−アミノ−４−オキソ酪酸第三級ブチルエステ
ルセミカルバゾンを、実施例３の化合物Ｋ （工程Ａ）における方法により、カ
ップリングさせると、白色の固体２６０ ｍｇ（８５％）が得られた。
Figure 2008285493
３（Ｓ）−｛２−［５−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，
４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝−４−オキソ酪酸第三級ブチルエ
ステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物Ｋ （工程Ｃ）に記述のようにして
脱保護して、白色の固体として、表題化合物１６８ ｍｇ（８１％）を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
２，６−ジクロロ安息香酸 ４−第三級ブトキシカルボニル−２−オキソ−３
（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［
ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝ブチルエステル
（１０７ａ）。得られたセミカルバゾンを、化合物５６ａに記述のようにして、
化合物１０５ｂおよび３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５
−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）ペンタン酸ｔ−ブチル（ＷＯ ９３
１６７１０）のカップリングにより調製して、白色の固体として、表題化合物２
５６ ｍｇ（５８％）を得た。
Figure 2008285493
２，６−ジクロロ安息香酸 ４−カルボキシ−２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−
［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フェニル
プロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ ［１，
４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝ブチルエステル （１０８ａ）を
、５７ａについて記述した方法により、１０７ａから調製して、白色の固体とし
て、表題化合物１５６ ｍｇ（６８％）を得た。
Figure 2008285493
４−（７−メトキシベンゾキサゾール−２−イル）−４−オキソ−３（Ｓ）−
｛２−［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ ［
１， ４］ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝酪酸 （１０８ｂ）を、実
施例５の化合物６９ａに記述の方法により調製して、白色の固体として、表題化
合物（５０％）を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−（２−クロロ
フェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （１２３）。（３Ｓ
） Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−ブロモ−４−オキソペ
ンタン酸ｔ−ブチル （１２２；７４９ ｍｇ、２．１４ ｍｍｏｌ；ＷＯ ９
３ １６７１０）のジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）の撹拌溶液に、フッ化
カリウム（２７３ ｍｇ、４．７０ ｍｍｏｌ）に次いで２−クロロフェニルメ
チルチオール（３７３ ｍｇ、２．３５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を
３．５時間撹拌し、水（５０ ｍＬ）で反応停止し、そして酢酸エチル（２×５
０ ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を、水（４×５０ ｍＬ）
次いでブライン（５０ ｍＬ）で洗浄した。これらを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃
縮すると、オイルが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５
％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、無色の固体８３２ ｍｇ（９１
％）が得られた。
Figure 2008285493
（３Ｓ） ３−（２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−１−ピリジル）アセチルアミノ−５−（
２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （１２４
ａ）。ＴＨＦ（７ ｍｌ）中の６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−１−ピリジル酢酸 （５２ｂ；３０
０ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０
５ ｍｇ、１．５２ ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩）と共に撹拌した。３分間後、水（１２滴）を添
加し、この混合物を１０分間撹拌し、次いで、（３Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカ
ルボニル）−３−アミノ−５−（２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキソ
ペンタン酸ｔ−ブチル （１２３） （３２５ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ ｍｇ）
およびトリブチルスズハイドライド（０．６ ｍｌ、２．２８ ｍｍｏｌ）で処
理した。この混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、そして１Ｍ Ｈ
Ｃｌ水溶液（×２）、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をペンタンで粉末化し、そして上澄みを捨て
た。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により
、無色の泡状物（４３９ ｍｇ、８１％）が得られた。
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ， ９Ｓ）］−３−（６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７
，８，９，１０−オクタヒドロ）−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−
６Ｈ−ピリダジン［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
−５−（２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル
（１２４ｂ）を、チオエーテル１２３および３Ｓ（１Ｓ， ９Ｓ）−３−（６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ）−９−（
３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，
２］ジアゼピン−１−カルボン酸 （４５ａ）から、１２４ａと類似の方法によ
り調製して、無色の泡状物４５２ ｍｇ（５０％）を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ） ３−（２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−１−ピリジル）アセチルアミノ−５−（
２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸 （１２５ａ）。ジク
ロロメタン（３ ｍｌ）中の３−（２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−１−ピリジル）アセチル
アミノ−５−（２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブ
チル （１２４ａ） （４００ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ト
リフルオロ酢酸（３ ｍｌ）で処理し、そして０℃で１時間および室温で０．５
時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに再溶解して再濃縮
した。この操作を３回繰り返した。この残留物をエーテル中で１時間撹拌し、濾
過すると、無色の固体（３６４ ｍｇ、９９％）が得られた。
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ， ９Ｓ）］−３−（６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７
，８，９，１０−オクタヒドロ）−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−
６Ｈ−ピリダジン［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
−５−（２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸 （１２５ｂ
）を、１２５ａと類似の方法により、ｔ−ブチルエステル１２４ｂから調製して
、無色の粉末３６２ ｍｇ（９３％）を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
２−クロロフェニルメチルヨウ化物
アセトン（４０ｍｌ）中の混合物２−クロロフェニルメチルブロミド（４ｇ，１
９．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４ｇ，９７．３３ｍｍｏｌ）を、還流下で
１時間撹拌した。反応混合物を冷却、濾過し真空下で濃縮した。残留物をヘキサ
ンを用いて粉末化し、濾過した。溶液を真空下で濃縮し、得られたオイルをフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製し、表題化合物（
４．６７ｇ，６３％）をオイルとして得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−
（２−クロロフェニルメチルオキシ）−４−オキソペンタノエート（２０１）。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の（３Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボ
ニル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソペンタノエート（８１，Ｃｈ
ａｐｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ， ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２
， ６１３−６１８頁（１９９２） ０．１４４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２
−クロロフェニルメチルヨウ化物（０．５６９ｇ， １．５ｍｍｏｌ）を酸化銀
（０．２３１ｇ， １ｍｍｏｌ）と共に激しく撹拌し、３８℃で４０時間熱した
。反応混合物を冷却、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチル）により精製し、生成
物を無色のオイルとして得た（０．１３８ｇ，６７％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
５，７−ジクロロベンズオキサゾール（２０３）。２，４−ジクロロ−６−ニ
トロフェノール（２０２、２０％の水分を含む４０ｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（５０
０ｍｌ）をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、フィルターケーキを少量のＥ
ｔＯＡｃで洗浄した。炭素担持白金（５％硫黄化されている−２ｇ）をを添加し
、混合物をＨ２の取り込みが終わるまで水素付加した。トリエチルオルトホルメ
ート（１６０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１６０ｍｇ）を添加し混合
物を４時間還流した。冷却しそして衰えた触媒を濾過により除去した後、溶液を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発
し乾燥させた。ヘキサンで粉末化しできた固体を濾過により回収し、ヘキサンで
洗浄して乾燥させ、表題化合物（２５．５ｇ、８８％）を結晶性固体として得た
：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−４−（５，７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）
ブタノエート（２０４）。Ｉ２（５０ｍｇ）および１，２−ジブロモエタン（２
６．３ｍｌ，５７．３ｇ，０．３０ｍｏｌｅ）を含むＴＨＦ（５１６ｍｌ）中の
Ｍｇ（７．４５ｇ、０．３０ｍｏｌｅ）を２時間還流し次いで−４０℃に冷却す
る反応によりマグネシウムブロミドを調製した。上記物質をカニューレを介して
２−リシオ（ｌｉｔｈｉｏ）−５，７−ジクロロベンズオキサゾールへ７０℃で
すばやく添加した（７０℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の５，７−ジクロロベンズ
オキサゾール（２０３， ２８．９ｇ， ０．１５４ｍｏｌｅ）およびブチルリ
チウム（１００ｍｌ １．５２Ｍ（ヘキサン中））から調製した）。混合物を−
４０℃で１時間撹拌し、次いで−７０℃に冷却し、その後ＴＨＦ（１６０ｍｌ）
中の（３Ｓ）ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−４−
オキソ−ブタノエート（Ｃｈａｐｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２、６１３−６１８頁（１９９２））（２０．３ｇ，
０．０７８ｍｏｌｅ）を−６０℃より低い温度で添加した。反応物を温めて室温
にし、１６時間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１：１のヘ
キサン：酢酸エチル６００ｍｌで抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させシロップにした（５２．９ｇ）。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２５０ｇ−１：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２の
アリコート×２、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ
２中の１０％ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃを１ｌ）で２４．
６ｇの粗精製物を得、さらなるクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １：１ヘキサン
：エーテル）で表題化合物を金褐色ガラスとして得た（２２．７ｇ，６４％）；
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（２Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−（１，１−ジメチルエチル）グ
ルタメート（２０５ａ）。ＮａＨＣＯ３（１６．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含むＴ
ＨＦ（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物へグルタミン酸ｔ−ブチル
エステル（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアリルクロロホルメイ
ト（６．８ｍｌ，６４ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。混合物を２時間
撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和炭酸水素溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、乾
燥させ蒸発させて２０５ａのオイル（９．５ｇ，６７．２％）を得た；
Figure 2008285493
（２Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−（１，１−ジメチルエチル）グ
ルタメート（２０５ｂ）を２０５ａと同じ方法によって調製し無色のオイル（６
．２７ｇ，８８％）を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−ヒド
ロオキシペンタノエート（２０６ａ）。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２０５ａ（３
．６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）溶液へ０℃でＮ−メチルモルフォリン（１．５ｍｌ
，１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後イソブチルクロロホルメート（１．１ｍｌ，
１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の
ＮａＢＨ４（０．９５ｇ，２５ｍｍｏｌ）懸濁液およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）へ
−７８℃で添加した。−７０℃で２時間後、混合物を酢酸でクエンチし，ＥｔＯ
Ａｃで希釈して、飽和炭酸水素溶液で３回、水および飽和塩溶液で洗浄し、乾燥
させ蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯ
Ｈ）で２０６ａを無色のオイルとして得た（２．４ｇ，７０％）：
Figure 2008285493
（４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−ヒド
ロキシペンタノエート（２０６ｂ）を２０６ａと同じ方法で調製し、表題化合物
を淡黄色オイルとして得た（３．４２ｇ，５７％）：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−オキ
ソペンタノエート（２０７ａ）。−７０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＭ
ＳＯ（１．５１ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）溶液へオキサリルクロライド（１．３４
ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７０℃で１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０
ｍｌ）中の（２０６ａ） （２．４ｇ，８．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、混合物
を１５分間、−７０℃で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ，２
６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２５℃で１５分間撹拌し、次いでＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮してオ
イルを得た。これを精製せずに直ぐに使用した：
Figure 2008285493
（４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルキシカルボニル−４−アミノ−５−オキソ
ペンタノエート（２０７ｂ）をオイルとして得られた２０７ａと同じ方法で調製
し、それをさらなる精製なしで次の工程に用いた（２．９５ｇ，９６％）：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−オキ
ソペンタノエートセミカルバゾン（２０８ａ）。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２０
７ａ（２．３９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）溶液へ酢酸ナトリウム（０．７２ｇ，８．
８ｍｍｏｌ）およびセミカルバジド（０．９８ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を添加し、
１晩撹拌し、濃縮してＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈して、水で洗浄し、、
乾燥させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％Ｍｅ
ＯＨ）で２０８ａ（２．１０ｇ，７３％）をオイルとして得た：
Figure 2008285493
（４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−オキ
ソペンタノエートセミカルバゾン（２０８ｂ）をガラス状オイルとして得た２０
８ａと同じ方法で調製した（２．３７ｇ，６６％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−９−メチルスルフォニル
アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２１１ｂ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔ−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８
４；８３１ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．
２２ｍｌ，６．９９ｍｍｏｌ，２．５等量）を乾燥窒素下でメタンスルホニルク
ロライド（２３７μｌ，３．０７ｍｍｏｌ １．１等量）とともに処理した。混
合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３（５
０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０−
３５％ ＥｔＯＡｃ）で２１１ｂ（８０６ｍｇ，７７％）を無色の固体として得
た：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−アセチルアミノ−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］−［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２１１ｃ）。無水酢酸
（３０７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（ＧＢ ２，１２
８，９８４；８１３．７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（８８４ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）へ添加し
た。混合物を１時間静置して、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液次
いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色のオイルを得た
。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２）で精製し、無色の粉末として２１１ｃを得た（８０４ｍｇ，７１％）：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６
，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２
１１ｄ）。ベンジルクロロホルメート（１．０７ｇ）を（１Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチ
ル ９−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８４；１．５５ｇ，５．２１ｍｍｏｌ），
ＮａＨＣＯ３（０．６６ｇ，７．８２ｍｍｏｌ），ジオキサン（３２ｍｌ）およ
び水（８ｍｌ）の撹拌した氷冷混合物を滴下した。混合物を５℃で１５分間次い
で室温で２時間静置した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。オイル状
残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色のオイル２１１ｄ（１．
９８ｇ，８８％）を得た：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２１１ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ
２（１５ｍｌ）中のベンゾイルクロライド溶液（１．６１ｇ，１１．４７ｍｍｏ
ｌ）を（１Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［
１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８４；３．
１ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）、乾性ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（４．５４ｍｌ，２６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷混合物
へ滴下した。混合物を１時間冷やし、次いで０．５時間室温で置いた。混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％メタノ
ール）で精製し、無色ガラスの２１１ｅ（４．０ｇ，９６％）を得た：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−９−（フルオレン−９−
イルメチルオキシ−カルボニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−
カルボン酸（２１１ｆ）を、９−フルオレニルメチルクロロホルメートをベンゾ
イルクロライドの代わりに用いることを除いて、２１１ｅと同様の方法で調製し
、白色のガラス状固体２１１ｆを得た（２．１４ｇ，８９％）：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ６，１０−ジオキソ−９−メチルスルフォニルアミノ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｂ）を無色粉末の化合物と
して、２１２ｅと同じ方法で合成した（６３５ｍｇ，８５％）：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ９−アセチルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４
，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２
］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｃ）を白色ガラス状固体（５９５ｍｇ，
７７％）として、化合物２１２ｅと同じ方法で２１１ｅから調製した：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１
，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｄ）を、無色の結晶
（１７０ｍｇ，９７％）として、化合物２１２ｅと同じ方法で２１１ｄから調製
した：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］−ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｅ）。ＴＦＡ（２０ｍｌ）を乾性Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のｔ−ブチルエステル２１１ｅ（４．１５ｇ，１０．
３４ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液へ添加した。混合物を１．５時間冷やし、次いで
２．５時間室温に置いて、濃縮した。ＴＦＡをＣＨ２Ｃｌ２＼エーテルおよび残
留物のエーテル溶液の濃縮を繰り返して除去した。最終的にエーテルを用いて残
留物を粉末化し２１２ｅ ３．０５ｇ（８５％）の白色ガラス状固体を得た：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ６，１０−ジオキソ−９−（フルオレン−９−イルメチルオ
キシカルボニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボン酸（２
１２ｆ）を２１２ｅに対する方法と同じ方法により収率９６％で２１１ｆから調
製した：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［２ＲＳ，３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）−９−（アセチルアミノ）−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｃ）を化合物２１
３ｅと同じ方法で２１２ｃから合成し、無色の結晶としてジアステレオマー（１
９３ｍｇ，３６％）の混合物を得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ （２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−ベンゾイ
ルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｅ）。水素化
トリブチルスズ（２．２ｍｌ，８．１８ｍｍｏｌ）を乾性ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍ
ｌ）中の酸２１２ｅ（１．９５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，２ＲＳ） ３−
アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロ
フラン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ
ｔ．，２、６１５−６１８頁（１９９２）；１．８０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）お
よび（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（５０ｍｇ）の溶液に滴下し、乾性窒素下で撹拌
した。５分後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５１ｇ，１１．２ｍｍ
ｏｌ ６．７２ｍｍｏｌ）を添加し冷却（氷／Ｈ２Ｏ）した後、エチルジメチル
アミノプロピルカルボジイミドヒドロクロライド（１．２９ｇ，６．７２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。５分後、冷却バスを除き、混合物を室温に４時間おいて、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−９０％ＥｔＯＡｃ）で生成物を白色固体と
して得た（２．３４ｇ，７８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ （１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセチルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１
，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸
（２１４ｃ）を、２１３ｅから２１４ｅを合成するために使用した方法と同様の
方法によって２１３ｃから合成し、無色の結晶を得た（１４０ｍｇ，９９％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ （１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン
酸（２１４ｅ）。２１３ｅ（２．２９ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％
パラジウム（１．８ｇ）、およびＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）の混合物をＨ２下、大
気圧で６．３時間撹拌した。濾過および濃縮後、水素付加を新鮮な触媒（１．８
ｇ）を用いて５時間繰り返した。濾過および濃縮後残留物をジエチルエーテルで
粉末化し、濾過してエーテルでよく洗浄し、白色固体として２１４ｅを得た（１
．６７ｇ，８８％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［９−アセチルアミノ−６
，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５
−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシペンタノエート（２
１５ｃ）は、化合物２１５ｅの場合と同じ方法により、２１４ｃから合成し、白
色ガラス状固体としてジアステレオマー混合物を得た（３９８ｍｇ，８４％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド）−５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタ
ノエート（２１５ｄ）は、化合物２１５ｅの場合と同じ方法により、２１４ｄか
ら合成し、白色ガラス状固体としてジアステレオマー混合物を得た（６５７ｍｇ
，７０％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−
５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタノエート（２
１５ｅ）、水素化トリブチルスズ（４．６ｍｌ；１１．４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，
４ＲＳ）ｔ−ブチル （Ｎ−アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−（２
，６−ジクロロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタノエート（Ｒｅｖｅｓ
ｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３５、９６９３−９６９６頁（１
９９４）に記載の方法と同様の方法により調製した）（２．６４ｇ；５．７ｍｍ
ｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（５０ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）
およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を室温で滴下した。混合物をさらに１０分間撹拌し、
次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでエチルジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミドヒドロクロライド（１．３１ｇ；６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物をこの温度のまま１５分間おき、次いで室温で１７時間おいた。混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈して、１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、ＮａＨＣ
Ｏ３飽和水溶液（３×１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
２−５％（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、ガラス状固体として、３．
２４ｇ（８１％）の２１５ｅを得た。
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセチルアミノ−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−（２，
６−ジクロロベンジルオキシ）−４−オキソペンタノエート（２１６ｃ）を化合
物２１６ｅと同じ方法でガラス状の白色固体として２１５ｃから合成した（３０
０ｍｇ，８３％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド）−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタノエート
（２１６ｄ）を、化合物２１６ｅと同じ方法で２１５ｄから合成し白色ガラス状
固体として２１６ｄを得た（６８８ｍｇ，６８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−（２
，６−ジクロロベンジルオキシ）−４−オキソペンタノエート（２１６ｅ）。Ｄ
ｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３．８２ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（
１００ｍｌ）中のアルコール２１５ｅ（３．１７ｇ；４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液へ添加した。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、次
いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）の１：１混合物
で洗浄し、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２
．２ｇ（７０％）の２１６ｅを無色固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセチルアミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−（２，６−ジクロ
ロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸（２１７ｃ）を化合物２１７ｅと
おなじ方法でガラス状白色固体として２１６ｃから合成した（１６６ｍｇ，６６
％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−
（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸（２１７ｄ）を
化合物２１７ｅと同じ方法で２１６ｄから合成し、白色ガラス状固体として２１
７ｄを得た（３１０ｍｇ，９６％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−（２，６−ジク
ロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸（２１７ｅ）。ＴＦＡ（２５ｍ
ｌ）をエステル２１６ｅ（２．１１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に滴下
した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を
蒸発して乾燥させ、次いでエーテルで３回、共に蒸発させた。乾燥エーテル（５
０ｍｌ）を添加しそして濾過し、１．９ｇ（９８％）の２１７ｅを無色の固体と
して得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−［５−（２，６−ジクロロ
フェニル）−オキサゾール−２−イル］−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチ
ルスルホニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−
４−ヒドロキシブタノエート（２１８ｂ）を、化合物２１５ｅと類似の方法で酸
２１２ｂおよび９９から調製し、ジアステレオマーの混合物（８６５ｍｇ，８０
％）を無色の固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−［５−（２，６−ジクロロフェニル
）−オキサゾール−２−イル］−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホ
ニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ
ブタノエート（２１９ｂ）を、化合物２１６ｅと類似の方法でオフホワイトの粉
末として２１８ｂから調製した（６７５ｍｇ，８１％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−［５−（２，６−ジクロロフェニル）オキサゾ
ール−２−イル］−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミノ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸（２
２０ｂ）を、化合物２１７ｅと類似の方法で淡色のクリーム色のパウダーとして
２１９ｂから調製した（３９６ｍｇ，８７％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−（５，７−ジクロロベンゾ
キサゾール−２−イル）−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホニルア
ミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−ヒドロキシ
ブタノエート（２２１ｂ）を、化合物２１５ｅのために使用した方法と類似の方
法によって、酸２１２ｂおよび（３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオ
キシカルボニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５，７−ジクロロベン
ゾキサゾール２−イル）ブタノエート（２０４）から調製し、ジアステレオマー
の混合物（４６０ｍｇ，７０％）をガラスとして得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−
４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブタノ
エート（２２１ｅ）を、化合物２１５ｅのために使用した方法と類似の方法によ
って、酸（２１２ｅ）および（３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキ
シカルボニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５，７−ジクロロベンゾ
キサゾール−２−イル）ブタノエート（２０４）から調製し、ジアステレオマー
の混合物（６１３ｍｇ，８７％）をガラスとして得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾー
ル−２−イル）−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミノ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタノエート
（２２２ｂ）を、化合物２１６ｅのために使用した方法と類似の方法で２２１ｂ
から調製し、無色のガラスを得た（３７１ｍｇ，８６％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−（５
，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イル）−４−オキソブタノエート（２２
２ｅ）を、化合物２１６ｅのために使用した方法と類似の方法で２２１ｅから調
製し、無色のガラスを得た（４８０ｍｇ，８４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イ
ル）−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸（２２３ｂ）を、
化合物２１７ｅのために使用した方法と類似の方法で２２２ｂから調製し、オフ
ホワイトの固体を得た（２５７ｍｇ，７８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１
，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−（５，７−ジク
ロロベンゾキサゾール−２−イル）−４−オキソブタン酸（２２３ｅ）を、化合
物２１７ｅのために使用した方法と類似の方法で２２２ｅから調製し、淡クリー
ム色固体を得た（３１１ｍｇ，７８％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−（
２−クロロフェニル）メチルチオ−４−オキソペンタノエート（２２４ｅ）。１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびエチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリドを、ＴＨＦ（５ｍｌ）
中の酸２１２ｅ（０．２９５ｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。
５分後、水（０．５ｍｌ）を添加し、続いてさらに７分後、（３Ｓ）ｔ−ブチル
−３−アリルオキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−フェニル）メチルチ
オ−４−オキソペンタノエート（１２３，０．４７８ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）お
よび（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を添加した
。水素化トリブチルスズ（０．６５ｍｌ，２．３３ｍｍｏｌ）を２０分間滴下し
た。混合物を４．５時間そのままにし、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｍ Ｈ
Ｃｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでブラインで再度洗浄
した。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残留物をヘキサンで数回粉末
化し、上清を移して廃棄し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ
２中の１０−１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．２ｇ（３５％）の白色ガラ
ス状固体を得た：
Figure 2008285493
［３ＲＳ，（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５
−（２−クロロフェニルメチルオキシ）−４−オキソペンタノエート（２２５ｅ
）を、化合物２２４ｅのために使用した方法と同様の方法を用いて酸２１２ｅお
よび（３Ｓ）ｔ−ブチルＮ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−（
２−クロロフェニルメチルオキシ）ー４ーオキソペンタノエート（２０１）から
調製し、４０ｍｇ（２３％）のガラス固体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１
，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−（２−クロロ
フェニル）メチルチオ−４−オキソペンタン酸（２２６ｅ）を、化合物２１７ｅ
のために使用した方法と類似の方法で２２４ｅから調製し、０．２２ｇ（８１％
）のオフホワイトの固体を得た：
Figure 2008285493
［３ＲＳ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−（２−クロロフェ
ニルメチルオキシ）−４−オキソペンタン酸（２２７ｅ）を、化合物２１７ｅの
ために使用した方法と類似の方法で２２５ｅから調製した。生成物をさらにフラ
ッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１９
ｍｇ（８１％）のガラス固体を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３ＲＳ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド
）−５−フルオロ−４−（２２８ｅ）。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．２３ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）続いてエチルジメチルアミノプロピルカルボジイ
ミドヒドロクロライド（０．２１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ
２（３ｍｌ）中の酸２１２ｅ（０．２９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添
加した。混合物を１０分間そのままにし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の
（３ＲＳ，４ＲＳ）ｔ−ブチル３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペン
タノエート（Ｒｅｖｅｓｚ，Ｌ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５
２、９６９３−９６９６（１９９４）；０．２９ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）溶液を
添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を添加した。溶液を１
７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｍ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液および再度ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ
２および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．２５ｇ（５６％）の白色ガ
ラス状固体を得た：
Figure 2008285493
［３ＲＳ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド
）−５−フルオロ−４−オキソペンタノエート（２２９ｅ）を、化合物２１６ｅ
のために使用した方法と類似の方法で２２８ｃから調製した。フラッシュクロマ
トグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、生成物
を白色ガラス状固体として得た（０．１９４ｇ，８９％）：
Figure 2008285493
［３ＲＳ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−フルオロ
−４−オキソペンタン酸（２３０ｅ）を、化合物２１７ｅのために使用した方法
と類似の方法で２２９ｅから調製し、白色ガラス状固体（１００％）として２３
０ｅを得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］−メチル ９−（ベンゾイルアミノ）−３−［６，１
０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−３−シ
アノプロパノエート（２３１ｅ）。Ｎ−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル
−３−アミノ−３−シアノプロピオン酸メチルエステル（ＥＰ０５４７６９９Ａ
１，３８５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１７ｍｌのジエチルアミンで処理した。１
．５時間室温で撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグ
ラフし（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール）、遊離のアミンを淡黄色のオイルと
して得た。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のこのオイルおよびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（２９７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）溶液へ、０℃でエチルジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド（２３２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．１等量）を添加し、
続いて、（１Ｓ，９Ｓ）９−（ベンゾイルアミノ）−［６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｅ）を添加した。０℃で５
分間次いで室温で１晩撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し
、得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２×３０ｍｌ），Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ），１０％
ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で十分に洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール
）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物２３１ｅ（４０４ｍｇ
，８３％）を固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ９−（ベンゾイルアミノ）−３−［６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−３−シアノプロ
パン酸（２３２ｅ）。メチルエステル２３１ｅ（４００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ
）のメタノール溶液（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を０℃に冷却しジイソプ
ロピルエチルアミンで処理した。溶液を０℃で１０分間次いで室温で１晩撹拌し
た。不均一な混合物を濃縮し、得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフし（
ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール／１％ギ酸）遊離酸２３２ｅ（１７０ｍｇ，４
４％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［４Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−（ベンゾイルアミノ）−６
，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−５
−オキソペンタノエートセミカルバゾン（２３３ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）
中の（１Ｓ，９Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−９−（ベンゾイルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｅ）（３４５ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）、（４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−４−アミノ
−５−オキソペンタン酸セミカルバゾン（２０８ａ）（３６１ｍｇ，１．１ｍｍ
ｏｌ，１．１当量）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（２０ｍｇ）の溶液へｎ−
Ｂｕ３ＳｎＨ（０．６２１ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ，２．１当量）を滴下して処理
した。得られた橙褐色の溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（２９７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合
物を０℃に冷却し、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２５３ｍｇ
，１．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。０℃で１０分間次いで室温で１晩
撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ ＨＣ
ｌ（３×２５ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ
水溶液で十分に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−１０％メタノール）で化合
物２３３ｅ（２８０ｍｇ，４９％）を黄褐色の固体として得た。
Figure 2008285493
［４Ｒ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−（ベンゾイルアミノ）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
５−オキソペンタノエートセミカルバゾン（２３６ｅ）を、（４Ｒ） ｔ−ブチ
ル Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−オキソ−ペンタノエートセ
ミカルバゾン（２０８ｂ，４３５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を用いて、２３３ｅ
に使用した方法と類似の方法によって調製した。生成物を泡状物として得た（５
４２ｍｇ，７１％）：
Figure 2008285493
［４Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−（ベンゾイルアミノ）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
５−オキソペンタノエート（２３４ｅ）。メタノール（１０ｍｌ）中のセミカル
バゾン２３３ｅ溶液（３９０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで
３８％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理
した。次いで反応溶液を１晩室温で撹拌した。溶液を濃縮してメタノールを除去
した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を１０％Ｎａ
ＨＣＯ３（３０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で十分に洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−５％メタノール）で２３４ｅを白
色泡状物として得た（１７９ｍｇ，５１％）：
Figure 2008285493
［４Ｒ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−（ベンゾイルアミノ）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
５−オキソペンタノエート（２３７ｅ）を、２３４ｅと類似の方法で２３６ｅか
ら調製し白色の泡状物を得た（３９０ｍｇ，８５％）：
Figure 2008285493
［４Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−［９−（ベンゾイルアミノ）−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−５−オキソペ
ンタン酸（２３５ｅ）。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のｔ−ブチルエステル２
３４ｅ（１７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却しトリフルオロ酢酸
（２ｍｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹
拌した。溶液を濃縮し、乾性ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で残留物を取り出し混合
物を再び濃縮した。このプロセスをさらにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）でもう１度繰
り返した。得られた残留物をジエチルエーテルで結晶化した。沈澱を回収し、シ
リカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）で精製し、化合物２３５ｅ
を白色固体として得た（１１１ｍｇ，７０％）：
Figure 2008285493
［４Ｒ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−［９−（ベンゾイルアミノ）−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−５−オキソペ
ンタン酸（２３８ｅ）を２３５ｅと同じ経路で２３７ｅから調製し、ベージュの
泡状物を得た（１９０ｍｇ，６０％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−
オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
シレート（２４３）を（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−アミノ−オクタヒドロ
−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキシレート（Ａｔｔｗｏｏｄら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
１、１０１１−１９頁、（１９８６））から２１１ｅに記載の方法によって調製
し、２．０３ｇ（８６％）の無色の泡状物を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２４４）を
２１２ｅに対して記載された方法によって、（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−
ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２４３）から調製し、１．
５２ｇ（８９％）の白色粉末を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ，２ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）−９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−
オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド（２４５）を（１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１
０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カ
ルボン酸（２４４）から、２１３ｅに対して記載された方法によって調製され、
６０１ｍｇ（７６％）の無色の泡状物を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−
オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド−４−オキソブタン酸（２４６）を［３Ｓ，２ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−９−ベン
ゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２４５）から、２１４ｅに対して
記載された方法により調製され、３９６ｍｇ（８４％）の白色粉末を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（２Ｒ，５Ｓ）］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェ
ニル−３−［５−（２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（１−メチル
エチル）ピラジニル）］ブタノエート（２４７）。温度が−７２℃より低く維持
される速さで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（２２．３ｍｌ，３
５．７ｍｍｏｌ）を、−７５℃まで冷却した（２Ｒ）−（−）−２，５−ジヒド
ロ−３，６−ジメトキシ−２−（１−メチルエチル）ピラジン（５．８ｍｌ，６
．０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ） 溶液へ２０分にわたって
滴下した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メトキシフェニル−２−ブタノエート（Ｓｕｚｕｃｋら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ． Ｃｈｅｍ．５１−６１頁（１９９２））（９．９ｇ，３２．５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を、添加する間温度を−７２℃より低く維持した状
態で、３０分にわたって添加した。反応混合物を−７５℃で１．５時間保持し、
氷酢酸（６ｍｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を−７５℃で添加し、溶液を室温ま
で温めた。溶液を１０％ ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）へ注ぎ、ジエチルエーテル
で抽出した（３×２５０ｍｌ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×２０
０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留オイ
ルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の
２０％へプタン）、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１３．５ｇ，８５％
）：
Figure 2008285493
（２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル］１
−メチル−３−メチルグルタメート（２４８）。［３Ｓ（２Ｒ，５Ｓ）］−２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル−３−［５−（２，５−ジヒドロ−
３，６−ジメトキシ−２−（１−メチルエチル）ピラジニル）］ブタノエート（
２４７）（２２．４ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３００ｍｌ
）および０．２５Ｎ ＨＣｌ（３６６ｍｌ，２当量）を室温で窒素大気中４日間
撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ
）を水相へ添加した。水相のｐＨを濃縮したアンモニア溶液（３２％）でｐＨ８
−９に調節し、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した（２×２５０
ｍｌ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ乾燥させ
た。残留するオイルを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し
（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）、所望の生成物を淡黄色オイルとして得た
（８．２ｇ，４５％）：
Figure 2008285493
（２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル］３
−メチルグルタメート（２４９）。（２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メトキシフェニル］３−メチルグルタメート（２４８）（８．０ｇ，
２０．３ｍｍｏｌ）の５Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）を、２時間還流下で加熱
した。反応混合物を減圧下で蒸発させ乾燥させた。残留物をシクロヘキサン中に
溶解させ（×４）、蒸発させ乾燥し（×４）白色固体を得た（７．９ｇ，９３％
）：
Figure 2008285493
（２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル］３
−メチル−２−フタルイミド−１，５−ペンタンジオエート（２５０）。ジイソ
プロピルエチルアミン（４．１ｍｌ，３．０４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，１．２５
当量）および無水フタル酸（３．５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，１．２５当量）を（
２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル］３−メ
チルグルタメート（２４９）（７．８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０
０ｍｌ） 溶液へ添加し、得られた混合物を３時間還流下で加熱した。室温まで
冷却した後、反応混合物を蒸発させ乾燥し、得られたオイルをシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）によって精製
し、所望の生成物を白色の泡状物として得た（８．３５ｇ，８７％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
１−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシ）−フェニル−５−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロ−ピリダジ
ン−２−イル）−３−メチル−４−フタルイミドペンタン−１，５−ジオエート
（２５１）。アミノ酸（２５０）（１．２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の乾性ジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）溶液を、五塩化リン（０．５２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）と
共に室温で２時間処理した。混合物を濃縮し、トルエンで数回処理し、再び蒸発
させ乾燥させた。得られた酸クロライドを乾性ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍｌ）中へ溶解し、０℃まで冷却した。ｔ−ブチル−１−（ベンジルオ
キシカルボニル）−ヘキサヒドロ−３−ピリダジン−カルボキシレート（０．７
５３ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−エチルモルフォリン（３ｍｌ）
をその溶液へ添加した。反応混合物を、３０分間０℃、次いで室温で１晩撹拌し
た。混合物を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で溶かした
。溶液を１Ｍ ＨＣｌ、水、１０％ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）蒸発させた。得られた白色の泡状物をシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２
中の０−２％メタノール）、所望の化合物２５１を淡黄ガラス状固体（７４０ｍ
ｇ，３９％）として得た：
Figure 2008285493
（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−８−メチル−１，２
，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９−フタルイミド−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２５４）。
アセトニトリル中の保護された酸（２５１）（７１５ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ
）溶液をセリウム（ＩＶ）アンモニウム硝酸塩（１．８ｇ，３．３ｍｍｏｌ，３
．７当量）水（３ｍｌ）溶液を用いて室温で４時間処理した。マンニトール（６
００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ，３．７当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を混合物へ添加した。デカ
ンテーション後、水相をジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）で５−（１−ベンジル
オキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロピリダジン−２
−イル）カルボニル−３−メチル−４−フタルイミドペンタン酸（２５２）（３
６０ｍｇ，６４％）を得た：［α］Ｄ ２０−４９．２ ｃ ０．１１８，ＭｅＯ
Ｈ。この生成物を更なる精製なしで使用し（３６０ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）
、メタノール（３０ｍｌ）中で１０％Ｐｄ／炭素（３６ｍｇ）を用いて３時間水
素付加した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮してアミン（２５３）を
泡状物（２７０ｍｇ，９６％）として得た［α］Ｄ ２０−５６．１（ｃ ０．１
８ ＭｅＯＨ）。アミン（２５３）を乾性ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、五塩
化亜リン酸（３０５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。次いで
混合物を−５℃まで冷却し、Ｎ−エチルモルフォリンを窒素下で添加した。反応
混合物を１晩室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ
ｌ）、冷Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶かした。デカンテ
ーション後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた有機
相を、１０％ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した
。得られたオイルをシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％メタノール）、
二環式化合物（２５４）を固体として得た（６５ｍｇ，２５％）：
Figure 2008285493
（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル−９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキ
ソ−８−メチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２５
５）。二環式化合物（２５４）（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶
液をヒドラジンヒドレート（０．０２ｍｌ，４ｍｍｏｌ，２．５当量）で処理し
た。室温で５時間撹拌後、混合物を濃縮し、得られた残留物をトルエン中に溶か
し再蒸発させた。残留物を２Ｍ酢酸（２ｍｌ）で１６時間処理した。得られた沈
澱を濾過し、２Ｍ酢酸で洗浄した（１０ｍｌ）。濾過物を固体ＮａＨＣＯ３で塩
基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中の２％メタノール）し、遊離のアミンを泡状物として得た（５０ｍ
ｇ，１００％）。そのアミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１
ｍｌ）および水（０．２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．０３４ｇ，０．
０４ｍｍｏｌ）続いてベンゾイルクロライド（０．０４７ｍｌ，０．０４ｍｍｏ
ｌ，２．８当量）で処理した。混合物を１晩室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（
１５ｍｌ）で希釈した。有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）による精製でベンズアミド
２５５を泡状物として得た（６７ｍｇ，１００％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオ
キソ−８−メチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−オキソブタン酸（２５７）。ｔ−ブチルエステル２５５（６７ｍｇ，０．１６
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で０℃
で処理した。得られた溶液を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。溶
液を濃縮し、残留物を乾性ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）に溶かし、混合物を再び
濃縮した（×２）。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し
、２５５の遊離酸を灰色固体（４０ｍｇ，７０％）として得た。乾性ＣＨ２Ｃｌ
２（１ｍｌ）および乾性ＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合物中の酸（４０ｍｇ，０．
１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−アミノ−５−ベンジルオキ
シ−２−オキソテトラヒドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２、６１５−１８頁（１９９２）；３９ｍｇ，０．１
３ｍｍｏｌ，１．２当量）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３ｍｇ）の溶液を
、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（０．０８９ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ，３当量）を滴下し処
理した。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（３６ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加した。混合
物を０℃に冷却し、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（３１ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。０℃で１０分間、次いで室温で１
晩撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈して、得られた溶液を１Ｍ
ＨＣｌ（２×５ｍｌ）、１０％ ＮａＨＣＯ３（２×５ｍｌ）および飽和ＮａＣ
ｌ水溶液（５ｍｌ）で十分に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）で
、ジアステレオ異性体（２５６）の混合物を灰色固体として得た（５０ｍｇ，８
２％）。この生成物（２５６）をさらなる精製なしで使用し（５０ｍｇ，０．０
９１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）中で１０％Ｐｄ／炭素（３０ｍｇ）を用
いて２４時間水素付加した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−２０％メ
タノール）で化合物２５７（９ｍｇ，２１％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
ベンジル ３−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）プロパノエート（２５９）。
ベンジルアクリレート（１．１３ｍｌ，７．３４ｍｍｏｌ）をベンゾイルヒドラ
ジン（２８５）（１．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール撹拌懸濁液
（２８ｍｌ）へ添加した。混合物を２０時間還流し、室温まで冷却し次いで濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯ
Ａｃ）により精製し、２５９（１．０９８ｇ，５０％）をオイルとして得、これ
を静置したまま結晶化した：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−１−ベンジル ３−ｔ−ブチル ２−（Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−（
２−ベンジルオキシカルボニルエチル）ヒドラジノカルボニル）ヘキサヒドロ−
ピリダジン−１，３−ジカルボキシレート（２６０）。ホスゲンの１．９３Ｍ
のトルエン溶液（１７．９６ｍｌ，３４．７ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ）−１−ベン
ジル ３−ｔ−ブチルヘキサヒドロピリダジン−１，３−ジカルボキシレート（
Ｈａｓｓａｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ １、１４５１−１４
５４頁（１９７９））（９２５．３ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．７０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間撹
拌し、次いで濃縮して黄色の固体を残留させた。この固体にトルエン（１８ｍｌ
）、ヒドラジド（２５９）（８６１．６ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で２．７５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に
溶かし、１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで２度洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濾過し濃縮して２．１５ｇの粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で１．６５ｇ（８９％）の表題化合物を白色の
泡状物として得た：
Figure 2008285493
（６Ｓ）−３−（Ｎ’ベンゾイル−Ｎ−（６−ｔ−ブトキシカルボニルヘキサ
ヒドロピリダジン−１−カルボニル）ヒドラジノ）プロパン酸（２６１）。２６
０（１．５９ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４２ｍｌ）溶液を炭素担持
１０％パラジウム（２３０．０ｍｇ）で処理しＨ２大気下で１．５時間撹拌した
。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ１．０４ｇ（１００％）の白色泡状物を得た
。これは、さらなる精製なしで次の工程に用いた：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ７−ベンズアミド−６，１０−ジオキソ−１，２，３
，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１
，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２）。アミノ酸２６１（
１．０１２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の乾性ＴＨＦ（２６ｍｌ） 溶液へ、０℃で
Ｎ−エチルモルホリン（５９７μｌ，４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＣ
ｌ５（６５１．３ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間
撹拌し、次いで室温まで温めてさらに１５．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、
得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブ
ラインで２度洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ）で７２７．３ｍ
ｇ（７５％）の表題化合物を白色泡状物として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ）−７−ベンズアミド−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］ト
リアゼピン−４−カルボン酸（２６３）。ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ、１：１の
混合物（１５０ｍｌ）中のエステル２６２（７２０．０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ
）溶液を１．３時間乾燥大気下で撹拌した。次いで溶液を真空中で減少させ、Ｅ
ｔ２Ｏ中に溶かし再び減少させた。この工程を６回繰り返し、粗生成物をオフホ
ワイトの固体として得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ
２中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、５２０．０ｍｇ（８３％）の表題化合物を白色
の泡状物として得た：
Figure 2008285493
［２ＲＳ，３Ｓ（４Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピ
ン−４−カルボキサミド（２６４）。乾性ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）および乾
性ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の酸２６３（３００．０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）お
よび（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキ
シ−５−オキソテトラヒドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．２、６１５−１８頁（１９９２））（２７７．
６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でビス（トリフェニルフォスフィン
）パラジウムクロライド（１３．０ｍｇ）、続いて水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（４６６．０μｌ，１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、次
いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３４．１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を０℃に冷却し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２０４．５ｍｇ，１．０４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め１６．５時間撹拌した。混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４で２度、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次い
でＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％Ｍ
ｅＯＨ）で精製し３５８．３ｍｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た
：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］３−（７−ベンズアミド−６，１０−ジオキソ−１，２，３
，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１
，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸（２６５
）。２６４（３５０．０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム
（３５０ｍｇ）およびメタノール（３６ｍｌ）の混合物をＨ２大気下で６．５時
間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、溶媒を再
び除去した。この工程を４回繰り返し２８３ｍｇ（９７％）の表題化合物を白色
の結晶固体として得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（２Ｓ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フタルイミドプロピオン
酸（２６６）。（２Ｓ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩（３ｇ，５．
８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を１Ｍ ＨＣｌ溶液で４回洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られたオイルを乾性ジクロロメタ
ン（３５ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却しトリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）で処
理した。この溶液を０℃で１．５時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。ジ
クロロメタン（５０ｍｌ）を残留物へ添加し、次いで減圧下で除去した。この工
程を６回繰り返し、白色の固体を得た。白色固体をトルエン（５０ｍｌ）中へ懸
濁し、粉末化した無水フタル酸（９４０ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）で処理し、１
８時間還流した。得られた溶液を濃縮し、オイルを得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（２−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し２６６（２．
０１ｇ（９４％））を白色粉末として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（２Ｓ）］ｔ−ブチル １−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−フタルイミドプロピオニル）ピリダジン−
３−カルボキシレート（２６７）。乾性エーテル（３７ｍｌ）中の酸２６６（１
．３２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を五塩化リン（１．０４ｇ，５ｍｍｏｌ
）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、未反応の五塩化リンを除去
し、次いで蒸発させ乾燥させた。残留物を乾性トルエンで（２５ｍｌ）で処理し
、次いで蒸発させ乾燥させた。この工程を、数回繰り返した。得られたオイルを
乾性ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、（３Ｓ） ｔ−ブ
チル１−ベンジルオキシカルボニルピリダジン−３−カルボキシレート（１．１
５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の乾性ジクロロメタン（２ｍｌ） 溶液、続いて５％
炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で処理した。混合物をすばやく室温で２
０時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ
２まで酸性化した。有機相を２度希塩酸で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィ
ー（２−２０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン次いで１０−２０％メタノール／
ジクロロメタン）で精製し、（２６７）を１．２５ｇ（５２％）白色粉末として
得た：
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル １，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−９−フタルイミド−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゼピン−１−カルボキシレート（２６８）。メタノール（１５ｍ
ｌ）中のエステル２６７（５０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）溶液を炭素担持１０
％パラジウム（５０ｍｇ）で処理し、室温、大気圧で２４時間水素付加した。混
合物を水素を除去するため完全に移して、次いで３７％ホルムアルデヒド水溶液
（１８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素化で２時間撹拌した。混合物を
濾過し、蒸発させ乾燥し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４−１００
％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し２６８ １４．５ｍｇ（４８％）をオ
イルとして得た：
Figure 2008285493
化合物２８０−２８３を２２６ｅを精製するために使用した方法と同様の方法
により、２１２ｂから調製した。化合物２８４−２８７を２１７ｅを調製するた
めに使用した方法と同様の方法により調製した。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ） ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル Ｏ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）オキシム（３０６ａ）
を、２，６−ジクロロフェニルメトキシアミン（３０６ｂと同様の方法により調
製した）をセミカルバジドの代わりに用いた事以外、２０８ａと同様の手順で調
製し、８７０ｍｇ（定量的収率）の透明なオイルとして得た。
（３Ｓ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルＯ−（２−（フェニル）エチル）オキシム（３０６ｂ）を、２−（フ
ェニル）エトキシアミン（ＵＳ５３４６９１１）をセミカルバジドの代わりに用
いた事以外、２０８ａと同様の手順で調製し、３９５ｍｇ（定量的収率）の透明
なオイルとして得た。
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］−４−オキソブ
タン酸ｔ−ブチルエステル、Ｏ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）オキシム
（３０７ａ）を、３０６ａを２０７ａの代わりに用いた事以外、２３３ｅと同様
の手順で調製し、２３ｍｇ（２３％）の３０７ａを白色固体として得た。
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］−４−オキソブ
タン酸ｔ−ブチルエステル、Ｏ−（２−（フェニル）エチル）オキシム（３０７
ｂ）を、３０６ｂを２０７ａの代わりに用いた事以外、２３３ｅと同様の手順で
調製し、４３ｍｇ（４８％）の３０７ｂを白色固体として得た。
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］−４−オキソブ
タン酸，Ｏ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）オキシム（３０８ａ）を、２
３４ｅからの２３５ｅの調製と同様の手順で、３０７ａから調製し、１５．２ｍ
ｇ（７４％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］−４−オキソブ
タン酸，Ｏ−（２−（フェニル）エチル）オキシム（３０８ｂ）を、２３４ｅか
らの２３５ｅの調製と同様の手順で、３０７ｂから調製し、２５．２ｍｇ（６８
％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］−４−オキソブ
タン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２）。
工程Ａ：３０１を、２１２ｅを６０３ａの代わりに用いた事以外、６０５ａ（
工程Ａ）と同様の手順で調製し、５４０ｍｇ（３４％）の白色固体を得た。
工程Ｂ：３０２。２．８ｍｌのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／３７％ホルムアルデヒド
水溶液（５：１：１）中の３０１溶液（５０．７ｍｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）を
室温で５．５時間撹拌し、反応物を０．７ｍｌまで真空中で濃縮した。残留物を
３ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解し、０．７ｍｌ（３×）まで濃縮し、トルエンに溶解
し、０．７ｍｌまで真空中で濃縮し（２×）、そして濃縮して乾燥させた。クロ
マトグラフィー（フラッシュ，ＳｉＯ２，５％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２
）で３０２（４５．５ｍｇ，７８％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５
−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（３０４ａ）。
工程Ａ：１０ｍｌ ＭｅＯＨ中の３０２（９０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）溶液を
トリメチルオルトホルメート（１ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（
５ｍｇ；．０．０２６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２０時間撹拌した。反応物
を３ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯ
Ａｃへ溶かし、希釈したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ真
空中で濃縮し８０ｍｇの３０３ａを得た。
工程Ｂ：３０３ａを２ｍｌのＴＦＡに溶解し、室温で１５分間撹拌した。反応物
をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、真空で濃縮した（３×）。クロマトグラフィー（フラ
ッシュ，ＳｉＯ２，１％〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で、４３ｍｇ（６４％）
の３０４ａを白色固体として得た：
Figure 2008285493
（実施例１１）
化合物２１４ｅ，４０４−４１３，４１５−４４５，４４６−４６８，４７０
−４９１，および４９３−４９９を実施例１１および表７に記載のように合成し
た。
Figure 2008285493
工程Ａ ４０１の合成 ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) ＮＨ２樹脂（０．１６ｍ
ｍｏｌ／ｇ， １０．０ｇ）を、焼結したガラス漏斗中に配置し、そしてＤＭＦ
（３×５０ｍｌ）、ＤＭＦ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＩＥＡ（２×５０ｍｌ）で洗
浄し、そして最後にＤＭＦ（４×５０ｍｌ）で洗浄した。スラリーを得るために
、十分なＤＭＦを樹脂に添加し、続いて４００（１．４２ｇ， ２．４ｍｍｏｌ
、（３Ｓ）−３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソ酪酸
ｔ−ブチルエステル（Ａ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
，１１４，３１５６−３１５７ （１９９２）による））、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ；０．３６７ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）
、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；０．９１ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）
、およびＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ， ３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を、室温で一晩中、リストアーム振盪機（ｗｒｉｓｔ ａｒｍ ｓｈａｋｅｒ）
を用いて激しく撹拌した。樹脂を、焼結したガラス漏斗上で吸引濾過によって単
離し、そしてＤＭＦ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、未反応のアミノ基を
、樹脂と２０％（ｖ／ｖ）Ａｃ２Ｏ／ＤＭＦ（２×２５ｍｌ）とを漏斗中で直接
反応させる（１洗浄につき１０分間）ことによってキャップした。樹脂を、ＤＭ
Ｆ（３×５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で一
晩乾燥させ、４０１（１１．０ｇ、定量的収量）を得た。
工程Ｂ ４０２の合成 樹脂４０１（６．０ｇ， ０．１６ｍｍｏｌ／ｇ，
０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３×２５ｍｌ）で洗浄することによって、焼結さ
せたガラス漏斗中で膨潤させた。次いで、２５％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ
（２５ｍｌ）を用いて１０分間（断続的に撹拌しながら）、次いで、新鮮なピペ
リジン試薬（２５ｍｌ）を用いてＦｍｏｃ保護基を外した。次いで、樹脂をＤＭ
Ｆ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、さらにＮ−メチルピロリドン（２×２５ｍｌ）で
洗浄した。樹脂を１００ｍｌフラスコに移した後、スラリーを得るために、Ｎ−
メチルピロリドンを添加し、続いて２１２ｆ（０．７２５ｇ， １．５７ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ， １．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６
１ｇ， １．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８４ｍｌ， ４．８ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激しく
撹拌した。樹脂を後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）し、そしてＤＭＦ中の２０％（ｖ／
ｖ）Ａｃ２Ｏによるキャップ化を４０１について記述されたように行い、４０２
を得た（６．２１ｇ、定量的収量）。
工程Ｃ ４０３の合成 この化合物を、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ
３９６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用い
て、樹脂４０２（０．２４ｇ， ０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。ＤＭＦに
よる樹脂の洗浄（３×１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２５％（ｖ／ｖ）ピペリ
ジンによる脱保護（３分間）、それに続く新鮮な試薬（１ｍｌ）による脱保護（
１０分間）から構成される自動化サイクルにより、樹脂４０３を得た。樹脂を、
ＤＭＦ（３×１ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３×１ｍｌ）で洗浄した。
工程Ｄ 方法１ ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］−３−（６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９−（チオフェン−３−カルボ
ニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジン［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキシアミド）−４−オキソブタン酸（４０９） 樹脂４０３を、Ｎ−メチル
ピロリドン（１ｍｌ）中の０．４Ｍ チオフェン−３−カルボン酸および０．４
Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍｌ）中の０．４Ｍ ＨＢ
ＴＵの溶液、ならびにＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ Ｄ
ＩＥＡの溶液でアシル化し、そしてこの反応物を２時間、室温で振盪した。この
アシル化工程を繰り返した。最後に、樹脂をＤＭＦ（３×１ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ
２（３×１ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。アルデヒドを樹脂から
分離し（ｃｌｅａｖｅ）、そして、９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５
ｍｌ）で３０分間室温で処理することによって全体的に脱保護した。樹脂を開裂
試薬（１ｍｌ）で洗浄した後、合わせた濾液を冷１：１Ｅｔ２Ｏ：ペンタン（１
２ｍｌ）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離とデカンテーションとによ
って単離した。得られたペレットを１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％
ＴＨＡ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして凍結乾燥し、粗４０９を白色粉末として
得た。この化合物を、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＣＨ３ＣＮの直線勾配（
５％〜４５％）で溶出するＲａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｐＴＭ Ｃ１８カラ
ム（５μ， ２１．４×２５０ｍｍ）を用いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって
、１２ｍｌ／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含むフラクションをプ
ールし、そして凍結乾燥し、４０９（１０．８ｍｇ， ６３％）を得た。
工程Ｄ 方法１Ａ ４１８の合成 方法１に類似の手順のに従って、樹脂４０
３を４−（１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し
、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記載のようにして除去し、そして遊
離アミンをＤＭＦ（１ｍｌ）中の２０％（ｖ／ｖ）Ａｃ２Ｏ、およびＮ−メチル
ピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温でアシル化し
た。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを４１８とし
て得た（３．２ｍｇ）。
工程Ｄ 方法１Ｂ ４４７の合成 方法１Ａに類似の手順に従って、樹脂４０
３を０．４Ｍ ４−（１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸で
アシル化した。このアシル化工程をもう一回繰り返した。Ｆｍｏｃ基を前述のよ
うに除去し、そして遊離アミンをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の１Ｍ 塩化メ
タンスルホニル、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍｌ）中の１Ｍ ピリジンで、
４時間室温で反応させた。樹脂から分離したアルデヒドを４４７として得た（１
０．０ｍｇ）。
工程Ｄ 方法２ ２１４ｅの合成 方法１に類似の手順に従って、樹脂４０３
を、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の０．５Ｍ 塩化ベンゾイル、およびＮ
−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温でア
シル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを２
１４ｅとして得た（５．１ｍｇ， ３０％）。
工程Ｄ 方法３ ４２７の合成 方法１に類似の手順に従って、樹脂４０３を
、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の１．０Ｍ 塩化ベンゼンスルホニル、および
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍｌ）中の１Ｍ ピリジンで、４時間室温で反応させた
。この反応を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを４２７として得た（７
．２ｍｇ， ４０％）。
工程Ｄ 方法４ ４２０の合成 方法１に類似の手順に従って、樹脂４０３を
、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の０．５Ｍ メチルイソシアネート、およ
びＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温
で反応させた。この反応を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを４２０と
して得た（８．３ｍｇ， ５５％）。
工程Ｄ 方法５ ４４５の合成 方法１に類似の手順に従って、樹脂４０３を
、２：１ＤＥＦ：Ｈ２Ｏ（１当量ＤＩＥＡ）中の０．２７Ｍ イミダゾール−２
−カルボン酸（１ｍｌ）、および２：１ Ｎ−メチルピロリドン／Ｈ２Ｏ（０．
３５ｍｌ）中の１Ｍ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で３時間室温でアシル化した。樹脂から分離したアル
デヒドを４４５として得た（９．５ｍｇ）。
（ＨＰＬＣ分析方法）
（１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ， ３．９
×１５０ｍｍ）。
０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（５％〜４５％）
、（１ｍｌ／分、１４分間）。
（２）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ， ３．９
×１５０ｍｍ）。
０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（０％〜２５％）
、（１ｍｌ／分、１４分間）。
（３）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ， ３．９
×１５０ｍｍ）。
０．１％ＴＦＡ／水（ｖ／ｖ）を用いる無勾配溶出（１ｍｌ／分）。
（４）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ， ３．９
×１５０ｍｍ）。
０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（０％〜３０％）
、（１ｍｌ／分、１４分間）。
（５）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ， ３．９
×１５０ｍｍ）。
０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（０％〜３５％）
、（１ｍｌ／分、１４分間）。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
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Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（実施例１２）
化合物６０５ａ−ｊ、６０５ｍ−ｑ、６０５ｓ、６０５ｔ、および６０５ｖは
、以下のように合成された。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエス
テル（６００ａ／１０３）。
工程Ａ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニ
トロフェニル−アミノ）−プロピオン酸。 （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸（１０ｇ， ４９ｍｍｏｌ）、２−
フルオロニトロベンゼン（５．７ｍｌ， ５４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＮＯ３
（８．２５ｇ， ９８ｍｍｏｌ）を１３０ｍｌのＤＭＦ中に取り、そして８０℃
で１８時間加熱した。反応物を真空下でエバポレートし、粘稠性の橙色残渣を得
、それを３００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）
で抽出した。水溶液を１０％ＮａＨＳＯ４でｐＨ５に酸性化し、そしてＥｔＯＡ
ｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、そしてエバポレートし、１２．６４ｇ（８３％）の表題化合物を
橙色非結晶性固体として得た：
Figure 2008285493
工程Ｂ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ア
ミノフェニル−アミノ）−プロピオン酸。 （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸（１２．６
５ｇ， ４０．５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０
．５ｇ）との混合物を、水素下、１気圧で４時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ
５４５を通して濾過し、そして濾液を真空下でエバポレートし、１１．９５ｇ
の表題化合物を定量的収量で暗褐色固体として得、それを精製することなく用い
た。
Figure 2008285493
工程Ｃ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン。 １−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．５４ｇ，
４４．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−（２−アミノフェニルアミノ）プロピオン酸（１１．９５ｇ， ４０．５
ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に添加し、そして１８時間
撹拌した。反応物を７００ｍｌのＥｔＯＡｃに注ぎ、そして１００ｍｌのＨ２Ｏ
で４回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートし、褐色固体を得た。これを、３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８ｇ（７１％）の表題化合物を得
た：
Figure 2008285493
工程Ｄ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メ
チルエステル（６００ａ／１０３）。 リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド（３．４ｍｌ， ３．４ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、（３Ｓ）−２−オ
キソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．９４ｇ， ３．３８ｍｍｏｌ）の−
７８℃無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下し、３０分撹拌した。ブロモ酢酸メチ
ル（０．４４ｍｌ， ４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下し、次いで室温まで加
温した。反応物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、そして０．３Ｎ ＫＨＳＯ
４（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、およびブラインで洗浄した。合わせ
た有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、
ゴム状物質を得、これを３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、０．９８ｇ（８３％）の表題化合物を白色固体
として得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエ
ステル（６００ｂ）。 ブロモ酢酸メチルの代わりにブロモ酢酸ベンジルを用い
たことを除いては、６００ａ／１０３（工程Ｄ）の調製について記述した類似の
方法によって調製し、６００ｂを定量的収量で得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−酢酸ベンジルエステル（６００ｃ）。
工程Ａ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニト
ロ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−プロピオン酸。２−フルオロニトロベ
ンゼンの代わりに２−フルオロ−４，６−ジメチル−ニトロベンゼンを用いたこ
とを除いては、６００ａ／１０３（工程Ａ）について記述した類似の方法によっ
て調製し、所望の化合物を９３％の収率で得た。
工程Ｂ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ア
ミノ−３，５−ジメチルフェニル−アミノ）−プロピオン酸。 （２Ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−３，５−ジメチルフ
ェニルアミノ）−プロピオン酸を、６００ａ／１０３（工程Ｂ）の調製に関して
記述した通りに、定量的収率で表題化合物に変換した。
工程Ｃ ２−オキソ−（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン。 無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（２−アミノ−３，５−ジメチルフェニル−アミノ）−プロ
ピオン酸（７６３ｍｇ， ２．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４
８３ｍｇ， ４．７８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、イソブチルクロロホルメート（
３５２ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を０℃で２時間撹
拌し、室温で１時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃに注いだ。混合物を５％ＮａＨＳ
Ｏ４水溶液、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ
４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、Ｓ
ｉＯ２、１０％〜２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、４９０ｍ
ｇ（６８％）の所望の生成物を得た。
工程Ｄ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６００ｃ）。 （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−アミノ−３，５−ジメチルフェニル−ア
ミノ）−プロピオン酸を、６００ｂの調製に類似の方法によって６００ｃに変換
させた（７５％）。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−酢酸メチルエステル（６０２ａ）。
工程Ａ 無水ＨＣｌを、（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸メチルエステル（６００ａ／１０３， ４．０ｇ， １１．４ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液中に２０分間バブリングし、次いで１時
間室温で撹拌した。反応物をエバポレートし、（３Ｓ）−２−オキソ−３−アミ
ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢
酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た。
工程Ｂ 白色固体を７０ｍｌのＤＭＦに溶解し、安息香酸（１．５ｇ， １２
．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、そして１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４ｇ，
１２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７ｇ， １２．
６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ， ２３．２ｍｍ
ｏｌ）で処理した。反応物を窒素雰囲気下で１８時間室温で撹拌し、そしてＨ２
Ｏに注いだ。水溶液混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を
、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、
および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃
縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、１０％〜３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、３．４ｇ（８５％）の（３Ｓ）−２−オキソ−３
−（ベンゾイルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステルを白色固体として得た。
工程Ｃ 方法Ａ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−
フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２ａ） （３Ｓ）−２−オキソ−
３−（ベンゾイルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（２００ｍｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（１１９ｍｇ， １．１
３ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピオニルクロリド（１１４ｍｇ， ０．６
８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で
希釈した。溶液を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮して、２
４０ｇ（８７％）の６０２ａを白色発泡体として得た。
工程Ｃ 方法Ｂ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセト
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−酢酸ベンジルエステル（６０２ｇ） （３Ｓ）−２−オキソ−３−（ベンゾ
イルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸ベンジルエステル（６００ｂ）（４６５ｍｇ， １．１０ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液（０℃）を、アセト酢酸のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍ
ｌ）溶液で処理し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（４３１ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ
）溶液をＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。１５分後、反応物をＥｔＯＡｃに
注ぎ、５％ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空
下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜１０％〜２
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、５８０ｍｇの（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（ベンゾイルアミノ）−５−アセトアセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステルを白色固体と
して得た。
工程Ｃ 方法Ｃ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−メトキ
シカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸ベンジルエステル（６０２ｊ） 勢いよく撹拌した、ＴＨＦ（５ｍ
ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍｌ）中の、（３Ｓ）−２−オキソ−３−
（ベンゾイルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６００ｂ）（４６１ｍｇ， １．０７
ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、クロロギ酸メチル（１５１ｍｇ， １．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液（０．３５ｍｌ）で処理し、そして反応物を４５分室温で撹拌した
。反応物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、そしてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、
０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、５２５ｍｇの６０２ｊを白色
固体として得た。
工程Ｃ 方法Ｄ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンジルアミノ−５−ベンジル
アミノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２ｐ） ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およ
びＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、６００ａ／１０３（４００ｍｇ， １．１ｍｍｏｌ
）およびベンジルイソシアネート（１６６ｍｇ， １．２ｍｍｏｌ）の溶液を、
８０℃で３日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×）および飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマト
グラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって、４４０ｍｇ（８０％）の６０２ｐを白色固体として得た。
工程Ｃ 方法Ｅ （３Ｓ） ２−オキソ−３−ベンジルアミノ−５−（３−フ
ェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２ｖ） （３Ｓ） ２−オキソ−３
−アミノ−５−（３−フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル塩酸塩（５６０ｍ
ｇ， １．３４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１４６ｍｇ， １．３４ｍｍｏ
ｌ）、および酢酸ナトリウム（２２０ｍｇ， ２．６８ｍｍｏｌ）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液を、４Åシーブ（２ｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（１６８ｍｇ，
２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２．５時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水
溶液でｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した（２×７５ｍｌ）。有機層
を真空下で濃縮し、油状物質を得た。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ
２、０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２５０ｍｇ（４０％）
の６０２ｖを透明な油状物質として得た。
工程Ｄ 方法Ａ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−
フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−酢酸（６０３ａ） （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイル
アミノ−５−（３−フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２ａ； １．
２５ｇ， ２．５７ｍｍｏｌ）を１１ｍｌのＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＨ２Ｏ（
５：５：１）に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ， ０．６２ｍｍｏ
ｌ）で処理し、室温で６４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希
釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、２３０ｍｇの６０３ａを白色固体
として得た。
工程Ｄ 方法Ｂ （３Ｓ） ２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢
酸（６０３ｄ） ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−２−オキソ−３−（ベン
ゾイルアミノ）−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６０２ｄ； ５１０ｍｇ，
１．０８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気
圧）で０．５時間撹拌した。反応物を濾過し、そして真空下で濃縮し、４１０ｍ
ｇの６０３ｄを白色固体として得た。
表８の化合物を、表９に記述されるように、実施例１２の方法を用いて調製し
た。
（表８）
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
表１０の化合物を、表１１に記述されるように、実施例１２の方法を用いて調
製した。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
表１２の化合物を、以下に記述した方法によって調製した。
（表１２）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−
フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ａ）

工程Ａ （３Ｓ）−３−（１−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）
−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（２１０ｍｇ，
０．４５ｍｏｌ、ベンジルオキシカルボニルアナログ（Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ｉ
ｎｔ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４４，１７３−８２頁 （１９９４））
と類似の方法で調製された）を、１０ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのジメチルアミ
ンに溶解し、そして２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、（３Ｓ）−３−
アミノ−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを得た。Ｄ
ＭＦ（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の上述の残渣および６０３ａ（
２００ｍｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（５７ｍｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ， ０．５１ｍｍｏｌ）で
処理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）上に注ぎ、
そして０．３Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマ
トグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜４％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２４０ｍｇ（８３％）の６０４ａを得た。
工程Ｂ ６０４ａを１０ｍｌの３３％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏと共に４時間撹拌し、そ
して真空下で濃縮した。残渣を７ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸／３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液（５：１：１）に溶解し、そして１８時間撹拌した。クロマトグラフィ
ー（逆相Ｃ１８、４．４ｍｍ ＩＤ×２５ｃｍ、１５％〜７５％ＣＨ３ＣＮ／０
．１％ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）によって、３２ｍｇ（１６％）の６０５ａを白色固体と
して得た：
Figure 2008285493
以下の化合物を類似の方法によって調製した：
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−フェニル
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｂ） 白色固体として１４８ｍ
ｇ（３３％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−ベンゾイ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｃ） 白色固体として３１９ｍｇ（５
６％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセ
チルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｄ） 白色固体として１９０ｍｇ（３８
％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−メトキシ
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｅ） ２５０ｍｇ（７８％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−メ
チルブチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ
ピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｆ） 白色固体として２
１０．５ｍｇ（４６％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセトア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｇ） 白色固体として８１ｍｇ（
１９％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−メチルオ
キサリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｈ） 白色固体として２２７ｍ
ｇ（５４％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセチル
カルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｉ） 白色固体として１５０
ｍｇ（３７％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−メトキシ
カルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｊ） 白色固体として２３４
ｍｇ（４４％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−メタンス
ルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｍ） 白色固体として６４．５
ｍｇ（３４％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（ナフタ
レン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｎ） 白色固体
として１０３ｍｇ（１７％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジ
アゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｏ） 白色固体とし
て４２ｍｇ（１２％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−ベンジル
アミノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｐ） 白色固体として
１６５ｍｇ（３７％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−［（３Ｒ
，Ｓ） ３−テトラヒドロフラニルメチルオキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）カルボニ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｑ） ２１０ｍｇ（６６％）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（４−ピ
リジルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｓ） 白色固体として
１２８ｍｇ（１９％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−メ
チルフェニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｔ） 白色固体
として１３２ｍｇ（２４％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ） ２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−フ
ェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸トリフルオロ酢酸塩（６０
５ｖ） 白色固体として８８ｍｇ（２８％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
表１３の化合物を以下に記述する。
（表１３）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピオニルア
ミノ）−５−（３−フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］−４−（５，７−ジク
ロロベンゾキサゾール−２−イル）−４−オキソ−酪酸（６０９ａ）
工程Ａ ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の、２０４（２２
３ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）および６０３ｒ（３００ｍｇ； ０．３６ｍｍｏｌ
）の溶液を、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｌｅ）（１３５ｍｇ， １．
０ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）で処理した。水素化トリ−ｎ
−ブチルスズ（２１９ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下し、そして１
８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして１０％ＮａＨＳＯ４水溶液
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、Ｓｉ
Ｏ２、０％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３６０ｍｇ（８６％）の６
０７ａを発泡体として得た。
工程Ｂ ６０７ａ（３６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２０ｍｌ）中の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２
−ベンジオジオキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｉｏｘｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（３
６２ｍｇ， ０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応物を４．５時間撹拌
し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ
３水溶液の１：１混合物、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、および飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２
）によって、３４０ｍｇ（９５％）のケトン６０８ａを得た。
工程Ｃ ６０８ａ（３００ｍｇ， ０．３６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの２５％Ｔ
ＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして室温で５時間撹拌し、そして真空下で濃縮
した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２）によって、１１８ｍｇ（４２％）の６０９ａを白色固体として得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］−４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イル）−４−
オキソ−酪酸（６０９ｂ）を、６０９ａに類似の方法で６０３ｄから調製し、２
８７ｍｇ（全収率４３％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−メタン
スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
−１−アセチルアミノ］−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オ
キソ−ペンタン酸（６１２）を、６０３ｒの代わりに６０３ｍ（１５０ｍｇ，
０．３６ｍｍｏｌ）を用い、そして、６０６ａの代わりに、（３Ｓ）−３−（ア
リルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイ
ル−オキシ）ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（１１０； １６０ｍｇ， ０．
３６ｍｍｏｌ， ＷＯ ９３／１６７１０）を用いて、６０７ａ（工程Ａおよび
Ｃのみ）に類似の方法によって調製し、６１２（５６％）を白色固体として得た
：
Figure 2008285493
（実施例１３）
化合物６１９−６３５を、実施例１３および表１４に記述したように合成した
。
Figure 2008285493
（６１９−６３５の合成）
工程Ａ ６１４の合成 ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) ＮＨ２樹脂（０．１６ｍ
ｍｏｌ／ｇ， １０．０ｇ）を、焼結したガラス漏斗中に配置し、そしてジメチ
ルホルムアミド（３×５０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２×５０ｍｌ）中の
１０％（ｖ／ｖ）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、そして最後にジメ
チルホルムアミド（４×５０ｍｌ）で洗浄した。スラリーを得るために、十分な
ジメチルホルムアミドを樹脂に添加し、次いで４００（１．４２ｇ， ２．４ｍ
ｍｏｌ、（３Ｓ） ３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソ
酪酸 ｔ−ブチルエステル（Ａ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１１４， ３１５６−３１５７（１９９２）による））、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ； ０．３６７ｇ， ２．４ｍ
ｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ； ０．９１ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）
、およびＤＩＥＡ（０．５５ｍｌ， ３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激しく撹拌した。樹脂を、焼結し
たガラス漏斗上で吸引濾過によって単離し、そしてジメチルホルムアミドで洗浄
した（３×５０ｍｌ）。次いで、未反応のアミン基を、樹脂と２０％（ｖ／ｖ）
無水酢酸／ジメチルホルムアミド（２×２５ｍｌ）とを直接、漏斗中で反応させ
る（１洗浄につき１０分）ことによってキャップした。樹脂を、ジメチルホルム
アミド（３×５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空
下で一晩乾燥させ、６１４（１１．０ｇ、定量的収量）を得た。
工程Ｂ ６１６の合成 樹脂６１４（３．０ｇ， ０．１６ｍｍｏｌ／ｇ，
０．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドで洗浄する（３×１５ｍｌ）こと
によって、焼結したガラス漏斗中で膨潤させた。次いで、２５％（ｖ／ｖ）ピペ
リジン／ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を用いて１０分間（断続的に撹拌し
ながら）、次いで２０分間、新鮮なピペリジン試薬（１５ｍｌ）を用いて、Ｆｍ
ｏｃ保護基を外した。次いで、樹脂をジメチルホルムアミドで洗浄し（３×１５
ｍｌ）、さらにＮ−メチルピロリドン（２×１５ｍｌ）で洗浄した。樹脂を１０
０ｍｌフラスコに移した後、スラリーを得るために、Ｎ−メチルピロリドンを添
加し、次いで６０３ｕ（０．７３６ｇ， ０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２
Ｏ（０．１１２ｇ， ０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２７ｇ，０．７３ｍ
ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６ｍｌ， １．５ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激しく撹拌した。樹脂を
後処理し、そしてジメチルホルムアミド中の２０％（ｖ／ｖ）無水酢酸によるキ
ャップ化を６１４について記載のように行い、６１６（３．１３ｇ、定量的収量
）を得た。
工程Ｃ ６１７の合成 この化合物を、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ
３９６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用い
て、樹脂６１６（０．２４ｇ， ０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。ジメチル
ホルムアミドによる洗浄（３×１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の
２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンによる脱保護（３分間）、それに続く新鮮な試薬（
１ｍｌ）による脱保護（１０分間）から構成される自動化サイクルにより、樹脂
６１７を得た。樹脂をジメチルホルムアミド（３×１ｍｌ）およびＮ−メチルピ
ロリドン（３×１ｍｌ）で洗浄した。
工程Ｄ 方法１ （６２４） 樹脂６１７を、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ
）中の、０．４Ｍ チオフェン−３−カルボン酸および０．４Ｍ ＨＯＢＴの溶
液、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍｌ）中の０．４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、なら
びにＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡ溶液でアシ
ル化し、そして反応物を２時間、室温で振盪した。このアシル化工程を繰り返し
た。最後に、樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１ｍｌ）、ジクロロメタン（
３×１ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。アルデヒドを樹脂から分離
し、そして９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ， １．５ｍｌ）で３０分間、室
温で処理することによって、全体的に脱保護した。樹脂を開裂試薬（１ｍｌ）で
洗浄した後、合わせた濾液を冷１：１ エーテル：ペンタン（１２ｍｌ）に添加
し、そして得られた沈殿物を遠心分離とデカンテーションによって単離した。得
られたペレットを、１０％アセトニトリル／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（１
５ｍｌ）に溶解し、そして凍結乾燥し、粗６２４を白色粉末として得た。化合物
を、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリルの直線勾配（５％−４
５％）で溶出する、Ｒａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８カラム（５
μ， ２１．４×２５０ｍｍ）を用いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、１２
ｍｌ／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含むフラクションをプールし
、そして凍結乾燥し、６２４（１０．０ｍｇ， ５４％）を得た。
工程Ｄ 方法１Ａ ６２７の合成 方法１に類似の手順に従って、樹脂６１７
を、４−（１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し
、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記述されたように除去し、そして遊
離アミンを、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２０％（ｖ／ｖ）無水酢酸、
およびＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡで、２時
間室温でアシル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアル
デヒドを６２７（４．２ｍｇ， ２０％）として得た。
工程Ｄ 方法２ ６３２の合成 方法１と類似の手順に従って、樹脂６１７を
、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の０．５Ｍ 塩化シンナモイル、およびＮ
−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡで、２時間室温で
アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを
６３２（１１．１ｍｇ， ５８％）として得た。
工程Ｄ 方法３ ６２９の合成 方法１と類似の手順に従って、樹脂６１７を
、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の１．０Ｍ 塩化ベンゼンスルホニル、およ
びジクロロメタン（０．６０ｍｌ）中の１Ｍ ピリジンと、４時間室温で反応さ
せた。この反応を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを６２９（４．７ｍ
ｇ， ２４％）として得た。
（ＨＰＬＣ分析方法）
（１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ， ３．９
×１５０ｍｍ）。
０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリルの直線勾配（５％〜４５％
）、（１ｍｌ／分、１４分間）。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（実施例１４）
化合物１６０５ａ−ｊ、１６０５ｍ、１６０５ｎ、１６０５ｐ、１６０５ｔ、
および１６０５ｖを以下のようにして合成した。
Figure 2008285493
（３Ｓ） Ｎ−（２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４−ジアゼピン
（１６００）
工程Ａ （２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ニ
トロピリジン−２−イルアミノ）プロピオン酸を、６００ａ／１０３の合成の工
程Ａにおける（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−
ニトロフェニル−アミノ）プロピオン酸と類似の方法（２−フルオロニトロベン
ゼンの代わりに３−クロロ−３−ニトロピリジンを用いたことを除いて）によっ
て調製し、４．０５ｇ（６４％）の黄色固体を得た。
工程Ｂ （２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ア
ミノピリジン−２−イルアミノ）プロピオン酸を、６００ａ／１０３の合成の工
程Ｂにおける（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−
アミノフェニルアミノ）−プロピオン酸と類似の方法によって調製し、３．６８
ｇ（定量的）の暗色の（ｄａｒｋ）固体を得た。
工程Ｃ （２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ア
ミノピリジン−２−イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル 無水ＣＨ２Ｃｌ
２（２０ｍｌ）中の、（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（３−アミノピリジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸（３６０ｍｇ， １
．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５９ｍｇ， １．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ， １６３ｍｇ， １．３３ｍｍｏｌ）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（２８０ｍｇ， １．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１８時間撹拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およ
び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮
した。クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２）によって、２５０ｍｇ（６７％）の表題化合物を明るい黄褐色の固体と
して得た。
工程Ｄ （３Ｓ） Ｎ−（２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４−
ジアゼピン（１６００） 無水ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の、（２Ｓ） ２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−アミノピリジン−２−イルアミノ）
−プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ， ０．２２５ｍｍｏｌ）および２５
％ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（１３０μｌ， ０．５６ｍｍｍｏｌ）の溶
液を、６０℃で１６時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２ｍｌのＨ
２Ｏに溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で乾燥させた。クロマトグラフィー（フラッシ
ュ、ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、７．５ｍｇ（３％
）の１６００を明るい黄褐色の固体として得た：
Figure 2008285493
工程Ｅ １６０１を、調製６００ａ／１０３についての工程Ｄにおける方法に
よって１６００から調製した。
Figure 2008285493
１６０３の合成 １６０３を、６００からの６０３の合成についての方法によ
って、１６０１から調製した。
Figure 2008285493
１６０５の合成 １６０５を、６０３からの６０５の合成について記述した方
法によって、１６０３から調製した。
（表１５）
Figure 2008285493
（実施例１５）
化合物１６１０−１６２１を、６００ａ／１０３および６００ｂから化合物６
１９−６３５を調製するのに用いた方法と類似の方法によって、１６００から調
製した。
Figure 2008285493
ここで、化合物１６１０−１６２１について、
ａ Ｒ３＝ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−
ｂ Ｒ３＝ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−：
（以下余白）
Figure 2008285493
（実施例１６）
骨格（ｅ１１）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、および（ｅ１２）を含む化合
物は、以下に記述のように合成され得る。
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｅ１１）であり、Ｙ２は０である）。
Figure 2008285493
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ１）であり、Ｙ２は＝０である）。
Figure 2008285493
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ２）であり、Ｙ２はＨ２であり、かつＸ
７はＯである）。
Figure 2008285493
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ２）であり、そしてＹ２は＝Ｏであり、
かつＸ７はＮＨである）。
Figure 2008285493
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ２）であり、そしてＹ２はＨ２であり、
かつＸ７はＮＨである）。
Figure 2008285493
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｚ）であり、そしてＹ２はＯである）。
Figure 2008285493
骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｅ１２）であり、そしてＹ２は＝０である
）。
Figure 2008285493
（実施例１７）
化合物２００１、２００２、２１００ａ−ｅ、および２２０１の調製を以下に
記述する。
Figure 2008285493
（１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ
］−［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２０００）。ｔ−ブチル ９−ア
ミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレー
ト（ＧＢ ２，１２８，９８４； ３４０ｍｇ， １．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２
Ｃｌ２溶液に、ベンゾイルギ酸（２６０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（
２３０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３４０ｍｇ， １．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３でさらに洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮し、１９９９を淡黄色固体として得た。固体を
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＴＦＡ（２５ｍｌ）に溶解し、そして一晩撹拌
し、そして減圧下で濃縮して、５６０ｍｇの２０００を油状物質として得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２（Ｒ
，Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド（２０
０１）を、化合物２１３ｅと類似の方法によって２０００から合成し、４１０ｍ
ｇ（６３％）の２００１を白色固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキ
ソブタン酸（２００２）。
化合物２００１（５８．６ｇ， ０．１０ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＴＦＡ／Ｍ
ｅＣＮ／水（１：２：３）で処理し、そして室温で６．５時間撹拌した。反応物
をエーテルで抽出した。水層を、ＭｅＣＮを用いて、水の共沸除去により濃縮し
た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、真空下で濃縮し、そしてエーテルで沈澱
させ、４６．８ｍｇ（９９％）の２００２を白色固体として得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−イソプロポ
キシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ−［
１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ａ）。 ２
１４ｅ（１０１ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶
液を、室温で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）と共に撹拌した。
７５分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出
した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＥｔＯＡｃ）によって、５６ｍ
ｇ（５１％）の２１００ａを白色固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４，４−ジ
エトキシ−ブタン酸エチルエステル（２１００ｂ）。 ２１４ｅ（１６ｍｇ，
０．０３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を、室温で、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸（２ｍｇ）と共に撹拌した。５日後、反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ
２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９５：５ ｖ／ｖ）によって、１６ｍｇ（８１％）の２
１００ｂを白色固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４，４−ジ
メトキシ−酪酸メチルエステル（２１００ｃ）。 ２１４ｅ（１６５ｍｇ， ０
．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、室温で、触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸（１７．５ｍｇ）と共に撹拌した。４日後、反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ３（３×）およびブラインで洗浄した。合
わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ ）によって、１２７ｍｇ（６８％）の２１
００ｃを白色固体として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４，４−ジ
イソプロポキシ−酪酸、イソプロパノールエステル（２１００ｄ）。 ２１４ｅ
（５３ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）溶液を、５０
℃で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）と共に撹拌した。３日後、反
応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせ
た抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ （４：１〜１：１ ｖ／ｖ））
によって、４９ｍｇ（６８％）の２１００ｄを白色固体として得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｅ）を、メタノ
ールおよびトリメチルオルトホルメートの代わりに、エタノールおよびトリエチ
ルオルトホルメートを用いたことを除いては、３０４ａを合成するための方法に
よって、３０２から合成し、２１００ｅを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２
、５％エタノール／ＣＨ２Ｃｌ２ ）によって、９２ｍｇ（６８％）の白色固体
を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５
−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジ
アゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（２２０１）を、６０５ｂを
合成するための方法によって、６００ｂから合成し、２２０１を得た：
Figure 2008285493
（実施例１８）
発明者らは、本明細書中に記載した方法を用いて、本発明の選択された化合物に
ついて以下のデータを得た（表１６、実施例７を参照；表１７および表１８、実
施例１−４参照）。本発明の化合物の構造および調製を、実施例２８〜３１に記
載する。
（表１６） ＬＰＳチャレンジしたマウスにおける効力に関するプロドラッグ
の比較：ＩＬ−１β生成の阻害。本発明の化合物での処置後のＩＬ−１β生成の
阻害パーセントを、ＬＰＳチャレンジ後の時間の関数として示す（「−」は、数
値がその比較時間で得られなかったことを示す）。
（化合物投与の時間）
（ＬＰＳチャレンジ時間との比較、ＰＯ、５０ｍｇ／ｋｇ）
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（表１７） 本発明の選択された化合物に関するデータを、実施例１〜４に記
述した方法を用いて得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
発明者らは、本明細書中に記載の方法（実施例１〜４）を用いて、本発明の選
択された化合物（表１８）に関する以下のデータを得た。本発明の化合物の構造
および調製を、実施例２８〜３１に記載する。
（表１８）
Figure 2008285493
（実施例１９）
（抗炎症剤としての効力に関するインビボ急性アッセイ）
表１９の結果は、ビヒクルとしてエタノール／ＰＥＧ／水、β−シクロデキス
トリン、ラブロゾル（ｌａｂｒｏｓｏｌ）／水、またはクレモホア（ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ）／水を用いて、経口投与を行った後、４１２ｆ、４１２ｄ、および６
９６ａが、ＬＰＳチャレンジしたマウスにおいてＩＬ−１β生成を阻害すること
を示す。この化合物を、ＬＰＳチャレンジの時間に投薬した。そのプロトコルを
実施例７に記述する。
（表１９） ＬＰＳチャレンジしたマウスにおけるＩＬ−１β生成の阻害（％
）
Figure 2008285493
（実施例２０）
（マウスカラゲナン腹膜炎）
炎症は、生理食塩水（０．５ｍｌ）中のカラゲナン（１０ｍｇ）の腹腔内（Ｉ
Ｐ）注入を行ったマウスに誘発された（Ｇｒｉｅｗｏｌｄら、Ｉｎｆｌａｍｍａ
ｔｉｏｎ， １３， ７２７−７３９頁 （１９８９））。薬物を、エタノール
／ＰＥＧ／水、β−シクロデキストリン、ラブロゾル／水、またはクレモホア／
水のビヒクル中で、経口胃管栄養法によって投与する。マウスをカラゲナン投与
の４時間後に屠殺し、次いで５Ｕ／ｍｌヘパリンを含む生理食塩水２ｍｌで、Ｉ
Ｐ注入する。腹膜をやさしくマッサージした後、わずかに切開し、内容物を回収
し、そして用量を記録する。サンプルを、遠心分離（１３０×ｇ， ４℃で８分
間）して細胞性物質を除去し、そして得られた上清を−２０℃で貯蔵するまで、
氷上に維持する。腹膜流体中のＩＬ−１βレベルを、ＥＬＩＳＡによって決定す
る。
表２０の結果は、プロドラッグ４１２ｆが、薬物の経口投与後にカラゲナンチ
ャレンジされたマウスにおいてＩＬ−１β生成を阻害することを表す。化合物２
１４ｅは、経口的に５０ｍｇ／ｋｇで投与される際、ＩＬ−１β生成を阻害しな
かった。
（表２０） カラゲナンチャレンジしたマウスにおける、４１２ｆおよび４１
２ｄによるＩＬ−１β生成の阻害（％）
Figure 2008285493
（実施例２１）
（ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎）
ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎を、ＷｏｏｌｅｙおよびＧｅｉｇｅｒ（Ｗｏｏｌ
ｅｙ，Ｐ．Ｈ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１６２，３６
１−３７３頁（１９８８）ならびにＧｅｉｇｅｒ，Ｔ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａ
ｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１１，５１５−
５２２頁（１９９３））に記述された雄ＤＢＡ／１Ｊマウスにおいて確立した。
ニワトリ胸骨ＩＩ型コラーゲン（１０ｍＭ酢酸中４ｍｇ／ｋｇ）を、等量フロイ
ント完全アジュバント（ＦＣＡ）で、１６ゲージダブル−ハブ（ｄｏｕｂｌｅ−
ｈｕｂ）針を有する２つの１０ｍｌガラス注射器の間の通過（４００）を繰り返
すことによってエマルジョン化した。マウスを、尾部基部の対側性側で２１日後
、コラーゲンエマルジョンの皮内注入（５０μｌ； １マウス当たり１００μｌ
ＣＩＩ）によって免疫化した。薬物を１日につき２回（１０， ２５および５
０ｍｇ／ｋｇ）、約７時間間隔で、経口胃管栄養法によって投与した。使用した
ビヒクルは、エタノール／ＰＥＧ／水、β−シクロデキストリン、ラブロゾル／
水またはクレモホア／水を含有した。薬物処理を、ＣＩＩブースター免疫の２時
間以内で開始した。炎症を、２つの前足において１〜４のスケールの増大する重
篤度でスコアを付け、そしてこのスコアを加え、最終スコアを得た。
図１２、１３および１４の結果は、プロドラッグ４１２ｆ、４１２ｄおよび６
９６ａが、経口投与後、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎を阻害することを
示す。化合物２１４ｅは、経口胃管栄養法によって１日につき１回投与（５０ｍ
ｇ／ｋｇ）した場合、誘導関節炎を阻害しなかった。
（実施例２２）
（インビボバイオアベイラビリティーの決定）
薬物（１０−１００ｍｇ／ｋｇ）を、経口的にラット（１０ｍＬ／ｋｇ）に、
エタノール／ＰＥＧ／水、β−シクロデキストリン、ラブロゾル／水またはクレ
モホア／水中で投与した。血液サンプルを、投与後０．２５、０．５０、１、１
．５、２、３、４、６および８時間で頸動脈から採取し、血漿に遠心分離し、そ
して分析まで−７０℃で貯蔵した。アルデヒド濃度を、酵素学的アッセイを用い
て決定した。データの薬物動態学的分析は、ＲＳｔｒｉｐ（ＭｉｃｒｏＭａｔｈ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ＵＴ）を用いて非線形回帰によって行った。薬物アベイ
ラビリティー値は、以下のようにして決定した：（経口プロドラッグ投与後の薬
物のＡＵＣ／薬物の静脈内投与後の薬物のＡＵＣ）×（静脈内用量／経口用量）
×１００％。
表２１の結果は、プロドラッグ４１２ｆ、４１２ｄおよび６９６ａが、経口的
に投与した場合、薬物の顕著な血液レベルを得、そして良好な薬物アベイラビリ
ティーを有することを示す。２１４ｅの血液レベルは、経口的に投与された場合
、検出されなかった。
（表２１） ラットにおける４１２ｆ、４１２ｄ、６９６ａおよび２１４ｅの
経口バイオアベイラビリティー
Figure 2008285493
（実施例２３）
（ＩＣＥはプロ−ＩＧＩＦを切断し、そして活性化するＩＣＥおよびＩＣＥホ
モログ発現プラスミド）
完全長マウスプロ−ＩＧＩＦ（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７８
，８８頁 （１９９５））をコードする０．６ｋｂ ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベ
クターｐＣＤＬＳＲα（Ｙ．Ｔａｋｅｂｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，
８，４６６頁 （１９８８））に連結した。
一般に、ｐＣＤＬＳＲα発現ベクター中に、活性ＩＣＥ（上記）、または３つ
のＩＣＥ関連酵素ＴＸ、ＣＰＰ３２、およびＣＭＨ−１をコードするプラスミド
（３μｇ）（Ｃ．Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ，１４，１９１４頁（１９９５）
； Ｙ．Ｇｕら、ＥＭＢＯ，１４，１９２３頁（１９９５）； Ｊ．Ａ．Ｌｉｐ
ｐｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，１８２５頁（１９９６））を、
３５−ｍｍディッシュ内のＣｏｓ細胞のサブコンフルエントな単層にＤＥＡＥ−
デキストラン法（Ｙ．Ｇｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１４，１９２３頁（１９９５）
）を用いてトランスフェクトした。２４時間後、細胞を溶解し、そしてこの溶解
物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、およびＩＧＩＦに特異的な抗血清を用いる免疫ブロッテ
ィングに供した（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７８，８８頁（１９
９５））。
ポリメラーゼ連鎖反応を使用して、マウスプロ−ＩＧＩＦ ｃＤＮＡの５’お
よび３’末端にＮｄｅ Ｉ部位を、以下のプライマーを用いて導入した：
ＧＧＡＡＴＴＣＣＡＴＡＴＧＧＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＡＧＡＡＧＡＣ（正）およ
びＧＧＴＴＡＡＣＣＡＴＡＴＧＣＴＡＡＣＴＴＴＧＡＴＧＴＡＡＧＴＴＡＧＴＧ
ＡＧ（逆）。得られたＮｄｅ Ｉフラグメントを、Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐ
ＥＴ−１５Ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）にＮｄｅ Ｉ部位で連結し、Ａｌａ２でプロ−
ＩＧＩＦのＮ末端にインフレームに融合した、２１残基のペプチド（ＭＧＳＳＨ
ＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭ、ここで、ＬＶＰＲＧＳはトロンビン開裂部
位である）を含む２１３アミノ酸のポリペプチドの合成を指向するプラスミドを
作製し、これをプラスミドのＤＮＡ配列決定および発現タンパク質のＮ末端配列
決定により確認した。プラスミドを有するＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１株（ＤＥ３）
を、０．８ｍＭ イソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドで１．
５時間３７℃で誘導し、収集し、そしてマイクロフルイダイゼーション（Ｍｉｃ
ｒｏｆｌｕｉｄｉｃ， Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ， ＭＡ）によって緩衝液Ａ（２０
ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ ７．０， ３００ｍＭ ＮａＣｌ， ２ｍＭ
ジチオスイレイトール、１０％グリセロール、１ｍＭ フェニルメチルスルホニ
ルフルオライド、および２．５μｇ／ｍｌ ロイペプチン）に溶解した。溶解物
を、１００，０００×ｇで、３０分遠心分離することによって澄明化した。次い
で、（Ｈｉｓ）６−タグ化プロ−ＩＧＩＦタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロ
ース（Ｑｉａｇｅｎ）クロマトグラフィーによって、製造業者によって推奨され
る条件下で上清から精製した。
（インビトロ プロ−ＩＧＩＦ切断反応）
インビトロ切断反応物（３０μｌ）は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．２
）、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦお
よび２．５μｇ／ｍｌロイペプチンを含む緩衝液中に、２μｇの精製プロ−ＩＧ
ＩＦおよび種々の濃度の精製プロテアーゼを含み、そしてこれを３７℃で１時間
インキュベートした。グランザイムＢによる切断の条件は前述した通りである（
Ｙ．Ｇｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，１０８１６頁（１９９６））
。切断生成物を、１６％ゲルでのＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクーマシーブルー染色
により分析し、そしてＡＢＩ自動ペプチドシーケンサーを用いて製造業者によっ
て推奨される条件下でＮ−終端アミノ酸の配列決定に供した。
（ＩＣＥによるＩＧＩＦ開裂の動力学的パラメーター）
ＩＣＥによるＩＧＩＦ切断に関する動力学的パラメーター（ｋｃａｔ／ＫＭ、
ＫＭ、およびｋｃａｔ）を、以下のように決定した。３５Ｓ−メチオニン−標識
プロ−ＩＧＩＦ（３０００ｃｐｍ、インビトロでの、ＴＮＴＴ７−結合網状赤血
球溶解物系（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびテンプレートとしてｐＳＰ７３ベクター中
のプロ−ＩＧＩＦ ｃＤＮＡを用いたインビトロ転写および翻訳によって調製し
た）を、０．１〜１ｎＭ 組換えＩＣＥおよび１９０ｎＭ〜１２μＭの非標識プ
ロ−ＩＧＩＦを含む６０μｌの反応混合物中で、８〜１０分、３７℃でインキュ
ベートした。 切断生成物濃度をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＰｈｏｓｐｈ Ｉｍａ
ｇｅｒ分析によって決定した。動力学的パラメーターを、速度対濃度データをＭ
ｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式に当てはめる、非線形回帰によって、プログ
ラムＥｎｚｆｉｔｔｅｒ（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて算出した。
（ＩＦＮ−γ誘導アッセイ）
９６−ウェルプレート中の、Ａ．Ｅ７ Ｔｈ１細胞（Ｈ．ＱｕｉｌｌおよびＲ
．Ｈ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８，３７０４頁（１９８
７））（１０％ＦＢＳ、５０μＭ ２−メルカプトエタノールおよび５０ユニッ
ト／ｍｌ ＩＬ−２を補充した０．１５ｍｌのＣｌｉｃｋの培地中の１．３×１
０５細胞）を、ＩＧＩＦで１８〜２０時間処理し、そして培養上清をＩＦＮ−γ
についてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）によってア
ッセイした。
（実施例２４）
（Ｃｏｓ細胞中のＩＣＥによるプロ−ＩＧＩＦのプロセッシング）
Ｃｏｓ細胞を、実施例２３に記述したような種々の発現プラスミドの組み合わ
せでトランスフェクトした。トランスフェクトしたＣｏｓ細胞（３５ｍｍディッ
シュ中の３．５×１０５細胞）を、２．５％の通常のＤＭＥＭ、１％透析ウシ胎
児の血清および３００μＣｉ／ｍｌ ３５Ｓ−メチオニン（３５Ｓ−Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌａｂｅｌｉｎｇ−Ｍｉｘ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｌｅａｒ）を含む、１ｍｌのメチオニン−遊離ＤＭＥＭで７時間、標識化し
た。細胞溶解物（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．２）、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ Ｎ−エチルマレイミド、１
ｍＭ ＰＭＳＦ、２．５μｇ／ｍｌロイペプチン中で調製した）または順化培地
を、ＩＧＩＦの前駆体と成熟形態との両方を認識する抗ＩＧＩＦ抗体（Ｈ．Ｏｋ
ａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７８，８８頁（１９９５））で免疫沈降した。
免疫沈降したタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳
動）および蛍光光度分析によって分析した（図２Ａ）。
発明者らはまた、トランスフェクト細胞の細胞溶解物および順化培地中での活
性を誘導するＩＦＮ−γの存在を測定した（図２Ｂ）。トランスフェクトＣｏｓ
細胞（３５ｍｍディッシュ中の３．５×１０５細胞）を、１ｍｌ培地で１８時間
増殖させた。培地を収集し、そして１：１０最終希釈でＩＮＦ−γ誘導アッセイ
で使用した（実施例２３）。同一のトランスフェクション由来のＣｏｓ細胞ペレ
ットを、１００μｌの２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．０）中で、３回の凍結
−解凍によって溶解した。溶解物を、遠心分離によって上述のように澄明化し、
そして１：１０希釈でアッセイに用いた。
（実施例２５）
（ＩＧＩＦはＩＣＥの生理学的基質である）
野生型マウス（ＩＣＥ＋／＋）とＩＣＥ−／−マウスとを、熱不活性化したＰ
．ａｃｎｅｓでプライム（ｐｒｉｍｅ）し、そしてＫｕｐｆｆｅｒ細胞を、これ
らのマウスからプライムの７日後に単離し、次いで１μｇ／ｍｌ ＬＰＳで３時
間チャレンジした。順化培地中のＩＧＩＦの量をＥＬＩＳＡによって測定した。
野生型マウスまたはＩＣＥ−欠乏マウスに、記述されたような（Ｈ．Ｏｋａｍ
ｕｒａら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、６３，３９６６頁
（１９９５））熱で殺したｐ．ａｃｎｅｓを腹腔内に注入した。Ｋｕｐｆｆｅｒ
細胞を、ニコデンツ（ｎｙｃｏｄｅｎｚ）勾配がメトリザミド（ｍｅｔｒｉｚａ
ｍｉｄｅ）の代わりに用いられたことを除いては、Ｔｓｕｔｓｕｉら（Ｈ．Ｔｓ
ｕｔｓｕｉら、Ｈｅｐｔｏ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３９，５５３頁（
１９９２））に従って、７日後に調製した。それぞれの実験について、２〜３の
動物由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞をプールし、そして１０％のウシ胎児血清および
１μｇ／ｍｌ ＬＰＳを補充したＲＰＭＩ １６４０中で培養した。細胞溶解物
および順化培地を３時間後に調製した。
メチオニン−遊離 ＲＰＭＩ １６４０をＤＭＥＭの代わりに用いたことを除
いては（実施例２４に上述した）Ｃｏｓ細胞と同様に、野生型およびＩＣＥ−／
−マウス由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞を、代謝的に３５Ｓ−メチオニンで標的化し
た。ＩＧＩＦ免疫沈降の実験を細胞溶解物および順化培地で行い、そして免疫沈
降物を、実施例２３に記載のように、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび蛍光光度分析によ
って分析した。図３を参照のこと。
（実施例２６）
（インビボにおけるＩＦＮ−γ生成の誘導）
ＰＢＳ（ｐＨ ７．４）中の０．５％カルボキシメチルセルロースと混合した
ＬＰＳを、１０ｍｌ／ｋｇの用量で腹腔内注射（３０ｍｇ／ｋｇ ＬＰＳ）する
ことによってマウスに投与した。３時間ごとに２４時間、３つのＩＣＥ−欠乏マ
ウスまたは野生型のマウスの群から血液を採取した。血清ＩＦＮ−γレベルを、
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ）によって決定した。
（実施例２７）
（ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ阻害アッセイ）
ＩＣＥインヒビターによるＩＧＩＦプロセッシングの阻害を、本明細書中に記
載の通りのＩＣＥ阻害アッセイで測定した（実施例１および表２２を参照のこと
）。
（ヒトＰＢＭＣアッセイ）
ヒトの軟膜細胞を血液ドナーから得、そして末梢血の単核細胞（ＰＢＭＣ）を
、ＬｅｕｋｏＰｒｅｐチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｌｉｎ
ｃｏｌｎ Ｐａｒｋ， ＮＪ）中での遠心分離によって単離した。ＰＢＭＣを２
４ウェルＣｏｒｎｉｎｇ組織培養プレートに添加し（１ウェルにつき３×１０６
）、そして３７℃での１時間のインキュベーション後、付着していない細胞を緩
やかに洗浄することによって除去した。付着した単核細胞を、ＩＣＥインヒビタ
ーの存在下または非存在下で、２ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０−１０％ＦＢＳ中で
ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）により刺激した。３７℃における１６〜１８時間のイン
キュベーションの後、培養上清中で、ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γをＥＬＩＳＡに
よって定量した。
例えば、発明者らは、本発明の化合物４１２に関する以下のデータを、本明細
書中に記載の方法を用いて得た。化合物４１２の構造を以下に示す。
（表２２）
Figure 2008285493
（実施例２８）
本発明の化合物は、様々な方法で調製され得る。以下に、好ましい方法を例示
する：
Figure 2008285493
Ａ（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（または、ＤＭＦ、あるいはＣＨ２Ｃｌ２：
ＤＭＦ（１：１））中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０〜０．５当量）、
求核性スカベンジャー（２〜５０当量）、およびテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム（０）（０．０５〜０．１当量）を不活性雰囲気（窒素またはア
ルゴン）下で、室温にて添加した。１０分後、上記の反応混合物を必要に応じて
濃縮し、次いで、酸Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩのＣＨ２Ｃｌ２（または、ＤＭＦ、あ
るいはＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：１））中の溶液を添加し、続いてＨＯＢＴ（
１．１当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を、
室温で、１時間〜４８時間に渡って撹拌して、カップリング生成物Ｃ−１または
Ｃ−ＩＩを得た。
様々な求核性スカベンジャーを、上記のプロセスに使用し得る。Ｍｅｒｚｏｕ
ｋおよびＧｕｉｂｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｔｅｒｓ、３３、４７
７〜４８０頁（１９９２）；ＧｕｉｂｅおよびＢａｌａｖｏｉｎｅ、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２、４９８４〜４９９３
頁（１９８７）。使用し得る好ましい求核性スカベンジャーは、以下を含む：ジ
メドン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミン、およびジメチルバルビ
ツール酸。より好ましい求核性スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチルア
ミン（２〜５当量）、およびジメチルバルビツール酸（５〜５０当量）である。
求核性スカベンジャーがトリメチルシリルジメチルアミンの場合、上記の反応混
合物を、Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩの添加に先立って濃縮しなければならない。
本発明の他の化合物は、Ｃ−ＩおよびＣ−ＩＩで表される化合物を、以下のス
キームに記載するようなＨ−ＩおよびＨ−ＩＩに加水分解することによって調製
され得る：
Figure 2008285493
加水分解は、様々な条件下で行われ得る。ただし、その条件は、酸およびＨ２
Ｏを包含する。使用し得る酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、スルホン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、および塩化水素酸が挙げられる。
例えば、トリフルオロ酢酸（１〜９０重量％）、または塩化水素酸（０．１〜３
０重量％）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１〜９０重量％のＨ２Ｏ）を０〜５０℃の間
で使用し得る。
（実施例２９）
化合物２１３ｆ、２１３ｇ、２１３ｈ、２１３ｉ、２１３ｊ、２１３ｋ、２１
３ｌ、２１３ｍ、２１４ｆ、２１４ｇ、２１４ｈ、２１４ｉ、２１４ｊ、２１４
ｋ、２１４ｌ、２１４ｍ、５５０ｆ、５５０ｇ、５５０ｈ、５５０ｉ、５５０ｊ
、５５０ｋ、５５０ｌおよび５５０ｍを以下のように調製した。
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−ジメチルアミノベンゾイル）ア
ミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（
２１３ｆ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１
２ｆから合成し、黄色の固体として、５０４ｍｇの２１３ｆを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−ジメチルアミノベンゾイル）ア
ミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（
２１３ｇ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１
２ｇから合成し、４００ｍｇの２１３ｇを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−４−アミノベンゾイル
）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル
）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド（２１３ｈ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、
２１２ｈから合成し、２９６ｍｇの２１３ｈを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ
−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｉ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２ｉか
ら合成し、１．１ｇの２１３ｉを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミ
ノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２
１３ｊ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２
ｊから合成し、３６７ｍｇの２１３ｊを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
ベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド（２１３ｋ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方
法により、２１２ｋから合成し、５９３ｍｇの２１３ｋを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−４−アセトアミドベン
ゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１３ｌ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法に
より、２１２ｌから合成し、１３３ｍｇの２１３ｌを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジクロロ−４−メトキシベ
ンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−
３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド（２１３ｍ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法
により、２１２ｍから合成し、９９１ｍｇの２１３ｍを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−ジメチルアミノベンゾイル）ア
ミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０
ｆ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２ｆか
ら合成し、オフホワイトの固体として、４２０ｍｇの５５０ｆを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−４−アミノベンゾイル
）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５
５０ｈ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２
ｈから合成し、白色の固体として、１９５ｍｇの５５０ｈを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ
−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｉ）を
、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２ｉから合成
し、１３５ｍｇの５５０ｉを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
ベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド（５５０ｋ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法によ
り、２１２ｋから合成し、白色の固体として、１７４ｍｇの５５０ｋを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−４−アセトアミドベン
ゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル
）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド（５５０ｌ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、
２１２ｌから合成し、１５１ｍｇの５５０ｌを得た：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジクロロ−４−メトキシベ
ンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド（５５０ｍ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により
、２１２ｍから合成し、白色の固体として、３０１ｍｇの５５０ｍを得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−オキソ酪酸（２１４ｊ）を、２００１から２００２を調製するのに使用した方
法により、２１３ｊから合成し、白色の固体として、６２ｍｇの２１４ｊを得た
：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベン
ゾイル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソ酪酸（２１４ｋ）を、２００１から２００２を調製す
るのに使用した方法により、２１３ｋから合成し、白色の固体として、８０ｍｇ
の２１４ｋを得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３−クロロ−４−アセトアミドベンゾイ
ル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−４−オキソ酪酸（２１４ｌ）を、２００１から２００２を調製するの
に使用した方法により、２１３ｌから合成し、白色の固体として、９１ｍｇの２
１４ｌを得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−オキソ酪酸（２１４ｍ）を、２００１から２００２を調製するのに使用した方
法により、２１３ｍから合成し、白色の固体として、１０５ｍｇの２１４ｍを得
た：
Figure 2008285493
化合物３０８ｃおよび３０８ｄを、以下のように調製した。
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−６，１
０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］
−４−オキソ酪酸、Ｏ−メチルオキシム（３０８ｃ）を、２１２ｅから３０８ｂ
を調製するのに使用した方法により、２１２ｅから合成し、２６６ｍｇの３０８
ｃを得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−６，１
０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミノ］
−４−オキソ酪酸、Ｏ−ベンジルオキシム（３０８ｄ）を、２１２ｅから３０８
ｂを調製するのに使用した方法により、２１２ｅから合成し、２７０ｍｇの３０
８ｄを得た：
Figure 2008285493
化合物２１００ｆ、２１００ｇ、２１００ｈ、２１００ｉ、および２１００ｊ
を、以下のように調製した。
Figure 2008285493
（３Ｓ，２ＲＳ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロベン
ジル）オキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（２１０１ａ）を、（３Ｓ，２Ｒ
Ｓ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフランを調製するのに、Ｃｈａｐｍａｎ（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ
． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２、６１５〜６１８頁（１９９２））で用いられ
た方法により、ベンジルアルコールの替わりに４−クロロベンジルアルコールを
使用して、アリルオキシカルボニルアミノ−β−ｔｅｒｔ−ブチルアスパルテー
トから合成し、結晶性固体として、１．８４ｇの２１０１ａを得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−（４−クロロ
ベンジル）オキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｆ）
を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２ｅから２
１０１ａを使用して合成し、３８０ｍｇの２１００ｆを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ，２ＲＳ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ａｎｔｉ−イソプ
ロポキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（２１０１ｂ）を、２１４ｅから２１
００ｄを調製するのに使用した方法により、ｐＴＳＡの替わりにＨ２ＳＯ４を使
用して、（３Ｓ，２ＲＳ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフランから合成し、２１０１ｂを得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−ａｎｔｉ−イ
ソプロポキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｇ）を、
２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２ｅから、２１
０１ｂを使用して合成し、３１ｍｇの２１００ｇを得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３ＲＳ）］９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−アセトキシ
−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ
］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｈ）。２１４ｅ（２８
７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液をＡｃ２Ｏ（０．４
ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、反応混合物を５％ＮａＨＳＯ
４中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、ＥｔＯＡｃ）により、１１９ｍｇの２１００ｈを得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ酪酸エチル
エステル（２１００ｉ）。２１００ｂ（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｃ
Ｎ（１０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＨＣｌを室温で添加した。６時間後、固体の
ＮａＨＣＯ３を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中ＣＨ２
Ｃｌ２ ３０〜１００％）により、１２３ｍｇの２１００ｉを得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−アセトキシ−３−
ブテン酸エチルエステル（２１００ｊ）を、２１４ｅから２１００ｈを調製する
のに使用した方法により、２１００ｉから合成し、３４７ｍｇの２１００ｊを得
た：
Figure 2008285493
化合物５００および５０１を表２３に記載する。これらの化合物は、化合物４
０４〜４４９を調製するのに使用した方法と同様の方法により調製した（実施例
１１を参照のこと）。
Figure 2008285493
以下に記載の化合物（２１３ｍ、２１３ｎ、２１３ｏ、２１３ｐ、２１３ｑ、
２１３ｒ、２１３ｓ、２１３ｔ、２１３ｕ、２１３ｖ、２１３ｗ、２１３ｘ、お
よび２１４ｗ）を、化合物２１３ｂ−ｆを調製するのに使用した方法により調製
した。
化合物４１９、４１５、４５０、４５６、４７５、４０４、４８６、４８７、
４１７、４０８、および４１８もまた、以下のように調製し得る。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，４−メチレンジ
オキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
（２１３ｎ）を、ジアステレオマー（ｓｙｎ：ａｎｔｉ異性体比 ６：４）の混
合物として、白色の固体として単離した（１．４３ｇ、８２％）。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−アセトアミド）ベンズアミド］
−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６
，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｏ）、ａｎｔｉ−異性体としての白色泡状固体（０．７３ｇ、６９％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（４−ヒドロキシベン
ゾイル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｐ
）を、発泡体として単離した（１．２ｇ、７７％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（インドール−２−オ
イルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｑ）
を、ガラス状の固体として単離した（８０％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−９−（２−トルオイルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［
１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｒ）を、ジア
ステレオマーの混合物（ｓｙｎ：ａｎｔｉ異性体比５５：４５）として、白色の
泡状固体として単離した（１．４６ｇ、８９％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−９−［４−（フェニルアセトアミド）ベンズアミド］
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
（２１３ｓ）を、ａｎｔｉ−異性体として、白色の泡状固体として単離した（０
．６４ｇ、７７％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−［４−（３−メチルブ
タン−１−オイルアミノ）ベンズアミド］−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド（２１３ｔ）を、白色の泡状固体として単離した（０．６３ｇ、
８０％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−９−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
（２１３ｕ）を、白色の固体として単離した（８１％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（ナフト−１−オイル
アミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｖ）を、
白色の固体として単離した（７８％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（４−ヒドロキシ−３
，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１３ｗ）を、ジアステレオマーの混合物（６５／３５）として、白
色の固体として単離した（０．９ｇ、６５％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［４−（アセチルアミノ）ベンゾイルア
ミノ］−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イ
ル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
（２１３ｘ）を、無色の粉末として単離した（６９１ｍｇ、８６％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（３，４−メチレン
ジオキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド］−４−オキソ酪酸（４１５）を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製し
て、白色の固体を得た（２９７ｍｇ、８４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−｛９−［（３−アセトアミド）ベンズアミド］−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド｝−４
−オキソ酪酸（４５０）を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製して、白色
の泡状固体を得た（３７８ｍｇ、９４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［４−（ヒドロキシベンゾイル）アミノ−６，１
０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキ
ソ酪酸（４５６）を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製して、白色の固体
を得た（０．７３ｇ、７２％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（インドール−２−
オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オ
キソ酪酸（４７５）を、化合物２１４ｅについて記載した方法と同様の方法によ
り調製して、白色の固体を得た（７９％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−９−（２−トルオイルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソ酪酸
（４０４）を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製して、白色の固体を得た
（０．７９ｇ、８６％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−｛６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−９−［４−（フェニルアセトアミド）ベンズアミド
］−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド｝−４−オキソ酪酸（４８６）を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製し
て、白色の固体を得た（３２５ｍｇ、８９％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−｛６，１０−ジオキソ−９−［４−（３−メチル
ブタン−１−オイルアミノ）ベンズアミド］−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
−カルボキサミド｝−４−オキソ酪酸（４８７）を、化合物２１４ｅと同様の方
法により調製して、白色の泡状固体を得た（３３５ｍｇ、９３％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−９−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ
）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド］−４−オキソ酪酸（４１７）を、化合物２１４ｅに対して記載したものと同
様の方法により調製して、白色の固体を得た（０．６３ｇ、９２％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（ナフト−１−オイ
ルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソ
酪酸（４０８）を、化合物２１４ｅに対して記載したものと同様の方法により調
製して、白色の固体を得た（７３％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−４−（ヒドロキシ−３，
５−ジメチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド］−４−オキソ酪酸（２１４ｗ）を、化合物２１４ｅと同様の方法により
調製して、２１０ｍｇの白色の固体を得た（６２％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイル
アミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｑ）を
、化合物２１３ｅを調製するのに使用した方法により合成して、５５０ｑを得た
。
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−
オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｙ）を、化合物２１３ｅを調製するのに使用した方法により合成して、２１３ｙ
を得た。
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−フェネトキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイ
ルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ａ）
を、５１３ａ−１を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４１２
ａを得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−フェネトキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイ
ルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ｂ）
を、５１３ａ−２を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４１２
ｂを得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−シクロペントキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−
オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｃ）を、５１３ｂ−１を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４
１２ｃを得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−シクロペントキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−
オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｄ）を、５１３ｂ−２を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４
１２ｄを得た。
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ
フラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルア
ミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ｅ）を、
５１３ｆ−１を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４１２ｅを
得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ
フラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルア
ミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ｆ）を、
５１３ｆ−２を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４１２ｆを
得た。
化合物４１０および４１２を、６０４から６０５を調製するのに使用した方法
により調製した。
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−９−（チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−１−カルボキサミド
］−４−オキソ酪酸（４１０）を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン中メタノール５〜２５％）により精製して、２９６ｍｇ（９４％）の無色の
固体を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１
−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−
オキソ酪酸（４１２）を、化合物６０５に対して記載したものと同様の方法によ
り調製して、白色のガラス状固体（６９％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３
，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−カルボニルアミノ−１−カ
ルボキサミド］−４−オキソブタノエートセミカルバゾン（５０２ｙ）を、６０
３から６０４を調製するのに使用した方法により、合成して、淡いクリーム色の
粉末を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−９−（イソ
キノリン−１−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソブタノエートセミカルバゾン（５０２ｚ）を、化合物６０４
に対して記載したものと同様の方法により、調製して、淡黄色の固体（９０％）
を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（メチレンジオキシベン
ゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１５
ａ）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成して、４１５ａを得
た。
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（メチレンジオキシベンゾイ
ルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１５ｂ）
を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成して、４１５ｂを得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（メチレンジオキシベンゾ
イルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１５ｃ
）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成して、４１５ｃを得た
。
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド（２１４ｗ−１）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、
合成して、２１４ｗ−１を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−４
−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−２）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合
成して、２１４ｗ−２を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−４
−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−３）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合
成して、２１４ｗ−３を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−フェネトキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド（２１４ｗ−４）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成
して、２１４ｗ−４を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−フェネトキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド（２１４ｗ−５）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成
して、２１４ｗ−５を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−シクロペントキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド（２１４ｗ−６）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、
合成して、２１４ｗ−６を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−シクロペントキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド（２１４ｗ−７）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、
合成して、２１４ｗ−７を得た。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オ
イルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ｇ
）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成して、４１２ｇを得た
。
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オ
イルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ｈ
）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、合成して、４１２ｈを得た
。
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（４，５−メチレンジオキシベンゾイル）
アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド）−４−オキソ酪酸（４１５）を、２００１から２００２を調製するのに使用
した方法により、合成して、４１５を得た。
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベン
ゾイル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソ酪酸（２１４ｗ）を、２００１から２００２を調製す
るのに使用した方法により、合成して、２１４ｗを得た。
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−フェネチルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｋ）を、化合物２
１３ｅと同様の方法により調製して、ジアステレオアイソマーの混合物（７５／
２５）を白色の固体として得た（２５８ｍｇ、８３％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンズアミド−Ｎ−（２−シクロペンチ
ルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｌ）を、２１３
ｅと同様の方法により、無色の固体として調製した（７４％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］９−ベンズアミド−６，１０−ジオキソ−Ｎ−
［２−（２−インダニルオキシ）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル
］−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｍ）を、２１
３ｅと同様の方法により、無色の固体として調製した（７６％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ
］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｎ）を、化合物２１３
ｅに対して記載したものと同様の方法により、調製して、白色のガラス状固体を
得た（７６％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ
］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｏ）（約７％の（２Ｓ
）を含有する）を、化合物２１３ｅに対して記載したものと同様の方法により、
調製して、白色のガラス状固体を得た（８１％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−（３−アセトアミド）ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン
−３−イル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｎ）
を、化合物２１３ｅに対して記載したものと同様の方法により、調製して、ジア
ステレオアイソマーの混合物（６５／３５）を黄褐色の粉末として得た（３９０
ｍｇ、２８％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−９−（２−インドーロイルアミノ
）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｏ）を、化合物
２１３ｅと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（１．０７１ｇ、８
０％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−９−（４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｐ）を、
化合物２１３ｅと同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマーの混合
物を白色の発泡体として得た（８２０ｍｇ、４７％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ，４Ｒ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−（６，１０−ジオキソ−９−
メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−４−ヒドロキシ−５−（１−ナフトイルオキシ）ペンタノエート（５０３ａ）
を、（２１３ｅ）に対して記載した方法により、２１２ｂおよび（３Ｓ，４Ｒ）
ｔ−ブチル−（Ｎ−アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−
５−（１−ナフトイルオキシ）ペンタノエートから調製して、５３３ｍｇ（８１
％）のオフホワイトの発泡体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−（６，１０−ジオキソ−９−メタン
スルホニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−
（１−ナフトイルオキシ）−４−オキソペンタノエート（５０４ａ）を、２１５
ｅから２１６ｅを調製するのに使用した方法により、５０３ａから合成して、４
４６ｍｇ（９１％）の無色の発泡体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホニルア
ミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［
１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−（１−ナフト
イルオキシ）−４−オキソペンタン酸（２８６）を、２１７に対して記載の方法
により、５０４ａから調製して、３５６ｍｇ（９３％）の白色の粉末を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−９−（メタンスルホニルアミノ）−１−カルボキサ
ミド］−４−ヒドロキシ−５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾイルオキ
シ）ペンタノエート（５０３ｂ）を、化合物２１３ｅと同様の記載の方法により
、合成して、オフホワイトの粉末を得た（６７１ｍｇ、８８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メタ
ンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾイルオキシ）−４−オキソペンタノ
エート（５０４ｂ）を、化合物２１６ｂと同様の方法により、合成して、無色の
粉末を得た（６０１ｍｇ、９３％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（メタンスルホニル
アミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−５−（５−メ
チル−３−フェニルイソキサゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸（５０５ｂ
）を、化合物２１７と同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た（４９９
ｍｇ、９６％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−９
−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエ
ート（５０３ｃ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により、合成して、無色の固
体を得た（４４６ｍｇ、８４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メタ
ンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
４−オキソ−５−（２−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（５０４
ｃ）を、化合物２１６ｅと同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（メタンスルホニル
アミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソ−
５−（２−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタン酸（５０５ｃ）を、化合物２
１７と同様の方法により、合成して、無色の発泡体を得た（２５２ｍｇ、７２％
）：
Figure 2008285493
［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−９
−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−ヒドロキシ−５−（３−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエ
ート（５０３ｄ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により、合成して、無色の固
体を得た（５６３ｍｇ、９０％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メタ
ンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
４−オキソ−５−（３−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（５０４
ｄ）を、化合物２１６ｅと同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た（４
６６ｍｇ、８５％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９−（メタンスルホニル
アミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソ−
５−（３−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタン酸（５０５ｄ）を、化合物２
１７と同様の方法により、合成して、無色の発泡体を得た（３５３ｍｇ、７３％
）：
Figure 2008285493
［３Ｓ，４Ｒ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（３−クロロチエン−２−オ
イルオキシ）−３−（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ
］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−ヒドロキシペンタノエー
ト（５０３ｅ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により、調製して、オフホワイ
トの固体を得た（７０％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（３−クロロチエン−２−オイルオ
キシ）−３−（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，２，３
，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１
，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソペンタノエート（５０４
ｅ）を、化合物２１６ｅに対して記載したものと同様の方法により、調製して、
白色の固体を得た（９８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（３−クロロチエン−２−オイルオキシ）−３−
（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４，７，８
，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド）−４−オキソペンタン酸（５０５ｅ）。２１７（０
．３３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液を、水
分から保護しながら冷却（氷／水）した。トリフロオロ酢酸（２ｍｌ）を撹拌し
ながら添加した。溶液を、冷却バスを取り外した後、室温に２時間保ち、次いで
、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンから３回エバポレートし、ジエチ
ルエーテルと共に粉末化し、次いで濾過した。固体をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜６％メタノール）で精製して、白色
のガラス状固体として生成物を得た（０．２９６ｇ、９８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−ジアゾ
−４−オキソペンタノエート（５０６ａ）。２１２ｅ（３２１ｍｇ、０．９２９
ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）ｔ−ブチル３−アミノ−５−ジアゾ−４−オキソペンタノ
エート（１９８ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３ｍｌ）中の
溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎージイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、１
．８６ｍｍｏｌ）と［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ー１，１，
３，３−テトラメチルーウロニウムテトラフルオロボレート（３２８ｍｇ、１．
０２ｍｍｏｌ）とを添加した。溶液を室温で一晩中撹拌し、酢酸エチルで希釈し
て、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（×２）、ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）、ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、エバポレートした。酢酸エチルで溶出す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、無色の発泡体として、５０６ａ（
４２５ｍｇ、８５％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ジアゾ−３−［６，１０−ジオキソ
−（９−メタンスルホンアミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−４−オキソペンタノエート（５０６ｂ）を、化合物５０６ａと同様の方
法により調製した。イエローオレンジ色の固体として７４％：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ジアゾ−３−［６，１０−ジオキソ
−（９−メトキシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド］−４−オキソペンタノエート（５０６ｃ）を化合物５０６ａと同様
の方法により調製して、淡黄色の発泡体を得た（４０５ｍｇ、８２％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセチルアミノ−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−ジアゾ−
４−オキソペンタノエート（５０６ｇ）を化合物５０６ａと同様の方法により調
製した。８１％：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ブロモ−３−（９−ベンゾイルアミ
ノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−４−オキソペンタノエート（５０７ａ）。乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中
の５０６ａ（３．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、３０％の臭化水
素酸の酢酸（１．１ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）中の溶液を４分間にわたって滴下し
て添加した。混合物を０℃で９分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエン
チした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして、２．９７ｇ（９２％）の
無色の発泡体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ブロモ−３−（６，１０−ジオキソ
−９−メタンスルホンアミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド）−４−オキソペンタノエート（５０７ｂ）を、化合物５０７ａと同様の方法
により、調製した。オレンジ色の発泡体として（６８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ブロモ−３−（６，１０−ジオキソ
−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソペンタノエート（５０７ｃ）を、化合物５０７ａと同
様の方法により、調製して、淡黄色の発泡体を得た（３２０ｍｇ、７８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセチルアミノ−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−ブロモ−
４−オキソペンタノエート（５０７ｇ）を、化合物５０７ａと同様の方法により
、調製して、淡黄色の発泡体を得た（８４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２
，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソブタノエート（５０
８ａ）。５０６ｃ（５４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、
フッ化カリウム（１４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。室温
で１０分間撹拌した後、２，６−ジクロロベンゼン酸（２２９ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で３時間反応させた後、酢酸エチル（３０
ｍｌ）を添加した。溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍｌ）、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、５９０ｍｇ（９０％）
の淡黄色の発泡体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−
［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソペンタン酸（２８４）を、５０
４から５０５を調製するのに使用した方法により５０８ａから合成して、３３０
ｍｇ（６５％）の白色固体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（２，６−ジメチルベンゾイルオキ
シ）−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２
，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソペンタノエート（５
０８ｂ）を、化合物５０８ａと同様の方法により、合成して、淡黄色の発泡体を
得た（４６０ｍｇ、８２％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ） ３−
［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソペンタン酸（２８５）を、化合
物２８４と同様の方法により、合成して、白色の固体を得た（３０３ｍｇ、７８
％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−（２−メルカプト
チアゾール）−４−オキソペンタン酸（５１０ａ）。５０６ａ（２．２７ｇ、４
．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を酢酸エチル（１．
８４ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ、２．２当量）中の３０％臭化水素酸で、窒素下、０
℃で処理した。０℃で１０分間撹拌した後、反応を終結させ、媒体中で白色固体
を結晶化させた。固体を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテエルで洗浄し
て、２．２０ｇ（１００％）の［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−ブロモ−３−（９
−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド）−４−オキソペンタン酸を得た。これを、さらに精製せずに使
用した：
Figure 2008285493
ブロモケトン（５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液
をフッ化カリウム（１５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）で、窒素下で処
理した。室温で５分間撹拌した後、２−メルカプトチアゾール（１４０ｍｇ、１
．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。一晩反応させた後、酢酸エチル（１５
０ｍｌ）を添加し、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空下で減少させた。残留物をジエチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、ジ
クロロメタン中でＭｅＯＨのグラジエント（０％〜５％）を用いてシリカゲル上
で精製した。エバポレートにより、３４４ｍｇ（６０％）の白色の固体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ
−５−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ）ペンタノエート（５０
９ｂ）。乾燥ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の５０７ａ（１００ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）を１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３３
ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
とで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液（×２）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてエ
バポレートした。生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して、無色の発泡体として１０３ｍｇ（８８％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５ （１
−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ）ペンタン酸（２８０）を、５０４
から５０５を調製するのに使用した方法により、合成した。ジクロロメタン（１
ｍｌ）中の５０９ｂ（９８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてエバ
ポレートする前に減圧下で室温で３０分間撹拌した。残留物を乾燥トルエンと共
に粉末化し、エバポレートした。ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーで無色のガラスを得て、ジクロロメタン／
ジエチルエーテルから結晶化した、６２ｍｇ（６９％）の無色の固体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［９−ベンゾイルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソ
−５−（３−ピリジルオキシ）ペンタノエート（５０９ｃ）を、化合物５０９ｂ
と同様の方法により、調製して、無色のガラスを得た（３４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソ−５−（３
−ピリジルオキシ）ペンタン酸（２８３）を、化合物２８０と同様の方法により
、調製して、無色の発泡体を得た（１００％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３
，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９−（フェニルカルボニルアミノ）−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−４−オキソ−５−｛２−［４（３Ｈ）−ピリミドン］｝ペンタノエート（５０
９ｄ）を、化合物５０９ｂと同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（
４９．６ｍｇ、８２％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−９−（フェニルカルボニルアミノ）−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキ
ソ−５−｛２−［４（３Ｈ）−ピリミドン］｝ペンタン酸（５１０ｄ）を、化合
物２８０と同様の方法により、合成して、無色の固体を得た（２５．７ｍｇ、５
７％）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（３−クロロ−２−オキシ−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン）−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メチル
スルホニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４
−オキソペンタン酸（５０５ｆ）を、化合物５０８ａと同様の方法により、５０
７ｂおよび３−クロロ−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−４−オンを使用し、直後にトリフルオロ酢酸で５０４ｆを加水分解して、褐
色の粉末を得た（６５ｍｇ、３０％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（６，１０−ジオキソ−９−メタン
スルホンアミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ−５ （１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ）ペンタノエート（
５０４ｇ）を、化合物５０９ｂと同様の方法により、無色の発泡体として調製し
た（８３％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホンア
ミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［
１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５
（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ）ペンタン酸（２８０ｂ）を、
化合物２８０と同様の方法により、無色の発泡体として調製した（１００％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（６，１０−ジオキソ−９−メタン
スルホンアミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ−５（３−ピリジルオキシ）ペンタノエート（５０４ｈ）を、化合物５０９
ｂと同様の方法により、無色の発泡体として調製した（２４％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホンア
ミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［
１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５（
３−ピリジルオキシ）ペンタン酸（２８３ｂ）を、化合物２８０と同様の方法に
より、無色の発泡体として調製した（１００％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（６，１０−ジオキソ−９−（メト
キシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−５−（２−メルカプトピリミジン）−４−オキソ−ペンタノエート（５０８ｃ
）を、化合物５０９ｂと同様の方法により、調製して、５４４ｍｇ（９７％）の
淡黄色の発泡体を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボ
ニル）−アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−５−（
２−メルカプトピリミジン）−４−オキソペンタン酸（５１１ｃ）を、化合物２
８０と同様の方法により、調製して、３７０ｍｇ（７９％）の白色の粉末を得た
：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［６，１０−ジオキソ−９−（メト
キシカルボニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−４−オキソ−５−［５−（１−フェニルテトラゾリル）−チオ］ペンタノエー
ト（５０８ｄ）を、化合物５０９ｂと同様の方法により、合成して、無色の固体
を得た（２６９ｍｇ、８７％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキ
ソ−５−［５−（１−フェニルテトラゾリル）−チオ］ペンタン酸（２８０ｃ）
を、化合物２８０と同様の方法により、合成して、淡いクリーム色の固体を得た
（２０３ｍｇ、８８％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［６，１０−ジオキソ−９−（メト
キシカルボニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−４−オキソ−５−（３−ピリジニルオキシ）ペンタノエート（５０８ｅ）を、
化合物５０９ｂと同様の方法により、合成して、淡いオレンジ色の固体を得た（
１９９ｍｇ、２５％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキ
ソ−５−（３−ピリジニルオキシ）ペンタン酸（２８３ｃ）を、化合物２８０と
同様の方法により、合成して、オフホワイトの粉末を得た（１６７ｍｇ、９８％
）：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセトアミド−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５
−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ）ペンタノエート（５１２ａ
）を、化合物５０９ｂと同様の方法により、調製して、無色の発泡体として得た
（８３％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセトアミド−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５−（１−フ
ェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ）ペンタン酸（２８０ｄ）を、化合物２
８０と同様の方法により、調製して、無色の発泡体として得た（７７％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセトアミド−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５
−（３−ピリジルオキシ）ペンタノエート（５１２ｂ）を、化合物５０９ｂと同
様の方法により、調製して、無色の発泡体として得た（９％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセトアミド−６，１０−ジオキソ−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ−５−（３−ピ
リジルオキシ）ペンタン酸（２８３ｄ）を、化合物２８０と同様の方法により、
調製した。無色の発泡体として（１００％）：
Figure 2008285493
［１Ｓ，９Ｒ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミノ−Ｎ−（２−ベンジ
ルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド（２４５ｂ）を、（１Ｓ，９Ｒ） ９−ベンゾイルアミノ−１，２
，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸から、化合物２４５に対
して記載した方法により、調製して、４１６ｍｇ（８５％）の無色の発泡体を得
た（約１：１のジアステレオアイソマー混合物）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（１Ｓ，９Ｒ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４，７
，８，９，１０−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ
］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ酪酸（２４６ｂ）
を、２４６に対して記載した方法により２４５ｂから調製して、１０４ｍｇ（３
３％）の白色の粉末を得た：
Figure 2008285493
化合物５１３ａ−ｊを以下に記載のように調製した。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（２ＲＳ，３Ｓ） ３−（アリルオキシカルボニル）アミノ−２−（２−フェ
ネチルオキシ）−５−オキソテトラヒドロフラン（５１３ａ）を、化合物５１３
ｄ／ｅと同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマーの混合物をオイ
ルとして得た（６７０ｍｇ、５０％）：
Figure 2008285493
（２ＲＳ，３Ｓ） ３−（アリルオキシカルボニル）アミノ−２−シクロペン
チルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（５１３ｂ）を、化合物５１３ｄ／
ｅと同様に調製して、透明なオイルとして、８ｇ（５１％）のジアステレオアイ
ソマーの混合物を得た：
Figure 2008285493
（２Ｒ，３Ｓ） ３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−（インダン−２−
イルオキシ）−５−オキソテトラヒドロフラン（５１３ｃ）を、化合物５１３ｄ
／ｅと同様の方法により、合成して、淡黄色のオイルとして、単一の異性体を得
た（２０％）：
Figure 2008285493
（２Ｒ，３Ｓ） ３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン（５１３ｄ）および（２Ｓ，３Ｓ） ３−アリル
オキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
（５１３ｄ／ｅ）を、［Ｃｈａｐｍａｎ Ｂｉｏｒｇ． ＆ Ｃｈｅｍ． Ｌｅ
ｔｔ．、２、６１５〜６１８頁（１９９２）に記載の方法により］調製した。酢
酸エチルでの抽出とＮａＨＣＯ３での洗浄による後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後
で、生成物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートして、生成物
とベンジルアルコールとを含むオイルを得た。ヘキサン（２００ｍｌ）（使用し
たＡｌｌｏｃＡｓｐ（ＣＯ２ｔＢｕ）ＣＨ２ＯＨの５６ｇごとにヘキサン２００
ｍｌ）を添加し、そして混合物を一晩、撹拌し冷却した。これによりオイル状の
固体を得た。アルコール溶液をデカンテーションし、クロマトグラフィーに保持
させた。オイル状の残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてエバポレートしてオイ
ルを得、ヘキサン（約５００ｍｌ）中の１０％酢酸エチルから結晶化した。固体
を濾過して、５１３ｄを得た（１２．２ｇ、１９％）：
Figure 2008285493
アルコール溶液を合わせ、そしてエバポレートして、ベンジルアルコールを含
有するオイル（約２００ｍｌ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１、１００
ｍｌ）を添加し、そして生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するク
ロマトグラフィーで精製して、過剰なベンジルアルコールを除去し、次いで、ジ
クロロメタン／ヘキサン（１：１ １０％酢酸エチルを含有する）で溶出するク
ロマトグラフィーで精製した。これにより、溶出するクロマトグラフィーで５１
３ｄをいくらか含有する５１３ｅを得た（２０．５ｇ、３２％）：
Figure 2008285493
（２ＲＳ，３Ｒ） ３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−２−エトキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン（５１３ｆ）を、化合物５１３ｄ／ｅと同様の方
法により、合成して、無色のオイルを得た（１５２ｍｇ、７９％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４
−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（５１
３ｇ）。４−ジメチルアミノ−ピリジン（７６．０ｍｇ、６２２ｍｍｏｌ）を、
２−フェノキシベンゾイルクロライド（５７９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と５１
７（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とのピリジン（１０ｍｌ）中の溶液に添加
した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ブライン（２５ｍｌ）を添加し
、酢酸エチル（３０ｍｌ、２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｍ
塩化水素酸（３×２５ｍｌ）、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５
ｍｌ）、およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして
濃縮した。淡いオレンジ色のオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中の１〜１０％アセトン）で精製して、４４７ｍｇ（４４％）の無
色のオイルを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル （Ｎ−アリルオキシカルボニル）−３−アミノ
−４−ヒドロキシ−５−（１−ナフトイルオキシ）ペンタノエート（５１３ｈ）
を、（３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル （Ｎ−アリルオキシカルボニル）−３−アミ
ノ−４，５−ジヒドロキシペンタノエートから、５１３ｇに対して記載した方法
により、調製して、５６２ｍｇ（８５％）の無色のオイルを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４
−ヒドロキシ−５−（３−フェノキシ（ｈｅｎｏｘｙ）ベンゾイルオキシ）ペン
タノエート（５１３ｉ）を、化合物５１３ｇと同様の方法により、合成して、無
色のオイルを得た（５６９ｍｇ、８５％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４
−ヒドロキシ−５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾロイルオキシ）ペン
タノエート（５１３ｊ）を、化合物５１３ｇと同様の方法により、合成して、淡
いオレンジ色のオイルを得た（９０５ｍｇ、９１％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル ３−ベンジルアミノ−４，５−（ジメチルメチ
レンジオキシ）−ペンタノエート（５１４）を、Ｈ．Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２４、３００９〜３０１２頁（１９８
３）に記載された方法により、純粋なジアステレオマー（６０％）として、オイ
ルとして調製した：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４，
５−（ジメチルメチレンジオキシ）ペンタノエート（５１６）。エタノール（３
０ｍｌ）中の５１４（３．０２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）と炭素上の１０％パラジ
ウム（３００ｍｇ）とを、水素下で、２時間撹拌した。懸濁液をセリットおよび
０．４５ｍｍの膜を通して濾過し、濾液を濃縮して、無色のオイル５１５（２．
１０６ｇ、９５％）を得た。これは精製せずに使用した。このオイル（１．９３
ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサ
ンと炭酸水素ナトリウムとを添加した（６９５ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）。混合
物を０℃に冷却し、アリルクロロホルメート（１．０４ｇ、９１９ｍｌ、８．６
６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３時間後、混合物をエーテル（２×５０ｍｌ
）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２×２５ｍｌ）およびブライン（
２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、無色のオイルを
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜３５％酢酸エ
チル）により、無色の固体を得た（２．６９ｇ、９５％）：
Figure 2008285493
（３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４，
５−ジヒドロキシペンタノエート（５１７）。８０％の酢酸水溶液（２５ｍｌ）
中の５１６（２．４４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、室温で、２４時間撹拌し、次
いで、濃縮して、そしてトルエン（２×２５ｍｌ）と共沸させた。残留物をブラ
イン（２５ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有
機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、無色のオイルを得た
。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０〜８０％酢酸エチル
）により、無色の固体を得た（１．９９ｇ、９０％）：
Figure 2008285493
（実施例３０）
化合物１１０５〜１１２５を以下のように調製した。これらの化合物の物理的
データを表２４に列挙する。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
工程Ａ．４０１の合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) ＮＨ２樹脂（０．２５ｍ
ｍｏｌ／ｇ、５．２５ｇ）を、焼結ガラスシェーカー容器に入れ、そしてジメチ
ルアセトアミドを用いて（３×１５ｍＬ）洗浄した。化合物４００（１．３６ｇ
、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＯ−ベンゾトリア
ゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＢＴＵ；０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、
４．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、樹脂に移し、さらに５ｍＬのＤＭＡを添
加した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて１．５時間室温で撹拌
した。樹脂を濾過し、そしてジメチルアセトアミドを用いて（４×１５ｍＬ）洗
浄した。
工程Ｂ．１１０２の合成。樹脂４０１を、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ジメ
チルアセトアミド（１５ｍＬ）を用いて１０分間（振盪）、次いで新鮮なピペリ
ジン試薬（１５ｍｌ）を用いて１０分間脱保護した。次いで、樹脂を、ジメチル
アセトアミドを用いて（６×１５ｍｌ）、続いてＮ−メチルピロリドンを用いて
（２×２５ｍＬ）洗浄した。
化合物１１０１（０．９７９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミ
ド（８ｍＬ）に溶解した。ＨＢＴＵ（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を樹脂に添加し、続
いてジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、リストアーム
シェーカーを用いて室温で２時間撹拌した。樹脂の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を
、４０１について記載されたように行って１１０２を得た。
工程Ｃ．１１０３の合成。この化合物を、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃ
ｈ ３９６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ合成機を用いて樹脂１１０２（
０．０４０ｍｍｏｌ）から調製した。自動化サイクルは、ジメチルホルムアミド
（２×１ｍＬ）での樹脂洗浄、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２５％（ｖ
／ｖ）ピペリジンで３分間、続いて新鮮な試薬（１ｍＬ）で１０分間の脱保護か
らなり、樹脂１１０３を得た。樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１ｍＬ）お
よびＮ−メチルピロリドン（３×１ｍＬ）で洗浄した。
樹脂１１０３を、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）中の０．４Ｍ カルボ
ン酸および０．４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）中
の０．４Ｍ ＨＢＴＵ溶液、およびＮ−メチルピロリドン（０．２５ｍＬ）中の
１．６Ｍ ＤＩＥＡ溶液でアシル化し、そして反応物を室温で２時間振盪した。
アシル化工程を繰り返した。最終的に、樹脂を、Ｎ−メチルピロリドン（１×１
ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（４×１ｍＬ）、ジクロロメタン（５×１ｍＬ）
で洗浄し、そして真空中で乾燥した。アルデヒドを樹脂から開裂させ、そして室
温で３０分間、９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５ｍＬ）での処理によ
り全体的に脱保護した。開裂試薬（１ｍＬ）での樹脂の洗浄の後、合わせた濾液
を冷１：１ エーテル：ヘキサン（１０ｍＬ）に添加し、そして得られた沈殿物
を遠心分離およびデカンテーションにより単離した。得られたペレットを、１０
％ アセトニトリル／９０％ Ｈ２Ｏ／０．１％ ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、
そして凍結乾燥して、白色粉末として粗１１０５〜１１２５を得た。化合物を、
Ｒａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８カラム（５μ、２１．４×２５
０ｍｍ）を用いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、０．１％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）
を含む直線アセトニトリル勾配（８％〜４８％）によって１２ｍＬ／分で３０分
にわたって溶出して精製した。所望のを含む画分をプールし、そして凍結乾燥し
て１１０５〜１１２５（１０．８ｍｇ、６３％）を得た。
（分析ＨＰＬＣ法）
（１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３００Å（５μ、３．９×１
５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４分間にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む
直線アセトニトリル勾配（０％〜２５％）。
（２）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３００Å（５μ、３．９×１
５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４分間にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む
直線アセトニトリル勾配（５％〜４５％）。
Figure 2008285493
ベンジル ３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）プロピオネ
ート（２５９ｂ）を、２５８から２５９を調製するために使用した方法を介して
合成して、ワックス状の固体（８７ｇ、５１％）を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ） １−ベンジル ３−ｔ−ブチル ２−（Ｎ−２−ベンジルオキシカ
ルボニルエチル−ＮＩ−２−ブトキシカルボニルヒドラジノ）カルボニルヘキサ
ヒドロピリダジン ジカルボキシレート（２６０ｂ）を、２５９から２６０を調
製するために使用した方法を介して合成してゴム（８１ｇ）を得た。これを、精
製なしに次の工程に使用した。純粋なサンプルの分析データ：
Figure 2008285493
（３Ｓ） ｔ−ブチル ２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−カル
ボキシエチルヒドラジノ）−カルボニルヘキサヒドロピリダジン ３−カルボキ
シレート（２６１ｂ）を、２６０から２６１を調製するために使用した方法を介
して合成して、ゴムを得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１：１
酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物２６１ｂ（３６．０
ｇ、２段階にわたって７９．４％）を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［
１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２ｂ）
を、２６１から２６２を調製するために使用した方法を介して合成して、表題化
合物２６２ｂ（１８．６ｇ、５４％）をオイルとして得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ７−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（５１８）。化合物２６２ｂ（２．４
３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素に溶解し
、そして室温で２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム固体（４ｇ、４６．５ｍ
ｍｏｌ）および水２０ｍｌを添加し、そして混合物を５分間撹拌した後に、酢酸
エチルで水性部分を分離および抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、塩飽
和し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル−１００％酢酸エチル）による精製によ
り、純粋な生成物５１８（１．０８ｇ、５９％）を不安定なオイルとして得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ） メチル １−ベンジルオキシカルボニル−ヘキサヒドロピリダジン
−３−カルボキシレート（５２０）。５１９（９．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を
メタノール（２３０ｍｌ）に懸濁し、そして氷浴中で０℃まで冷却した。塩化チ
オニル（３ｍｌ、４．８９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下し
、そして混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を、３０℃にて真空中で除去し
、そしてオイル状の残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
そして濃縮して、５２０（７．８４ｇ、７９％）をオイルとして得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ） １−ベンジル ３−メチル ２−（Ｎ−２−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル−ＮＩ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）カルボニルヘキサヒド
ロピリダジン ジカルボキシレート（５２１）。上記の２６０に記載した方法と
同様の方法を用いて、５２１（９６％）を、粗オイルとして得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ） メチル ２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−カルボキ
シエチルヒドラジノ）−カルボニルヘキサヒドロピリダジン ３−カルボキシレ
ート（５２２）。上記の２６１に記載した方法と同様の方法を用いて、５２２（
９２％）を、白色固体として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） メチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（５２３）。５２
２（７．１５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）
を含むジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化チ
オニル（１．６ｍｌ、２．６１ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン
（４．８６ｍｌ、４４０ｍｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２
時間撹拌した。有機混合物を、２Ｍ硫酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、飽和炭酸
水素ナトリウム（５０ｍｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をエーテルで微粉化して、５２３を白色固
体（５．７３ｇ、８４％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） メチル ７−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］
トリアゼピン−４−カルボキシレート（５２４）を、５１８を調製するために使
用した方法を介して５２３から合成した。
化合物２６２ａ〜ｋを、２１１ｂ〜ｆを調製するために使用した方法を介して
合成した。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（２−ナフチル）スルホン
アミド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２ａ
）。４４３ｍｇ（９１％）表題化合物を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（３−メトキシフェニルウ
レイド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２
ｃ）、１２０ｍｇ（８０％）の無色の発泡体を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（２−メトキシフェニルウ
レイド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２
ｄ）、（８１％）を無色の発泡体として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−７−フェニルアセチルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２ｅ）を、白
色泡状固体（１５５ｍｇ、５３％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２ｆ）を、
白色固体（２７３ｍｇ、９３％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（インドール−２−カルボ
キサミド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６
２ｇ）、（１３ｇ）を、白色固体（２９８ｍｇ、７０％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ７−［（４−アセトアミド）ベンズアミド］−６，１
０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシーイト（２
６２ｈ）を、白色固体（３２５ｍｇ、７３％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（４−メトキシベンゾイル
アミノ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリ
アゼピンカルボキシレート（２６２ｉ）を、白色のガラス状固体（７６％）とし
て得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−７−フェニルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２ｊ）を、
白色の結晶固体（７９％）として得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ） ｔ−ブチル （７−（４−ベンジルオキシフェニル）カルボニルア
ミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキ
シレート（２６２ｋ）、（８３％）を得た：
Figure 2008285493
化合物２６３ａ〜ｋを、２１２ｂ〜ｆを調製するために使用した方法を介して
合成した。
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（２−ナフタレンスルホニル）アミノ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ａ）、３４８ｍｇ
（９４％）を、白色泡状固体として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ−６，１
０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｂ
）。２００ｍｇ（１００％）を白色固体として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（３−メトキシフェニルウレイド）−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｃ）、２１６ｍｇ、
（１００＋％）を無色の発泡体として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（２−メトキシフェニルウレイド）−１
，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｄ）、（１００＋％
）を無色の発泡体として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−７−フェニルアセチル−アミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１
，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｅ）、白色の泡状固体（１１
７ｍｇ、９８％）を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１
，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｆ）を、白色の泡状固体（１
９９ｍｇ、９２％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（インドール−２−カルボキサミド）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｇ）を、白色固体
（２５９ｍｇ、９２％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ７−［（４−アセトアミド）ベンズアミド］−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｈ）を、白色固
体として得た（２８２ｍｇ、９９％）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−カ
ルボン酸（２６３ｉ）を、白色のガラス状固体（約１００％）として得、これを
精製せずに使用した：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−７−フェニルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１
，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｊ）を、白色固体（１００％
）として得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ７−（４−ベンジルオキシフェニル）カルボニルアミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｋ）
、（１００％）を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） メチル ６，１０−ジオキソ−７−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート
（５２５ｌ）を、２１１を調製するために使用した方法を介して合成して、白色
の結晶固体（３．３５ｇ、８３％）を得た：
Figure 2008285493
（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル
アミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｌ）。
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の５２５１（３．３２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）
の懸濁液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）
を含む水溶液（２０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、濃縮し
、そして残渣を水（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、２Ｍ． ＮａＨＳＯ４
を用いて酸性化し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌおよび５０ｍｌ部分
）を用いて抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で１回洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、白色の結晶固体（２．８７ｇ、９０
％）として２６３１を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−７−（２−ナフタレンスルホニル
）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ａ
）を、化合物２１３ｅと同様の方法により合成して、白色固体（２４０ｍｇ、８
２％）を得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−７−（３−メトキシフェニルウレ
イド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−１−カルボキサミド（２６４ｃ）
を、化合物２１３ｅと同様の方法により、無色の発泡体（５５％）として調製し
た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−７−（２−メトキシフェニルウレ
イド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｄ）
を、化合物２１３ｅと同様の方法により、無色の発泡体（７２％）として調製し
た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−７−フェニルアセチルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｅ）を、２１３
ｅを調製するために使用した同様の方法を介して合成して、ジアステレオマー（
シン：アンチアイソマー比 ９：１）の混合物を、白色のガラス状固体（１２８
ｍｇ、７８％）として得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｆ）を、化合
物２１３ｅと同様の方法により調製して、純粋なシン−アイソマーを白色の泡状
固体（２２５ｍｇ、８２％）として得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロ
フラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−７−（インドール−２−カルボキサ
ミド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｇ）
を、化合物２１３ｅと同様の方法により調製して、純粋なアンチ−アイソマーを
白色固体（２８４ｍｇ、８０％）として得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］７−［（４−アセトアミド）ベンズアミド］−Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４
ｈ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により調製して、ジアステレオマー（シン
：アンチアイソマー比 ９：１）の混合物を、白色固体（２７６ｍｇ、７０％）
として得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−７−（４−メトキシベンゾイルア
ミノ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリア
ゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｉ）を、化合物２１３ｅと同様の方法によ
り調製して、白色固体（７０％）を得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロ
フラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−７−フェニルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｊ）を、化合物
２１３ｅと同様の方法により調製して、発泡体（８８％）を得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ７−（４−ベンジルオキシフェニル）カルボニル
アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル
）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサ
ミド（２６４ｋ）を、２１３ｅのために使用した方法により調製した（９６％）
：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−７−（３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド
（２６４ｌ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により調製して、ジアステレオマ
ー（シン：アンチアイソマー比 １：１）の混合物を、白色固体（１．７２ｇ、
７１％）として得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（２−ナフタレンスルホ
ニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド］−４
−オキソブタン酸（２６５ａ）を、化合物２６５と同様の方法により調製して、
白色固体（３７ｍｇ、１７％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（３−メトキシフェニル
ウレイド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド］−４−
オキソブタン酸（２６５ｃ）を、無色固体（９０％）として、２６５と同様の方
法により調製した：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（２−メトキシフェニル
ウレイド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド］−４−
オキソブタン酸（２６５ｄ）を、無色固体（８５％）として、２６５と同様の方
法により調製した：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９
，１０−オクタヒドロ−７−フェニルアセチルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド）−４−オキソブタ
ン酸（１０９５）を、化合物２６５と同様の方法により調製して、白色固体（８
４ｍｇ、９０％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９
，１０−オクタヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド］−４−オキソブ
タン酸（２６５ｆ）を、化合物２６５と同様の方法により調製して、白色泡状固
体（１３０ｍｇ、８８％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（インドール−２−カル
ボキサミド）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド］−４
−オキソブタン酸（１０７５）を、化合物２６５と同様の方法により調製して、
白色固体（１８４ｍｇ、８３％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−｛７−［（４−アセトアミド）ベンズアミド］−６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］−トリアゼピン−４−カルボキサミド｝
−４−オキソブタン酸（１０１８）を、化合物２６５と同様の方法により調製し
て、白色固体（１７７ｍｇ、８２％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（４−メトキシベンゾイ
ルアミノ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］ト
リアゼピン−４−カルボキサミド］−４−オキソブタン酸（１０５２）を、２６
５を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体（０．１９４ｇ、
１００％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９
，１０−オクタヒドロ−７−フェニルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１
，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド）−４−オキソブ
タン酸（１０２７）を、化合物２６５と同様の方法により調製して、白色発泡体
（８８％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（４−ヒドロキシベンゾ
イルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド］−４
−オキソブタン酸（１０５６）を、２６５のために使用した方法により調製した
（９５％）：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサ
ミド］−４−オキソブタン酸（１０１５）を、２６５のために使用した同様の方
法により調製して、白色固体（１４２ｍｇ、５８％）を得た：
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ｔ−ブチル ３−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボニル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン
］−４−オキソブタノエートセミカルバゾン（５２６）を、５０２のために使用
した同様の方法により調製して、ガラス状固体を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）
アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボ
キサミド］−４−オキソブタン酸（１０５３）を、２１４のために使用された同
様の方法により調製して、白色固体（１０６ｍｇ、７３％）を得た：
Figure 2008285493
［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２−エトキシ−５−
オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−７−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（５
２８）を、化合物２１３ｅと同様の方法により調製して、ジアステレオマー（シ
ン：アンチアイソマー比 １：１）の混合物を、クリーム白色泡状固体（１．０
５ｇ、５８％）として得た：
Figure 2008285493
（実施例３１）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（
６３８）を、６００ａから６０２ｍを製造するために使用した方法と同様の方法
により６００ａから合成して、白色固体として２．４ｇの６３８を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ナフチルメチレン）アミノ−５−メトキシ
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−酢酸メチルエステル（６３９）。ＣＨ３ＣＮ中の６３８（６３０ｍｇ、１．
７６ｍｍｏｌ）および２−ナフチルメチルブロマイド（４２８ｍｇ、１．９４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ２Ｃｌ２）により４５０ｍｇの６３９を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ナフチルメチレン）アミ
ノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸 （６４０）を、６０
２ｖから６０５ｖを製造するために使用した方法により合成して、白色固体とし
て２０５ｍｇの６４０を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルホルミルアミノ−５
−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジ
アゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６４２）を、６０５ｍを製
造するために使用した同様の方法により６３８から合成して、２１３ｍｇの６４
２を得た。
Figure 2008285493
２−アセトアミド−アセチルクロライド（６４３）。ＤＭＦ（０．００５ｍＬ
）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＮ−アセチルグリシン（２００ｍｇ、
１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．４５０ｍＬ、５．１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で３０分の撹拌の後、混合物を濃縮して、粗生成物として
６４３を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５−（２−アセトア
ミド）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ
ピン−１−酢酸ベンジルエステル（６４４）を、６００ｂから６０２ｄを製造す
るために使用した方法により６００ｂから合成して、６４３を用いて１１２ｍｇ
の６４４を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５
−（２−アセトアミド）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６４５）を、６
０２ｄから６０５ｄを製造するために使用した方法により６４４から合成して、
白色固体として４３ｍｇの６４５を得た：
Figure 2008285493
２−（Ｎ−メチル、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノアセチルク
ロライド（６４６）を、６４３を製造するために使用した方法によりＮ−Ｆｍｏ
ｃ−サルコシンから調製して、粗生成物として６４６を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５−［２−（Ｎ−メチ
ル、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］アセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル
（６４７）を、６００ｂから６０２ｄを合成するために使用した方法により６０
０ｂから合成して、６４６を用いて４８１ｍｇの６４７を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５
−［２−（Ｎ−メチル、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］アセチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］４−オキソ酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６
４８）を、６０２ｄから６０４ｄを調製するために使用した方法により６４７か
ら合成して、４０９ｍｇの６４８を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５
−（２−メチルアミノ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルセミカルバゾン（６４９）。ＭｅＣＮ：Ｅｔ２ＮＨ（４：１、ｖ／ｖ
）中の６４８（４０９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。
４５分後、反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２０％ＭｅＯＨ）により２４１ｍｇの６４９を得
た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５
−（２−メチルアミノ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６５０）を、６
０４から６０５ｄを調製するために使用した方法により６４９から合成して、白
色固体として１７９ｍｇの６５０を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５−ホルミル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジ
ルエステル（６５２）を、ＤＭＦと、Ｒ３ＸとしてのＣＨ２Ｃｌ２溶液中の３当
量の塩化オキサリルとを反応させることにより得られた試薬を用いて、６００ｂ
から６０２ｎを製造するために使用した方法と同様の方法により６００ｂから合
成して、４０４ｍｇの６５２を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ−５
−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６５３）を、６０２ｄから６０５ｄを
調製するために使用した方法により６５２から合成して、白色固体として８４ｍ
ｇの６５３を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−酢酸（６５４）を、６００ｂから６０３ｄを調製するために
使用した方法と同様の方法を用いて６００ｂから合成して、７７５ｍｇの６５４
を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６５５）を、２１３ｅを調製す
るために使用した方法を用いて６５４から合成して、３０４ｍｇの６５５を得た
：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ， ４−ヒ
ドロキシベンゾイル）アミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６５
６）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法と同様の方法を用
いて６５５から合成して、白色固体として１３６ｍｇの６５６を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
２−（フルオレニルメトキシカルボニル）ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル（
６５７）。氷水浴を介して冷却したＣＨ２Ｃｌ２中のベンジルグリコレート（６
．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フルオレニルメトキシクロロホルメート
（１４ｇ、１．５当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ、１．５
当量）を添加した。１時間後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に
注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で
濃縮した。生成物をＭｅＯＨで微粉化して、白色固体の最初の収穫物として２．
２ｇの６５７を得た。
２−（フルオレニルメトキシカーボネート）酢酸（６５８）。テトラヒドロフ
ラン中の６５７（２．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（２２
０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で激しく撹拌した。９０
分後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次いで、水層を酸性化し、そ
して生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空
中で濃縮して、１．４６ｇ（８８％）の６５８を白色固体として得た。
２−（フルオレニルメトキシカーボネート）アセチルクロライド（６５９）を
、６４３を調製するために使用した方法により６５８から調製して、粗生成物と
して６５９を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−（２−フルオレニルメトキシカーボネート）ア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（
６６０）を、６００ｂから６０４ｄを調製するために使用した方法により、６５
９を用いて６００ｂから合成して、４５３ｍｇの６６０を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６６１）。ＭｅＯＨ：Ｅ
ｔ２ＮＨ（１：１、ｖ／ｖ）中の６６０（４２３ｍｇ）の溶液を、室温で撹拌し
た。１０分後、反応混合物を真空中で小容量まで濃縮した。エーテルの添加によ
る沈澱により、２３０ｍｇの６６１を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（６６２）を、６０４から６０５ｄを調製するために使用した方法に
より６６１から合成して、白色固体として３７ｍｇの６６２を得た：
Figure 2008285493
２−（トリイソプロピルシリロキシ）酢酸ベンジルエステル（６６３）。氷水
浴を介して冷却したＣＨ２Ｃｌ２中のベンジルグリコレート（４６．９１ｇ、０
．２８２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４ｍＬ、０．４２３ｍ
ｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＩＰＳＯＴＦ（９５ｇ、０．３１ｍｏｌ）
の溶液を添加した。得られた混合物を、室温まで暖め、次いで水に注ぎ、１０％
水性ＮａＨＳＯ４で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜５％ＥｔＯ
Ａｃ）により、７１．６ｇの６６３を得た。
２−（トリイソプロピルシリロキシ）酢酸（６６４）。ＥｔＯＡｃ中の６６３
（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ）を添加し
た。得られた懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。１５時間後、反応混合物をＣｅ
ｌｉｔｅに通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、０．２９ｇのオイル
を得た。１，４−ジオキサン中のこのオイルの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５Ｍ
、２．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、トルエンから真空中で濃縮して、
ワックス状固体として６６４を得た。
２−（トリイソプロピルシリロキシ）アセチルクロライド（６６５）を、６４
３を調製するために使用した方法と同様の方法により６６４から合成して、粗生
成物として６６５を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（２−
トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステルセミカルバゾン（６６６）を、６００ｂから６０４ｄを調製する
ために使用した方法により、６６５を用いて６００ｂから合成して、１３１ｍｇ
の６６６を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（２−
ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセ
ミカルバゾン（６６７）。氷水浴を介して冷却したテトラヒドロフラン中の６６
６（１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフル
オライド（１Ｍ、０．１９０ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して
、白色固体として６３ｍｇの６６７を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（２−
ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６６８）を、６０４ｄから
６０５ｄを調製するために使用した方法により６６７から合成して、白色固体と
して４８ｍｇの６６８を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−メト
キシベンゾイル）アミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６６９）
を、６００ｂから６０５ｄを調製するために使用した方法により６００ｂから合
成して、白色固体として６３ｍｇの６６９を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６７０）を、６００ｂから６５
５を調製するために使用した方法により６００ｂから合成して、白色固体として
２１８ｍｇの６７０を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６７１
）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法により６７０から合
成して、白色固体として２５３ｍｇの６７１を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２
−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６７２）を、６０
０ｂから６０２ｎを調製するために使用した方法１により６００ｂから６６５を
用いて合成して、１．０８ｇの６７２を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−トリイソプロピルシリロキシ
）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン
−１−酢酸ベンジルエステル（６７３）。ＣＨ２Ｃｌ２中の６７２（１．０８ｇ
、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルタジン（ｌｕｔａｄｉｎｅ）（０．
８ｍＬ）、次いでＴＭＳＯＴｆ（１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間
後、反応混合物をＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥し、そして真空中で小容量まで濃縮して、これを次の反応に直接使用
した。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジメトキシベンゾイルホルミル）アミ
ノ−５−（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６７
４）を、６０２ｂを調製するために使用した方法により６７３から合成して、０
．９１ｇの６７４を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジメトキシベンゾイルホルミル）アミ
ノ−５−（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸（６７５）。ＭｅＯＨ中
の６７４（０．３６５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（１．２
ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空中で濃
縮し、次いで水に溶解し、そしてエーテルで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ
で酸性化し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そし
て真空中で濃縮して、固体として３３７ｍｇの６７５を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジメトキシベンゾイルホルミル）アミ
ノ−５−（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ
）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（
６７６）を、２１３ｅを調製するために使用した方法により６７５から合成して
、白色固体として１６６ｍｇの６７６を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジメトキシベンゾイルホルミル）アミ
ノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキ
シ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６７７）。ＨＯＡ
ｃ（０．４６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ（６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液を
、６７６（０．２１３ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に添加した。１６時間後、反応
混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し
、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、固体として１３９ｍ
ｇの６７７を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメトキシベンゾイ
ルホルミル）アミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ
酪酸（６７８）を、６６６から６６７を調製するために使用した方法により合成
して、白色固体として５４ｍｇの６７８を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルホルミルアミノ−５−（２−ヒドロキ
シ）アセチル−Ｎ−（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８０）を、６００ｂから６７７を調製する
ために使用した方法により６００ｂから合成して、白色固体として１４０ｍｇの
６８０を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルホルミルアミノ−５
−（２−ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６８１）を、６７
７から６７８を調製するために使用した方法により６８０から合成して、灰色固
体として４５ｍｇの６８１を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（２−アセトキシ）アセ
チル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフ
ラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセトアミド（６８２）を、６００ｂから６５５を調製するために
使用した方法により６００ｂから合成して、白色固体として４９５ｍｇの６８２
を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（２−
アセトキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６８３）を、２００１から
２００２を調製するために使用した方法により６８２から合成して、白色固体と
して８２ｍｇの６８３を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−メト
キシベンゾイル）アミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６８４）
を、６００ｂから６０５ｄを調製するために使用した方法により６００ｂから合
成して、白色固体として７２ｍｇの６８４を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３−クロロ−４−アミノベンゾイル）アミノ−
５−（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−
ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８
５）を、６００ｂから６７６を調製するために使用した方法により６００ｂから
合成して、１６５ｍｇの６８５を得た。
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３−クロロ−４−アミノベン
ゾイル）アミノ−５−（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ
］４−オキソ酪酸（６８６）。ＴＨＦ中の６８５（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．２１ｍＬ）の溶液を添加した。生成物を、
反応混合物からの沈澱後の濾過により単離した。逆相クロマトグラフィー（水中
の１０％〜８０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により、白色固体として２５ｍｇ
の６８６を得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸（６８７ａ）を、６００ｂから６５４を調製す
るために使用した方法と同様の方法を用いて６００ｂから合成して、１．６ｇの
６８７ａを得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸（６８７ｂ）を、６００ｂから６５４を調製す
るために使用した方法と同様の方法を用いて６００ｂから合成して、１．１ｇの
６８７ｂを得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−メトキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８８ａ）。ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の（３Ｓ，２Ｒ，Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジ
ルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ， Ｂｉｏｒｇ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， ２， ６１３−６１８頁（１９９２））（１．
１３ｇ、１．２当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４２３ｍｇ、０．５
当量）、ジメチルバルビツル酸（１．２６ｇ、２．５当量）、およびテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３７３ｍｇ、０．１当量）を添加し
た。５分後、反応混合物を、氷浴を介して冷却し、次いでＤＭＦ（１．６ｇ、１
当量）、ＨＯＢＴ（４８０ｍｇ、１．１当量）、およびＥＤＣ（６８１ｍｇ、１
．１当量）中の６８７ａの溶液を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した
。１６時間後、反応混合物をＮａＨＳＯ４に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出
した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そ
して真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０
％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、オフホワイト色の固体として８８０ｍｇの６
８８ａを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−メトキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８８ｂ）を、６８７
ａから６８８ａを調製するために使用した方法により６８７ｂから合成して、オ
フホワイト色の固体として９６０ｍｇの６８８ｂを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸
（６８９ａ）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法により６
８８ａから合成して、白色固体として１８４ｍｇの６８９ａを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸
（６８９ｂ）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法により６
８８ｂから合成して、白色固体として４１２ｍｇの６８９ｂを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ
−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９０ａ）を、６０
０ｂから６７６、６８７ａから６８８ａ、次いで６７６から６７７を調製するた
めに使用した方法により６００ｂから合成して、白色固体として８６３ｍｇの６
９０ａを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒド
ロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９０ｂ）を、６００ｂから６７７を調
製するために使用した方法により６００ｂから合成して、２００ｍｇの６９０ｂ
を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪
酸（６９１ａ）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法により
６９０ａから合成して、白色固体として５６０ｍｇの６９１ａを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９１ｂ）を、
２００１から２００２を調製するために使用した方法により６９０ｂから合成し
て、白色固体として４１０ｍｇの６９１ｂを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ
−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３
−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセトアミド（６９５ａ）を、６００ｂから６７７を調製するために使用し
た方法により６００ｂから合成して、７５ｍｇの６９５ａを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（４−アセトアミドベンゾイル）アミノ−５−ヒ
ドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９５ｂ）を、６００ｂから６７７を
調製するために使用した方法により６００ｂから合成して、８８０ｍｇの６９５
ｂを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２ＲＳ−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾ
イル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９５ｃ）を、６００ｂから６
７７を調製するために使用した方法により６９０ｂから合成して、８４０ｍｇの
６９５ｃを得た：
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ４−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９２ａ）を、６８７
ａから６８８ａを調製するための方法の代わりに用いる、６００ｂから６６１を
調製するために使用した方法（６０３ｄから６０４ｄを製造するために使用した
工程を除く）を介して６００ｂから合成して、８５４ｍｇの６９２ａを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−エトキシ−５−
オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９２ｂ）を、６８７ａか
ら６８８ａを調製するための方法の代わりに用いる、６００ｂから６６１を調製
するために使用した方法（６０３ｄから６０４ｄを作製するために使用される工
程を除く）を介して６００ｂから合成して、２０７ｍｇの６９２ｂを得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−アセチル−Ｎ−［（２Ｒ
Ｓ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセト
アミド（６９３）を、６００ｂから６８８ａを調製するために使用した方法を介
して６００ｂから合成して、３０ｍｇの６９３を得た：
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−メト
キシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪
酸（６９４）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法により６
９１ｃから合成して、白色固体として３８０ｍｇの６９４を得た：
Figure 2008285493
化合物７００〜７１１を、化合物６１９〜６３５（実施例１３を参照のこと）
を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。化合物７００〜７
１１の物理的データを表２５に列挙する。
化合物９１０〜９１５および９１８〜９２１を以下に記載のように調製した。こ
れらの化合物の物理的データを表２６に列挙する。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
工程Ａ．４０１の合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) ＮＨ２樹脂（０．２５
ｍｍｏｌ／ｇ、６．８ｇ）を、ガラスシェーカー容器に入れ、そしてジメチルア
セトアミド（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中
のＡ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４， ３１５
６−３１５７ （１９９２）に従う（３Ｓ） ３−（フルオレニルメチルオキシ
カルボニル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルから調製された、４００（１
．７０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ； １．
０９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＥＡ（１．０ｍｌ， ５．７ｍｍｏｌ）
を添加した。この溶液を樹脂に添加し、続いてジメチルアセトアミド（５ｍＬ）
を添加した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて室温で３時間撹拌
した。樹脂を吸引濾過により単離し、そしてジメチルアセトアミド（６×２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。樹脂サンプル（７．４ｍｇ）を、ジクロロメタン中の５０％メ
タノールで完全に洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。ジメチルアセトアミド（
１０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを用いるＦｍｏｃ基の脱保護、および溶液
のＵＶ分析は、０．１９ ｍｍｏｌｇ−１の置換を明らかにした。
工程Ｂ．９０３の合成。樹脂４０１を、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ジメチ
ルアセトアミド（２０ｍＬ）で１０分間（振盪）、次いで新たなピペリジン試薬
（２０ｍｌ）で１０分間
脱保護した。次いで、樹脂をジメチルアセトアミド（６×２０ｍＬ）で洗浄した
。９０２（１．５２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢＴＵ（１．０７ｇ、
２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、
そして樹脂に移し、続いてジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を移した。反応混合
物を、リストアームシェーカーを用いて室温で２．５時間撹拌した。樹脂を吸引
濾過により単離し、そしてジメチルアセトアミド（４×２０ｍＬ）およびジクロ
ロメタン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素パージ下で乾燥した。樹脂置換
を、４０１についての記載のように行い、そして０．１６９ ｍｍｏｌｇ−１で
あると決定した。
工程Ｃ．９０５の合成。樹脂９０３（７．５４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および
ジメドン（２．１９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに入れ
、そして新たに蒸留した無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を添加した。テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そして窒素で覆い（ｂｌａｎｋｅｔ）、密封した反応物を、
リストアクション（ａｃｔｉｏｎ）シェーカーで１５時間撹拌した。樹脂を濾過
し、ジメチルアセトアミド（４×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）
、およびジメチルアセトアミド（１×２０ｍＬ）で洗浄した。十分なジメチルア
セトアミド、続いてピリジン（１．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）およびジクロロ
メタン（１０ｍＬ）中の９０４（５．５ｍｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加して、ス
ラリーを得た。反応物を、８時間窒素下で振盪し、次いで濾過した。樹脂を、ジ
メチルアセトアミド（５×２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で
洗浄した。
工程Ｄ．９０６の合成。化合物を、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ ３
９６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ合成機を用いて樹脂９０５（０．２４
ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。自動化サイクルは、ジメチルホルムア
ミド（３×１ｍＬ）での樹脂洗浄、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２５％
（ｖ／ｖ）ピペリジンでの１０分間、続いて新たな試薬（１ｍＬ）での２０分間
の脱保護からなり、樹脂９０６を得た。この樹脂を、ジメチルホルムアミド（３
×１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）
（３×１ｍＬ）で洗浄した。
工程Ｅ．（９１０〜９２２）。樹脂９０６を、Ｎ−メチルピロリドン（０．５
ｍＬ）中の０．４Ｍカルボン酸および０．４Ｍ ＨＯＢＴの溶液）、Ｎ−メチル
ピロリドン（０．５ｍＬ）中の０．４Ｍ ＨＢＴＵの溶液、およびＮ−メチルピ
ロリドン（０．２５ｍＬ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、そして
反応物を室温で２時間振盪した。樹脂を、Ｎ−メチルピロリドン（１×１ｍＬ）
、ジメチルホルムアミド（４×１ｍＬ）、ジクロロメタン中の５０％メタノール
（５×１ｍＬ）で洗浄し、そして風乾した。アルデヒドを樹脂から開裂させ、９
５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５ｍＬ）での処理により室温で３０分間
全体的に脱保護した。開裂試薬（２×１ｍＬ）での樹脂の洗浄の後、合わせた濾
液を冷１：１のエーテル：ヘキサン（３５ｍＬ）に添加し、そして得られた沈殿
物を遠心分離およびデカンテーションにより単離した。得られたペレットを、ア
セトニトリル（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして０
．４５ミクロン微小遠心分離フィルターを通して濾過した。この化合物を、Ｒａ
ｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８カラム（５μ、２１．４×２５０ｍ
ｍ）を用いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、１２ｍＬ／分で３０分にわたって
、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直線アセトニトリル勾配（１０％〜５０％）
で溶出して精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥して
、９１０〜９２２を得た。
（分析ＨＰＬＣ法）
（１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３００Å（５μ、３．９×１
５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４分にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直
線アセトニトリル勾配（０％〜２５％）。
（２）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３００Å（５μ、３．９×１
５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４分にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直
線アセトニトリル勾配（５％〜４５％）。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイル）
アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６９６）を、
６００ｂから６９１ａを調製するために使用した方法により６００ｂから合成し
て、６９６を得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイル）アミノ−５−ヒド
ロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９６ａ）を、６００ｂから６９０ａを
調製するために使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ａを得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイル）アミノ−５−ヒド
ロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−カルボキサミド（６９６ｂ）を、６００ｂから６９０ａを調製
するために使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｂを得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイル）アミノ−５−ヒド
ロキシアセチル−［２ＲＳ−（４−クロロベンジル）オキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミド（６９６ｃ）を、６００ｂから６９０ａ
を調製するために使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｃを得た
。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイル）アミノ−５−ヒド
ロキシアセチル−（２ＲＳ−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジ
アゼピン−１−カルボキサミド（６９６ｄ）を、６００ｂから６９０ａを調製す
るために使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｄを得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイル）アミノ−５−ヒド
ロキシアセチル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−フェネトキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９６ｅ）を、６００ｂから６９０ａを調製
するために使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｅを得た。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４，４−ジエ
トキシ酪酸エチルエステル（６９０ａ−１）を、６９０ａおよび２１００ｂを調
製するために使用した方法により合成して、６９０ａ−１を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−アミノベンゾイル）ア
ミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）２−ベンジルオキシ−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９７ａ）を、６７７
を調製するために使用した方法を介して合成して、８４０ｍｇの６９７ａを得た
。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノベンゾイル）アミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９７）を
、２００１から２００２を調製するために使用した方法を介して合成して、１４
０ｍｇの６９７を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−メト
キシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−アセトキシ
−３−ブテン酸エチルエステル（６８４ａ）を、２１００ｊを調製するために使
用した方法により合成して、６８４ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３、ジアステレオマーの混合物）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミノ−５−ホルミル
−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフ
ラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセトアミド（６９８ａ）を、６５２を調製するために使用した方
法を介して合成して、７９５ｍｇの６９８ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３、 ジアステレオマーの混合物）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミ
ノ−５−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９８）を、６５３を調製する
ために使用した方法を介して合成して、２２５ｍｇの６９８を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミノ−５−メトキシ
アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９９ａ）を、６５５を調製するために使
用した方法を介して合成して、黄褐色固体として８２０ｍｇの６９９ａを得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル
）アミノ−５−メトキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）２−ベンジルオキシ
−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８
８ｂ−１）を、６５５を調製するために使用した方法を介して合成して、６００
ｍｇの６８８ｂ−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３；ジアステレオマーの
混合物）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］
４−オキソ酪酸（６８９ｂ−１）を、２００１から２００２を調製するために使
用した方法を介して合成して、６８９ｂ−１を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミ
ノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９９）を、２００１
から２００２を調製するために使用した方法を介して合成して、白色固体として
６９９を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミノ−５−ヒドロキ
シアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フルオロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９６ａ−１）を、６５
６を調製するために使用した方法を介して合成して、黄色固体として８００を得
た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミノ−５−ヒドロキ
シアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−クロロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９６ａ−２）を、ニトロ
基の還元が以下のように行われたこと以外は、６７７を調製するために使用した
方法を介して合成して、白色固体として２０４ｍｇの６９６ａ−２を得た：Ｍｅ
ＯＨ中のニトロ化合物（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．
１ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１７ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を、還流温度にて１時間加熱し、この後冷却し、そしてｃｅｌｉｔｅ
を通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、次いで冷１Ｎ ＨＣｌで処理して
、３．６ｇの薄い赤色の固体を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミ
ノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フルオロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９
６−１）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法を介して合成
して、白色固体として６９６−１を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミ
ノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−クロロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９６
−２）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法を介して合成し
て、白色固体として２５０ｍｇの６９６−２を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミノ−５−メトキシ
アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フルオロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９９ａ−１）を、６５５
を調製するために使用した方法を介して合成して、６９９ａ−１を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイルアミ
ノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フルオロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９９
ａ−２）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法を介して合成
して、６９９ａ−２を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸
， Ｏ−２，６−ジクロロベンジルオキシム（６８８ｃ）を、３０８ｄを調製す
るために使用した方法を介して合成して、８００を得た。
Figure 2008285493
（３Ｓ）−２−オキソ−（２，４−ジメチルチアゾ−５−イル）アミノ−５−
ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（８００）を、６９６ａ−１を調
製するために使用した方法を介して合成して、黄色固体として２０４ｍｇの８０
０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2008285493
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（２，４−ジメチルチアゾ−１
−オイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（８０
１）を、２００１から２００２を調製するために使用した方法を介して合成して
、８０１を得た。
（実施例３４）
化合物７２０〜７３を、化合物６１９〜６３５（実施例１３を参照のこと）を
調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。化合物７２０〜７３
の物理的データを表２９に列挙する。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
（実施例３５）
化合物７３６〜７６７を、化合物６１９〜６３５（実施例１３を参照のこと）
を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。化合物７３６〜７
６７の物理的データを表３０に列挙する。
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
Figure 2008285493
上記の実施例のデータは、本発明による化合物が、ＩＬ−１β変換酵素に対し
て阻害活性を示すことを証明する。
本発明の化合物が、インビトロでＩＣＥを阻害し得、さらに哺乳動物に経口的
に送達され得る限り、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、およびＩＦＮ−γ媒
介疾患の処置のための臨床的有用性があることは明らかである。これらの試験は
、インビボでＩＣＥを阻害する化合物の能力を予測する。
本発明者らは、本発明の多くの実施態様を記載したが、一方、本発明者らの基
本的な構成が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供す
るために改変され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示のた
めに示された特定の実施態様よりむしろ、添付の請求の範囲により規定されるべ
きであることが理解される。
図１Ａは、インビボでＩＣＥがプロＩＧＩＦを切断することを示す。種々の示した発現プラスミドまたはコントロールでトランスフェクトしたコス細胞からの細胞溶解物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによりタンパク質を分離し、そして抗ＩＧＩＦ抗血清（レーン１、疑似トランスフェクト細胞；レーン２、プロＩＧＩＦ単独；レーン３〜１２、それぞれＩＣＥ、ＩＣＥ−Ｃ２８５Ｓ、ＣＰＰ３２、ＣＰＰ３２−Ｃ１６３Ｓ、ＣＭＨ−１、ＣＭＨ−１−Ｃ１８６Ｓ、ＴＸ、ＴＸ−Ｃ２５８Ｓと組合せたプロＩＧＩＦ）でイムノブロッティングすることにより、ＩＧＩＦの存在について分析した。プロＩＧＩＦおよび１８ｋＤａの成熟ＩＧＩＦの移動度を右に示す。分子量マーカー（ｋＤａ）を左に示す（実施例２３）。 図１Ｂは、インビトロでＩＣＥがプロＩＧＩＦを標準的なプロセシング部位で切断することを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離された蛋白質分解反応産物のクマシーブルー染色により示す（実施例２３）。使用したプロテアーゼおよびインヒビターは：レーン１、緩衝液コントロール；レーン２、０．１ｎＭ ＩＣＥ；レーン３、１ｎＭ ＩＣＥ；レーン４および５、１ｎＭ ＩＣＥと、それぞれ１０ｎＭ Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケトンおよび１００ｎＭ Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド；レーン６および７、１５ｎＭ ＣＰＰ３２と、それぞれ４００ｎＭ Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒドの存在、および不在（Ｄ．Ｗ． Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７６， ３７頁（１９９５））；レーン８、１００ｎＭ ＣＭＨ−１；レーン９、１０ユニット／ｍｌ グランザイムＢ；およびＭ、分子量マーカー（ｋＤａ）。 図１Ｃは、ＩＣＥ切断が、不活性プロＩＧＩＦをＴｈ１ヘルパー細胞におけるＩＦＮ−γ産生を誘導する活性ＩＧＩＦへ変換することを示す。非切断（プロＩＧＦＩ）、ＩＣＥ切断（プロＩＧＩＦ／ＩＣＥ）、ＣＰＰ３２切断（プロＩＧＩＦ／ＣＰＰ３２）および組換え成熟ＩＧＩＦ（ｒＩＧＩＦ）を、Ａ．Ｅ７ Ｔｈ１細胞と１２ｎｇ／ｍｌ（白棒）および１２０ｎｇ／ｍｌ（影付き棒）で、１８時間インキュベートし、そして培養培地へ放出されたＩＦＮ−γのレベルをＥＬＩＳＡによりアッセイした（実施例２３）。緩衝液、ＩＣＥ単独（ＩＣＥ）またはＣＰＰ３２単独（ＣＰＰ３２）と培養したＡ．Ｅ７細胞をネガティブコントロールについて同様にアッセイした。数字は、決定した３つの平均を表す。 図２Ａは、成熟ＩＧＩＦ（１８ｋＤａ）を、プロＩＧＩＦおよびＩＣＥ発現プラスミドで同時トランスフェクトしたコス細胞により産生することを示す。プロＩＧＩＦ発現プラスミドで、野生型（ＩＣＥ）または不活性変異体（ＩＣＥ−Ｃ２８５Ｓ）ＩＣＥをコードする発現プラスミドの不在（−）または存在下でトランスフェクトしたコス細胞からの細胞溶解物（左）および順化培地（右）。トランスフェクト細胞を、代謝的に３５Ｓ−メチオニンでラベルし、細胞溶解物からのタンパク質および順化培地を抗ＩＧＩＦ抗血清で免疫沈殿し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した（実施例２４）。プロＩＧＩＦおよび１８ｋＤａの成熟ＩＧＩＦの移動度を右に示す。分子量マーカー（ｋＤａ）を左に示す。 図２Ｂは、ＩＦＮ−γ誘導活性を、プロＩＧＩＦおよびＩＣＥ発現プラスミドで同時トランスフェクトしたコス細胞において検出することを示す。プロＩＧＩＦ発現プラスミドで、野生型（ＩＣＥ）をコードする発現プラスミドの不在（プロＩＧＩＦ）または存在（プロＩＧＩＦ／ＩＣＥ）下でトランスフェクトしたコス細胞からの細胞溶解物（影付き棒）および順化培地（白棒）を、ＩＦＮ−γレベル（ｎｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳＡによってアッセイした。緩衝液（疑似）またはＩＣＥ発現プラスミド単独（ＩＣＥ）でトランスフェクトしたコス細胞を、ネガティブコントロールとして供した（実施例２４）。 図３Ａは、ＩＣＥ欠失マウスからのクップファー細胞が、ＩＧＩＦの輸出において欠陥があることを示す。野生型マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変異についてホモ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −／−）からクップファー細胞を単離し、ＬＰＳで３時間プライムした。野生型細胞の順化培地中の免疫反応性ＩＧＩＦポリペプチドのレベル（ｎｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡにより測定した（実施例２５）。Ｎ．Ｄ．（検出不可能）は、ＩＧＩＦ濃度が０．１ｎｇ／ｍｌより少なかったことを示す。 図３Ｂは、ＩＣＥ欠失マウスからのクップファー細胞が、ＩＧＩＦの輸出において欠陥があることを示す。野生型マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変異についてホモ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −／−）からクップファー細胞を単離し、ＬＰＳで３時間プライムした。プライム細胞を、代謝的に３５Ｓ−メチオニンでラベルし、細胞溶解物からのタンパク質および順化培地を抗ＩＧＩＦ抗血清で免疫沈殿し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した（実施例２５）。プロＩＧＩＦおよび１８ｋＤａの成熟ＩＧＩＦの移動度を右に示す。分子量マーカー（ｋＤａ）を左に示す。 図３Ｃは、ＩＣＥ欠失マウスからの血清が、ＩＧＩＦの減少したレベルを含むことを示す。野生型マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変異についてホモ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −／−）からの血清サンプルを、ＩＧＩＦレベル（ｎｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳＡによりアッセイした（実施例２５）。 図３Ｄは、ＩＣＥ欠失マウスからの血清は、ＩＦＮ−γの減少したレベルを含むことを示す。野生型マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変異についてホモ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −／−）からの血清サンプルを、ＩＦＮ−γレベル（ｎｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳＡによりアッセイした（実施例２５）。 図４は、ＩＣＥ欠失マウスにおいてＬＰＳでの急性チャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）後、血清ＩＦＮ−γレベルは有意に減少することを示す（実施例２６）。野生型マウス（黒四角）またはＩＣＥ欠失マウス（黒丸）からの血清サンプルを、ＩＦＮ−γレベル（ｎｇ／ｍｌ）についてＬＰＳでのチャレンジ後の時間（時間）の関数としてＥＬＩＳＡによりアッセイした。動物の体温の時間経過を、野生型マウス（白四角）またはＩＣＥ欠損マウス（白丸）について℃で示す。 図５は、ＩＣＥインヒビターであるＡｃＹＶＡＤアルデヒド（ＡｃＹＶＡＤ−ＣＨＯ）が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるＬＰＳ刺激性のＩＬ−１βおよびＩＦＮ−γ合成を阻害することを示す。パーセント阻害（％）を、インヒビター濃度（μＭ）の関数としてＩＬ−１β（白四角）およびＩＦＮ−γ（白菱形）合成について示す。 図６は化合物２１４ｅが、ＬＰＳチャレンジマウスにおいてＩＬ−１β産生を阻害することを示す。ＬＰＳチャレンジ後、ＣＤ１マウスからの血清サンプルを、ＩＬ−１βレベル（ｐｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。化合物２１４ｅを、ＬＰＳチャレンジの１時間後腹腔内（ＩＰ）注入により投与した。ＬＰＳチャレンジの７時間後、血液を採取した（実施例７を参照のこと）。 図７は化合物２１７ｅが、ＬＰＳチャレンジマウスにおいてＩＬ−１β産生を阻害することを示す。ＬＰＳチャレンジ後、ＣＤ１マウスからの血清サンプルを、ＩＬ−１βレベル（ｐｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳＡによりアッセイした。化合物２１７ｅを、ＬＰＳチャレンジの１時間後腹腔内（ＩＰ）注入により投与した。ＬＰＳチャレンジの７時間後、血液を採取した（実施例７を参照のこと）。 図８は、化合物２１７ｅでなく、化合物２１４ｅが、経口胃チューブ栄養法により投与された場合にＬＰＳチャレンジマウスにおいてＩＬ−１β産生を阻害することを示す。本アッセイは、図６および７について記載した条件と同様の条件下で経口吸収を測定する。これらの結果は、２１４ｅが潜在的にＩＣＥインヒビターとして経口活性であることを示す（実施例７を参照のこと）。 図９は、化合物２１４ｅおよび２１４ｅのアナログはまた、ＩＰ投与後ＩＬ−１β産生を阻害する。これらの結果は、図６および７ならびに実施例７について記載されたアッセイにおいて得られた。 図１０は、化合物２１４ｅおよび２１４ｅのアナログがまた、経口（ＰＯ）投与後ＩＬ−１β産生を阻害することを示す。これらの結果は、図６および７ならびに実施例７について記載されたアッセイにおいて得られた。 図１１Ａは、化合物３０２が、マウスに経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ、０．５％カルボキシメチルセルロース中）した場合に検出可能な血液レベルを示すことを示す。投与後１および７時間で血液サンプルを採取した。化合物３０２は、２１４ｅのプロドラッグであり、そしてインビボで２１４ｅへ代謝される。化合物２１４ｅは、経口投与された場合に０．１０μｇ／ｍｌを越える血液レベルを示さない（実施例８）。 図１１Ｂは、化合物３０４ａが、マウスに経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ、０．５％カルボキシメチルセルロース中）した場合に検出可能な血液レベルを示すことを示す。投与後１および７時間で血液サンプルを採取した。化合物３０４ａは、２１４ｅのプロドラッグであり、そしてインビボで２１４ｅへ代謝される。化合物２１４ｅは、経口投与された場合に０．１０μｇ／ｍｌを越える血液レベルを示さない（実施例８）。 図１２は、化合物４１２ｆが、オスＤＢＡ／１ＪマウスにおいてＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の進行をブロックすることを示す（Ｗｏｏｌｅｙ， Ｐ．Ｈ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １６２， ３６１−３７３頁 （１９８８）およびＧｅｉｇｅｒ， Ｔ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， １１， ５１５−５２２頁 （１９９３））。化合物４１２ｆを、１日に２回（１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇ）、約７時間間隔で経口胃チューブ栄養法により投与した。炎症を、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅの１〜４段階の増加する重篤さで測定した。２つの前肢のスコアを足して最終スコアを得た（実施例２１を参照のこと）。 図１３は、化合物４１２ｄが、オスＤＢＡ／１ＪマウスにおいてＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の進行をブロックすることを示す。結果を、図１２および実施例２１について記載したように得た。 図１４は、化合物６９６ａが、オスＤＢＡ／１ＪマウスにおいてＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の進行をブロックすることを示す。結果を、図１２および実施例２１について記載したように得た。

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  1. 明細書に記載の発明。
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