JP2003137896A - インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター - Google Patents

インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター

Info

Publication number
JP2003137896A
JP2003137896A JP2002306094A JP2002306094A JP2003137896A JP 2003137896 A JP2003137896 A JP 2003137896A JP 2002306094 A JP2002306094 A JP 2002306094A JP 2002306094 A JP2002306094 A JP 2002306094A JP 2003137896 A JP2003137896 A JP 2003137896A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
embedded image
substituted
independently
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2002306094A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark J Batchelor
ジェイ． バチェラー マーク
David Bebbington
ベビントン デイビッド
Guy W Bemis
ダブリュー． ベミス ガイ
Wolf Herman Fridman
ヘルマン フリッドマン ウォルフ
Roger J Gillespie
ジェイ． ギルスピイ ロジャー
Julian M C Golec
エム．シー． ゴレク ジュリアン
Yong Gu
ヨン グ
David J Lauffer
ジェイ． ラウファー デイビッド
David J Livingston
ジェイ． リビングストン デイビッド
Saroop S Matharu
エス． マシュール サループ
Michael D Mullican
ディー． マリカン マイケル
Mark A Murcko
エイ． マルッコ マーク
Robert Murdoch
マードック ロバート
Philip L Nyce
エル． ナイス フィリップ
Andrea L C Robidoux
エル． シー． ロビドゥクス アンドレア
Michael Su
スー マイケル
M Woods Wannamaker
エム． ワナメーカー ウッズ
Keith P Wilson
ピー． ウィルソン キース
Robert E Zelle
イー． ゼレ ロバート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27534345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003137896(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/575,641 external-priority patent/US6008217A/en
Priority claimed from US08/598,332 external-priority patent/US5874424A/en
Priority claimed from US08/712,878 external-priority patent/US5985863A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2003137896A publication Critical patent/JP2003137896A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種
類の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を
提供すること。 【解決手段】 新規な種類の化合物であり次式により表
されるＩＣＥインヒビターを提供する。ここで、種々の
置換基が本明細書中に開示される。これらの化合物は、
単独で、または他の治療薬または予防薬（例えば、抗生
物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わ
せて、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ
−γが媒介する疾患の治療または予防に使用され得る。
好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥ
の活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得
る。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】（発明の技術分野）本発明
は、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）の
インヒビターである新規な種類の化合物に関する。本発
明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関
する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＩＣＥ活
性を阻害するのに特に十分適合し、結果として、インタ
ーロイキン−１（「ＩＬ−１」）、アポトーシス、イン
ターフェロンγ誘導因子（「ＩＧＩＦ」）およびインタ
ーフェロン−γ（「ＩＦＮ−γ」）が媒介する疾患（炎
症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊、増殖性疾患、感染
症および退行性疾患を含めて）に対する薬剤として有利
に利用され得る。本発明はまた、ＩＣＥ活性を阻害する
方法、およびＩＧＩＦ生成ならびにＩＦＮ−γ産生を減
少させる方法、ならびに本発明の化合物および組成物を
用いて、インターロイキン−１、アポトーシス、ＩＧＩ
ＦおよびＩＦＮ−γが媒介する疾患を治療する方法に関
する。本発明はまた、Ｎ−アシルアミノ化合物を調製す
る方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】（発明の背景）インターロイキン−１
（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑
膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラ
ゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および
好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要
な前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）タンパ
ク質および免疫調節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈｅ
ｉｍ， Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａ
ｙ， ７， ４５〜５６頁 （１９８６）。このよう
に、インターロイキン−１は、慢性および急性の炎症性
および自己免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性
関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性症候の媒介
体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの
破壊の媒介体の両方である。Ｗｏｏｄ， Ｄ．Ｄ．ら、
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ２６， ９７５，
（１９８３）； Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ， Ｅ．Ｊ．ら、
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＮ
ＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ ７
１， ２９５ （１９８６）； Ａｒｅｎｄ， Ｗ．
Ｐ．およびＤａｙｅｒ， Ｊ．Ｍ．， Ａｒｔｈｒｉｔ
ｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ３８， １５１ （１９９５）。
ＩＬ−１はまた、高い可能性を有する骨保存因子であ
る。Ｊａｎｄｉｓｋｉ， Ｊ．Ｊ．， Ｊ． Ｏｒａｌ
Ｐａｔｈ １７， １４５ （１９８８）； Ｄｅｗ
ｈｉｒｓｔ， Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．
８，２５６２ （１９８５）。これは、骨関節症および
多発性骨髄腫のような骨破壊疾患において「破骨細胞活
性因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａｉｌｌｅ， Ｒ．ら、
Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｒｅｓ． ２
１ （４）， ２８３ （１９９２）。急性骨髄性白血
病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性疾患にお
いて、ＩＬ−１は、腫瘍細胞増殖および粘着を促進し得
る。Ｂａｎｉ， Ｍ．Ｒ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８３， １２３ （１９９
１）； Ｖｉｄａｌ−Ｖａｎａｃｌｏｃｈａ， Ｆ．，
ＣａｎｃｅｒＲｅｓ． ５４， ２６６７ （１９９
４）。これらの疾患において、ＩＬ−１はまた、他のサ
イトカイン（例えば、腫瘍発達を調節し得るＩＬ−６）
の産生を刺激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ， ５４， ６２４３ （１９９４））。炎症反
応の一部としてＩＬ−１は末梢血液単球により主に生産
され、そして２つの異なるアゴニスト形態（ＩＬ−１α
およびＩＬ−１β）で存在する。Ｍｏｓｅｌｙ， Ｂ．
Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ．， ８４， ４５７２−４５７６頁（１９８７）；
Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．， １９，１５３１−１５３６頁（１９８
９）。 【０００３】ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体
であるｐＩＬ−１βとして合成される。ｐＩＬ−１β
は、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプ
チダーゼによりプロセシングされない。Ｍａｒｃｈ，
Ｃ．Ｊ．， Ｎａｔｕｒｅ，３１５， ６４１−６４７
頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓｐ
−１１６とＡｌａ−１１７との間でインターロイキン−
１β変換酵素（「ＩＣＥ」）により切断され、ヒト血清
および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラ
グメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ， Ｐ．Ｒ．ら、
Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６５， １４５２６
−１４５２８頁（１９９２）； Ａ．Ｄ． Ｈｏｗａｒ
ｄら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４７， ２９６４
−２９６９頁（１９９１）。ＩＣＥは、主に単球に局在
するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体Ｉ
Ｌ−１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ， Ｒ．
Ａ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２４７， ３８６−
３９０頁（１９８９）； Ｋｏｓｔｕｒａ， Ｍ．Ｊ．
ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．Ｕ
ＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ，
８６， ５２２７−５２３１頁（１９８９）。ＩＣＥに
よるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟ＩＬ−
１βの輸送に必要である。 【０００４】ＩＣＥまたはそのホモログはまた、プログ
ラムされた細胞死またはアポトーシスの調節に関与する
ようである。Ｙｕａｎ， Ｊら、Ｃｅｌｌ， ７５，６
４１−６５２頁（１９９３）； Ｍｉｕｒａ， Ｍら、
Ｃｅｌｌ， ７５， ６５３−６６０頁（１９９３）；
Ｎｅｔｔ−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ， Ｍ．Ａ．ら、
Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １７Ｂ， １１
７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログ
は、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神
経発生性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患
におけるアポトーシスの調節に関連すると考えられる。
Ｍａｒｘ， Ｊ．およびＭ． Ｂａｒｉｎｇａ， Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ， ２５９， ７６０−７６２頁（１９９
３）； Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ， Ｖ．ら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ， ２６３， ８２６−８２８頁（１９９４）。 【０００５】アポトーシスの阻害のための治療的適用
は、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、心筋梗
塞、脊椎萎縮症、および加齢を含み得る。 【０００６】ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトー
シス（プログラムされた細胞死）を媒介することが実証
されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ， Ｈ．， Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２６７， １４４５頁（１９９５）； Ｗｈｙｔ
ｅ， Ｍ．およびＥｖａｎ，Ｇ．， Ｎａｔｕｒｅ，
３７６， １７頁（１９９５）； Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．
Ｊ．およびＧｒｅｅｎ， Ｄ．Ｒ．， Ｃｅｌｌ， ８
２， ３４９頁（１９９５）； Ａｌｎｅｍｒｉ，
Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７
０， ４３１２頁（１９９５）； Ｙｕａｎ， Ｊ．
Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，
７， ２１１頁（１９９５）。ＩＣＥ遺伝子を破壊され
たトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介されたアポ
トーシスにおいて欠陥がある（Ｋｕｉｄａ， Ｋ．ら、
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７， ２０００ （１９９
５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１βについて
のプロセシング酵素としてのその役割と区別される。こ
れは、特定の組織型において、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ
−１βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを
阻害し得ると考えられる。 【０００７】酵素的に活性なＩＣＥは、２つのサブユニ
ットｐ２０およびｐ１０（それぞれ、分子量２０ｋＤａ
および１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前
に記載されている。これらのサブユニットは、自触反応
性である活性化機構を介してｐ３０形態を経由し、４５
ｋＤａのプロ酵素（ｐ４５）から得られる。Ｔｈｏｒｎ
ｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６、７６
８〜７７４頁 （１９９２）。ＩＣＥプロ酵素はいくつ
かの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン
（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチド
リンカーおよびｐ１０サブユニットである。Ｔｈｏｒｎ
ｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、Ｇｅｎｏｍｉｃ
ｓ、２０、４７４〜４８１頁 （１９９４）。 【０００８】全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸
配列により特徴付けられている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ
９１／１５５７７号および同第ＷＯ ９４／００１５
４号。ｐ２０およびｐ１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配
列もまた、公知である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前
出。マウスＩＣＥおよびラットＩＣＥもまた、配列決定
され、クローン化されている。これらは、ヒトＩＣＥに
対して高いアミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を
有する。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ．Ｎ．
Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、６９６、１３３〜１４８
頁 （１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．Ｍ．ら、
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、９０、
１８０９〜１８１３頁 （１９９３）。ＩＣＥの３次元
構造は、Ｘ線結晶学により原子的解像度で決定された。
Ｗｉｌｓｏｎ， Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７
０， ２７０−２７５頁（１９９４）。活性酵素は、２
つのｐ２０および２つのｐ１０サブユニットの４量体と
して存在する。 【０００９】さらに、酵素の活性部位において配列類似
性を有するＩＣＥのヒトホモログが存在する。そのよう
なホモログは、ＴＸ（またはＩＣＥｒｅｌ−ＩＩもしく
はＩＣＨ−２）（Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．，
１４， １９１４頁（１９９５）； Ｋａｍｅｎｓ
Ｊ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０，１
５２５０頁（１９９５）； Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １５８７
０頁 （１９９５））、ＴＹ（またはＩＣＥｒ
ｅｌ−ＩＩＩ）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏ
ｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １５８７０頁 （１９
９５））、ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２）（Ｗａｎ
ｇ， Ｌら、Ｃｅｌｌ， ７８， ７３９頁（１９９
４））、ＭＣＨ−２（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍ
ｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ５５，
２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭ
Ａもしくはアポペイン）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎ
ｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅ
ｍ．， ２６９， ３０７６１頁（１９９４）； Ｎｉ
ｃｈｏｌｓｏｎ， Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７
６，３７頁（１９９５））、およびＣＭＨ−１（または
ＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃ
ｈｅｍ．， （１９９６）； Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａ
ｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，
（１９９５））を含む。これらＩＣＥホモログの各々、
ならびにＩＣＥ自体は、トランスフェクトされる細胞株
において過剰発現される場合アポトーシスを引き起こし
得る。ペプチジルＩＣＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａｌ−
Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンでのこれらのホモ
ログの１つ以上の阻害は、一次細胞または細胞株におけ
るアポトーシスの阻害を生じる。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、
Ｎａｔｕｒｅ， ３７１， ３４６頁（１９９４）。本
明細書中に記載される化合物はまた、一つ以上のＩＣＥ
のホモログを阻害し得る（実施例５を参照のこと）。従
って、これらの化合物は、ＩＣＥホモログを含むが、活
性ＩＣＥを含まないまたは成熟ＩＬ−１βを産生しない
組織型におけるアポトーシスの阻害に使用され得る。 【００１０】インターロイキン−γ誘導因子（ＩＧＩ
Ｆ）は、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）のＴ細胞
産生を刺激する約１８ｋＤａのポリペプチドである。Ｉ
ＧＩＦは、インビボで活性化クップファー細胞およびマ
クロファージにより産生され、そしてエンドトキシン刺
激でそのような細胞の外に輸送される。従って、ＩＧＩ
Ｆ産生を減少させる化合物は、そのようなＴ細胞刺激の
インヒビターとして有用であり、言い換えると、これら
の細胞によるＩＦＮ−γ産生のレベルを縮小する。ＩＦ
Ｎ−γは、種々の免疫細胞に影響を及ぼす免疫調節性の
サイトカインである。特に、ＩＦＮ−γは、マクロファ
ージ活性化およびＴｈ１細胞選択に関与する（Ｆ． Ｂ
ｅｌａｒｄｅｌｌｉ， ＡＰＭＩＳ， １０３， １６
１頁（１９９５））。ＩＦＮ−γは、その影響の一部を
ＳＴＡＴおよびＩＲＦ経路を通して遺伝子の発現の調節
により及ぼす（Ｃ． ＳｃｈｉｎｄｌｅｒおよびＪ．
Ｅ． Ｄａｒｎｅｌｌ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．， ６４， ６２１頁（１９９５）； Ｔ．
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ， Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， １２１、５１６頁
（１９９５））。 【００１１】ＩＦＮ−γまたはそのレセプターを欠損す
るマウスは、免疫細胞機能において複数の欠陥を有し、
そして内毒素性ショックに耐性である（Ｓ． Ｈｕａｎ
ｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５９， １７４２頁（１９
９３）； Ｄ． Ｄａｌｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２５９， １７３９頁（１９９３）； Ｂ．Ｄ． Ｃａ
ｒら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７９， １４３
７頁（１９９４））。ＩＬ−１２と共に、ＩＧＩＦは、
Ｔ細胞によるＩＦＮ−γ産生の強力なインデューサーの
ようである（Ｈ． Ｏｋａｍｕｒａら、Ｉｎｆｅｃｔｉ
ｏｎ ａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ， ６３， ３９６６頁
（１９９５）； Ｈ． Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒ
ｅ， ３７８， ８８頁（１９９５）； Ｓ． Ｕｓｈ
ｉｏら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５６， ４２７
４頁（１９９６））。 【００１２】ＩＦＮ−γは、種々の炎症性、感染性およ
び自己免疫障害および疾患に伴う病理に寄与することが
示されている。従って、ＩＦＮ−γ産生を減少させ得る
化合物は、ＩＦＮ−γ関連病理の影響を改善するに有用
である。 【００１３】ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γの生物学的制御
は、解明されていない。ＩＧＩＦが、「プロＩＧＩＦ」
と呼ばれる前駆体タンパク質として合成されることが知
られてる。しかし、どのようにプロＩＧＩＦが切断され
るのか、そしてそのプロセシングが生物学的重要性を有
しているかどうかは不明である。 【００１４】従って、プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換
を調節し得る組成物および方法は、インビボにおけるＩ
ＧＩＦおよびＩＦＮ−γ産生の減少のために有用であ
り、従って、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらの
タンパク質の有害な影響を改善するために有用である。 【００１５】しかし、ＩＣＥおよびＩＣＥ／ＣＥＤ−３
ファミリーの他のメンバーは、以前はインビボにおける
プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換またはＩＦＮ−γ産生
に関連づけられていなかった。 【００１６】ＩＣＥインヒビターは、炎症またはアポト
ーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物
を表す。ＩＣＥのペプチドインヒビターまたはペプチジ
ルインヒビターが記載されている。ＰＣＴ特許出願第Ｗ
Ｏ ９１／１５５７７号；同第ＷＯ ９３／０５０７１
号；同第ＷＯ ９３／０９１３５号；同第ＷＯ ９３／
１４７７７号および同第ＷＯ ９３／１６７１０号；お
よび欧州特許出願第０５４７ ６９９号。そのようなＩ
ＣＥのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル
（下出）において成熟ＩＬ−１βの産生をブロックする
こと、およびインビボにおいて白血病細胞の増殖を抑制
することが観察されている（Ｅｓｔｒｏｖら、Ｂｌｏｏ
ｄ ８４， ３８０ａ （１９９４））。しかし、それ
らのペプチドの性質により、典型的には、このようなイ
ンヒビターは、低い細胞浸透性および細胞活性、低い経
口吸収率、低い安定性および迅速な代謝のような望まし
くない薬理学的特性により特徴付けられる。Ｐｌａｔｔ
ｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．およびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒ
ｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ、Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ編（Ｅ
ｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅ
ｎｇｌａｎｄ、１９９０）、９２〜１２６頁。これは効
果的な薬剤へのこれらの開発を妨げる。 【００１７】非ペプチジル化合物はまた、インビトロに
おいてＩＣＥを阻害することが報告されている。ＰＣＴ
特許出願第ＷＯ ９５／２６９５８号；米国特許第５，
５５２，４００号、；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．， ３９， ２４３８−２４４０頁（１９９
６）；しかし、これらの化合物が、治療的に有用な適切
な薬学的プロファイルを有するかどうかは不明である。 【００１８】さらに、そのような化合物の調製のための
最近の方法は、有利ではない。これらの方法は、毒性
の、水分感応性試薬の水素化トリブチルスズを使用す
る。従って、これらの方法は、行うのに不便で、健康リ
スクがあり、そして毒性廃棄物の処分問題を生じる。さ
らに、これらの方法により調製された化合物を精製する
のは困難である。 【００１９】従って、ＩＬ−１が媒介する慢性および急
性疾患、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γが媒
介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨
破壊、増殖性疾患、感染症または退行性疾患を予防し治
療する薬剤として使用するためには、インビボでのＩＣ
Ｅの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされてい
る。そのような化合物の調製方法もまた、必要とされて
いる。 【００２０】 【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、Ｉ
ＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物お
よびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。 【００２１】（発明の要旨）本発明は、ＩＣＥのインヒ
ビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの
薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物
は、単独で、または他の治療薬または予防薬（例えば、
抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み
合わせて、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩ
ＦＮ−γが媒介する疾患の治療または予防に使用され得
る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、Ｉ
ＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害
し得る。さらに、これらは、ペプチジルＩＣＥインヒビ
ターと比較して、改善された細胞作用強度、改善された
薬物動態、およびまたは改善された経口的バイオアベイ
ラビリティーを有する。 【００２２】本発明の主要な目的は、新規な種類の化合
物であり次式により表されるＩＣＥインヒビターを提供
することにある： 【００２３】 【化７】 および 【００２４】 【化８】 ；ここで、種々の置換基が本明細書中に開示される。 【００２５】本発明のさらなる目的は、カルボン酸とａ
ｌｌｏｃ保護アミンとを結合することによるＮ−アシル
アミノ化合物の調製プロセスを提供することにある。 【００２６】 【課題を解決するための手段】１．以下の式により表わ
される化合物： 【００２７】 【化９】 ここで：Ｘ１は−ＣＨであり；ｇは０または１であり；
各Ｊは、独立して−Ｈ、−ＯＨ、および−Ｆからなる群
より選択され、ただし、第１および第２のＪがＣに結合
され、そしてその第１のＪが−ＯＨである場合、その第
２のＪが−Ｈであり；ｍは１または２であり；Ｔは、−
ＯＨ、−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２
Ｈに対する任意の生体等配性置換であり；Ｒ１は以下か
らなる群より選択され、ここで、任意の環が、必要に応
じてＱ１により任意の炭素で単一または複数置換される
か、Ｒ５により任意の窒素で単一または複数置換される
か、または＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、またはハロゲン
により任意の原子で置換され得；そして任意の飽和環
が、必要に応じて１つまたは２つの結合で不飽和化され
得： 【００２８】 【化１０】 ；ここで、各環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロ
ロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イ
ソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、
およびシクロヘキシルからなる群から独立して選択さ
れ；Ｒ３は、以下からなる群から選択され：−ＣＮ、−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ９、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、−（Ｃ
Ｈ２）１−３−Ｔ１−Ｒ９、−ＣＪ２−Ｒ９、−ＣＯ−
Ｒ１３、または 【００２９】 【化１１】 ；各Ｒ４は、独立して、以下からなる群より選択され：
−Ｈ、−Ａｒ１、−Ｒ９、−Ｔ１−Ｒ９、および−（Ｃ
Ｈ２）１、２、３−Ｔ１−Ｒ９；各Ｔ１は、独立して、
以下からなる群より選択され：ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ
１０−ＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１０−、−
ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ１０、
−ＳＯ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＳＯ２−、および
−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ１０；各Ｒ５は、独立して、
以下からなる群より選択され：−Ｈ、−Ａｒ１、−ＣＯ
−Ａｒ１、−ＳＯ２−Ａｒ１、−ＣＯ−ＮＨ２−、−Ｓ
Ｏ２−ＮＨ２−、−Ｒ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−
Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、 【００３０】 【化１２】 【００３１】 【化１３】 および 【００３２】 【化１４】 ；Ｒ６は： −Ｈ、−Ａｒ１、−Ｒ９、−（ＣＨ２）１、２、３−Ｔ
１−Ｒ９、またはαアミノ酸側鎖残基であり；各Ｒ
９は、必要に応じて−ＯＨ、−Ｆ、または＝Ｏで単一ま
たは複数置換されるか、または必要に応じて１つまたは
２つのＡｒ１基で置換されたＣ１−６直鎖または分岐ア
ルキル基であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、または
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択
され；各Ｒ１３は、独立して、−Ａｒ２、−Ｒ４、およ
び以下からなる群より選択され： 【００３３】 【化１５】 ；各Ａｒ１は、６、１０、１２、または１４炭素原子お
よび１と３の間の環を含むアリール基、ならびに３と１
５の間の炭素原子および１と３の間の環を含むシクロア
ルキル環基からなる群から選択される環式基であり、そ
のシクロアルキル基は、必要に応じてベンゾ縮合されて
おり、そしてヘテロ環式基は、５から１５の間の環原子
および１から３の間の環を含み、そのへテロ環式基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、およ
び−ＮＨ−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子
基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の
２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて、一
つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に
応じて−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、
−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオ
ロＣ１−３アルキル、もしくは以下もしくは−Ｑ１によ
り単一または複数で置換されており： 【００３４】 【化１６】 ；各Ａｒ２は、独立して、以下の基から選択され、ここ
で、任意の環は、必要に応じて−Ｑ１および−Ｑ２によ
り単一または複数で置換され得： 【００３５】 【化１７】 および 【００３６】 【化１８】 ；各Ｑ１は、独立して、以下からなる群より選択され：
−Ａｒ１、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｒ９、−Ｔ１−Ｒ９、およ
び−（ＣＨ２）１、２、３−Ｔ１−Ｒ９； 各Ｑ２は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ３、および以下からなる群より選択され： 【００３７】 【化１９】 ；ただし、−Ａｒ１が、一つ以上のさらなる−Ａｒ１基
を含むＱ１基で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ１
基はＱ１で置換されず；各Ｘは、独立して、＝Ｎ−、お
よび＝ＣＨ−からなる群より選択され；各Ｘ２は、独立
して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、および−ＳＯ２−からなる群より選択され；各Ｙ
は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨからなる
群より選択され；ただし、ｇが０であり、Ｊが−Ｈであ
り、ｍが１であり、Ｔが−ＣＯ２Ｈであり、Ｘ２がＯで
あり、Ｒ５がベンジルオキシカルボニルであり、そして
環Ｃがベンゾである場合、Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ１３であり
得ず、Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１−であり、そして
Ａｒ１が１−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラ
ゾ―ル−５−イルである場合、ここで、そのフェニル
は、必要に応じて塩素原子で置換されるか、または、Ｒ
１３が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１である場合、ここ
で、Ａｒ１は２，６−ジクロロフェニルである。 ２．項１に記載の化合物であって、ここで：Ｘ１は−Ｃ
Ｈであり；ｇは０であり；Ｊは−Ｈであり；ｍは０また
は１であり、そしてＴは−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ
Ｏ２Ｈに対する任意の生体等配性置換であるか、または
ｍは１でありそしてＴは−ＣＯ２Ｈであり；環Ｃは、必
要に応じて−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキ
ル、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＣＦ３で置換されたベンゾで
あり；Ｒ５は以下であり：−ＣＯ−Ａｒ１ −ＳＯ２−Ａｒ１、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ａ
ｒ１ −ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、ま
たは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９であり；Ｒ７は−Ｈであり、そ
してＲ６は：−Ｈ、−Ｒ９、または−Ａｒ１であり；Ｒ
９は、必要に応じて＝Ｏ置換されたＣ１−６直鎖または
分岐アルキル基であり、そして必要に応じて−Ａｒ１で
置換されており；Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−３直鎖
または分岐アルキル基であり；Ａｒ１は、フェニル、ナ
フチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベン
ゾチエニル、ベンズオキサゾリル、２−インダニル、ま
たは必要に応じて−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ
１−３アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル） ２、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ１−３アルキルまたは以下で
置換されたインドリルであり： 【００３８】 【化２０】 ；Ｑ１はＲ９または−（ＣＨ２）０，１，２−Ｔ１−
（ＣＨ２）０，１，２−Ａｒ１であり、ここでＴ１は−
Ｏ−または−Ｓ−であり；各Ｘは、独立して、＝Ｎ−、
および＝ＣＨ−からなる群から選択され、各Ｘ２は、独
立して、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択される。 ３．項１または項２に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１基は以下： 【００３９】 【化２１】 であり；ここで、Ｘ２は：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
２−、または−ＮＨ−であり；Ｘ２が−ＮＨ−の場合
に、必要に応じて、Ｘ２でＲ５またはＱ１で置換されて
おり；そして環Ｃは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ
１−３アルキル、−Ｃｌ、−Ｆ、または−ＣＦ３でベン
ゾ置換されている。 ４．以下により表される化合物： 【００４０】 【化２２】 ここで：Ｒ１は以下の式からなる群から選択され： 【００４１】 【化２３】 【００４２】 【化２４】 ；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ２は以下で
あり： 【００４３】 【化２５】 または 【００４４】 【化２６】 ；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、以下からなる群か
ら独立して選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−Ｒ９、 【００４５】 【化２７】 、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；Ｘ５は以下であ
り： 【００４６】 【化２８】 または 【００４７】 【化２９】 ；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−ま
たは−Ｏ−であり；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる
群より選択され；Ｒ８は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）
２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ
１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、およ
び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；各Ｒ９は、独立し
て、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じ
て不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ
３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置
換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる
群から選択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必
要に応じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、およ
び必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−
ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ；各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ ９からなる群から選択され、
または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４〜８員炭素環式
環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ
環基を形成する；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択
され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または
１４炭素原子、および１から３の間の環を含むアリール
基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３の
間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択され
る環式基であり、そのヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択さ
れる少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ
環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含
み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数置換されており；各Ｑ１は、独立して、−
ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【００４８】 【化３０】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ５．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項４に記載
の化合物：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０。 ６．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項４に記載
の化合物：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、およ
び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０。 ７．項５または項６に記載の化合物であって、ここで：
ｍは１であり；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ
３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ ２Ｈで置換された
−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、
Ｒ９は−Ｃ１−４分岐または直鎖アルキル基であり、こ
こで、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、こ
こでそのフェニルは必要に応じてＱ１で置換されてお
り；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、必
要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐
アルキル基であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１
で置換されたフェニルであり；各Ａｒ３環基は、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルか
らなる群より独立して選択され、その環基は必要に応じ
て−Ｑ１によって単一または複数置換されており；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−
ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、
−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択
され： 【００４９】 【化３１】 ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて
−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここで、Ａｒ３はフェニルであり；但し、
−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１
基で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は、別の
−Ａｒ３で置換されない。 ８．以下により表される化合物： 【００５０】 【化３２】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は、以下の式から
なる群から選択され： 【００５１】 【化３３】 （ここで、Ｘ５はＮであり） 【００５２】 【化３４】 【００５３】 【化３５】 ；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３は：−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、
および−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択され；Ｒ
５は、以下からなる群から独立して選択され：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、 【００５４】 【化３６】 、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；Ｙ２はＨ２または
Ｏであり；Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；
各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ６は
−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ８は以
下からなる群から選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３およ
び必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ １−６直鎖ま
たは分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでそ
の−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シ
クロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応じて不
飽和であり；各Ｒ１１は、以下からなる群から選択さ
れ：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、およ
び必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−
ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ；ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖また
は分岐アルキル基からなる群から選択され；Ａｒ２は、
独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、
必要に応じて−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１に
より置換されたフェニルにより単一または複数置換され
得： 【００５５】 【化３７】 および 【００５６】 【化３８】 ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群より
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４個炭素原子、および１から３個の間の環を含む
アリール基、ならびに５から１５個の間の環原子および
１から３個の間の環を含む芳香族ヘテロ環式基からなる
群から選択される環式基であり、そのヘテロ環式基は、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ
５）−、−Ｎ（Ｒ９）−、および−ＮＨ−から選択され
る少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環
式基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、その
ヘテロ環式基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含
み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数で置換されており；各Ａｒ４は、独立して
６、１０、１２、または１４個の炭素原子および１と３
個の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５個の間
の環原子および１と３個の間の環を含むヘテロ環基から
なる群から選択される環式基であり、そのへテロ環基
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、
−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−か
ら選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そ
のヘテロ環式基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を
含み、そのヘテロ環式基は、必要に応じて、一つ以上の
芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数で置換されており；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−
Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、
−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−
ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）、−Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、および 【００５７】 【化３９】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ９．Ｒ１が（ｅ１１）である、項８に記載の化合物。 １０．Ｒ１が（ｅ１２）である、項８に記載の化合物。 １１．Ｒ１が（ｙ１）である、項８に記載の化合物。 １２．Ｒ１が（ｙ２）である、項８に記載の化合物。 １３．Ｒ１が（ｚ）である、項８に記載の化合物。 １４．Ｒ１が（ｗ２）である、項８に記載の化合物。 １５．項１４に記載の化合物であって、ここで：ｍは１
であり；環Ｃは、ベンゾ、ピリド、またはチエノであ
り；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２、お
よび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ １−Ｒ１１からなる群から選
択され；Ｒ５は以下からなる群から選択される：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であ
り；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａ
ｒ３であり；−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換され
たＣ１−２アルキル基であり；および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３であ
り；Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ
８は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ
１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、
Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１１は、−
Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ ４からなる群から選択され；Ｒ１３は、Ｈ
または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｃ
Ｏ２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル
基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１ −４直鎖または分岐ア
ルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニル
であり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり；Ａｒ３は、独
立してフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエ
ノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびイン
ドリルからなる群より選択され、そしてその環式基は必
要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されてお
り；Ａｒ４は、独立してフェニル、テトラゾリル、ナフ
チル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、およ
びインドリルからなる群より選択され、そしてその環式
基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−
Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ
５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で
ある）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０で
ある）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および以下からなる群
から選択され： 【００５８】 【化４０】 ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて
−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、−
Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基
で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 １６．Ｒ１が（ｅ１０）であり、Ｘ５がＮＨである、項
８に記載の化合物。 １７．Ｒ３がＣＯ−Ａｒ２である、項１６に記載の化合
物。 １８．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であ
り、Ｒ１１が−（ＣＨ２） １−３Ａｒ４である、項１６
に記載の化合物。 １９．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であ
り、Ｔ１がＯであり、そしてＲ１１が−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
４である、項１６に記載の化合物。 ２０．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、項１６に記載の化
合物。 ２１．Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｒ
１１が−Ａｒ４である、項１６に記載の化合物。 ２２．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項１９〜
２１のいずれか１項に記載の化合物。：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
Ｒ１０ ２３．項２２に記載の化合物であって、ここで：ｍは１
であり；Ｔ１はＯまたはＳであり；ただし、Ｒ３は−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１である場合、Ｔ１はＯであ
り；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、そのフェニルは
必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−Ｃ
Ｈ３であり；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、
そして各Ａｒ３環式基は、独立してフェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群よ
り選択され、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１に
より単一または複数で置換され；各Ａｒ４環式基は、フ
ェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナ
フチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる群より
選択され、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１によ
り単一または複数で置換され；各Ｑ１は、独立して、−
ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−
Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、お
よび以下からなる群から選択され： 【００５９】 【化４１】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
てＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、−
Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基
で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 ２４．Ｒ５が以下からなる群より選択される、項１９〜
２１のいずれか１項に記載の化合物：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ
９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０。 ２５．項２４に記載の化合物であって、ここで：ｍは１
であり；Ｔ１はＯまたはＳであり；ただし、Ｒ３は−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１である場合、Ｔ１はＯまたは
Ｓであり；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、そのフェニルは
必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−Ｃ
Ｈ３であり；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、
そして各Ａｒ３は、独立してフェニル、ナフチル、チエ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チア
ゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズ
イミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジ
アゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベン
ゾフラニル、およびインドリルからなる群より選択さ
れ、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一
または複数で置換され；各Ａｒ４環式基は、フェニル、
テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、
ピリミジニル、およびチエニルからなる群より選択さ
れ、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一
または複数で置換され；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、およ
び以下からなる群から選択され： 【００６０】 【化４２】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
て−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アル
キル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、
−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１
基で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−
Ａｒ３で置換されない。 ２６．以下により表される化合物： 【００６１】 【化４３】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【００６２】 【化４４】 ；Ｒ３は−ＣＯ−Ａｒ２であり；Ｒ５は、以下からなる
群から独立して選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、 【００６３】 【化４５】 、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；Ｘ５はＣＨであ
り；Ｙ２はＨ２またはＯであり；各Ｒ９は、独立して、
−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じて不
飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、
−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置換さ
れた−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群か
ら選択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に
応じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必
要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ；ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；
各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖また
は分岐アルキル基からなる群から選択され；Ａｒ２は、
独立して、以下の群から選択され、ここで任意の環は、
必要に応じて−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１に
より置換されたフェニルにより単一または複数置換され
得： 【００６４】 【化４６】 および 【００６５】 【化４７】 ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群より
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４個炭素原子、および１から３個の間の環を含む
アリール基、ならびに５から１５個の間の環原子および
１から３個の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群
から選択される環式基であり、そのヘテロ環基は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択
される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテ
ロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、そ
のヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含
み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数置換されており；各Ａｒ４は、６、１０、
１２、または１４個炭素原子および１と３個の間の環を
含むアリール基、ならびに５と１５個の間の環原子およ
び１と３個の間の環を含むヘテロ環基からなる群から独
立して選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択
される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテ
ロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そ
のヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を
含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により
単一または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立し
て、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロ
Ｃ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｏ
Ｒ９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、およ
び 【００６６】 【化４８】からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ２７．以下により表される化合物： 【００６７】 【化４９】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【００６８】 【化５０】 ；Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そして
Ｒ１１は−（ＣＨ２）１− ３−Ａｒ４であり；Ｒ５は、
以下からなる群から独立して選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、 【００６９】 【化５１】 、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；Ｘ５はＣＨであ
り；Ｙ２はＨ２またはＯであり；各Ｔ１は、独立して、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ
３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ １−６
直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、こ
こでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じて不飽和で
あり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ
３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここでその−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じ
て不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に
応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−ＯＨ、−
ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖ま
たは分岐アルキル基からなる群から選択され；ＯＲ１３
は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；各Ｒ２１は、
独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基からなる群から選択され；各Ａｒ３は、独立して、
６、１０、１２、または１４炭素原子、および１から３
の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の
環原子および１から３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基
からなる群から選択される環式基であり、そのヘテロ環
基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、お
よび−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）
−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含
み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結
合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の
芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単一または複数置換されており；各Ａｒ
４は、６、１０、１２、または１４炭素原子および１と
３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の
環原子および１と３の間の環を含むヘテロ環基からなる
群から選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）−から選択さ
れる少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ
環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含
み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【００７０】 【化５２】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ２８．Ｒ５は以下からなる群より選択される、項２６ま
たは項２７に記載の化合物：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０ ２９．項２８に記載の化合物であって、ここで：ｍは１
であり；Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ１３は、Ｈまたは
必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−Ｃ
Ｏ ２Ｈで置換されたＣ１−４直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ｒ９はＣ １−４直鎖または分岐アルキ
ル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであ
り、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ
２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ａｒ２は、（ｈｈ）
であり；Ｙは０であり；各Ａｒ３は、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジルベンゾフラニル、およびインドリルであり、そして
その環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数
で置換され；各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピ
リジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、ま
たはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて
−Ｑ １により単一または複数で置換され；；各Ｑ１は、
独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、
−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（こ
こでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−
ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択され： 【００７１】 【化５３】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
て−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アル
キル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、
−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１
基で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−
Ａｒ３で置換されない。 ３０．Ｒ５は以下からなる群より選択される、項２６ま
たは項２７に記載の化合物：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０ ３１．項３０に記載の化合物であって、ここで：ｍは１
であり；Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ１３は、Ｈまたは
必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−Ｃ
Ｏ ２Ｈで置換されたＣ１−４直鎖または分岐アルキル基
であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１−４直鎖または分岐アル
キル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルで
あり、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ
２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ａｒ２は、（ｈｈ）
であり；Ｙは０であり；各Ａｒ３は、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジルベンゾフラニル、およびインドリルであり、そして
その環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数
で置換され；各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピ
リジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、ま
たはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて
−Ｑ １により単一または複数で置換され；；各Ｑ１は、
独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、
−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（こ
こでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−
ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択され： 【００７２】 【化５４】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
てＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、−
Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基
で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 ３２．以下により表される化合物： 【００７３】 【化５５】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【００７４】 【化５６】 Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり；Ｔ１は０
であり；そしてＲ１１は−（Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり；
Ｒ５は、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０Ｘ５はＣＨであり；Ｙ２はＨ２またはＯであ
り；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて
−Ａｒ３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキ
ル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１− ６ア
ルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独
立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル
基、任意に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または
分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ
１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；Ｒ
１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−
ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−Ｃ
Ｏ２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され；ＯＲ１３は必要に応じて−Ｎ
（Ｈ）−ＯＨであり；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまた
は−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子、および１から３の間の環を含むアリ
ール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から
３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択
される環式基であり、そのヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ
（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少
なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基
は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、そのヘテ
ロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そ
してその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単一また
は複数置換されており；各Ａｒ４は、６、１０、１２、
または１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリー
ル基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間
の環を含むヘテロ環基からなる群から選択される環式基
であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つの
ヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて
一つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に
応じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ
２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、
Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【００７５】 【化５７】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ３３．以下により表される化合物： 【００７６】 【化５８】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【００７７】 【化５９】 Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５は、以下からなる群
より選択され：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
Ｈ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、
および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０Ｘ５はＣＨであ
り；Ｙ２はＨ２またはＯであり；各Ｒ９は、独立して、
−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じて不
飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、
−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置換さ
れたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から
選択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に応
じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要
に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−ＯＨ、
−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直
鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；ＯＲ
１３は必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであり；各Ｒ２１
は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐ア
ルキル基からなる群から選択され；各Ａｒ３は、独立し
て、６、１０、１２、または１４炭素原子、および１か
ら３の間の環を含むアリール基、ならびに５から１５の
間の環原子および１から３の間の環を含む芳香族ヘテロ
環基からなる群から選択される環式基であり、そのヘテ
ロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ
−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ
（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子
基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の
二重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ
以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単一または複数置換されており；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−
Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、
−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−
ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および 【００７８】 【化６０】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ３４．項３２または項３３に記載の化合物であって、こ
こで：ｍは１であり；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて
−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ ２Ｈで置換
された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、こ
こで、Ｒ９は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であ
り、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、その
フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈ
または−ＣＨ３であり；各Ａｒ３は、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジルベンゾフラニル、およびインドリルであり、そして
その環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数
で置換され；各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ピ
リジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、ま
たはチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じて
−Ｑ １により単一または複数で置換され；；各Ｑ１は、
独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、
−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（こ
こでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−
ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択され： 【００７９】 【化６１】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
てＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、−
Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基
で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 ３５．以下により表される化合物： 【００８０】 【化６２】 ここで：ｍは１であり；Ｒ１は以下であり： 【００８１】 【化６３】 Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ
１１は−Ａｒ４であり；Ｒ５は、以下からなる群より選
択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、お
よび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０Ｘ５はＣＨであり；Ｙ２
はＯであり；Ｔ１はＯまたはＳであり；各Ｒ９は、独立
して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換され
た−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から
選択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応
じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａ
ｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で
置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は
必要に応じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に
応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ ２Ｈ
で置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であ
り、ここで、Ｒ９は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル
基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであ
り、そのフェニルは必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ
２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；各Ａｒ３は、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルで
あり、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数で置換され；各Ａｒ４は、フェニル、テト
ラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリ
ミジニル、またはチエニルであり、そしてその環式基は
必要に応じて−Ｑ １により単一または複数で置換さ
れ；；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、
−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ
５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で
ある）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０で
ある）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および以下からなる群
から選択され： 【００８２】 【化６４】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
てＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、−
Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基
で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 ３６．以下により表される化合物： 【００８３】 【化６５】 ここで：ｍは１であり；Ｒ１は以下であり： 【００８４】 【化６６】 Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ
１１は−Ａｒ４であり；Ｒ５は、以下からなる群より選
択され：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、および−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０Ｘ５はＣＨであり；Ｙ２
はＯであり；Ｔ１はＯまたはＳであり；各Ｒ９は、独立
して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換され
た−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から
選択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応
じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａ
ｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で
置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は
必要に応じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に
応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈで置換
された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、こ
こで、Ｒ９は−Ｃ１ −４直鎖または分岐アルキル基であ
り、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、その
フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈ
または−ＣＨ３であり；各Ａｒ３は、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり、そし
てその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複
数で置換され；各Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、
ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、
およびチエニルであり、そしてその環式基は必要に応じ
て−Ｑ １により単一または複数で置換され；；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−
ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−
ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択さ
れ： 【００８５】 【化６７】 ；ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じ
てＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここでＡｒ３はフェニルであり；但し、−
Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基
で置換される場合、そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 ３７．以下からなる群より選択される、項７に記載の化
合物： 【００８６】 【化６８】 【００８７】 【化６９】 および 【００８８】 【化７０】 ３８．以下からなる群より選択される、項８または項６
８に記載の化合物： 【００８９】 【化７１】【００９０】 【化７２】 【００９１】 【化７３】 および 【００９２】 【化７４】３９．以下からなる群より選択される、項１５に記載の
化合物： 【００９３】 【化７５】 【００９４】 【化７６】 【００９５】 【化７７】 【００９６】 【化７８】【００９７】 【化７９】 【００９８】 【化８０】【００９９】 【化８１】 【０１００】 【化８２】【０１０１】 【化８３】 および 【０１０２】 【化８４】 ４０．以下からなる群より選択される、項８または項６
８に記載の化合物： 【０１０３】 【化８５】 【０１０４】 【化８６】 【０１０５】 【化８７】【０１０６】 【化８８】 【０１０７】 【化８９】【０１０８】 【化９０】 【０１０９】 【化９１】【０１１０】 【化９２】 【０１１１】 【化９３】【０１１２】 【化９４】 【０１１３】 【化９５】【０１１４】 【化９６】 【０１１５】 【化９７】【０１１６】 【化９８】 【０１１７】 【化９９】【０１１８】 【化１００】 【０１１９】 【化１０１】【０１２０】 【化１０２】 【０１２１】 【化１０３】【０１２２】 【化１０４】 【０１２３】 【化１０５】【０１２４】 【化１０６】 【０１２５】 【化１０７】【０１２６】 【化１０８】 【０１２７】 【化１０９】【０１２８】 【化１１０】 【０１２９】 【化１１１】【０１３０】 【化１１２】 【０１３１】 【化１１３】【０１３２】 【化１１４】 【０１３３】 【化１１５】【０１３４】 【化１１６】 【０１３５】 【化１１７】【０１３６】 【化１１８】 【０１３７】 【化１１９】【０１３８】 【化１２０】 【０１３９】 【化１２１】【０１４０】 【化１２２】 【０１４１】 【化１２３】【０１４２】 【化１２４】 【０１４３】 【化１２５】 および 【０１４４】 【化１２６】４１．以下からなる群より選択される、項３３に記載の
化合物： 【０１４５】 【化１２７】 および 【０１４６】 【化１２８】 ４２．ＩＬ−１媒介性疾患を処置または予防するために
有効な量の項１〜４１および項５７〜１３５のいずれか
１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に受容可
能なキャリアを含む、薬学的組成物。 ４３．アポトーシス媒介性疾患を処置または予防するた
めに有効な量の項１〜４１および項５７〜１３５のいず
れか１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に受
容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。 ４４．そのＩＬ−１媒介性疾患が、変形性関節症、急性
膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸促進症候群から
なる群より選択される炎症疾患である、項４２に記載薬
学的組成物。 ４５．その炎症疾患が、変形性関節症または急性膵炎で
ある、項４４に記載の薬学的組成物。 ４６．そのＩＬ−１媒介性疾患が、以下からなる群より
選択される自己免疫疾患である、項４２に記載の薬学的
組成物：糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性
狼蒼、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫
胃炎、インシュリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性
溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢
性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン
病、乾癬、および移植片対宿主病。 ４７．その自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患、またはクローン病、もしくは乾癬である、項４
６に記載の薬学的組成物。 ４８．そのＩＬ−１媒介性疾患が、骨粗鬆症または多発
性骨髄腫関連骨障害からなる群より選択される破壊性骨
障害である、項４２に記載の薬学的組成物。 ４９．そのＩＬ−１媒介性疾患が、急性骨髄性白血病、
慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、およ
び多発性骨髄腫からなる群より選択される増殖障害であ
る、項４２に記載の薬学的組成物。 ５０．そのＩＬ−１媒介性疾患が、敗血症、敗血症性シ
ョック、および細菌性赤痢からなる群より選択される感
染性疾患である、項４２に記載の薬学的組成物。 ５１．そのＩＬ−１媒介性疾患が、アルツハイマー病、
パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血からなる群
より選択される変性疾患または壊死性疾患である、項４
２に記載の薬学的組成物。 ５２．その変性疾患が、アルツハイマー病である、項５
１に記載の薬学的組成物。 ５３．そのアポトーシス媒介性疾患が、以下からなる群
より選択される変性疾患である、項４３に記載の薬学的
組成物：アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚
血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関
連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中
による神経学的損傷。 ５４．項１〜４１および項５７〜１３５に記載のＩＣＥ
インヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含
む、ＩＣＥ媒介性機能を阻害するための薬学的組成物。 ５５．患者において以下からなる群より選択される疾患
を処置または予防するための方法であって、項４２〜５
４のいずれか１項に記載の薬学的組成物をその患者に投
与する工程を包含する、方法：ＩＬ−１媒介性疾患、ア
ポトーシス媒介性疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊
性骨障害、増殖障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾
患、変形性関節症、膵炎、喘息、成人性呼吸困難症候
群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼
瘡、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性
胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶
血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢
性急性性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン
病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関
連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血
症性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、脳性虚血、心筋虚血、脊髄筋萎縮症、多発性
硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱
毛症、および脳卒中による神経学的損傷。 ５６．その疾患が、変形性関節症、急性膵炎、慢性関節
リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、およびア
ルツハイマー病からなる群より選択される、項５５に記
載の方法。 ５７．以下により表わされる化合物： 【０１４７】 【化１２９】 ここで、Ｒ１は、以下の式からなる群より選択され： 【０１４８】 【化１３０】 【０１４９】 【化１３１】 ；環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、
チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、
ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルからなる群から選択され；Ｒ２は： 【０１５０】 【化１３２】 または 【０１５１】 【化１３３】 であり；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、以下からな
る群から独立して選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）；Ｘ５はＣＨまたはＮであり；Ｙ２はＨ２ま
たはＯであり；Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であ
り；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択さ
れ；Ｒ８は以下からなる群から選択され：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ
１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；各Ｒ９は、独立して、−
Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じて不
飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、
−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置換さ
れた−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群か
ら選択され、ここで−Ｃ１−６そのアルキル基は必要に
応じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必
要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ；各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ ９からなる群から選択され、
または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４〜８員炭素環式
環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ
環基を形成する；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択
され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または
１４炭素原子、および１から３の間の環を含むアリール
基、ならびに５から１５の間の環原子および１から３の
間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択され
る環式基であり、そのヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択さ
れる少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ
環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含
み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数置換されており；各Ｑ１は、独立して、−
ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【０１５２】 【化１３４】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ５８．Ｒ１が（ｗ２）である、項５７に記載の化合物。 ５９．Ｒ１が（ｅ１０）であり、Ｘ５がＣＨである、項
５７に記載の化合物。 ６０．Ｒ１が（ｅ１０）であり、Ｘ５がＮである、項５
７に記載の化合物。 ６１．以下からなる群より選択される、項５７に記載の
化合物： 【０１５３】 【化１３５】 【０１５４】 【化１３６】 および 【０１５５】 【化１３７】 ６２．以下により表わされる化合物： 【０１５６】 【化１３８】ここで、ｍは１または２であり；Ｒ１は、以下の式から
なる群より選択され： 【０１５７】 【化１３９】 【０１５８】 【化１４０】 および 【０１５９】 【化１４１】 ；環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、
チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、
ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３は、以下からな
る群から選択され：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−ＣＯ−Ａｒ２；各Ｒ
５は、以下からなる群から独立して選択され：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ
９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；Ｙ２はＨ２またはＯであり；
Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；各Ｔ１は、
独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ
（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ６は−Ｈおよび
−ＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ８は以下からなる
群から選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｒ０；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じ
て−Ａｒ３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アル
キル基からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１− ６
アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、
独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル
基、任意に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または
分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ
１−６そのアルキル基は必要に応じて不飽和であり；Ｒ
１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ
１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、およ
び−ＯＣ１−６からなる群から選択され、ここでＣ
１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ
Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換され
た直鎖または分岐アルキル基であり；各Ｒ２１は、独立
して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され；Ａｒ２は、独立して、以下の
群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じて−Ｑ
１により、または必要に応じてＱ１により置換されたフ
ェニルにより単一または複数置換され得： 【０１６０】 【化１４２】 および 【０１６１】 【化１４３】 ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群より
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子、および１から３の間の環を含むアリ
ール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から
３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択
される環式基であり、そのヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選
択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘ
テロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含み、
そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を
含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により
単一または複数置換されており；各Ａｒ４は、６、１
０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を
含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および
１と３の間の環を含むヘテロ環基からなる群から選択さ
れる環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択され
る少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテロ環
基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そのヘ
テロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を含
み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【０１６２】 【化１４４】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ６３．Ｒ１が（ｗ２）である、項６２に記載の化合物。 ６４．Ｒ１が（ｅ１０−Ａ）である、項６２に記載の化
合物。 ６５．以下の式により表わされる化合物： 【０１６３】 【化１４５】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【０１６４】 【化１４６】 ；Ｒ３は、以下からなる群から選択され：−ＣＮ、−Ｃ
（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ
Ｏ−Ａｒ２；各Ｒ５は、独立して、以下からなる群から
選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；ＹはＨ２またはＯであ
り；各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；各
Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ
３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル
基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
て、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、お
よび必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで
その−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であ
り；各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群から選択さ
れ：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ
３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６からなる群
から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ
３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、また
は−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基で
あり；Ｒ２１は、−ＣＨ３であり；Ａｒ２は、独立し
て、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に
応じて−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置
換されたフェニルにより単一または複数置換され得： 【０１６５】 【化１４７】 および 【０１６６】 【化１４８】 ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選
択され；各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素
原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに
５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、
そのへテロ環式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｒ５）
−、−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて１
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応
じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭
素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならび
に５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘ
テロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
へテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応
じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、
＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、
Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【０１６７】 【化１４９】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されな
い、化合物。 ６６．以下により表わされる化合物： 【０１６８】 【化１５０】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【０１６９】 【化１５１】 ；Ｒ３は、以下からなる群から選択され：−ＣＮ、−Ｃ
（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ
Ｏ−Ａｒ２；各Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
であり；ＹはＨ２またはＯであり；各Ｔ１は、独立し
て、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）
２−からなる群から選択され；各Ｒ９は、独立して、−
Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じて不
飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、
−Ｃ３−６シクロアルキル基、および必要に応じて−Ａ
ｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１１は、独立し
て、以下からなる群から選択され：−Ａｒ４、−（ＣＨ
２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ａ
ｒ４；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｏ
Ｈ、および−ＯＣ１−６からなる群から選択され、ここ
でＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換
された直鎖または分岐アルキル基であり；各Ｒ２１は、
独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基からなる群から選択され；Ａｒ２は、独立して、以
下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に応じて
−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置換され
たフェニルにより単一または複数置換され得： 【０１７０】 【化１５２】 および 【０１７１】 【化１５３】 ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選
択され；各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素
原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに
５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、
そのへテロ環式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｒ５）
−、−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて１
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応
じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭
素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならび
に５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘ
テロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
へテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応
じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、
＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、
Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【０１７２】 【化１５４】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されな
い、化合物。 ６７．Ｒ２１が−ＣＨ３である、項６６に記載の化合
物。 ６８．以下により表わされる化合物： 【０１７３】 【化１５５】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下であり： 【０１７４】 【化１５６】 ；Ｒ３は、以下からなる群から選択され：−ＣＮ、−Ｃ
（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ
Ｏ−Ａｒ２；各Ｒ５は、独立して、以下からなる群から
選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；ＹはＨ２またはＯであ
り；各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；各
Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ
３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル
基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
て、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、お
よび必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで
その−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であ
り；各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群から選択さ
れ：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ
３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６からなる群
から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ
３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、また
は−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基で
あり；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直
鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；Ａｒ
２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の
環は、必要に応じて−Ｑ１により、または必要に応じて
Ｑ１により置換されたフェニルにより単一または複数置
換され得： 【０１７５】 【化１５７】 および 【０１７６】 【化１５８】 ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選
択され；各Ａｒ３は、６、１０、１２、または１４炭素
原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに
５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、
そのへテロ環式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｒ５）
−、−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて１
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応
じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ａｒ４は、６、１０、１２、または１４炭
素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならび
に５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘ
テロ環基からなる群から選択される環式基であり、その
へテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、なら
びに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応
じて、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
れており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、
＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、
Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【０１７７】 【化１５９】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されず；
但し、ｍは１であり；Ｒ１５は−ＯＨであり；Ｒ２１は
−Ｈであり；そしてＹ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ
（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（こ
こで、Ｒ１０は−Ａｒ３であり、その環式基は−Ｑ１で
置換されていないフェニル、４−（カルボキシメトキ
シ）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルであ
る）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ
２−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基は−Ｑ１により置換さ
れていないフェニルである）であり得ない；そしてＹ２
はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１
であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１はＡｒ４（ここ
で、Ａｒ４環式基は、５−（１−（４−クロロフェニ
ル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である）
である場合、Ｒ５は−Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここ
で、Ｒ１０は−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基は４−（ジ
メチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−（カル
ボキシメチルチオ）フェニル、４−（カルボキシエチル
チオ）フェニル、４−（カルボキシエチル）フェニル、
４−（カルボキシプロピル）フェニル、２−フルオロフ
ェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）
メチルフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ
９（ここで、Ｒ９はイソブチルまたは−ＣＨ２−Ａｒ３
であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルである）であり
得ない；そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでそのＡｒ
４環式基は５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾリル、または５−（１−（４−クロロ−２−
ピリジニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルで
ある場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここで、Ｒ９
は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェ
ニルである）であり得ない；そしてＲ１１はＡｒ４であ
り、ここでそのＡｒ４環式基は５−（１−（２−ピリジ
ル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場
合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ （ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ３環
式基は４−（ジメチルアミノメチル）フェニルであ
る）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ
２−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ ３環式基は−Ｑ１で
置換されていないフェニルである）であり得ない；そし
てＹ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−
Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１は−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４（そのＡｒ４環式基は２，５−ジクロロ
フェニルである）である場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０ （ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてそのＡｒ３環
式基は４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−
（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチル
ピペラジノ）メチルフェニル、４−（Ｎ−（２−メチ
ル）イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダ
ゾリル、５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ
−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−
ベンズイミダゾリルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ
９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてその
Ａｒ ３環式基は−Ｑ１で置換されていないフェニルであ
る）であり得ない；そしてＹ２はＨ２であり、Ｒ３は−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであ
り、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４（そのＡｒ４環
式基は２，５−ジクロロフェニルである）場合に、Ｒ５
は：−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ （ここで、Ｒ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてその
Ａｒ３環式基はフェニルである）であり得ない； ６９．Ｒ２１が−ＣＨ３である、項６８に記載の化合
物。 ７０．Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である、
項６８に記載の化合物。 ７１．Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、
Ｒ２１が−ＣＨ３である、項６８に記載の化合物。 ７２．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、項６６、６７、７
０、および７１のいずれか１項に記載の化合物。 ７３．Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、項６５、６８、お
よび６９のいずれか１項に記載の化合物。 ７４．項６８に記載の化合物であって、ここで：Ｒ３は
−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そしてＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０であり、ここで、Ｒ１０はＡｒ３であり、ここでこ
のＡｒ３環式基は、必要に応じて以下により単一置換ま
たは複数置換された化合物：−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ−Ｒ
５（ここで、Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０は必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡ
ｒ３はフェニルである）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（こ
こで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、−Ｃ１−４直鎖ま
たは分岐アルキル基である）、または−Ｏ−Ｒ５（ここ
で、Ｒ５はＨもしくは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキ
ル基である）。 ７５．項７４に記載の化合物であって、ここでＡｒ３が
３位または５位で−Ｃｌにより、または４位で−ＮＨ−
Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ ５によ
り必要に応じて単一または複数置換されたフェニルであ
る、化合物。 ７６．項６８に記載の化合物であって、ここで：Ｒ３は
−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてそのＡｒ３環
式基が、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、
およびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択さ
れ、そしてその環式基が、必要に応じて−Ｑ１により単
一または複数置換されている、化合物。 ７７．項６８に記載の化合物であって、ここで：Ｒ３は
−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そのＡｒ３環式基
は、キノリルおよびイソキノリルからなる群から選択さ
れ、そしてその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一
または複数置換されている、化合物。 ７８．項６８に記載の化合物であって、ここで：Ｒ３は
−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そのＡｒ３環式基
は、フェニルであり、以下により置換されている、化合
物： 【０１７８】 【化１６０】 ７９．以下からなる群より選択される、項６８に記載の
化合物： 【０１７９】 【化１６１】 および 【０１８０】 【化１６２】 ８０．以下の式により表わされる化合物： 【０１８１】 【化１６３】 ここで：Ｒ１は以下であり： 【０１８２】 【化１６４】 または 【０１８３】 【化１６５】 ；Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チ
アゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピ
リミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘ
キシルからなる群から選択される環であり；その環は必
要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換され；Ｒ
２は、 【０１８４】 【化１６６】 または 【０１８５】 【化１６７】 であり；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、以下からな
る群から独立して選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）；Ｘ５はＣＨまたはＮであり；Ｙ２はＨ２ま
たはＯであり；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群か
ら選択され；Ｒ８は以下からなる群から選択され：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ
１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、およ
び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；各Ｒ９は、独立し
て、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は必要に応じ
て不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ
３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任意に−Ａｒ３で置
換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる
群から選択され、ここでこの−Ｃ１−６アルキル基は必
要に応じて不飽和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、およ
び必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−
ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ；各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ ９からなる群から選択され、
または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４〜８員炭素環式
環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含むヘテロ
環式環基を形成する；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまた
は−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子、および１から３の間の環を含むアリ
ール基、ならびに５から１５の間の環原子および１から
３の間の環を含む芳香族ヘテロ環式基からなる群から選
択される環式基であり、そのヘテロ環基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から
選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、その
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合を含
み、そのヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族
環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１に
より単一または複数置換されており；各Ｑ１は、独立し
て、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロ
Ｃ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｏ
Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、および 【０１８６】 【化１６８】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 ８１．項１０４に記載の化合物であって、ここで：ｍは
１であり；Ｃは、ベンゾ、ピリド、およびチエノからな
る群から選択される環であり、環は、必要に応じてハロ
ゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、または−ＮＨ−Ｒ９、
−ＯＲ１０、または−Ｒ９（ここでＲ９は直鎖または分
岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ１０はＨまたは直鎖ま
たは分岐Ｃ１−４アルキル基である）により単一または
複数置換されており；Ｒ６はＨであり；Ｒ１３は、Ｈま
たは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または
−ＣＯ ２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アル
キル基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１−４直鎖または分
岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェ
ニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、必要に
応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アル
キル基であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置
換されたフェニルであり；各Ａｒ３は、フェニル、ナフ
チル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジルベンゾフラニル、およびインドリルであり；各Ｑ１
は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｏ
Ｈ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５
（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ
９、−ＮＨＲ９、および以下からなる群から選択され： 【０１８７】 【化１６９】 ここで各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、必要に応じて
−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、ここで、Ａｒ３はフェニルであり；但し、
−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１
基で置換される場合、さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａ
ｒ３で置換されない。 ８２．Ｒ１が（ｗ２）である、項８１に記載の化合物。 ８３．以下からなる群から選択される、項８２に記載の
化合物： 【０１８８】 【化１７０】 および 【０１８９】 【化１７１】 ８４．項８２に記載の化合物であって、ここでＲ８が：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｒ９、からなる群から選択される、化合物。 ８５．項８４に記載の化合物であって、ここでＲ８が−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ １０であり、そしてＲ１０が−
Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。 ８６．項８１に記載の化合物であって、ここでＲ１が
（ｅ１０）であり、そしてＸ５がＣＨである、化合物。 ８７．項８１に記載の化合物であって、ここでＲ１が
（ｅ１０）であり、そしてＸ５がＮである、化合物。 ８８．項８０〜８７のいずれか１項に記載の化合物であ
って、ここでＲ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、化合物。 ８９．項８８に記載の化合物であって、ここでＲ１０が
Ａｒ３である、化合物。 ９０．項８９に記載の化合物であって、ここで：Ｒ５が
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０がＡｒ３であ
り、ここでＡｒ ３環式基が、必要に応じて：−Ｒ９（こ
こでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基であ
り）；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ５
は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０
は、必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニル
である）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９および
Ｒ１０は、独立して、−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキ
ル基である）、または−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５はＨまた
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である）、によ
り単一または複数置換されたフェニルである、化合物。 ９１．以下からなる群から選択される、項９０に記載の
化合物： 【０１９０】 【化１７２】 【０１９１】 【化１７３】 および 【０１９２】 【化１７４】 ９２．項９０に記載の化合物であって、ここでＡｒ３が
３位または５位で−Ｃｌにより、または４位で−ＮＨ−
Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ ５によ
り単一または複数置換されたフェニルである、化合物。 ９３．以下からなる群から選択される、項９２に記載の
化合物： 【０１９３】 【化１７５】および 【０１９４】 【化１７６】 ９４．以下からなる群から選択される、項９２に記載の
化合物： 【０１９５】 【化１７７】 および 【０１９６】 【化１７８】 ９５．項９０に記載の化合物であって、ここでＡｒ３が
３位または５位で−Ｒ９により、および４位で−Ｏ−Ｒ
５により単一または複数置換されたフェニルであり；こ
こでＲ９がＣ１−４直鎖または分岐アルキル基である、
化合物。 ９６．以下からなる群から選択される、項９５に記載の
化合物： 【０１９７】 【化１７９】 および 【０１９８】 【化１８０】 ９７．以下からなる群から選択される、項９５に記載の
化合物： 【０１９９】 【化１８１】【０２００】 【化１８２】 および 【０２０１】 【化１８３】 ９８．項８９に記載の化合物であって、ここで：Ｒ５は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であ
り、そしてそのＡｒ３環式基が、インドリル、ベンズイ
ミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよび
ベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そ
してその環式基が、必要に応じて−Ｑ１により単一また
は複数置換されている、化合物。 ９９．項９８に記載の化合物であって、ここでそのＡｒ
３環式基がイソキノリルであり、そしてその環式基が、
必要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されてい
る、化合物。 １００．以下からなる群から選択される、項９９に記載
の化合物： 【０２０２】 【化１８４】 【０２０３】 【化１８５】および 【０２０４】 【化１８６】 １０１．以下からなる群から選択される、項９９に記載
の化合物： 【０２０５】 【化１８７】 【０２０６】 【化１８８】【０２０７】 【化１８９】 および 【０２０８】 【化１９０】 １０２．項８９に記載の化合物であって、ここでＲ５が
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０がＡｒ３であ
り、ここでＡｒ３環式基が、 【０２０９】 【化１９１】 により置換されたフェニルである、化合物。 １０３．以下からなる群から選択される、項１０２に記
載の化合物： 【０２１０】 【化１９２】 および 【０２１１】 【化１９３】 １０４．下式により表される化合物： 【０２１２】 【化１９４】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下の式からな
る群から選択され： 【０２１３】 【化１９５】Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チア
ゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリ
ミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキ
シルからなる群から選択される環であり、その環は、必
要に応じて−Ｑ １により単一または複数置換されてお
り；Ｒ３は、以下からなる群から選択され：−ＣＮ、−
Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−
ＣＯ−Ａｒ２；各Ｒ５は、独立して、以下からなる群か
ら選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；各Ｔ１は、独立して、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３
からなる群から選択され；Ｒ８は、以下からなる群から
選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９ −Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；各Ｒ９
は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａｒ３で
置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基からな
る群から選択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキル基は
必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−
Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、および必
要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または
分岐アルキル基からなる群から選択され、ここでその−
Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ
１１は、独立して、以下からなる群から選択され：−Ａ
ｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ
（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６からなる群から選択
され、ここでＣ１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−Ｃ
ＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基であり；Ａ
ｒ２は、独立して、以下の群から選択され： 【０２１４】 【化１９６】 および 【０２１５】 【化１９７】 ここで任意の環が、必要に応じて−Ｑ１により、または
必要に応じてＱ１により置換されたフェニルにより、単
一または複数置換され得；ここで各Ｙは、独立して、Ｏ
およびＳからなる群から選択され；各Ａｒ３は、６、１
０、１２、または１４炭素原子および１と３の間の環を
含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子および
１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環式基からなる群か
ら独立して選択される環式基であり、そのへテロ環式基
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、およ
び−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）−か
ら選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そ
のヘテロ環基は、必要に応じて１つ以上の２重結合を含
み、そのヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香
族環を含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１
により単一または複数で置換されており；各Ａｒ４は、
６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子
および１と３の間の環を含むヘテロ環基からなる群から
選択される環式基であり、そのへテロ環基は、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択
される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、そのヘテ
ロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、そ
のヘテロ環基は、必要に応じて、一つ以上の芳香族環を
含み、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１により
単一または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立し
て、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ−、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、
−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオ
ロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−
ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、および 【０２１６】 【化１９８】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されな
い、化合物。 １０５．項１０４に記載の化合物であって、ここで：ｍ
は１であり；Ｃは、ベンゾ、ピリド、およびチエノから
なる群から選択される環であり、その環は、必要に応じ
てハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、または−ＮＨ−
Ｒ９、−ＯＲ１０、または−Ｒ９（ここでＲ９は直鎖ま
たは分岐Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ１０はＨまたは
直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル基である）により単一
または複数置換されており；Ｔ１はＯまたはＳであり；
Ｒ６はＨであり；Ｒ１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）
１−３−Ａｒ４、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群
から選択され；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであ
り；各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジアゾ
リル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群から
選択され、そしてその環式基は、必要に応じて−Ｑ１に
より単一または複数で置換されており；各Ａｒ４環式基
は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ナフチル、ピ
リジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、またはインド
リルからなる群から選択され、そしてその環式基は、必
要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されてお
り；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−
Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０で
ある）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および 【０２１７】 【化１９９】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡ
ｒ３はフェニルであり；ただし、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
そのさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されな
い、化合物。 １０６．項１０５に記載の化合物であって、ここでＲ８
が以下からなる群から選択される、化合物：−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ
９ 。 １０７．項１０６に記載の化合物であって、ここでＲ８
が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０
が−Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。 １０８．項１０５に記載の化合物であって、ここでＲ３
が−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２である、化合物。 １０９．項１０５に記載の化合物であって、ここでＲ３
が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１である、化合物。 １１０．項１０５に記載の化合物であって、ここでＲ３
が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、化合物。 １１１．項１１０に記載の化合物であって、ここでＲ８
が以下からなる群から選択される、化合物：−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９ １１２．以下からなる群から選択される、項１１１に記
載の化合物： 【０２１８】 【化２００】 【０２１９】 【化２０１】 【０２２０】 【化２０２】および 【０２２１】 【化２０３】 １１３．項１１１に記載の化合物であって、ここでＲ８
は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０
は−Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。 １１４．項６８に記載の化合物であって、ここで：ｍは
１であり；Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ２１は−Ｈまた
は−ＣＨ３であり；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯで
あり；各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズトリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、チエノチノニル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリ
ジル、ベンゾフラニル、およびインドリルからなる群か
ら選択され、そしてその環式基は、−Ｑ１により単一ま
たは複数置換されており；各Ａｒ４環式基は、独立し
て、フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリ
ル、ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる
群から選択され、そしてその環式基は−Ｑ１により単一
または複数置換されており；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）
２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および 【０２２２】 【化２０４】 からなる群から選択され、ここで、各Ｒ９およびＲ１０
は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでそのＡ
ｒ３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上の
さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換された場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない、
化合物。 １１５．項１１４に記載の化合物であって、ここでＲ３
は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２である、化合物。 １１６．項１１４に記載の化合物であって、ここでＲ３
は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ １−Ｒ１１である、化合物。 １１７．項１１４に記載の化合物であって、ここでＲ３
が−Ｃ（Ｏ）−Ｈである、化合物。 １１８．項１０４〜１１７のいずれか１項に記載の化合
物であって、ここでＲ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、化合物。 １１９．項１１８に記載の化合物であって、ここでＲ
１０がＡｒ３である、化合物。 １２０．項１１９に記載の化合物であって、ここで：Ｒ
５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０はＡｒ３
であり、ここでそのＡｒ３環式基は、必要に応じて−Ｒ
９（ここで、Ｒ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基
である）；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ−Ｒ５（ここで、Ｒ５
は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０
は必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖ま
たは分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニルで
ある）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここで、Ｒ９および
Ｒ１０は独立して、−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル
基である）、または−Ｏ−Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨもし
くは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である）で単
一または複数置換されたフェニルである、化合物。 １２１．以下からなる群から選択される、項１２０に記
載の化合物： 【０２２３】 【化２０５】 【０２２４】 【化２０６】 【０２２５】 【化２０７】 および 【０２２６】 【化２０８】 １２２．項１２０に記載の化合物であって、ここでＡｒ
３は３位もしくは５位で−Ｃｌにより、または４位で−
ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ
５により単一または複数置換されたフェニルである、化
合物。 １２３．以下からなる群から選択される、項１２２に記
載の化合物： 【０２２７】 【化２０９】 【０２２８】 【化２１０】 【０２２９】 【化２１１】 および 【０２３０】 【化２１２】 １２４．以下からなる群から選択される、項１２２に記
載の化合物： 【０２３１】 【化２１３】 および 【０２３２】 【化２１４】 １２５．項１２０に記載の化合物であって、ここでＡｒ
３は３位もしくは５位で−Ｒ９により、および４位で−
Ｏ−Ｒ５により単一または複数置換されたフェニルであ
り、ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基で
ある、化合物。 １２６．以下からなる群から選択される、項１２５に記
載の化合物： 【０２３３】 【化２１５】 【０２３４】 【化２１６】 【０２３５】 【化２１７】 および 【０２３６】 【化２１８】 １２７．その化合物が以下の化合物である、項１２５に
記載の化合物： 【０２３７】 【化２１９】 １２８．項１１９に記載の化合物であって、ここで：Ｒ
５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３
であり、そのＡｒ３環式基は、インドリル、ベンズイミ
ダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよびベ
ンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そし
てその環式基は必要に応じて−Ｑ１により単一または複
数置換されている、化合物。 １２９．以下からなる群から選択される、項１２８に記
載の化合物： 【０２３８】 【化２２０】 および 【０２３９】 【化２２１】 １３０．項１２８に記載の化合物であって、ここでＡｒ
３環式基はイソキノリルであり、そしてその環式基は必
要に応じて−Ｑ１により単一または複数置換されてい
る、化合物。 １３１．その化合物が以下の化合物である、項１３０に
記載の化合物： 【０２４０】 【化２２２】 および 【０２４１】 【化２２３】 １３２．その化合物が以下の化合物である、項１３０に
記載の化合物： 【０２４２】 【化２２４】 １３３．項１１９に記載の化合物であって、ここでＲ５
は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３で
あり、そのＡｒ３環式基は、以下により置換されたフェ
ニルである、化合物： 【０２４３】 【化２２５】 １３４．その化合物が、以下の化合物である、項１３３
に記載の化合物： 【０２４４】 【化２２６】 １３５．その化合物が、以下の化合物である、項１３３
に記載の化合物： 【０２４５】 【化２２７】 １３６．ＩＧＩＦ産生を減少させるために有効な量の項
１〜４１および項５７〜１３５のいずれか１項に記載の
化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学
的組成物。 １３７．ＩＦＮ−γ産生を減少させるために有効な量の
項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的
に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。 １３８．以下から選択される疾患を治療または予防する
ための方法であって、項１３６または項１３７に記載の
薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法：
ＩＧＩＦ媒介性疾患、ＩＦＮ−γ媒介性疾患、炎症疾
患、自己免疫疾患、感染性疾患、増殖性疾患、神経変性
疾患、壊死性疾患、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵
炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン
病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血、成人性呼吸困
難症候群、感染性肝炎、敗血症、敗血症性ショック、細
菌性赤痢、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢
性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリ
ン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶
血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重
症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、苔癬、移植片対宿主
病、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、肝炎、ブドウ
膜炎、ベーチェット病、急性皮膚筋炎、アトピー性皮膚
疾患、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮側索硬化
症、およびネフローゼ症候群。 １３９．その疾患が、炎症疾患、自己免疫疾患、感染性
疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、
肝炎、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、インスリン依
存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、乾癬、対宿主性移
植片病、および肝炎から選択される、項１３８に記載の
方法。 １４０．Ｎ−アシルアミノ化合物の調製のためのプロセ
スであって、 ａ） 不活性溶媒、トリフェニルホスフィン、求核的ス
カベンジャー、およびテトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム（０）の存在下、不活性雰囲気下で環境温
度にてカルボン酸とＮ−ａｌｌｏｃ保護アミンとを混合
する、工程；および ｂ） 工程 ａ）混合物に、ＨＯＢＴおよびＥＤＣを加
える、工程；を包含し、そして必要に応じて以下のさら
なる工程を包含する、プロセス： ｃ） 酸およびＨ２Ｏを含む溶液の存在下で工程 ｂ）
混合物を加水分解し、ここでその工程ｂ） 混合物が、
必要に応じて濃縮される、工程。 １４１．項１４０に記載のプロセスであって、ここで、
その不活性溶媒は、ＣＨ ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ
２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物である、プロセス。 １４２．項１４０に記載のプロセスであって、ここで、
その求核性スカベンジャーは、ジメドン、モルホリン、
トリメチルシリルジメチルアミン、またはジメチルバル
ビツル酸である、プロセス。 １４３．項１４２に記載のプロセスであって、ここで、
その求核性スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチ
ルアミン、またはジメチルバルビツル酸である、プロセ
ス。 １４４．項１４２に記載のプロセスであって、ここで、
その不活性溶媒は、ＣＨ ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ
２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物である、プロセス。 １４５．項１４４に記載のプロセスであって、ここで、
その求核性スカベンジャーは、ジメチルバルビツル酸で
ある、プロセス。 １４６．項１４５に記載のプロセスであって、ここで、
その溶液はトリフルオロ酢酸を約１〜９０重量％含む、
プロセス。 １４７．項１４６に記載のプロセスであって、ここで、
その溶液はトリフルオロ酢酸を約２０〜５０重量％含
む、プロセス。 １４８．項１４５に記載のプロセスであって、ここで、
その溶液は塩酸を約０．１〜３０重量％含む、プロセ
ス。 １４９．項１４８に記載のプロセスであって、ここで、
その溶液は塩酸を約５〜１５重量％含む、プロセス。 １５０．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロ
セスであって、ここで、そのＮ−アシルアミノ化合物は
式（ＶＩＩＩ）により表される、プロセス： 【０２４６】 【化２２８】 ここで：Ｒ１は以下の式からなる群から選択され： 【０２４７】 【化２２９】【０２４８】 【化２３０】 Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾ
ロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミ
ド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ルからなる群から選択される環であり、その環は、必要
に応じてハロゲン、−ＮＨ２、もしくは−ＮＨ−Ｒ９に
より単一または複数置換されており；Ｒ２は以下であ
り、 【０２４９】 【化２３１】 または 【０２５０】 【化２３２】 ｍは１または２であり；各Ｒ５は、独立して、以下から
なる群から選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；Ｘ５はＣＨまたはＮで
あり；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｘ７は−Ｎ（Ｒ８）
−または−Ｏ−であり；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３から
なる群から選択され；Ｒ８は以下からなる群から選択さ
れ：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
Ｈ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａ
ｒ３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され、ここでその−Ｃ１− ６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
て、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、お
よび必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで
その−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であ
り；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ
３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、また
は−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐ア
ルキル基からなる群から選択され；各Ｒ５１は、独立し
て、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ ９からなる群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒
になって、飽和４〜８員炭素環式環または−Ｏ−、−Ｓ
−、または−ＮＨ−を含むヘテロ環基を形成し；各Ｒ
２１は、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１−６直鎖または
分岐アルキル基からなる群から選択され；各Ａｒ３は、
独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および
１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の
間の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環
基からなる群から選択される環式基であり、そのへテロ
環式基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ
−、および−ＮＨ−から選択される少なくとも一つのヘ
テロ原子基を含み、そのヘテロ環基は必要に応じて１つ
以上の２重結合を含み、そのヘテロ環基は、必要に応じ
て、一つ以上の芳香族環を含み、そしてその環式基は、
必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換されて
おり；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−
Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、
−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−Ｏ
Ｒ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【０２５１】 【化２３３】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３を含むＱ１基で置換された場合、そ
のさらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 １５１．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロ
セスであって、ここでそのＮ−ａｌｌｏｃ保護アミンは
以下であり： 【０２５２】 【化２３４】 ここで：Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９からなる群から選択
され、または各Ｒ５１は、一緒になって、飽和４〜８員
炭素環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含
むヘテロ環基を形成する、プロセス。 １５２．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロ
セスであって、ここでＲ １は以下である、プロセス： 【０２５３】 【化２３５】 。 １５３．項１４０〜１４９のいずれか１項に記載のプロ
セスであって、ここでＲ １は以下である、プロセス： 【０２５４】 【化２３６】 。 【０２５５】 【発明の実施の形態】 （略語および定義） （略語） 記号 試薬またはフラグメント Ａｌａ アラニン Ａｒｇ アルギニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ｃｙｓ システイン Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｍｅｔ メチオニン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ トレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン Ａｃ２Ｏ 無水酢酸 ｎ−Ｂｕ ノーマルブチル ＤＭＦ ジエチルホルムアミド ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸 塩 Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＭｅＯＨ メタノール ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル （定義）本明細書中では、以下の用語が使用される：用
語「インターフェロンγ誘導因子」または「ＩＧＩＦ」
とは、ＩＦＮ−γの内因性産生を刺激し得る因子をい
う。 【０２５６】用語「ＩＣＥインヒビター」は、ＩＣＥ酵
素を阻害し得る化合物を呼ぶ。ＩＣＥ阻害は、本明細書
中に記載され、そして参考として援用される方法を用い
て決定され得る。当業者は、インビボＩＣＥインヒビタ
ーがインビトロＩＣＥインヒビターである必要がないこ
とを理解する。例えば、化合物のプロドラッグ形態は、
代表的にはインビトロアッセイにおいてはほとんどまた
は全く活性を示さない。化合物のそのようなプロドラッ
グ形態は、患者において代謝または他の生化学的プロセ
スにより改変され、インビボＩＣＥ阻害を提供し得る。 【０２５７】用語「サイトカイン」とは、細胞間の相互
作用を媒介する分子をいう。 【０２５８】用語「状態」とは、被験体において有害な
生物学的結果を生じる任意の疾患、障害または効果をい
う。 【０２５９】用語「被験体」とは、動物、または動物由
来の一つ以上の細胞をいう。好ましくは、動物は哺乳動
物であり、より好ましくはヒトである。細胞は任意の形
態であり得、組織に維持された細胞、細胞塊、不死化細
胞、トランスフェクトまたは形質転換された細胞、およ
び物理学的または表現型的に改変されている動物由来の
細胞を含むが、これらに限定されない。 【０２６０】用語「活性部位」とは、ＩＣＥ内の以下の
部位の任意の部位または全ての部位をいう：基質結合部
位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起
こる部位。 【０２６１】「ヘテロ環」または「ヘテロ環式の」との
用語は、必要に応じて、１個または２個の二重結合を含
有するか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の
芳香環を含有し得る、安定な一環式または多環式の化合
物を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子および１個〜４
個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、独立し
て、窒素、酸素およびイオウを含む群から選択される。
本明細書中で使用する「窒素ヘテロ原子」および「イオ
ウヘテロ原子」との用語は、いずれかの酸化された形態
の窒素またはイオウ、および四級化した形態の任意の塩
基性窒素を包含する。 上記で定義したヘテロ環には、
例えば、ピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、プリニル、ピリミジル、インド
リニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾ
リノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリ
ル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピ
ラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、
モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、
トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラ
ゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモル
ホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジ
ニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピ
ニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロフラニル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリ
ル、ベンゾチエニル、テトラヒドロチオフェニルおよび
スルホラニルが挙げられる。さらなるヘテロ環は、Ａ．
Ｒ． ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ． Ｒｅｅｓ
編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａ
ｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ（１巻〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ
ｅｓｓ、ＮＹ（１９８４年））に記述されている。「シ
クロアルキル」との用語は、３個〜１５個の炭素原子を
含有し、かつ必要に応じて、１個または２個の二重結合
を含有し得る、一環式基または多環式基を意味する。例
示としては、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノル
ボルニルが挙げられる。 【０２６２】「アリール」との用語は、６個、１０個、
１２個または１４個の炭素を含む一環式基または多環式
基であって、その少なくとも１個の環が芳香族であるも
のを意味する。例示としては、フェニル、ナフチルおよ
びテトラヒドロナフタレンが挙げられる。 【０２６３】「ヘテロ芳香族」との用語は、１個〜１５
個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（その各ヘ
テロ原子は、独立して、イオウ、窒素および酸素からな
る群から選択される）を含有する一環式基または多環式
基であって、さらに、１個〜３個の５員環または６員環
（その少なくとも１個は芳香族である）を含有するもの
を意味する。 【０２６４】「アルファ−アミノ酸」（α−アミノ酸）
との用語は、天然に存在するアミノ酸と、天然に存在す
るペプチドの合成アナログ（Ｄ型およびＬ型を含む）を
調製する場合のペプチド化学の当業者が通常使用する他
の「非タンパク」α−アミノ酸との両方を意味する。天
然に存在するアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、ト
レオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
ン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン
酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カ
ルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよび
リジンがある。「非タンパク」アルファ−アミノ酸の例
には、ヒドロキシリジン、ホモセリン、ホモチロシン、
ホモフェニルアラニン、シトルリン、キヌレニン、４−
アミノフェニルアラニン、３−（２−ナフチル）アラニ
ン、３−（１−ナフチル）アラニン、メチオニンスルホ
ン、ｔ−ブチルアラニン、ｔ−ブチルグリシン、４−ヒ
ドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、フェニル
グリシン、ビニルアラニン、プロパルギルグリシン、
１，２，４−トリアゾロ−３−アラニン、４，４，４−
トリフルオロトレオニン、サイロニン、６−ヒドロキシ
トリプトファン、５−ヒドロ−キシトリプトファン（５
−ｈｙｄｒｏ−ｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、３−ヒド
ロキシキヌレニン、３−アミノチロシン、トリフルオロ
メチルアラニン、２−チエニルアラニン、（２−（４−
ピリジル）エチル）システイン、３，４−ジメトキシフ
ェニルアラニン、３−（２−チアゾリル）アラニン、イ
ボテン酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン
酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、キス
カリン酸、３−トリフルオロメチルフェニルアラニン、
４−トリフルオロメチルフェニルアラニン、シクロヘキ
シルアラニン、シクロヘキシルグリシン、チオヒスチジ
ン、３−メトキシチロシン、エラスタチナール、ノルロ
イシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニ
ン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロ
リン、イソニペクトン酸、ホモプロリン、シクロヘキシ
ルグリシン、α−アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシルア
ラニン、アミノフェニル酪酸、フェニル部分のオルト
位、メタ位またはパラ位を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ ４）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基の
１個または２個と置換するか、またはメチレンジオキシ
基と置換したフェニルアラニン；β−２−および３−チ
エニルアラニン、β−２−および３−フラニルアラニ
ン、β−２−、３−および４−ピリジルアラニン、β−
（ベンゾチエニル−２−および３−イル）アラニン、β
−（１−および２−ナフチル）アラニン、セリンまたは
トレオニンまたはチロシンのＯ−アルキル化誘導体、Ｓ
−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシステイ
ン、チロシンのＯ−硫酸塩、Ｏ−リン酸塩およびＯ−カ
ルボン酸エステル、３−スルホ−チロシン、３−カルボ
キシ−チロシン、３−ホスホ−チロシン、チロシンの４
−メタンホスホン酸エステル、チロシンの４−メタンホ
スホン酸エステル、３，５−ジヨードチロシン、３−ニ
トロチロシン、ε−アルキルリジン、およびデルタ−ア
ルキルオルニチンが包含される。これらのα−アミノ酸
のいずれかは、そのα位にてメチル基で、そのα−アミ
ノ側鎖上のいずれかの芳香族残基にてハロゲンで、また
はその側鎖残基のＯ原子、Ｎ原子またはＳ原子にて適切
な保護基で置換され得る。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅおよび
Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ、ＮＹ、ＮＹ（１９９１年））に開示されている。 【０２６５】「置換」との用語は、ある化合物中の水素
原子を置換基で置き換えることを意味する。本発明で
は、ＩＣＥのＡｒｇ−３４１のカルボニル酸素またはＩ
ＣＥのＳｅｒ−３３９のカルボニル酸素と水素結合を形
成できる水素結合部分の一部を形成するそれらの水素原
子は、置換から排除される。これらの排除された水素原
子には、−ＣＯ−基に対してα位に−ＮＨ−基を含むも
のが挙げられ、これには、Ｘ基または以下の図の（ａ）
から（ｔ）まで、（ｖ）から（ｚ）までにあるいくつか
の他の名称としてよりもむしろ、−ＮＨ−として描写さ
れる。 【０２６６】「直鎖」との用語は、共有結合原子の連続
的な非分枝糸状体を意味する。この直鎖は、置換されて
いてもよいが、これらの置換基は、この直鎖の一部では
ない。 【０２６７】「Ｋｉ」との用語は、ある化合物が、標的
酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害する有効性の数値
を意味する。Ｋｉの値が低いことは、高い有効性を反映
している。このＫｉ値は、実験的に決定した速度データ
を標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される
（Ｉ．Ｈ． Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７
５年）を参照せよ）。 【０２６８】本願で使用する「患者」との用語は、任意
の哺乳動物、特にヒトを意味する。「薬学的有効量」と
の用語は、患者におけるＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧ
ＩＦ、またはＩＦＮ−γ媒介疾患を治療するか、または
改善する際に有効な量を意味する。「予防的有効量」と
は、患者におけるＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、
またはＩＦＮ−γ媒介疾患を予防するか実質的に緩和す
るのに有効な量を意味する。 【０２６９】「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジ
ュバント」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投
与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであっ
て、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意
味する。 【０２７０】「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、
本発明の化合物または他のいずれかの化合物の薬学的に
受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの
塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合
物またはそれらの抗ＩＣＥ活性を示す、代謝物または残
留物を直接的または間接的に提供できるものを意味す
る。 【０２７１】本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩に
は、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、
ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸
の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素
酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳
酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン
酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ
酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸
およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例え
ば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではない
ものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可
能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調
製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、
アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金
属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ
−（Ｃ１−４アルキル）４ ＋塩が挙げられる。 【０２７２】本発明はまた、本明細書中、開示された化
合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定
している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれか
の試薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロ
ゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化
メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化お
よびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチ
ル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、
硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライ
ド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭
化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリ
スチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）；お
よびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フ
ェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるい
は分散性の生成物は、このような四級化により得られ得
る。 【０２７３】本発明のＩＣＥインヒビターは、１個また
はそれ以上の「不斉」炭素原子を含有し得、それゆえ、
ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマ
ー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオ
マーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異
性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ス
テレオジェン炭素は、ＲまたはＳの立体配座であり得
る。本願で例示している特異的な化合物および骨格は、
特定の立体化学的な立体配座で表わされるものの、いず
れかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造である
か、またはそれらの混合物かのいずれかを有する化合物
および骨格もまた、想定される。 【０２７４】本発明のＩＣＥインヒビターは、環構造を
含有し得、この環構造は、必要に応じて、炭素原子、窒
素原子または他の原子にて、種々の置換基で置換されて
いる。このような環構造は、単数または複数で置換され
ていてもよい。好ましくは、この環構造は、０個と３個
の間の置換基を含有する。複数置換される場合、各置換
基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成さ
れる限り、他のいずれの置換基とは別々に選択され得
る。 【０２７５】本発明で想定する置換基および変数の組み
合わせは、単に、安定な化合物を形成するものである。
ここで使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で
公知の方法により、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得
るに充分な安定性を有する化合物を意味する。代表的に
は、このような化合物は、湿気または他の化学的な反応
条件のない場合、４０℃またはそれ未満の温度で少なく
とも一週間安定である。置換基は、種々の形態を表し得
る。これらの種々の形態は、当業者に公知であり、そし
て相互交換可能である。例えば、フェニル環上のメチル
置換基は、以下の任意の形態で表され得る： 【０２７６】 【化２３７】 メチルのような置換基の種々の形態は、本明細書中に相
互交換可能に使用される。 【０２７７】（発明の詳細な説明）本明細書中に記載さ
れる本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳
細な説明を記載する。 【０２７８】本発明の１の実施態様（Ａ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式αのものである： 【０２７９】 【化２３８】 ここで：Ｘ１は−ＣＨであり；ｇは０または１であり；
各Ｊは、独立して、−Ｈ、−ＯＨおよび−Ｆからなる群
から選択される、但し、第一および第二のＪがＣと結合
し、かつ第一のＪが−ＯＨのとき、第二のＪは−Ｈであ
り；ｍは、０、１または２であり；Ｔは、−ＯＨ、−Ｃ
Ｏ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｈに対する
いずれかの生体等配性置換であり；Ｒ１は、次式からな
る群から選択され、ここで、任意の環は、必要に応じ
て、任意の炭素にてＱ１により、任意の窒素にてＲ５に
より、または任意の原子にて＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ
またはハロゲンによって、単数または複数で置換され
得；任意の飽和環は、必要に応じて、１個または２個の
結合において、不飽和であり得；そしてここでＲ
１（ｅ）およびＲ１（ｙ）は、必要に応じてベンゾ縮合
され； 【０２８０】 【化２３９】 【０２８１】 【化２４０】 【０２８２】 【化２４１】 【０２８３】 【化２４２】【０２８４】 【化２４３】 ；Ｒ２０は以下からなる群より選択される： 【０２８５】 【化２４４】 【０２８６】 【化２４５】 【０２８７】 【化２４６】および 【０２８８】 【化２４７】 ；ここで、各環Ｃは、独立して、ベンゾ、ピリド、チエ
ノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサ
ゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＣＮ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ９−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ
９−（ＣＨ２）１−３−Ｔ１−Ｒ９−ＣＪ２−Ｒ９−Ｃ
Ｏ−Ｒ１３、または 【０２８９】 【化２４８】 であり；各Ｒ４は、独立して以下からなる基から選択さ
れ：−Ｈ −Ａｒ１ −Ｒ９ −Ｔ１−Ｒ９、および−（ＣＨ２）１，２，３−Ｔ１−
Ｒ９；各Ｔ１は、独立して、以下からなる群より選択さ
れ：ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＯ−、−ＣＯ−、
−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−
Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ１０−ＣＯ−ＮＲ１０、−ＳＯ２−ＮＲ１０−、−Ｎ
Ｒ１０−ＳＯ２−、および−ＮＲ１０−ＳＯ２−ＮＲ
１０；各Ｒ５は、独立して、以下からなる群より選択さ
れ：−Ｈ、−Ａｒ１、−ＣＯ−Ａｒ１、−ＳＯ２−Ａｒ
１、−ＣＯ−ＮＨ２−、−ＳＯ２−ＮＨ２−、−Ｒ９、
−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、 【０２９０】 【化２４９】 および 【０２９１】 【化２５０】 ；Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−ま
たは−ＮＨ−を含有する飽和で４員〜８員環の炭素環式
環またはヘテロ環式環を形成するか、またはＲ７は、−
Ｈであり、そしてＲ６は、−Ｈ −Ａｒ１、−Ｒ９、−（ＣＨ２）１，２，３−Ｔ１−Ｒ
９、またはαアミノ酸側鎖残基であり；各Ｒ９は、Ｃ
１−６の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これ
は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｆまたは＝Ｏにより、単
数または複数で置換されており、そして必要に応じて、
１個または２個のＡｒ１基で置換されており；各Ｒ１０
は、独立して、−ＨまたはＣ１−６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基からなる群から選択され；各Ｒ１３は、独
立して、−Ａｒ２、−Ｒ４および以下からなる群から選
択され： 【０２９２】 【化２５１】 ；各Ａｒ１は、独立して、６個、１０個、１２個または
１４個の炭素原子および１個と３個との間の環を含有す
るアリール基；３個と１５個との間の炭素原子および１
個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基；および
５個と１５個との間の環原子および１個と３個との間の
環を含有するヘテロ環基からなる群から選択される環式
基であり、シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゾ
縮合しており、そしてヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−および−ＮＨ−から選択
される、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、ヘテ
ロ環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結
合を含有し、ヘテロ環基は、必要に応じて、１個または
それ以上の芳香環を含有し、そして環式基は、必要に応
じて、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、
−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、パーフルオロ
Ｃ１−３アルキル、 【０２９３】 【化２５２】 、または−Ｑ１により、単数または複数で置換されてお
り；各Ａｒ２は、独立して、以下の基から選択され、こ
こで、いずれかの環は、必要に応じて、−Ｑ１および−
Ｑ２により単数または複数で置換され得； 【０２９４】 【化２５３】および 【０２９５】 【化２５４】 各Ｑ１は、独立して、以下からなる群から選択され；−
Ａｒ１ −Ｏ−Ａｒ１ −Ｒ９、−Ｔ１−Ｒ９、および−（ＣＨ２）１，２，３
−Ｔ１−Ｒ９である；各Ｑ２は、独立して、以下からな
る群から選択され：−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ ２Ｈ、−
Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ
３、および 【０２９６】 【化２５５】 であり；但し、−Ａｒ１が、１個またはそれ以上のさら
なる−Ａｒ１基を含有するＱ１基で置換されている場
合、さらなる−Ａｒ１基は、Ｑ１で置換されておらず；
各Ｘは、独立して、＝Ｎ−および＝ＣＨ−からなる群か
ら選択され；各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−ＣＨ
２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−か
らなる群から選択され；各Ｘ３は、独立して、−ＣＨ２
−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から
選択され；各Ｘ４は、独立して、−ＣＨ２−および−Ｎ
Ｈ−からなる群から選択され；各Ｘ５は、独立して、 【０２９７】 【化２５６】 および 【０２９８】 【化２５７】 からなる群から選択され；Ｘ６は、−ＣＨ−または−Ｎ
−であり；各Ｙは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−および−
ＮＨからなる群から選択され；各Ｚは、独立して、ＣＯ
またはＳＯ２であり；各ａは、独立して、０または１で
あり；各ｃは、独立して、１または２であり；各ｄは、
独立して、０、１または２であり；そして各ｅは、独立
して、０、１、２または３であり；但し、Ｒ１が（ｆ）
であり、Ｒ６がαアミノ酸側鎖残基であり、そしてＲ７
が−Ｈである場合に、（ａａ１）および（ａａ２）は、
Ｑ１で置換されていなければならず；また、但し、Ｒ１
は（ｏ）であり、ｇは０であり、Ｊは−Ｈであり、ｍは
１であり、Ｒ６はαアミノ酸側鎖残基であり、Ｒ７は−
Ｈであり、Ｘ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ３は 【０２９９】 【化２５８】 であり；（Ｒ１３は：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１、−
ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−Ａｒ１、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１、−
ＣＨ２−Ｓ−Ａｒ１、または−Ｒ４が−Ｈの場合の−Ｒ
４である）である場合；Ｒ１（ｏ）基の環は、Ｑ１で置
換されるかまたはベンゾ縮合されていなくてはならず；
そして但し、Ｒ１は（ｗ）であり、ｇは０であり、Ｊは
−Ｈであり、ｍは１であり、Ｔは−ＣＯ２Ｈであり、Ｘ
２はＯであり、Ｒ５はベンジルオキシカルボニルであ
り、そして環Ｃはベンゾである場合、Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ
１３ （Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１であり、Ａｒ１は１−
フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−
イルであり、ここでフェニルは必要に応じて塩素原子で
置換されているか；または、Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ａｒ１であり、ここでＡｒ１は、２，６−ジクロロ
フェニルである）であり得ない。 【０３００】実施態様Ａの好ましい化合物は式αを用
い、ここでＲ１は（ｗ）である： 【０３０１】 【化２５９】 ここで、他の置換基は上記されたものである。 【０３０２】実施態様Ａの別の好ましい化合物は式αを
用い、ここでＲ１は（ｙ）である： 【０３０３】 【化２６０】 ここで、他の置換基は上記されたものである。 【０３０４】実施態様Ａの別のより好ましい化合物は式
αを用い、ここで：Ｘ１は−ＣＨであり；ｇは０であ
り；Ｊは−Ｈであり；ｍは０または１であり、そしてＴ
は−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２Ｈに対する任意の
生体等配性置換であるか、またはｍは１でありそしてＴ
は−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１は、次式からなる群から選択
され、ここで、任意の環は、任意の炭素にてＱ １によ
り、任意の窒素にてＲ５により、または任意の原子にて
＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたはハロゲンによって、単
数または複数で必要に応じて置換され得、そしてここで
（ｅ）は、必要に応じてベンゾ縮合されている： 【０３０５】 【化２６１】 【０３０６】 【化２６２】 【０３０７】 【化２６３】 および 【０３０８】 【化２６４】 ；Ｒ２０は 【０３０９】 【化２６５】 および 【０３１０】 【化２６６】 であり；そしてｃは１であり；環Ｃは、必要に応じて−
Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃｌ、
−Ｆまたは−ＣＦ３で置換されたベンゾであり；Ｒ１が
（ａ）または（ｂ）である場合、Ｒ５は好ましくは−Ｈ
であり、そしてＲ１が（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、
（ｏ）、（ｒ）、（ｗ）、（ｘ）、または（ｙ）である
場合、Ｒ５は好ましくは：−ＣＯ−Ａｒ１ −ＳＯ２−Ａｒ１、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ａ
ｒ１ −ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＳＯ２−Ｒ９、ま
たは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９であり、Ｒ７は−Ｈであり、そ
してＲ６は：−Ｈ、−Ｒ９、または−Ａｒ１であり；Ｒ
９は、必要に応じて＝Ｏ置換されたＣ１−６直鎖または
分岐アルキル基であり、そして必要に応じて−Ａｒ１で
置換されており；Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−３直鎖
または分岐アルキル基であり；Ａｒ１は、フェニル、ナ
フチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベン
ゾチエニル、ベンズオキサゾリル、２−インダニル、ま
たは必要に応じて−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ
１−３アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ１−３アルキルまたは 【０３１１】 【化２６７】 で置換されたインドリルであり；Ｑ１はＲ９または−
（ＣＨ２）０，１，２−Ｔ１−（ＣＨ２）０，１，２−
Ａｒ １であり、ここでＴ１は−Ｏ−または−Ｓ−であ
り；各Ｘは、独立して、＝Ｎ−、および＝ＣＨ−からな
る群から選択され、各Ｘ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２
−からなる群から選択され、各Ｘ５は、独立して、以下
からなる基から選択され： 【０３１２】 【化２６８】 および 【０３１３】 【化２６９】 ；Ｘ６は以下であり： 【０３１４】 【化２７０】 または 【０３１５】 【化２７１】 ；但し、Ｒ１は（ｏ）であり、Ｘ２は−ＣＨ２−であ
り、Ｘ５は 【０３１６】 【化２７２】 であり；そしてＸ６は 【０３１７】 【化２７３】 であり；Ｒ１（ｏ）基の環はＱ１で置換されるか、また
はベンゾ縮合されていなければならず；そしてｚはＣ＝
Ｏである。 【０３１８】最も好ましくは、このより好ましい実施態
様の化合物は、以下の化合物である：Ｒ１基が： 【０３１９】 【化２７４】 または 【０３２０】 【化２７５】 であり、そしてｃが２であるか；または 【０３２１】 【化２７６】 または 【０３２２】 【化２７７】 であり、これは必要に応じてベンゾ縮合され、そしてｃ
は１または２であり；但し、Ｒ１は（ｅ４）であり、ｇ
は０であり、Ｊは−Ｈであり、ｍは１であり、Ｔは−Ｃ
Ｏ２Ｈであり、Ｒ５はベンジルオキシカルボニルであ
り、そしてｃは１である場合、Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ１３ （Ｒ１３が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１であり、そしてＡｒ１
が１−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール
−５−イルであり、ここで、フェニルは、必要に応じて
塩素原子で置換されており；またはＲ１３が−ＣＨ２−
Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１であり、ここでＡｒ１は２，６−ジク
ロロフェニルであり、そして骨格環の２位がパラフルオ
ロフェニルで置換されている）であり得ず；そして但
し、Ｒ１は（ｅ７）であり、ｇは０であり、Ｊは−Ｈで
あり、ｍは１であり、Ｔは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＯＨであり、Ｒ５はアミノ酸側鎖残基のＮ原子の保
護基であり、各ｃは１である場合、Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ
１３ （Ｒ１３が：ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ１、ＣＨ２−Ｓ−
ＣＯ−Ａｒ１、ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ１、またはＣＨ２−Ｓ
−Ａｒ１である）ではありえない。 【０３２３】この実施態様の最も好ましい化合物は、以
下の化合物である：Ｒ１は： 【０３２４】 【化２７８】 または 【０３２５】 【化２７９】 そしてＣは２であり；ｍは１であり；Ｔは−ＣＯ２Ｈで
あり；そしてＲ３は−ＣＯ−Ｒ１３である。 【０３２６】この実施態様の他の最も好ましい化合物
は、以下の化合物である：Ｒ１は： 【０３２７】 【化２８０】であり；ここで、Ｘ２は：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
２−、または−ＮＨ−であり；Ｘ２が−ＮＨ−の場合
に、必要に応じて、Ｘ２でＲ５またはＱ１で置換されて
おり；そして環Ｃは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ
１−３アルキル、−Ｃｌ、−Ｆ、または−ＣＦ３でベン
ゾ置換されている。 【０３２８】本発明の別の実施態様（Ｂ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式（Ｉ）のものである： 【０３２９】 【化２８１】 ここで：Ｒ１は以下の式からなる群から選択される： 【０３３０】 【化２８２】 【０３３１】 【化２８３】 ；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ２は： 【０３３２】 【化２８４】 または 【０３３３】 【化２８５】 であり；ｍは１または２であり；Ｒ５は以下からなる群
から選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
９、 【０３３４】 【化２８６】 −Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、
および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり；Ｘ５は 【０３３５】 【化２８７】 または 【０３３６】 【化２８８】 であり；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｘ７は−Ｎ
（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；Ｒ６は、−Ｈおよび−
ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ８は、以下からなる
群から選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｒ１０；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応
じてＡｒ３で置換された−Ｃ１− ６直鎖または分岐アル
キル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アル
キル基は、必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独
立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、
および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで
−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
Ｒ１３は、Ｈ、−Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、
−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基からなる群から選択され；各Ｒ５１は、独立して、
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９
からなる群から選択されるか、または各Ｒ５１は、一緒
になって、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を含有する飽
和で４員〜８員環の炭素環式環またはヘテロ環式環を形
成し；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６
直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；各
Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素
原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに
５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択される少なくと
も一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応
じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に
応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必
要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてお
り；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−
ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ
５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−ＮＨＲ９、Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、および 【０３３７】 【化２８９】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３３８】好ましくは、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−Ｒ１０からなる群から選択される。 【０３３９】あるいは、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ
１０からなる群から選択される。 【０３４０】より好ましくは：ｍは１であり；Ｒ
１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−Ｏ
Ｒ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖ま
たは分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１−４
分岐または直鎖アルキル基であり、ここで、Ａｒ３はモ
ルホリニルまたはフェニルであり、ここでフェニルは必
要に応じてＱ１で置換されており；Ｒ２１は−Ｈまたは
−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換
されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここ
でＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１で置換されたフェニルで
あり；Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノ
リニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イ
ソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、
およびインドリルであり；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ
２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−
Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、お
よび、 【０３４１】 【化２９０】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、
Ａｒ３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３４２】本発明の別の実施態様（Ｃ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式（ＩＩ）のものである： 【０３４３】 【化２９１】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は、以下の式から
なる群から選択され： 【０３４４】 【化２９２】 【０３４５】 【化２９３】；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３は：−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、
および−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択され；Ｒ５は
以下からなる群から選択され：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、 【０３４６】 【化２９４】 −Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９ −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、
および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり；Ｘ５は 【０３４７】 【化２９５】 または 【０３４８】 【化２９６】 であり；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｘ７は−Ｎ
（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；各Ｔ１は、独立して、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３
からなる群から選択され；Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３、および必要に応じて−
Ａｒ３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル
基からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−６アルキ
ル基は、必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立
して、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、
および必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直
鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここ
で、−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であ
り；各Ｒ１１は、独立して：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）
１−３−Ａｒ４、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４から
なる群から選択され；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必
要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択さ
れ；−ＯＲ１３は、必要に応じて−Ｎ（Ｈ）−ＯＨであ
り；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され；Ａｒ２
は、独立して、任意の環が必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換され得る以下の基から選択され： 【０３４９】 【化２９７】 および 【０３５０】 【化２９８】 ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール
基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の
環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環
式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ
（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少
なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必
要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、
必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換さ
れており；各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール
基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の
環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環
式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−、−Ｎ
（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少
なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必
要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、
必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換さ
れており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ
２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、
Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−ＮＨＲ９、Ｒ
９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および 【０３５１】 【化２９９】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３と別の−Ａｒ３を含むＱ１基で置換
される。 【０３５２】この実施態様の好ましい化合物は以下を含
むが、これらに限定されない： 【０３５３】 【化３００】 【０３５４】 【化３０１】 【０３５５】 【化３０２】【０３５６】 【化３０３】 式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの好ましい化合物は、こ
こでＲ１は（ｅ１１）であり、そして他の置換基は上に
定義される。 【０３５７】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１２）であり、そして
他の置換基は上に定義される。 【０３５８】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１）であり、そして他
の置換基は上に定義される。 【０３５９】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２）であり、そして他
の置換基は上に定義される。 【０３６０】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）であり、そして他の
置換基は上に定義される。 【０３６１】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）であり、そして他
の置換基は上に定義される。 【０３６２】より好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）であり、
そしてｍは１であり；環Ｃは、ベンゾ、ピリド、または
チエノであり；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−
Ａｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１からな
る群から選択され；Ｒ５は以下からなる群から選択され
る：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であ
り；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ
３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０
は−ＣＨ２Ａｒ３であり；−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ
３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａ
ｒ３であり；Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ６はＨであ
り；Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２
−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、
Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１１は、−
Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ１３は、Ｈ
または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｃ
Ｏ２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル
基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１− ４直鎖または分岐ア
ルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニル
であり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され；Ａｒ
２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり；Ａｒ３は、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリル、ナフチ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、または
インドリルであり；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−
Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ
５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、およ
び 【０３６３】 【化３０４】からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３６４】本実施態様の好ましい化合物は、以下を含
むが、これらに限定されない： 【０３６５】 【化３０５】 【０３６６】 【化３０６】 【０３６７】 【化３０７】【０３６８】 【化３０８】 【０３６９】 【化３０９】【０３７０】 【化３１０】 【０３７１】 【化３１１】【０３７２】 【化３１２】 式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの別の好ましい化合物
は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５はＣＨであ
り、そして他の置換基は上記のように定義される。 【０３７３】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃのより好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５は
ＣＨであり、Ｒ３はＣＯ−Ａｒ２であり、そして他の置
換基は上記のように定義される。 【０３７４】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３Ａｒ４であ
り、そして他の置換基は上記のように定義される。 【０３７５】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり；Ｔ１はＯであり；そしてＲ１１は−
Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のよ
うに定義される。 【０３７６】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０３７７】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０３７８】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要
に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３
であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａ
ｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、そしてＡｒ３
は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、および
インドリルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニ
ル、またはチエニルであり；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、およ
び 【０３７９】 【化３１３】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３８０】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして
他の置換基は上記のように定義される。 【０３８１】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０３８２】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０ Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０３８３】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要
に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３
であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａ
ｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、そしてＡｒ３
は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、および
インドリルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニ
ル、またはチエニルであり；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、およ
び 【０３８４】 【化３１４】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３８５】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１
であり、Ｒ１１はＡｒ４であり、そして他の置換基は上
記のように定義される。 【０３８６】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０３８７】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０３８８】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要
に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３
であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａ
ｒ３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、そしてＡｒ３
は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、および
インドリルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニ
ル、またはチエニルであり；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、およ
び 【０３８９】 【化３１５】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３９０】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、そして他の置換基は上記で定義したとお
りである。 【０３９１】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃのより好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５は
Ｎであり、Ｒ３はＣＯ−Ａｒ２であり、そして他の置換
基は上記のように定義される。 【０３９２】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４であ
り、そして他の置換基は上記のように定義される。 【０３９３】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、そして：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり；Ｔ１は０であり；そしてＲ１１は−
Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のよ
うに定義される。 【０３９４】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０３９５】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０３９６】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳ
であり；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−
ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要
に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３
であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａｒ
３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；Ａ
ｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、そしてＡｒ
３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、および
インドリルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニ
ル、またはチエニルであり；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、およ
び 【０３９７】 【化３１６】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０３９８】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして他
の置換基は上記のように定義される。 【０３９９】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０４００】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０４０１】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要
に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３
であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａｒ
３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；Ａ
ｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、そしてＡｒ
３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、および
インドリルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニ
ル、またはチエニルであり；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、およ
び 【０４０２】 【化３１７】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４０３】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｃの他のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１で
あり、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上
記のように定義される。 【０４０４】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０４０５】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０ Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０４０６】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３
はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要
に応じてＱ１で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３
であり；Ｒ５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここで、Ａｒ
３は必要に応じてＱ１で置換されたフェニルであり；Ａ
ｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり、そしてＡｒ
３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジルベンゾフラニル、および
インドリルであり；Ａｒ４は、フェニル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニ
ル、またはチエニルであり；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、およ
び 【０４０７】 【化３１８】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４０８】実施態様Ｂの好ましい化合物は、以下を含
むがこれらに限定されない： 【０４０９】 【化３１９】 【０４１０】 【化３２０】実施態様Ｃの好ましい化合物は、以下を含むがこれらに
限定されない： 【０４１１】 【化３２１】 【０４１２】 【化３２２】【０４１３】 【化３２３】 【０４１４】 【化３２４】【０４１５】 【化３２５】 【０４１６】 【化３２６】【０４１７】 【化３２７】 【０４１８】 【化３２８】【０４１９】 【化３２９】 【０４２０】 【化３３０】【０４２１】 【化３３１】 【０４２２】 【化３３２】【０４２３】 【化３３３】 【０４２４】 【化３３４】【０４２５】 【化３３５】 【０４２６】 【化３３６】【０４２７】 【化３３７】 【０４２８】 【化３３８】【０４２９】 【化３３９】 【０４３０】 【化３４０】 【０４３１】 【化３４１】【０４３２】 【化３４２】 【０４３３】 【化３４３】【０４３４】 【化３４４】 【０４３５】 【化３４５】【０４３６】 【化３４６】 【０４３７】 【化３４７】【０４３８】 【化３４８】 【０４３９】 【化３４９】【０４４０】 【化３５０】 【０４４１】 【化３５１】【０４４２】 【化３５２】 【０４４３】 【化３５３】【０４４４】 【化３５４】 【０４４５】 【化３５５】 【０４４６】 【化３５６】【０４４７】 【化３５７】 【０４４８】 【化３５８】 【０４４９】 【化３５９】【０４５０】 【化３６０】 【０４５１】 【化３６１】本発明の特定の化合物は、その構造が以下の骨格１〜２
２を有する化合物を含むがこれらに限定されない： 【０４５２】 【化３６２】 【０４５３】 【化３６３】【０４５４】 【化３６４】 ；ここで、Ｒは、 【０４５５】 【化３６５】 であり；ここで、Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ
３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ
（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、
または、 【０４５６】 【化３６６】 であり、そしてＲ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、また
は、 【０４５７】 【化３６７】 であり、各Ｒ５１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ ３）（ＣＨ３）、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈであり、または
一緒になってエチレンジオキシアセタールまたはプロピ
レンジオキシアセタールを形成し；または 【０４５８】 【化３６８】 ここでＲ５１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり；上記の各化合
物におけるＲ５は、化合物１３９、２１４ｃ、２１４
ｅ、４０４〜４１３、４１５〜４９１、４９３〜５０１
の任意の一つについて示されたＲ５部分の任意の一つの
と同じものである。 【０４５９】本発明の特定の化合物はまた、骨格１〜２
８を含む化合物を含むが、これらに限定されず、ここ
で、Ｒ、Ｒ５１、およびＲ５は上記のように定義され、
そして化合物２１４ｃ、２１４ｅ、４０４〜４１３、４
１５〜４１８、４２２〜４２６、４３０〜４５６、４５
８〜４６６、４６８、４７０〜４７１、４７３〜４９
１、４９３、４９５、４９７〜５０１の任意の一つのＲ
５部分の−Ｃ（Ｏ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−で置換さ
れる。 【０４６０】本発明の別の実施態様（Ｄ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式（Ｉ）のものである： 【０４６１】 【化３６９】 ここで：Ｒ１は以下の式からなる群から選択される： 【０４６２】 【化３７０】 【０４６３】 【化３７１】 ；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ２は： 【０４６４】 【化３７２】 または 【０４６５】 【化３７３】 ；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、独立して：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ
９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択さ
れ；Ｘ５は 【０４６６】 【化３７４】 または 【０４６７】 【化３７５】 であり；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｘ７は−Ｎ
（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；Ｒ６は、−Ｈおよび−
ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ
１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ
３で置換された−Ｃ１− ６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基Ａ
ｒ３は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
て、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖また
は分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで、−
Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；Ｒ
１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、−Ｃ
ＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され；各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９からな
る群から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、
−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を含む飽和４〜８員環
の炭素環式環またはヘテロ環式環を形成し；各Ｒ
２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；各Ａｒ３は、独
立して、６、１０、１２、または１４炭素原子および１
と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間
の環原子および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基
からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、
および−ＮＨ−から選択される少なくとも一つのヘテロ
原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の
２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上
の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ
１により単数または複数で置換されており；各Ｑ１は、
独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂ
ｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフ
ルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨ
Ｒ５、ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１ ０、および 【０４６８】 【化３７６】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４６９】好ましくは、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−Ｒ１０からなる群から選択される。 【０４７０】あるいは、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ −Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からな
る群から選択される。 【０４７１】より好ましくは：ｍは１であり；Ｒ
１３は、Ｈまたは必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−Ｏ
Ｒ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖ま
たは分岐アルキル基であり、ここで、Ｒ９は−Ｃ１−４
直鎖または分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニ
ルまたはフェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１
で置換され；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ
５１は、必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖
または分岐アルキル基であり、ここで、Ａｒ３は必要に
応じて−Ｑ１で置換されたフェニルであり；各Ａｒ３環
式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、
イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾ
リル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾリ
ル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラ
ニル、およびインドリルからなる群から選択され、そし
て環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数
で置換されている；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−
Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ
５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９、である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）、および 【０４７２】 【化３７７】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４７３】本発明の別の実施態様（Ｅ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式（ＩＩ）のものである： 【０４７４】 【化３７８】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は以下の式からな
る群から選択され： 【０４７５】 【化３７９】 【０４７６】 【化３８０】；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３は：−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、
および−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択され；各Ｒ５
は、独立して：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ
９、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）
２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｒ
９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から
選択され；Ｘ５は 【０４７７】 【化３８１】 および 【０４７８】 【化３８２】 であり；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｘ７は−Ｎ
（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；各Ｔ１は、独立して、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；Ｒ６は、−Ｈおよび−ＣＨ３
からなる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３、および必要に応じてＡ
ｒ３で置換された−Ｃ１ −６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−６アルキル
基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
て、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖また
は分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで、−
Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ
１１は、独立して：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａ
ｒ４、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から
選択され；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）
−ＯＨ、および必要に応じて−Ａｒ ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換
された−ＯＣ１−６直鎖もしくは分岐アルキル基からな
る群から選択され；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、また
は−Ｃ１−６直鎖もしくは分岐アルキル基からなる群か
ら選択され；Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択さ
れ、ここで任意の環は必要に応じて−Ｑ１により単数ま
たは複数で置換され得； 【０４７９】 【化３８３】 および 【０４８０】 【化３８４】 ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール
基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の
環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環
式基でありヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
ＳＯ２、＝Ｎ−、ならびに−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つの
ヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ
以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じ
て−Ｑ１により単数または複数で置換されている；各Ａ
ｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原
子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５
と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテロ
環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環
基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、お
よび−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、ならびに−Ｎ（Ｒ９）
−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含
み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を
含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環
を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、Ｏ
Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１ ０、および 【０４８１】 【化３８５】 からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３を含むＱ１基で置換される場合、さ
らなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４８２】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの好ましい
化合物は、ここでＲ１は（ｅ１１）であり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。 【０４８３】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１２）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０４８４】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０４８５】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０４８６】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）であり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。 【０４８７】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０４８８】より好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）であり、
そしてｍは１であり；環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチ
エノであり；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ
ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１からなる
群から選択され；Ｒ５は以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３で
あり；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−
Ａｒ３であり；−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換さ
れたＣ１−２アルキル基であり；および−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３であ
る：からなる群から選択され；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ６はＨであり；Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−
Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここ
でＲ１０は、Ｈ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であ
り；Ｒ１１は−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、
および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択されＲ
１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ
１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ９
は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａ
ｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは
必要に応じてＱ１で置換されており；Ａｒ２は（ｈｈ）
であり；ＹはＯであり；各Ａｒ３環式基は、独立して、
フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノ
リニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエ
ニル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルからなる群から選択され、そして環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単数または複数で置換されている；各
Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、
ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、
またはインドリルからなる群から選択され、環式基は必
要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてい
る；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−
Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
る）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、および 【０４８９】 【化３８６】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４９０】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５は
ＣＨであり、そして他の置換基は上記のように定義され
るものである。 【０４９１】式（Ｅ）を用いる実施態様Ｅのより好まし
い化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５はＣ
Ｈであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）−Ａｒ２であり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。 【０４９２】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４であ
り、そして他の置換基は上記のように定義されるもので
ある。 【０４９３】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｔ１は０であり、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａ
ｒ４であり、そして他の置換基は上記のように定義され
るものである。 【０４９４】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、か
らなる群から選択される。 【０４９５】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択される。 【０４９６】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｏ
Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ
９は、Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａ
ｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは
必要に応じてＱ１で置換されており；Ｒ２１は、−Ｈま
たは−ＣＨ３であり；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯ
であり、そして各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンスイミダゾリル、チエノチエニル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルか
らなる群から選択され、そして環式基は、必要に応じて
−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ａｒ
４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリ
ジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、また
はチエニルからなる群から選択され、上記環式基は−Ｑ
１により単数もしくは複数置換されており；各Ｑ１は、
独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、
−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）−ＯＲ５（ここ
でＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ
（Ｒ９）（Ｒ１０）、および 【０４９７】 【化３８７】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０４９８】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０４９９】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、か
らなる群から選択される。 【０５００】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択される。 【０５０１】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｒ１５は、−ＯＨ、また
は必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐ア
ルキル基であり、ここでＲ９は、−Ｃ１−４直鎖もしく
は分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたは
フェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換さ
れており；Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；各Ａ
ｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾ
リル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジア
ゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾ
フラニル、およびインドリルからなる群から選択され、
そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または
複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ
１０）、および 【０５０２】 【化３８８】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５０３】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＣＨであり、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１
であり、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、そして他の置換基は
上記のように定義されるものである。 【０５０４】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、か
らなる群から選択される。 【０５０５】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択される。 【０５０６】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｏ
Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ
９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、
Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニル
は必要に応じてＱ１で置換されており；Ｒ２１は、−Ｈ
または−ＣＨ３であり；各Ａｒ３環式基は、フェニル、
ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダ
ゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、
ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり、
そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または
複数で置換されており；各Ａｒ４環式基は、独立して、
フェニル、テトラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、
ナフチル、ピリミジニル、またはチエニルからなる群か
ら選択され、上記環式基は必要に応じて−Ｑ１により単
数もしくは複数置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−
ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）
（Ｒ１０）、および 【０５０７】 【化３８９】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５０８】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５は
ＣＮであり、そして他の置換基は上記のように定義され
るものである。 【０５０９】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅのより好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５は
Ｎであり、Ｒ３はＣＯ−Ａｒ２であり、そして他の置換
基は上記のように定義されるものである。 【０５１０】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４であ
り、そして他の置換基は上記のように定義されるもので
ある。 【０５１１】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、そして：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり；Ｔ１はＯであり；そしてＲ１１は−
Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、そして他の置換基は上記のよ
うに定義されるものである。 【０５１２】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、か
らなる群から選択される。 【０５１３】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択される。 【０５１４】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｏ
Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ
９は、Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａ
ｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは
必要に応じてＱ１で置換されており；Ｒ２１は、−Ｈま
たは−ＣＨ３であり；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯ
であり、そして各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルか
らなる群から選択され、そして環式基は、必要に応じて
−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ａｒ
４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリ
ジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、また
はチエニルからなる群から選択され、上記環式基は−Ｑ
１により単数もしくは複数置換されており；各Ｑ１は、
独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、
−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（こ
こでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）−ＯＲ９、−Ｎ
（Ｒ９）（Ｒ１０）、および 【０５１５】 【化３９０】からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５１６】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５１７】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、か
らなる群から選択される。 【０５１８】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択される。 【０５１９】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｒ１５は、−ＯＨ、また
は必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−
ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐ア
ルキル基であり、ここでＲ９は、−Ｃ１−４直鎖もしく
は分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたは
フェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換さ
れており；Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；各Ａ
ｒ３環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾ
リル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジア
ゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾ
フラニル、およびインドリルからなる群から選択され、
そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または
複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ
−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ
１０）、および 【０５２０】 【化３９１】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５２１】式（ＩＩ）を用いる実施態様Ｅの別のより
好ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ
５はＮであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、そして他の置換
基は上記のように定義される。 【０５２２】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、か
らなる群から選択される。 【０５２３】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択される。 【０５２４】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｔ１はＯまたはＳであ
り；Ｒ１５は、−ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、
−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｏ
Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ
９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、
Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであり、フェニル
は必要に応じてＱ１で置換されており；Ｒ２１は、−Ｈ
または−ＣＨ３であり；各Ａｒ３環式基は、独立して、
フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノ
リニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオ
フェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルからなる群から選択され、そして環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各
Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾリル、
ピリジニル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、
またはチエニルからなる群から選択され、上記環式基は
−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；各Ｑ１
は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｏ
Ｈ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５
（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−Ｏ
Ｒ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、および 【０５２５】 【化３９２】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５２６】本発明の別の実施態様（Ｆ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式（ＩＩＩ）のものである： 【０５２７】 【化３９３】 ここで：Ｒ１は以下の式からなる群から選択される： 【０５２８】 【化３９４】 【０５２９】 【化３９５】 ；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ２は： 【０５３０】 【化３９６】 または 【０５３１】 【化３９７】 であり；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、独立して：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ
９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択され；Ｘ５
はＣＨまたはＮであり；Ｙ５はＨ２またはＯであり；Ｘ
７は−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり；Ｒ６は、−Ｈ
および−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ
１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、およ
び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択
され；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じ
てＡｒ３で置換された−Ｃ１− ６直鎖または分岐アルキ
ル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキ
ル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
て、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、およ
び必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖また
は分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ
１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；Ｒ１３
は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮ
Ｈ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈ
で置換されたＣ１−６直鎖もしくは分岐アルキル基から
なる群から選択され；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、ま
たは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群か
ら選択され；各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ９からなる群から選
択され、または各Ｒ５１は、一緒になって、−Ｏ−、−
Ｓ−、または−ＮＨ−を含む４〜８員の飽和炭素環式環
またはヘテロ環式環を形成し；各Ａｒ３は、独立して、
６、１０、１２、または１４炭素原子および１と３の間
の環を含むアリール基、ならびに５と１５の間の環原子
および１と３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる
群から選択される環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−ＮＨ
−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含
み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を
含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環
を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、Ｏ
Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１ ０、および 【０５３２】 【化３９８】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されな
い。 【０５３３】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの好まし
い化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）であり、そして他の
置換基は上記のように定義される。 【０５３４】好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）の場合に：ｍ
は１であり；環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノであ
り；Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａ
ｒ３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は−ＣＨ
２−Ａｒ３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここ
でＲ１０は−Ａｒ３であり；−Ｒ９、ここでＲ９は−Ａ
ｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であり；および−
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ１０は−ＣＨ２
Ａｒ３である：からなる群から選択され；Ｒ６はＨであ
り；Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−
ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ
１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、Ｈ、
ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１３は、Ｈ、
または必要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または
−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐ア
ルキル基であり、ここでＲ９は、Ｃ１−４直鎖もしくは
分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフ
ェニルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換され
ており；Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、チエニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、チエノチエニル、チアジアゾリル、ベンゾトリ
アゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニ
ル、およびインドリルであり；各Ｑ１は、独立して、−
ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−Ｎ
Ｈ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−
Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、お
よび 【０５３５】 【化３９９】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５３６】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１１）であり、そし
て他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５３７】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１２）であり、そし
て他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５３８】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５３９】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５４０】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５４１】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、そし
てＸ５はＣＨであり（本明細書中でｅ１０−Ｂとしてま
た呼ばれる）、そして他の置換基は上記のように定義さ
れるものである。 【０５４２】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、そし
てＸ５はＮであり（本明細書中でｅ１０−Ａとしてまた
呼ばれる）、そして他の置換基は上記のように定義され
るものである。 【０５４３】好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１
２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（ｅ１０−Ａ）、
および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０からなる群から選択される。 【０５４４】あるいは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１
２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（ｅ１０−Ａ）、
および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）からなる群から選択される。 【０５４５】より好ましくは、Ｒ５はＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である。あるいは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である。 【０５４６】より好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ
１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（ｅ１０−
Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に：ｍは１であ
り；Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、
必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分
岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルで
あり、上記環式基は必要に応じて単数または複数で−Ｑ
１により置換されており；各Ａｒ３環式基は、独立し
て、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、また
はインドリルであり、そして上記環式基は、必要に応じ
て−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−
ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−
ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、および 【０５４７】 【化４００】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３環式基はフェニルであり、上記環式基は−Ｑ１により
単数もしくは複数置換されており；但し、−Ａｒ３が、
一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含む−Ｑ１基で置換さ
れる場合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置
換されない。 【０５４８】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ａｒ３環式基は、フェニル、ナフチル、
チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、
チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラ
ニル、およびインドリルからなる群から選択され、そし
て上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または
複数で置換されている。 【０５４９】この実施態様Ｆの好ましい形態の化合物
は、以下のものである：Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここで；Ｒ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式
基はフェニルであり、上記環式基は必要に応じて：−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、により単数もしくは複
数置換されており；ここで−Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は、必要に応じて
Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルであり、上記
環式基は−Ｑ１、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９
およびＲ１０は、独立して、−Ｃ１−４直鎖もしくは分
岐アルキル基である）または−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ
５は、Ｈもしくは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基
である）により単数もしくは複数置換されている。 【０５５０】より好ましくは、Ａｒ３環式基は、必要に
応じて−Ｃｌにより３位または５位で、もしくは−ＮＨ
−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５に
より４位で単数もしくは複数置換されたフェニルであ
る。 【０５５１】実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下の
ものを含み、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、
インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、およびベ
ンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、上記
環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数もしくは複数置
換されており；実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下
のものを含み、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
り、ここでＲ１０はＡｒ３であり、そしてＡｒ３環式基
はキノリル、およびイソキノリルからなる群から選択さ
れ、そして上記環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数
もしくは複数置換されている。 【０５５２】実施態様Ｆの他の好ましい化合物は以下の
ものを含み、ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
ここでＲ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式基は、 【０５５３】 【化４０１】 により置換されたフェニルである。 【０５５４】実施態様Ｆの別の形態において、化合物は
上記されたものであり、さらに：但し、ｍは１であり；
Ｒ１は（ｅ１０）であり；Ｘ１はＣＨであり；Ｒ１５は
−ＯＨであり；Ｒ２１は−Ｈであり；そしてＹ２はＯで
あり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ
５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３で
あり、そしてＡｒ３環式基はフェニルであり、−Ｑ１、
４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フルオロフ
ェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）
メチルフェニルにより置換されていない）、または−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であ
り、Ａｒ３環式基はフェニルであり、−Ｑ１により置換
されていない）であり得ず；そしてＹ２はＯであり、Ｒ
３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１は
Ｏであり、そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基
は５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオ
ロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そし
てＡｒ３環式基は、４−（ジメチルアミノメチル）フェ
ニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチオ）フェニ
ル、４−（カルボキシエチルチオ）フェニル、４−（カ
ルボキシエチル）フェニル、４−（カルボキシプロピ
ル）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルであ
る）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ
２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルであ
る）であり得ず；そしてＲ１１はＡｒ４であり、Ａｒ４
環式基は５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ
３環式基はフェニルである）であり得ず；そしてＲ１１
はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−（２−ピリ
ジル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリル）である
場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−
Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、４−（ジメチル
アミノメチル）フェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−
ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そして
Ａｒ３環式基はフェニルであり、−Ｑ１により置換され
ていない）であり得ず；そしてＹ２はＯであり、Ｒ３は
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯで
あり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ
４環式基は２，５−ジクロロフェニルである場合、Ｒ５
は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であ
り、そしてＡｒ３環式基は、４−（ジメチルアミノメチ
ル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニ
ル、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、
４−（Ｎ−（２−メチル）イミダゾリルメチル）フェニ
ル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリアゾリ
ル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ
−カルボエトキシ−５−ベンズイミダゾリルである）、
または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａ
ｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルであり、−
Ｑ１により置換されていない）であり得ず；そしてＹ２
はＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１は−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４環式基は２，５−ジクロ
ロフェニルである場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（こ
こでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基は、フェニルである）であり得ない。 【０５５５】実施態様Ｆの別の形態において、好ましい
化合物は、Ｒ２１が−Ｈのものである。 【０５５６】あるいは、好ましい化合物はＲ２１が−Ｃ
Ｈ３のものである。 【０５５７】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの好まし
い化合物は、ここでＲ１は（ｗ２）であり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。 【０５５８】より好ましくは、ここでＲ１は（ｗ２）で
あり、そしてｍは１であり；環Ｃはベンゾ、ピリド、ま
たはチエノであり；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）
−Ａｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１から
なる群から選択され；Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、こ
こでＲ１０は−Ａｒ３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、こ
こでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；−Ｒ
９、ここでＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキ
ル基であり；および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、こ
こでＲ１０は−ＣＨ２Ａｒ３である：からなる群から選
択され；Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ
８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ
１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここでＲ１０は、
Ｈ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ１１は−
Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、および−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ１５は、−
ＯＨ、または必要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−Ｏ
Ｒ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖
もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ９は、−Ｃ
１−４直鎖もしくは分岐アルキル基であり、Ａｒ３はモ
ルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要に応
じてＱ１で置換されており；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；
ＹはＯであり；各Ａｒ３環式基は、独立して、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要
に応じて−Ｑ １により単数または複数で置換されてお
り；各Ａｒ４環式基は、独立して、フェニル、テトラゾ
リル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジ
ニル、またはインドリルからなる群から選択され、上記
環式基は必要に応じて−Ｑ１により単数もしくは複数置
換されており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（こ
こでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０である）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、お
よび 【０５５９】 【化４０２】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５６０】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１１）であり、そし
て他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５６１】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１２）であり、そし
て他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５６２】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５６３】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５６４】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５６５】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５
はＣＨであり、そして他の置換基は上記のように定義さ
れるものである。 【０５６６】式（ＩＩＩ）を用いる実施態様Ｆの他の好
ましい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０）であり、Ｘ５
はＮであり、そして他の置換基は上記のように定義され
るものである。 【０５６７】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０から
なる群から選択される。 【０５６８】あるいは、これらのより好ましい化合物に
おいて、Ｒ５は：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−
ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から
選択される。 【０５６９】最も好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、ｍは１であり；Ｒ１３は、Ｈ、または必
要に応じて−Ａｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐アルキル
基であり、ここでＲ９は、−Ｃ１−４直鎖もしくは分岐
アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されてお
り；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、必
要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐
アルキル基であり、ここでＡｒ３は必要に応じて−Ｑ１
で置換されたフェニルであり；各Ａｒ３環式基は、独立
して、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およ
びインドリルからなる群から選択され、そして上記環式
基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換
されており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、
−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここで
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
である）、−ＯＲ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０である）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、お
よび 【０５７０】 【化４０３】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５７１】実施態様Ｆの好ましい化合物は、以下を含
むがこれらに限定されない： 【０５７２】 【化４０４】 【０５７３】 【化４０５】本発明の別の実施態様（Ｇ）のＩＣＥインヒビターは、
式（ＩＶ）のものである： 【０５７４】 【化４０６】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は、以下の式から
なる群から選択され： 【０５７５】 【化４０７】 【０５７６】 【化４０８】 ；そして環Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フ
ラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、および
シクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ３は、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、
および−ＣＯ−Ａｒ２、からなる群から選択され；各Ｒ
５は、独立して、：−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０） −Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０ −Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群
から選択され；Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；Ｘ７は−
Ｎ（Ｒ８）−および−Ｏ−であり；各Ｔ１は、独立し
て、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−か
らなる群から選択され；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３から
なる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；各Ｒ９は、
独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換さ
れた−Ｃ１− ６直鎖または分岐アルキル基からなる群か
ら選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じ
て不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ
３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必要に応じてＡ
ｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基
は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１１は、独立して：
−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ
１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、およ
び−ＯＣ１−６からなる群から選択され、ここでＣ
１−６は、必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ
Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換た直
鎖または分岐アルキル基であり；各Ｒ２１は、独立し
て、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され；Ａｒ２は、独立して、以下の
群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−Ｑ１
または必要に応じて−Ｑ１により置換されたフェニルに
より単数または複数で置換され得： 【０５７７】 【化４０９】 および 【０５７８】 【化４１０】 ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選
択されており；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１
２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含むア
リール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択さ
れる環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）
−、および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一
つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて
一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じ
て一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に
応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭
素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならび
に５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘ
テロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテ
ロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝
Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）
−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含
み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を
含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環
を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【０５７９】 【化４１１】 からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されてお
らず；式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの好ましい化合物
は、ここでＲ１は（ｗ２）であり、そして他の置換基は
上記のように定義されるものである。 【０５８０】好ましくは、Ｒ１は（ｗ２）である場合
に：ｍは１であり；環Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエ
ノであり；Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、ここでＲ１０
は−Ａｒ３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ここでＲ９は
−ＣＨ２−Ａｒ３であり；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、ここでＲ１０は−Ａｒ３であり；−Ｒ９、ここ
でＲ９は−Ａｒ３で置換されたＣ１−２アルキル基であ
り；および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、ここでＲ
１０は−ＣＨ２Ａｒ３である：からなる群から選択さ
れ；Ｒ６はＨであり；Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−
Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）からなる群から選択され、ここ
でＲ１０は、Ｈ、ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であ
り；Ｒ１３は、Ｈ、または必要に応じてＡｒ３、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換されたＣ１−４
直鎖もしくは分岐アルキル基であり、ここでＲ９は、Ｃ
１−４分岐もしくは直鎖アルキル基であり、Ａｒ３はモ
ルホリニルまたはフェニルであり、フェニルは必要に応
じてＱ１で置換されており；Ａｒ３は、フェニル、ナフ
チル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾ
リル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、チアジア
ゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル、ベンゾフラニル、およびインドリルであり；各Ｑ１
は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｏ
Ｈ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ（Ｏ）
−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−ＯＲ５
（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−Ｏ
Ｒ９、−ＮＨＲ ９、および 【０５８１】 【化４１２】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０５８２】式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１０−Ａ）であり、そ
して他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５８３】式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１１）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５８４】式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｅ１２）であり、そして
他の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５８５】式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｙ１）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５８６】式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｙ２）であり、そして他
の置換基は上記のように定義されるものである。 【０５８７】式（ＩＶ）を用いる実施態様Ｇの他の好ま
しい化合物は、ここでＲ１は（ｚ）であり、そして他の
置換基は上記のように定義されるものである。 【０５８８】実施態様Ｇのより好ましい化合物は、Ｒ３
が−ＣＯ−Ａｒ２のものである。 【０５８９】最も好ましくは、Ｒ３は−ＣＯ−Ａｒ２で
ある場合に、ＹはＯである。 【０５９０】他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、およびＲ１１が
−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４のものである。 【０５９１】最も好ましくは、Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−
Ｔ１−Ｒ１１であり、およびＲ１１が−（ＣＨ２）
１−３−Ａｒ４である場合に、Ｔ１はＯである。 【０５９２】他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１がＯであ
り、そしてＲ１１が−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であるものであ
る。 【０５９３】他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ
（Ｏ）−Ｈであるものである。 【０５９４】他のより好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＯ
−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、およびＲ１１が−Ａｒ
４であるものである。 【０５９５】より好ましくは、Ｒ３が−ＣＯ−ＣＨ２−
Ｔ１−Ｒ１１であり、およびＲ１１は−Ａｒ４である場
合、Ｔ１はＯまたはＳである。 【０５９６】より好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ
１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（ｅ１０−
Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０からなる群から選択される。 【０５９７】あるいは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ１
２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（ｅ１０−Ａ）、
および（ｅ１０−Ｂ）である場合に、Ｒ５は：−Ｓ
（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される。 【０５９８】より好ましくは、Ｒ５はＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である。 【０５９９】あるいは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−
ＯＲ１０である。 【０６００】最も好ましくは、Ｒ１が（ｅ１１）、（ｅ
１２）、（ｙ１）、（ｙ２）、（ｚ）、（ｅ１０−
Ａ）、および（ｅ１０−Ｂ）である場合に：ｍは１であ
り；Ｒ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、
必要に応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分
岐アルキル基であり、ここでＡｒ３環式基はフェニルで
あり、上記環式基は必要に応じて複数または単数で−Ｑ
１により置換されており；各Ａｒ３環式基は、独立し
て、フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ
チエニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、また
はインドリルであり、そして上記環式基は、必要に応じ
て−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−
ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−
ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、および 【０６０１】 【化４１３】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３環式基はフェニルであり、上記環式基は必要に応じて
−Ｑ１により単数もしくは複数置換されており；但し、
−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１
基で置換される場合、上記さらなる−Ａｒ３基は別の−
Ａｒ３で置換されない。 【０６０２】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において、Ａｒ３環式基は、フェニル、ナフチル、
チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、
チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラ
ニル、およびインドリルからなる群から選択され、そし
て上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または
複数で置換されている。 【０６０３】実施態様Ｇの好ましい形態の化合物は、こ
こでＲ２１がＨであり、そして他の置換基は上記のよう
に定義されるものである。 【０６０４】実施態様Ｇの好ましい形態の化合物は、こ
こでＲ２１がＣＨ３であり、そして他の置換基は上記の
ように定義されるものである。 【０６０５】本発明の別の実施態様（Ｈ）のＩＣＥイン
ヒビターは、式（Ｖ）のものである： 【０６０６】 【化４１４】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は： 【０６０７】 【化４１５】 であり；Ｒ３は：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）
−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−
Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−ＣＯ−Ａｒ２、からなる群
から選択され；各Ｒ５は、独立して、：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０） −Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０ −Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ
１０）、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる
群から選択され；Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；各Ｔ１
は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ
３で置換された−Ｃ１− ６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は
必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−
Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必要
に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐
アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６
アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１１は、
独立して：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−
Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択さ
れ；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｏ
Ｈ、−ＯＣ１−６からなる群から選択され、ここでＣ
１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、Ｏ
Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換され
た直鎖または分岐アルキル基であり；Ｒ２１は−ＣＨ３
であり；Ａｒ２は、独立して、以下の群から選択され、
ここで任意の環は必要に応じて−Ｑ１または必要に応じ
て−Ｑ１により置換されたフェニルにより単数または複
数で置換され得： 【０６０８】 【化４１６】 および 【０６０９】 【化４１７】 ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選
択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、また
は１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール
基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の
環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環
式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つの
ヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ
以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じ
て−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ａ
ｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原
子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５
と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテロ
環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環
基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ
−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）−
から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含
み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を
含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数
または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、−
ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【０６１０】 【化４１８】 からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されてお
らず；実施態様（Ｉ）の別の形態（形態１）の化合物
は、式（Ｖ）のものである： 【０６１１】 【化４１９】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は： 【０６１２】 【化４２０】であり；Ｒ３は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）
−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−
Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−ＣＯ−Ａｒ２、からなる群
から選択され；各Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０
であり；Ｙ２は、Ｈ２またはＯであり；各Ｔ１は、独立
して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−
からなる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ
３で置換された−Ｃ１− ６直鎖または分岐アルキル基か
らなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は
必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−
Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必要
に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐
シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ
１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ
１１は、独立して：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａ
ｒ４、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から
選択され；Ｒ１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）
−ＯＨ、−ＯＣ１−６からなる群から選択され、ここで
Ｃ１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ
Ｒ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換され
た直鎖または分岐アルキル基であり；各Ｒ２１は、独立
して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基
からなる群から選択され；Ａｒ２は、独立して、以下の
群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−Ｑ１
または必要に応じて−Ｑ１により置換されたフェニルに
より単数または複数で置換され得： 【０６１３】 【化４２１】 および 【０６１４】 【化４２２】 であり；ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる
群から選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１
２、または１４炭素原子および１と３の間の環を含むア
リール基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３
の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択さ
れる環式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）
−、および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一
つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて
一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じ
て一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に
応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されており；
各Ａｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭
素原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならび
に５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘ
テロ環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテ
ロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝
Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）
−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含
み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を
含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環
を含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単
数または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【０６１５】 【化４２３】 からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されてお
らず；あるいは、実施態様Ｉのこの形態（形態２）の化
合物は、ここでＲ２１は−ＣＨ ３のものである。 【０６１６】実施態様（Ｊ）の別の形態（形態１）の化
合物は、式（Ｖ）のものである： 【０６１７】 【化４２４】 ここで：ｍは１または２であり：Ｒ１は： 【０６１８】 【化４２５】 であり；Ｒ３は：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）
−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−
Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、および−ＣＯ−Ａｒ２、からなる群
から選択され；各Ｒ５は、独立して：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）からなる群から選択され；Ｙ２は、Ｈ２また
はＯであり；各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる
群から選択され；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および
必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１− ６直鎖または
分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ
１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ
１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロア
ルキル基、および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐シクロアルキル基からなる群から
選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて
不飽和であり；各Ｒ１１は、独立して：−Ａｒ４、−
（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−
Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ１５は、−ＯＨ、−
ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、−ＯＣ１−６からなる群
から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じてＡ
ｒ３、−ＣＯＮＨ２、ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、また
は−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐アルキル基で
あり；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６直
鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；Ａｒ
２は、独立して、以下の群から選択され、ここで任意の
環は必要に応じて−Ｑ１または必要に応じて−Ｑ１によ
り置換されたフェニルにより単数または複数で置換され
得： 【０６１９】 【化４２６】 および 【０６２０】 【化４２７】 ここで各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から選
択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、また
は１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール
基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の
環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環
式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、
および−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つの
ヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ
以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一
つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じ
て−Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ａ
ｒ４は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原
子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５
と１５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテロ
環基からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環
基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ
−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）−
から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、
ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含
み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を
含み、そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数
または複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、−
ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−
ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ
１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ
９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、および 【０６２１】 【化４２８】 からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されてお
らず；但し、ｍは１であり；Ｒ１は（ｅ１０）であり；
Ｘ５はＣＨであり；Ｒ１５は−ＯＨであり；Ｒ２１は−
Ｈであり；そしてＹ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ
（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環
式基はフェニルであり、−Ｑ１、４−（カルボキシメト
キシ）フェニル、２−フルオロフェニル、２−ピリジ
ル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルによ
り置換されていない）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（こ
こでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基はフ
ェニルであり、−Ｑ１により置換されていない）であり
得ず；そしてＹ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ
１１はＡｒ４であり、Ａｒ４環式基は５−（１−（４−
クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾリ
ル）である場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここで
Ｒ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は、４−
（ジメチルアミノメチル）フェニル、フェニル、４−
（カルボキシメチルチオ）フェニル、４−（カルボキシ
エチル）フェニル、４−（カルボキシプロピル）フェニ
ル、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−
メチルピペラジノ）メチルフェニルである）、または−
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ ２−Ａｒ３であ
り、そしてＡｒ３環式基はフェニルである）であり得
ず；そしてＲ１１がＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基
が５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラ
ゾリル）である場合、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここ
で、Ｒ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、Ａｒ３環式基はフ
ェニルである）であり得ず、そしてＲ１１はＡｒ４であ
り、Ａｒ４環式基は５−（１−（２−ピリジル）−３−
トリフルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ
５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３で
あり、そしてＡｒ３環式基は、４−（ジメチルアミノメ
チル）フェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ
９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ
３環式基はフェニルであり、−Ｑ１により置換されてい
ない）であり得ず；そしてＹ２はＯであり、Ｒ３は−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであ
り、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４
環式基は２，５−ジクロロフェニルである場合、Ｒ
５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３で
あり、そしてＡｒ３環式基は、４−（ジメチルアミノメ
チル）フェニル、４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニ
ル、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチル）フェニル、
４−（Ｎ−（２−メチル）イミダゾリルメチル）フェニ
ル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズトリアゾリ
ル、Ｎ−カルボエトキシ−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ
−カルボエトキシ−５−ベンズイミダゾリルである）、
または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａ
ｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルであり、−
Ｑ１により置換されていない）であり得ず；そしてＹ２
はＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ
１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１は−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４であり、Ａｒ４環式基は２，５−ジクロ
ロフェニルである場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（こ
こでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式
基はフェニルである）であり得ない。 【０６２２】実施態様Ｊ（形態２）の別の形態の化合物
は、Ｒ２１が−ＣＨ３であるものである。 【０６２３】実施態様Ｊ（形態３）の別の形態の化合物
は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であるもの
である。 【０６２４】実施態様Ｊ（形態４）の別の形態の化合物
は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０であり、そ
してＲ２１が−ＣＨ３であるものである。 【０６２５】式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、および
Ｊの好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＯ−Ａｒ２であるも
のである。より好ましくは、Ｒ３が−ＣＯ−Ａｒ２であ
る場合に、ＹはＯである。 【０６２６】式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、および
Ｊの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１が−（ＣＨ２）１−３
−Ａｒ４であるものである。より好ましくは、Ｒ３が−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ１ １
が−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４である場合に、Ｔ１はＯ
である。 【０６２７】式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、および
Ｊの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１が−
（ＣＯ）−Ａｒ４であるものである。 【０６２８】式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、および
Ｊの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｈであるも
のである。 【０６２９】式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、および
Ｊの好ましい化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり、そしてＲ１１が−Ａｒ４であるもの
である。 【０６３０】より好ましくは、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−Ｔ１−Ｒ１１であり、そしてＲ １１が−Ａｒ４であ
る場合に、Ｔ１はＯまたはＳである。 【０６３１】実施態様ＨおよびＪ（形態１および２）の
より好ましい化合物は、Ｒ５が：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｒ
１０）からなる群より選択されるものである。 【０６３２】あるいは、実施態様ＨおよびＪ（形態１お
よび２）のより好ましい化合物は、Ｒ５が：−Ｓ（Ｏ）
２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ
１０）からなる群より選択されるものである。 【０６３３】最も好ましくは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０である。あるいは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０である。 【０６３４】実施態様Ｈ、Ｉ（形態２）、およびＪ（形
態２および４）のより好ましい化合物は、ここで：ｍは
１であり；Ｙ２はＯであり；Ｒ１５は、−ＯＨ、または
必要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ
２Ｈで置換された−ＯＣ１−４直鎖もしくは分岐アルキ
ル基であり、ここでＲ ９は、Ｃ１−４分岐もしくは直鎖
アルキル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニ
ルであり、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されてお
り；Ａｒ２は（ｈｈ）であり；ＹはＯであり；各Ａｒ３
環式基は、独立して、フェニル、ナフチル、チエニル、
キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジアゾ
リル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジル、ベンゾフ
ラニル、およびインドリルからなる群から選択され、そ
して上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されており；各Ａｒ４環式基は、独立し
て、フェニル、テトラゾリル、ピリジル、オキサゾリ
ル、ナフチル、ピリミジニル、およびチエニルからなる
群から選択され、そして上記環式基は、−Ｑ１により必
要に応じて単数または複数で置換されており；各Ｑ
１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９である）、−
ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である）、−
ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、および 【０６３５】 【化４２９】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３環式基はフェニルであり、そして上記環式基は、−Ｑ
１により必要に応じて単数または複数で置換されてお
り；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基
を含むＱ１基で置換される場合、上記さらなる−Ａｒ３
基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０６３６】実施態様Ｉ（形態１）、およびＪ（形態
３）のより好ましい化合物は、ここで：ｍは１であり；
Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、必要に
応じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アル
キル基であり、ここで、Ａｒ３環式基はフェニルであ
り、この環式基は必要に応じて−Ｑ１により複数または
単数で置換されており；各Ａｒ３環式基は、独立して、
フェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノ
リニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオ
フェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはインドリ
ルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要
に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてお
り；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−
Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
る）、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ ９）（Ｒ１０）、および 【０６３７】 【化４３０】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３環式基はフェニルであり、そして上記環式基は、−Ｑ
１により必要に応じて単数または複数で置換されてお
り；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさらなる−Ａｒ３基
を含むＱ１基で置換される場合、上記さらなる−Ａｒ３
基は別の−Ａｒ３で置換されない。 【０６３８】好ましくは、これらのより好ましい化合物
において、Ａｒ３環式基は、フェニル、ナフチル、チエ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、チア
ゾリル、イソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズ
イミダゾリル、チエノチエニル、イミダゾリル、チアジ
アゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニ
ル、およびインドリルからなる群から選択され、そして
上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複
数で置換されている。 【０６３９】実施態様Ｈ、およびＪ（形態１および１）
の好ましい化合物は：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１
−Ｒ１１であり；Ｔ１はＯであり；そしてＲ１１は−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４であり、ここで、Ａｒ４環式基は、テト
ラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、お
よびチエニルからなる群から選択され、そして上記環式
基は、−Ｑ１により必要に応じて単数または複数で置換
されている、化合物である。 【０６４０】式（Ｖ）を用いる実施態様Ｈ、Ｉ、および
Ｊの好ましい化合物は、Ｒ３は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｔ１−
Ｒ１１であり、Ｒ１１は−Ａｒ４であり、ここで、Ａｒ
４環式基はピリジルであり、そして上記環式基は、−Ｑ
１により必要に応じて単数または複数で置換されてい
る、化合物である。 【０６４１】実施態様Ｊ（形態１）の好ましい化合物
は、ここで：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そしてＲ５
は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここで；Ｒ１０はＡｒ３
であり、ここでＡｒ３環式基は：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０であり、ここで−Ｒ１０は必要に応じてＡｒ３で
置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であ
り、ここでＡｒ３はフェニルであり、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ
１０）（ここでＲ９およびＲ１０は、独立して、−Ｃ
１−４直鎖または分岐アルキル基である）または−Ｏ−
Ｒ５（ここでＲ５は、Ｈまたは−Ｃ１−４直鎖または分
岐アルキル基である）により必要に応じて単数または複
数で置換されたフェニルである。 【０６４２】より好ましくは、Ａｒ３は、３または５位
で−Ｃｌにより、または４位で−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５により必要に応じて
単数または複数で置換されたフェニルである。 【０６４３】実施態様Ｊ（形態１）の他のより好ましい
化合物は、ここで：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５
は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３で
あり、Ａｒ３環式基は、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、チエニル、およびベンゾ［ｂ］チオフェニルからな
る群から選択され、そして上記環式基は、必要に応じて
−Ｑ１により単数または複数で置換されており；実施態
様（Ｊ）（形態１）の他のより好ましい化合物は、ここ
で：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であり、Ａｒ３環
式基は、キノリルおよびイソキノリルから選択され、そ
して上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数で置換されている。 【０６４４】実施態様Ｊ（形態１）の他のより好ましい
化合物は、ここで：Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；Ｒ５
は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３で
あり、Ａｒ３環式基は、 【０６４５】 【化４３１】 により置換されたフェニルである。 【０６４６】実施態様Ｊの好ましい化合物は、以下を含
むが、これらに限定されない： 【０６４７】 【化４３２】 本発明の別の実施態様（Ｋ）のＩＣＥインヒビターは、
以下の式のものである： 【０６４８】 【化４３３】 ここで：Ｒ１は： 【０６４９】 【化４３４】 または 【０６５０】 【化４３５】 ；Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チア
ゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリ
ミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキ
シルからなる群から選択される環であり；環は必要に応
じて、−Ｑ１により単数または複数置換されており；Ｒ
２は： 【０６５１】 【化４３６】 または 【０６５２】 【化４３７】 ；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、独立して：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ
９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択され；Ｘ５
はＣＨまたはＮであり；Ｙ２はＨ２またはＯであり；Ｒ
６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ８
は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ
（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０か
らなる群から選択され；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３
および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１− ６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで
−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽和であり；各
Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シクロ
アルキル基、および必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択
され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は必要に応じて不飽
和であり；Ｒ１３は、Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて
Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、
または−ＣＯ２Ｈで置換された−Ｃ１−６直鎖または分
岐アルキル基からなる群から選択され；各Ｒ５１は、独
立して、Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ９からなる群から選択され、または各Ｒ５１
は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−を
含む４〜８員の飽和炭素環式環またはヘテロ環式環を形
成し；各Ｒ２１は、独立して、−Ｈ、または−Ｃ１−６
直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；各
Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素
原子および１と３の間の環を含むアリール基、ならびに
５と１５の間の環原子および１と３の間の環を含む芳香
族ヘテロ環基からなる群から選択される環式基であり、
ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、＝Ｎ−、および−ＮＨ−から選択される少なくと
も一つのヘテロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応
じて一つ以上の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に
応じて一つ以上の芳香族環を含み、そして環式基は、必
要に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてお
り；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−
ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ
５、−ＮＨＲ５、ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−
Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ １０、および 【０６５３】 【化４３８】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されな
い。本実施態様の好ましい化合物は、ここで：ｍは１で
あり；Ｃはベンゾ、ピリド、またはチエノからなる群か
ら選択される環であり、環は必要に応じてハロゲン、−
ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、−ＮＨ−Ｒ９、−ＯＲ１０、ま
たは−Ｒ９により単数または複数置換されており、ここ
でＲ９は直鎖または分岐Ｃ１−４アルキル基であり、そ
してＲ１０はＨもしくは直鎖または分岐Ｃ１−４アルキ
ル基であり；Ｒ６はＨであり；Ｒ１３は、Ｈ、または必
要に応じてＡｒ３、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２
Ｈで置換されたＣ１−４分岐もしくは直鎖アルキル基で
あり、ここでＲ９は、Ｃ １−４分岐もしくは直鎖アルキ
ル基であり、Ａｒ３はモルホリニルまたはフェニルであ
り、フェニルは必要に応じてＱ１で置換されており；Ｒ
２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ５１は、必要に応
じてＡｒ３で置換されたＣ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基であり、Ａｒ３はフェニルであり、必要に応じてＱ
１で置換されており；各Ａｒ３環式基は、独立して、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオ
フェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要
に応じて−Ｑ１により単数または複数で置換されてお
り；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−
Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ５は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であ
る）、−ＯＲ５（ここでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であ
る）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ ９、および 【０６５４】 【化４３９】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９およびＲ
１０は、独立して、必要に応じてＡｒ３で置換された−
Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ
３はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさ
らなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、上記
さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。好
ましくは、この好ましい実施態様において、Ｒ１は（ｗ
２）であり、そして他の置換基は上記に定義されるもの
である。 【０６５５】この好ましい実施態様の化合物は、以下を
含むが、これらに限定されない： 【０６５６】 【化４４０】 および 【０６５７】 【化４４１】 。より好ましくは、Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、およ
び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選
択される。 【０６５８】最も好ましくは、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０は−Ｈまたは−ＣＨ
３である。 【０６５９】あるいは、この好ましい実施態様におい
て、Ｒ１は（ｅ１０）であり、ならびにＸ５はＣＨであ
り、そして他の置換基は上記に定義されるものである。 【０６６０】あるいは、この好ましい実施態様におい
て、Ｒ１は（ｅ１０）であり、ならびにＸ５はＮであ
り、そして他の置換基は上記に定義されるものである。 【０６６１】好ましくは、実施態様（Ｋ）の上記の任意
の化合物において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そして他の置換基
は上記に定義されるものである。 【０６６２】より好ましくは、Ｒ１０は−Ａｒ３であ
り、そして他の置換基は上記に定義されるものである。 【０６６３】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において：Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そし
てＲ１０は−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ３環式基は：
−Ｒ９（ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル
基である）；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで
−Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、Ｒ
１０は必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニル
である）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９および
Ｒ１０は、独立して、−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキ
ル基である）、または−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５は、Ｈま
たは−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である）によ
り必要に応じて単数または複数置換されたフェニルであ
る。 【０６６４】このより好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０６６５】 【化４４２】 【０６６６】 【化４４３】 最も好ましくは、Ａｒ３は−Ｃｌにより３位もしくは５
位で、もしくは４位で−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ
１０）、または−Ｏ−Ｒ５により単数または複数で置換
されたフェニルである。 【０６６７】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０６６８】 【化４４４】 【０６６９】 【化４４５】 この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以
下を含むが、これらに限定されない： 【０６７０】 【化４４６】 【０６７１】 【化４４７】 および 【０６７２】 【化４４８】 あるいは、Ａｒ３は−Ｒ９により３位もしくは５位で；
および−Ｏ−Ｒ５により４位で単数または複数で置換さ
れたフェニルであり、ここでＲ９はＣ１−４直鎖または
分岐アルキル基である。 【０６７３】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０６７４】 【化４４９】 この最も好ましい実施態様の他の好ましい化合物は、以
下を含むが、これらに限定されない： 【０６７５】 【化４５０】【０６７６】 【化４５１】 および 【０６７７】 【化４５２】 。 【０６７８】あるいは、このより好ましい実施態様にお
いて、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０
はＡｒ３であり、Ａｒ３環式基はインドリル、ベンズイ
ミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよび
ベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択され、そ
して上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数また
は複数置換されている。 【０６７９】最も好ましくは、Ａｒ３環式基はイソキノ
リルである。 【０６８０】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０６８１】 【化４５３】 【０６８２】 【化４５４】 【０６８３】 【化４５５】 および 【０６８４】 【化４５６】および 【０６８５】 【化４５７】 。 【０６８６】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０６８７】 【化４５８】 【０６８８】 【化４５９】 【０６８９】 【化４６０】 あるいは、このより好ましい実施態様において、Ｒ５は
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＡｒ３であ
り、Ａｒ３環式基は 【０６９０】 【化４６１】 により置換されたフェニルである。 【０６９１】このより好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０６９２】 【化４６２】【０６９３】 【化４６３】 および 【０６９４】 【化４６４】 。 【０６９５】実施態様（Ｋ）の他の化合物は、以下を含
むが、これらに限定されない： 【０６９６】 【化４６５】 【０６９７】 【化４６６】 【０６９８】 【化４６７】【０６９９】 【化４６８】 【０７００】 【化４６９】【０７０１】 【化４７０】 【０７０２】 【化４７１】【０７０３】 【化４７２】 【０７０４】 【化４７３】【０７０５】 【化４７４】 【０７０６】 【化４７５】 本発明の別の実施態様（Ｌ）のＩＣＥインヒビターは以
下の式のものである： 【０７０７】 【化４７６】 ここで：ｍは１または２であり；Ｒ１は、以下の式から
なる群から選択され： 【０７０８】 【化４７７】 Ｃはベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾ
ロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミ
ド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシクロヘキシ
ルからなる群から選択さる環であり、環は必要に応じて
−Ｑ１により単数または複数置換されており；Ｒ３は：
−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−
Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−
Ｒ９、および−ＣＯ−Ａｒ２、からなる群から選択さ
れ；各Ｒ５は、独立して：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）からなる群から選択され；各Ｔ１は、独立し
て、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）
２−からなる群から選択され；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ
３からなる群から選択され；Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ
１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０） −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ１０からなる群から選択され；各Ｒ９は、
独立して、−Ａｒ３および必要に応じてＡｒ３で置換さ
れた−Ｃ１− ６直鎖または分岐アルキル基からなる群か
ら選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応
じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａ
ｒ３、Ｃ３−６シクロアルキル基、および必要に応じて
Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６アルキル
基は、必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１１は、独立し
て：−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、お
よび−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ
１５は、−ＯＨ、−ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、およ
び−ＯＣ１−６からなる群から選択され、ここでＣ
１−６は、必要に応じてＡｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ
５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された
直鎖または分岐アルキル基であり；Ａｒ２は、独立し
て、以下の群から選択され、ここで任意の環は、必要に
応じて−Ｑ１により、または必要に応じてＱ１により置
換されたフェニルにより単数または複数置換され得る： 【０７０９】 【化４７８】 および 【０７１０】 【化４７９】 ここで、各Ｙは、独立して、ＯおよびＳからなる群から
選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１０、１２、ま
たは１４炭素原子および１と３の間の環を含むアリール
基、ならびに５と１５の間の環原子および１と３の間の
環を含む芳香族ヘテロ環基からなる群から選択される環
式基であり、ヘテロ環基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、ＳＯ２、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、およ
び−Ｎ（Ｒ９）−から選択される少なくとも一つのヘテ
ロ原子基を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上
の２重結合を含み、ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以
上の芳香族環を含み、そして環式基は、必要に応じて−
Ｑ１により単数または複数で置換されており；各Ａｒ４
は、独立して、６、１０、１２、または１４炭素原子お
よび１と３の間の環を含むアリール基、ならびに５と１
５の間の環原子および１と３の間の環を含むヘテロ環基
からなる群から選択される環式基であり、ヘテロ環基
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−、
−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ９）−から
選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含み、ヘテ
ロ環基は、必要に応じて一つ以上の２重結合を含み、ヘ
テロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香族環を含み、
そして環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または
複数で置換されており；各Ｑ１は、独立して、−Ｎ
Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ
Ｏ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロＣ１−３
アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＯＲ９、−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
および 【０７１１】 【化４８０】からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されてい
ない。好ましくは、ｍは１であり；Ｃは、ベンゾ、ピリ
ド、およびチエノからなる群から選択さる環であり、環
は必要に応じてハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ５、も
しくは−ＮＨ−Ｒ９、−ＯＲ １０、または−Ｒ９により
単数または複数置換されており、ここでＲ９は直鎖また
は分岐−Ｃ１−４アルキル基であり、そしてＲ１０は−
Ｈもしくは直鎖または分岐−Ｃ１−４アルキル基であ
り、Ｔ１はＯまたはＳであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ１１
は、−Ａｒ４、−（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｃ
（Ｏ）−Ａｒ４からなる群から選択され；Ａｒ２は（ｈ
ｈ）であり；ＹはＯであり；各Ａｒ３環式基は、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニ
ル、チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、およびインドリ
ルからなる群から選択され、そして上記環式基は、必要
に応じて−Ｑ１により単数または複数置換されており；
各Ａｒ４環式基は、フェニル、テトラゾリル、ナフチ
ル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、または
インドリルからなる群から選択され、そして上記環式基
は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数置換され
ており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−
Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（ここでＲ
５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９
である）、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および 【０７１２】 【化４８１】 からなる群から選択され、ここで各Ｒ９および各Ｒ１０
は、独立して、必要に応じて−Ａｒ３で置換された−Ｃ
１−６直鎖または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３
はフェニルであり；但し、−Ａｒ３が、一つ以上のさら
なる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換された場合、上記さ
らなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３基で置換されていな
い。この好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を
含むがこれらに限定されない： 【０７１３】 【化４８２】 【０７１４】 【化４８３】 【０７１５】 【化４８４】および 【０７１６】 【化４８５】 より好ましくは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２であり、そ
して他の置換基は上記されたものである。 【０７１７】あるいは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｔ１
−Ｒ１１であり；あるいは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであ
る。 【０７１８】好ましくは、実施態様（Ｌ）の上記の任意
の化合物において、Ｒ８は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、およ
び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群から選
択される。 【０７１９】より好ましくは、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
２−ＯＲ１０であり、そしてＲ１０は−Ｈまたは−ＣＨ
３である。 【０７２０】あるいは、本発明の実施態様（Ｌ）のＩＣ
Ｅインヒビターは、以下の式のものである： 【０７２１】 【化４８６】 ここで：ｍは１であり；Ｒ１は： 【０７２２】 【化４８７】 Ｒ３は：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２
−Ｔ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｆ、−Ｃ＝Ｎ−
Ｏ−Ｒ９、および−ＣＯ−Ａｒ２からなる群から選択さ
れ；各Ｒ５は、独立して：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ
−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−Ｒ９、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ１０、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）
（Ｒ１０）からなる群から選択され；Ｙ２はＨ２または
Ｏであり；各Ｔ１は、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−か
らなる群から選択され；各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３
および必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１− ６直鎖
または分岐アルキル基からなる群から選択され、ここで
−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて不飽和であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ３、Ｃ３−６シク
ロアルキル基、および必要に応じてＡｒ３で置換された
−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からなる群から選
択され、ここで−Ｃ１−６アルキル基は、必要に応じて
不飽和であり；各Ｒ１１は、独立して：−Ａｒ４、−
（ＣＨ２）１−３−Ａｒ４、−Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）−
Ａｒ４からなる群から選択され；Ｒ１５は、−ＯＨ、−
ＯＡｒ３、−Ｎ（Ｈ）−ＯＨ、および−ＯＣ１−６から
なる群から選択され、ここでＣ１−６は、必要に応じて
−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＲ５、−ＯＨ、−Ｏ
Ｒ９、または−ＣＯ２Ｈで置換された直鎖または分岐ア
ルキル基であり；Ｒ２１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ａｒ２は： 【０７２３】 【化４８８】 ここでＹはＯであり；各Ａｒ３は、独立して、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノチエニル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ピリジル、ベンゾフラニル、およびインドリルか
らなる群から選択され、そして上記環式基は、必要に応
じて−Ｑ１により単数または複数置換されており；各Ａ
ｒ４は、独立して、フェニル、テトラゾリル、ピリジニ
ル、オキサゾリル、ナフチル、ピリミジニル、およびチ
エニルからなる群から選択さる環式基であり、そして上
記環式基は、必要に応じて−Ｑ１により単数または複数
置換されており；各Ｑ１は、独立して、−ＮＨ２、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｒ９、−ＮＨ−Ｒ５（こ
こでＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）２−
Ｒ９である）、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０である）、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、および 【０７２４】 【化４８９】 からなる群から選択され；但し、−Ａｒ３が、一つ以上
のさらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換された場合、
上記さらなる−Ａｒ３基は、別の−Ａｒ３基で置換され
ておらず；但し、ｍは１であり；Ｒ１５は−ＯＨであ
り；Ｒ２１は−Ｈであり；そしてＹ２はＯであり、そし
てＲ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合、Ｒ５は：−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そし
てＡｒ３環式基は、−Ｑ１により置換されていないフェ
ニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、２−フル
オロフェニル、２−ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラ
ジノ）メチルフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｒ９（ここでＲ９は、−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そして
Ａｒ３環式基は−Ｑ１により置換されていないフェニル
である）であり得ず；そしてＹ２はＯであり、そしてＲ
３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ１は
Ｏであり、そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでＡｒ４
環式基は５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリ
フルオロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ ５は：−
Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であ
り、そしてＡｒ３環式基は、４−（ジメチルアミノメチ
ル）フェニル、フェニル、４−（カルボキシメチルチ
オ）フェニル、４−（カルボキシエチルチオ）フェニ
ル、４−（カルボキシエチル）フェニル、４−（カルボ
キシプロピル）フェニル、２−フルオロフェニル、２−
ピリジル、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニ
ルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は
イソブチルまたは−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ
３環式基はフェニルである）であり得ず；そしてＲ１１
はＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基は５−（１−フェ
ニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾリルまたは５−
（１−（４−クロロ−２−ピリジニル）−３−トリフル
オロメチル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であ
り、そしてＡｒ３環式基はフェニルである）であり得
ず；そしてＲ１１はＡｒ４であり、ここでＡｒ４環式基
は５−（１−（２−ピリジル）−３−トリフルオロメチ
ル）ピラゾリル）である場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ
１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環
式基は４−（ジメチルアミノメチル）フェニルであ
る）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（ここでＲ９は−ＣＨ
２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３環式基は−Ｑ１により
置換されていないフェニルである）であり得ず；そして
Ｙ２はＯであり、そしてＲ３は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ
１−Ｒ１１であり、Ｔ１はＯであり、そしてＲ１１は−
Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、ここでＡｒ４環式基は２，５
−ジクロロフェニルである場合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ１０（ここでＲ１０は−Ａｒ３であり、そしてＡｒ３
環式基は４−（ジメチルアミノメチル）フェニル、４−
（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、４−（Ｎ−メチル
ピペラジノ）メチル）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチ
ル）イミダゾリルメチル）フェニル、５−ベンズイミダ
ゾリル、５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ
−５−ベンズトリアゾリル、Ｎ−カルボエトキシ−５−
ベンズイミダゾリルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ
９（ここでＲ９は−ＣＨ２−Ａｒ３であり、そしてＡｒ
３環式基は−Ｑ１により置換されていないフェニルであ
る）であり得ず；そしてＹ２はＨ２であり、そしてＲ３
は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｔ１−Ｒ１１であり、Ｔ １はＯ
であり、そしてＲ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ４であり、こ
こでＡｒ４環式基は２，５−ジクロロフェニルである場
合、Ｒ５は：−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（Ｒ９は−ＣＨ２−Ａ
ｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はフェニルである）で
あり得ない。 【０７２５】好ましくは、実施態様（Ｌ）の上記の任意
の化合物において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、そし
てＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ１０であり、そして他の置換基は上記に定義
されるものである。 【０７２６】より好ましくは、Ｒ１０はＡｒ３であり、
そして他の置換基は上記に定義されるものである。 【０７２７】より好ましくは、これらのより好ましい化
合物において：Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、そし
てＲ１０はＡｒ３であり、ここでＡｒ３環式基は：−Ｒ
９（ここでＲ９はＣ１−４直鎖または分岐アルキル基で
ある）；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５（ここで−Ｒ
５は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ
１０は必要に応じてＡｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖
または分岐アルキル基であり、ここでＡｒ３はフェニル
である）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９および
Ｒ１０は、独立して、−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキ
ル基である）、または−Ｏ−Ｒ５（ここでＲ５はＨまた
は−Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基である）により
必要に応じて単数または複数置換されたフェニルであ
る。 【０７２８】この好ましい実施態様の好ましい化合物
は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７２９】 【化４９０】 【０７３０】 【化４９１】 および 【０７３１】 【化４９２】 。 【０７３２】最も好ましくは、Ａｒ３は−Ｃｌにより３
位もしくは５位で、もしくは４位で−ＮＨ−Ｒ５、−Ｎ
（Ｒ９）（Ｒ１０）、または−Ｏ−Ｒ５により単数また
は複数で置換されたフェニルである。 【０７３３】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これらに限定されない： 【０７３４】 【化４９３】 【０７３５】 【化４９４】および 【０７３６】 【化４９５】 。 【０７３７】この最も好ましい実施態様の他の好ましい
化合物は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７３８】 【化４９６】 および 【０７３９】 【化４９７】 。 【０７４０】あるいは、Ａｒ３は−Ｒ９により３位もし
くは５位で；そして−Ｏ−Ｒ５により４位で、単数また
は複数で置換されているフェニルであり、ここでＲ
９は、Ｃ １−４直鎖または分岐アルキル基である。 【０７４１】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７４２】 【化４９８】 【０７４３】 【化４９９】および 【０７４４】 【化５００】 。 【０７４５】この最も好ましい実施態様の別の好ましい
化合物は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７４６】 【化５０１】 。 【０７４７】あるいは、この最も好ましい実施態様にお
いて：Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０
はＡｒ３であり、そしてＡｒ３環式基はインドリル、ベ
ンズイミダゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリ
ル、およびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選
択され、そして上記環式基は、必要に応じて−Ｑ１によ
り単数または複数置換されている。 【０７４８】このより好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７４９】 【化５０２】 および 【０７５０】 【化５０３】 。 【０７５１】最も好ましくは、Ａｒ３環式基はイソキノ
リルであり、そして上記環式基は必要に応じて−Ｑ１に
より単数または複数置換されている。 【０７５２】この最も好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７５３】 【化５０４】 および 【０７５４】 【化５０５】 。 【０７５５】この最も好ましい実施態様の別の好ましい
化合物は、以下を含むがこれらに限定されない： 【０７５６】 【化５０６】 あるいは、この最も好ましい実施態様においてＲ５は−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は−Ａｒ３であ
り、そしてＡｒ３環式基は 【０７５７】 【化５０７】 により置換されたフェニルである。 【０７５８】このより好ましい実施態様の好ましい化合
物は、以下を含むが、これに限定されない： 【０７５９】 【化５０８】 このより好ましい実施態様の好ましい化合物は、以下を
含むが、これに限定されない： 【０７６０】 【化５０９】 実施態様（Ｌ）の他の化合物は、以下を含むがこれらに
限定されない： 【０７６１】 【化５１０】 【０７６２】 【化５１１】 【０７６３】 【化５１２】【０７６４】 【化５１３】 【０７６５】 【化５１４】【０７６６】 【化５１５】 【０７６７】 【化５１６】【０７６８】 【化５１７】 【０７６９】 【化５１８】【０７７０】 【化５１９】 【０７７１】 【化５２０】【０７７２】 【化５２１】 【０７７３】 【化５２２】【０７７４】 【化５２３】 【０７７５】 【化５２４】 。 【０７７６】実施態様（Ｋ）の他の化合物は、以下を含
むがこれらに限定されない： 【０７７７】 【化５２５】 【０７７８】 【化５２６】 実施態様（Ｌ）の他の化合物は、以下を含むがこれらに
限定されない： 【０７７９】 【化５２７】 【０７８０】 【化５２８】 【０７８１】 【化５２９】【０７８２】 【化５３０】 【０７８３】 【化５３１】【０７８４】 【化５３２】 【０７８５】 【化５３３】【０７８６】 【化５３４】 【０７８７】 【化５３５】【０７８８】 【化５３６】 【０７８９】 【化５３７】 【０７９０】 【化５３８】 【０７９１】 【化５３９】 【０７９２】 【化５４０】【０７９３】 【化５４１】 および 【０７９４】 【化５４２】 実施態様（Ｋ）および（Ｌ）の最も好ましい化合物は、
Ａｒ３環式基がイソキノリルであるものである。 【０７９５】本発明の化合物は、同時係属中の米国出願
第０８／５７５，６４１号および０８／５９８，３３２
号に記載されており、そしてこの開示物は本明細書中に
参考として援用される。 【０７９６】本発明の化合物は、約７００ダルトン未満
かまたはそれに等しい分子量、より好ましくは、約４０
０ダルトンと６００ダルトンとの間の分子量を有する。
これらの好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血
流により、容易に吸収され得る。この経口投与を利用で
きることにより、このような化合物は、ＩＬ−１、アポ
トーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介する疾患
に対する経口的な投与による治療および予防処方のため
の優れた薬剤となる。 【０７９７】本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、お
よび当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、
種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきであ
る。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らか
に、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物
（特に、Ｒ３にアルデヒド基またはケトン基を含有し、
そしてＴにカルボン酸基を含有するもの）は、ヘミケタ
ール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をと
り得る。例えば、実施態様（Ａ）の化合物は、以下に描
写する形態をとり得る。： 【０７９８】 【化５４３】 溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、
本発明の化合物はまた、アシルオキシケタール形態、ア
シルオキシアセタール形態、ケタール形態またはアセタ
ール形態をとり得る： 【０７９９】 【化５４４】 さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性体形態
を包含し得ることを理解すべきである。これらの化合物
のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含さ
れる。 【０８００】本発明の化合物は、選択的な生物学的特性
を高めるために、適切な機能化により、改変され得るこ
とを理解すべきである。このような改変は、当該分野で
公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、
リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、
経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にする
ために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および
排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合
物は、プロドラッグに対する代謝または他の生化学過程
の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成
されるように、プロドラッグ形態に変えることができ
る。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、イン
ビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さ
ない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基
またはアルデヒド基を含有する化合物のケタール形態、
アセタール形態、オキシム形態、イミン形態およびヒド
ラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態
は、本発明の化合物のＲ３基で生じる。プロドラッグ形
態の他の例として、ＥＱ１およびＥＱ２に記載される、
ヘミケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシ
ケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール
形態、およびアセタール形態が挙げられる。 【０８０１】ＩＣＥおよびＴＸがプロＩＧＩＦを切断
し、それにより活性化するＩＣＥプロテアーゼは、イン
ビトロおよびインビボにおいて不活性プロＩＬ−１βを
プロ炎症分子である成熟活性ＩＬ−１βにプロセスする
その能力により、以前に同定された。ここで、本発明者
らは、ＩＣＥおよびその密接なホモログＴＸ（Ｃａｓｐ
ａｓｅ−４、Ｃ．Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ， １
４， １９１４頁（１９９５））が、不活性プロＩＧＩ
Ｆをタンパク質分解的に切断し得ることを示す。このプ
ロセシング工程は、プロＩＧＩＦをその活性成熟形態で
あるＩＧＩＦに変換するために必要とされる。プロＩＧ
ＩＦのＩＣＥによる（そして恐らくＴＸによる）切断も
また、細胞からのＩＧＩＦの輸出を容易にする。 【０８０２】本発明者らは、最初に、Ｃｏｓ細胞にトラ
ンスフェクトされたプラスミドの一過性同時発現を使用
して、ＩＣＥ／ＣＥＤ−３プロテアーゼファミリーの任
意の公知のメンバーが、培養細胞中でプロＩＧＩＦをＩ
ＧＩＦにプロセスし得るかどうかを決定した（実施例２
３）（図１Ａ）。 【０８０３】図１Ａは、ＩＣＥが、活性ＩＣＥの存在下
で、プロＩＧＩＦを発現するプラスミドで同時トランス
フェクトしたＣｏｓ細胞において、プロＩＧＩＦを切断
することを示す。Ｃｏｓ細胞は、プロＩＧＩＦ単独につ
いての発現プラスミド（レーン２）、またはプロテアー
ゼのＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの野生型もしくは不
活性変異体をコードする示された発現プラスミド（レー
ン３〜１２）と組合わせてトランスフェクトされた。細
胞溶解物が調製され、そして抗ＩＧＩＦ抗血清との免疫
ブロッティングによりＩＧＩＦタンパク質の存在につい
て分析された。レーン１は、偽のトランスフェクト細胞
からの溶解物を含んだ。 【０８０４】プロＩＧＩＦとＩＣＥまたはＴＸとの同時
発現は、プロＩＧＩＦの、天然に存在する１８ｋＤａ成
熟ＩＧＩＦと類似した大きさのポリペプチドへの切断を
もたらした。このプロセシング事象は、触媒システイン
残基を変化させ、従ってＩＣＥおよびＴＸを不活化す
る、単一の点変異によりブロックされる（Ｙ．Ｇｕら、
ＥＭＢＯ， １４， １９２３頁（１９９５））。 【０８０５】プログラム細胞死に関与するプロテアーゼ
であるＣＰＰ３２（Ｃａｓｐａｓｅ−３）（Ｔ．Ｆｅｒ
ｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．， ２６９， ３０７６１頁（１９９４）；Ｄ．
Ｗ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７６，
３７頁（１９９５））との同時発現は、プロＩＧＩＦ
の類似したポリペプチドへの切断をもたらしたが、一
方、ＣＰＰ３２の密接なホモログであるＣＭＨ−１（Ｃ
ａｓｐａｓｅ−７）（Ｊ．Ａ．Ｌｉｐｐｋｅら、Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２７１， １８２５頁（１９９
６）との同時発現は、任意の有意な程度までプロＩＧＩ
Ｆを切断しなかった。従って、ＩＣＥおよびＴＸは、天
然に存在する１８ｋＤａ ＩＧＩＦに類似した大きさの
ポリペプチドにプロＩＧＩＦを切断し得ると思われる。 【０８０６】次に、本発明者らは、これらのシステイン
プロテアーゼの、精製された組換え（Ｈｉｓ）６タグ化
プロＩＧＩＦを基質として用いて、インビトロでプロＩ
ＧＩＦを切断する能力を試験した（実施例２３）。図１
Ｂは、プロＩＧＩＦがＩＣＥによりインビトロで切断さ
れることを示す。精製された組換え（Ｈｉｓ）６タグ化
プロＩＧＩＦ（２μｇ）は、実施例２３に記載されるよ
うに、ＩＣＥまたはＣＰＰ３２インヒビターの存在下ま
たは非存在下で、示されたシステインプロテアーゼと共
にインキュベートされた。切断産物は、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅおよびクマシーブルー染色により分析された。 【０８０７】ＩＣＥは、２４ｋＤａのプロＩＧＩＦを、
約１８ｋＤａおよび６ｋＤａの２つのポリペプチドに切
断した。ＩＣＥ切断産物のＮ末端アミノ酸配列決定は、
１８ｋＤａポリペプチドが、天然に存在するＩＧＩＦと
同じＮ末端アミノ酸残基（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ−Ｌｅｕ）を含むことを示した。これは、ＩＣＥ
が、プロＩＧＩＦをオーセンティックなプロセシング部
位（Ａｓｐ３５−Ａｓｎ３６）（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａ
ら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，
６３， ３９６６頁（１９９５）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒ
ａら、Ｎａｔｕｒｅ， ３７８， ８８頁（１９９
５））で切断することを示す。ＣＰＰ３２切断産物のＮ
末端アミノ酸配列決定は、ＣＰＰ３２がＡｓｐ６９−Ｉ
ｌｅ７０でプロＩＧＩＦを切断することを示した。 【０８０８】プロＩＧＩＦのＩＣＥによる切断は、１．
４×１０７Ｍ−１ｓ−１の触媒効率（ｋｃａｔ／ＫＭ）
（ＫＭ＝０．６±０．１μＭ；ｋｃａｔ＝８．６±０．
３ｓ −１）で高度に特異的であり、そして特異的なＩＣ
Ｅインヒビター（Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ−アルデヒド）およびＣｂｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン（Ｎ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｎａｔｕｒ
ｅ， ３５６， ７６８頁（１９９２）；Ｒ．Ｅ．Ｄｏ
ｌｌｅら．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ３７， ５
６３頁（１９９４））により阻害される。 【０８０９】図１Ｃは、インビトロでのＩＣＥ切断物が
プロＩＧＩＦを活性化することを示す。非切断プロＩＧ
ＩＦ、プロＩＧＩＦのＩＣＥ切断産物またはＣＰＰ３２
切断産物、または組換え成熟ＩＧＩＦ（ｒＩＧＩＦ）は
それぞれ、１２ｎｇ／ｍｌまたは１２０ｎｇ／ｍｌの最
終濃度までＡ．Ｅ７細胞培養物に添加された（実施例２
３を参照のこと）。１８時間後、培養培地中のＩＦＮ−
γはＥＬＩＳＡにより定量された。非切断プロＩＧＩＦ
は、検出可能なＩＦＮ−γ誘導活性を有さなかったが、
一方、ＩＣＥ切断プロＩＧＩＦは、Ｔｈ１細胞における
ＩＦＮ−γ産生の誘導に活性であった。 【０８１０】ＩＣＥと同様に、ＩＣＥホモログＴＸはま
た、プロＩＧＩＦを類似の大きさのポリペプチドに切断
した。しかし、その触媒効率は、ＩＣＥについて示され
たものより約２オーダー大きさが低かった。 【０８１１】上記のＣｏｓ細胞実験からの観察と一致し
て、異なる部位（Ａｓｐ６９−Ｉｌｅ７０）ＣＰＰ３２
で切断されたプロＩＧＩＦおよび得られたポリペプチド
は、ほとんどＩＦＮ−γ誘導活性を有さなかった（図１
Ｃ）。ＣＭＨ−１およびグランザイム（ｇｒａｎｚｙｍ
ｅ）Ｂはそれぞれ、任意の有意な程度までプロＩＧＩＦ
を切断しなかった。 【０８１２】合わせて、これらの結果は、ＩＣＥおよび
ＴＸが、Ｃｏｓ細胞およびインビトロの両方において、
オーセンティックな成熟部位で不活性プロＩＧＩＦ前駆
体をプロセスして、生物学的に活性なＩＧＩＦ分子を生
成し得ることを示す。 【０８１３】ＩＣＥによるプロＩＧＩＦのプロセシング
は、その輸送を促進するＩＧＩＦは、インビボで活性化
Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞およびマクロファージにより生成さ
れ、そしてエンドトキシンによる刺激の際に細胞外に輸
出される（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら， Ｉｎｆｅｃｔｉｏ
ｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ６３，３９６６頁
（１９９５）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，
３７８，８８頁（１９９５））。本発明者らは、Ｃｏ
ｓ細胞同時発現系（実施例２３）を使用して、ＩＣＥに
よるプロＩＧＩＦの細胞内切断が、細胞からの成熟ＩＧ
ＩＦの輸出を促進するか否かを調べた。プロＩＬ−１β
については、それがＩＣＥによって活性ＩＬ−１βに切
断される場合、上述の通りである（Ｎ．Ａ．Ｔｈｏｒｎ
ｂｅｒｒｙら、Ｎａｔｕｒｅ， ３５６， ７６８頁
（１９９２））。 【０８１４】図２Ａにおいて、プロＩＧＩＦ単独（レー
ン２および６）についての発現プラスミド、あるいは野
生型（レーン３および７）または不活性変異ＩＣＥ（レ
ーン４および８）をコードする発現プラスミドと組合わ
せてトランスフェクトしたＣｏｓ細胞は、３５Ｓ−メチ
オニンで代謝標識された（実施例２４を参照のこと）。
細胞溶解物（左）および馴化培地（右）は、抗ＩＧＩＦ
抗血清で免疫沈降された。免疫沈降タンパク質は、ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥおよび蛍光光度分析により分析された（図
２Ａ）。 【０８１５】成熟ＩＧＩＦの大きさに対応する１８ｋＤ
ａポリペプチドは、プロＩＧＩＦおよびＩＣＥを同時発
現するＣｏｓ細胞の馴化培地において検出されたが、一
方、プロＩＧＩＦおよび不活性ＩＣＥ変異体（ＩＣＥ−
Ｃ２８５Ｓ）、またはプロＩＧＩＦ単独（−）を同時発
現するＣｏｓ細胞は、非常に弱いレベルのプロＩＧＩＦ
のみを輸出し、成熟ＩＧＩＦは検出されなかった。本発
明者らは、約１０％の成熟ＩＧＩＦが、同時トランスフ
ェクトされた細胞から輸出されたが、一方９９％を超え
るプロＩＧＩＦが細胞内に保持されたと推定する。 【０８１６】本発明者らはまた、細胞溶解物および上記
のトランスフェクト細胞の馴化培地におけるＩＦＮ−γ
誘導活性の存在を測定した（実施例２４を参照のこ
と）。ＩＦＮ−γ誘導活性は、プロＩＧＩＦおよびＩＣ
Ｅを同時発現するＣｏｓ細胞の細胞溶解物および馴化培
地の両方において検出されたが、プロＩＧＩＦ単独また
はＩＣＥ単独のいずれかを発現する細胞においては検出
されなかった（図２Ｂ）。 【０８１７】これらの結果は、プロＩＧＩＦのＩＣＥ切
断は、細胞からの成熟活性ＩＧＩＦの輸出を容易にする
ことを示す。 【０８１８】プロＩＧＩＦは、インビボでのＩＣＥの生
理学的な基質である生理学的条件下のタンパク質分解活
性およびＩＧＩＦ輸送におけるＩＣＥの役割を研究する
ために、本発明者らは、プロＩＧＩＦのプロセシングな
らびにＰｒｏｐｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ誘
発野生型マウスおよびＩＣＥ欠損（ＩＣＥ−／−）マウ
スから採集されたリポ多糖（ＬＰＳ）活性化Ｋｕｐｆｆ
ｅｒ細胞からの成熟ＩＧＩＦの輸送を試験した（実施例
２５）。 【０８１９】図３Ａに示されるように、ＩＣＥ−／−マ
ウス由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞は、ＩＧＩＦ輸送が欠損
している。野生型およびＩＣＥ−／−マウスのＫｕｐｆ
ｆｅｒ細胞溶解物は、ＥＬＩＳＡにより測定されるよう
な類似した量のＩＧＩＦを含んでいた。しかし、ＩＧＩ
Ｆは、野生型の馴化培地にのみ検出され得るが、ＩＣＥ
−／−細胞の馴化培地では検出されなかった。従って、
ＩＣＥ欠損（ＩＣＥ−／−）マウスは、プロＩＧＩＦを
合成するが、細胞外プロＩＧＩＦまたは成熟ＩＧＩＦと
してそれを輸出しない。 【０８２０】ＩＣＥ欠損（ＩＣＥ−／−）マウスが、細
胞内プロＩＧＩＦをプロセスするが、ＩＧＩＦを輸送し
ないか否かを決定するために、実施例２５に記載される
ように、野生型マウスおよびＩＣＥ−／−マウス由来の
Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞が、３５Ｓメチオニンで代謝的に標
識され、そしてＩＧＩＦ免疫沈降実験が、細胞溶解物お
よび馴化培地で行われた。これらの実験は、プロセスさ
れないプロＩＧＩＦが、野生型およびＩＣＥ−／−Ｋｕ
ｐｆｆｅｒ細胞の両方で存在することを証明した。しか
し、１８ｋＤａ成熟ＩＧＩＦは、野生型の馴化培地での
み存在し、そしてＩＣＥ−／−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の馴
化培地では存在しなかった（図３Ｂ）。これは、活性Ｉ
ＣＥが、プロセスされたＩＧＩＦの細胞外への輸送のた
めに細胞において必要とされることを示す。 【０８２１】さらに、野生型Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞由来の
馴化培地は、ＩＦＮ−γ誘導活性を含んでいたが、ＩＣ
Ｅ−／−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の馴化培地は含んでいなか
った。この活性は、中和ＩＬ−１２抗体に不感受性であ
ったので、ＩＬ−１２作用に帰さなかった。ＩＣＥ−／
−Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞の馴化培地におけるＩＧＩＦの非
存在は、プロＩＧＩＦのＩＣＥによるプロセシングが活
性ＩＧＩＦの輸出に必要とされるというＣｏｓ細胞にお
ける知見と一致した。 【０８２２】図３Ｃおよび３Ｄは、ＩＣＥ−／−マウス
が、インビボにおいて、ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γそれ
ぞれの血清レベルを低下したことを示す。熱不活化Ｐ．
ａｃｎｅｓでプライムした野生型（ＩＣＥ＋／＋）およ
びＩＣＥ−／−マウス（ｎ＝３）は、ＬＰＳでチャレン
ジし（実施例２６）、そしてチャレンジされたマウスの
血清中のＩＧＩＦ（図３Ｃ）およびＩＦＮ−γ（図３
Ｄ）のレベルは、ＬＰＳチャレンジの３時間後にＥＬＩ
ＳＡにより測定された（実施例２５）。 【０８２３】Ｐ．ａｃｎｅｓおよびＬＰＳにより刺激さ
れたＩＣＥ−／−マウスの血清は、低下したレベルのＩ
ＧＩＦを含み（図３Ｃ）、そして抗ＩＬ−１２抗体の存
在下でＩＦＮ−γ誘導活性は検出され得なかった。低下
した血清レベルのＩＧＩＦは、ＩＣＥ−／−マウスの血
清における有意により低いレベルのＩＦＮ−γを説明す
ると思われる（図３Ｄ）。なぜなら、本発明者らは、こ
れらの条件下で、ＩＣＥ−／−マウスにおけるＩＬ−１
２の産生において有意な差異を観察しなかったからであ
る。この解釈は、野生型およびＩＣＥ−／−マウス由来
の非接着脾細胞が、インビトロで組換え活性ＩＧＩＦに
より刺激されると、類似した量のＩＦＮ−γを生成した
という知見と一致する。従って、ＩＦＮ−γの損なった
生成は、ＩＣＥ−／−マウスのＴ細胞における明らかな
欠陥によらない。 【０８２４】まとめると、これらの結果は、インビトロ
およびインビボの両方での、ＩＧＩＦ前駆体のプロセシ
ングおよび活性ＩＧＩＦの輸出におけるＩＣＥの重要な
役割を確立する。 【０８２５】血清レベルのＩＦＮ−γとインビボでのＩ
ＣＥ活性との間のより詳細な関連を調べるために、野生
型およびＩＣＥ欠損マウスのＬＰＳでのチャレンジ後の
時間経過が行われた（実施例２６）（図４）。 【０８２６】図４は、野生型マウスにおける血清ＩＦＮ
−γの経過時間の増加を示し、≧１７ｎｇ／ｍｌの維持
されたレベルが、ＬＰＳチャレンジ後の９〜１８時間生
じた。上記の実験により予想されるように、血清ＩＦＮ
−γレベルは、ＩＣＥ−／−マウスにおいて有意により
低く、最大２ｎｇ／ｍｌ（これは、野生型マウスにおい
て観察されたレベルの約１５％である）が同一の時間期
間にわたって達成された（図４）。 【０８２７】動物は、敗血症の臨床的徴候についても観
察され、そして体温が、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍ
ｇ／ｋｇのＬＰＳ（ＩＣＥ−／−のみ）でチャレンジさ
れた、野生型およびＩＣＥ−／−マウスにおいて４時間
間隔で測定された。図４における結果は、野生型マウス
が、ＬＰＳチャレンジの１２時間以内に体温において有
意な減少（３６℃から２６℃）を経験したことを示す。
臨床的敗血症の徴候は明らかであり、そして全ての動物
は、２４〜２８時間以内に死んだ。 【０８２８】対照的に、３０ｍｇ／ｋｇ ＬＰＳにより
チャレンジされたＩＣＥ−／−マウスは、苦痛の最小限
の徴候と共に体温の３℃〜４℃の減少のみを経験し、そ
して致死性は観察されなかった。１００ｍｇ／ｋｇのＬ
ＰＳでチャレンジされたＩＣＥ−／−マウスは、３０ｍ
ｇ／ｋｇのＬＰＳ用量で野生型マウスに類似した臨床的
徴候（体温の減少および死亡率）を経験した。 【０８２９】ＩＣＥインヒビターＡｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨ
Ｏは、ＩＬ−１βおよびＩＦＮ−γ生成の等価なインヒ
ビターである生物学的に活性なＩＧＩＦのプロセシング
および分泌は、ＩＣＥにより媒介されるので、本発明者
らは、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイにおいてＩ
Ｌ−１βおよびＩＦＮ−γに対する、可逆的なＩＣＥイ
ンヒビター（Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ）の活性を比較し
た（実施例２７）。 【０８３０】図５における結果は、Ａｃ−ＹＶＡＤ−Ｃ
ＨＯ ＩＣＥインヒビターの、ヒトＰＢＭＣにおいてＩ
Ｌ−１βおよびＩＦＮ−γ生成を、それぞれ２．５μＭ
のＩＣ５０で減少させる能力について類似の効力を示
す。類似の結果が、野生型マウス脾細胞を用いる研究に
おいて得られた。 【０８３１】これらの知見は、プロＩＧＩＦがＩＣＥの
生理学的な基質であるさらなる証拠を提供し、そしてＩ
ＣＥインヒビターがＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γの生理学
的レベルを制御するための有用な手段であることを示唆
する。 【０８３２】まとめると、本発明者らは、ＩＣＥが、イ
ンビボおよびインビトロでＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γレ
ベルを制御し、そしてＩＣＥインヒビターが、ヒト細胞
においてＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γのレベルを減少し得
ることを見出した。これらの結果は、同時係属米国出願
第０８／７１２，８７８号に記載され、この開示が本明
細書中に参考として援用される。 【０８３３】（組成物および方法）本発明の薬学的組成
物および方法は、インビボでのＩＬ−１、ＩＧＩＦ、お
よびＩＦＮ−γレベルの制御に有用である。従って、本
発明の方法および組成物は、ＩＬ−１、ＩＧＩＦ、およ
びＩＦＮ−γにより媒介される状態を処置するか、また
はこれらの発達、作用の重篤度を低減するために有用で
ある。 【０８３４】本発明の化合物は、ＩＣＥに対する効果的
なリガンドである。従って、これらの化合物は、ＩＬ−
１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、およびＩＦＮ−γが媒介
する疾患における事象を標的および阻害し得、それによ
り、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨、増殖性障
害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパク
の最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発
明の化合物は、ＩＣＥを阻害することにより前駆体ＩＬ
−１βの成熟ＩＬ−１βへの変換を阻害する。ＩＣＥ
は、成熟ＩＬ−１の生成に必須なために、この酵素の阻
害は、成熟ＩＬ−１の生成を阻害することにより、ＩＬ
−１が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎
症）の開始を効果的にブロックする。それゆえ、ＩＬ−
１β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合
物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に機能す
る。 【０８３５】同様に、本発明の化合物は、前駆体ＩＧＩ
Ｆの成熟ＩＧＩＦへの変換を阻害する。従って、ＩＧＩ
Ｆ生成を阻害することにより、本発明の化合物は、ＩＦ
Ｎ−γ生成のインヒビターとして効果的に機能する。 【０８３６】従って、本発明の１つの実施態様は、被験
体におけるＩＧＩＦ生成を減少させる方法を提供し、こ
の方法は、治療的有効量のＩＣＥインヒビターおよび薬
学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を被験体
に投与する工程を包含する。本発明の別の実施態様は、
被験体におけるＩＦＮ−γ生成を減少させる方法を提供
し、この方法は、治療的有効量のＩＣＥインヒビターお
よび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を
被験体に投与する工程を包含する。 【０８３７】別の実施態様において、本発明の方法は、
プロＩＧＩＦを活性ＩＧＩＦに切断し得るＩＣＥ関連プ
ロテアーゼのインヒビター、および薬学的に受容可能な
キャリアを含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を
包含する。１つのこのようなＩＣＥ関連プロテアーゼ
は、上述されるようにＴＸである。従って、本発明は、
ＴＸインヒビターを投与することにより、ＩＧＩＦおよ
びＩＦＮ−γレベルを制御するための方法および薬学的
組成物を提供する。 【０８３８】プロＩＧＩＦを活性ＩＧＩＦ形態にプロセ
スし得る他のＩＣＥ関連プロテアーゼがまた見出され得
る。従って、これらの酵素のインヒビターは、当業者に
より同定され得、そしてまた本発明の範囲内にあること
が予想される。 【０８３９】本発明の化合物は、従来の様式にて、ＩＬ
−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γによ
り媒介される疾患の処置に使用され得る。このような処
置方法、それらの用量レベルおよび必要条件は、利用可
能な方法および技術から、当業者により選択され得る。
例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式お
よびその疾患の重篤度を弱めるのに効果的な量で、ＩＬ
−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γ媒介
疾患を罹っている患者への投与のための薬学的に受容可
能なアジュバントと組み合わせてもよい。 【０８４０】あるいは、本発明の化合物は、長時間にわ
たって、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩ
ＦＮ−γが媒介する疾患に対し個体を処置するか保護す
る組成物および方法にて、使用され得る。化合物は、こ
のような組成物にて、薬学的組成物におけるＩＣＥイン
ヒビターの通常の利用に一致する様式で、単独で、また
は本発明の他の化合物と組み合わせて使用され得る。例
えば、本発明の化合物は、通常ワクチンにおいて使用さ
れる薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ、
そしてＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦ
Ｎ−γが媒介する疾患に対し長期間にわたって個体を保
護するための予防的有効量で投与され得る。 【０８４１】本発明の化合物はまた、種々のＩＬ−１、
アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介する
疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他
のＩＣＥインヒビターと同時投与され得る。 【０８４２】さらに、本発明の化合物は、通常の抗炎症
剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビ
ター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１
β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと共
に使用され得る。 【０８４３】本発明の化合物はまた、ＩＬ−１が媒介す
る疾患症状（例えば、炎症）を予防するかまたは格闘す
るために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒト
αインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メ
チオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチ
ルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン
およびｒＥＰＯ）と組み合わせて、またはプロスタグラ
ンジンと組み合わせて、投与され得る。 【０８４４】本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わ
せ治療において投与するとき、それらは、患者に連続的
にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従っ
た薬学的組成物または予防組成物は、本発明のＩＣＥイ
ンヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せを含
む。 【０８４５】本発明の薬学的組成物は、いずれかの薬学
的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル
と共に、本発明のいずれかの化合物およびそれらの薬学
的に受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物に
おいて使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジ
ュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミ
ナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己エマル
ジョン化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄα−ト
コフェロール ポリエチレングリコール １０００ ス
クシネートまたは他の類似したポリマー送達物質）、血
清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液
基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソ
ルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド
混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミ
ン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、
塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸
マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベー
スの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、
ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマ
ー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる
が、これらに限定されない。本発明の化合物の送達を増
強するために、シクロデキストリン（例えば、α−、β
−、およびγ−シクロデキストリン）、または化学修飾
された誘導体（例えば、２−および３−ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキ
ルシクロデキストリン）、あるいは他の可溶化誘導体も
また有利に使用され得る。 【０８４６】本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口
的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、
頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、
投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組
成物は、任意の従来の非毒性で薬学的に受容可能なキャ
リア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。いく
つかの場合において、処方された化合物またはその送達
形態の安定性を増強するために、処方物のｐＨは、薬学
的に受容可能な酸、塩基、または緩衝液で調整され得
る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮
内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、
病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。 【０８４７】薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能
な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能
な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散
剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸
濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処
方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例え
ば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の
非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射
可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容
可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リ
ンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さ
らに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体とし
て、従来使用されている。この目的には、いずれのブラ
ンドの不揮発性油も使用され得、これには、合成のモノ
グリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例
えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天
然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油ま
たはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した
型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これら
のオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈
剤または分散剤（例えば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似
のアルコール）を含有し得る。 【０８４８】本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口
的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、
および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それら
に限定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途
のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアに
は、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典
型的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用
な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが
挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、その有効
成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の
場合、ある種の甘味料および／または着香剤および／ま
たは着色剤が添加され得る。 【０８４９】本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与の
ための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、
本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、
室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従っ
て、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合するこ
とにより調製され得る。このような物質には、ココアバ
ター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられ
るが、これらに限定されない。 【０８５０】所望の治療が、局所的な適用により容易に
アクセスできる領域または器官を包含するとき、本発明
の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚に
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、キャ
リアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な
軟膏で、処方されるべきである。本発明の化合物の局所
投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油
（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合
物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限
定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリア
に懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なロ
ーションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリ
アには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソル
ベート ６０、セチルエステルワックス、セテアリール
（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、
これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、
直腸坐剤製剤により、または適切な浣腸製剤にて、下部
腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮
パッチもまた、本発明に含まれる。 【０８５１】本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルま
たは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、
薬学的処方の当該分野で周知の技術に従って調製され、
そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコール
または他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるため
の吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該
技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して
調製され得る。 【０８５２】有効成分化合物の１日あたり約０．０１〜
約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約１〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベルは、以下を含むＩＬ−
１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、またはＩＦＮ−γが媒介
する疾患の防止および処置に有用である：炎症性疾患、
自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾
患、変性疾患、壊死疾患、変形性関節症、急性膵炎、慢
性膵炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性
関節リウマチ、全身性紅斑性狼蒼、硬皮症、慢性甲状腺
炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性
糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫好中
球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力
症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片
病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白
血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉
腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細菌性赤
痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、心筋
虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、
ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、および発作による神経
学的損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日
あたり約１〜５回、あるいは連続注入として投与され
る。このような投与は、慢性治療または急性治療として
使用され得る。単回投薬形態を作製するためにキャリア
物質と組合わせされ得る有効成分の量は、処置される宿
主および特定の投薬形態に依存して変化する。代表的な
調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を
含む。好ましくは、このような調製物は、約２０〜約８
０％の活性化合物を含む。 【０８５３】患者の状態の改善の際に、必要であれば、
本発明の化合物、組成物、またはその組合せの維持用量
が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、
またはその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処
置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレ
ベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患
者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する
断続的処置を必要とし得る。 【０８５４】当業者が理解するように、上記の用量より
低いまたは高い用量が必要とされ得る。あらゆる特定の
患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の
因子（使用される特定の化合物、年齢、体重、一般的な
健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物の組
合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対
する素因、および処置医師の判断を含む）に依存する。 【０８５５】本発明の化合物により治療または予防され
得るＩＬ−１媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫性疾
患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、および変
性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明
の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒
介疾患には、変性疾患が挙げられる。 【０８５６】治療または予防され得る炎症性疾患には、
骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸
窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好
ましくは、炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎であ
る。 【０８５７】治療または予防され得る自己免疫性疾患に
は、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼
蒼、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃
炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶
血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性
活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾
患、クローン病、乾癬、および対宿主性移植片病が挙げ
られるが、これらに限定されない。好ましくは、自己免
疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クロー
ン病、または乾癬である。 【０８５８】治療または予防され得る破壊性骨障害に
は、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられ
るが、これらに限定されない。 【０８５９】治療または予防され得る増殖性疾患には、
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノー
マ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、
これらに限定されない。 【０８６０】治療または予防され得る感染性疾患には、
敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙げられ
るが、これらに限定されない。 【０８６１】本発明の化合物により治療または予防され
得るＩＬ−１媒介変性疾患またはＩＬ−１媒介壊死疾患
には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、お
よび心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、変性疾患は、アルツハイマー病である。 【０８６２】本発明の化合物により治療または予防され
得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツハイマー
病、パーキンソン病、脳虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、
多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加
齢、脱毛症、および発作による神経学的損傷が挙げられ
るが、これらに限定されない。 【０８６３】本発明の方法は、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−
γが媒介する炎症状態、自己免疫状態、感染性状態、増
殖性状態、破壊性骨状態、壊死状態、および変性状態
（疾患、障害、または作用を含む）の発達、重篤度、ま
たは作用を処置するか、または低減するために使用され
得、ここで状態は、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの生成の
増大したレベルにより特徴づけられる。 【０８６４】このような炎症性状態の例として、変形性
関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマ
チ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳虚
血、心筋虚血、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられる
が、これらに限定されない。好ましくは、炎症性状態
は、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝
炎、および成人呼吸窮迫症候群である。 【０８６５】このような感染性状態の例として、感染性
肝炎、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙
げられるが、これらに限定されない。 【０８６６】このような自己免疫状態の例として、糸球
体腎炎、全身性紅斑性狼蒼、硬皮症、慢性甲状腺炎、グ
レーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病
（Ｉ型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己
免疫好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発
性硬化症、乾癬、扁平苔癬、対宿主性移植片病、急性皮
膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベー
チェット病、急性皮膚炎、アトピー性皮膚病、赤芽球ろ
う、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、およびネフ
ローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。 【０８６７】好ましくは、自己免疫状態は、糸球体腎
炎、インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿
病、乾癬、対宿主性移植片病（移植片拒絶を含む）、お
よび肝炎が挙げられるが、これらに限定されない。 【０８６８】このような破壊性骨障害の例として、骨粗
鬆症および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、こ
れらに限定されない。 【０８６９】このような増殖性状態の例として、急性骨
髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カ
ポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これ
らに限定されない。 【０８７０】このような神経変性状態の例として、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病
が挙げられるが、これらに限定されない。 【０８７１】本発明は、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧ
ＩＦ、およびＩＦＮ−γが媒介する疾患を予防し治療す
るために、本明細書で開示の化合物を使用することに焦
点をあてているものの、本発明の化合物はまた、他のシ
ステインプロテアーゼのインヒビターとして使用され得
る。 【０８７２】本発明の化合物はまた、ＩＣＥまたは他の
システインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬と
して有用である。市販試薬としては、本発明の化合物お
よびそれらの誘導体を使用してＩＣＥおよびＩＣＥホモ
ログのための生化学的アッセイまたは細胞アッセイにお
ける標的ペプチドのタンパク質分解をブロックし得る
か、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグ
ラフィー用の拘束基質として安定な樹脂に結合し得る。
市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特徴づけ
るこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかであ
る。 【０８７３】（Ｎ−アシルアミノ化合物を調製するプロ
セス）本発明のＩＣＥインヒビターは、従来の技術を用
いて合成され得る。有利には、これらの化合物は、従来
より、容易に利用可能な出発物質から合成される。本発
明の化合物は、既知の最も容易に合成されるＩＣＥイン
ヒビターの中にある。以前に記載されたＩＣＥインヒビ
ターは、しばしば、４つ以上のキラル中心および多くの
ペプチド結合を含む。本発明の化合物が合成され得る相
対的な容易さは、これらの化合物の大規模な生成を示
す。 【０８７４】例えば、本発明の化合物は、本明細書中に
記載されるプロセスを用いて調製され得る。当業者によ
り認識され得るように、これらのプロセスは、本願に記
載および請求される化合物が合成され得る唯一の手段で
はない。さらなる方法は、当業者に明らかである。さら
に、本明細書中に記載される種々の合成工程は、所望の
化合物を生じるための、別の配列または順番で行われ得
る。 【０８７５】本発明はまた、本発明の化合物を調製する
ための好ましい方法を提供する。従って、別の実施態様
において、（Ｍ）は以下の工程を含む、Ｎ−アシルアミ
ノ化合物を調製するためのプロセスが提供される： （ａ）不活性雰囲気下室温で、不活性溶媒、トリフェニ
ルフォシン、求核性スカベンジャー、およびテトラキス
−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）の存在下
で、カルボン酸とＮ−ａｌｌｏｃ保護アミン（ａｍｉｎ
ｏ）とを混合する工程；および （ｂ）ＨＯＢＴおよびＥＤＣを工程（ａ）の混合物に添
加し；そして必要に応じて以下のさらなる工程を含む工
程： （ｃ）酸およびＨ２Ｏの存在下で、工程（ｂ）の混合物
を加水分解する工程であって、ここで工程（ｂ）の混合
物は、加水分解前に必要に応じて濃縮される、工程。 【０８７６】好ましくは、不活性溶媒は、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合
物である。 【０８７７】好ましくは、求核スカベンジャーは、ジメ
ドン、モルフォリン、トリメチルシリルジメチルアミ
ン、またはジメチルバルビツール酸である。より好まし
くは、求核スカベンジャーは、トリメチルシリルジメチ
ルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。 【０８７８】好ましくは、溶液は、トリフルオロ酢酸を
約１〜９０重量％含む。より好ましくは、溶液は、トリ
フルオロ酢酸を約２０〜５０重量％含む。あるいは、溶
液は、塩酸を約０．１〜３０重量％含む。より好ましく
は、溶液は、塩酸を約０．１〜３０重量％含む。 【０８７９】より好ましくは、上記のプロセスにおい
て、不活性溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ
２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物であり、そして求核スカ
ベンジャーは、ジメドン、モルフォリン、トリメチルシ
リルジメチルアミン、またはジメチルバルビツール酸で
ある。 【０８８０】最も好ましくは、上記のプロセスにおい
て、不活性溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＣＨ
２Ｃｌ２およびＤＭＦの混合物であり、そして求核スカ
ベンジャーは、トリメチルシリルジメチルアミンまたは
ジメチルバルビツール酸である。好ましくは、Ｎ−アシ
ルアミノ化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）により示さ
れ： 【０８８１】 【化５４５】 ここで：Ｒ１は、実施態様（Ａ）において上記で定義さ
れ；Ｒ２は以下であり： 【０８８２】 【化５４６】 ここで、Ｒ５１は、実施態様（Ｂ）において上記で定義
され； 【０８８３】 【化５４７】 または 【０８８４】 【化５４８】 。 【０８８５】好ましくは、Ｎ−ａｌｌｏｃ−保護アミン
は： 【０８８６】 【化５４９】 であり、ここでＲ５１は上記で定義される。 【０８８７】好ましいプロセスにおいて、置換基は実施
態様（Ａ）において定義される。あるいは、Ｎ−アシル
アミノ化合物は式（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、
Ｒ １は実施態様（Ｂ）において上記で定義され、そして
Ｒ２は実施態様（Ｍ）において上記で定義される。 【０８８８】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｂ）において上記で定義され
る。 【０８８９】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｃ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０８９０】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｃ）において上記で定義され
る。 【０８９１】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｄ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０８９２】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｄ）において上記で定義され
る。 【０８９３】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｅ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０８９４】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｅ）において上記で定義され
る。 【０８９５】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｆ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０８９６】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｆ）において上記で定義され
る。 【０８９７】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｇ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｇ）において上記で定義される。 【０８９８】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｇ）において上記で定義され
る。 【０８９９】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｈ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０９００】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｈ）において上記で定義され
る。 【０９０１】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｉ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０９０２】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｉ）において上記で定義され
る。 【０９０３】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｊ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０９０４】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｊ）において上記で定義され
る。 【０９０５】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｋ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０９０６】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｋ）において上記で定義され
る。 【０９０７】あるいは、Ｎ−アシルアミノ化合物は、式
（ＶＩＩＩ）により示され、ここで、Ｒ１は実施態様
（Ｌ）において上記で定義され、そしてＲ２は実施態様
（Ｍ）において上記で定義される。 【０９０８】好ましくは、これらの別のプロセスにおい
て、置換基は実施態様（Ｌ）において上記で定義され
る。 【０９０９】本発明をより十分に理解するために、以下
の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的の
ためのみであり、そしていかようにも、本発明の範囲を
限定するように解釈されるべきではない。 【０９１０】 【実施例】（実施例１） （ＩＣＥの阻害）本発明の化合物について、以下の３つ
の方法を用いて、阻害定数（Ｋｉ）およびＩＣ５０値を
得た。 【０９１１】（１． ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセ
イ）このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａ
ｌａ−Ａｓｐ−ｐニトロアニリド基質を用いて行う。類
似基質の合成は、Ｌ．Ａ． Ｒｅｉｔｅｒ （Ｉｎｔ．
Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．
４３、８７〜９６（１９９４））に記載されている。こ
のアッセイ混合物は、以下を含有する： ６５μｌの緩衝液（１０ ｍＭトリス、１ ｍＭ ＤＴ
Ｔ、 ０．１％ ＣＨＡＰＳ ＠ｐＨ ８．１） １０μｌのＩＣＥ （約１ｍＯＤ／分の速度を得るため
の５０ ｎＭの最終濃度） ５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター混合物 ２０μｌの４００μＭ基質（８０ μＭの最終濃度） １００μｌの全反応容量 この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルのマイクロタイ
タープレートで行う。ここで挙げた順序で、このウェル
に、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（もし、インヒビタ
ーが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、
全ての成分が全てのウェルに存在する時点から始めて１
５分間、室温でインキュベートしたままにする。このマ
イクロタイタープレートの読みを、３７℃でインキュベ
ートするようにセットする。１５分間のインキュベーシ
ョン後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応
を、３７℃で２０分間での４０５〜６０３ ｎｍの発色
団（ｐＮＡ）の放出を追跡することによりモニターす
る。データの線形適合（ｌｉｎｅａｒ ｆｉｔ）を行
い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒビターの
関与する実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他
の実験では、１００μｌの容量を補うために緩衝液を用
いる。 【０９１２】（２． 蛍光性基質を用いた酵素アッセ
イ）このアッセイは、本質的に、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ
ら（Ｎａｔｕｒｅ ３５６：７６８〜７７４（１９９
２））に従って行ない、この文献に述べてある基質１７
を用いる。この基質は、以下である：アセチル−Ｔｙｒ
−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリ
ン（ＡＭＣ）。以下の成分を混合する： ６５μｌの緩衝液（１０ ｍＭトリス、１ ｍＭ ＤＴ
Ｔ、 ０．１％ ＣＨＡＰＳ ＠ｐＨ ８．１） １０μｌのＩＣＥ （２〜１０ ｎＭの最終濃度） ５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター溶液 ２０μｌの１５０μＭ基質（３０ μＭの最終濃度） １００μｌの全反応容量 このアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレー
トで行う。このウェルに、緩衝液およびＩＣＥを添加す
る。これらの成分を、温度制御したウェルプレートに
て、３７℃で１５分間インキュベートしたままにする。
１５分間のインキュベーション後、これらのウェルに基
質を直接添加することにより反応を開始し、この反応
を、３８０ ｎｍの励起波長および４６０ ｎｍの発光
波長を用いたＡＭＣ発蛍光団の放出を追跡することによ
り３７℃で３０分間モニターする。各ウェルに対するデ
ータの線形適合操作を行い、その速度を、秒あたりの蛍
光単位で決定する。 【０９１３】酵素阻害定数（Ｋｉ）または阻害様式（競
合的、不競合的もしくは非競合的）の決定については、
種々のインヒビター濃度での酵素アッセイにて決定した
速度データを、標準的酵素動力学的式（Ｉ．Ｈ． Ｓｅ
ｇｅｌ 、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｅｃｅ、１９７５を参照のこ
と）にコンピューターで適合させる。 【０９１４】不可逆的インヒビターについての２次速度
定数の決定を、蛍光対時間データをＭｏｒｒｉｓｏｎの
進行式に適合させることにより行った。Ｍｏｒｒｉｓｏ
ｎ，Ｊ．Ｆ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．， ２， ３４７−３６８頁 （１９８５）。Ｔｈ
ｏｒｎｂｅｒｒｙらは、ＩＣＥの不可逆的インヒビター
の速度定数の測定のためのこれらの方法の記載を発表し
た。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ， Ｎ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ， ３３， ３９２３−３９４０頁
（１９９４）。動力学的に事前の複合体形成が観察され
得ない化合物については、２次速度定数
（ｋｉｎａｃｔ）を、ｋｏｂｓ対［Ｉ］の直線プロット
の勾配から直接得る。酵素への事前の複合体形成が検出
され得る化合物については、ｋｏｂｓ対［Ｉ］の双曲線
プロットを、飽和動力学についての式に適合させて、最
初にＫｉおよびｋ’を得る。次いで、２次速度定数ｋ
ｉｎａｃｔを、ｋｉ／Ｋ’により得る。 【０９１５】（３． ＰＢＭＣ細胞アッセイ）ヒト末梢
血単核細胞（ＰＢＭＣ）または強化（ｅｎｒｉｃｈｅ
ｄ）付着性単核細胞の混合集団を用いた、ＩＬ−１βア
ッセイ ＩＣＥによるプレＩＬ−１βのプロセッシングを、種々
の細胞供給源を用いて、細胞培養物で測定し得る。健康
なドナーから得たヒトＰＢＭＣは、多くのクラスの生理
学的スティミュレーターに応答してインターロイキンお
よびサイトカインのスペクトルを生じるリンパ球のサブ
タイプおよび単核細胞の混合集団を提供する。ＰＢＭＣ
に由来の付着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカ
イン生成の選択研究のための正常な単球の強化供給源を
提供する。 【０９１６】（実験手順）ＤＭＳＯまたはエタノール中
の試験化合物の最初の希釈シリーズを調製し、ＲＰＭＩ
−１０％ＦＢＳ培地（これは、２ ｍＭのＬ−グルタミ
ン、１０ ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０Ｕの５０μｇ／ｍｌ
のｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有する）に引き続き希釈し
て、０．４％ＤＭＳＯまたは０．４％エタノールを含む
４×最終試験濃度の薬剤をそれぞれ得る。ＤＭＳＯの最
終濃度は、全ての薬剤希釈液に対して０．１％である。
ＩＣＥ阻害アッセイで決定した試験化合物の見掛けのＫ
ｉを含めた濃度滴定は、一般に、一次化合物の選別に用
いられる。 【０９１７】一般に、５個〜６個の化合物希釈液を試験
し、各細胞培養物の上清に対して二連のＥＬＩＳＡ測定
を用いて、この細胞成分のアッセイを２連で行った。 【０９１８】ＰＢＭＣの単離およびＩＬ−１のアッセ
イ：１パイント（４０〜４５ ｍｌの最終容量の血漿お
よび細胞を生じる）のヒト血液から単離したバッフィー
コート細胞を、８０ ｍｌまで培地で希釈し、Ｌｅｕｋ
ｏＰＲＥＰ分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎ
ｓｏｎ）に、それぞれ、１０ ｍｌの細胞懸濁液を重層
する。１５００〜１８００×ｇでの１５分間の遠心分離
後、この血漿／培地層を吸引し、次いで、この単核細胞
層をパスツールピペットで集め、そして１５ ｍｌの円
錐型遠心チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。培地を加
えて、その容量を１５ ｍＬとし、穏やかに細胞を反転
することにより混合し、そして３００×ｇで１５分間遠
心分離する。このＰＢＭＣペレットを小容量の培地に再
懸濁し、細胞を数えて、６×１０６細胞／ｍｌに調整す
る。 【０９１９】この細胞アッセイのためには、２４ウェル
の平底細胞組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウ
ェル（０．５ ｍｌの試験化合物希釈液および０．５
ｍｌのＬＰＳ溶液（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ−３０１２；完全
ＲＰＭＩ培地で調製した２０ｎｇ／ｍｌ溶液；最終ＬＰ
Ｓ濃度は５ ｎｇ／ｍｌ））に、１．０ ｍｌの細胞懸
濁液を添加する。試験化合物およびＬＰＳの０．５ ｍ
ｌ添加物は、通常、このウェルの内容物を混合するのに
充分である。１実験あたり、３個のコントロール混合物
を操作し、それらは、ＬＰＳのみ、溶媒ビヒクルコント
ロール、および／または最終培養容量を２．０ ｍｌに
調整するためのさらなる培地のいずれかである。この細
胞培養物を、５％のＣＯ２の存在下にて、３７℃で１６
〜１８時間インキュベートする。 【０９２０】インキュベーション期間の最終時点で、細
胞を取り出し、１５ ｍｌの円錐型遠心チューブに移
す。２００ ｘｇでの１０分間の遠心分離後、上清を取
り出し、１．５ ｍｌのエッペンドルフチューブに移
す。この細胞ペレットは、プレＩＬ−１β特異的抗血清
を用いるウェスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡに
より、サイトゾル抽出液中のプレＩＬ−１βおよび／ま
たは成熟ＩＬ−１βの含量を生化学的に評価するために
利用され得ることは注目され得る。 【０９２１】（付着性単核細胞の単離）上記のように、
ＰＢＭＣを単離し調製する。まずウェルに培地（１．０
ｍｌ）を添加し、続いて、このＰＢＭＣ懸濁液０．５
ｍｌを添加する。１時間のインキュベーション後、プ
レートを穏やかに振盪し、各ウェルから、非付着性細胞
を吸引する。次いで、培地１．０ ｍＬと共に、ウェル
を穏やかに３回洗浄し、１．０ ｍＬ培地に最終的に再
懸濁させる。付着性細胞の強化により、一般に、１ウェ
ルあたり、２．５〜３．０×１０５の細胞が生じる。試
験化合物の添加、ＬＰＳ、細胞のインキュベーション条
件および上清のプロセッシングを、上記のように進行さ
せる。 【０９２２】（ＥＬＩＳＡ）成熟ＩＬ−１βの測定用
に、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ）を使用した。製造業者の指示に従って、アッセイ
を行う。ＰＢＭＣおよび付着性単核細胞ポジティブコン
トロールの両方にて、約１〜３ ｎｇ／ｍｌの成熟ＩＬ
−１βレベルを観察した。ＥＬＩＳＡアッセイを、試験
パネルでの上清の最適な希釈液を選択するために、ＬＰ
Ｓポジティブコントロールに由来の上清の１：５、１：
１０および１：２０希釈液で行う。 【０９２３】化合物の阻害能力を、ＩＣ５０値で表わ
し、これは、ポジティブコントロールと比較して、５０
％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出されるインヒビター
濃度である。 【０９２４】当業者は、本明細書中に記載されるような
細胞アッセイにおいて得られた値は、複数の因子（例え
ば、細胞型、細胞供給源、増殖条件など）に依存し得る
ことを理解する。 【０９２５】（実施例２） （マウスにおける薬物動態学的研究）ペプチジルＩＣＥ
インヒビターは、１００μ／分／ｋｇを超えるクリアラ
ンス速度で迅速に浄化される。低速のクリアランス速度
を有する化合物は、ペプチジルＩＣＥインヒビターに比
較して、改良された薬物動態学特性を有する。 【０９２６】下記に記載の方法を用いて、本発明の数種
の化合物についてのマウスにおけるクリアランス速度
（μ／分／ｋｇ）を得た。 【０９２７】（サンプル調製および投与）化合物を、滅
菌ＴＲＩＳ溶液（０．０２Ｍまたは０．０５Ｍ）中に、
２．５ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解した。完全溶液を保証する
必要がある場合は、まず、サンプルを最少量のジメチル
アセトアミド（総溶液容積の最大５％）に溶解し、次
に、ＴＲＩＳ溶液で希釈した。 【０９２８】薬物溶液を、ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ −２６
〜３１ｇ）に、尾の静脈を介して、２５ ｍｇ／ｋｇの
薬物用量を与える１０ ｍｌ／ｋｇの用量容積で投与し
た。 【０９２９】マウスに、各時点（一般的に、２分から２
時間）について５匹の群で投与し、次に適切な時間に、
その動物をハロタンで麻酔し、そして、頚静脈切断によ
って、血液を個々のヘパリン化チューブに収集した。血
液サンプルを０℃に冷却し、次に血漿を分離し、そして
アッセイを行うまで−２０℃で貯蔵した。バイオアッセ
イ血漿サンプル中の薬物濃度を、ＵＶまたはＭＳ（ＥＳ
Ｐ）検出を用いるＨＰＬＣ分析によって測定した。逆相
クロマトグラフィーを、イソクラティク条件下で、水性
緩衝液／アセトニトリル混合物からなる溶離剤によっ
て、Ｃ１からＣ１８までの種々の結合相を用いて、実施
した。 【０９３０】定量は、０．５から５０μｇ／ｍｌの範囲
の濃度を与える薬物溶液に、血漿に加えることにより作
成された検量線を用いる外部標準法によった。 【０９３１】分析前に、血漿サンプルを、アセトニトリ
ル、メタノール、トリクロロ酢酸、または過塩素酸を加
え、その後１０，０００ ｇ にて１０分間遠心分離し
て、脱タンパク質化した。２０μｌ〜５０μｌのサンプ
ル容量を、分析のために注入した。 【０９３２】（化合物２１４ｅ） （投与およびサンプリング）薬物を滅菌０．０２Ｍ Ｔ
ｒｉｓに溶解して、２．５ ｍｇ／ｍｌ溶液を得、それ
を５匹の雄ＣＤ−１マウスの１１グループに、２５ ｍ
ｇ／ｋｇ用量で、尾静脈を介して投与した。以下の各時
点（２、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、および１２０分）で、１グループの動物を麻酔し、
そして血液をヘパリン化チューブに収集した。分離後
に、血漿を、アッセイされるまで、−２０℃で貯蔵し
た。 【０９３３】（アッセイ）血漿のアリコート（１５０μ
ｌ）を、５％過塩素酸（５μｌ）で処理し、次にボルテ
ックスにより混合して、遠心分離の前に９０分間放置し
た。得られた上清を分離し、そして２０μｌをＨＰＬＣ
分析のために注入した。 ＨＰＬＣ条件 カラム １００×４．６ ｍｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＫＲ １００ ５Ｃ４ 移動相 ０．１ ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５ ８６％ アセトニトリル １４％ 流速 １ ｍｌ／分 検出 ２１０ ｎｍでのＵＶ 保持時間 ３．４ 分 分析結果は、薬物の平均血漿レベルが、２分で約７０μ
ｇ／ｍｌから９０分および１２０分で＜２μｇ／ｍｌに
減少したことを示した。 【０９３４】（化合物２１７ｅ） （投与およびサンプリング）薬物を滅菌０．０２Ｍ Ｔ
ｒｉｓに溶解して、２．５ ｍｇ／ｍｌ溶液を得、それ
を５匹の雄ＣＤ−１マウスの１１グループに、２５ ｍ
ｇ／ｋｇ用量で、尾静脈を介して投与した。以下の各時
点（２、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、および１２０分）で、１グループの動物を麻酔し、
そして血液をヘパリン化チューブに収集した。分離後
に、血漿を、アッセイされるまで、−２０℃で貯蔵し
た。 【０９３５】（アッセイ）血漿のアリコート（１００μ
ｌ）を、アセトニトリル（１００μｌ）で希釈し、次
に、１０分の遠心分離前に２０秒間ボルテックスするこ
とより混合した。得られた上清を分離し、そして２０μ
ｌをＨＰＬＣ分析のために注入した。 【０９３６】 （ＨＰＬＣ条件） カラム １５０×４．６ ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢＣ８ 移動相 ０．０５Ｍ リン酸緩衝液 ｐＨ ７．１ ７２％ アセトニトリル ２８％ 流速 １．４ ｍｌ／分 検出 ２１０ ｎｍでのＵＶ 保持時間 ３．０分および３．６分（ジアステレオマー） 分析結果は、平均血漿濃度が、２分で約５５μｇ／ｍｌ
から６０〜１２０分で＜０．２μｇ／ｍｌに減少したこ
とを示した。 【０９３７】（実施例３）ペプチジルＩＣＥインヒビタ
ーは、８０ｍｌ／分／ｋｇを超えるクリアランス速度で
迅速に浄化される。低いクリアランス速度を有する化合
物は、ペプチジルＩＣＥインヒビターと比較して改良さ
れた薬物動態学的特性を有する。下記に記載の方法を用
いて、本発明の数種の化合物についてのラットにおける
クリアランス速度（ｍｌ／分／ｋｇ）を得た。 【０９３８】（インビボラットクリアランスアッセイ）
麻酔下のラットの頚静脈血管および頚動脈血管のカニュ
ーレ挿入を、薬物動態学的研究の１日前に実施した。
Ｍ．Ｊ． Ｆｒｅｅ， Ｒ．Ａ． Ｊａｆｆｅｅ；
「血液およびその他の体液収集のためのカニューレ挿入
技術（Ｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｂｌｏｏｄ
ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｏｄｉｌｙ ｆｌｕｉｄ
ｓ）」； Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ； ４８０−４
９５頁； Ｎ．Ｊ． Ａｌｅｘａｎｄｅｒ編；Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； （１９７８）。薬物（１０
ｍｇ／ｍＬ）を、通常、１００ ｍＭ炭酸水素ナトリウ
ムを含有する１：１の割合のプロピレングリコール／生
理食塩水からなるビヒクル中で、頚静脈を介して投与し
た。動物に１０−２０ ｍｇ薬物／ｋｇを投与し、そし
て血液サンプルを、０、２、５、７、１０、１５、２
０、３０、６０、および９０分で内在頸動脈カテーテル
から採取した。血液を遠心分離して血漿を取り出し、分
析までー２０℃で貯蔵した。データの薬物動態学的分析
を、ＲＳｔｒｉｐ（ＭｉｃｒｏＭａｔｈ Ｓｏｆｔｗａ
ｒｅ， ＵＴ）および／またはＰｃｎｏｎｌｉｎ（ＳＣ
Ｉ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ＮＣ）のような標準的なソフ
トウエアを使用して、非線形回帰によて実施し、クリア
ランス値を得た。 【０９３９】（分析）ラット血漿を、等容量のアセトニ
トリル（０．１％ ＴＥＡを含む）で抽出した。次に、
サンプルを約１，０００×ｇで遠心分離し、そして上清
を勾配ＨＰＬＣで分析した。典型的なアッセイ手順を下
記に記載する。 【０９４０】２００μＬの血漿を、アセトニトリル中の
０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２００μＬおよび
５０％塩化亜鉛水溶液１０μＬで沈澱させ、ボルテック
スして、次に約１０００×ｇで遠心分離し、そして上清
を回収して、そしてＨＰＬＣで分析した。 【０９４１】 （ＨＰＬＣ手順） カラム： Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＣＮ（４．６×１５０ ｍｍ） （粒子の大きさ５μ） カラム温度： ５０℃ 流速： １．０ ｍＬ／分 注入容量： ７５μＬ 移動相： Ａ ＝水中の０．１％ ＴＦＡ および Ｂ ＝１００％アセトニトリル 使用された 濃度勾配 ： １５．５ 分間に１００％ Ａ〜３０％ Ａ １６分で０％ Ａ １９．２分で１００％ Ａ 波長： ２１４ ｎｍ 標準曲線は、２０、１０、５、２、および１μｇ／ｍｌ
濃度で作成した。 【０９４２】（実施例４） （ＩＬ−１β産生についての全血アッセイ）下記に記載
されている方法を用いて、本発明の数種の化合物に対す
るＩＣ５０値を得た。 【０９４３】（目的）全血アッセイは、ＩＬ−１ｂ（ま
たは他のサイトカイン）の産生、および潜在的なインヒ
ビターの活性を測定するための簡単な方法である。リン
パ球および炎症細胞型のその全補体、血漿タンパク質の
スペクトル、および赤血球を含む、このアッセイ系の複
雑さは、ヒトインビボ生理学的条件の理想的なインビト
ロ代表例である。 【０９４４】（材料） 発熱物質を含まないシリンジ（約３０ ｃｃ） 凍結乾燥Ｎａ２ＥＤＴＡを含む発熱物質を含まない滅菌
減圧チューブ（４．５ｍｇ／１０ ｍｌチューブ） ヒト全血サンプル（約３０〜５０ ｃｃ） １．５ ｍｌエッペンドルフチューブ 試験化合物ストック溶液（ＤＭＳＯまたはその他の溶媒
中で約２５ｍＭ） エンドトキシンを含まない塩化ナトリウム溶液（０．９
％）、および、ＨＢＳＳ中１ ｍｇ／ｍｌのＨＢＳＳリ
ポ多糖（Ｓｉｇｍａ； Ｃａｔ．＃ Ｌ−３０１２）ス
トック溶液 ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ； Ｃａｔ ＃ ＤＬＢ５０） ＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ； Ｃａｔ ＃ ＤＴＡ５０） 水浴またはインキュベーター （全血アッセイ実験手順）インキュベーターまたは水浴
を３０℃に設定する。血液の０．２５ ｍｌアリコート
を１．５ ｍｌエッペンドルフチューブに入れる。 注意：全血サンプルチューブを、２つのアリコートごと
の後に確実に逆さにする。反復における相違は、細胞が
沈澱し、そして不均一に懸濁されたときに生じ得る。ポ
ジティブ置換ピペットの使用もまた反復アリコート間の
相違を最少にする。 【０９４５】連続希釈によって、発熱物質を含まない滅
菌生理食塩水中に、薬物希釈物を調製する。ＩＣＥ阻害
アッセイによって決定される、試験化合物に対する見か
けＫ ｉを一括する（ｂｒａｃｋｅｔ）一連の希釈物は、
一般的に、一次化合物スクリーニングに使用される。非
常に疎水性の化合物については、溶解度を増すために、
同じ血液ドナーから得た新鮮な血漿またはＰＢＳ含有５
％ＤＭＳＯ中に、化合物希釈物を調製した。 【０９４６】２５μｌの試験化合物希釈物またはビヒク
ルコントロールを添加し、そしてそのサンプルをおだや
かに混合する。次に、５．０μｌのＬＰＳ溶液（新鮮に
調製されストックされた２５０ ｎｇ／ｍｌ：５．０
ｎｇ／ｍｌ最終濃度ＬＰＳ）を添加し、そして再度混合
する。適宜混合して、水浴中３０℃にて、１６〜１８時
間インキュベートする。あるいは、チューブを、同じイ
ンキュベーション期間で４ ｒｐｍに調節した回転装置
に設置し得る。このアッセイは、次のコントロールとと
もに、２連または３連に設定されるべきである：ネガテ
ィブコントロール−ＬＰＳなし；ポジティブコントロー
ル−試験インヒビターなし；ビヒクルコントロール−実
験に使用される最高濃度のＤＭＳＯまたは化合物溶媒。
さらなる生理食塩水を、全コントロールチューブに添加
し、コントロールおよび実験全血試験サンプルの両方の
容量を標準化する。 【０９４７】インキュベーション期間後に、全血サンプ
ルを、微量遠心管中約２０００ ｒｐｍで１０分間遠心
分離し、血漿を新しい微量遠心管に移し、そして必要で
あれば、１０００×ｇで遠心分離して残渣血小板をペレ
ット化する。血漿サンプルは、ＥＬＩＳＡによるサイト
カインレベルについてのアッセイ前に、−７０℃で凍結
保存され得る。 【０９４８】（ＥＬＩＳＡ）ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−
αの測定用に、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６１４ Ｍｃ
Ｋｉｎｌｅｙ Ｐｌａｃｅ Ｎ．Ｅ． Ｍｉｎｎｅａｐ
ｏｌｉｓ， ＭＮ ５５４１３）定量キットを使用し
た。アッセイは、製造者の指示に従って実施した。個々
の範囲のポジティブコントロールにおいて約１〜５ ｎ
ｇ／ｍｌのＩＬ−１βレベルを観察した。全サンプルに
対する１：２００の希釈血漿は、ＥＬＩＳＡ結果につい
ての実験でＥＬＩＳＡ標準曲線の直線範囲を考慮するの
に十分であった。全血アッセイで相違が観察されるとき
は、標準希釈物を最適化する必要性があり得る。Ｎｅｒ
ａｄ， Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉ
ｏｌ．， ５２， ６８７−６９２頁（１９９２）。 【０９４９】（実施例５） （ＩＣＥホモログの阻害） （１．ＩＣＥホモログの単離）バキュロウイルス発現系
を使用する昆虫細胞でのＴＸ発現。Ｔｘ ｃＤＮＡ（Ｆ
ａｕｃｈｅｕら、前出 １９９５）を、改変ｐＶＬ１３
９３トランスファーベクターにサブクローン化し、得ら
れたプラスミド（ｐＶＬ１３９３／ＴＸ）を、ウイルス
ＤＮＡとともに、昆虫細胞にコトランスフェクトし、そ
して組み換えバキュロウイルスを同定した。高力価組み
換えウイルスストックの作製後に、培地を、視覚化ＩＣ
Ｅアッセイを用いてＴＸ活性について試験した。典型的
には、組み換えウイルスストックによる、５のＭＯＩで
のＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ
９）昆虫細胞の感染は、４８時間後に４．７μｇ／ｍｌ
の最大発現をもたらした。ＩＣＥを、アッセイでの標準
として使用した。 【０９５０】ＩＣＥまたはＴＸのアミノ末端Ｔ７タグ化
バージョンもまた発現された。組み換えタンパク質の同
定および精製を助けるように初めに設計された種々の構
築物もまた、異なるホモログによって経験されるアポト
ーシスの発現の異なるレベル、および相対的レベルの試
験を可能にした。感染Ｓｆ９細胞でのアポトーシス（ト
リパンブルー 封入アッセイによって試験された）は、
ウイルスＤＮＡのみに感染した細胞と比較して、ＩＣＥ
またはＴＸを発現する株において増大した。Ｎ−末端
（Ｈｉｓ）６−タグ化ＣＰＰ３２のＥ． ｃｏｌｉでの
発現および精製。Ｓｅｒ（２９）で開始するＣＰＰ３２
（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉら、前出 １９
９４）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡを、ｃＤＮＡ
の５’および３’の両末端に、インフレームでＸｈｏＩ
部位を付加するプライマーでＰＣＲ増幅し、そして得ら
れたＸｈｏＩフラグメントをＸｈｏ Ｉ切断 ｐＥＴ−
１５ｂ発現ベクターに連結して、融合タンパク質のｎ−
末端に（ｈｉｓ）６タグを有するインフレーム融合物を
作製する。推定組み換えタンパク質は、ＭＧＳＳＨＨＨ
ＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥのアミノ配列で開始
し、ここでＬＶＰＲＧＳは、トロンビン切断部位を示
し、Ｓｅｒ（２９）で開始するＣＰＰ３２が続く。 こ
のプラスミドを有するＥ． ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ
３）を、３０℃にて対数増殖期まで増殖させ、次に、
０．８ ｍＭ ＩＰＴＧによって誘導した。細胞を、Ｉ
ＰＴＧ添加の２時間後に採取した。溶解物を調製し、そ
して可溶性タンパク質を、Ｎｉ−アガロースクロマトグ
ラフィーによって精製した。発現されたＣＰＰ３２タン
パク質の全ては、プロセスされた形態であった。Ｎ−末
端配列分析は、プロセッシングがＡｓｐ（１７５）とＳ
ｅｒ（１７６）と間の確実な部位で生じたことを示し
た。２００ ｍｌ培養物から約５０μｇのＣＰＰ３２タ
ンパク質を得る。活性部位滴定によって測定されたよう
に、精製タンパク質は、全て活性であった。プロテアー
ゼ調製物もまた、ＰＡＲＰおよび合成ＤＥＶＤ−ＡＭＣ
基質の切断において、インビトロで非常に活性であった
（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、前出 １９９５）。 【０９５１】（２．ＩＣＥホモログの阻害）ＩＣＥホモ
ログに対する可逆的インヒビターパネルの選択性を、表
１に示す。ＩＣＥ酵素アッセイを、ＹＶＡＤ−ＡＭＣ基
質（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出１９９２）を使用し
て、Ｗｉｌｓｏｎら（前出 １９９４）に従って実施し
た。ＴＸ活性のアッセイを、ＩＣＥと同じ条件下で、Ｉ
ＣＥ基質を使用して実施した。ＣＰＰ３２のアッセイ
は、ＤＥＶＤ−ＡＭＣ基質を使用して実施した（Ｎｉｃ
ｈｏｌｓｏｎら、前出 １９９５）。一般的に、広範囲
の骨格に対するＩＣＥおよびＴＸ間の低選択性が存在す
る。試験された合成ＩＣＥ化合物のいずれも、ＣＰＰ３
２の有効なインヒビターでない。最も高い濃度（１μ
Ｍ）での可逆的化合物のアッセイは、阻害を示さなかっ
た。 【０９５２】（表１） 【０９５３】 【化５５０】 選択された不可逆的インヒビターによる、ＩＣＥおよび
ＩＣＥホモログの不活性化についての秒オーダーの速度
定数を、以下に示す（表２）。研究された不可逆的化合
物は、ＩＣＥの広範囲のインヒビターおよびそのホモロ
グである。しかし、いくつかの選択性は、ＩＣＥおよび
ＣＰＰ３２の阻害を比較して、不可逆的化合物で観察さ
れる。 【０９５４】（表２） 【０９５５】 【化５５１】 （実施例６） （アポトーシスの阻害）Ｕ９３７細胞でのＦａｓ誘導ア
ポトーシス。化合物を、抗Ｆａｓ誘導アポトーシスを阻
害するそれらの能力について評価した。ＲＴ−ＰＣＲを
用いる予備実験で、非刺激Ｕ９３７細胞において、ＩＣ
Ｅ、ＴＸ、ＩＣＨ−１、ＣＰＰ３２、およびＣＭＨ−１
をコードするｍＲＮＡを検出した。この細胞株を、アポ
トーシス研究に使用した。Ｕ９３７細胞を、１×１０５
細胞／ｍｌで培養物に播種し、そして約５×１０６細胞
／ｍｌまで増殖させた。アポトーシス実験については、
２×１０６細胞を、１ ｍｌ ＲＰＭＩ−１６４０−１
０％ ＦＢＳ中で２４ウェル組織培養プレートにプレー
トし、そして１００ ｎｇ／ｍｌ抗Ｆａｓ抗原抗体（Ｍ
ｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）で刺激した。３７℃
での２４時間インキュベーション後に、アポトーシス細
胞の割合を、ＡｐｏＴａｇ試薬を使用して、ＦＡＣＳ分
析で測定した。 【０９５６】全化合物を、最初に２０μＭで試験し、そ
して滴定を、活性化合物を用いて実施してＩＣ５０値を
測定した。アポトーシスの阻害（２０μＭで＞７５％）
は、１０８ａ、１３６、および１３８について観察され
た。２１７ｅについての０．８μＭのＩＣ５０は、２０
μＭでの２１４ｅによる抗Ｆａｓ誘導アポトーシス阻害
がないことと比較して測定された。 【０９５７】（実施例７） （抗炎症剤としての有効性についての鋭敏なインビボア
ッセイ）ＬＰＳ−誘導ＩＬ−１β産生。２１４ｅおよび
２１７ｅの有効性を、ＬＰＳ（２０ ｍｇ／ｋｇ Ｉ
Ｐ）でチャレンジされたＣＤ１マウス（条件あたり ｎ
＝ ６）で評価した。試験化合物を、オリーブ油：ＤＭ
ＳＯ：エタノール（９０：５：５）中で調製し、そして
ＬＰＳの１時間後に、ＩＰ注入によって投与した。血液
を、ＬＰＳチャレンジの７時間後に回収した。血清ＩＬ
−１βレベルを、ＥＬＩＳＡによって測定した。図６の
結果は、約１５ ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で、２１４ｅに
よるＩＬ−１β分泌の用量依存阻害を示す。同様の結果
を、第二の実験で得た。ＩＬ−１β分泌の有意な阻害
が、２１７ｅ処置マウスでも観察された（図７）。しか
し、明白な用量応答は出現しなかった。 【０９５８】化合物２１４ｅおよび２１７ｅ（５０ ｍ
ｇ／ｋｇ）もまた、吸収を評価するために経口胃管栄養
法によって投与した。図８の結果は、経口投与されたと
きに、２１７ｅではなく２１４ｅが、ＩＬ−１β分泌を
阻害したことを示し、このことは、抗炎症剤としてのＩ
ＣＥインヒビターの経口有効性についての可能性を示唆
する。アナログ２１４ｅの有効性もまた、ＩＰ投与（図
９）およびＰＯ投与（図１０）後に、ＬＰＳでチャレン
ジされたマウスで評価した。 【０９５９】（表３） ＰＯおよびＩＰ投与（５０ ｍｇ／ｋｇ）後に、ＬＰＳ
でチャレンジされたマウスにおけるアナログ２１４ｅに
よるＩＬ−β産生の阻害％） 【０９６０】 【化５５２】 （表４）ＬＰＳによりチャレンジされたマウスにおける
有効性についての２１４ｅプロドラッグの比較： ＩＬ−１β産生の時間経過阻害 化合物投与の時間 （ＬＰＳチャレンジの時間と比較した、ＰＯ、５０ｍｇ
／ｋｇ） 【０９６１】 【化５５３】 ★後のアッセイにおいて得られた値 （実施例８） （２１４ｅプロドラッグの血液レベルの測定）マウス
に、０．５％カルボキシメチルセルロース中で調製され
た、化合物３０２および３０４ａの経口用量（５０ ｍ
ｇ／ｋｇ）を投与した。血液サンプルを、投与の１時間
および７時間後に採取した。血清を、２％蟻酸を含有す
る等容量のアセトニトリルでの沈澱、その後の遠心分離
によって抽出した。上清を、０．０３〜３μｇ／ｍｌの
検出レベルでの、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｅ
ＳＩ−ＭＳ）によって分析した。化合物３０２および３
０４ａは、経口投与されたときに、検出可能な血液レベ
ルを示し、２１４ｅ自体は、経口投与されたときに、
０．１０μｇ／ｍＬを超える血液レベルを示さない。化
合物３０２および３０４ａは、２１４ｅのプロドラッグ
であり、そしてインビボで２１４ｅに代謝される（図１
１を参照のこと）。 【０９６２】（実施例９）実施例１〜８に記載されてい
る方法を用いて、本発明の化合物について、下記のデー
タ（表５および６を参照のこと）を得た。実施例９の化
合物の構造を、実施例１０〜１７に示す。 【０９６３】（表５） 【０９６４】 【化５５４】【０９６５】 【化５５５】 【０９６６】 【化５５６】【０９６７】 【化５５７】【０９６８】 【化５５８】【０９６９】 【化５５９】【０９７０】 【化５６０】（表６） 【０９７１】 【化５６１】 【０９７２】 【化５６２】 ★再アッセイの際に得られた値 （実施例１０）化合物１３９は、４７ａの合成に使用し
た方法と同様の方法によって合成した。 【０９７３】 【化５６３】 化合物１３６および１３８は、５７ｂの合成に使用した
方法と同様の方法によって合成した。 【０９７４】 【化５６４】 【０９７５】 【化５６５】 化合物１３５ａ、１３５ｂ、および１３７は、６９ａの
合成に使用した方法と同様の方法によって合成した。 【０９７６】 【化５６６】 化合物８１３ｅ、８１４ｃ、８１４ｅ、８１７ｃ、８１
７ｄ、８１７ｅ、８２０ｂ、８２３ｂ、８２３ｅ、８２
６ｅ、８２７ｅ、８３０ｅ、８３２ｅ、８３５ｅ、８３
８ｅ、８４６、８５７、８６５、９０２、９０４ａ、９
０７ａ、９０７ｂ、１００４−１０１３、１０１５−１
０４５、１０４６−１０６８、１０７０−１０９１、お
よび１０９３−１０９９は、化合物２６４および実施例
１０ならびに１１に相当する化合物の合成に使用した方
法と同様の方法によって合成した。化合物４７ａ、４７
ｂ、１０８ａ、１０８ｂ、１２５ｂ、２１３ｅ、２１４
ｃ、２１７ｃ、２１７ｄ、２１７ｅ、２２０ｂ、２２３
ｂ、２２３ｅ、２２６ｅ、２２７ｅ、２３０ｅ、２３２
ｅ、２３５ｅ、２３８ｅ、２４６、２５７、２６４、２
６５、２８０−２８７、３０２、３０４ａ、３０７ａお
よび３０７ｂは、下記に記載されたように合成した。 【０９７７】（Ｈ．Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリ
ニルピペコリル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸） 工程Ａ． Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペコリ
ル）−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテ
トラヒドロフラン Ｃｈａｐｍａｎ（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９２、２、６１３〜６１８）
により報告された方法と類似の方法により、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペコリン酸（４６０ ｍｇ、２．０
ｍｍｏｌ）およびＮ−アリルオキシカルボニル−４−
アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒドロ
フラン（５３０ ｍｇ、１．８２ ｍｍｏｌ） の反応
を行い、６５４ ｍｇの表題化合物を得た。 【０９７８】 【化５６７】工程Ｂ． Ｎ−ピペコリル−４−アミノ−５−ベンジル
オキシ−２−オキソテトラヒドロフラン Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペコリル）−４−
アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソ−テトラヒド
ロフラン（６５４ ｍｇ）を、ジクロロメタン中の２５
％トリフルオロ酢酸１５ ｍｌに溶解し、室温で撹拌し
た。この混合物を濃縮して、ゴム状の残渣を得た。この
残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％重炭酸ナトリウ
ムで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして濃縮して、ベージュ色の固体とし
て、４２２ ｍｇの表題化合物を得た。 【０９７９】 【化５６８Ａ】 工程Ｃ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペ
コリル）−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキ
ソテトラヒドロフラン Ｎ−アセチルチロシニルバリン（４６４ ｍｇ、１．４
４ ｍｍｏｌ）およびＮ−ピペコリル−４−アミノ−５
−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒドロフラン（４
１２ ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、各５ ｍｌのジメチ
ルホルムアミドおよびジクロロメタンに溶解し、０℃ま
で冷却した。この冷却した溶液に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢＴ；２１０ ｍｇ、１．５６
ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ；３２６ ｍｇ、１．７ ｍｍｏｌ）を添加した。１
８時間撹拌後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そし
て水、１０％硫酸水素ナトリウム、１０％重炭酸ナトリ
ウムそして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、粗製
の固体を得、これを、９４：６：１（ジクロロメタン：
イソプロパノール：ピリジン）で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製したところ、
表題化合物３７０ ｍｇが得られた。 【０９８０】 【化５６８Ｂ】 工程Ｄ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペ
コリル）−３−アミノ−４−オキソブタン酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニルピペコリル）−
４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−オキソテトラヒ
ドロフラン１００ ｍｇのメタノール１０ ｍｌ溶液
に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２６０ ｍｇを添加し、この
混合物を、風船によって、水素雰囲気に置いた。この混
合物をセライトで濾過し、濃縮して、白色の固体を得
た。この粗製の固体をメタノール２ ｍｌに溶解し、ジ
エチルエーテルで粉末化し、表題化合物２６ ｍｇが得
られた。 【０９８１】 【化５６９】 （Ｋ．Ｎ−［Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４−ベ
ンジルオキシ）プロリニル］−３−アミノ−４−オキソ
ブタン酸） 工程Ａ． Ｎ−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ベ
ンジルオキシプロリニル）−３−アミノ−４−オキソブ
タン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン上記で報告
したもの（化合物Ｈ；工程Ｃ）と同様のペプチドカップ
リング条件下にて、Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−
ベンジルオキシプロリンおよび３−アミノ−４−オキソ
ブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（Ｔ．
Ｌ． Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ
ｐａｐｅｒｓ、２０６ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅ
ｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ａｂｓｔｒａｃｔ ＭＥ
ＤＩ−２３５． Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ． １９９３
年）の反応により、表題化合物を調製した。 【０９８２】 【化５７０】 工程Ｂ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４
−ベンジルオキシプロリニル））−３−アミノ−４−オ
キソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン 化合物Ｈ、工程Ａについて報告した反応条件により、Ｎ
−アセチルチロジニルバリンおよびＮ−（Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−４−ベンジルオキシプロリニル）−３
−アミノ−４−オキソブタン酸−ｔ−ブチルエステルセ
ミカルバゾンの反応により、表題化合物を調製した。 【０９８３】 【化５７１】 工程Ｃ． Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニル
（４−ベンジルオキシプロリニル）−３−アミノ−４−
オキソブタン酸 Ｎ−（Ｎ−アセチルチロシニルバリニル（４−ベンゾイ
ルオキシプロリニル）−３−アミノ−４−オキソブタン
酸−ｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（２７０ｍｇ）
を、ジクロロメタン中の２５％トリフルオロ酢酸１０
ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。この混合物を濃
縮して、固体残渣を得た。この残渣を、メタノール：酢
酸：３７％ホルムアルデヒドの混合物（３：１：１）１
０ ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物
を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノー
ル／ギ酸（１００：５：０．５）で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、表題
化合物３７ ｍｇを得た。 【０９８４】 【化５７２】 【０９８５】 【化５７３】（１Ｓ， ９Ｓ） ６，１０−ジオキソオクタヒドロ−
９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸−ｔ−ブチル （４４ａ）。（１Ｓ， ９Ｓ）
９−アミノ−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
−カルボン酸−ｔ−ブチル（６９０ ｍｇ；２．３２
ｍｍｏｌ；ＧＢ ２１２８９８４）のジオキサン（１６
ｍｌ）および水（４ ｍｌ）の溶液に、０℃にて、固
形状の重炭酸ナトリウム（２９２ ｍｇ；３．４８ ｍ
ｍｏｌ）を添加し、続いて、３−フェニルプロピオニル
クロライド（４７０ ｍｇ；２．７８ ｍｍｏｌ）を滴
下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、重
炭酸ナトリウム（２００ ｍｇ；２．３８ ｍｍｏｌ）
および３−フェニルプロピオニルクロライド（１００
ｍｇ；０．６ ｍｍｏｌ）をさらに添加した。この混合
物を室温でさらに２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ ｍ
ｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして
濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（０〜５０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製
し、エーテルによる粉末化によって最終的に結晶化する
と、白色の固体８６０ ｍｇ（８６％）が得られた。 【０９８６】 【化５７４】 （１Ｓ， ９Ｓ） オクタヒドロ−１０−オキソ−９−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
ン酸−ｔ−ブチル （４４ｂ）を、４４ａと同様にし
て、（１Ｓ， ９Ｓ） ９−アミノ−オクタヒドロ−１
０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，
２］ジアゼピン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（Ａｔｔ
ｗｏｏｄら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉ
ｎ １、１０１１〜１９頁（１９８６年））から調製
し、無色のオイル８１０ ｍｇ（８１％）を得た。 【０９８７】 【化５７５】 （１Ｓ， ９Ｓ） ６，１０−ジオキソオクタヒドロ−
９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸 （４５ａ）。（１Ｓ， ９Ｓ） ６，１０−
ジオキソオクタヒドロ−９−（３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（４４
ａ） （８００ ｍｇ；１．８６３ ｍｍｏｌ）の無水
ジクロロメタン（５ ｍｌ）の溶液に、０℃にて、トリ
フルオロ酢酸（５ ｍｌ）を添加した。この溶液を室温
で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣に無水エ
ーテル（１０ ｍｌ）を添加し、次いで、減圧下にて除
去した。この工程を３回繰り返すと、結晶状の固体が得
られた。この固体をエーテルで粉末化し、濾過すると、
白色の結晶状の固体５９０ ｍｇ（８５％）が得られ
た。 【０９８８】 【化５７６】 （１Ｓ， ９Ｓ） オクタヒドロ−１０−オキソ−９−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］−［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
ン酸 （４５ｂ）を、化合物４５ａについて記述した方
法により、（１Ｓ， ９Ｓ） オクタヒドロ−１０−オ
キソ−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］−［１，２］ジアゼピン−
１−カルボン酸−ｔ−ブチル （４４ｂ）から調製し
て、結晶性の固体として、４５ｂを６５７ ｍｇ（９６
％）で得た。 【０９８９】 【化５７７】 ［３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
−３−イル）−６，１０−ジオキソオクタヒドロ−９−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド （４６ａ）。（１Ｓ， ９Ｓ）６，１０−ジオ
キソオクタヒドロ−９−（３−フェニルプロピオニルア
ミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］
ジアゼピン−１−カルボン酸（４５ａ） （６６２ ｍ
ｇ；１．７７３ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９
ｍｌ）および無水ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）
の溶液に、室温にて、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムクロライド（３０ ｍｇ）および（３Ｓ，
２Ｒ， Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−２
−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン（Ｃ
ｈａｐｍａｎ、Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． Ｌ
ｅｔｔ．、２、６１３〜１８頁（１９９２年））（５６
８ ｍｇ、１．９５ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ト
リ−ｎ−ブチルスズハイドライド（１．１９ｇ；４．０
９ ｍｍｏｌ）を滴下した。１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０８
ｍｇ；２．１２８ ｍｍｏｌ）の添加前に、この混合
物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７９ ｍ
ｇ；３．５４６ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０
℃まで冷却した。この混合物を室温で３．２５時間撹拌
し、次いで、酢酸エチル（５０ ｍｌ）で希釈し、希塩
酸（２０ ｍｌ）で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム
（２０ ｍｌ）で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、
次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得ら
れたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０
０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製すると、ア
ノマーの混合物として、４６ａが８１０ ｍｇ（８１
％）で得られた。 【０９９０】 【化５７８】［３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
−３−イル）−オクタヒドロ−１０−オキソ−９−（３
−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド （４６ｂ）を、４６ａについて記述した方法に
より、４５ｂから調製して、ガラス状物７９０ ｍｇ
（９６％）を得た。 【０９９１】 【化５７９】 【０９９２】 【化５８０】 ［３Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオ
キソオクタヒドロ−９−（３−フェニルプロピオニルア
ミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン
酸 （４７ａ）。［３Ｓ， ２Ｒ， Ｓ， （１Ｓ，
９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソオク
タヒドロ−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド （４６ａ） （２０５ ｍｇ；
０．３６４ ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン
（２００ ｍｇ）およびメタノール（２０ ｍｌ）の混
合物を、１気圧の水素下にて、５時間撹拌した。この混
合物を濾過し、次いで、濃縮すると、ガラス状物１５４
ｍｇ（９０％）が得られた。 【０９９３】 【化５８１】 ［３Ｓ， （１Ｓ， ９Ｓ）］ ３−（オクタヒドロ−
１０−オキソ−９−（３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ ［１，２］ジ
アゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタン酸
（４７ｂ）を、４７ａについて記述した方法により、
４６ｂから調製した。この残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（０〜１０％メタノール／クロロホルム）によ
り精製すると、ガラス状物６５ ｍｇ（５２％）が得ら
れた。 【０９９４】 【化５８２】【０９９５】 【化５８３】 Ｎ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセチル−
３−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （５６ａ）。 【０９９６】ＴＨＦ（２ ｍｌ）中の酢酸（５５ａ）
（ＷＯ ９３ ２１２１３）を室温で撹拌し、そして１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ ｍｇ、０．４
４８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノプロピル−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（４７ ｍｇ、０．２４６
ｍｍｏｌ）で処理した。５分間後、水（２滴）を添加
し、２０分間撹拌を続けた。ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６ ｍｇ）を添
加し、続いて、３−（アリルオキシカルボニルアミノ）
−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）ペンタン酸ｔ−ブチル（ＷＯ ９３ １６７１０）
（１０３ ｍｇ、０．２２４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１ ｍｌ）溶液を添加した。室温で１時間にわたっ
て、トリブチルスズハイドライド（０．０９ ｍｌ、
０．３３６ ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物をさら
に３時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ、Ｎ
ａＨＣＯ ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。この残留物をペ
ンタンで粉にし、その上澄み液を捨てた。残りの固体を
フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製すると、無色のオイルとして、表題
化合物９２ ｍｇ（６３％）が得られた。 【０９９７】 【化５８４】 Ｎ−２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−１−ピ
リジル）アセチル−３−アミノ−５−（２，６−ジクロ
ロベンジルオキシ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル
（５６ｂ）を、（５６ａ）について記述した方法によ
り調製して、無色のオイルとして、表題化合物（６６
％）を得た。 【０９９８】 【化５８５】【０９９９】 【化５８６】 Ｎ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）アセチル−
３−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）−４−オキソペンタン酸 （５７ａ；Ｏ）。ジクロ
ロメタン（０．５ｍｌ）中のエステル（５６ａ） （２
１０ ｍｇ、０．３５６ ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却
し、トリフルオロ酢酸（０．５ ｍｌ）で処理し、撹拌
し、そして３０分間にわたって２０℃まで暖めた。この
溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させ、ジクロロ
メタンに再溶解し、そして濃縮した（×３）。この残留
物を酢酸エチルで粉にし、そしてエーテルで希釈する
と、無色の固体として、表題化合物１６２ ｍｇ（８５
％）が得られた。 【１０００】 【化５８７】 Ｎ−２−（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−１−ピ
リジル）アセチル−３−アミノ−５−（２，６−ジクロ
ロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸 （５７
ｂ；Ｐ）を、５７ａについて記述した方法により調製し
て、無色の結晶として、表題化合物（７８％）を得た。 【１００１】 【化５８８】 【１００２】 【化５８９】 ７−メトキシベンゾキサゾール （６５ａ）。２−ニト
ロ−６−メトキシフェノール（２．６２ｇ、１５．５
ｍｍｏｌ） （ＥＰ ３３３１７６）および１０％パラ
ジウムカーボン（１３０ ｍｇ）のエタノール（５０．
０ ｍｌ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気下にて７５分間撹
拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により
濾過し、次いで、直ちに、ｐ−トルエンスルホン酸（３
２．０ｍｇ）およびトリエチルオルトホルメート（６．
４５ ｍｌ、３８．８ ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、
Ｎ２雰囲気下にて還流状態で加熱した。２０時間後、ｐ
−トルエンスルホン酸（３０．０ ｍｇ）およびトリエ
チルオルトホルメート（６．４５ ｍｌ、３８．８ ｍ
ｍｏｌ）を添加した。全体で４４時間の加熱後、この反
応系を冷却し、そして真空下にて還元した。得られた残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５：７５の酢
酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色の固体とし
て、表題化合物１．９７ｇ（８５％）を得た。 【１００３】 【化５９０】 ４−メトキシベンゾキサゾール （６５ｂ）。４−ヒド
ロキシベンゾキサゾール（２．００ｇ、１４．８ ｍｍ
ｏｌ） （Ｍｕｓｓｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、３０、６２〜６７頁（１９８７年））のアセトン
（８０．０ ｍｌ）懸濁液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（２．２
５ｇ、１６．３ ｍｍｏｌ）に続いて、ヨードメタン
（１．３８ ｍｌ、２２．２ ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応系を、Ｎ２雰囲気下にて還流状態で４．５時間
加熱し、次いで、濾過し、そして真空下にて濃縮する
と、粗生成物が得られた。得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（２５：７５の酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して、白色の結晶状の固体として、表題
化合物２．０ｇ（９１％）を得た。 【１００４】 【化５９１】（３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（２−（７−
メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸ｔ−ブチル
（６６ａ）。７−メトキシベンゾキサゾール ６５ａ
（５４８．６ ｍｇ、３．６８ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（１８．５ ｍｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて、−７
８℃で、ヘキサン中の１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム
（２．４７ｍｌ、３．８６ ｍｍｏｌ）を滴下して、黄
色に着色した溶液を生成した。−７８℃で２０分間撹拌
した後、固体として、無水ＭｇＢｒ２ＯＥｔ２（１．０
４５ｇ、４．０５ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不
均一混合物を−４５℃まで暖め、そして１５分間撹拌し
た。次いで、この反応混合物を−７８℃まで再冷却し、
（Ｓ）−Ａｌｌｏｃ−Ａｓｐ（ｔ−Ｂｕ）Ｈ１ｂ（９４
６．４ ｍｇ、３．６８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．
５ ｍｌ）溶液を滴下した。この反応系を−７８℃で３
０分間撹拌し、０℃まで暖め、そして１時間撹拌した。
得られた均一反応系を室温まで暖め、そして１６時間撹
拌した。この反応を５％重炭酸ナトリウム（３．５ ｍ
ｌ）で停止し、次いで、ＴＨＦを真空下にて除去した。
得られた水性残留物を、塩化メチレン（×６）で抽出し
た。これらの組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮
して、粗生成物１．８ｇを得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（４０：６０の酢酸エチル／ヘキサン）によ
り、Ｃ−４での、ジアステレオマー異性体の混合物とし
て、表題化合物のオイル１．２１ｇ（８１％）を得た。 【１００５】 【化５９２】 （３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（２−（４−
メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸ｔ−ブチル
（６６ｂ）を、６６ａについて記述した方法に従って調
製して、Ｃ−４での、ジアステレオマー異性体の混合物
として、表題化合物のオイル１．２９ｇ（２６％、回収
した出発物質をベースにして６８％）を得た。 【１００６】 【化５９３】 （３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）
−（Ｏ−第三級ブチルチロシニル）−（Ｓ）−バリニル
−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ
−４−（２−（７−メトキシベンゾキサゾリル））ブタ
ン酸ｔ−ブチル（６７ａ）。ベンゾキサゾール ６６ａ
（４８１．９ ｍｇ、１．１９ ｍｍｏｌ）およびＡｃ
−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（５８６．
３ ｍｇ、１．３０ ｍｌ）の塩化メチレン（３．５
ｍｌ）およびＤＭＦ（３．５ｍｌ）の撹拌溶液に、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロラ
イド（１８．０ ｍｇ）に続いて、トリブチルスズハイ
ドライド（０．８０ｍｌ、２．９６ ｍｍｏｌ）を滴下
した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２０．４ ｍ
ｇ、２．３７ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃
まで冷却した。１−エチル−３−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２７８．２ ｍ
ｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温
まで暖めて、１６．５時間撹拌した。この反応系を酢酸
エチルで希釈し、１Ｍ硫酸水素ナトリウムで２回洗浄
し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで２回洗
浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
そして真空下にて濃縮すると、粗生成物２．０ｇが得ら
れた。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５の塩化
メチレン／メタノール）により、白色の固体として、表
題化合物８４４．０ｍｇ（９４％）を得た。 【１００７】 【化５９４】 （３Ｓ， ４Ｒ， Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）
−（Ｏ−第三級ブチルチロシニル）−（Ｓ）−バリニル
−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ
−４−（２−（４−メトキシベンゾキサゾリル））ブタ
ン酸ｔ−ブチル（６７ｂ）を、６７ａについて記述した
方法に従って調製して、白色の微粉末として、表題化合
物１．０５ｇ（９４％）を得た。 【１００８】 【化５９５】 （３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（Ｏ−第三級
ブチルチロシニル）−（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラ
ニニル）−３−アミノ−４−（２−（７−メトキシベン
ゾキサゾリル））−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル
（６８ａ）。アルコール ６７ａ（６４１．０ ｍｇ、
０．８５ ｍｍｏｌ） の塩化メチレン（４６．０ ｍ
ｌ）の撹拌懸濁液に、 Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬
（１．０８２ｇ、２．５５ ｍｍｏｌ） （Ｉｒｅｌａ
ｎｄら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、５８、２８９９
ページ（１９９３年）；Ｄｅｓｓら、Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、４８、４１５５〜４１５６頁（１９８３
年））を添加した。得られた混合物を、飽和チオ硫酸ナ
トリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１、８６．０
ｍｌ）と酢酸エチル（８６．０ ｍｌ）との間で分配す
る前に、１時間撹拌した。得られた有機層を、飽和チオ
硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）、飽
和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順に洗浄した。こ
の有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空
下にて濃縮して、粗生成物６６０．０ ｍｇを得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（９４：６の塩化メチレン
／メタノール）により、白色の固体として、表題化合物
６３６．０ ｍｇ（１００％）を得た。 【１００９】 【化５９６】 （３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（Ｏ−第三級
ブチルチロシニル）−（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラ
ニニル）−３−アミノ−４−（２−（４−メトキシベン
ゾキサゾリル））−４−オキソブタン酸ｔ−ブチル
（６８ｂ）を、ケトン６８ａについて記述した方法に従
って調製して、白色の固体として、表題化合物４２０
ｍｇ（５５％）を得た。 【１０１０】 【化５９７】 （３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−チロシニル−
（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ
−４−（２−（７−メトキシベンゾキサゾリル））−４
−オキソブタノエート （６９ａ；Ｒ）。エステル６８
ａ（６００．０ｍｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン／トリフルオロ酢酸１：１混合物（６５．０ ｍ
ｌ）の溶液を、乾燥Ｎ２雰囲気下にて、１時間撹拌し
た。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、エーテルに溶
解し、再び濃縮した。この工程を６回繰り返したとこ
ろ、オフホワイトの固体として、粗生成物が得られた。
フラッシュクロマトグラフィー（９５：５〜８０：２０
の勾配の塩化メチレン／メタノール）により、白色の吸
湿性固体として、表題化合物４２０．８ ｍｇ（８３
％）を得た。この生成物は、ＣＤ３ＯＤ中では、ケト形
態（ｃ ５０％）およびそのアシクロキシケト形態（Ｃ
−４での２つの異性体、ｃ ５０％）からなる３種の異
性体の混合物として存在していた。 【１０１１】 【化５９８】（３Ｓ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−チロシニル−
（Ｓ）−バリニル−（Ｓ）−アラニニル）−３−アミノ
−４−（２−（４−メトキシベンゾキサゾリル））−４
−オキソブタン酸ｔ−ブチル （６９ｂ；Ｓ）を、酸６
９ａについて記述した方法に従って調製して、吸湿性の
表題化合物２５２ ｍｇ（９６％）を得た。この生成物
は、ＣＤ３ＯＤ中では、ケト形態およびそのアシクロキ
シケタール形態（Ｃ−４における２個の異性体）からな
る３種の異性体の混合物として存在していた。この生成
物は、ｄ−６ ＤＭＳＯでは、単一の異性体として存在
していた。 【１０１２】 【化５９９】 【１０１３】 【化６００】 ３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）アミノ−４−
［（２，６−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イ
ル］−４（Ｒ， Ｓ）−ヒドロキシ酪酸第三級ブチルエ
ステル （９９）。５−（２，６−ジクロロフェニル）
オキサゾール（２．７１ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ；Ｔｅ
ｔ． Ｌｅｔｔ． ２３、２３６９ページ（１９７２
年）に記述の方法と類似の方法により調製した）のテト
ラヒドロフラン（６５ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に
て、−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中の１．５Ｍ溶液、８．５ ｍＬ、１
３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃で３０分間
撹拌した。臭化マグネシウムエーテレート（ｅｔｈｅｒ
ａｔｅ）（３．６ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ）を添加し、
この溶液を、１５分間にわたって−４５℃まで暖めた。
この反応系を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン
（６５ｍＬ）中のアルデヒド５８ （３．２６ｇ、１
２．７ ｍｍｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ｉｎｔ．
Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、４４、１７３〜１８
２ページ（１９９３年））を滴下した。この反応系を２
５分間撹拌し、次いで、−４０℃まで暖めて３時間撹拌
し、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応を５％の
ＮａＨＣＯ３（１２ ｍＬ）で停止し、そして３時間撹
拌した。このテトラヒドロフランを真空下にて除去し、
得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。この有機
層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、表題化合物
６．１４ｇが得られた。精製により、４．７９ｇ（８０
％）の９９を得た。 【１０１４】 【化６０１】 【１０１５】 【化６０２】 ［２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ）
［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸メ
チルエステル （１０４ａ）。（３（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−２−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン
−１−イル）酢酸メチルエステル （１０３、１ｇ、
２．８６ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２５ ｍｌの溶液
に、無水塩化水素を２分間泡立たせ、次いで、室温で１
時間撹拌した。この反応系を蒸発させて、白色の固体と
して、２−オキソ−３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］［１， ４］ジアゼピン
−１−イル 酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。この塩
酸塩およびヒドロケイ皮酸（０．４７ｇ、３．１５ ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ ｍｌに溶解し、
そして０℃まで冷却した。この溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（１ ｍｌ、５．７２ ｍｍｏｌ）を添加
し、続いて、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩を添加した。室温で１８時間撹拌した
後、この混合物を酢酸エチル１５０ ｍｌで希釈し、そ
して１０％硫酸水素ナトリウム、１０％重炭酸ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄した。この有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗固形
物を得、これを、７：３の酢酸エチル／ジクロロメタン
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、白色の固体として、表題化合物６００ ｍｇ（５
５％）が得られた。 【１０１６】 【化６０３】 （３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ）
［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル）酢酸
（１０５ａ）。（３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニ
ルアミノ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ） ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イ
ル］−酢酸メチルエステル （１０４ａ）を、９０％メ
タノールに溶解した。この反応系に水酸化リチウム水和
物を添加し、この反応系を室温で４時間撹拌した。この
反応系を真空下にて蒸発させて、白色の固体を得た。こ
れを水２０ ｍｌに溶解し、ｐＨ ５まで酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出すると、白色の固体として、表題
化合物３０４ ｍｇ（８８％）が得られた。 【１０１７】 【化６０４】 ４−オキソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−３（Ｓ）
−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼ
ピン−１−イルアセチルアミノ｝酪酸 （１０６ａ）。
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イルカルバモイル−メチル）−２−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］［１， ４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェ
ニルプロピオンアミドを、実施例３の化合物Ｈ （工程
Ａ）における方法により、１０５ａから調製して、ジア
ステレオマーとして、生成物３９０ ｍｇ（９３％）を
得た。 【１０１８】 【化６０５】 得られた生成物を、実施例３の化合物Ｈ （工程Ｄ）に
記述した方法により、１０６ａに転化して、白色の固体
として、表題化合物を得た（１７％）。 【１０１９】 【化６０６】 ［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３
（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，
４］ジアゼピン−１−イル］酢酸メチルエステル （１
０４ｂ）。（３（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ） ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル）酢
酸メチルエステル （１０３、１ｇ、２．８６ ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル２５ ｍｌの溶液に、無水塩化水素を
２分間泡立たせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この
反応系を蒸発させて、白色の固体として、２−オキソ−
３（Ｓ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル 酢酸
メチルエステル塩酸塩を得た。この塩酸塩をジクロロメ
タン２０ ｍｌに懸濁させ、そして０℃まで冷却した。
この懸濁液にトリエチルアミン（１．６ ｍｌ、１１．
５ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジヒドロシンナモイ
ルクロライド（０．９ ｍｌ、６ ｍｍｏｌ）を滴下し
た。この混合物を室温まで暖め、そして１８時間撹拌し
た。この混合物をジクロロメタン２５ ｍｌで希釈し、
そして水５０ｍｌで２回およびブライン５０ ｍｌで１
回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを
得、これを、１：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
と、白色の固体として、表題化合物１．３５ｇ（９２
％）が得られた。 【１０２０】 【化６０７】 ［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３
−（３（Ｓ）−フェニルプロピオニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，
４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸 （１０５ｂ）。
［２−オキソ−５−（３−フェニルプロピオニル）−３
−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼ
ピン−１−イル］−酢酸メチルエステル（１０４ｂ；６
８０ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）を、１０５ａの実施
例における方法により加水分解すると、白色の固体とし
て、表題化合物６４５ ｍｇ（９８％）が得られた。 【１０２１】 【化６０８】 ２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−５−（３
−フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フェニル
プロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］
アセチルアミノ｝酪酸 （１０６ｂ）。［２−オキソ−
５−（３−フェニルプロピオニル）−３−（３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］
酢酸および３−アミノ−４−オキソ酪酸第三級ブチルエ
ステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物Ｋ （工程
Ａ）における方法により、カップリングさせて、白色の
固体３５０ ｍｇ（８５％）を得た。 【１０２２】 【化６０９】 ４−オキソ−３−｛２−［２−オキソ−５−（３−フェ
ニルプロピオニル）−３−（３−フェニルプロピオニル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］アセチル
アミノ｝酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、
実施例３の化合物Ｋ （工程Ｃ）に記述のようにして脱
保護して、白色の固体として、表題化合物１１８ ｍｇ
（４７％）を得た。 【１０２３】 【化６１０】 ［５−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸メチルエステル （１０４ｃ）。［２−オキソ
−３−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ） ［ｂ］［１， ４］ジ
アゼピン−１−イル］酢酸メチルエステル （１０４
ａ；５００ｍｇ、１．３１ ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウ
ム（１５５ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）および臭化ベ
ンジル（１７０μｌ、１．４４ ｍｍｏｌ）を、ジメチ
ルホルムアミド１０ ｍｌに入れ、８時間にわたって８
０℃まで加熱した。この混合物を酢酸エチル１５０ ｍ
ｌで希釈し、そして水５０ ｍｌで４回洗浄した。この
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを得、これを、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル（８：２）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体とし
て、表題化合物４６０ ｍｇ（７５％）を得た。 【１０２４】 【化６１１】 ［５−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−フェニ
ルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イ
ル］−酢酸 （１０５ｃ）を、１０５ａの実施例で述べ
た方法により、エステル（１０２ｃ）の加水分解により
調製して、白色の固体として、表題化合物４５０ ｍｇ
（９８％）を得た。 【１０２５】 【化６１２】 ３（Ｓ）−｛２−［５−ベンジル−２−オキソ−３−
（３（Ｓ）−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，４］ジア
ゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝−４−オキソ酪酸
（１０６ｃ）。［５−ベンジル−２−オキソ−３
（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，
４］ジアゼピン−１−イル］−酢酸および３（Ｓ）−ア
ミノ−４−オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバ
ゾンを、実施例３の化合物Ｋ （工程Ａ）における方法
により、カップリングさせると、白色の固体２６０ ｍ
ｇ（８５％）が得られた。 【１０２６】 【化６１３】 ３（Ｓ）−｛２−［５−ベンジル−２−オキソ−３
（Ｓ）−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｂ］ ［１，４］
ジアゼピン−１−イル］アセチルアミノ｝−４−オキソ
酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３
の化合物Ｋ （工程Ｃ）に記述のようにして脱保護し
て、白色の固体として、表題化合物１６８ ｍｇ（８１
％）を得た。 【１０２７】 【化６１４】 【１０２８】 【化６１５】 ２，６−ジクロロ安息香酸 ４−第三級ブトキシカルボ
ニル−２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−５
−（３−フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イ
ル］アセチルアミノ｝ブチルエステル（１０７ａ）。得
られたセミカルバゾンを、化合物５６ａに記述のように
して、化合物１０５ｂおよび３−（アリルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）ペンタン酸ｔ−ブチル（ＷＯ ９３１
６７１０）のカップリングにより調製して、白色の固体
として、表題化合物２５６ ｍｇ（５８％）を得た。 【１０２９】 【化６１６】２，６−ジクロロ安息香酸 ４−カルボキシ−２−オキ
ソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−５−（３−フェニ
ルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フェニルプロピオ
ニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］ ［１，４］ジアゼピン−１−イル］アセチルア
ミノ｝ブチルエステル （１０８ａ）を、５７ａについ
て記述した方法により、１０７ａから調製して、白色の
固体として、表題化合物１５６ ｍｇ（６８％）を得
た。 【１０３０】 【化６１７】 ４−（７−メトキシベンゾキサゾール−２−イル）−４
−オキソ−３（Ｓ）−｛２−［２−オキソ−５−（３−
フェニルプロピオニル）−３（Ｓ）−（３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］ ［１， ４］ジアゼピン−１−イル］アセ
チルアミノ｝酪酸 （１０８ｂ）を、実施例５の化合物
６９ａに記述の方法により調製して、白色の固体とし
て、表題化合物（５０％）を得た。 【１０３１】 【化６１８】 【１０３２】 【化６１９】 （３Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミ
ノ−５−（２−クロロフェニルメチルチオ）−４−オキ
ソペンタン酸ｔ−ブチル （１２３）。（３Ｓ） Ｎ−
（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−ブロモ
−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （１２２；７４９
ｍｇ、２．１４ ｍｍｏｌ；ＷＯ ９３ １６７１
０）のジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）の撹拌溶液
に、フッ化カリウム（２７３ ｍｇ、４．７０ ｍｍｏ
ｌ）に次いで２−クロロフェニルメチルチオール（３７
３ ｍｇ、２．３５ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を３．５時間撹拌し、水（５０ ｍＬ）で反応停止
し、そして酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。
これらを合わせた有機抽出物を、水（４×５０ ｍＬ）
次いでブライン（５０ ｍＬ）で洗浄した。これらを乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、オイルが得られ、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％の酢
酸エチル／ヘキサン）により精製すると、無色の固体８
３２ ｍｇ（９１％）が得られた。 【１０３３】 【化６２０】 （３Ｓ） ３−（２−（６−ベンジル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−１−ピリジル）アセチルアミノ−５−（２−クロ
ロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブ
チル （１２４ａ）。ＴＨＦ（７ ｍｌ）中の６−ベン
ジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−１−ピリジル酢酸 （５２
ｂ；３００ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）を、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２０５ ｍｇ、１．５２
ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩）と共に撹拌した。３
分間後、水（１２滴）を添加し、この混合物を１０分間
撹拌し、次いで、（３Ｓ） Ｎ−（アリルオキシカルボ
ニル）−３−アミノ−５−（２−クロロフェニルメチル
チオ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （１２３）
（３２５ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド
（２０ ｍｇ）およびトリブチルスズハイドライド
（０．６ ｍｌ、２．２８ ｍｍｏｌ）で処理した。こ
の混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、そ
して１Ｍ ＨＣｌ水溶液（×２）、重炭酸ナトリウム水
溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そし
て濃縮した。残渣をペンタンで粉末化し、そして上澄み
を捨てた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％の
酢酸エチル／ヘキサン）により、無色の泡状物（４３９
ｍｇ、８１％）が得られた。 【１０３４】 【化６２１】 ［３Ｓ（１Ｓ， ９Ｓ）］−３−（６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ）
−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピ
リダジン［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド−５−（２−クロロフェニルメチルチ
オ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル（１２４ｂ）
を、チオエーテル１２３および３Ｓ（１Ｓ， ９Ｓ）−
３−（６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ）−９−（３−フェニルプロピ
オニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸 （４５ａ）か
ら、１２４ａと類似の方法により調製して、無色の泡状
物４５２ ｍｇ（５０％）を得た。 【１０３５】 【化６２２】（３Ｓ） ３−（２−（６−ベンジル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピオニルアミ
ノ）−１−ピリジル）アセチルアミノ−５−（２−クロ
ロフェニルメチルチオ）−４−オキソペンタン酸 （１
２５ａ）。ジクロロメタン（３ ｍｌ）中の３−（２−
（６−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）−１−ピリジル）
アセチルアミノ−５−（２−クロロフェニルメチルチ
オ）−４−オキソペンタン酸ｔ−ブチル （１２４ａ）
（４００ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）を、０℃に
て、トリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）で処理し、そして０
℃で１時間および室温で０．５時間撹拌した。この溶液
を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに再溶解して再濃縮
した。この操作を３回繰り返した。この残留物をエーテ
ル中で１時間撹拌し、濾過すると、無色の固体（３６４
ｍｇ、９９％）が得られた。 【１０３６】 【化６２３】 ［３Ｓ（１Ｓ， ９Ｓ）］−３−（６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ）
−９−（３−フェニルプロピオニルアミノ）−６Ｈ−ピ
リダジン［１，２−ａ］ ［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド−５−（２−クロロフェニルメチルチ
オ）−４−オキソペンタン酸 （１２５ｂ）を、１２５
ａと類似の方法により、ｔ−ブチルエステル１２４ｂか
ら調製して、無色の粉末３６２ ｍｇ（９３％）を得
た。 【１０３７】 【化６２４】 【１０３８】 【化６２５】 ２−クロロフェニルメチルヨウ化物 アセトン（４０ｍｌ）中の混合物２−クロロフェニルメ
チルブロミド（４ｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）およびＮａ
Ｉ（１４ｇ，９７．３３ｍｍｏｌ）を、還流下で１時間
撹拌した。反応混合物を冷却、濾過し真空下で濃縮し
た。残留物をヘキサンを用いて粉末化し、濾過した。溶
液を真空下で濃縮し、得られたオイルをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製し、
表題化合物（４．６７ｇ，６３％）をオイルとして得
た： 【１０３９】 【化６２６】 （３Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニ
ル）−３−アミノ−５−（２−クロロフェニルメチルオ
キシ）−４−オキソペンタノエート（２０１）。ＣＨ２
Ｃｌ２（４ｍｌ）中の（３Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（ア
リルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−ヒドロキシ
−４−オキソペンタノエート（８１，Ｃｈａｐｍａｎ
ら、Ｂｉｏｏｒｇ， ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅ
ｔｔ．， ２， ６１３−６１８頁（１９９２） ０．
１４４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニル
メチルヨウ化物（０．５６９ｇ， １．５ｍｍｏｌ）を
酸化銀（０．２３１ｇ， １ｍｍｏｌ）と共に激しく撹
拌し、３８℃で４０時間熱した。反応混合物を冷却、濾
過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチ
ル）により精製し、生成物を無色のオイルとして得た
（０．１３８ｇ，６７％）： 【１０４０】 【化６２７】 【１０４１】 【化６２８】 ５，７−ジクロロベンズオキサゾール（２０３）。２，
４−ジクロロ−６−ニトロフェノール（２０２、２０％
の水分を含む４０ｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（５００ｍｌ）
をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、フィルターケ
ーキを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。炭素担持白金（５
％硫黄化されている−２ｇ）をを添加し、混合物をＨ２
の取り込みが終わるまで水素付加した。トリエチルオル
トホルメート（１６０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（１６０ｍｇ）を添加し混合物を４時間還流した。
冷却しそして衰えた触媒を濾過により除去した後、溶液
を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し乾燥させた。ヘキサンで粉
末化しできた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄
して乾燥させ、表題化合物（２５．５ｇ、８８％）を結
晶性固体として得た： 【１０４２】 【化６２９】 （３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカ
ルボニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５，
７−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）ブタノエ
ート（２０４）。Ｉ２（５０ｍｇ）および１，２−ジブ
ロモエタン（２６．３ｍｌ，５７．３ｇ，０．３０ｍｏ
ｌｅ）を含むＴＨＦ（５１６ｍｌ）中のＭｇ（７．４５
ｇ、０．３０ｍｏｌｅ）を２時間還流し次いで−４０℃
に冷却する反応によりマグネシウムブロミドを調製し
た。上記物質をカニューレを介して２−リシオ（ｌｉｔ
ｈｉｏ）−５，７−ジクロロベンズオキサゾールへ７０
℃ですばやく添加した（７０℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）
中の５，７−ジクロロベンズオキサゾール（２０３，
２８．９ｇ， ０．１５４ｍｏｌｅ）およびブチルリチ
ウム（１００ｍｌ １．５２Ｍ（ヘキサン中））から調
製した）。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで−
７０℃に冷却し、その後ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の（３
Ｓ）ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−３
−アミノ−４−オキソ−ブタノエート（Ｃｈａｐｍａｎ
ら、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅ
ｔｔ．， ２、６１３−６１８頁（１９９２））（２
０．３ｇ，０．０７８ｍｏｌｅ）を−６０℃より低い温
度で添加した。反応物を温めて室温にし、１６時間撹拌
し、その後塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１：１
のヘキサン：酢酸エチル６００ｍｌで抽出した。有機溶
液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、蒸発させシロップにした（５２．９ｇ）。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２５０ｇ−１：１ヘ
キサン：ＣＨ２Ｃｌ２のアリコート×２、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ ２
中の１０％ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯ
Ａｃを１ｌ）で２４．６ｇの粗精製物を得、さらなるク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １：１ヘキサン：エーテ
ル）で表題化合物を金褐色ガラスとして得た（２２．７
ｇ，６４％）； 【１０４３】 【化６３０】 【１０４４】 【化６３１】 （２Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−（１，１
−ジメチルエチル）グルタメート（２０５ａ）。ＮａＨ
ＣＯ３（１６．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２
００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物へグルタミ
ン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）
を添加し、次いでアリルクロロホルメイト（６．８ｍ
ｌ，６４ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。混合
物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和炭酸水素
溶液、水、飽和塩溶液で洗浄し、乾燥させ蒸発させて２
０５ａのオイル（９．５ｇ，６７．２％）を得た； 【１０４５】 【化６３２】 （２Ｒ）−Ｎ−アリルオキシカルボニル−５−（１，１
−ジメチルエチル）グルタメート（２０５ｂ）を２０５
ａと同じ方法によって調製し無色のオイル（６．２７
ｇ，８８％）を得た： 【１０４６】 【化６３３】（４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−アミノ−５−ヒドロオキシペンタノエート（２０６
ａ）。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２０５ａ（３．６ｇ，
１２．５ｍｍｏｌ）溶液へ０℃でＮ−メチルモルフォリ
ン（１．５ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後イソ
ブチルクロロホルメート（１．１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）
を添加した。１５分後、この混合物をＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）中のＮａＢＨ４（０．９５ｇ，２５ｍｍｏｌ）懸濁
液およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）へ−７８℃で添加した。
−７０℃で２時間後、混合物を酢酸でクエンチし，Ｅｔ
ＯＡｃで希釈して、飽和炭酸水素溶液で３回、水および
飽和塩溶液で洗浄し、乾燥させ蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）
で２０６ａを無色のオイルとして得た（２．４ｇ，７０
％）： 【１０４７】 【化６３４】 （４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−アミノ−５−ヒドロキシペンタノエート（２０６
ｂ）を２０６ａと同じ方法で調製し、表題化合物を淡黄
色オイルとして得た（３．４２ｇ，５７％）： 【１０４８】 【化６３５】 （４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−アミノ−５−オキソペンタノエート（２０７ａ）。
−７０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＭＳＯ
（１．５１ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）溶液へオキサリルク
ロライド（１．３４ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加し
た。−７０℃で１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中
の（２０６ａ） （２．４ｇ，８．８ｍｍｏｌ）溶液を
滴下し、混合物を１５分間、−７０℃で撹拌した。ジイ
ソプロピルエチルアミン（３．４ｇ，２６．３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を−２５℃で１５分間撹拌し、次
いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ硫酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、濃縮してオイルを得た。これを
精製せずに直ぐに使用した： 【１０４９】 【化６３６】 （４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルキシカルボニル−４
−アミノ−５−オキソペンタノエート（２０７ｂ）をオ
イルとして得られた２０７ａと同じ方法で調製し、それ
をさらなる精製なしで次の工程に用いた（２．９５ｇ，
９６％）： 【１０５０】 【化６３７】 （４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−アミノ−５−オキソペンタノエートセミカルバゾン
（２０８ａ）。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２０７ａ
（２．３９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）溶液へ酢酸ナトリウム
（０．７２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）およびセミカルバジド
（０．９８ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を添加し、１晩撹拌
し、濃縮してＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈して、
水で洗浄し、、乾燥させ濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）で２０８
ａ（２．１０ｇ，７３％）をオイルとして得た： 【１０５１】 【化６３８】 （４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリルオキシカルボニル−
４−アミノ−５−オキソペンタノエートセミカルバゾン
（２０８ｂ）をガラス状オイルとして得た２０８ａと同
じ方法で調製した（２．３７ｇ，６６％）： 【１０５２】 【化６３９】 【１０５３】 【化６４０】 （１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−９
−メチルスルフォニルアミノ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシ
レート（２１１ｂ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔ
−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８４；８３１ｍ
ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（１．２２ｍｌ，６．９９ｍｍｏｌ，２．５等量）
を乾燥窒素下でメタンスルホニルクロライド（２３７μ
ｌ，３．０７ｍｍｏｌ １．１等量）とともに処理し
た。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で
希釈して飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）および飽和塩化
ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０−３５％ ＥｔＯＡｃ）で２１
１ｂ（８０６ｍｇ，７７％）を無色の固体として得た： 【１０５４】 【化６４１】 （１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−アセチルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］
−［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２１
１ｃ）。無水酢酸（３０７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を
ｔ−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
−カルボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８４；８１
３．７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（８８４ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ）およびＣＨ
２Ｃｌ２（２０ｍｌ）へ添加した。混合物を１時間静置
して、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液次
いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮
し、無色のオイルを得た。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（０．５−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２）で
精製し、無色の粉末として２１１ｃを得た（８０４ｍ
ｇ，７１％）： 【１０５５】 【化６４２】 （１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キシレート（２１１ｄ）。ベンジルクロロホルメート
（１．０７ｇ）を（１Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル ９−アミ
ノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（Ｇ
Ｂ ２，１２８，９８４；１．５５ｇ，５．２１ｍｍｏ
ｌ），ＮａＨＣＯ３（０．６６ｇ，７．８２ｍｍｏ
ｌ），ジオキサン（３２ｍｌ）および水（８ｍｌ）の撹
拌した氷冷混合物を滴下した。混合物を５℃で１５分間
次いで室温で２時間静置した。混合物をＥｔＯＡｃ（５
０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。オイル状
残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色
のオイル２１１ｄ（１．９８ｇ，８８％）を得た： 【１０５６】 【化６４３】（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−ベンゾイルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２１１
ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ ２（１５ｍｌ）中のベンゾイルクロラ
イド溶液（１．６１ｇ，１１．４７ｍｍｏｌ）を（１
Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−カルボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８
４；３．１ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）、乾性ＣＨ２Ｃｌ
２（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（４．５４ｍｌ，２６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷
混合物へ滴下した。混合物を１時間冷やし、次いで０．
５時間室温で置いた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、
ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の０−５％メタノール）で精製し、無色ガラスの
２１１ｅ（４．０ｇ，９６％）を得た： 【１０５７】 【化６４４】 （１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−９
−（フルオレン−９−イルメチルオキシ−カルボニルア
ミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジ
アゼピン−１−カルボン酸（２１１ｆ）を、９−フルオ
レニルメチルクロロホルメートをベンゾイルクロライド
の代わりに用いることを除いて、２１１ｅと同様の方法
で調製し、白色のガラス状固体２１１ｆを得た（２．１
４ｇ，８９％）： 【１０５８】 【化６４５】 （１Ｓ，９Ｓ） ６，１０−ジオキソ−９−メチルスル
フォニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｂ）を
無色粉末の化合物として、２１２ｅと同じ方法で合成し
た（６３５ｍｇ，８５％）： 【１０５９】 【化６４６】（１Ｓ，９Ｓ） ９−アセチルアミノ−６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボン酸（２１２ｃ）を白色ガラス状固体
（５９５ｍｇ，７７％）として、化合物２１２ｅと同じ
方法で２１１ｅから調製した： 【１０６０】 【化６４７】 （１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２
ｄ）を、無色の結晶（１７０ｍｇ，９７％）として、化
合物２１２ｅと同じ方法で２１１ｄから調製した： 【１０６１】 【化６４８】 （１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジ
アゼピン−１−カルボン酸（２１２ｅ）。ＴＦＡ（２０
ｍｌ）を乾性ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル
エステル２１１ｅ（４．１５ｇ，１０．３４ｍｍｏｌ）
の氷冷撹拌溶液へ添加した。混合物を１．５時間冷や
し、次いで２．５時間室温に置いて、濃縮した。ＴＦＡ
をＣＨ２Ｃｌ２＼エーテルおよび残留物のエーテル溶液
の濃縮を繰り返して除去した。最終的にエーテルを用い
て残留物を粉末化し２１２ｅ ３．０５ｇ（８５％）の
白色ガラス状固体を得た： 【１０６２】 【化６４９】（１Ｓ，９Ｓ） ６，１０−ジオキソ−９−（フルオレ
ン−９−イルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１
−カルボン酸（２１２ｆ）を２１２ｅに対する方法と同
じ方法により収率９６％で２１１ｆから調製した： 【１０６３】 【化６５０】 【１０６４】 【化６５１】 ［２ＲＳ，３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジル
オキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
９−（アセチルアミノ）−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド（２１３ｃ）を化合物２１３ｅと同じ方
法で２１２ｃから合成し、無色の結晶としてジアステレ
オマー（１９３ｍｇ，３６％）の混合物を得た： 【１０６５】 【化６５２】 ［１Ｓ，９Ｓ （２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルア
ミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシ
−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１
−カルボキサミド（２１３ｅ）。水素化トリブチルスズ
（２．２ｍｌ，８．１８ｍｍｏｌ）を乾性ＣＨ２Ｃｌ２
（３６ｍｌ）中の酸２１２ｅ（１．９５ｇ，５．６ｍｍ
ｏｌ）、（３Ｓ，２ＲＳ） ３−アリルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，２、６１５−６１８頁
（１９９２）；１．８０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）および
（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（５０ｍｇ）の溶液に滴下
し、乾性窒素下で撹拌した。５分後、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１．５１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ
６．７２ｍｍｏｌ）を添加し冷却（氷／Ｈ２Ｏ）した
後、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒド
ロクロライド（１．２９ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を添加
した。５分後、冷却バスを除き、混合物を室温に４時間
おいて、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、ブライ
ン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）濃縮させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−９０％Ｅ
ｔＯＡｃ）で生成物を白色固体として得た（２．３４
ｇ，７８％）： 【１０６６】 【化６５３】 ［３Ｓ （１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセチルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−オキソブタン酸（２１４ｃ）を、２１３ｅから２１４
ｅを合成するために使用した方法と同様の方法によって
２１３ｃから合成し、無色の結晶を得た（１４０ｍｇ，
９９％）： 【１０６７】 【化６５４】 ［３Ｓ （１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミ
ノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−
４−オキソブタン酸（２１４ｅ）。２１３ｅ（２．２９
ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム
（１．８ｇ）、およびＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）の混合物
をＨ２下、大気圧で６．３時間撹拌した。濾過および濃
縮後、水素付加を新鮮な触媒（１．８ｇ）を用いて５時
間繰り返した。濾過および濃縮後残留物をジエチルエー
テルで粉末化し、濾過してエーテルでよく洗浄し、白色
固体として２１４ｅを得た（１．６７ｇ，８８％）： 【１０６８】 【化６５５】 【１０６９】 【化６５６】［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［９
−アセチルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド）−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）−４−ヒドロキシペンタノエート（２１５ｃ）は、
化合物２１５ｅの場合と同じ方法により、２１４ｃから
合成し、白色ガラス状固体としてジアステレオマー混合
物を得た（３９８ｍｇ，８４％）： 【１０７０】 【化６５７】 【１０７１】 【化６５８】 ［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−カルボキサミド）−５−（２，６−ジクロロベ
ンジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタノエート（２１
５ｄ）は、化合物２１５ｅの場合と同じ方法により、２
１４ｄから合成し、白色ガラス状固体としてジアステレ
オマー混合物を得た（６５７ｍｇ，７０％）： 【１０７２】 【化６５９】［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９
−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１ーカ
ルボキサミド）−５−（２，６−ジクロロベンジルオキ
シ）−４−ヒドロキシペンタノエート（２１５ｅ）、水
素化トリブチルスズ（４．６ｍｌ；１１．４ｍｍｏｌ）
を（３Ｓ，４ＲＳ）ｔ−ブチル （Ｎ−アリルオキシカ
ルボニル）−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロベン
ジルオキシ）−４−ヒドロキシペンタノエート（Ｒｅｖ
ｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３
５、９６９３−９６９６頁（１９９４）に記載の方法と
同様の方法により調製した）（２．６４ｇ；５．７ｍｍ
ｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（５０ｍｇ）、ＣＨ
２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を室
温で滴下した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５４ｇ，１
１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、
次いでエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒ
ドロクロライド（１．３１ｇ；６．８４ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物をこの温度のまま１５分間おき、次いで
室温で１７時間おいた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍ
ｌ）で希釈して、１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、Ｎ
ａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１００ｍｌ）およびブライ
ン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（２−５％（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製
し、ガラス状固体として、３．２４ｇ（８１％）の２１
５ｅを得た。 【１０７３】 【化６６０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセチ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１ーカルボキサミ
ド）−５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−４−
オキソペンタノエート（２１６ｃ）を化合物２１６ｅと
同じ方法でガラス状の白色固体として２１５ｃから合成
した（３００ｍｇ，８３％）： 【１０７４】 【化６６１】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１
−カルボキサミド）−５−（２，６−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−４−オキソペンタノエート（２１６ｄ）
を、化合物２１６ｅと同じ方法で２１５ｄから合成し白
色ガラス状固体として２１６ｄを得た（６８８ｍｇ，６
８％）： 【１０７５】 【化６６２】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾ
イルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１ーカルボキサ
ミド）−５−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−４
−オキソペンタノエート（２１６ｅ）。Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ試薬（３．８２ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ
２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のアルコール２１５ｅ（３．
１７ｇ；４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合
物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈
し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３
（１００ｍｌ）の１：１混合物で洗浄し、続いてブライ
ン（１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、２．２ｇ（７０％）の２１６ｅを
無色固体として得た： 【１０７６】 【化６６３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセチルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−
（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペ
ンタン酸（２１７ｃ）を化合物２１７ｅとおなじ方法で
ガラス状白色固体として２１６ｃから合成した（１６６
ｍｇ，６６％）： 【１０７７】 【化６６４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１ーカルボ
キサミド）−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキ
シ）−４−オキソペンタン酸（２１７ｄ）を化合物２１
７ｅと同じ方法で２１６ｄから合成し、白色ガラス状固
体として２１７ｄを得た（３１０ｍｇ，９６％）： 【１０７８】 【化６６５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］−ジアゼピン−１ーカルボキサミド）−５−
（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペ
ンタン酸（２１７ｅ）。ＴＦＡ（２５ｍｌ）をエステル
２１６ｅ（２．１１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶
液に滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで
室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発して乾燥させ、次
いでエーテルで３回、共に蒸発させた。乾燥エーテル
（５０ｍｌ）を添加しそして濾過し、１．９ｇ（９８
％）の２１７ｅを無色の固体として得た： 【１０７９】 【化６６６】 【１０８０】 【化６６７】［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−［５
−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−
イル］−３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホ
ニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−ヒドロキ
シブタノエート（２１８ｂ）を、化合物２１５ｅと類似
の方法で酸２１２ｂおよび９９から調製し、ジアステレ
オマーの混合物（８６５ｍｇ，８０％）を無色の固体と
して得た： 【１０８１】 【化６６８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−［５−（２，
６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−
３−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミ
ノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−カルボキサミド）−４−オキソブタノエート
（２１９ｂ）を、化合物２１６ｅと類似の方法でオフホ
ワイトの粉末として２１８ｂから調製した（６７５ｍ
ｇ，８１％）： 【１０８２】 【化６６９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−［５−（２，６−ジクロ
ロフェニル）オキサゾール−２−イル］−３−（６，１
０−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミノ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソブタン酸（２２０ｂ）を、化
合物２１７ｅと類似の方法で淡色のクリーム色のパウダ
ーとして２１９ｂから調製した（３９６ｍｇ，８７
％）： 【１０８３】 【化６７０】 【１０８４】 【化６７１】 ［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−
（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イル）−３
−（６，１０−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミノ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−カルボキサミド）−４−ヒドロキシブタノエー
ト（２２１ｂ）を、化合物２１５ｅのために使用した方
法と類似の方法によって、酸２１２ｂおよび（３Ｓ，４
ＲＳ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）
−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５，７−ジクロ
ロベンゾキサゾール２−イル）ブタノエート（２０４）
から調製し、ジアステレオマーの混合物（４６０ｍｇ，
７０％）をガラスとして得た： 【１０８５】 【化６７２】［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９
−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド）−４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾ
ール−２−イル）−４−ヒドロキシブタノエート（２２
１ｅ）を、化合物２１５ｅのために使用した方法と類似
の方法によって、酸（２１２ｅ）および（３Ｓ，４Ｒ
Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−
３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５，７−ジクロロ
ベンゾキサゾール−２−イル）ブタノエート（２０４）
から調製し、ジアステレオマーの混合物（６１３ｍｇ，
８７％）をガラスとして得た： 【１０８６】 【化６７３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ４−（５，７−ジ
クロロベンゾキサゾール−２−イル）−３−（６，１０
−ジオキソ−９−メチルスルホニルアミノ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド）−４−オキソブタノエート（２２２ｂ）
を、化合物２１６ｅのために使用した方法と類似の方法
で２２１ｂから調製し、無色のガラスを得た（３７１ｍ
ｇ，８６％）： 【１０８７】 【化６７４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾ
イルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２
−イル）−４−オキソブタノエート（２２２ｅ）を、化
合物２１６ｅのために使用した方法と類似の方法で２２
１ｅから調製し、無色のガラスを得た（４８０ｍｇ，８
４％）： 【１０８８】 【化６７５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−（５，７−ジクロロベン
ゾキサゾール−２−イル）−３−（６，１０−ジオキソ
−９−メチルスルホニルアミノ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−４−オキソブタン酸（２２３ｂ）を、化合物２１７ｅ
のために使用した方法と類似の方法で２２２ｂから調製
し、オフホワイトの固体を得た（２５７ｍｇ，７８
％）： 【１０８９】 【化６７６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イル）−
４−オキソブタン酸（２２３ｅ）を、化合物２１７ｅの
ために使用した方法と類似の方法で２２２ｅから調製
し、淡クリーム色固体を得た（３１１ｍｇ，７８％）： 【１０９０】 【化６７７】 【１０９１】 【化６７８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾ
イルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−５−（２−クロロフェニル）メチルチオ−４
−オキソペンタノエート（２２４ｅ）。１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．２３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）
およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒ
ドロクロリドを、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の酸２１２ｅ
（０．２９５ｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添
加した。５分後、水（０．５ｍｌ）を添加し、続いてさ
らに７分後、（３Ｓ）ｔ−ブチル−３−アリルオキシカ
ルボニルアミノ−５−（２−クロロ−フェニル）メチル
チオ−４−オキソペンタノエート（１２３，０．４７８
ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ
２（２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を添加した。水
素化トリブチルスズ（０．６５ｍｌ，２．３３ｍｍｏ
ｌ）を２０分間滴下した。混合物を４．５時間そのまま
にし、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｍ ＨＣｌ、ブ
ライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでブラ
インで再度洗浄した。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
濃縮した。残留物をヘキサンで数回粉末化し、上清を移
して廃棄し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ ２中の１０−１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製
し、０．２ｇ（３５％）の白色ガラス状固体を得た： 【１０９２】 【化６７９】［３ＲＳ，（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベ
ンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−５−（２−クロロフェニルメチルオキ
シ）−４−オキソペンタノエート（２２５ｅ）を、化合
物２２４ｅのために使用した方法と同様の方法を用いて
酸２１２ｅおよび（３Ｓ）ｔ−ブチルＮ−（アリルオキ
シカルボニル）−３−アミノ−５−（２−クロロフェニ
ルメチルオキシ）ー４ーオキソペンタノエート（２０
１）から調製し、４０ｍｇ（２３％）のガラス固体を得
た： 【１０９３】 【化６８０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−
ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−
５−（２−クロロフェニル）メチルチオ−４−オキソペ
ンタン酸（２２６ｅ）を、化合物２１７ｅのために使用
した方法と類似の方法で２２４ｅから調製し、０．２２
ｇ（８１％）のオフホワイトの固体を得た： 【１０９４】 【化６８１】 ［３ＲＳ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−ベンゾイルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−
（２−クロロフェニルメチルオキシ）−４−オキソペン
タン酸（２２７ｅ）を、化合物２１７ｅのために使用し
た方法と類似の方法で２２５ｅから調製した。生成物を
さらにフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、１９ｍｇ（８１％）のガ
ラス固体を得た： 【１０９５】 【化６８２】 【１０９６】 【化６８３】［３ＲＳ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−
（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−
１−カルボキサミド）−５−フルオロ−４−（２２８
ｅ）。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３
ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）続いてエチルジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミドヒドロクロライド（０．２１ｇ，
１．０９ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ ２（３ｍｌ）
中の酸２１２ｅ（０．２９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液へ添加した。混合物を１０分間そのままにし、次
いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）
ｔ−ブチル３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ
ペンタノエート（Ｒｅｖｅｓｚ，Ｌ．ら、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５２、９６９３−９６９６
（１９９４）；０．２９ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）溶液を
添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍ
ｇ）を添加した。溶液を１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで
希釈して、１Ｍ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液および再度ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ ２および５
％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．２５ｇ（５６
％）の白色ガラス状固体を得た： 【１０９７】 【化６８４】 ［３ＲＳ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−
（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−
１−カルボキサミド）−５−フルオロ−４−オキソペン
タノエート（２２９ｅ）を、化合物２１６ｅのために使
用した方法と類似の方法で２２８ｃから調製した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、生成物を白色ガラス状固
体として得た（０．１９４ｇ，８９％）： 【１０９８】 【化６８５】 ［３ＲＳ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルア
ミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸（２３０ｅ）
を、化合物２１７ｅのために使用した方法と類似の方法
で２２９ｅから調製し、白色ガラス状固体（１００％）
として２３０ｅを得た： 【１０９９】 【化６８６】 【１１００】 【化６８７】 【１１０１】 【化６８８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］−メチル ９−（ベンゾイルア
ミノ）−３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−３−シアノプロパノエート（２３１ｅ）。Ｎ−
フルオレニルメチルオキシ−カルボニル−３−アミノ−
３−シアノプロピオン酸メチルエステル（ＥＰ０５４７
６９９Ａ１，３８５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１７ｍｌ
のジエチルアミンで処理した。１．５時間室温で撹拌し
た後、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフし（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール）、遊離の
アミンを淡黄色のオイルとして得た。ＤＭＦ（５ｍｌ）
中のこのオイルおよびヒドロキシベンゾトリアゾール
（２９７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）溶液へ、０℃でエチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２３２ｍ
ｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．１等量）を添加し、続い
て、（１Ｓ，９Ｓ）９−（ベンゾイルアミノ）−［６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２１２ｅ）を添加し
た。０℃で５分間次いで室温で１晩撹拌した後、混合物
をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を
１Ｍ ＨＣｌ（２×３０ｍｌ），Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ），
１０％ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍｌ）および飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で十分に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮
した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール）
でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物
２３１ｅ（４０４ｍｇ，８３％）を固体として得た： 【１１０２】 【化６８９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ９−（ベンゾイルアミノ）−
３−［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−
３−シアノプロパン酸（２３２ｅ）。メチルエステル２
３１ｅ（４００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール
溶液（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を０℃に冷却し
ジイソプロピルエチルアミンで処理した。溶液を０℃で
１０分間次いで室温で１晩撹拌した。不均一な混合物を
濃縮し、得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフし
（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール／１％ギ酸）遊離酸
２３２ｅ（１７０ｍｇ，４４％）を白色固体として得
た： 【１１０３】 【化６９０】【１１０４】 【化６９１】 ［４Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−（ベ
ンゾイルアミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド］−５−オキソペンタノエートセミカルバゾン
（２３３ｅ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（１Ｓ，９
Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−９−（ベンゾイルアミノ）−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボン酸（２１２ｅ）（３４５ｍｇ，１．０ｍ
ｍｏｌ）、（４Ｓ） ｔ−ブチル Ｎ−（アリルオキシ
カルボニル）−４−アミノ−５−オキソペンタン酸セミ
カルバゾン（２０８ａ）（３６１ｍｇ，１．１ｍｍｏ
ｌ，１．１当量）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（２
０ｍｇ）の溶液へｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（０．６２１ｍｌ，
２．３ｍｍｏｌ，２．１当量）を滴下して処理した。得
られた橙褐色の溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９７ｍｇ，２．
２ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。混合物を０℃に冷却
し、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２
５３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。
０℃で１０分間次いで室温で１晩撹拌後、混合物をＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（３×２５ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３（３×２５
ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で十分に洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−１０％
メタノール）で化合物２３３ｅ（２８０ｍｇ，４９％）
を黄褐色の固体として得た。 【１１０５】 【化６９２】 ［４Ｒ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−
（ベンゾイルアミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド］−５−オキソペンタノエートセミカルバ
ゾン（２３６ｅ）を、（４Ｒ） ｔ−ブチル Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−４−アミノ−５−オキソ−ペンタ
ノエートセミカルバゾン（２０８ｂ，４３５ｍｇ，１．
３３ｍｍｏｌ）を用いて、２３３ｅに使用した方法と類
似の方法によって調製した。生成物を泡状物として得た
（５４２ｍｇ，７１％）： 【１１０６】 【化６９３】 ［４Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−
（ベンゾイルアミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド］−５−オキソペンタノエート（２３４
ｅ）。メタノール（１０ｍｌ）中のセミカルバゾン２３
３ｅ溶液（３９０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を０℃に冷
却し、次いで３８％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍｌ）
および１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。次いで反応
溶液を１晩室温で撹拌した。溶液を濃縮してメタノール
を除去した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽
出した。有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）お
よび飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で十分に洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。シリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２
Ｃｌ２中の２−５％メタノール）で２３４ｅを白色泡状
物として得た（１７９ｍｇ，５１％）： 【１１０７】 【化６９４】 ［４Ｒ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ｔ−ブチル ４−［９−
（ベンゾイルアミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド］−５−オキソペンタノエート（２３７
ｅ）を、２３４ｅと類似の方法で２３６ｅから調製し白
色の泡状物を得た（３９０ｍｇ，８５％）： 【１１０８】 【化６９５】［４Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−［９−（ベンゾイルア
ミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−５−オキソペンタン酸（２３５ｅ）。乾燥ＣＨ
２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のｔ−ブチルエステル２３４ｅ
（１７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。得られた溶液
を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。溶液
を濃縮し、乾性ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で残留物を取
り出し混合物を再び濃縮した。このプロセスをさらにＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５ｍｌ）でもう１度繰り返した。得られた
残留物をジエチルエーテルで結晶化した。沈澱を回収
し、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノー
ル）で精製し、化合物２３５ｅを白色固体として得た
（１１１ｍｇ，７０％）： 【１１０９】 【化６９６】 ［４Ｒ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ４−［９−（ベンゾイルア
ミノ）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−５−オキソペンタン酸（２３８ｅ）を２３５ｅ
と同じ経路で２３７ｅから調製し、ベージュの泡状物を
得た（１９０ｍｇ，６０％）： 【１１１０】 【化６９７】 【１１１１】 【化６９８】 【１１１２】 【化６９９】 （１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−ベンゾイルアミノ−
オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート
（２４３）を（１Ｓ，９Ｓ） ｔ−ブチル ９−アミノ
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシ
レート（Ａｔｔｗｏｏｄら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ１、１０１１−１９頁、（１９８６））から
２１１ｅに記載の方法によって調製し、２．０３ｇ（８
６％）の無色の泡状物を得た： 【１１１３】 【化７００】 【１１１４】 【化７０１】 （１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ
−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２４４）を２
１２ｅに対して記載された方法によって、（１Ｓ，９
Ｓ） ｔ−ブチル ９−ベンゾイルアミノ−オクタヒド
ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシレート（２４
３）から調製し、１．５２ｇ（８９％）の白色粉末を得
た： 【１１１５】 【化７０２】 ［３Ｓ，２ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ Ｎ−（２−ベンジル
オキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
９−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド（２４５）を（１Ｓ，９Ｓ） ９
−ベンゾイルアミノ−オクタヒドロ−１０−オキソ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン
−１−カルボン酸（２４４）から、２１３ｅに対して記
載された方法によって調製され、６０１ｍｇ（７６％）
の無色の泡状物を得た： 【１１１６】 【化７０３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ−
オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド−
４−オキソブタン酸（２４６）を［３Ｓ，２ＲＳ（１
Ｓ，９Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテ
トラヒドロフラン−３−イル）−９−ベンゾイルアミノ
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド（２４５）から、２１４ｅに対して記載された方法
により調製され、３９６ｍｇ（８４％）の白色粉末を得
た： 【１１１７】 【化７０４】【１１１８】 【化７０５】 ［３Ｓ（２Ｒ，５Ｓ）］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−メトキシフェニル−３−［５−（２，５−ジヒ
ドロ−３，６−ジメトキシ−２−（１−メチルエチル）
ピラジニル）］ブタノエート（２４７）。温度が−７２
℃より低く維持される速さで、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中１．６Ｍ）（２２．３ｍｌ，３５．７ｍｍｏ
ｌ）を、−７５℃まで冷却した（２Ｒ）−（−）−２，
５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（１−メチル
エチル）ピラジン（５．８ｍｌ，６．０ｇ，３２．４ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ） 溶液へ２０分にわた
って滴下した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル−２−
ブタノエート（Ｓｕｚｕｃｋら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ
ｎ． Ｃｈｅｍ．５１−６１頁（１９９２））（９．９
ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を、
添加する間温度を−７２℃より低く維持した状態で、３
０分にわたって添加した。反応混合物を−７５℃で１．
５時間保持し、氷酢酸（６ｍｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）
溶液を−７５℃で添加し、溶液を室温まで温めた。溶液
を１０％ ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）へ注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出した（３×２５０ｍｌ）。合わせた有機
相をブラインで洗浄し（２×２００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留オ
イルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで
精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％へプタン）、表題化合
物を淡黄色オイルとして得た（１３．５ｇ，８５％）： 【１１１９】 【化７０６】（２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メトキシフェニル］１−メチル−３−メチルグルタメー
ト（２４８）。［３Ｓ（２Ｒ，５Ｓ）］−２，６−ジ−
ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル−３−［５−（２，
５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（１−メチル
エチル）ピラジニル）］ブタノエート（２４７）（２
２．４ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液
（３００ｍｌ）および０．２５Ｎ ＨＣｌ（３６６ｍ
ｌ，２当量）を室温で窒素大気中４日間撹拌した。アセ
トニトリルを減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２
５０ｍｌ）を水相へ添加した。水相のｐＨを濃縮したア
ンモニア溶液（３２％）でｐＨ８−９に調節し、相を分
離した。水相をジエチルエーテルで抽出した（２×２５
０ｍｌ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で蒸発させ乾燥させた。残留するオイルを、シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中の２％メタノール）、所望の生成物を淡黄
色オイルとして得た（８．２ｇ，４５％）： 【１１２０】 【化７０７】 （２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メトキシフェニル］３−メチルグルタメート（２４
９）。（２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル
−４−メトキシフェニル］３−メチルグルタメート（２
４８）（８．０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）の５Ｎ ＨＣｌ
溶液（２００ｍｌ）を、２時間還流下で加熱した。反応
混合物を減圧下で蒸発させ乾燥させた。残留物をシクロ
ヘキサン中に溶解させ（×４）、蒸発させ乾燥し（×
４）白色固体を得た（７．９ｇ，９３％）： 【１１２１】 【化７０８】 （２Ｓ，３Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メトキシフェニル］３−メチル−２−フタルイミド−
１，５−ペンタンジオエート（２５０）。ジイソプロピ
ルエチルアミン（４．１ｍｌ，３．０４ｇ，２３．５ｍ
ｍｏｌ，１．２５当量）および無水フタル酸（３．５
ｇ，２３．６ｍｍｏｌ，１．２５当量）を（２Ｓ，３
Ｓ）−５−［２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフ
ェニル］３−メチルグルタメート（２４９）（７．８
ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍｌ） 溶
液へ添加し、得られた混合物を３時間還流下で加熱し
た。室温まで冷却した後、反応混合物を蒸発させ乾燥
し、得られたオイルをシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）によ
って精製し、所望の生成物を白色の泡状物として得た
（８．３５ｇ，８７％）： 【１１２２】 【化７０９】 【１１２３】 【化７１０】 １−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシ）−フェ
ニル−５−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−２−
イル）−３−メチル−４−フタルイミドペンタン−１，
５−ジオエート（２５１）。アミノ酸（２５０）（１．
２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の乾性ジエチルエーテル（１
０ｍｌ）溶液を、五塩化リン（０．５２ｇ，２．５ｍｍ
ｏｌ）と共に室温で２時間処理した。混合物を濃縮し、
トルエンで数回処理し、再び蒸発させ乾燥させた。得ら
れた酸クロライドを乾性ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＣＨ２
Ｃｌ２（５ｍｌ）中へ溶解し、０℃まで冷却した。ｔ−
ブチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）−ヘキサヒ
ドロ−３−ピリダジン−カルボキシレート（０．７５３
ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−エチルモル
フォリン（３ｍｌ）をその溶液へ添加した。反応混合物
を、３０分間０℃、次いで室温で１晩撹拌した。混合物
を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
ｌ）で溶かした。溶液を１Ｍ ＨＣｌ、水、１０％ Ｎ
ａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させ
た。得られた白色の泡状物をシリカゲルで精製し（ＣＨ
２Ｃｌ２中の０−２％メタノール）、所望の化合物２５
１を淡黄ガラス状固体（７４０ｍｇ，３９％）として得
た： 【１１２４】 【化７１１】 （１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ
−８−メチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−９−フタルイミド−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシ
レート（２５４）。アセトニトリル中の保護された酸
（２５１）（７１５ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）溶液を
セリウム（ＩＶ）アンモニウム硝酸塩（１．８ｇ，３．
３ｍｍｏｌ，３．７当量）水（３ｍｌ）溶液を用いて室
温で４時間処理した。マンニトール（６００ｍｇ，３．
３ｍｍｏｌ，３．７当量）を添加し、混合物を１時間撹
拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（３０
ｍｌ）を混合物へ添加した。デカンテーション後、水相
をジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮
した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の１０％メタノール）で５−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−ヘキサヒ
ドロピリダジン−２−イル）カルボニル−３−メチル−
４−フタルイミドペンタン酸（２５２）（３６０ｍｇ，
６４％）を得た：［α］Ｄ ２０−４９．２ ｃ ０．１
１８，ＭｅＯＨ。この生成物を更なる精製なしで使用し
（３６０ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）、メタノール（３
０ｍｌ）中で１０％Ｐｄ／炭素（３６ｍｇ）を用いて３
時間水素付加した。反応混合物を濾過し、得られた溶液
を濃縮してアミン（２５３）を泡状物（２７０ｍｇ，９
６％）として得た［α］Ｄ ２０−５６．１（ｃ ０．１
８ ＭｅＯＨ）。アミン（２５３）を乾性ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中に溶解し、五塩化亜リン酸（３０５ｍｇ，１．
４７ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。次いで混合物
を−５℃まで冷却し、Ｎ−エチルモルフォリンを窒素下
で添加した。反応混合物を１晩室温で撹拌した。混合物
を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）、冷Ｈ２
Ｏ（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶かし
た。デカンテーション後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出
した（２×２０ｍｌ）。合わせた有機相を、１０％Ｎａ
ＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃
縮した。得られたオイルをシリカゲルで精製し（ＣＨ２
Ｃｌ２中の１％メタノール）、二環式化合物（２５４）
を固体として得た（６５ｍｇ，２５％）： 【１１２５】 【化７１２】 （１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル−９−ベンゾイルアミ
ノ−６，１０−ジオキソ−８−メチル−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キシレート（２５５）。二環式化合物（２５４）（７０
ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液をヒドラジ
ンヒドレート（０．０２ｍｌ，４ｍｍｏｌ，２．５当
量）で処理した。室温で５時間撹拌後、混合物を濃縮
し、得られた残留物をトルエン中に溶かし再蒸発させ
た。残留物を２Ｍ酢酸（２ｍｌ）で１６時間処理した。
得られた沈澱を濾過し、２Ｍ酢酸で洗浄した（１０ｍ
ｌ）。濾過物を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーで精製（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタ
ノール）し、遊離のアミンを泡状物として得た（５０ｍ
ｇ，１００％）。そのアミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）および水（０．２５ｍ
ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．０３４ｇ，０．０４
ｍｍｏｌ）続いてベンゾイルクロライド（０．０４７ｍ
ｌ，０．０４ｍｍｏｌ，２．８当量）で処理した。混合
物を１晩室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）
で希釈した。有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３および飽和
ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮
した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）による精製でベン
ズアミド２５５を泡状物として得た（６７ｍｇ，１００
％）： 【１１２６】 【化７１３】 ［３Ｓ（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルア
ミノ−６，１０−ジオキソ−８−メチル−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド）−４−オキソブタン酸（２５７）。ｔ−ブチ
ルエステル２５５（６７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍ
ｌ）で０℃で処理した。得られた溶液を０℃で１５分
間、次いで室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を乾性ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍｌ）に溶かし、混合物
を再び濃縮した（×２）。残留物をジエチルエーテルか
ら結晶化した。沈殿物を濾過し、２５５の遊離酸を灰色
固体（４０ｍｇ，７０％）として得た。乾性ＣＨ２Ｃｌ
２（１ｍｌ）および乾性ＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合物
中の酸（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−４−アミノ−５−ベンジルオキシ−２
−オキソテトラヒドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂｉｏ
ｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２、６１５
−１８頁（１９９２）；３９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，
１．２当量）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３ｍ
ｇ）の溶液を、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（０．０８９ｍｌ，
０．３３ｍｍｏｌ，３当量）を滴下し処理した。得られ
た溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（３６ｍｇ，０．２６６ｍｍｏ
ｌ，２．４当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、
エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（３１ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。０℃
で１０分間、次いで室温で１晩撹拌後、混合物をＥｔＯ
Ａｃ（２０ｍｌ）で希釈して、得られた溶液を１ＭＨＣ
ｌ（２×５ｍｌ）、１０％ ＮａＨＣＯ３（２×５ｍ
ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍｌ）で十分に洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％
メタノール）で、ジアステレオ異性体（２５６）の混合
物を灰色固体として得た（５０ｍｇ，８２％）。この生
成物（２５６）をさらなる精製なしで使用し（５０ｍ
ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）中で
１０％Ｐｄ／炭素（３０ｍｇ）を用いて２４時間水素付
加した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮し
た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−２０％メタノール）で化合物２
５７（９ｍｇ，２１％）を白色固体として得た： 【１１２７】 【化７１４】 【１１２８】 【化７１５】ベンジル ３−（Ｎ’−ベンゾイルヒドラジノ）プロパ
ノエート（２５９）。ベンジルアクリレート（１．１３
ｍｌ，７．３４ｍｍｏｌ）をベンゾイルヒドラジン（２
８５）（１．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノ
ール撹拌懸濁液（２８ｍｌ）へ添加した。混合物を２０
時間還流し、室温まで冷却し次いで濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０
％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２５９（１．０９８ｇ，
５０％）をオイルとして得、これを静置したまま結晶化
した： 【１１２９】 【化７１６】 （３Ｓ）−１−ベンジル ３−ｔ−ブチル ２−（Ｎ’
−ベンゾイル−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルエ
チル）ヒドラジノカルボニル）ヘキサヒドロ−ピリダジ
ン−１，３−ジカルボキシレート（２６０）。ホスゲン
の１．９３Ｍのトルエン溶液（１７．９６ｍｌ，３４．
７ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ）−１−ベンジル ３−ｔ−ブ
チルヘキサヒドロピリダジン−１，３−ジカルボキシレ
ート（Ｈａｓｓａｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅ
ｒｋｉｎ １、１４５１−１４５４頁（１９７９））
（９２５．３ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）
の溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで濃縮して黄色の
固体を残留させた。この固体にトルエン（１８ｍｌ）、
ヒドラジド（２５９）（８６１．６ｍｇ，２．８９ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍ
ｌ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．
７５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥ
ｔＯＡｃ中に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで２度洗
浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮して
２．１５ｇの粗物質を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で１．６５ｇ
（８９％）の表題化合物を白色の泡状物として得た： 【１１３０】 【化７１７】 （６Ｓ）−３−（Ｎ’ベンゾイル−Ｎ−（６−ｔ−ブト
キシカルボニルヘキサヒドロピリダジン−１−カルボニ
ル）ヒドラジノ）プロパン酸（２６１）。２６０（１．
５９ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４２ｍｌ）
溶液を炭素担持１０％パラジウム（２３０．０ｍｇ）で
処理しＨ２大気下で１．５時間撹拌した。混合物を濾過
し、溶媒を蒸発させ１．０４ｇ（１００％）の白色泡状
物を得た。これは、さらなる精製なしで次の工程に用い
た： 【１１３１】 【化７１８】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ７−ベンズアミド−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボキシレート（２６２）。
アミノ酸２６１（１．０１２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の
乾性ＴＨＦ（２６ｍｌ） 溶液へ、０℃でＮ−エチルモ
ルホリン（５９７μｌ，４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、
続いてＰＣｌ５（６５１．３ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）
を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温
まで温めてさらに１５．５時間撹拌した。混合物を濃縮
し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、１Ｍ Ｈ
Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで２度洗浄し、次い
で乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯ
Ａｃ）で７２７．３ｍｇ（７５％）の表題化合物を白色
泡状物として得た： 【１１３２】 【化７１９】（４Ｓ）−７−ベンズアミド−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−４−カルボン酸（２６３）。ＣＨ２Ｃｌ２および
ＴＦＡ、１：１の混合物（１５０ｍｌ）中のエステル２
６２（７２０．０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）溶液を１．
３時間乾燥大気下で撹拌した。次いで溶液を真空中で減
少させ、Ｅｔ２Ｏ中に溶かし再び減少させた。この工程
を６回繰り返し、粗生成物をオフホワイトの固体として
得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２
Ｃｌ ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、５２０．０ｍｇ
（８３％）の表題化合物を白色の泡状物として得た： 【１１３３】 【化７２０】 ［２ＲＳ，３Ｓ（４Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４）。乾
性ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）および乾性ＤＭＦ（２．
５ｍｌ）中の酸２６３（３００．０ｍｇ，０．８７ｍｍ
ｏｌ）および（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アリルオキシカル
ボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ． ＆
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．２、６１５−１８頁
（１９９２））（２７７．６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）
の溶液を、室温でビス（トリフェニルフォスフィン）パ
ラジウムクロライド（１３．０ｍｇ）、続いて水素化ト
リ−ｎ−ブチルスズ（４６６．０μｌ，１．７３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、次いで１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（２３４．１ｍｇ，１．７
３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、そして
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロライド（２０４．５ｍｇ，１．０
４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め１６．
５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ
ＮａＨＳＯ４で２度、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次い
でＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯ
Ｈ）で精製し３５８．３ｍｇ（７７％）の表題化合物を
白色固体として得た： 【１１３４】 【化７２１】［３Ｓ（４Ｓ）］３−（７−ベンズアミド−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボキサミド）−４−オキソ
ブタン酸（２６５）。２６４（３５０．０ｍｇ，０．６
５ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（３５０ｍ
ｇ）およびメタノール（３６ｍｌ）の混合物をＨ２大気
下で６．５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発
させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、溶媒を再び除去した。この
工程を４回繰り返し２８３ｍｇ（９７％）の表題化合物
を白色の結晶固体として得た： 【１１３５】 【化７２２】 【１１３６】 【化７２３】 （２Ｓ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
タルイミドプロピオン酸（２６６）。（２Ｓ）３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン
塩（３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２
００ｍｌ）を１Ｍ ＨＣｌ溶液で４回洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られたオイルを乾性ジク
ロロメタン（３５ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却しト
リフルオロ酢酸（３５ｍｌ）で処理した。この溶液を０
℃で１．５時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。
ジクロロメタン（５０ｍｌ）を残留物へ添加し、次いで
減圧下で除去した。この工程を６回繰り返し、白色の固
体を得た。白色固体をトルエン（５０ｍｌ）中へ懸濁
し、粉末化した無水フタル酸（９４０ｍｇ，６．３５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、１８時間還流した。得られた溶液を
濃縮し、オイルを得、それをフラッシュクロマトグラフ
ィー（２−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製
し２６６（２．０１ｇ（９４％））を白色粉末として得
た： 【１１３７】 【化７２４】 ［３Ｓ（２Ｓ）］ｔ−ブチル １−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フタルイミドプロピオニル）ピリダジン−３−カル
ボキシレート（２６７）。乾性エーテル（３７ｍｌ）中
の酸２６６（１．３２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液
を五塩化リン（１．０４ｇ，５ｍｍｏｌ）で処理し、室
温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、未反応の五塩化リ
ンを除去し、次いで蒸発させ乾燥させた。残留物を乾性
トルエンで（２５ｍｌ）で処理し、次いで蒸発させ乾燥
させた。この工程を、数回繰り返した。得られたオイル
を乾性ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、０℃に
冷却し、（３Ｓ） ｔ−ブチル１−ベンジルオキシカル
ボニルピリダジン−３−カルボキシレート（１．１５
ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の乾性ジクロロメタン（２ｍ
ｌ） 溶液、続いて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２
５ｍｌ）で処理した。混合物をすばやく室温で２０時間
撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１
Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。有機相を２度希塩
酸で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）そして濃縮した。得られたオイルをフラッシュク
ロマトグラフィー（２−２０％ 酢酸エチル／ジクロロ
メタン次いで１０−２０％メタノール／ジクロロメタ
ン）で精製し、（２６７）を１．２５ｇ（５２％）白色
粉末として得た： 【１１３８】 【化７２５】 （１Ｓ，９Ｓ）ｔ−ブチル １，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−１０−オキソ−９−フタルイ
ミド−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］
トリアゼピン−１−カルボキシレート（２６８）。メタ
ノール（１５ｍｌ）中のエステル２６７（５０ｍｇ，
０．０７４ｍｍｏｌ）溶液を炭素担持１０％パラジウム
（５０ｍｇ）で処理し、室温、大気圧で２４時間水素付
加した。混合物を水素を除去するため完全に移して、次
いで３７％ホルムアルデヒド水溶液（１８ｍｇ，０．２
２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素化で２時間撹拌した。混合
物を濾過し、蒸発させ乾燥し、生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（４−１００％酢酸エチル／ジクロロメ
タン）で精製し２６８ １４．５ｍｇ（４８％）をオイ
ルとして得た： 【１１３９】 【化７２６】 化合物２８０−２８３を２２６ｅを精製するために使用
した方法と同様の方法により、２１２ｂから調製した。
化合物２８４−２８７を２１７ｅを調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した。 【１１４０】 【化７２７】【１１４１】 【化７２８】 （３Ｓ） ３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−オ
キソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｏ−（２，６−ジ
クロロフェニルメチル）オキシム（３０６ａ）を、２，
６−ジクロロフェニルメトキシアミン（３０６ｂと同様
の方法により調製した）をセミカルバジドの代わりに用
いた事以外、２０８ａと同様の手順で調製し、８７０ｍ
ｇ（定量的収率）の透明なオイルとして得た。 【１１４２】（３Ｓ）３−アリルオキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＯ−（２
−（フェニル）エチル）オキシム（３０６ｂ）を、２−
（フェニル）エトキシアミン（ＵＳ５３４６９１１）を
セミカルバジドの代わりに用いた事以外、２０８ａと同
様の手順で調製し、３９５ｍｇ（定量的収率）の透明な
オイルとして得た。 【１１４３】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−アミノ］−４−オキソブタン酸ｔ−ブチルエス
テル、Ｏ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）オキシ
ム（３０７ａ）を、３０６ａを２０７ａの代わりに用い
た事以外、２３３ｅと同様の手順で調製し、２３ｍｇ
（２３％）の３０７ａを白色固体として得た。 【１１４４】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−アミノ］−４−オキソブタン酸ｔ−ブチルエス
テル、Ｏ−（２−（フェニル）エチル）オキシム（３０
７ｂ）を、３０６ｂを２０７ａの代わりに用いた事以
外、２３３ｅと同様の手順で調製し、４３ｍｇ（４８
％）の３０７ｂを白色固体として得た。 【１１４５】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−アミノ］−４−オキソブタン酸，Ｏ−（２，６
−ジクロロフェニルメチル）オキシム（３０８ａ）を、
２３４ｅからの２３５ｅの調製と同様の手順で、３０７
ａから調製し、１５．２ｍｇ（７４％）を白色固体とし
て得た： 【１１４６】 【化７２９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミ
ノ］−４−オキソブタン酸，Ｏ−（２−（フェニル）エ
チル）オキシム（３０８ｂ）を、２３４ｅからの２３５
ｅの調製と同様の手順で、３０７ｂから調製し、２５．
２ｍｇ（６８％）を白色固体として得た： 【１１４７】 【化７３０】 【１１４８】 【化７３１】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−ベンゾイルアミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ−［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−アミ
ノ］−４−オキソブタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３０２）。 【１１４９】工程Ａ：３０１を、２１２ｅを６０３ａの
代わりに用いた事以外、６０５ａ（工程Ａ）と同様の手
順で調製し、５４０ｍｇ（３４％）の白色固体を得た。 【１１５０】工程Ｂ：３０２。２．８ｍｌのＭｅＯＨ／
ＨＯＡｃ／３７％ホルムアルデヒド水溶液（５：１：
１）中の３０１溶液（５０．７ｍｇ；０．０９１ｍｍｏ
ｌ）を室温で５．５時間撹拌し、反応物を０．７ｍｌま
で真空中で濃縮した。残留物を３ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶
解し、０．７ｍｌ（３×）まで濃縮し、トルエンに溶解
し、０．７ｍｌまで真空中で濃縮し（２×）、そして濃
縮して乾燥させた。クロマトグラフィー（フラッシュ，
ＳｉＯ２，５％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で３
０２（４５．５ｍｇ，７８％）を白色固体として得た： 【１１５１】 【化７３２】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジ
ノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（３０４ａ）。 工程Ａ：１０ｍｌ ＭｅＯＨ中の３０２（９０ｍｇ；
０．１８ｍｍｏｌ）溶液をトリメチルオルトホルメート
（１ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（５ｍ
ｇ；．０．０２６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２０時
間撹拌した。反応物を３ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で
処理し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃへ溶か
し、希釈したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ真空中で濃縮し８０ｍｇの３０３ａを得た。 工程Ｂ：３０３ａを２ｍｌのＴＦＡに溶解し、室温で１
５分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、真空
で濃縮した（３×）。クロマトグラフィー（フラッシ
ュ，ＳｉＯ２，１％〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で、
４３ｍｇ（６４％）の３０４ａを白色固体として得た： 【１１５２】 【化７３３】（実施例１１）化合物２１４ｅ，４０４−４１３，４１
５−４４５，４４６−４６８，４７０−４９１，および
４９３−４９９を実施例１１および表７に記載のように
合成した。 【１１５３】 【化７３４】 工程Ａ ４０１の合成 ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) Ｎ
Ｈ２樹脂（０．１６ｍｍｏｌ／ｇ， １０．０ｇ）を、
焼結したガラス漏斗中に配置し、そしてＤＭＦ（３×５
０ｍｌ）、ＤＭＦ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＩＥＡ（２×
５０ｍｌ）で洗浄し、そして最後にＤＭＦ（４×５０ｍ
ｌ）で洗浄した。スラリーを得るために、十分なＤＭＦ
を樹脂に添加し、続いて４００（１．４２ｇ， ２．４
ｍｍｏｌ、（３Ｓ）−３−（フルオレニルメチルオキシ
カルボニル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル
（Ａ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１１４，３１５６−３１５７ （１９９２）によ
る））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ２Ｏ；０．３６７ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）、
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＨＢＴＵ；０．９１ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）、および
ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ， ３．２ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を、室温で一晩中、リストアーム振盪機
（ｗｒｉｓｔ ａｒｍ ｓｈａｋｅｒ）を用いて激しく
撹拌した。樹脂を、焼結したガラス漏斗上で吸引濾過に
よって単離し、そしてＤＭＦ（３×５０ｍｌ）で洗浄し
た。次いで、未反応のアミノ基を、樹脂と２０％（ｖ／
ｖ）Ａｃ２Ｏ／ＤＭＦ（２×２５ｍｌ）とを漏斗中で直
接反応させる（１洗浄につき１０分間）ことによってキ
ャップした。樹脂を、ＤＭＦ（３×５０ｍｌ）およびＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾
燥させ、４０１（１１．０ｇ、定量的収量）を得た。 【１１５４】工程Ｂ ４０２の合成 樹脂４０１（６．
０ｇ， ０．１６ｍｍｏｌ／ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（３×２５ｍｌ）で洗浄することによって、焼結
させたガラス漏斗中で膨潤させた。次いで、２５％（ｖ
／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ（２５ｍｌ）を用いて１０分
間（断続的に撹拌しながら）、次いで、新鮮なピペリジ
ン試薬（２５ｍｌ）を用いてＦｍｏｃ保護基を外した。
次いで、樹脂をＤＭＦ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、さら
にＮ−メチルピロリドン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。
樹脂を１００ｍｌフラスコに移した後、スラリーを得る
ために、Ｎ−メチルピロリドンを添加し、続いて２１２
ｆ（０．７２５ｇ， １．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・
Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ， １．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ
（０．６１ｇ， １．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ
（０．８４ｍｌ， ４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一晩激
しく撹拌した。樹脂を後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）し、そ
してＤＭＦ中の２０％（ｖ／ｖ）Ａｃ２Ｏによるキャッ
プ化を４０１について記述されたように行い、４０２を
得た（６．２１ｇ、定量的収量）。 【１１５５】工程Ｃ ４０３の合成 この化合物を、Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ３９６ Ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用
いて、樹脂４０２（０．２４ｇ， ０．０３８ｍｍｏ
ｌ）から調製した。ＤＭＦによる樹脂の洗浄（３×１ｍ
ｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２５％（ｖ／ｖ）ピペリジ
ンによる脱保護（３分間）、それに続く新鮮な試薬（１
ｍｌ）による脱保護（１０分間）から構成される自動化
サイクルにより、樹脂４０３を得た。樹脂を、ＤＭＦ
（３×１ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３×１ｍ
ｌ）で洗浄した。 【１１５６】工程Ｄ 方法１ ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］
−３−（６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−９−（チオフェン−３−
カルボニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジン［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）−４−
オキソブタン酸（４０９） 樹脂４０３を、Ｎ−メチル
ピロリドン（１ｍｌ）中の０．４Ｍ チオフェン−３−
カルボン酸および０．４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチ
ルピロリドン（０．５ｍｌ）中の０．４Ｍ ＨＢＴＵの
溶液、ならびにＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）
中の１．６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、そしてこ
の反応物を２時間、室温で振盪した。このアシル化工程
を繰り返した。最後に、樹脂をＤＭＦ（３×１ｍｌ）、
ＣＨ２Ｃｌ ２（３×１ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で
乾燥させた。アルデヒドを樹脂から分離し（ｃｌｅａｖ
ｅ）、そして、９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、
１．５ｍｌ）で３０分間室温で処理することによって全
体的に脱保護した。樹脂を開裂試薬（１ｍｌ）で洗浄し
た後、合わせた濾液を冷１：１Ｅｔ２Ｏ：ペンタン（１
２ｍｌ）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離と
デカンテーションとによって単離した。得られたペレッ
トを１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＨＡ
（１５ｍｌ）中に溶解し、そして凍結乾燥し、粗４０９
を白色粉末として得た。この化合物を、０．１％ＴＦＡ
（ｖ／ｖ）を含むＣＨ３ＣＮの直線勾配（５％〜４５
％）で溶出するＲａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｐＴＭ
Ｃ１８カラム（５μ， ２１．４×２５０ｍｍ）を用
いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、１２ｍｌ／分で
４５分かけて精製した。所望の生成物を含むフラクショ
ンをプールし、そして凍結乾燥し、４０９（１０．８ｍ
ｇ， ６３％）を得た。 【１１５７】工程Ｄ 方法１Ａ ４１８の合成 方法１
に類似の手順のに従って、樹脂４０３を４−（１−フル
オレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル
化し、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記載の
ようにして除去し、そして遊離アミンをＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の２０％（ｖ／ｖ）Ａｃ２Ｏ、およびＮ−メチル
ピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡで
２時間室温でアシル化した。このアシル化工程を繰り返
した。樹脂から分離したアルデヒドを４１８として得た
（３．２ｍｇ）。 【１１５８】工程Ｄ 方法１Ｂ ４４７の合成 方法１
Ａに類似の手順に従って、樹脂４０３を０．４Ｍ ４−
（１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香
酸でアシル化した。このアシル化工程をもう一回繰り返
した。Ｆｍｏｃ基を前述のように除去し、そして遊離ア
ミンをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の１Ｍ 塩化メタ
ンスルホニル、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍｌ）中
の１Ｍ ピリジンで、４時間室温で反応させた。樹脂か
ら分離したアルデヒドを４４７として得た（１０．０ｍ
ｇ）。 【１１５９】工程Ｄ 方法２ ２１４ｅの合成 方法１
に類似の手順に従って、樹脂４０３を、Ｎ−メチルピロ
リドン（１ｍｌ）中の０．５Ｍ 塩化ベンゾイル、およ
びＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ
ＤＩＥＡで２時間室温でアシル化した。このアシル化
工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを２１
４ｅとして得た（５．１ｍｇ， ３０％）。 【１１６０】工程Ｄ 方法３ ４２７の合成 方法１に
類似の手順に従って、樹脂４０３を、ＣＨ２Ｃｌ
２（０．５ｍｌ）中の１．０Ｍ 塩化ベンゼンスルホニ
ル、およびＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍｌ）中の１Ｍ ピ
リジンで、４時間室温で反応させた。この反応を繰り返
した。樹脂から分離したアルデヒドを４２７として得た
（７．２ｍｇ， ４０％）。 【１１６１】工程Ｄ 方法４ ４２０の合成 方法１に
類似の手順に従って、樹脂４０３を、Ｎ−メチルピロリ
ドン（１ｍｌ）中の０．５Ｍ メチルイソシアネート、
およびＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．
６Ｍ ＤＩＥＡで２時間室温で反応させた。この反応を
繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを４２０とし
て得た（８．３ｍｇ， ５５％）。 【１１６２】工程Ｄ 方法５ ４４５の合成 方法１に
類似の手順に従って、樹脂４０３を、２：１ＤＥＦ：Ｈ
２Ｏ（１当量ＤＩＥＡ）中の０．２７Ｍ イミダゾール
−２−カルボン酸（１ｍｌ）、および２：１ Ｎ−メチ
ルピロリドン／Ｈ２Ｏ（０．３５ｍｌ）中の１Ｍ １−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ）で３時間室温でアシル化した。
樹脂から分離したアルデヒドを４４５として得た（９．
５ｍｇ）。 【１１６３】（ＨＰＬＣ分析方法） （１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３
００Ａ（５μ， ３．９×１５０ｍｍ）。０．１％ＴＦ
Ａ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（５％
〜４５％）、（１ｍｌ／分、１４分間）。 （２）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３
００Ａ（５μ， ３．９×１５０ｍｍ）。０．１％ＴＦ
Ａ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（０％
〜２５％）、（１ｍｌ／分、１４分間）。 （３）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３
００Ａ（５μ， ３．９×１５０ｍｍ）。０．１％ＴＦ
Ａ／水（ｖ／ｖ）を用いる無勾配溶出（１ｍｌ／分）。 （４）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３
００Ａ（５μ， ３．９×１５０ｍｍ）。０．１％ＴＦ
Ａ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（０％
〜３０％）、（１ｍｌ／分、１４分間）。 （５）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３
００Ａ（５μ， ３．９×１５０ｍｍ）。０．１％ＴＦ
Ａ（ｖ／ｖ）を含有する、ＣＨ３ＣＮの直線勾配（０％
〜３５％）、（１ｍｌ／分、１４分間）。 【１１６４】 【化７３５】 【１１６５】 【化７３６】【１１６６】 【化７３７】 【１１６７】 【化７３８】【１１６８】 【化７３９】 【１１６９】 【化７４０】【１１７０】 【化７４１】 【１１７１】 【化７４２】【１１７２】 【化７４３】 【１１７３】 【化７４４】【１１７４】 【化７４５】 【１１７５】 【化７４６】【１１７６】 【化７４７】 【１１７７】 【化７４８】【１１７８】 【化７４９】 【１１７９】 【化７５０】【１１８０】 【化７５１】 【１１８１】 【化７５２】【１１８２】 【化７５３】 【１１８３】 【化７５４】【１１８４】 【化７５５】 【１１８５】 【化７５６】【１１８６】 【化７５７】 【１１８７】 【化７５８】【１１８８】 【化７５９】 【１１８９】 【化７６０】【１１９０】 【化７６１】 【１１９１】 【化７６２】【１１９２】 【化７６３】 （実施例１２）化合物６０５ａ−ｊ、６０５ｍ−ｑ、６
０５ｓ、６０５ｔ、および６０５ｖは、以下のように合
成された。 【１１９３】 【化７６４】（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル
（６００ａ／１０３）。 【１１９４】工程Ａ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニル−アミ
ノ）−プロピオン酸。 （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸（１０
ｇ， ４９ｍｍｏｌ）、２−フルオロニトロベンゼン
（５．７ｍｌ， ５４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＮＯ３
（８．２５ｇ， ９８ｍｍｏｌ）を１３０ｍｌのＤＭＦ
中に取り、そして８０℃で１８時間加熱した。反応物を
真空下でエバポレートし、粘稠性の橙色残渣を得、それ
を３００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ
（３×１５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を１０％ＮａＨ
ＳＯ４でｐＨ５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし、１
２．６４ｇ（８３％）の表題化合物を橙色非結晶性固体
として得た： 【１１９５】 【化７６５】 工程Ｂ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（２−アミノフェニル−アミノ）−プロピ
オン酸。 （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロピオ
ン酸（１２．６５ｇ， ４０．５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ
（１００ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）との混
合物を、水素下、１気圧で４時間撹拌した。溶液をＣｅ
ｌｉｔｅ５４５を通して濾過し、そして濾液を真空下で
エバポレートし、１１．９５ｇの表題化合物を定量的収
量で暗褐色固体として得、それを精製することなく用い
た。 【１１９６】 【化７６６】 工程Ｃ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン。 １−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（８．５４ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−アミ
ノフェニルアミノ）プロピオン酸（１１．９５ｇ， ４
０．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ＤＭＦ溶液（１００ｍ
ｌ）に添加し、そして１８時間撹拌した。反応物を７０
０ｍｌのＥｔＯＡｃに注ぎ、そして１００ｍｌのＨ２Ｏ
で４回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートし、褐色固体を得た。
これを、３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、８ｇ（７１
％）の表題化合物を得た： 【１１９７】 【化７６７】 工程Ｄ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエス
テル（６００ａ／１０３）。 リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（３．４ｍｌ， ３．４ｍｍｏｌ）の
１Ｍ ＴＨＦ溶液を、（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．９
４ｇ， ３．３８ｍｍｏｌ）の−７８℃無水ＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液に滴下し、３０分撹拌した。ブロモ酢酸メ
チル（０．４４ｍｌ， ４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に
滴下し、次いで室温まで加温した。反応物を１００ｍｌ
のＥｔＯＡｃで希釈し、そして０．３Ｎ ＫＨＳＯ
４（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、およびブラ
インで洗浄した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、ゴム状
物質を得、これを３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．
９８ｇ（８３％）の表題化合物を白色固体として得た： 【１１９８】 【化７６８】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル
（６００ｂ）。 ブロモ酢酸メチルの代わりにブロモ酢
酸ベンジルを用いたことを除いては、６００ａ／１０３
（工程Ｄ）の調製について記述した類似の方法によって
調製し、６００ｂを定量的収量で得た。 【１１９９】（３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸ベンジルエステル（６００ｃ）。工程Ａ
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（２−ニトロ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）
−プロピオン酸。２−フルオロニトロベンゼンの代わり
に２−フルオロ−４，６−ジメチル−ニトロベンゼンを
用いたことを除いては、６００ａ／１０３（工程Ａ）に
ついて記述した類似の方法によって調製し、所望の化合
物を９３％の収率で得た。 【１２００】工程Ｂ （２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（２−アミノ−３，５−ジメ
チルフェニル−アミノ）−プロピオン酸。 （２Ｓ）−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−
ニトロ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−プロピオ
ン酸を、６００ａ／１０３（工程Ｂ）の調製に関して記
述した通りに、定量的収率で表題化合物に変換した。 【１２０１】工程Ｃ ２−オキソ−（３Ｓ）−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン。 無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の（２Ｓ）−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−
アミノ−３，５−ジメチルフェニル−アミノ）−プロピ
オン酸（７６３ｍｇ， ２．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−
メチルモルホリン（４８３ｍｇ， ４．７８ｍｍｏｌ）
の０℃溶液を、イソブチルクロロホルメート（３５２ｍ
ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を
０℃で２時間撹拌し、室温で１時間撹拌し、そしてＥｔ
ＯＡｃに注いだ。混合物を５％ＮａＨＳＯ４水溶液、飽
和ＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
ＮａＳＯ ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロ
マトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、１０％〜２５
％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、４９０
ｍｇ（６８％）の所望の生成物を得た。 【１２０２】工程Ｄ （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６００ｃ）。
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−（２−アミノ−３，５−ジメチルフェニル−アミ
ノ）−プロピオン酸を、６００ｂの調製に類似の方法に
よって６００ｃに変換させた（７５％）。 【１２０３】 【化７６９】（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−
（３−フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸
メチルエステル（６０２ａ）。 【１２０４】工程Ａ 無水ＨＣｌを、（３Ｓ）−２−オ
キソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸メチルエステル（６００ａ／１０３，
４．０ｇ， １１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２
０ｍｌ）溶液中に２０分間バブリングし、次いで１時間
室温で撹拌した。反応物をエバポレートし、（３Ｓ）−
２−オキソ−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチル
エステル塩酸塩を白色固体として得た。 【１２０５】工程Ｂ 白色固体を７０ｍｌのＤＭＦに溶
解し、安息香酸（１．５ｇ， １２．３ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物を氷／Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、そして１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（２．４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１．７ｇ， １２．６ｍ
ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．０
ｇ， ２３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素雰
囲気下で１８時間室温で撹拌し、そしてＨ２Ｏに注い
だ。水溶液混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合
わせた有機層を、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ４水溶液、Ｈ２
Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、および飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真
空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、Ｓ
ｉＯ２、１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
よって、３．４ｇ（８５％）の（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（ベンゾイルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチ
ルエステルを白色固体として得た。 【１２０６】工程Ｃ 方法Ａ （３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−（３−フェニルプロピオニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２
ａ） （３Ｓ）−２−オキソ−３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（２００ｍ
ｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）
溶液を、トリエチルアミン（１１９ｍｇ， １．１３ｍ
ｍｏｌ）および３−フェニルプロピオニルクロリド（１
１４ｍｇ， ０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を
室温で３０分撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。
溶液を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、
および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、そして真空下で濃縮して、２４０ｇ（８７％）
の６０２ａを白色発泡体として得た。 【１２０７】工程Ｃ 方法Ｂ （３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−アセトアセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸ベンジルエステル（６０２ｇ） （３Ｓ）
−２−オキソ−３−（ベンゾイルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸ベンジルエステル（６００ｂ）（４６５ｍ
ｇ， １．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶
液（０℃）を、アセト酢酸のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶
液で処理し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３１ｍｇ，
２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液をＮ
２雰囲気下でゆっくりと添加した。１５分後、反応物を
ＥｔＯＡｃに注ぎ、５％ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ク
ロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜１０
％〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、５８０
ｍｇの（３Ｓ）−２−オキソ−３−（ベンゾイルアミ
ノ）−５−アセトアセチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベン
ジルエステルを白色固体として得た。 【１２０８】工程Ｃ 方法Ｃ （３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−メトキシカルボニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６０２ｊ） 勢い
よく撹拌した、ＴＨＦ（５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ
３（２．５ｍｌ）中の、（３Ｓ）−２−オキソ−３−
（ベンゾイルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジル
エステル（６００ｂ）（４６１ｍｇ， １．０７ｍｍｏ
ｌ）の０℃溶液を、クロロギ酸メチル（１５１ｍｇ，
１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３５ｍｌ）で処理
し、そして反応物を４５分室温で撹拌した。反応物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に注ぎ、そしてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。クロマトグ
ラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、５２５ｍｇの６０２ｊを
白色固体として得た。 【１２０９】工程Ｃ 方法Ｄ （３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンジルアミノ−５−ベンジルアミノカルボニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２ｐ） Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中
の、６００ａ／１０３（４００ｍｇ， １．１ｍｍｏ
ｌ）およびベンジルイソシアネート（１６６ｍｇ，
１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３日間加熱した。
反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４
×）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィ
ー（フラッシュ、ＳｉＯ２、５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって、４４０ｍｇ（８０％）の６０２
ｐを白色固体として得た。 【１２１０】工程Ｃ 方法Ｅ （３Ｓ） ２−オキソ−
３−ベンジルアミノ−５−（３−フェニルプロピオニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６０２
ｖ） （３Ｓ） ２−オキソ−３−アミノ−５−（３−
フェニルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチル
エステル塩酸塩（５６０ｍｇ， １．３４ｍｍｏｌ）、
ベンズアルデヒド（１４６ｍｇ， １．３４ｍｍｏ
ｌ）、および酢酸ナトリウム（２２０ｍｇ， ２．６８
ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、４Åシー
ブ（２ｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（１６８ｍｇ，２．６
８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２．５時間撹拌し、
１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔ２
Ｏで洗浄した（２×７５ｍｌ）。有機層を真空下で濃縮
し、油状物質を得た。クロマトグラフィー（フラッシ
ュ、ＳｉＯ ２、０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）によって、２５０ｍｇ（４０％）の６０２ｖを透
明な油状物質として得た。 【１２１１】工程Ｄ 方法Ａ （３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−（３−フェニルプロピオニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸（６０３ａ） （３Ｓ）−
２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−（３−フェニ
ルプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステ
ル（６０２ａ； １．２５ｇ， ２．５７ｍｍｏｌ）を
１１ｍｌのＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＨ２Ｏ（５：５：
１）に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ，
０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６４時間撹拌し
た。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そして
１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、２３０ｍｇの６０３ａ
を白色固体として得た。 【１２１２】工程Ｄ 方法Ｂ （３Ｓ） ２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−アセチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−酢酸（６０３ｄ） ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３
Ｓ）−２−オキソ−３−（ベンゾイルアミノ）−５−ア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６０
２ｄ； ５１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および５％Ｐ
ｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気圧）で
０．５時間撹拌した。反応物を濾過し、そして真空下で
濃縮し、４１０ｍｇの６０３ｄを白色固体として得た。 【１２１３】表８の化合物を、表９に記述されるよう
に、実施例１２の方法を用いて調製した。 【１２１４】（表８） 【１２１５】 【化７７０】 【１２１６】 【化７７１】【１２１７】 【化７７２】 【１２１８】 【化７７３】【１２１９】 【化７７４】 表１０の化合物を、表１１に記述されるように、実施例
１２の方法を用いて調製した。 【１２２０】 【化７７５】 【１２２１】 【化７７６】【１２２２】 【化７７７】 表１２の化合物を、以下に記述した方法によって調製し
た。 【１２２３】（表１２） 【１２２４】 【化７７８】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（３−フェニルプロピオニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０
５ａ） 工程Ａ （３Ｓ）−３−（１−フルオレニルメチルオキ
シカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルセミカルバゾン（２１０ｍｇ，０．４５ｍ
ｏｌ、ベンジルオキシカルボニルアナログ（Ｇｒａｙｂ
ｉｌｌら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４
４，１７３−８２頁 （１９９４））と類似の方法で調
製された）を、１０ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのジメチ
ルアミンに溶解し、そして２時間撹拌した。反応物を真
空下で濃縮し、（３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ酪酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾンを得た。Ｄ
ＭＦ（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の上述
の残渣および６０３ａ（２００ｍｇ， ０．４２ｍｍｏ
ｌ）の０℃溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（５７ｍｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（９８ｍｇ， ０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反
応物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）
上に注ぎ、そして０．３Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
クロマトグラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜４
％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によ
って、２４０ｍｇ（８３％）の６０４ａを得た。 【１２２５】工程Ｂ ６０４ａを１０ｍｌの３３％ＴＦ
Ａ／Ｈ２Ｏと共に４時間撹拌し、そして真空下で濃縮し
た。残渣を７ｍｌのＭｅＯＨ／酢酸／３７％ホルムアル
デヒド水溶液（５：１：１）に溶解し、そして１８時間
撹拌した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８、４．４ｍ
ｍ ＩＤ×２５ｃｍ、１５％〜７５％ＣＨ３ＣＮ／０．
１％ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）によって、３２ｍｇ（１６％）の
６０５ａを白色固体として得た： 【１２２６】 【化７７９】以下の化合物を類似の方法によって調製した：（３Ｓ）
−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ
−５−フェニルアセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルア
ミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｂ） 白色固体として
１４８ｍｇ（３３％）： 【１２２７】 【化７８０】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−ベンゾイル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチル
アミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｃ） 白色固体とし
て３１９ｍｇ（５６％）： 【１２２８】 【化７８１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルア
ミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｄ） 白色固体として
１９０ｍｇ（３８％）： 【１２２９】 【化７８２】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−メトキシアセチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｅ） ２５０
ｍｇ（７８％）： 【１２３０】 【化７８３】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（３−メチルブチリル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｆ）
白色固体として２１０．５ｍｇ（４６％）： 【１２３１】 【化７８４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−アセトアセチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセ
チルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｇ） 白色固体
として８１ｍｇ（１９％）： 【１２３２】 【化７８５】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−メチルオキサリル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｈ） 白色固
体として２２７ｍｇ（５４％）： 【１２３３】 【化７８６】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−アセチルカルボニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｉ） 白色
固体として１５０ｍｇ（３７％）： 【１２３４】 【化７８７】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−メトキシカルボニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｊ） 白色
固体として２３４ｍｇ（４４％）： 【１２３５】 【化７８８】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−メタンスルホニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５ｍ） 白色固
体として６４．５ｍｇ（３４％）： 【１２３６】 【化７８９】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（ナフタレン−２−カルボニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０
５ｎ） 白色固体として１０３ｍｇ（１７％）： 【１２３７】 【化７９０】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−７，９−ジメチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５
ｏ） 白色固体として４２ｍｇ（１２％）： 【１２３８】 【化７９１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−ベンジルアミノカルボニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５
ｐ） 白色固体として１６５ｍｇ（３７％）： 【１２３９】 【化７９２】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−［（３Ｒ，Ｓ） ３−テトラヒドロフラ
ニルメチルオキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）カルボニル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸
（６０５ｑ） ２１０ｍｇ（６６％） 【１２４０】 【化７９３】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（４−ピリジルアセチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０５
ｓ） 白色固体として１２８ｍｇ（１９％）： 【１２４１】 【化７９４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（３−メチルフェニルアセチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６０
５ｔ） 白色固体として１３２ｍｇ（２４％）： 【１２４２】 【化７９５】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ） ２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（３−フェニルプロピオニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸トリフ
ルオロ酢酸塩（６０５ｖ） 白色固体として８８ｍｇ
（２８％）： 【１２４３】 【化７９６】 【１２４４】 【化７９７】 表１３の化合物を以下に記述する。 【１２４５】（表１３） 【１２４６】 【化７９８】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−５−（３−フェニルプロ
ピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］−４
−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イル）−
４−オキソ−酪酸（６０９ａ） 工程Ａ ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍ
ｌ）中の、２０４（２２３ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）お
よび６０３ｒ（３００ｍｇ； ０．３６ｍｍｏｌ）の溶
液を、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１０ｍｌ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚ
ｏｔｒｉａｚｌｅ）（１３５ｍｇ， １．０ｍｍｏ
ｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ， ０．６
ｍｍｏｌ）で処理した。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（２１９ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下
し、そして１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに注
ぎ、そして１０％ＮａＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマト
グラフィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０％〜５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって、３６０ｍｇ（８６％）の６
０７ａを発泡体として得た。 【１２４７】工程Ｂ ６０７ａ（３６０ｍｇ）のＣＨ２
Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中
の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−
１，２−ベンジオジオキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｉｏｘ
ｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（３６２ｍｇ， ０．８５ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応物を４．５時間撹拌
し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ ３水溶液の１：１混合物、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、および飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真
空下で濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、Ｓ
ｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、
３４０ｍｇ（９５％）のケトン６０８ａを得た。 【１２４８】工程Ｃ ６０８ａ（３００ｍｇ， ０．３
６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの２５％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２
に溶解し、そして室温で５時間撹拌し、そして真空下で
濃縮した。クロマトグラフィー（フラッシュ、Ｓｉ
Ｏ２、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ ２Ｃｌ２）によって、
１１８ｍｇ（４２％）の６０９ａを白色固体として得
た： 【１２４９】 【化７９９】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルア
ミノ］−４−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２
−イル）−４−オキソ−酪酸（６０９ｂ）を、６０９ａ
に類似の方法で６０３ｄから調製し、２８７ｍｇ（全収
率４３％）を白色固体として得た： 【１２５０】 【化８００】 【１２５１】 【化８０１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−メタンスルホニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオ
キシ）−４−オキソ−ペンタン酸（６１２）を、６０３
ｒの代わりに６０３ｍ（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏ
ｌ）を用い、そして、６０６ａの代わりに、（３Ｓ）−
３−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−
５−（２，６−ジクロロベンゾイル−オキシ）ペンタン
酸 ｔ−ブチルエステル（１１０； １６０ｍｇ，
０．３６ｍｍｏｌ， ＷＯ ９３／１６７１０）を用い
て、６０７ａ（工程ＡおよびＣのみ）に類似の方法によ
って調製し、６１２（５６％）を白色固体として得た： 【１２５２】 【化８０２】 （実施例１３）化合物６１９−６３５を、実施例１３お
よび表１４に記述したように合成した。 【１２５３】 【化８０３】 （６１９−６３５の合成） 工程Ａ ６１４の合成 ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) Ｎ
Ｈ２樹脂（０．１６ｍｍｏｌ／ｇ， １０．０ｇ）を、
焼結したガラス漏斗中に配置し、そしてジメチルホルム
アミド（３×５０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２×
５０ｍｌ）中の１０％（ｖ／ｖ）ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）、そして最後にジメチルホルムアミ
ド（４×５０ｍｌ）で洗浄した。スラリーを得るため
に、十分なジメチルホルムアミドを樹脂に添加し、次い
で４００（１．４２ｇ， ２．４ｍｍｏｌ、（３Ｓ）
３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オ
キソ酪酸 ｔ−ブチルエステル（Ａ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙ
ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４， ３１５
６−３１５７（１９９２）による））、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ； ０．
３６７ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾー
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＢＴＵ； ０．９１ｇ，
２．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５５ｍｌ，
３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、
リストアーム振盪機を用いて一晩激しく撹拌した。樹脂
を、焼結したガラス漏斗上で吸引濾過によって単離し、
そしてジメチルホルムアミドで洗浄した（３×５０ｍ
ｌ）。次いで、未反応のアミン基を、樹脂と２０％（ｖ
／ｖ）無水酢酸／ジメチルホルムアミド（２×２５ｍ
ｌ）とを直接、漏斗中で反応させる（１洗浄につき１０
分）ことによってキャップした。樹脂を、ジメチルホル
ムアミド（３×５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×
５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、６１４
（１１．０ｇ、定量的収量）を得た。 【１２５４】工程Ｂ ６１６の合成 樹脂６１４（３．
０ｇ， ０．１６ｍｍｏｌ／ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）
を、ジメチルホルムアミドで洗浄する（３×１５ｍｌ）
ことによって、焼結したガラス漏斗中で膨潤させた。次
いで、２５％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ジメチルホルムア
ミド（１５ｍｌ）を用いて１０分間（断続的に撹拌しな
がら）、次いで２０分間、新鮮なピペリジン試薬（１５
ｍｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護基を外した。次いで、樹
脂をジメチルホルムアミドで洗浄し（３×１５ｍｌ）、
さらにＮ−メチルピロリドン（２×１５ｍｌ）で洗浄し
た。樹脂を１００ｍｌフラスコに移した後、スラリーを
得るために、Ｎ−メチルピロリドンを添加し、次いで６
０３ｕ（０．７３６ｇ， ０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ２Ｏ（０．１１２ｇ， ０．７３ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＢＴＵ（０．２７ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩ
ＥＡ（０．２６ｍｌ， １．５ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を、室温で、リストアーム振盪機を用いて一
晩激しく撹拌した。樹脂を後処理し、そしてジメチルホ
ルムアミド中の２０％（ｖ／ｖ）無水酢酸によるキャッ
プ化を６１４について記載のように行い、６１６（３．
１３ｇ、定量的収量）を得た。 【１２５５】工程Ｃ ６１７の合成 この化合物を、Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ３９６ Ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用
いて、樹脂６１６（０．２４ｇ， ０．０３８ｍｍｏ
ｌ）から調製した。ジメチルホルムアミドによる洗浄
（３×１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の
２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンによる脱保護（３分間）、
それに続く新鮮な試薬（１ｍｌ）による脱保護（１０分
間）から構成される自動化サイクルにより、樹脂６１７
を得た。樹脂をジメチルホルムアミド（３×１ｍｌ）お
よびＮ−メチルピロリドン（３×１ｍｌ）で洗浄した。 【１２５６】工程Ｄ 方法１ （６２４） 樹脂６１７
を、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の、０．４Ｍ
チオフェン−３−カルボン酸および０．４Ｍ ＨＯＢＴ
の溶液、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍｌ）中の０．
４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、ならびにＮ−メチルピロリドン
（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡ溶液でアシル
化し、そして反応物を２時間、室温で振盪した。このア
シル化工程を繰り返した。最後に、樹脂を、ジメチルホ
ルムアミド（３×１ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１ｍ
ｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。アルデヒド
を樹脂から分離し、そして９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ
（ｖ／ｖ， １．５ｍｌ）で３０分間、室温で処理する
ことによって、全体的に脱保護した。樹脂を開裂試薬
（１ｍｌ）で洗浄した後、合わせた濾液を冷１：１ エ
ーテル：ペンタン（１２ｍｌ）に添加し、そして得られ
た沈殿物を遠心分離とデカンテーションによって単離し
た。得られたペレットを、１０％アセトニトリル／９０
％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解し、そし
て凍結乾燥し、粗６２４を白色粉末として得た。化合物
を、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリ
ルの直線勾配（５％−４５％）で溶出する、Ｒａｉｎｉ
ｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８カラム（５μ，
２１．４×２５０ｍｍ）を用いるセミ分取ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃによって、１２ｍｌ／分で４５分かけて精製した。所
望の生成物を含むフラクションをプールし、そして凍結
乾燥し、６２４（１０．０ｍｇ， ５４％）を得た。 【１２５７】工程Ｄ 方法１Ａ ６２７の合成 方法１
に類似の手順に従って、樹脂６１７を、４−（１−フル
オレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル
化し、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記述さ
れたように除去し、そして遊離アミンを、ジメチルホル
ムアミド（１ｍｌ）中の２０％（ｖ／ｖ）無水酢酸、お
よびＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６
Ｍ ＤＩＥＡで、２時間室温でアシル化した。このアシ
ル化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを
６２７（４．２ｍｇ， ２０％）として得た。 【１２５８】工程Ｄ 方法２ ６３２の合成 方法１と
類似の手順に従って、樹脂６１７を、Ｎ−メチルピロリ
ドン（１ｍｌ）中の０．５Ｍ 塩化シンナモイル、およ
びＮ−メチルピロリドン（０．３５ｍｌ）中の１．６Ｍ
ＤＩＥＡで、２時間室温でアシル化した。このアシル
化工程を繰り返した。樹脂から分離したアルデヒドを６
３２（１１．１ｍｇ， ５８％）として得た。 【１２５９】工程Ｄ 方法３ ６２９の合成 方法１と
類似の手順に従って、樹脂６１７を、ジクロロメタン
（０．５ｍｌ）中の１．０Ｍ 塩化ベンゼンスルホニ
ル、およびジクロロメタン（０．６０ｍｌ）中の１Ｍ
ピリジンと、４時間室温で反応させた。この反応を繰り
返した。樹脂から分離したアルデヒドを６２９（４．７
ｍｇ， ２４％）として得た。 【１２６０】（ＨＰＬＣ分析方法） （１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３
００Ａ（５μ， ３．９×１５０ｍｍ）。０．１％ＴＦ
Ａ（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリルの直線勾配（５
％〜４５％）、（１ｍｌ／分、１４分間）。 【１２６１】 【化８０４】【１２６２】 【化８０５】 【１２６３】 【化８０６】【１２６４】 【化８０７】 【１２６５】 【化８０８】（実施例１４）化合物１６０５ａ−ｊ、１６０５ｍ、１
６０５ｎ、１６０５ｐ、１６０５ｔ、および１６０５ｖ
を以下のようにして合成した。 【１２６６】 【化８０９】 （３Ｓ） Ｎ−（２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４−ジアゼピン（１６
００） 工程Ａ （２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）
プロピオン酸を、６００ａ／１０３の合成の工程Ａにお
ける（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（２−ニトロフェニル−アミノ）プロピオン酸
と類似の方法（２−フルオロニトロベンゼンの代わりに
３−クロロ−３−ニトロピリジンを用いたことを除い
て）によって調製し、４．０５ｇ（６４％）の黄色固体
を得た。 【１２６７】工程Ｂ （２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（３−アミノピリジン−２−
イルアミノ）プロピオン酸を、６００ａ／１０３の合成
の工程Ｂにおける（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−（２−アミノフェニルアミノ）−
プロピオン酸と類似の方法によって調製し、３．６８ｇ
（定量的）の暗色の（ｄａｒｋ）固体を得た。 【１２６８】工程Ｃ （２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（３−アミノピリジン−２−
イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル 無水ＣＨ２
Ｃｌ ２（２０ｍｌ）中の、（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−（３−アミノピリジン−
２−イルアミノ）−プロピオン酸（３６０ｍｇ， １．
２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５９ｍｇ， １．８２
ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ， １６３ｍｇ， １．３３ｍｍｏｌ）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（２８０ｍｇ， １．４５ｍｍｏｌ）で
処理した。反応物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５
０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフ
ィー（フラッシュ、ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２）によって、２５０ｍｇ（６７％）の表題化合
物を明るい黄褐色の固体として得た。 【１２６９】工程Ｄ （３Ｓ） Ｎ−（２−オキソ−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，
４−ジアゼピン（１６００） 無水ＭｅＯＨ（４ｍｌ）
中の、（２Ｓ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−（３−アミノピリジン−２−イルアミノ）−
プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ， ０．２２５
ｍｍｏｌ）および２５％ナトリウムメトキシド／ＭｅＯ
Ｈ（１３０μｌ， ０．５６ｍｍｍｏｌ）の溶液を、６
０℃で１６時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残
渣を２ｍｌのＨ ２Ｏに溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した（３×）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
し、そして真空下で乾燥させた。クロマトグラフィー
（フラッシュ、ＳｉＯ２、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）によって、７．５ｍｇ（３％）の１６００を明る
い黄褐色の固体として得た： 【１２７０】 【化８１０】 工程Ｅ １６０１を、調製６００ａ／１０３についての
工程Ｄにおける方法によって１６００から調製した。 【１２７１】 【化８１１】 １６０３の合成 １６０３を、６００からの６０３の合
成についての方法によって、１６０１から調製した。 【１２７２】 【化８１２】１６０５の合成 １６０５を、６０３からの６０５の合
成について記述した方法によって、１６０３から調製し
た。 【１２７３】（表１５） 【１２７４】 【化８１３】 （実施例１５）化合物１６１０−１６２１を、６００ａ
／１０３および６００ｂから化合物６１９−６３５を調
製するのに用いた方法と類似の方法によって、１６００
から調製した。 【１２７５】 【化８１４】ここで、化合物１６１０−１６２１について、 ａ Ｒ３＝ＣＨ３Ｃ（Ｏ）− ｂ Ｒ３＝ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−： （以下余白） 【１２７６】 【化８１５】（実施例１６）骨格（ｅ１１）、（ｙ１）、（ｙ２）、
（ｚ）、および（ｅ１２）を含む化合物は、以下に記述
のように合成され得る。 【１２７７】骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｅ１
１）であり、Ｙ２は０である）。 【１２７８】 【化８１６】骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ１）であり、Ｙ２
は＝０である）。 【１２７９】 【化８１７】 骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ２）であり、Ｙ２
はＨ２であり、かつＸ ７はＯである）。 【１２８０】 【化８１８】骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ２）であり、そし
てＹ２は＝Ｏであり、かつＸ７はＮＨである）。 【１２８１】 【化８１９】 骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｙ２）であり、そし
てＹ２はＨ２であり、かつＸ７はＮＨである）。 【１２８２】 【化８２０】骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｚ）であり、そして
Ｙ２はＯである）。 【１２８３】 【化８２１】 骨格Ｒ１の合成（ここで、Ｒ１は（ｅ１２）であり、そ
してＹ２は＝０である）。 【１２８４】 【化８２２】（実施例１７）化合物２００１、２００２、２１００ａ
−ｅ、および２２０１の調製を以下に記述する。 【１２８５】 【化８２３】 （１Ｓ，９Ｓ） ９−ベンゾイルホルミルアミノ−６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］−
［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸（２０００）。
ｔ−ブチル ９−アミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキシレート（ＧＢ ２，１２８，９８４； ３４
０ｍｇ， １．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、
ベンゾイルギ酸（２６０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ（２３０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤ
Ｃ（３４０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌに注
ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして
濃縮し、１９９９を淡黄色固体として得た。固体をＣＨ
２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＴＦＡ（２５ｍｌ）に溶解
し、そして一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮して、５６
０ｍｇの２０００を油状物質として得た。 【１２８６】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベ
ンゾイルホルミルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−
（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミド（２
００１）を、化合物２１３ｅと類似の方法によって２０
００から合成し、４１０ｍｇ（６３％）の２００１を白
色固体として得た： 【１２８７】 【化８２４】 ［３Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホル
ミルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−４−オキソブタン酸（２００２）。化合物２
００１（５８．６ｇ， ０．１０ｍｍｏｌ）を、１５ｍ
ｌのＴＦＡ／ＭｅＣＮ／水（１：２：３）で処理し、そ
して室温で６．５時間撹拌した。反応物をエーテルで抽
出した。水層を、ＭｅＣＮを用いて、水の共沸除去によ
り濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、真空下
で濃縮し、そしてエーテルで沈澱させ、４６．８ｍｇ
（９９％）の２００２を白色固体として得た： 【１２８８】 【化８２５】 【１２８９】 【化８２６】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミ
ノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−
５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６Ｈ
−ピリダジノ−［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド（２１００ａ）。 ２１４ｅ（１０
１ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１
０ｍｌ）溶液を、室温で、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸（１０ｍｇ）と共に撹拌した。７５分後、反応混合
物を、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＥｔＯＡｃ）によって、５６ｍｇ
（５１％）の２１００ａを白色固体として得た： 【１２９０】 【化８２７】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド）−４，４−ジエトキシ−ブタン酸エチルエステル
（２１００ｂ）。 ２１４ｅ（１６ｍｇ，０．０３６ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を、室温で、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ）と共に撹拌し
た。５日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そ
してＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ
９５：５ ｖ／ｖ）によって、１６ｍｇ（８１％）の２
１００ｂを白色固体として得た： 【１２９１】 【化８２８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド）−４，４−ジメトキシ−酪酸メチルエステル（２１
００ｃ）。 ２１４ｅ（１６５ｍｇ， ０．３７ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、室温で、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸（１７．５ｍｇ）と共に撹拌し
た。４日後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして
１０％ＮａＨＣＯ３（３×）およびブラインで洗浄し
た。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＥｔＯＡｃ ）によって、１２７ｍｇ（６８％）の２１
００ｃを白色固体として得た： 【１２９２】 【化８２９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルホルミ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−カルボキサミ
ド）−４，４−ジイソプロポキシ−酪酸、イソプロパノ
ールエステル（２１００ｄ）。 ２１４ｅ（５３ｍｇ，
０．１２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）溶
液を、５０℃で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５
ｍｇ）と共に撹拌した。３日後、反応混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合
わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２
Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ （４：１〜１：１ ｖ／ｖ））に
よって、４９ｍｇ（６８％）の２１００ｄを白色固体と
して得た： 【１２９３】 【化８３０】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミ
ノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−６Ｈ−ピリ
ダジノ−［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−１−
カルボキサミド（２１００ｅ）を、メタノールおよびト
リメチルオルトホルメートの代わりに、エタノールおよ
びトリエチルオルトホルメートを用いたことを除いて
は、３０４ａを合成するための方法によって、３０２か
ら合成し、２１００ｅを得た。クロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、５％エタノール／ＣＨ２Ｃｌ２ ）によって、
９２ｍｇ（６８％）の白色固体を得た： 【１２９４】 【化８３１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナ
フトイル）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（２２０
１）を、６０５ｂを合成するための方法によって、６０
０ｂから合成し、２２０１を得た： 【１２９５】 【化８３２】 （実施例１８）発明者らは、本明細書中に記載した方法
を用いて、本発明の選択された化合物について以下のデ
ータを得た（表１６、実施例７を参照；表１７および表
１８、実施例１−４参照）。本発明の化合物の構造およ
び調製を、実施例２８〜３１に記載する。 【１２９６】（表１６） ＬＰＳチャレンジしたマウス
における効力に関するプロドラッグの比較：ＩＬ−１β
生成の阻害。本発明の化合物での処置後のＩＬ−１β生
成の阻害パーセントを、ＬＰＳチャレンジ後の時間の関
数として示す（「−」は、数値がその比較時間で得られ
なかったことを示す）。 【１２９７】（化合物投与の時間） （ＬＰＳチャレンジ時間との比較、ＰＯ、５０ｍｇ／ｋ
ｇ） 【１２９８】 【化８３３】 【１２９９】 【化８３４】 （表１７） 本発明の選択された化合物に関するデータ
を、実施例１〜４に記述した方法を用いて得た。 【１３００】 【化８３５】【１３０１】 【化８３６】【１３０２】 【化８３７】【１３０３】 【化８３８】【１３０４】 【化８３９】 発明者らは、本明細書中に記載の方法（実施例１〜４）
を用いて、本発明の選択された化合物（表１８）に関す
る以下のデータを得た。本発明の化合物の構造および調
製を、実施例２８〜３１に記載する。 【１３０５】（表１８） 【１３０６】 【化８４０】（実施例１９） （抗炎症剤としての効力に関するインビボ急性アッセ
イ）表１９の結果は、ビヒクルとしてエタノール／ＰＥ
Ｇ／水、β−シクロデキストリン、ラブロゾル（ｌａｂ
ｒｏｓｏｌ）／水、またはクレモホア（ｃｒｅｍｏｐｈ
ｏｒ）／水を用いて、経口投与を行った後、４１２ｆ、
４１２ｄ、および６９６ａが、ＬＰＳチャレンジしたマ
ウスにおいてＩＬ−１β生成を阻害することを示す。こ
の化合物を、ＬＰＳチャレンジの時間に投薬した。その
プロトコルを実施例７に記述する。 【１３０７】（表１９） ＬＰＳチャレンジしたマウス
におけるＩＬ−１β生成の阻害（％） 【１３０８】 【化８４１】 （実施例２０） （マウスカラゲナン腹膜炎）炎症は、生理食塩水（０．
５ｍｌ）中のカラゲナン（１０ｍｇ）の腹腔内（ＩＰ）
注入を行ったマウスに誘発された（Ｇｒｉｅｗｏｌｄ
ら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， １３， ７２７−７
３９頁 （１９８９））。薬物を、エタノール／ＰＥＧ
／水、β−シクロデキストリン、ラブロゾル／水、また
はクレモホア／水のビヒクル中で、経口胃管栄養法によ
って投与する。マウスをカラゲナン投与の４時間後に屠
殺し、次いで５Ｕ／ｍｌヘパリンを含む生理食塩水２ｍ
ｌで、ＩＰ注入する。腹膜をやさしくマッサージした
後、わずかに切開し、内容物を回収し、そして用量を記
録する。サンプルを、遠心分離（１３０×ｇ， ４℃で
８分間）して細胞性物質を除去し、そして得られた上清
を−２０℃で貯蔵するまで、氷上に維持する。腹膜流体
中のＩＬ−１βレベルを、ＥＬＩＳＡによって決定す
る。 【１３０９】表２０の結果は、プロドラッグ４１２ｆ
が、薬物の経口投与後にカラゲナンチャレンジされたマ
ウスにおいてＩＬ−１β生成を阻害することを表す。化
合物２１４ｅは、経口的に５０ｍｇ／ｋｇで投与される
際、ＩＬ−１β生成を阻害しなかった。 【１３１０】（表２０） カラゲナンチャレンジしたマ
ウスにおける、４１２ｆおよび４１２ｄによるＩＬ−１
β生成の阻害（％） 【１３１１】 【化８４２】 （実施例２１） （ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎）ＩＩ型コラーゲン誘導
関節炎を、ＷｏｏｌｅｙおよびＧｅｉｇｅｒ（Ｗｏｏｌ
ｅｙ，Ｐ．Ｈ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏ
ｌｏｇｙ，１６２，３６１−３７３頁（１９８８）なら
びにＧｅｉｇｅｒ，Ｔ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇ
ｙ，１１，５１５−５２２頁（１９９３））に記述され
た雄ＤＢＡ／１Ｊマウスにおいて確立した。ニワトリ胸
骨ＩＩ型コラーゲン（１０ｍＭ酢酸中４ｍｇ／ｋｇ）
を、等量フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）で、１
６ゲージダブル−ハブ（ｄｏｕｂｌｅ−ｈｕｂ）針を有
する２つの１０ｍｌガラス注射器の間の通過（４００）
を繰り返すことによってエマルジョン化した。マウス
を、尾部基部の対側性側で２１日後、コラーゲンエマル
ジョンの皮内注入（５０μｌ； １マウス当たり１００
μｌＣＩＩ）によって免疫化した。薬物を１日につき２
回（１０， ２５および５０ｍｇ／ｋｇ）、約７時間間
隔で、経口胃管栄養法によって投与した。使用したビヒ
クルは、エタノール／ＰＥＧ／水、β−シクロデキスト
リン、ラブロゾル／水またはクレモホア／水を含有し
た。薬物処理を、ＣＩＩブースター免疫の２時間以内で
開始した。炎症を、２つの前足において１〜４のスケー
ルの増大する重篤度でスコアを付け、そしてこのスコア
を加え、最終スコアを得た。 【１３１２】図１２、１３および１４の結果は、プロド
ラッグ４１２ｆ、４１２ｄおよび６９６ａが、経口投与
後、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎を阻害するこ
とを示す。化合物２１４ｅは、経口胃管栄養法によって
１日につき１回投与（５０ｍｇ／ｋｇ）した場合、誘導
関節炎を阻害しなかった。 【１３１３】（実施例２２） （インビボバイオアベイラビリティーの決定）薬物（１
０−１００ｍｇ／ｋｇ）を、経口的にラット（１０ｍＬ
／ｋｇ）に、エタノール／ＰＥＧ／水、β−シクロデキ
ストリン、ラブロゾル／水またはクレモホア／水中で投
与した。血液サンプルを、投与後０．２５、０．５０、
１、１．５、２、３、４、６および８時間で頸動脈から
採取し、血漿に遠心分離し、そして分析まで−７０℃で
貯蔵した。アルデヒド濃度を、酵素学的アッセイを用い
て決定した。データの薬物動態学的分析は、ＲＳｔｒｉ
ｐ（ＭｉｃｒｏＭａｔｈＳｏｆｔｗａｒｅ， ＵＴ）を
用いて非線形回帰によって行った。薬物アベイラビリテ
ィー値は、以下のようにして決定した：（経口プロドラ
ッグ投与後の薬物のＡＵＣ／薬物の静脈内投与後の薬物
のＡＵＣ）×（静脈内用量／経口用量）×１００％。 【１３１４】表２１の結果は、プロドラッグ４１２ｆ、
４１２ｄおよび６９６ａが、経口的に投与した場合、薬
物の顕著な血液レベルを得、そして良好な薬物アベイラ
ビリティーを有することを示す。２１４ｅの血液レベル
は、経口的に投与された場合、検出されなかった。 【１３１５】（表２１） ラットにおける４１２ｆ、４
１２ｄ、６９６ａおよび２１４ｅの経口バイオアベイラ
ビリティー 【１３１６】 【化８４３】 （実施例２３） （ＩＣＥはプロ−ＩＧＩＦを切断し、そして活性化する
ＩＣＥおよびＩＣＥホモログ発現プラスミド） 完全長マウスプロ−ＩＧＩＦ（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、
Ｎａｔｕｒｅ，３７８，８８頁 （１９９５））をコー
ドする０．６ｋｂ ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐ
ＣＤＬＳＲα（Ｙ．Ｔａｋｅｂｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．，８，４６６頁 （１９８８））に連結し
た。 【１３１７】一般に、ｐＣＤＬＳＲα発現ベクター中
に、活性ＩＣＥ（上記）、または３つのＩＣＥ関連酵素
ＴＸ、ＣＰＰ３２、およびＣＭＨ−１をコードするプラ
スミド（３μｇ）（Ｃ．Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ，
１４，１９１４頁（１９９５）； Ｙ．Ｇｕら、ＥＭＢ
Ｏ，１４，１９２３頁（１９９５）； Ｊ．Ａ．Ｌｉｐ
ｐｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，１８２
５頁（１９９６））を、３５−ｍｍディッシュ内のＣｏ
ｓ細胞のサブコンフルエントな単層にＤＥＡＥ−デキス
トラン法（Ｙ．Ｇｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１４，１９２
３頁（１９９５））を用いてトランスフェクトした。２
４時間後、細胞を溶解し、そしてこの溶解物をＳＤＳ−
ＰＡＧＥ、およびＩＧＩＦに特異的な抗血清を用いる免
疫ブロッティングに供した（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎ
ａｔｕｒｅ，３７８，８８頁（１９９５））。 【１３１８】ポリメラーゼ連鎖反応を使用して、マウス
プロ−ＩＧＩＦ ｃＤＮＡの５’および３’末端にＮｄ
ｅ Ｉ部位を、以下のプライマーを用いて導入した：Ｇ
ＧＡＡＴＴＣＣＡＴＡＴＧＧＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＡＧ
ＡＡＧＡＣ（正）およびＧＧＴＴＡＡＣＣＡＴＡＴＧＣ
ＴＡＡＣＴＴＴＧＡＴＧＴＡＡＧＴＴＡＧＴＧＡＧ
（逆）。得られたＮｄｅ Ｉフラグメントを、Ｅ．ｃｏ
ｌｉ発現ベクターｐＥＴ−１５Ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）に
Ｎｄｅ Ｉ部位で連結し、Ａｌａ２でプロ−ＩＧＩＦの
Ｎ末端にインフレームに融合した、２１残基のペプチド
（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭ、ここ
で、ＬＶＰＲＧＳはトロンビン開裂部位である）を含む
２１３アミノ酸のポリペプチドの合成を指向するプラス
ミドを作製し、これをプラスミドのＤＮＡ配列決定およ
び発現タンパク質のＮ末端配列決定により確認した。プ
ラスミドを有するＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１株（ＤＥ３）
を、０．８ｍＭ イソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシドで１．５時間３７℃で誘導し、収集
し、そしてマイクロフルイダイゼーション（Ｍｉｃｒｏ
ｆｌｕｉｄｉｃ， Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ， ＭＡ）によ
って緩衝液Ａ（２０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ
７．０， ３００ｍＭ ＮａＣｌ， ２ｍＭジチオスイ
レイトール、１０％グリセロール、１ｍＭ フェニルメ
チルスルホニルフルオライド、および２．５μｇ／ｍｌ
ロイペプチン）に溶解した。溶解物を、１００，００
０×ｇで、３０分遠心分離することによって澄明化し
た。次いで、（Ｈｉｓ）６−タグ化プロ−ＩＧＩＦタン
パク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロース（Ｑｉａｇｅｎ）
クロマトグラフィーによって、製造業者によって推奨さ
れる条件下で上清から精製した。 【１３１９】（インビトロ プロ−ＩＧＩＦ切断反応）
インビトロ切断反応物（３０μｌ）は、２０ｍＭ Ｈｅ
ｐｅｓ（ｐＨ ７．２）、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−
１００、２ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび２．
５μｇ／ｍｌロイペプチンを含む緩衝液中に、２μｇの
精製プロ−ＩＧＩＦおよび種々の濃度の精製プロテアー
ゼを含み、そしてこれを３７℃で１時間インキュベート
した。グランザイムＢによる切断の条件は前述した通り
である（Ｙ．Ｇｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７
１，１０８１６頁（１９９６））。切断生成物を、１６
％ゲルでのＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクーマシーブルー染
色により分析し、そしてＡＢＩ自動ペプチドシーケンサ
ーを用いて製造業者によって推奨される条件下でＮ−終
端アミノ酸の配列決定に供した。 【１３２０】（ＩＣＥによるＩＧＩＦ開裂の動力学的パ
ラメーター）ＩＣＥによるＩＧＩＦ切断に関する動力学
的パラメーター（ｋｃａｔ／ＫＭ、ＫＭ、およびｋ
ｃａｔ）を、以下のように決定した。３５Ｓ−メチオニ
ン−標識プロ−ＩＧＩＦ（３０００ｃｐｍ、インビトロ
での、ＴＮＴＴ７−結合網状赤血球溶解物系（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）およびテンプレートとしてｐＳＰ７３ベクター
中のプロ−ＩＧＩＦ ｃＤＮＡを用いたインビトロ転写
および翻訳によって調製した）を、０．１〜１ｎＭ 組
換えＩＣＥおよび１９０ｎＭ〜１２μＭの非標識プロ−
ＩＧＩＦを含む６０μｌの反応混合物中で、８〜１０
分、３７℃でインキュベートした。 切断生成物濃度を
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＰｈｏｓｐｈ Ｉｍａｇｅｒ分
析によって決定した。動力学的パラメーターを、速度対
濃度データをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式に当
てはめる、非線形回帰によって、プログラムＥｎｚｆｉ
ｔｔｅｒ（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて算出した。 【１３２１】（ＩＦＮ−γ誘導アッセイ）９６−ウェル
プレート中の、Ａ．Ｅ７ Ｔｈ１細胞（Ｈ．Ｑｕｉｌｌ
およびＲ．Ｈ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１３８，３７０４頁（１９８７））（１０％ＦＢ
Ｓ、５０μＭ ２−メルカプトエタノールおよび５０ユ
ニット／ｍｌ ＩＬ−２を補充した０．１５ｍｌのＣｌ
ｉｃｋの培地中の１．３×１０５細胞）を、ＩＧＩＦで
１８〜２０時間処理し、そして培養上清をＩＦＮ−γに
ついてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ、ＭＡ）によってアッセイした。 【１３２２】（実施例２４） （Ｃｏｓ細胞中のＩＣＥによるプロ−ＩＧＩＦのプロセ
ッシング）Ｃｏｓ細胞を、実施例２３に記述したような
種々の発現プラスミドの組み合わせでトランスフェクト
した。トランスフェクトしたＣｏｓ細胞（３５ｍｍディ
ッシュ中の３．５×１０５細胞）を、２．５％の通常の
ＤＭＥＭ、１％透析ウシ胎児の血清および３００μＣｉ
／ｍｌ ３５Ｓ−メチオニン（３５Ｓ−Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌａｂｅｌｉｎｇ−Ｍｉｘ、Ｎｅｗ
ＥｎｇｌａｎｄＮｕｌｅａｒ）を含む、１ｍｌのメチ
オニン−遊離ＤＭＥＭで７時間、標識化した。細胞溶解
物（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．２）、１５０ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、
５ｍＭ Ｎ−エチルマレイミド、１ｍＭ ＰＭＳＦ、
２．５μｇ／ｍｌロイペプチン中で調製した）または順
化培地を、ＩＧＩＦの前駆体と成熟形態との両方を認識
する抗ＩＧＩＦ抗体（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕ
ｒｅ，３７８，８８頁（１９９５））で免疫沈降した。
免疫沈降したタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ポリア
クリルアミドゲル電気泳動）および蛍光光度分析によっ
て分析した（図２Ａ）。 【１３２３】発明者らはまた、トランスフェクト細胞の
細胞溶解物および順化培地中での活性を誘導するＩＦＮ
−γの存在を測定した（図２Ｂ）。トランスフェクトＣ
ｏｓ細胞（３５ｍｍディッシュ中の３．５×１０５細
胞）を、１ｍｌ培地で１８時間増殖させた。培地を収集
し、そして１：１０最終希釈でＩＮＦ−γ誘導アッセイ
で使用した（実施例２３）。同一のトランスフェクショ
ン由来のＣｏｓ細胞ペレットを、１００μｌの２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．０）中で、３回の凍結−解凍
によって溶解した。溶解物を、遠心分離によって上述の
ように澄明化し、そして１：１０希釈でアッセイに用い
た。 【１３２４】（実施例２５） （ＩＧＩＦはＩＣＥの生理学的基質である）野生型マウ
ス（ＩＣＥ＋／＋）とＩＣＥ−／−マウスとを、熱不活
性化したＰ．ａｃｎｅｓでプライム（ｐｒｉｍｅ）し、
そしてＫｕｐｆｆｅｒ細胞を、これらのマウスからプラ
イムの７日後に単離し、次いで１μｇ／ｍｌ ＬＰＳで
３時間チャレンジした。順化培地中のＩＧＩＦの量をＥ
ＬＩＳＡによって測定した。 【１３２５】野生型マウスまたはＩＣＥ−欠乏マウス
に、記述されたような（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、６３，３９
６６頁（１９９５））熱で殺したｐ．ａｃｎｅｓを腹腔
内に注入した。Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞を、ニコデンツ（ｎ
ｙｃｏｄｅｎｚ）勾配がメトリザミド（ｍｅｔｒｉｚａ
ｍｉｄｅ）の代わりに用いられたことを除いては、Ｔｓ
ｕｔｓｕｉら（Ｈ．Ｔｓｕｔｓｕｉら、Ｈｅｐｔｏ−Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３９，５５３頁（１９９
２））に従って、７日後に調製した。それぞれの実験に
ついて、２〜３の動物由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞をプー
ルし、そして１０％のウシ胎児血清および１μｇ／ｍｌ
ＬＰＳを補充したＲＰＭＩ １６４０中で培養した。
細胞溶解物および順化培地を３時間後に調製した。 【１３２６】メチオニン−遊離 ＲＰＭＩ １６４０を
ＤＭＥＭの代わりに用いたことを除いては（実施例２４
に上述した）Ｃｏｓ細胞と同様に、野生型およびＩＣＥ
−／−マウス由来のＫｕｐｆｆｅｒ細胞を、代謝的に
３５Ｓ−メチオニンで標的化した。ＩＧＩＦ免疫沈降の
実験を細胞溶解物および順化培地で行い、そして免疫沈
降物を、実施例２３に記載のように、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
および蛍光光度分析によって分析した。図３を参照のこ
と。 【１３２７】（実施例２６） （インビボにおけるＩＦＮ−γ生成の誘導）ＰＢＳ（ｐ
Ｈ ７．４）中の０．５％カルボキシメチルセルロース
と混合したＬＰＳを、１０ｍｌ／ｋｇの用量で腹腔内注
射（３０ｍｇ／ｋｇ ＬＰＳ）することによってマウス
に投与した。３時間ごとに２４時間、３つのＩＣＥ−欠
乏マウスまたは野生型のマウスの群から血液を採取し
た。血清ＩＦＮ−γレベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇ
ｅｎ）によって決定した。 【１３２８】（実施例２７） （ＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ阻害アッセイ）ＩＣＥイン
ヒビターによるＩＧＩＦプロセッシングの阻害を、本明
細書中に記載の通りのＩＣＥ阻害アッセイで測定した
（実施例１および表２２を参照のこと）。 【１３２９】（ヒトＰＢＭＣアッセイ）ヒトの軟膜細胞
を血液ドナーから得、そして末梢血の単核細胞（ＰＢＭ
Ｃ）を、ＬｅｕｋｏＰｒｅｐチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ−
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，
ＮＪ）中での遠心分離によって単離した。ＰＢＭＣを２
４ウェルＣｏｒｎｉｎｇ組織培養プレートに添加し（１
ウェルにつき３×１０６）、そして３７℃での１時間の
インキュベーション後、付着していない細胞を緩やかに
洗浄することによって除去した。付着した単核細胞を、
ＩＣＥインヒビターの存在下または非存在下で、２ｍｌ
のＲＰＭＩ−１６４０−１０％ＦＢＳ中でＬＰＳ（１μ
ｇ／ｍｌ）により刺激した。３７℃における１６〜１８
時間のインキュベーションの後、培養上清中で、ＩＧＩ
ＦおよびＩＦＮ−γをＥＬＩＳＡによって定量した。 【１３３０】例えば、発明者らは、本発明の化合物４１
２に関する以下のデータを、本明細書中に記載の方法を
用いて得た。化合物４１２の構造を以下に示す。 【１３３１】（表２２） 【１３３２】 【化８４４】 （実施例２８）本発明の化合物は、様々な方法で調製さ
れ得る。以下に、好ましい方法を例示する： 【１３３３】 【化８４５】 Ａ（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（または、ＤＭＦ、あ
るいはＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：１））中の溶液に、
トリフェニルホスフィン（０〜０．５当量）、求核性ス
カベンジャー（２〜５０当量）、およびテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５〜０．
１当量）を不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で、
室温にて添加した。１０分後、上記の反応混合物を必要
に応じて濃縮し、次いで、酸Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩのＣ
Ｈ２Ｃｌ２（または、ＤＭＦ、あるいはＣＨ２Ｃｌ２：
ＤＭＦ（１：１））中の溶液を添加し、続いてＨＯＢＴ
（１．１当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を添加し
た。得られた反応混合物を、室温で、１時間〜４８時間
に渡って撹拌して、カップリング生成物Ｃ−１またはＣ
−ＩＩを得た。 【１３３４】様々な求核性スカベンジャーを、上記のプ
ロセスに使用し得る。ＭｅｒｚｏｕｋおよびＧｕｉｂ
ｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｔｅｒｓ、３
３、４７７〜４８０頁（１９９２）；Ｇｕｉｂｅおよび
Ｂａｌａｖｏｉｎｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２、４９８４〜４９９
３頁（１９８７）。使用し得る好ましい求核性スカベン
ジャーは、以下を含む：ジメドン、モルホリン、トリメ
チルシリルジメチルアミン、およびジメチルバルビツー
ル酸。より好ましい求核性スカベンジャーは、トリメチ
ルシリルジメチルアミン（２〜５当量）、およびジメチ
ルバルビツール酸（５〜５０当量）である。求核性スカ
ベンジャーがトリメチルシリルジメチルアミンの場合、
上記の反応混合物を、Ａ−ＩまたはＡ−ＩＩの添加に先
立って濃縮しなければならない。 【１３３５】本発明の他の化合物は、Ｃ−ＩおよびＣ−
ＩＩで表される化合物を、以下のスキームに記載するよ
うなＨ−ＩおよびＨ−ＩＩに加水分解することによって
調製され得る： 【１３３６】 【化８４６】加水分解は、様々な条件下で行われ得る。ただし、その
条件は、酸およびＨ２Ｏを包含する。使用し得る酸に
は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、スル
ホン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、および塩化水素
酸が挙げられる。例えば、トリフルオロ酢酸（１〜９０
重量％）、または塩化水素酸（０．１〜３０重量％）の
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１〜９０重量％のＨ２Ｏ）を０〜
５０℃の間で使用し得る。 【１３３７】（実施例２９）化合物２１３ｆ、２１３
ｇ、２１３ｈ、２１３ｉ、２１３ｊ、２１３ｋ、２１３
ｌ、２１３ｍ、２１４ｆ、２１４ｇ、２１４ｈ、２１４
ｉ、２１４ｊ、２１４ｋ、２１４ｌ、２１４ｍ、５５０
ｆ、５５０ｇ、５５０ｈ、５５０ｉ、５５０ｊ、５５０
ｋ、５５０ｌおよび５５０ｍを以下のように調製した。 【１３３８】 【化８４７】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−ジメチル
アミノベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ
−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｆ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した
方法により、２１２ｆから合成し、黄色の固体として、
５０４ｍｇの２１３ｆを得た： 【１３３９】 【化８４８】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−ジメチル
アミノベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ
−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｇ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した
方法により、２１２ｇから合成し、４００ｍｇの２１３
ｇを得た： 【１３４０】 【化８４９】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−
４−アミノベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフ
ラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｈ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した
方法により、２１２ｈから合成し、２９６ｍｇの２１３
ｈを得た： 【１３４１】 【化８５０】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−メトキシ
ベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−
ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジ
アゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｉ）を、２１２
ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２
１２ｉから合成し、１．１ｇの２１３ｉを得た： 【１３４２】 【化８５１】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジク
ロロベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｊ）を、
２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法によ
り、２１２ｊから合成し、３６７ｍｇの２１３ｊを得
た： 【１３４３】 【化８５２】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
（２１３ｋ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに
使用した方法により、２１２ｋから合成し、５９３ｍｇ
の２１３ｋを得た： 【１３４４】 【化８５３】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−
４−アセトアミドベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１
３ｌ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用し
た方法により、２１２ｌから合成し、１３３ｍｇの２１
３ｌを得た： 【１３４５】 【化８５４】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジク
ロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２
１３ｍ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用
した方法により、２１２ｍから合成し、９９１ｍｇの２
１３ｍを得た： 【１３４６】 【化８５５】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−ジメチル
アミノベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ
−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｆ）を、２１
２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法により、
２１２ｆから合成し、オフホワイトの固体として、４２
０ｍｇの５５０ｆを得た： 【１３４７】 【化８５６】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−
４−アミノベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−
３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０ｈ）を、
２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法によ
り、２１２ｈから合成し、白色の固体として、１９５ｍ
ｇの５５０ｈを得た： 【１３４８】 【化８５７】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（４−メトキシ
ベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−
エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−カルボキサミド（５５０ｉ）を、２１２ｅから
２１３ｅを調製するのに使用した方法により、２１２ｉ
から合成し、１３５ｍｇの５５０ｉを得た： 【１３４９】 【化８５８】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５
０ｋ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用し
た方法により、２１２ｋから合成し、白色の固体とし
て、１７４ｍｇの５５０ｋを得た： 【１３５０】 【化８５９】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−クロロ−
４−アセトアミドベンゾイル）アミノ］−６，１０−ジ
オキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフ
ラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０
ｌ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した
方法により、２１２ｌから合成し、１５１ｍｇの５５０
ｌを得た： 【１３５１】 【化８６０】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３，５−ジク
ロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロ
フラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（５５０
ｍ）を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した
方法により、２１２ｍから合成し、白色の固体として、
３０１ｍｇの５５０ｍを得た： 【１３５２】 【化８６１】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロ
ベンゾイル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソ酪酸（２１４ｊ）を、２００
１から２００２を調製するのに使用した方法により、２
１３ｊから合成し、白色の固体として、６２ｍｇの２１
４ｊを得た： 【１３５３】 【化８６２】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロ
−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−６，１０−ジオ
キソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ酪酸（２１４
ｋ）を、２００１から２００２を調製するのに使用した
方法により、２１３ｋから合成し、白色の固体として、
８０ｍｇの２１４ｋを得た： 【１３５４】 【化８６３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３−クロロ−４−
アセトアミドベンゾイル）アミノ−６，１０−ジオキソ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド）−４−オキソ酪酸（２１４ｌ）
を、２００１から２００２を調製するのに使用した方法
により、２１３ｌから合成し、白色の固体として、９１
ｍｇの２１４ｌを得た： 【１３５５】 【化８６４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，５−ジクロロ
ベンゾイル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソ酪酸（２１４ｍ）を、２００
１から２００２を調製するのに使用した方法により、２
１３ｍから合成し、白色の固体として、１０５ｍｇの２
１４ｍを得た： 【１３５６】 【化８６５】化合物３０８ｃおよび３０８ｄを、以下のように調製し
た。 【１３５７】 【化８６６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−（４−メトキシベンゾ
イル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−アミノ］−４−オキソ酪酸、Ｏ−メチルオキシ
ム（３０８ｃ）を、２１２ｅから３０８ｂを調製するの
に使用した方法により、２１２ｅから合成し、２６６ｍ
ｇの３０８ｃを得た： 【１３５８】 【化８６７】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）３−（９−（４−メトキシベンゾ
イル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−アミノ］−４−オキソ酪酸、Ｏ−ベンジルオキ
シム（３０８ｄ）を、２１２ｅから３０８ｂを調製する
のに使用した方法により、２１２ｅから合成し、２７０
ｍｇの３０８ｄを得た： 【１３５９】 【化８６８】 化合物２１００ｆ、２１００ｇ、２１００ｈ、２１００
ｉ、および２１００ｊを、以下のように調製した。 【１３６０】 【化８６９】（３Ｓ，２ＲＳ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−
２−（４−クロロベンジル）オキシ−５−オキソテトラ
ヒドロフラン（２１０１ａ）を、（３Ｓ，２ＲＳ）３−
アリルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフランを調製するのに、Ｃｈａ
ｐｍａｎ（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．、２、６１５〜６１８頁（１９９２））で
用いられた方法により、ベンジルアルコールの替わりに
４−クロロベンジルアルコールを使用して、アリルオキ
シカルボニルアミノ−β−ｔｅｒｔ−ブチルアスパルテ
ートから合成し、結晶性固体として、１．８４ｇの２１
０１ａを得た。 【１３６１】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベン
ゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−（４−ク
ロロベンジル）オキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
−３−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｆ）
を、２１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法
により、２１２ｅから２１０１ａを使用して合成し、３
８０ｍｇの２１００ｆを得た： 【１３６２】 【化８７０】 （３Ｓ，２ＲＳ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−
２−ａｎｔｉ−イソプロポキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン（２１０１ｂ）を、２１４ｅから２１００ｄを
調製するのに使用した方法により、ｐＴＳＡの替わりに
Ｈ２ＳＯ４を使用して、（３Ｓ，２ＲＳ）３−アリルオ
キシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソテトラヒドロフランから合成し、２１０１ｂを得た。 【１３６３】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベン
ゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−ａｎｔｉ
−イソプロポキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１００ｇ）を、２
１２ｅから２１３ｅを調製するのに使用した方法によ
り、２１２ｅから、２１０１ｂを使用して合成し、３１
ｍｇの２１００ｇを得た： 【１３６４】 【化８７１】 【１３６５】 【化８７２】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３ＲＳ）］９−ベンゾイルアミ
ノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−アセトキシ−５−
オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１００ｈ）。２１４ｅ（２８７ｍｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液をＡｃ２
Ｏ（０．４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）で処理した。６時
間後、反応混合物を５％ＮａＨＳＯ ４中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によ
り、１１９ｍｇの２１００ｈを得た： 【１３６６】 【化８７３】 【１３６７】 【化８７４】 ［３Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ酪酸エチルエステル（２１００ｉ）。２１００ｂ
（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍ
Ｌ）中の溶液に、１Ｎ ＨＣｌを室温で添加した。６時
間後、固体のＮａＨＣＯ３を添加し、そして生成物をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃
縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中
ＣＨ２Ｃｌ２ ３０〜１００％）により、１２３ｍｇの
２１００ｉを得た： 【１３６８】 【化８７５】 ［３Ｓ，（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−ア
セトキシ−３−ブテン酸エチルエステル（２１００ｊ）
を、２１４ｅから２１００ｈを調製するのに使用した方
法により、２１００ｉから合成し、３４７ｍｇの２１０
０ｊを得た： 【１３６９】 【化８７６】 化合物５００および５０１を表２３に記載する。これら
の化合物は、化合物４０４〜４４９を調製するのに使用
した方法と同様の方法により調製した（実施例１１を参
照のこと）。 【１３７０】 【化８７７】 以下に記載の化合物（２１３ｍ、２１３ｎ、２１３ｏ、
２１３ｐ、２１３ｑ、２１３ｒ、２１３ｓ、２１３ｔ、
２１３ｕ、２１３ｖ、２１３ｗ、２１３ｘ、および２１
４ｗ）を、化合物２１３ｂ−ｆを調製するのに使用した
方法により調製した。 【１３７１】化合物４１９、４１５、４５０、４５６、
４７５、４０４、４８６、４８７、４１７、４０８、お
よび４１８もまた、以下のように調製し得る。 【１３７２】 【化８７８】【１３７３】 【化８７９】【１３７４】 【化８８０】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−９−（３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｎ）を、ジアステレオマー（ｓｙｎ：ａｎｔｉ異性体比
６：４）の混合物として、白色の固体として単離した
（１．４３ｇ、８２％）。 【１３７５】 【化８８１】 【１３７６】 【化８８２】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［（３−アセトア
ミド）ベンズアミド］−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジ
アゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｏ）、ａｎｔｉ
−異性体としての白色泡状固体（０．７３ｇ、６９
％）： 【１３７７】 【化８８３】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−９−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｐ）を、発泡
体として単離した（１．２ｇ、７７％）： 【１３７８】 【化８８４】 【１３７９】 【化８８５】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−９−（インドール−２−オイルア
ミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジア
ゼピン−１−カルボキサミド（２１３ｑ）を、ガラス状
の固体として単離した（８０％）： 【１３８０】 【化８８６】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−９−（２−トルオイルアミノ）−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド（２１３ｒ）を、ジアステレオマー
の混合物（ｓｙｎ：ａｎｔｉ異性体比５５：４５）とし
て、白色の泡状固体として単離した（１．４６ｇ、８９
％）： 【１３８１】 【化８８７】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−９−［４−（フェニルアセトアミ
ド）ベンズアミド］−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｓ）を、ａｎｔｉ−異性体として、白色の泡状固体とし
て単離した（０．６４ｇ、７７％）： 【１３８２】 【化８８８】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−９−［４−（３−メチルブタン−
１−オイルアミノ）ベンズアミド］−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド（２１３ｔ）を、白色の泡状固体として単離した
（０．６３ｇ、８０％）： 【１３８３】 【化８８９】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−９−（３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｕ）を、白色の固体として単離した（８１％）： 【１３８４】 【化８９０】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−９−（ナフト−１−オイルアミ
ノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド（２１３ｖ）を、白色の固体
として単離した（７８％）： 【１３８５】 【化８９１】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオ
キシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−９−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルベンゾイル）アミノ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド
（２１３ｗ）を、ジアステレオマーの混合物（６５／３
５）として、白色の固体として単離した（０．９ｇ、６
５％）： 【１３８６】 【化８９２】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−［４−（アセチル
アミノ）ベンゾイルアミノ］−Ｎ−（２−ベンジルオキ
シ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｘ）を、無色の粉末として単離した（６９１ｍｇ、８６
％）： 【１３８７】 【化８９３】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド］−４−オキソ酪酸（４１５）を、
化合物２１４ｅと同様の方法により調製して、白色の固
体を得た（２９７ｍｇ、８４％）： 【１３８８】 【化８９４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−｛９−［（３−アセトアミ
ド）ベンズアミド］−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド｝−４−オキソ酪酸（４５０）を、化合物２
１４ｅと同様の方法により調製して、白色の泡状固体を
得た（３７８ｍｇ、９４％）： 【１３８９】 【化８９５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［４−（ヒドロキシベンゾ
イル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソ酪酸（４５６）を、化合物２１４ｅ
と同様の方法により調製して、白色の固体を得た（０．
７３ｇ、７２％）： 【１３９０】 【化８９６】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（インドール−２−オイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド］−４−オキソ酪酸（４７５）を、化合物２１４
ｅについて記載した方法と同様の方法により調製して、
白色の固体を得た（７９％）： 【１３９１】 【化８９７】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９
−（２−トルオイルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−４−オキソ酪酸（４０４）を、化合物２１４ｅと同様
の方法により調製して、白色の固体を得た（０．７９
ｇ、８６％）： 【１３９２】 【化８９８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−｛６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９
−［４−（フェニルアセトアミド）ベンズアミド］−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド｝−４−オキソ酪酸（４８６）を、
化合物２１４ｅと同様の方法により調製して、白色の固
体を得た（３２５ｍｇ、８９％）： 【１３９３】 【化８９９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−｛６，１０−ジオキソ−９
−［４−（３−メチルブタン−１−オイルアミノ）ベン
ズアミド］−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］
ジアゼピン−１−カルボキサミド｝−４−オキソ酪酸
（４８７）を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製
して、白色の泡状固体を得た（３３５ｍｇ、９３％）： 【１３９４】 【化９００】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド］−４−オキソ酪酸（４１７）を、
化合物２１４ｅに対して記載したものと同様の方法によ
り調製して、白色の固体を得た（０．６３ｇ、９２
％）： 【１３９５】 【化９０１】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（ナフト−１−オイルアミノ）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソ酪酸（４０８）を、化合物２１４ｅ
に対して記載したものと同様の方法により調製して、白
色の固体を得た（７３％）： 【１３９６】 【化９０２】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−４
−（ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド］−４−オキソ酪酸（２１４ｗ）
を、化合物２１４ｅと同様の方法により調製して、２１
０ｍｇの白色の固体を得た（６２％）： 【１３９７】 【化９０３】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−エトキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−カルボキサミド（５５０ｑ）を、化合物２１３
ｅを調製するのに使用した方法により合成して、５５０
ｑを得た。 【１３９８】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２
−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−
１−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（２１３
ｙ）を、化合物２１３ｅを調製するのに使用した方法に
より合成して、２１３ｙを得た。 【１３９９】 【化９０４】 ［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−フェネトキシ
−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１
０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミ
ノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジア
ゼピン−１−カルボキサミド（４１２ａ）を、５１３ａ
−１を使用して５５０ｑを調製した方法により、合成し
て、４１２ａを得た。 【１４００】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
フェネトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−
オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｂ）を、５１３ａ−２を使用して５５０ｑを調製した方
法により、合成して、４１２ｂを得た。 【１４０１】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
シクロペントキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−
１−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｃ）を、５１３ｂ−１を使用して５５０ｑを調製した方
法により、合成して、４１２ｃを得た。 【１４０２】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
シクロペントキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−
１−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｄ）を、５１３ｂ−２を使用して５５０ｑを調製した方
法により、合成して、４１２ｄを得た。 【１４０３】 【化９０５】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−エトキシ−５
−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−
ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド（４１２ｅ）を、５１３ｆ−１を
使用して５５０ｑを調製した方法により、合成して、４
１２ｅを得た。 【１４０４】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）
−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイ
ルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２ｆ）を、
５１３ｆ−２を使用して５５０ｑを調製した方法によ
り、合成して、４１２ｆを得た。 【１４０５】化合物４１０および４１２を、６０４から
６０５を調製するのに使用した方法により調製した。 【１４０６】 【化９０６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
９−（チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−１
−カルボキサミド］−４−オキソ酪酸（４１０）を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノ
ール５〜２５％）により精製して、２９６ｍｇ（９４
％）の無色の固体を得た： 【１４０７】 【化９０７】 【１４０８】 【化９０８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド］−４−オキソ酪酸（４１２）を、化合物６０５
に対して記載したものと同様の方法により調製して、白
色のガラス状固体（６９％）を得た： 【１４０９】 【化９０９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−９−（チオフェン−３−イル）−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−カルボニル
アミノ−１−カルボキサミド］−４−オキソブタノエー
トセミカルバゾン（５０２ｙ）を、６０３から６０４を
調製するのに使用した方法により、合成して、淡いクリ
ーム色の粉末を得た： 【１４１０】 【化９１０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−
ジオキソ−９−（イソキノリン−１−オイルアミノ）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド］−４−オキソブタノエートセミカ
ルバゾン（５０２ｚ）を、化合物６０４に対して記載し
たものと同様の方法により、調製して、淡黄色の固体
（９０％）を得た： 【１４１１】 【化９１１】【１４１２】 【化９１２】 【１４１３】 【化９１３】 ［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキ
シ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，
１０−ジオキソ−９−（メチレンジオキシベンゾイルア
ミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジ
アゼピン−１−カルボキサミド（４１５ａ）を、５５０
ｑを調製するのに使用した方法により、合成して、４１
５ａを得た。 【１４１４】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２
−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）−６，１０−ジオキソ−９−（メチレンジオキシベ
ンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１５
ｂ）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、
合成して、４１５ｂを得た。［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３
Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−９−
（メチレンジオキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（４１５ｃ）を、５５０ｑを調製するのに使用
した方法により、合成して、４１５ｃを得た。 【１４１５】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２
−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−１）を、５５０ｑを調製するのに
使用した方法により、合成して、２１４ｗ−１を得た。 【１４１６】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−２）を、５５０ｑを調製するのに
使用した方法により、合成して、２１４ｗ−２を得た。 【１４１７】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−３）を、５５０ｑを調製するのに
使用した方法により、合成して、２１４ｗ−３を得た。 【１４１８】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
フェネトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド（２１４ｗ−４）を、５５０ｑを調製するのに使用
した方法により、合成して、２１４ｗ−４を得た。 【１４１９】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
フェネトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イ
ル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド（２１４ｗ−５）を、５５０ｑを調製するのに使用
した方法により、合成して、２１４ｗ−５を得た。 【１４２０】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
シクロペントキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−６）を、５５０ｑを調製するのに
使用した方法により、合成して、２１４ｗ−６を得た。 【１４２１】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
シクロペントキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３
−イル）−６，１０−ジオキソ−９−（３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボ
キサミド（２１４ｗ−７）を、５５０ｑを調製するのに
使用した方法により、合成して、２１４ｗ−７を得た。 【１４２２】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１
−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｇ）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、
合成して、４１２ｇを得た。 【１４２３】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−
ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−６，１０−ジオキソ−９−（イソキノリン−１
−オイルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６−Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド（４１２
ｈ）を、５５０ｑを調製するのに使用した方法により、
合成して、４１２ｈを得た。 【１４２４】 【化９１４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（４，５−メチレン
ジオキシベンゾイル）アミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド）−４−オキソ酪酸（４１５）を、
２００１から２００２を調製するのに使用した方法によ
り、合成して、４１５を得た。 【１４２５】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（９−（３，
５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ酪酸（２１４ｗ）を、２００１から２００２を調製
するのに使用した方法により、合成して、２１４ｗを得
た。 【１４２６】 【化９１５】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−Ｎ−（２−フェネチルオキシ−５
−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド（２１００ｋ）を、化合物２１３ｅと同様の
方法により調製して、ジアステレオアイソマーの混合物
（７５／２５）を白色の固体として得た（２５８ｍｇ、
８３％）： 【１４２７】 【化９１６】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−ベンズアミド−Ｎ
−（２−シクロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒ
ドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド（２１００ｌ）を、２１３ｅと同様の方
法により、無色の固体として調製した（７４％）： 【１４２８】 【化９１７】 ［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］９−ベンズアミド−６，
１０−ジオキソ−Ｎ−［２−（２−インダニルオキシ）
−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド（２１００ｍ）を、２１３ｅと同様の方
法により、無色の固体として調製した（７６％）： 【１４２９】 【化９１８】 ［１Ｓ，９Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフ
ラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド（２１００ｎ）を、化合物２１３ｅに対して記載
したものと同様の方法により、調製して、白色のガラス
状固体を得た（７６％）： 【１４３０】 【化９１９】［１Ｓ，９Ｓ（２Ｒ，３Ｓ）］９−ベンゾイルアミノ−
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフ
ラン−３−イル）−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド（２１００ｏ）（約７％の（２Ｓ）を含有する）
を、化合物２１３ｅに対して記載したものと同様の方法
により、調製して、白色のガラス状固体を得た（８１
％）： 【１４３１】 【化９２０】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］９−（３−アセトアミ
ド）ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−Ｎ−（２
−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イ
ル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド（５５０ｎ）を、化合物２１
３ｅに対して記載したものと同様の方法により、調製し
て、ジアステレオアイソマーの混合物（６５／３５）を
黄褐色の粉末として得た（３９０ｍｇ、２８％）： 【１４３２】 【化９２１】［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］６，１０−ジオキソ−
Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−
３−イル）−９−（２−インドーロイルアミノ）−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド（５５０ｏ）を、化合物２１３ｅと同様
の方法により、合成して、無色の固体を得た（１．０７
１ｇ、８０％）： 【１４３３】 【化９２２】 ［１Ｓ，９Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］６，１０−ジオキソ−
Ｎ−（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−
３−イル）−９−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
−１−カルボキサミド（５５０ｐ）を、化合物２１３ｅ
と同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマ
ーの混合物を白色の発泡体として得た（８２０ｍｇ、４
７％）： 【１４３４】 【化９２３】【１４３５】 【化９２４】 【１４３６】 【化９２５】 ［３Ｓ，４Ｒ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−（６，
１０−ジオキソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド）−４−ヒドロキシ−５−（１−ナフト
イルオキシ）ペンタノエート（５０３ａ）を、（２１３
ｅ）に対して記載した方法により、２１２ｂおよび（３
Ｓ，４Ｒ）ｔ−ブチル−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１−ナフト
イルオキシ）ペンタノエートから調製して、５３３ｍｇ
（８１％）のオフホワイトの発泡体を得た： 【１４３７】 【化９２６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−（６，１０−
ジオキソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−５−（１−ナフトイルオキシ）−４−オキソ
ペンタノエート（５０４ａ）を、２１５ｅから２１６ｅ
を調製するのに使用した方法により、５０３ａから合成
して、４４６ｍｇ（９１％）の無色の発泡体を得た： 【１４３８】 【化９２７】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−（６，１０−ジオキソ−９
−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５
−（１−ナフトイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
（２８６）を、２１７に対して記載の方法により、５０
４ａから調製して、３５６ｍｇ（９３％）の白色の粉末
を得た： 【１４３９】 【化９２８】 ［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−
［６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−９−（メタンスルホニルアミ
ノ）−１−カルボキサミド］−４−ヒドロキシ−５−
（５−メチル−３−フェニルイソキサゾイルオキシ）ペ
ンタノエート（５０３ｂ）を、化合物２１３ｅと同様の
記載の方法により、合成して、オフホワイトの粉末を得
た（６７１ｍｇ、８８％）： 【１４４０】 【化９２９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−
ジオキソ−９−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド］−５−（５−メチル−３−フェニルイソキ
サゾイルオキシ）−４−オキソペンタノエート（５０４
ｂ）を、化合物２１６ｂと同様の方法により、合成し
て、無色の粉末を得た（６０１ｍｇ、９３％）： 【１４４１】 【化９３０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−５−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾイルオキ
シ）−４−オキソペンタン酸（５０５ｂ）を、化合物２
１７と同様の方法により、合成して、無色の粉末を得た
（４９９ｍｇ、９６％）： 【１４４２】 【化９３１】［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−
［６，１０−ジオキソ−９−（メタンスルホニルアミ
ノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド］−４−ヒドロキシ−５−
（２−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート
（５０３ｃ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により、
合成して、無色の固体を得た（４４６ｍｇ、８４％）： 【１４４３】 【化９３２】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−
ジオキソ−９−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド］−４−オキソ−５−（２−フェノキシベン
ゾイルオキシ）ペンタノエート（５０４ｃ）を、化合物
２１６ｅと同様の方法により、合成して、無色の粉末を
得た： 【１４４４】 【化９３３】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−４−オキソ−５−（２−フェノキシベンゾイルオキ
シ）ペンタン酸（５０５ｃ）を、化合物２１７と同様の
方法により、合成して、無色の発泡体を得た（２５２ｍ
ｇ、７２％）： 【１４４５】 【化９３４】 ［３Ｓ，４ＲＳ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−
［６，１０−ジオキソ−９−（メタンスルホニルアミ
ノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド］−４−ヒドロキシ−５−
（３−フェノキシベンゾイルオキシ）ペンタノエート
（５０３ｄ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により、
合成して、無色の固体を得た（５６３ｍｇ、９０％）： 【１４４６】 【化９３５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル−３−［６，１０−
ジオキソ−９−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド］−４−オキソ−５−（３−フェノキシベン
ゾイルオキシ）ペンタノエート（５０４ｄ）を、化合物
２１６ｅと同様の方法により、合成して、無色の粉末を
得た（４６６ｍｇ、８５％）： 【１４４７】 【化９３６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］３−［６，１０−ジオキソ−９
−（メタンスルホニルアミノ）−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］
−４−オキソ−５−（３−フェノキシベンゾイルオキ
シ）ペンタン酸（５０５ｄ）を、化合物２１７と同様の
方法により、合成して、無色の発泡体を得た（３５３ｍ
ｇ、７３％）： 【１４４８】 【化９３７】 ［３Ｓ，４Ｒ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（３−
クロロチエン−２−オイルオキシ）−３−（６，１０−
ジオキソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−４−ヒドロキシペンタノエート（５０３ｅ）
を、化合物２１３ｅと同様の方法により、調製して、オ
フホワイトの固体を得た（７０％）： 【１４４９】 【化９３８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（３−クロロ
チエン−２−オイルオキシ）−３−（６，１０−ジオキ
ソ−９−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−４−オキソペンタノエート（５０４ｅ）を、化
合物２１６ｅに対して記載したものと同様の方法によ
り、調製して、白色の固体を得た（９８％）： 【１４５０】 【化９３９】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（３−クロロチエン−２
−オイルオキシ）−３−（６，１０−ジオキソ−９−メ
タンスルホニルアミノ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソペンタン酸（５０５ｅ）。２１７（０．３３ｇ、
０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中
の溶液を、水分から保護しながら冷却（氷／水）した。
トリフロオロ酢酸（２ｍｌ）を撹拌しながら添加した。
溶液を、冷却バスを取り外した後、室温に２時間保ち、
次いで、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンか
ら３回エバポレートし、ジエチルエーテルと共に粉末化
し、次いで濾過した。固体をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜６％メタノ
ール）で精製して、白色のガラス状固体として生成物を
得た（０．２９６ｇ、９８％）： 【１４５１】 【化９４０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾ
イルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−５−ジアゾ−４−オキソペンタノエート（５０
６ａ）。２１２ｅ（３２１ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）
と（３Ｓ）ｔ−ブチル３−アミノ−５−ジアゾ−４−オ
キソペンタノエート（１９８ｍｇ、０．９２９ｍｍｏ
ｌ）とのジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液を０℃に冷
却し、Ｎ，Ｎージイソプロピルエチルアミン（０．１６
ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）と［２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）ー１，１，３，３−テトラメチル
ーウロニウムテトラフルオロボレート（３２８ｍｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）とを添加した。溶液を室温で一晩中
撹拌し、酢酸エチルで希釈して、１Ｍ ＮａＨＳＯ
４（×２）、ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、エバポレート
した。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより、無色の発泡体として、５０６ａ（４２
５ｍｇ、８５％）を得た： 【１４５２】 【化９４１】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ジアゾ−３−
［６，１０−ジオキソ−（９−メタンスルホンアミド−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド）−４−オキソペンタノエート（５
０６ｂ）を、化合物５０６ａと同様の方法により調製し
た。イエローオレンジ色の固体として７４％： 【１４５３】 【化９４２】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ジアゾ−３−
［６，１０−ジオキソ−（９−メトキシカルボニル）ア
ミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド］−４−オキソペンタノエー
ト（５０６ｃ）を化合物５０６ａと同様の方法により調
製して、淡黄色の発泡体を得た（４０５ｍｇ、８２
％）： 【１４５４】 【化９４３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセチ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−５−ジアゾ−４−オキソペンタノエート（５０６ｇ）
を化合物５０６ａと同様の方法により調製した。８１
％： 【１４５５】 【化９４４】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ブロモ−３−
（９−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド）−４−オキソペンタノエート（５０７
ａ）。乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の５０６ａ
（３．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、３
０％の臭化水素酸の酢酸（１．１ｍｌ、５．５ｍｍｏ
ｌ）中の溶液を４分間にわたって滴下して添加した。混
合物を０℃で９分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液
でクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、炭酸
水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、そしてエバポレートして、２．９７ｇ（９２％）
の無色の発泡体を得た： 【１４５６】 【化９４５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ブロモ−３−
（６，１０−ジオキソ−９−メタンスルホンアミド−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−
１−カルボキサミド）−４−オキソペンタノエート（５
０７ｂ）を、化合物５０７ａと同様の方法により、調製
した。オレンジ色の発泡体として（６８％）： 【１４５７】 【化９４６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−ブロモ−３−
（６，１０−ジオキソ−９−（メトキシカルボニル）ア
ミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒド
ロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−１−カルボキサミド）−４−オキソペンタノエー
ト（５０７ｃ）を、化合物５０７ａと同様の方法によ
り、調製して、淡黄色の発泡体を得た（３２０ｍｇ、７
８％）： 【１４５８】 【化９４７】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセチ
ルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（５０７ｇ）
を、化合物５０７ａと同様の方法により、調製して、淡
黄色の発泡体を得た（８４％）： 【１４５９】 【化９４８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（２，６−ジ
クロロベンゾイルオキシ）−３−［６，１０−ジオキソ
−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド］−４−オキソブタノエート（５０８ａ）。５０
６ｃ（５４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中
の溶液に、フッ化カリウム（１４５ｍｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ、２．５当量）を添加した。室温で１０分間撹拌した
後、２，６−ジクロロベンゼン酸（２２９ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で３時間反応
させた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。溶液を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍｌ）、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、
５９０ｍｇ（９０％）の淡黄色の発泡体を得た： 【１４６０】 【化９４９】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メ
トキシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４
−オキソペンタン酸（２８４）を、５０４から５０５を
調製するのに使用した方法により５０８ａから合成し
て、３３０ｍｇ（６５％）の白色固体を得た： 【１４６１】 【化９５０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ５−（２，６−ジ
メチルベンゾイルオキシ）−３−［６，１０−ジオキソ
−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド］−４−オキソペンタノエート（５０８ｂ）を、
化合物５０８ａと同様の方法により、合成して、淡黄色
の発泡体を得た（４６０ｍｇ、８２％）： 【１４６２】 【化９５１】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（２，６−ジメチルベン
ゾイルオキシ） ３−［６，１０−ジオキソ−９−（メ
トキシカルボニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４
−オキソペンタン酸（２８５）を、化合物２８４と同様
の方法により、合成して、白色の固体を得た（３０３ｍ
ｇ、７８％）： 【１４６３】 【化９５２】【１４６４】 【化９５３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−５−
（２−メルカプトチアゾール）−４−オキソペンタン酸
（５１０ａ）。５０６ａ（２．２７ｇ、４．２ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を酢酸
エチル（１．８４ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ、２．２当量）
中の３０％臭化水素酸で、窒素下、０℃で処理した。０
℃で１０分間撹拌した後、反応を終結させ、媒体中で白
色固体を結晶化させた。固体を濾過し、酢酸エチルおよ
びジエチルエーテエルで洗浄して、２．２０ｇ（１００
％）の［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−ブロモ−３−（９
−ベンゾイルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カル
ボキサミド）−４−オキソペンタン酸を得た。これを、
さらに精製せずに使用した： 【１４６５】 【化９５４】ブロモケトン（５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（１０ｍｌ）中の溶液をフッ化カリウム（１５０ｍｇ、
２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）で、窒素下で処理した。
室温で５分間撹拌した後、２−メルカプトチアゾール
（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し
た。一晩反応させた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添
加し、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下で減少させた。残留物をジエチルエ
ーテル中で結晶化させ、濾過し、ジクロロメタン中でＭ
ｅＯＨのグラジエント（０％〜５％）を用いてシリカゲ
ル上で精製した。エバポレートにより、３４４ｍｇ（６
０％）の白色の固体を得た： 【１４６６】 【化９５５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−ベンゾ
イルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド）−４−オキソ−５−（１−フェニル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−チオ）ペンタノエート（５０９ｂ）。乾
燥ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の５０７ａ
（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１−フェニル−１
Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３３ｍｇ、０．１８
７ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（１５ｍｇ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）とで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、
酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（×
２）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そし
てエバポレートした。生成物を酢酸エチルで溶出するシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、無色の発泡体として１０３ｍｇ（８８％）を得た： 【１４６７】 【化９５６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ−５ （１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−
チオ）ペンタン酸（２８０）を、５０４から５０５を調
製するのに使用した方法により、合成した。ジクロロメ
タン（１ｍｌ）中の５０９ｂ（９８ｍｇ、０．１４２ｍ
ｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）
を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてエ
バポレートする前に減圧下で室温で３０分間撹拌した。
残留物を乾燥トルエンと共に粉末化し、エバポレートし
た。ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーで無色のガラスを得
て、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化し
た、６２ｍｇ（６９％）の無色の固体を得た： 【１４６８】 【化９５７】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［９−ベンゾ
イルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソ−５−（３−ピリジルオキシ）ペン
タノエート（５０９ｃ）を、化合物５０９ｂと同様の方
法により、調製して、無色のガラスを得た（３４％）： 【１４６９】 【化９５８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［９−ベンゾイルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オ
キソ−５−（３−ピリジルオキシ）ペンタン酸（２８
３）を、化合物２８０と同様の方法により、調製して、
無色の発泡体を得た（１００％）： 【１４７０】 【化９５９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−９−（フェニルカルボニルアミノ）−６Ｈ−ピ
リダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
ルボキサミド］−４−オキソ−５−｛２−［４（３Ｈ）
−ピリミドン］｝ペンタノエート（５０９ｄ）を、化合
物５０９ｂと同様の方法により、合成して、無色の固体
を得た（４９．６ｍｇ、８２％）： 【１４７１】 【化９６０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−９
−（フェニルカルボニルアミノ）−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソ−５−｛２−［４（３Ｈ）−ピリミ
ドン］｝ペンタン酸（５１０ｄ）を、化合物２８０と同
様の方法により、合成して、無色の固体を得た（２５．
７ｍｇ、５７％）： 【１４７２】 【化９６１】 【１４７３】 【化９６２】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ５−（３−クロロ−２−オキ
シ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン）−３−［６，１０−ジオキソ−９−（メチルスルホ
ニル）アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オ
クタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド］−４−オキソペ
ンタン酸（５０５ｆ）を、化合物５０８ａと同様の方法
により、５０７ｂおよび３−クロロ−２−ヒドロキシ−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを使
用し、直後にトリフルオロ酢酸で５０４ｆを加水分解し
て、褐色の粉末を得た（６５ｍｇ、３０％）： 【１４７４】 【化９６３】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（６，１０−
ジオキソ−９−メタンスルホンアミド−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−４−オキソ−５ （１−フェニル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−チオ）ペンタノエート（５０４ｇ）
を、化合物５０９ｂと同様の方法により、無色の発泡体
として調製した（８３％）： 【１４７５】 【化９６４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−
９−メタンスルホンアミド−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−オキソ−５（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−チオ）ペンタン酸（２８０ｂ）を、化合物２８０と同
様の方法により、無色の発泡体として調製した（１００
％）： 【１４７６】 【化９６５】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（６，１０−
ジオキソ−９−メタンスルホンアミド−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド）−４−オキソ−５（３−ピリジルオキシ）ペン
タノエート（５０４ｈ）を、化合物５０９ｂと同様の方
法により、無色の発泡体として調製した（２４％）： 【１４７７】 【化９６６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−
９−メタンスルホンアミド−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４
−オキソ−５（３−ピリジルオキシ）ペンタン酸（２８
３ｂ）を、化合物２８０と同様の方法により、無色の発
泡体として調製した（１００％）： 【１４７８】 【化９６７】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（６，１０−
ジオキソ−９−（メトキシカルボニル）アミノ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド）−５−（２−メルカプトピリミジン）
−４−オキソ−ペンタノエート（５０８ｃ）を、化合物
５０９ｂと同様の方法により、調製して、５４４ｍｇ
（９７％）の淡黄色の発泡体を得た： 【１４７９】 【化９６８】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−
９−（メトキシカルボニル）−アミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキ
サミド］−５−（２−メルカプトピリミジン）−４−オ
キソペンタン酸（５１１ｃ）を、化合物２８０と同様の
方法により、調製して、３７０ｍｇ（７９％）の白色の
粉末を得た： 【１４８０】 【化９６９】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［６，１０−
ジオキソ−９−（メトキシカルボニルアミノ）−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド］−４−オキソ−５−［５−（１−フェ
ニルテトラゾリル）−チオ］ペンタノエート（５０８
ｄ）を、化合物５０９ｂと同様の方法により、合成し
て、無色の固体を得た（２６９ｍｇ、８７％）： 【１４８１】 【化９７０】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−
９−（メトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソ−５−［５−（１−フェニルテトラ
ゾリル）−チオ］ペンタン酸（２８０ｃ）を、化合物２
８０と同様の方法により、合成して、淡いクリーム色の
固体を得た（２０３ｍｇ、８８％）： 【１４８２】 【化９７１】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−［６，１０−
ジオキソ−９−（メトキシカルボニルアミノ）−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボキサミド］−４−オキソ−５−（３−ピリジニル
オキシ）ペンタノエート（５０８ｅ）を、化合物５０９
ｂと同様の方法により、合成して、淡いオレンジ色の固
体を得た（１９９ｍｇ、２５％）： 【１４８３】 【化９７２】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−
９−（メトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド］−４−オキソ−５−（３−ピリジニルオキシ）ペ
ンタン酸（２８３ｃ）を、化合物２８０と同様の方法に
より、合成して、オフホワイトの粉末を得た（１６７ｍ
ｇ、９８％）： 【１４８４】 【化９７３】 【１４８５】 【化９７４】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセト
アミド−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−４−オキソ−５−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−チオ）ペンタノエート（５１２ａ）を、化合物
５０９ｂと同様の方法により、調製して、無色の発泡体
として得た（８３％）： 【１４８６】 【化９７５】［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセトアミド−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ−５−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−
チオ）ペンタン酸（２８０ｄ）を、化合物２８０と同様
の方法により、調製して、無色の発泡体として得た（７
７％）： 【１４８７】 【化９７６】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ｔ−ブチル ３−（９−アセト
アミド−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）
−４−オキソ−５−（３−ピリジルオキシ）ペンタノエ
ート（５１２ｂ）を、化合物５０９ｂと同様の方法によ
り、調製して、無色の発泡体として得た（９％）： 【１４８８】 【化９７７】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｓ）］ ３−（９−アセトアミド−
６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オ
キソ−５−（３−ピリジルオキシ）ペンタン酸（２８３
ｄ）を、化合物２８０と同様の方法により、調製した。
無色の発泡体として（１００％）： 【１４８９】 【化９７８】［１Ｓ，９Ｒ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ９−ベンゾイルアミ
ノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒド
ロフラン−３−イル）−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボキサ
ミド（２４５ｂ）を、（１Ｓ，９Ｒ） ９−ベンゾイル
アミノ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸から、化合物２
４５に対して記載した方法により、調製して、４１６ｍ
ｇ（８５％）の無色の発泡体を得た（約１：１のジアス
テレオアイソマー混合物）： 【１４９０】 【化９７９】 ［３Ｓ（１Ｓ，９Ｒ）］ ３−（９−ベンゾイルアミノ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２］ジアゼピン−１−カルボキサミド）−４−オキソ酪
酸（２４６ｂ）を、２４６に対して記載した方法により
２４５ｂから調製して、１０４ｍｇ（３３％）の白色の
粉末を得た： 【１４９１】 【化９８０】 化合物５１３ａ−ｊを以下に記載のように調製した。 【１４９２】 【化９８１】【１４９３】 【化９８２】 【１４９４】 【化９８３】 （２ＲＳ，３Ｓ） ３−（アリルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−（２−フェネチルオキシ）−５−オキソテト
ラヒドロフラン（５１３ａ）を、化合物５１３ｄ／ｅと
同様の方法により、調製して、ジアステレオアイソマー
の混合物をオイルとして得た（６７０ｍｇ、５０％）： 【１４９５】 【化９８４】（２ＲＳ，３Ｓ） ３−（アリルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−シクロペンチルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン（５１３ｂ）を、化合物５１３ｄ／ｅと同様
に調製して、透明なオイルとして、８ｇ（５１％）のジ
アステレオアイソマーの混合物を得た： 【１４９６】 【化９８５】 （２Ｒ，３Ｓ） ３−アリルオキシカルボニルアミノ−
２−（インダン−２−イルオキシ）−５−オキソテトラ
ヒドロフラン（５１３ｃ）を、化合物５１３ｄ／ｅと同
様の方法により、合成して、淡黄色のオイルとして、単
一の異性体を得た（２０％）： 【１４９７】 【化９８６】 （２Ｒ，３Ｓ） ３−アリルオキシカルボニルアミノ−
２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
（５１３ｄ）および（２Ｓ，３Ｓ） ３−アリルオキシ
カルボニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテ
トラヒドロフラン（５１３ｄ／ｅ）を、［Ｃｈａｐｍａ
ｎ Ｂｉｏｒｇ． ＆ Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２、
６１５〜６１８頁（１９９２）に記載の方法により］調
製した。酢酸エチルでの抽出とＮａＨＣＯ３での洗浄に
よる後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後で、生成物を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートして、
生成物とベンジルアルコールとを含むオイルを得た。ヘ
キサン（２００ｍｌ）（使用したＡｌｌｏｃＡｓｐ（Ｃ
Ｏ２ｔＢｕ）ＣＨ２ＯＨの５６ｇごとにヘキサン２００
ｍｌ）を添加し、そして混合物を一晩、撹拌し冷却し
た。これによりオイル状の固体を得た。アルコール溶液
をデカンテーションし、クロマトグラフィーに保持させ
た。オイル状の残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてエ
バポレートしてオイルを得、ヘキサン（約５００ｍｌ）
中の１０％酢酸エチルから結晶化した。固体を濾過し
て、５１３ｄを得た（１２．２ｇ、１９％）： 【１４９８】 【化９８７】 アルコール溶液を合わせ、そしてエバポレートして、ベ
ンジルアルコールを含有するオイル（約２００ｍｌ）を
得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１、１００ｍｌ）を
添加し、そして生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチ
ルで溶出するクロマトグラフィーで精製して、過剰なベ
ンジルアルコールを除去し、次いで、ジクロロメタン／
ヘキサン（１：１ １０％酢酸エチルを含有する）で溶
出するクロマトグラフィーで精製した。これにより、溶
出するクロマトグラフィーで５１３ｄをいくらか含有す
る５１３ｅを得た（２０．５ｇ、３２％）： 【１４９９】 【化９８８】 （２ＲＳ，３Ｒ） ３−（アリルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン
（５１３ｆ）を、化合物５１３ｄ／ｅと同様の方法によ
り、合成して、無色のオイルを得た（１５２ｍｇ、７９
％）： 【１５００】 【化９８９】 （３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−（２−フェノ
キシベンゾイルオキシ）ペンタノエート（５１３ｇ）。
４−ジメチルアミノ−ピリジン（７６．０ｍｇ、６２２
ｍｍｏｌ）を、２−フェノキシベンゾイルクロライド
（５７９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と５１７（６００ｍ
ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とのピリジン（１０ｍｌ）中の
溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次い
で、ブライン（２５ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３０
ｍｌ、２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、
１Ｍ塩化水素酸（３×２５ｍｌ）、飽和した炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２×２５ｍｌ）、およびブライン（２
５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮
した。淡いオレンジ色のオイルをフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン中の１〜１０％アセト
ン）で精製して、４４７ｍｇ（４４％）の無色のオイル
を得た： 【１５０１】 【化９９０】 （３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル （Ｎ−アリルオキシカル
ボニル）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１−ナ
フトイルオキシ）ペンタノエート（５１３ｈ）を、（３
Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル （Ｎ−アリルオキシカルボニ
ル）−３−アミノ−４，５−ジヒドロキシペンタノエー
トから、５１３ｇに対して記載した方法により、調製し
て、５６２ｍｇ（８５％）の無色のオイルを得た： 【１５０２】 【化９９１】 （３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−（３−フェノ
キシ（ｈｅｎｏｘｙ）ベンゾイルオキシ）ペンタノエー
ト（５１３ｉ）を、化合物５１３ｇと同様の方法によ
り、合成して、無色のオイルを得た（５６９ｍｇ、８５
％）： 【１５０３】 【化９９２】 （３Ｓ，４ＲＳ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−（５−メチル
−３−フェニルイソキサゾロイルオキシ）ペンタノエー
ト（５１３ｊ）を、化合物５１３ｇと同様の方法によ
り、合成して、淡いオレンジ色のオイルを得た（９０５
ｍｇ、９１％）： 【１５０４】 【化９９３】 （３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル ３−ベンジルアミノ−
４，５−（ジメチルメチレンジオキシ）−ペンタノエー
ト（５１４）を、Ｈ．Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２４、３００９〜３
０１２頁（１９８３）に記載された方法により、純粋な
ジアステレオマー（６０％）として、オイルとして調製
した： 【１５０５】 【化９９４】 （３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカル
ボニルアミノ）−４，５−（ジメチルメチレンジオキ
シ）ペンタノエート（５１６）。エタノール（３０ｍ
ｌ）中の５１４（３．０２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）と炭
素上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）とを、水素下
で、２時間撹拌した。懸濁液をセリットおよび０．４５
ｍｍの膜を通して濾過し、濾液を濃縮して、無色のオイ
ル５１５（２．１０６ｇ、９５％）を得た。これは精製
せずに使用した。このオイル（１．９３ｇ、７．８８ｍ
ｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中に溶解し、そして１，４−
ジオキサンと炭酸水素ナトリウムとを添加した（６９５
ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）。混合物を０℃に冷却し、ア
リルクロロホルメート（１．０４ｇ、９１９ｍｌ、８．
６６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３時間後、混合物
をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエー
テル抽出物を水（２×２５ｍｌ）およびブライン（２５
ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮し
て、無色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中の１０〜３５％酢酸エチル）によ
り、無色の固体を得た（２．６９ｇ、９５％）： 【１５０６】 【化９９５】 （３Ｓ，４Ｒ） ｔ−ブチル ３−（アリルオキシカル
ボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンタノエート
（５１７）。８０％の酢酸水溶液（２５ｍｌ）中の５１
６（２．４４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、室温で、２４
時間撹拌し、次いで、濃縮して、そしてトルエン（２×
２５ｍｌ）と共沸させた。残留物をブライン（２５ｍ
ｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽
出した。有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そ
して濃縮して、無色のオイルを得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン中の２０〜８０％酢酸エ
チル）により、無色の固体を得た（１．９９ｇ、９０
％）： 【１５０７】 【化９９６】 （実施例３０）化合物１１０５〜１１２５を以下のよう
に調製した。これらの化合物の物理的データを表２４に
列挙する。 【１５０８】 【化９９７】【１５０９】 【化９９８】 【１５１０】 【化９９９】【１５１１】 【化１０００】 【１５１２】 【化１００１】【１５１３】 【化１００２】 【１５１４】 【化１００３】【１５１５】 【化１００４】 【１５１６】 【化１００５】【１５１７】 【化１００６】 【１５１８】 【化１００７】工程Ａ．４０１の合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) Ｎ
Ｈ２樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、５．２５ｇ）を、焼
結ガラスシェーカー容器に入れ、そしてジメチルアセト
アミドを用いて（３×１５ｍＬ）洗浄した。化合物４０
０（１．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（ＨＢＴＵ；０．８８ｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を、樹脂に移し、さらに５ｍＬのＤＭ
Ａを添加した。反応混合物を、リストアームシェーカー
を用いて１．５時間室温で撹拌した。樹脂を濾過し、そ
してジメチルアセトアミドを用いて（４×１５ｍＬ）洗
浄した。 【１５１９】工程Ｂ．１１０２の合成。樹脂４０１を、
２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ジメチルアセトアミド
（１５ｍＬ）を用いて１０分間（振盪）、次いで新鮮な
ピペリジン試薬（１５ｍｌ）を用いて１０分間脱保護し
た。次いで、樹脂を、ジメチルアセトアミドを用いて
（６×１５ｍｌ）、続いてＮ−メチルピロリドンを用い
て（２×２５ｍＬ）洗浄した。 【１５２０】化合物１１０１（０．９７９ｇ、２．１１
ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に溶解
した。ＨＢＴＵ（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、
この溶液を樹脂に添加し、続いてジメチルアセトアミド
（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、リストアームシ
ェーカーを用いて室温で２時間撹拌した。樹脂の後処理
（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を、４０１について記載されたよう
に行って１１０２を得た。 【１５２１】工程Ｃ．１１０３の合成。この化合物を、
Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ ３９６ Ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ合成機を用いて樹脂１１０
２（０．０４０ｍｍｏｌ）から調製した。自動化サイク
ルは、ジメチルホルムアミド（２×１ｍＬ）での樹脂洗
浄、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２５％（ｖ／
ｖ）ピペリジンで３分間、続いて新鮮な試薬（１ｍＬ）
で１０分間の脱保護からなり、樹脂１１０３を得た。樹
脂を、ジメチルホルムアミド（３×１ｍＬ）およびＮ−
メチルピロリドン（３×１ｍＬ）で洗浄した。 【１５２２】樹脂１１０３を、Ｎ−メチルピロリドン
（０．５ｍＬ）中の０．４Ｍ カルボン酸および０．４
Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍ
Ｌ）中の０．４Ｍ ＨＢＴＵ溶液、およびＮ−メチルピ
ロリドン（０．２５ｍＬ）中の１．６Ｍ ＤＩＥＡ溶液
でアシル化し、そして反応物を室温で２時間振盪した。
アシル化工程を繰り返した。最終的に、樹脂を、Ｎ−メ
チルピロリドン（１×１ｍＬ）、ジメチルホルムアミド
（４×１ｍＬ）、ジクロロメタン（５×１ｍＬ）で洗浄
し、そして真空中で乾燥した。アルデヒドを樹脂から開
裂させ、そして室温で３０分間、９５％ＴＦＡ／５％Ｈ
２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５ｍＬ）での処理により全体的に脱
保護した。開裂試薬（１ｍＬ）での樹脂の洗浄の後、合
わせた濾液を冷１：１ エーテル：ヘキサン（１０ｍ
Ｌ）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離および
デカンテーションにより単離した。得られたペレット
を、１０％ アセトニトリル／９０％ Ｈ２Ｏ／０．１
％ ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥して、
白色粉末として粗１１０５〜１１２５を得た。化合物
を、Ｒａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８カ
ラム（５μ、２１．４×２５０ｍｍ）を用いるセミ分取
ＲＰ−ＨＰＬＣにより、０．１％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を
含む直線アセトニトリル勾配（８％〜４８％）によって
１２ｍＬ／分で３０分にわたって溶出して精製した。所
望のを含む画分をプールし、そして凍結乾燥して１１０
５〜１１２５（１０．８ｍｇ、６３％）を得た。 【１５２３】（分析ＨＰＬＣ法） （１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３０
０Å（５μ、３．９×１５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４
分間にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直線ア
セトニトリル勾配（０％〜２５％）。 （２）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３０
０Å（５μ、３．９×１５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４
分間にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直線ア
セトニトリル勾配（５％〜４５％）。 【１５２４】 【化１００８】 ベンジル ３−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒ
ドラジノ）プロピオネート（２５９ｂ）を、２５８から
２５９を調製するために使用した方法を介して合成し
て、ワックス状の固体（８７ｇ、５１％）を得た： 【１５２５】 【化１００９】 （３Ｓ） １−ベンジル ３−ｔ−ブチル ２−（Ｎ−
２−ベンジルオキシカルボニルエチル−ＮＩ−２−ブト
キシカルボニルヒドラジノ）カルボニルヘキサヒドロピ
リダジン ジカルボキシレート（２６０ｂ）を、２５９
から２６０を調製するために使用した方法を介して合成
してゴム（８１ｇ）を得た。これを、精製なしに次の工
程に使用した。純粋なサンプルの分析データ： 【１５２６】 【化１０１０】（３Ｓ） ｔ−ブチル ２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−２−カルボキシエチルヒドラジノ）−カル
ボニルヘキサヒドロピリダジン ３−カルボキシレート
（２６１ｂ）を、２６０から２６１を調製するために使
用した方法を介して合成して、ゴムを得た。これを、フ
ラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ジク
ロロメタン）により精製して、表題化合物２６１ｂ（３
６．０ｇ、２段階にわたって７９．４％）を得た： 【１５２７】 【化１０１１】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，
９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレー
ト（２６２ｂ）を、２６１から２６２を調製するために
使用した方法を介して合成して、表題化合物２６２ｂ
（１８．６ｇ、５４％）をオイルとして得た： 【１５２８】 【化１０１２】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ７−アミノ−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリ
アゼピン−４−カルボキシレート（５１８）。化合物２
６２ｂ（２．４３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル
（３０ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素に溶解し、そして室温で
２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム固体（４ｇ、４
６．５ｍｍｏｌ）および水２０ｍｌを添加し、そして混
合物を５分間撹拌した後に、酢酸エチルで水性部分を分
離および抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、塩
飽和し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５０％
酢酸エチル−１００％酢酸エチル）による精製により、
純粋な生成物５１８（１．０８ｇ、５９％）を不安定な
オイルとして得た： 【１５２９】 【化１０１３】 【１５３０】 【化１０１４】（３Ｓ） メチル １−ベンジルオキシカルボニル−ヘ
キサヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（５２
０）。５１９（９．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（２３０ｍｌ）に懸濁し、そして氷浴中で０℃まで
冷却した。塩化チオニル（３ｍｌ、４．８９ｇ、４１．
１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下し、そして混合
物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を、３０℃にて真空
中で除去し、そしてオイル状の残渣を酢酸エチル（５０
０ｍｌ）に溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、そして濃縮して、５２０（７．８４ｇ、７９
％）をオイルとして得た： 【１５３１】 【化１０１５】 【１５３２】 【化１０１６】 （３Ｓ） １−ベンジル ３−メチル ２−（Ｎ−２−
ベンジルオキシカルボニルエチル−ＮＩ−ｔ−ブトキシ
カルボニルヒドラジノ）カルボニルヘキサヒドロピリダ
ジン ジカルボキシレート（５２１）。上記の２６０に
記載した方法と同様の方法を用いて、５２１（９６％）
を、粗オイルとして得た： 【１５３３】 【化１０１７】 （３Ｓ） メチル ２−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−２−カルボキシエチルヒドラジノ）−カルボニ
ルヘキサヒドロピリダジン ３−カルボキシレート（５
２２）。上記の２６１に記載した方法と同様の方法を用
いて、５２２（９２％）を、白色固体として得た： 【１５３４】 【化１０１８】（４Ｓ） メチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート
（５２３）。５２２（７．１５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）
を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を含むジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却し
た。塩化チオニル（１．６ｍｌ、２．６１ｇ、２２ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（４．８６ｍｌ、４
４０ｍｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物
を２時間撹拌した。有機混合物を、２Ｍ硫酸水素ナトリ
ウム（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍ
ｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をエーテルで微
粉化して、５２３を白色固体（５．７３ｇ、８４％）と
して得た： 【１５３５】 【化１０１９】 （４Ｓ） メチル ７−アミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−４−カルボキシレート（５２４）を、５１８を調
製するために使用した方法を介して５２３から合成し
た。 【１５３６】化合物２６２ａ〜ｋを、２１１ｂ〜ｆを調
製するために使用した方法を介して合成した。 【１５３７】 【化１０２０】【１５３８】 【化１０２１】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（２
−ナフチル）スルホンアミド−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシ
レート（２６２ａ）。４４３ｍｇ（９１％）表題化合物
を得た： 【１５３９】 【化１０２２】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（３
−メトキシフェニルウレイド）−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシ
レート（２６２ｃ）、１２０ｍｇ（８０％）の無色の発
泡体を得た： 【１５４０】 【化１０２３】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（２
−メトキシフェニルウレイド）−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシ
レート（２６２ｄ）、（８１％）を無色の発泡体として
得た： 【１５４１】 【化１０２４】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７−フェニ
ルアセチルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート
（２６２ｅ）を、白色泡状固体（１５５ｍｇ、５３％）
として得た： 【１５４２】 【化１０２５】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７−（３−
フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート
（２６２ｆ）を、白色固体（２７３ｍｇ、９３％）とし
て得た： 【１５４３】 【化１０２６】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（イ
ンドール−２−カルボキサミド）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボキシレート（２６２ｇ）、（１３ｇ）を、白色固体
（２９８ｍｇ、７０％）として得た： 【１５４４】 【化１０２７】（４Ｓ） ｔ−ブチル ７−［（４−アセトアミド）ベ
ンズアミド］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボキシーイト（２６２ｈ）を、白色固体（３２５ｍｇ、
７３％）として得た： 【１５４５】 【化１０２８】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−７−（４
−メトキシベンゾイルアミノ）−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン
カルボキシレート（２６２ｉ）を、白色のガラス状固体
（７６％）として得た： 【１５４６】 【化１０２９】 （４Ｓ） ｔ−ブチル ６，１０−ジオキソ−１，２，
３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７−フェニ
ルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキシレート
（２６２ｊ）を、白色の結晶固体（７９％）として得
た： 【１５４７】 【化１０３０】（３Ｓ） ｔ−ブチル （７−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）カルボニルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン
−４−カルボキシレート（２６２ｋ）、（８３％）を得
た： 【１５４８】 【化１０３１】 化合物２６３ａ〜ｋを、２１２ｂ〜ｆを調製するために
使用した方法を介して合成した。 【１５４９】（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（２
−ナフタレンスルホニル）アミノ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボン酸（２６３ａ）、３４８ｍｇ（９４％）を、白色泡
状固体として得た： 【１５５０】 【化１０３２】 （４Ｓ） ７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
ニル）アミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボン酸（２６３ｂ）。２００ｍｇ（１００％）を白色固
体として得た： 【１５５１】 【化１０３３】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（３−メトキシフ
ェニルウレイド）−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３
ｃ）、２１６ｍｇ、（１００＋％）を無色の発泡体とし
て得た： 【１５５２】 【化１０３４】（４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（２−メトキシフ
ェニルウレイド）−１，２，３，４，７，８，９，１０
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３
ｄ）、（１００＋％）を無色の発泡体として得た： 【１５５３】 【化１０３５】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−７−フェニルアセチル−
アミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｅ）、白色
の泡状固体（１１７ｍｇ、９８％）を得た： 【１５５４】 【化１０３６】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−７−（３−フェニルウレ
イド）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｆ）を、白
色の泡状固体（１９９ｍｇ、９２％）として得た： 【１５５５】 【化１０３７】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（インドール−２
−カルボキサミド）−１，２，３，４，７，８，９，１
０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３
ｇ）を、白色固体（２５９ｍｇ、９２％）として得た： 【１５５６】 【化１０３８】（４Ｓ） ７−［（４−アセトアミド）ベンズアミド］
−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，
１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］
［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３
ｈ）を、白色固体として得た（２８２ｍｇ、９９％）と
して得た： 【１５５７】 【化１０３９】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（４−メトキシベ
ンゾイルアミノ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−カルボン
酸（２６３ｉ）を、白色のガラス状固体（約１００％）
として得、これを精製せずに使用した： 【１５５８】 【化１０４０】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−７−フェニルスルホニル
アミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボン酸（２６３ｊ）を、白
色固体（１００％）として得た： 【１５５９】 【化１０４１】（４Ｓ） ７−（４−ベンジルオキシフェニル）カルボ
ニルアミノ−６，１０−ジオキソ−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボン酸（２６３ｋ）、（１００％）を得た： 【１５６０】 【化１０４２】 （４Ｓ） メチル ６，１０−ジオキソ−７−（３，４
−メチレンジオキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カ
ルボキシレート（５２５ｌ）を、２１１を調製するため
に使用した方法を介して合成して、白色の結晶固体
（３．３５ｇ、８３％）を得た： 【１５６１】 【化１０４３】 （４Ｓ） ６，１０−ジオキソ−７−（３，４−メチレ
ンジオキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，４，７，
８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，
２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボン酸
（２６３ｌ）。テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の５
２５１（３．３２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｌ
ｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２．
０当量）を含む水溶液（２０ｍｌ）で処理した。得られ
た混合物を１時間撹拌し、濃縮し、そして残渣を水（５
０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、２Ｍ． ＮａＨＳＯ
４を用いて酸性化し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１０
０ｍｌおよび５０ｍｌ部分）を用いて抽出した。合わせ
た抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で１回洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、白色の結晶固体
（２．８７ｇ、９０％）として２６３１を得た： 【１５６２】 【化１０４４】 【１５６３】 【化１０４５】【１５６４】 【化１０４６】 ［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−７−（２−ナフタレンスルホニル）アミノ
−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリア
ゼピン−４−カルボキサミド（２６４ａ）を、化合物２
１３ｅと同様の方法により合成して、白色固体（２４０
ｍｇ、８２％）を得た： 【１５６５】 【化１０４７】 ［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−７−（３−メトキシフェニルウレイド）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−１−カルボキサミド（２６４ｃ）を、化合物２１
３ｅと同様の方法により、無色の発泡体（５５％）とし
て調製した： 【１５６６】 【化１０４８】［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−７−（２−メトキシフェニルウレイド）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−４−カルボキサミド（２６４ｄ）を、化合物２１
３ｅと同様の方法により、無色の発泡体（７２％）とし
て調製した： 【１５６７】 【化１０４９】 ［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−７−フェニルアセチルアミノ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−
カルボキサミド（２６４ｅ）を、２１３ｅを調製するた
めに使用した同様の方法を介して合成して、ジアステレ
オマー（シン：アンチアイソマー比 ９：１）の混合物
を、白色のガラス状固体（１２８ｍｇ、７８％）として
得た： 【１５６８】 【化１０５０】 ［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリ
ダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４
−カルボキサミド（２６４ｆ）を、化合物２１３ｅと同
様の方法により調製して、純粋なシン−アイソマーを白
色の泡状固体（２２５ｍｇ、８２％）として得た： 【１５６９】 【化１０５１】［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−
ジオキソ−７−（インドール−２−カルボキサミド）−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−４−カルボキサミド（２６４ｇ）を、化合物２１
３ｅと同様の方法により調製して、純粋なアンチ−アイ
ソマーを白色固体（２８４ｍｇ、８０％）として得た： 【１５７０】 【化１０５２】 ［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］７−［（４−アセトアミド）
ベンズアミド］−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−ジオキ
ソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリ
アゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｈ）を、化合物
２１３ｅと同様の方法により調製して、ジアステレオマ
ー（シン：アンチアイソマー比 ９：１）の混合物を、
白色固体（２７６ｍｇ、７０％）として得た： 【１５７１】 【化１０５３】 ［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−７−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４
ｉ）を、化合物２１３ｅと同様の方法により調製して、
白色固体（７０％）を得た： 【１５７２】 【化１０５４】 ［４Ｓ（２Ｓ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５
−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０−
ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタ
ヒドロ−７−フェニルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダ
ジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−
カルボキサミド（２６４ｊ）を、化合物２１３ｅと同様
の方法により調製して、発泡体（８８％）を得た： 【１５７３】 【化１０５５】 ［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ７−（４−ベンジルオキシ
フェニル）カルボニルアミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキ
シ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，
１０−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，
２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４
ｋ）を、２１３ｅのために使用した方法により調製した
（９６％）： 【１５７４】 【化１０５６】 ［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−６，１０
−ジオキソ−７−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ルアミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン−４−カルボキサミド（２６４ｌ）
を、化合物２１３ｅと同様の方法により調製して、ジア
ステレオマー（シン：アンチアイソマー比 １：１）の
混合物を、白色固体（１．７２ｇ、７１％）として得
た： 【１５７５】 【化１０５７】［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（２−ナフタレンスルホニル）アミノ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カ
ルボキサミド］−４−オキソブタン酸（２６５ａ）を、
化合物２６５と同様の方法により調製して、白色固体
（３７ｍｇ、１７％）を得た： 【１５７６】 【化１０５８】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（３−メトキシフェニルウレイド）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボキサミド］−４−オキソブタン酸（２６５ｃ）を、無
色固体（９０％）として、２６５と同様の方法により調
製した： 【１５７７】 【化１０５９】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（２−メトキシフェニルウレイド）−１，２，３，４，
７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カル
ボキサミド］−４−オキソブタン酸（２６５ｄ）を、無
色固体（８５％）として、２６５と同様の方法により調
製した： 【１５７８】 【化１０６０】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７−フ
ェニルアセチルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミ
ド）−４−オキソブタン酸（１０９５）を、化合物２６
５と同様の方法により調製して、白色固体（８４ｍｇ、
９０％）を得た： 【１５７９】 【化１０６１】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７−
（３−フェニルウレイド）−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミ
ド］−４−オキソブタン酸（２６５ｆ）を、化合物２６
５と同様の方法により調製して、白色泡状固体（１３０
ｍｇ、８８％）を得た： 【１５８０】 【化１０６２】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（インドール−２−カルボキサミド）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カ
ルボキサミド］−４−オキソブタン酸（１０７５）を、
化合物２６５と同様の方法により調製して、白色固体
（１８４ｍｇ、８３％）を得た： 【１５８１】 【化１０６３】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−｛７−［（４−アセトアミド）
ベンズアミド］−６，１０−ジオキソ−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］−トリアゼピン−４−
カルボキサミド｝−４−オキソブタン酸（１０１８）
を、化合物２６５と同様の方法により調製して、白色固
体（１７７ｍｇ、８２％）を得た： 【１５８２】 【化１０６４】［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（４−メトキシベンゾイルアミノ）−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−４−カルボキサミド］−４−オキソブタン酸（１
０５２）を、２６５を調製するために使用した方法を介
して合成して、白色固体（０．１９４ｇ、１００％）を
得た： 【１５８３】 【化１０６５】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−（６，１０−ジオキソ−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−７−フ
ェニルスルホニルアミノ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カルボキサミ
ド）−４−オキソブタン酸（１０２７）を、化合物２６
５と同様の方法により調製して、白色発泡体（８８％）
を得た： 【１５８４】 【化１０６６】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−１，２，３，
４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジ
ノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン−４−カ
ルボキサミド］−４−オキソブタン酸（１０５６）を、
２６５のために使用した方法により調製した（９５
％）： 【１５８５】 【化１０６７】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［６，１０−ジオキソ−７−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ）−１，
２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼピン
−４−カルボキサミド］−４−オキソブタン酸（１０１
５）を、２６５のために使用した同様の方法により調製
して、白色固体（１４２ｍｇ、５８％）を得た： 【１５８６】 【化１０６８】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ｔ−ブチル ３−［７−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ−６，１０
−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オク
タヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，
４］トリアゼピン］−４−オキソブタノエートセミカル
バゾン（５２６）を、５０２のために使用した同様の方
法により調製して、ガラス状固体を得た： 【１５８７】 【化１０６９】 【１５８８】 【化１０７０】 ［３Ｓ（４Ｓ）］ ３−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−カルボニル）アミノ−６，１０−ジオキソ−
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゼ
ピン−４−カルボキサミド］−４−オキソブタン酸（１
０５３）を、２１４のために使用された同様の方法によ
り調製して、白色固体（１０６ｍｇ、７３％）を得た： 【１５８９】 【化１０７１】［４Ｓ（２ＲＳ，３Ｓ）］ ６，１０−ジオキソ−Ｎ−
（２−エトキシ−５−オキソテトラヒドロフラン−３−
イル）−７−（３，４−メチレンジオキシベンゾイルア
ミノ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒ
ドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２，４］
トリアゼピン−４−カルボキサミド（５２８）を、化合
物２１３ｅと同様の方法により調製して、ジアステレオ
マー（シン：アンチアイソマー比 １：１）の混合物
を、クリーム白色泡状固体（１．０５ｇ、５８％）とし
て得た： 【１５９０】 【化１０７２】 （実施例３１） 【１５９１】 【化１０７３】（３Ｓ）−２−オキソ−３−アミノ−５−メトキシアセ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸メチルエステル（６３８）
を、６００ａから６０２ｍを製造するために使用した方
法と同様の方法により６００ａから合成して、白色固体
として２．４ｇの６３８を得た。 【１５９２】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ナフチ
ルメチレン）アミノ−５−メトキシアセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−酢酸メチルエステル（６３９）。ＣＨ３ＣＮ中
の６３８（６３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および２−
ナフチルメチルブロマイド（４２８ｍｇ、１．９４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、４．４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌し
た。１８時間後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）により４５０ｍｇの６３９を得た。 【１５９３】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（２−ナフチルメチレン）アミノ−５−メトキシア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ
−酪酸 （６４０）を、６０２ｖから６０５ｖを製造す
るために使用した方法により合成して、白色固体として
２０５ｍｇの６４０を得た。 【１５９４】 【化１０７４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルホルミルアミノ−５−メトキシアセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸（６４２）
を、６０５ｍを製造するために使用した同様の方法によ
り６３８から合成して、２１３ｍｇの６４２を得た。 【１５９５】 【化１０７５】２−アセトアミド−アセチルクロライド（６４３）。Ｄ
ＭＦ（０．００５ｍＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍ
Ｌ）中のＮ−アセチルグリシン（２００ｍｇ、１．７ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．４５０ｍ
Ｌ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分の撹拌
の後、混合物を濃縮して、粗生成物として６４３を得
た。 【１５９６】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフト
イル）アミノ−５−（２−アセトアミド）アセチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６４４）を、
６００ｂから６０２ｄを製造するために使用した方法に
より６００ｂから合成して、６４３を用いて１１２ｍｇ
の６４４を得た。 【１５９７】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（１−ナフトイル）アミノ−５−（２−アセトアミ
ド）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（６４５）を、６０２ｄから６０５ｄを製造
するために使用した方法により６４４から合成して、白
色固体として４３ｍｇの６４５を得た： 【１５９８】 【化１０７６】 ２−（Ｎ−メチル、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノアセチルクロライド（６４６）を、６４３を
製造するために使用した方法によりＮ−Ｆｍｏｃ−サル
コシンから調製して、粗生成物として６４６を得た。
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ
−５−［２−（Ｎ−メチル、Ｎ−フルオレニルメトキシ
カルボニル）アミノ］アセチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸
ベンジルエステル（６４７）を、６００ｂから６０２ｄ
を合成するために使用した方法により６００ｂから合成
して、６４６を用いて４８１ｍｇの６４７を得た。 【１５９９】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（１−ナフトイル）アミノ−５−［２−（Ｎ−メチ
ル、Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］ア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ
酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６４
８）を、６０２ｄから６０４ｄを調製するために使用し
た方法により６４７から合成して、４０９ｍｇの６４８
を得た。 【１６００】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（１−ナフトイル）アミノ−５−（２−メチルアミ
ノ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
（６４９）。ＭｅＣＮ：Ｅｔ２ＮＨ（４：１、ｖ／ｖ）
中の６４８（４０９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液
を、室温で撹拌した。４５分後、反応混合物を真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２０％ＭｅＯＨ）により２４１ｍ
ｇの６４９を得た。 【１６０１】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（１−ナフトイル）アミノ−５−（２−メチルアミ
ノ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（６５０）を、６０４から６０５ｄを調製す
るために使用した方法により６４９から合成して、白色
固体として１７９ｍｇの６５０を得た： 【１６０２】 【化１０７７】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（１−ナフトイル）アミノ
−５−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステ
ル（６５２）を、ＤＭＦと、Ｒ３ＸとしてのＣＨ２Ｃｌ
２溶液中の３当量の塩化オキサリルとを反応させること
により得られた試薬を用いて、６００ｂから６０２ｎを
製造するために使用した方法と同様の方法により６００
ｂから合成して、４０４ｍｇの６５２を得た。 【１６０３】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（１−ナフトイル）アミノ−５−ホルミル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６５
３）を、６０２ｄから６０５ｄを調製するために使用し
た方法により６５２から合成して、白色固体として８４
ｍｇの６５３を得た： 【１６０４】 【化１０７８】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−アセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸（６５４）を、６００ｂから６０３ｄ
を調製するために使用した方法と同様の方法を用いて６
００ｂから合成して、７７５ｍｇの６５４を得た。 【１６０５】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−アセ
チル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−
オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセトアミド（６５５）を、２１３ｅを調製す
るために使用した方法を用いて６５４から合成して、３
０４ｍｇの６５５を得た： 【１６０６】 【化１０７９】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジクロロ， ４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５
−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（６５６）を、２００１から２００２を調製
するために使用した方法と同様の方法を用いて６５５か
ら合成して、白色固体として１３６ｍｇの６５６を得
た： 【１６０７】 【化１０８０】 【１６０８】 【化１０８１】２−（フルオレニルメトキシカルボニル）ヒドロキシ酢
酸ベンジルエステル（６５７）。氷水浴を介して冷却し
たＣＨ２Ｃｌ２中のベンジルグリコレート（６．０ｇ、
３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フルオレニルメトキシク
ロロホルメート（１４ｇ、１．５当量）、次いでジイソ
プロピルエチルアミン（９ｍＬ、１．５当量）を添加し
た。１時間後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和
水溶液に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。生成物をＭ
ｅＯＨで微粉化して、白色固体の最初の収穫物として
２．２ｇの６５７を得た。 【１６０９】２−（フルオレニルメトキシカーボネー
ト）酢酸（６５８）。テトラヒドロフラン中の６５７
（２．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／
Ｃ（２２０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素
雰囲気下で激しく撹拌した。９０分後、反応混合物を、
Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次
いで、水層を酸性化し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で
２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で
濃縮して、１．４６ｇ（８８％）の６５８を白色固体と
して得た。 【１６１０】２−（フルオレニルメトキシカーボネー
ト）アセチルクロライド（６５９）を、６４３を調製す
るために使用した方法により６５８から調製して、粗生
成物として６５９を得た。 【１６１１】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ−５−（２−フルオレニルメトキシカーボネー
ト）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン
（６６０）を、６００ｂから６０４ｄを調製するために
使用した方法により、６５９を用いて６００ｂから合成
して、４５３ｍｇの６６０を得た。 【１６１２】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルセミカルバゾン（６６１）。ＭｅＯＨ：Ｅ
ｔ２ＮＨ（１：１、ｖ／ｖ）中の６６０（４２３ｍｇ）
の溶液を、室温で撹拌した。１０分後、反応混合物を真
空中で小容量まで濃縮した。エーテルの添加による沈澱
により、２３０ｍｇの６６１を得た。 【１６１３】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６６２）
を、６０４から６０５ｄを調製するために使用した方法
により６６１から合成して、白色固体として３７ｍｇの
６６２を得た： 【１６１４】 【化１０８２】２−（トリイソプロピルシリロキシ）酢酸ベンジルエス
テル（６６３）。氷水浴を介して冷却したＣＨ２Ｃｌ２
中のベンジルグリコレート（４６．９１ｇ、０．２８２
ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４ｍ
Ｌ、０．４２３ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴ
ＩＰＳＯＴＦ（９５ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液を添加
した。得られた混合物を、室温まで暖め、次いで水に注
ぎ、１０％水性ＮａＨＳＯ４で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜５％Ｅ
ｔＯＡｃ）により、７１．６ｇの６６３を得た。 【１６１５】２−（トリイソプロピルシリロキシ）酢酸
（６６４）。ＥｔＯＡｃ中の６６３（０．４ｇ、１．２
ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ）を添
加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。１
５時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、
そして濾液を真空中で濃縮して、０．２９ｇのオイルを
得た。１，４−ジオキサン中のこのオイルの溶液に、Ｎ
ａＨＣＯ３（０．５Ｍ、２．４ｍＬ）を添加した。得ら
れた溶液を、トルエンから真空中で濃縮して、ワックス
状固体として６６４を得た。 【１６１６】２−（トリイソプロピルシリロキシ）アセ
チルクロライド（６６５）を、６４３を調製するために
使用した方法と同様の方法により６６４から合成して、
粗生成物として６６５を得た。 【１６１７】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−（２−トリイソプロピルシ
リロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミ
ノ］４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカル
バゾン（６６６）を、６００ｂから６０４ｄを調製する
ために使用した方法により、６６５を用いて６００ｂか
ら合成して、１３１ｍｇの６６６を得た。 【１６１８】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６６７）。
氷水浴を介して冷却したテトラヒドロフラン中の６６６
（１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド（１Ｍ、０．１９０ｍ
Ｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を水に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして
真空中で濃縮して、白色固体として６３ｍｇの６６７を
得た。 【１６１９】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−ベンゾイルアミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸
（６６８）を、６０４ｄから６０５ｄを調製するために
使用した方法により６６７から合成して、白色固体とし
て４８ｍｇの６６８を得た： 【１６２０】 【化１０８３】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ−５−ア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ
酪酸（６６９）を、６００ｂから６０５ｄを調製するた
めに使用した方法により６００ｂから合成して、白色固
体として６３ｍｇの６６９を得た： 【１６２１】 【化１０８４】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−アセチル−Ｎ−
［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセ
トアミド（６７０）を、６００ｂから６５５を調製する
ために使用した方法により６００ｂから合成して、白色
固体として２１８ｍｇの６７０を得た： 【１６２２】 【化１０８５】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキ
ソ酪酸（６７１）を、２００１から２００２を調製する
ために使用した方法により６７０から合成して、白色固
体として２５３ｍｇの６７１を得た： 【１６２３】 【化１０８６】【１６２４】 【化１０８７】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−（２−トリイソプロピルシリロキシ）
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６
７２）を、６００ｂから６０２ｎを調製するために使用
した方法１により６００ｂから６６５を用いて合成し
て、１．０８ｇの６７２を得た。 【１６２５】（３Ｓ）−２−オキソ−３−アミノ−５−
（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（６７３）。ＣＨ２
Ｃｌ２中の６７２（１．０８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の
溶液に、２，６−ルタジン（ｌｕｔａｄｉｎｅ）（０．
８ｍＬ）、次いでＴＭＳＯＴｆ（１ｍＬ、５．１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３
に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ ４上で
乾燥し、そして真空中で小容量まで濃縮して、これを次
の反応に直接使用した。 【１６２６】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジ
メトキシベンゾイルホルミル）アミノ−５−（２−トリ
イソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
酢酸ベンジルエステル（６７４）を、６０２ｂを調製す
るために使用した方法により６７３から合成して、０．
９１ｇの６７４を得た。 【１６２７】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジ
メトキシベンゾイルホルミル）アミノ−５−（２−トリ
イソプロピルシリロキシ）アセチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
酢酸（６７５）。ＭｅＯＨ中の６７４（０．３６５ｇ、
０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍ
Ｌ、１．２ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。１６時間後、反
応混合物を真空中で濃縮し、次いで水に溶解し、そして
エーテルで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化
し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、そして真空中で濃縮して、固体として３３７
ｍｇの６７５を得た。 【１６２８】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジ
メトキシベンゾイルホルミル）アミノ−５−（２−トリ
イソプロピルシリロキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，
３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフ
ラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６
７６）を、２１３ｅを調製するために使用した方法によ
り６７５から合成して、白色固体として１６６ｍｇの６
７６を得た。 【１６２９】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（１，６−ジ
メトキシベンゾイルホルミル）アミノ−５−（２−ヒド
ロキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジル
オキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセトアミド（６７７）。ＨＯＡｃ
（０．４６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ（６ｍＬ、
３ｍｍｏｌ）の溶液を、６７６（０．２１３ｇ、０．２
５６ｍｍｏｌ）に添加した。１６時間後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３で２回、ブライ
ンで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして
真空中で濃縮して、固体として１３９ｍｇの６７７を得
た： 【１６３０】 【化１０８８】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメトキシベンゾイルホルミル）アミノ−５−（２−
ヒドロキシ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミ
ノ］４−オキソ酪酸（６７８）を、６６６から６６７を
調製するために使用した方法により合成して、白色固体
として５４ｍｇの６７８を得た： 【１６３１】 【化１０８９】 【１６３２】 【化１０９０】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルホルミルアミノ
−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−Ｎ−（２ＲＳ，３
Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８
０）を、６００ｂから６７７を調製するために使用した
方法により６００ｂから合成して、白色固体として１４
０ｍｇの６８０を得た： 【１６３３】 【化１０９１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルホルミルアミノ−５−（２−ヒドロキシ）アセチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６
８１）を、６７７から６７８を調製するために使用した
方法により６８０から合成して、灰色固体として４５ｍ
ｇの６８１を得た： 【１６３４】 【化１０９２】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−
（２−アセトキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）
−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−
３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８
２）を、６００ｂから６５５を調製するために使用した
方法により６００ｂから合成して、白色固体として４９
５ｍｇの６８２を得た： 【１６３５】 【化１０９３】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイ
ルアミノ−５−（２−アセトキシ）アセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６８３）
を、２００１から２００２を調製するために使用した方
法により６８２から合成して、白色固体として８２ｍｇ
の６８３を得た： 【１６３６】 【化１０９４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−メトキシベンゾイル）アミノ−５−ア
セチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ
酪酸（６８４）を、６００ｂから６０５ｄを調製するた
めに使用した方法により６００ｂから合成して、白色固
体として７２ｍｇの６８４を得た： 【１６３７】 【化１０９５】【１６３８】 【化１０９６】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３−クロロ−４−アミノ
ベンゾイル）アミノ−５−（２−トリイソプロピルシリ
ロキシ）アセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジル
オキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８５）を、６００
ｂから６７６を調製するために使用した方法により６０
０ｂから合成して、１６５ｍｇの６８５を得た。 【１６３９】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−
３−（３−クロロ−４−アミノベンゾイル）アミノ−５
−（２−トリイソプロピルシリロキシ）アセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６８
６）。ＴＨＦ中の６８５（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．２１ｍＬ）の溶液
を添加した。生成物を、反応混合物からの沈澱後の濾過
により単離した。逆相クロマトグラフィー（水中の１０
％〜８０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により、白色固
体として２５ｍｇの６８６を得た： 【１６４０】 【化１０９７】 【１６４１】 【化１０９８】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−酢酸（６８７ａ）を、６００ｂから
６５４を調製するために使用した方法と同様の方法を用
いて６００ｂから合成して、１．６ｇの６８７ａを得
た。 【１６４２】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジ
メチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−メト
キシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−酢酸（６８７ｂ）を、
６００ｂから６５４を調製するために使用した方法と同
様の方法を用いて６００ｂから合成して、１．１ｇの６
８７ｂを得た。 【１６４３】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−メト
キシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキ
シ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセトアミド（６８８ａ）。ＣＨ２Ｃ
ｌ２中の（３Ｓ，２Ｒ，Ｓ）−３−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソテトラヒ
ドロフラン（Ｃｈａｐｍａｎ， Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， ２， ６１３−６１８頁（１
９９２））（１．１３ｇ、１．２当量）の溶液に、トリ
フェニルホスフィン（４２３ｍｇ、０．５当量）、ジメ
チルバルビツル酸（１．２６ｇ、２．５当量）、および
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）
（３７３ｍｇ、０．１当量）を添加した。５分後、反応
混合物を、氷浴を介して冷却し、次いでＤＭＦ（１．６
ｇ、１当量）、ＨＯＢＴ（４８０ｍｇ、１．１当量）、
およびＥＤＣ（６８１ｍｇ、１．１当量）中の６８７ａ
の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌し
た。１６時間後、反応混合物をＮａＨＳＯ４に注ぎ、そ
してＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａＨＣ
Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そ
して真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）
により、オフホワイト色の固体として８８０ｍｇの６８
８ａを得た： 【１６４４】 【化１０９９】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル
−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド（６８８ｂ）を、６８７ａから６８８ａ
を調製するために使用した方法により６８７ｂから合成
して、オフホワイト色の固体として９６０ｍｇの６８８
ｂを得た： 【１６４５】 【化１１００】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］
４−オキソ酪酸（６８９ａ）を、２００１から２００２
を調製するために使用した方法により６８８ａから合成
して、白色固体として１８４ｍｇの６８９ａを得た： 【１６４６】 【化１１０１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］
４−オキソ酪酸（６８９ｂ）を、２００１から２００２
を調製するために使用した方法により６８８ｂから合成
して、白色固体として４１２ｍｇの６８９ｂを得た： 【１６４７】 【化１１０２】（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチ
ル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセトアミド（６９０ａ）を、６００ｂから６７
６、６８７ａから６８８ａ、次いで６７６から６７７を
調製するために使用した方法により６００ｂから合成し
て、白色固体として８６３ｍｇの６９０ａを得た： 【１６４８】 【化１１０３】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２Ｒ
Ｓ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド
（６９０ｂ）を、６００ｂから６７７を調製するために
使用した方法により６００ｂから合成して、２００ｍｇ
の６９０ｂを得た： 【１６４９】 【化１１０４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミ
ノ］４−オキソ酪酸（６９１ａ）を、２００１から２０
０２を調製するために使用した方法により６９０ａから
合成して、白色固体として５６０ｍｇの６９１ａを得
た： 【１６５０】 【化１１０５】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ヒ
ドロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸
（６９１ｂ）を、２００１から２００２を調製するため
に使用した方法により６９０ｂから合成して、白色固体
として４１０ｍｇの６９１ｂを得た： 【１６５１】 【化１１０６】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−ヒ
ドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジル
オキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９５ａ）を、６０
０ｂから６７７を調製するために使用した方法により６
００ｂから合成して、７５ｍｇの６９５ａを得た： 【１６５２】 【化１１０７】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（４−アセトアミドベンゾ
イル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２Ｒ
Ｓ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド
（６９５ｂ）を、６００ｂから６７７を調製するために
使用した方法により６００ｂから合成して、８８０ｍｇ
の６９５ｂを得た： 【１６５３】 【化１１０８】 （３Ｓ）−２ＲＳ−オキソ−３−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシア
セチル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセト
アミド（６９５ｃ）を、６００ｂから６７７を調製する
ために使用した方法により６９０ｂから合成して、８４
０ｍｇの６９５ｃを得た： 【１６５４】 【化１１０９】【１６５５】 【化１１１０】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ４−ヒ
ドロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル
−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド（６９２ａ）を、６８７ａから６８８ａ
を調製するための方法の代わりに用いる、６００ｂから
６６１を調製するために使用した方法（６０３ｄから６
０４ｄを製造するために使用した工程を除く）を介して
６００ｂから合成して、８５４ｍｇの６９２ａを得た： 【１６５６】 【化１１１１】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチ
ル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−
テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セトアミド（６９２ｂ）を、６８７ａから６８８ａを調
製するための方法の代わりに用いる、６００ｂから６６
１を調製するために使用した方法（６０３ｄから６０４
ｄを作製するために使用される工程を除く）を介して６
００ｂから合成して、２０７ｍｇの６９２ｂを得た： 【１６５７】 【化１１１２】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−５−ア
セチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５
−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセトアミド（６９３）を、６００ｂから６８
８ａを調製するために使用した方法を介して６００ｂか
ら合成して、３０ｍｇの６９３を得た： 【１６５８】 【化１１１３】（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−メトキシベンゾイル）アミノ−５−ヒ
ドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］
４−オキソ−酪酸（６９４）を、２００１から２００２
を調製するために使用した方法により６９１ｃから合成
して、白色固体として３８０ｍｇの６９４を得た： 【１６５９】 【化１１１４】 化合物７００〜７１１を、化合物６１９〜６３５（実施
例１３を参照のこと）を調製するために使用した方法と
同様の方法により調製した。化合物７００〜７１１の物
理的データを表２５に列挙する。化合物９１０〜９１５
および９１８〜９２１を以下に記載のように調製した。
これらの化合物の物理的データを表２６に列挙する。 【１６６０】 【化１１１５】 【１６６１】 【化１１１６】【１６６２】 【化１１１７】 【１６６３】 【化１１１８】【１６６４】 【化１１１９】 【１６６５】 【化１１２０】【１６６６】 【化１１２１】 【１６６７】 【化１１２２】【１６６８】 【化１１２３】 【１６６９】 【化１１２４】【１６７０】 【化１１２５】 【１６７１】 【化１１２６】【１６７２】 【化１１２７】 工程Ａ．４０１の合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ(R) Ｎ
Ｈ２樹脂（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、６．８ｇ）を、ガラ
スシェーカー容器に入れ、そしてジメチルアセトアミド
（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ジメチルアセトアミド
（１５ｍＬ）中のＡ．Ｍ．Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４， ３１５６−３１５７
（１９９２）に従う（３Ｓ） ３−（フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエス
テルから調製された、４００（１．７０ｇ、２．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＨＢＴＵ； １．０９ｇ、２．９ｍｍｏ
ｌ）、そしてＤＩＥＡ（１．０ｍｌ， ５．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この溶液を樹脂に添加し、続いてジメ
チルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。反応混合物
を、リストアームシェーカーを用いて室温で３時間撹拌
した。樹脂を吸引濾過により単離し、そしてジメチルア
セトアミド（６×２０ｍＬ）で洗浄した。樹脂サンプル
（７．４ｍｇ）を、ジクロロメタン中の５０％メタノー
ルで完全に洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。ジメチ
ルアセトアミド（１０．０ｍＬ）中の２０％ピペリジン
を用いるＦｍｏｃ基の脱保護、および溶液のＵＶ分析
は、０．１９ ｍｍｏｌｇ−１の置換を明らかにした。 【１６７３】工程Ｂ．９０３の合成。樹脂４０１を、２
０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ジメチルアセトアミド（２
０ｍＬ）で１０分間（振盪）、次いで新たなピペリジン
試薬（２０ｍｌ）で１０分間脱保護した。次いで、樹脂
をジメチルアセトアミド（６×２０ｍＬ）で洗浄した。
９０２（１．５２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ
ＢＴＵ（１．０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ
Ａ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして樹
脂に移し、続いてジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を移
した。反応混合物を、リストアームシェーカーを用いて
室温で２．５時間撹拌した。樹脂を吸引濾過により単離
し、そしてジメチルアセトアミド（４×２０ｍＬ）およ
びジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして窒
素パージ下で乾燥した。樹脂置換を、４０１についての
記載のように行い、そして０．１６９ ｍｍｏｌｇ−１
であると決定した。 【１６７４】工程Ｃ．９０５の合成。樹脂９０３（７．
５４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびジメドン（２．１９
ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに
入れ、そして新たに蒸留した無水テトラヒドロフラン
（６０ｍＬ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そして窒素で覆い（ｂｌａｎｋｅ
ｔ）、密封した反応物を、リストアクション（ａｃｔｉ
ｏｎ）シェーカーで１５時間撹拌した。樹脂を濾過し、
ジメチルアセトアミド（４×２０ｍＬ）、ジクロロメタ
ン（４×２０ｍＬ）、およびジメチルアセトアミド（１
×２０ｍＬ）で洗浄した。十分なジメチルアセトアミ
ド、続いてピリジン（１．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）
およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９０４（５．５
ｍｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加して、スラリーを得た。
反応物を、８時間窒素下で振盪し、次いで濾過した。樹
脂を、ジメチルアセトアミド（５×２０ｍＬ）およびジ
クロロメタン（５×２０ｍＬ）で洗浄した。 【１６７５】工程Ｄ．９０６の合成。化合物を、Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ ３９６ Ｍｕｌｔｉｐ
ｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ合成機を用いて樹脂９０５（０．
２４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から調製した。自動化サ
イクルは、ジメチルホルムアミド（３×１ｍＬ）での樹
脂洗浄、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２５％
（ｖ／ｖ）ピペリジンでの１０分間、続いて新たな試薬
（１ｍＬ）での２０分間の脱保護からなり、樹脂９０６
を得た。この樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×１ｍ
Ｌ）およびＮ−メチルピロリドン（ｍｅｔｈｙｐｙｒｒ
ｏｌｉｄｏｎｅ）（３×１ｍＬ）で洗浄した。 【１６７６】工程Ｅ．（９１０〜９２２）。樹脂９０６
を、Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）中の０．４Ｍ
カルボン酸および０．４Ｍ ＨＯＢＴの溶液）、Ｎ−メ
チルピロリドン（０．５ｍＬ）中の０．４Ｍ ＨＢＴＵ
の溶液、およびＮ−メチルピロリドン（０．２５ｍＬ）
中の１．６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、そして反
応物を室温で２時間振盪した。樹脂を、Ｎ−メチルピロ
リドン（１×１ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（４×１
ｍＬ）、ジクロロメタン中の５０％メタノール（５×１
ｍＬ）で洗浄し、そして風乾した。アルデヒドを樹脂か
ら開裂させ、９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１．
５ｍＬ）での処理により室温で３０分間全体的に脱保護
した。開裂試薬（２×１ｍＬ）での樹脂の洗浄の後、合
わせた濾液を冷１：１のエーテル：ヘキサン（３５ｍ
Ｌ）に添加し、そして得られた沈殿物を遠心分離および
デカンテーションにより単離した。得られたペレット
を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．
５ｍＬ）中に溶解し、そして０．４５ミクロン微小遠心
分離フィルターを通して濾過した。この化合物を、Ｒａ
ｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８カラム（５
μ、２１．４×２５０ｍｍ）を用いるセミ分取ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣにより、１２ｍＬ／分で３０分にわたって、０．
１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直線アセトニトリル勾配
（１０％〜５０％）で溶出して精製した。所望の生成物
を含む画分をプールし、そして凍結乾燥して、９１０〜
９２２を得た。 【１６７７】（分析ＨＰＬＣ法） （１）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３０
０Å（５μ、３．９×１５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４
分にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直線アセ
トニトリル勾配（０％〜２５％）。 （２）Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８、３０
０Å（５μ、３．９×１５０ｍｍ）。１ｍＬ／分で１４
分にわたる、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含む直線アセ
トニトリル勾配（５％〜４５％）。 【１６７８】 【化１１２８】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキ
ノリン−１−オイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ−酪酸
（６９６）を、６００ｂから６９１ａを調製するために
使用した方法により６００ｂから合成して、６９６を得
た。 【１６７９】 【化１１２９】 【１６８０】 【化１１３０】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイ
ル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２Ｒ
Ｓ，３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド
（６９６ａ）を、６００ｂから６９０ａを調製するため
に使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６
ａを得た。 【１６８１】 【化１１３１】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイ
ル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２Ｒ
Ｓ，３Ｓ）−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミド（６
９６ｂ）を、６００ｂから６９０ａを調製するために使
用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｂを
得た。 【１６８２】 【化１１３２】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイ
ル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−［２ＲＳ−（４
−クロロベンジル）オキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミド
（６９６ｃ）を、６００ｂから６９０ａを調製するため
に使用した方法を介して６００ｂから合成して、６９６
ｃを得た。 【１６８３】 【化１１３３】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイ
ル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−（２ＲＳ−シク
ロペンチルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−
３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミド（６９
６ｄ）を、６００ｂから６９０ａを調製するために使用
した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｄを得
た。 【１６８４】 【化１１３４】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（イソキノリン−１−オイ
ル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２Ｒ，
３Ｓ）−フェネトキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９
６ｅ）を、６００ｂから６９０ａを調製するために使用
した方法を介して６００ｂから合成して、６９６ｅを得
た。 【１６８５】 【化１１３５】 【１６８６】 【化１１３６】【１６８７】 【化１１３７】【１６８８】 【化１１３８】【１６８９】 【化１１３９】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
ヒドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミ
ノ］４，４−ジエトキシ酪酸エチルエステル（６９０ａ
−１）を、６９０ａおよび２１００ｂを調製するために
使用した方法により合成して、６９０ａ−１を得た。 【１６９０】 【化１１４０】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−４−
アミノベンゾイル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−
Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）２−ベンジルオキシ−５−オキ
ソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド（６９７ａ）を、６７７を調製するため
に使用した方法を介して合成して、８４０ｍｇの６９７
ａを得た。 【１６９１】 【化１１４１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジクロロ−４−アミノベンゾイル）アミノ−５−アセ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪
酸（６９７）を、２００１から２００２を調製するため
に使用した方法を介して合成して、１４０ｍｇの６９７
を得た。 【１６９２】 【化１１４２】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−メトキシベンゾイル）アミノ−５−ヒ
ドロキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］
４−アセトキシ−３−ブテン酸エチルエステル（６８４
ａ）を、２１００ｊを調製するために使用した方法によ
り合成して、６８４ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、ジアステレオマーの混合物） 【１６９３】 【化１１４３】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイル
アミノ−５−ホルミル−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ） ２−
ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３
−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド（６９８ａ）
を、６５２を調製するために使用した方法を介して合成
して、７９５ｍｇの６９８ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３、 ジアステレオマーの
混合物） 【１６９４】 【化１１４４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノ
リン−１−オイルアミノ−５−ホルミル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９８）を、６
５３を調製するために使用した方法を介して合成して、
２２５ｍｇの６９８を得た。 【１６９５】 【化１１４５】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイル
アミノ−５−メトキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３
Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド
（６９９ａ）を、６５５を調製するために使用した方法
を介して合成して、黄褐色固体として８２０ｍｇの６９
９ａを得た。 【１６９６】 【化１１４６】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−メトキシアセチル
−Ｎ−［（２ＲＳ，３Ｓ）２−ベンジルオキシ−５−オ
キソ−テトラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン−１−アセトアミド（６８８ｂ−１）を、
６５５を調製するために使用した方法を介して合成し
て、６００ｍｇの６８８ｂ−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３；ジアステレオマーの混合物） 【１６９７】 【化１１４７】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７
−フルオロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セチルアミノ］４−オキソ酪酸（６８９ｂ−１）を、２
００１から２００２を調製するために使用した方法を介
して合成して、６８９ｂ−１を得た。 【１６９８】 【化１１４８】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノ
リン−１−オイルアミノ−５−メトキシアセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキソ酪酸（６９
９）を、２００１から２００２を調製するために使用し
た方法を介して合成して、白色固体として６９９を得
た。 【１６９９】 【化１１４９】（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイル
アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３
Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
７−フルオロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
アセトアミド（６９６ａ−１）を、６５６を調製するた
めに使用した方法を介して合成して、黄色固体として８
００を得た。 【１７００】 【化１１５０】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイル
アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３
Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
７−クロロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−ア
セトアミド（６９６ａ−２）を、ニトロ基の還元が以下
のように行われたこと以外は、６７７を調製するために
使用した方法を介して合成して、白色固体として２０４
ｍｇの６９６ａ−２を得た：ＭｅＯＨ中のニトロ化合物
（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ
（２．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１７ｇ、２６
０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流温度
にて１時間加熱し、この後冷却し、そしてｃｅｌｉｔｅ
を通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、次いで冷
１Ｎ ＨＣｌで処理して、３．６ｇの薄い赤色の固体を
得た。 【１７０１】 【化１１５１】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノ
リン−１−オイルアミノ−５−ヒドロキシアセチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−フルオロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（６９６−１）を、２００１から２００２を
調製するために使用した方法を介して合成して、白色固
体として６９６−１を得た。 【１７０２】 【化１１５２】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノ
リン−１−オイルアミノ−５−ヒドロキシアセチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−クロロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（６９６−２）を、２００１から２００２を
調製するために使用した方法を介して合成して、白色固
体として２５０ｍｇの６９６−２を得た。 【１７０３】 【化１１５３】 （３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノリン−１−オイル
アミノ−５−メトキシアセチル−Ｎ−［（２ＲＳ，３
Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
７−フルオロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−
アセトアミド（６９９ａ−１）を、６５５を調製するた
めに使用した方法を介して合成して、６９９ａ−１を得
た。 【１７０４】 【化１１５４】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−イソキノ
リン−１−オイルアミノ−５−メトキシアセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−オキ
ソ酪酸（６９９ａ−２）を、２００１から２００２を調
製するために使用した方法を介して合成して、６９９ａ
−２を得た。 【１７０５】 【化１１５５】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−５−
メトキシアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］
４−オキソ酪酸， Ｏ−２，６−ジクロロベンジルオキ
シム（６８８ｃ）を、３０８ｄを調製するために使用し
た方法を介して合成して、８００を得た。 【１７０６】 【化１１５６】 （３Ｓ）−２−オキソ−（２，４−ジメチルチアゾ−５
−イル）アミノ−５−ヒドロキシアセチル−Ｎ−［（２
ＲＳ，３Ｓ） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセト
アミド（８００）を、６９６ａ−１を調製するために使
用した方法を介して合成して、黄色固体として２０４ｍ
ｇの８００を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）（ジ
アステレオマーの混合物） 【１７０７】 【化１１５７】 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（２，４
−ジメチルチアゾ−１−オイル）アミノ−５−ヒドロキ
シアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−１−アセチルアミノ］４−
オキソ酪酸（８０１）を、２００１から２００２を調製
するために使用した方法を介して合成して、８０１を得
た。 【１７０８】（実施例３４）化合物７２０〜７３を、化
合物６１９〜６３５（実施例１３を参照のこと）を調製
するために使用した方法と同様の方法により調製した。
化合物７２０〜７３の物理的データを表２９に列挙す
る。 【１７０９】 【化１１５８】 【１７１０】 【化１１５９】 【１７１１】 【化１１６０】【１７１２】 【化１１６１】 【１７１３】 【化１１６２】【１７１４】 【化１１６３】 【１７１５】 【化１１６４】【１７１６】 【化１１６５】 （実施例３５）化合物７３６〜７６７を、化合物６１９
〜６３５（実施例１３を参照のこと）を調製するために
使用した方法と同様の方法により調製した。化合物７３
６〜７６７の物理的データを表３０に列挙する。 【１７１７】 【化１１６６】【１７１８】 【化１１６７】 【１７１９】 【化１１６８】【１７２０】 【化１１６９】 上記の実施例のデータは、本発明による化合物が、ＩＬ
−１β変換酵素に対して阻害活性を示すことを証明す
る。 【１７２１】本発明の化合物が、インビトロでＩＣＥを
阻害し得、さらに哺乳動物に経口的に送達され得る限
り、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦ、およびＩＦＮ
−γ媒介疾患の処置のための臨床的有用性があることは
明らかである。これらの試験は、インビボでＩＣＥを阻
害する化合物の能力を予測する。 【１７２２】本発明者らは、本発明の多くの実施態様を
記載したが、一方、本発明者らの基本的な構成が、本発
明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提
供するために改変され得ることは明らかである。従っ
て、本発明の範囲は、例示のために示された特定の実施
態様よりむしろ、添付の請求の範囲により規定されるべ
きであることが理解される。 【１７２３】 【発明の効果】本発明により、ＩＣＥのインヒビターと
して有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な誘導体が提供される。
【図面の簡単な説明】 【図１Ａ】図１Ａは、インビボでＩＣＥがプロＩＧＩＦ
を切断することを示す。種々の示した発現プラスミドま
たはコントロールでトランスフェクトしたコス細胞から
の細胞溶解物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによりタンパク質を
分離し、そして抗ＩＧＩＦ抗血清（レーン１、疑似トラ
ンスフェクト細胞；レーン２、プロＩＧＩＦ単独；レー
ン３〜１２、それぞれＩＣＥ、ＩＣＥ−Ｃ２８５Ｓ、Ｃ
ＰＰ３２、ＣＰＰ３２−Ｃ１６３Ｓ、ＣＭＨ−１、ＣＭ
Ｈ−１−Ｃ１８６Ｓ、ＴＸ、ＴＸ−Ｃ２５８Ｓと組合せ
たプロＩＧＩＦ）でイムノブロッティングすることによ
り、ＩＧＩＦの存在について分析した。プロＩＧＩＦお
よび１８ｋＤａの成熟ＩＧＩＦの移動度を右に示す。分
子量マーカー（ｋＤａ）を左に示す（実施例２３）。 【図１Ｂ】図１Ｂは、インビトロでＩＣＥがプロＩＧＩ
Ｆを標準的なプロセシング部位で切断することを、ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥにより分離された蛋白質分解反応産物のク
マシーブルー染色により示す（実施例２３）。使用した
プロテアーゼおよびインヒビターは：レーン１、緩衝液
コントロール；レーン２、０．１ｎＭ ＩＣＥ；レーン
３、１ｎＭ ＩＣＥ；レーン４および５、１ｎＭ ＩＣ
Ｅと、それぞれ１０ｎＭ Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトンおよび１００ｎＭ Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌ
ａ−Ａｓｐ−アルデヒド；レーン６および７、１５ｎＭ
ＣＰＰ３２と、それぞれ４００ｎＭＡｃ−Ａｓｐ−Ｇ
ｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒドの存在、および不在
（Ｄ．Ｗ． Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，
３７６， ３７頁（１９９５））；レーン８、１００ｎ
Ｍ ＣＭＨ−１；レーン９、１０ユニット／ｍｌ グラ
ンザイムＢ；およびＭ、分子量マーカー（ｋＤａ）。 【図１Ｃ】図１Ｃは、ＩＣＥ切断が、不活性プロＩＧＩ
ＦをＴｈ１ヘルパー細胞におけるＩＦＮ−γ産生を誘導
する活性ＩＧＩＦへ変換することを示す。非切断（プロ
ＩＧＦＩ）、ＩＣＥ切断（プロＩＧＩＦ／ＩＣＥ）、Ｃ
ＰＰ３２切断（プロＩＧＩＦ／ＣＰＰ３２）および組換
え成熟ＩＧＩＦ（ｒＩＧＩＦ）を、Ａ．Ｅ７ Ｔｈ１細
胞と１２ｎｇ／ｍｌ（白棒）および１２０ｎｇ／ｍｌ
（影付き棒）で、１８時間インキュベートし、そして培
養培地へ放出されたＩＦＮ−γのレベルをＥＬＩＳＡに
よりアッセイした（実施例２３）。緩衝液、ＩＣＥ単独
（ＩＣＥ）またはＣＰＰ３２単独（ＣＰＰ３２）と培養
したＡ．Ｅ７細胞をネガティブコントロールについて同
様にアッセイした。数字は、決定した３つの平均を表
す。 【図２Ａ】図２Ａは、成熟ＩＧＩＦ（１８ｋＤａ）を、
プロＩＧＩＦおよびＩＣＥ発現プラスミドで同時トラン
スフェクトしたコス細胞により産生することを示す。プ
ロＩＧＩＦ発現プラスミドで、野生型（ＩＣＥ）または
不活性変異体（ＩＣＥ−Ｃ２８５Ｓ）ＩＣＥをコードす
る発現プラスミドの不在（−）または存在下でトランス
フェクトしたコス細胞からの細胞溶解物（左）および順
化培地（右）。トランスフェクト細胞を、代謝的に３５
Ｓ−メチオニンでラベルし、細胞溶解物からのタンパク
質および順化培地を抗ＩＧＩＦ抗血清で免疫沈殿し、そ
してＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した（実施例２４）。プロ
ＩＧＩＦおよび１８ｋＤａの成熟ＩＧＩＦの移動度を右
に示す。分子量マーカー（ｋＤａ）を左に示す。 【図２Ｂ】図２Ｂは、ＩＦＮ−γ誘導活性を、プロＩＧ
ＩＦおよびＩＣＥ発現プラスミドで同時トランスフェク
トしたコス細胞において検出することを示す。プロＩＧ
ＩＦ発現プラスミドで、野生型（ＩＣＥ）をコードする
発現プラスミドの不在（プロＩＧＩＦ）または存在（プ
ロＩＧＩＦ／ＩＣＥ）下でトランスフェクトしたコス細
胞からの細胞溶解物（影付き棒）および順化培地（白
棒）を、ＩＦＮ−γレベル（ｎｇ／ｍｌ）についてＥＬ
ＩＳＡによってアッセイした。緩衝液（疑似）またはＩ
ＣＥ発現プラスミド単独（ＩＣＥ）でトランスフェクト
したコス細胞を、ネガティブコントロールとして供した
（実施例２４）。 【図３Ａ】図３Ａは、ＩＣＥ欠失マウスからのクップフ
ァー細胞が、ＩＧＩＦの輸出において欠陥があることを
示す。野生型マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変
異についてホモ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −
／−）からクップファー細胞を単離し、ＬＰＳで３時間
プライムした。野生型細胞の順化培地中の免疫反応性Ｉ
ＧＩＦポリペプチドのレベル（ｎｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳ
Ａにより測定した（実施例２５）。Ｎ．Ｄ．（検出不可
能）は、ＩＧＩＦ濃度が０．１ｎｇ／ｍｌより少なかっ
たことを示す。 【図３Ｂ】図３Ｂは、ＩＣＥ欠失マウスからのクップフ
ァー細胞が、ＩＧＩＦの輸出において欠陥があることを
示す。野生型マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変
異についてホモ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −
／−）からクップファー細胞を単離し、ＬＰＳで３時間
プライムした。プライム細胞を、代謝的に３５Ｓ−メチ
オニンでラベルし、細胞溶解物からのタンパク質および
順化培地を抗ＩＧＩＦ抗血清で免疫沈殿し、そしてＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥで分離した（実施例２５）。プロＩＧＩＦ
および１８ｋＤａの成熟ＩＧＩＦの移動度を右に示す。
分子量マーカー（ｋＤａ）を左に示す。 【図３Ｃ】図３Ｃは、ＩＣＥ欠失マウスからの血清が、
ＩＧＩＦの減少したレベルを含むことを示す。野生型マ
ウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変異についてホモ
接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −／−）からの血
清サンプルを、ＩＧＩＦレベル（ｎｇ／ｍｌ）について
ＥＬＩＳＡによりアッセイした（実施例２５）。 【図３Ｄ】図３Ｄは、ＩＣＥ欠失マウスからの血清は、
ＩＦＮ−γの減少したレベルを含むことを示す。野生型
マウス（ＩＣＥ ＋／＋）またはＩＣＥ変異についてホ
モ接合性のＩＣＥ欠失マウス（ＩＣＥ −／−）からの
血清サンプルを、ＩＦＮ−γレベル（ｎｇ／ｍｌ）につ
いてＥＬＩＳＡによりアッセイした（実施例２５）。 【図４】図４は、ＩＣＥ欠失マウスにおいてＬＰＳでの
急性チャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）後、血清ＩＦＮ
−γレベルは有意に減少することを示す（実施例２
６）。野生型マウス（黒四角）またはＩＣＥ欠失マウス
（黒丸）からの血清サンプルを、ＩＦＮ−γレベル（ｎ
ｇ／ｍｌ）についてＬＰＳでのチャレンジ後の時間（時
間）の関数としてＥＬＩＳＡによりアッセイした。動物
の体温の時間経過を、野生型マウス（白四角）またはＩ
ＣＥ欠損マウス（白丸）について℃で示す。 【図５】図５は、ＩＣＥインヒビターであるＡｃＹＶＡ
Ｄアルデヒド（ＡｃＹＶＡＤ−ＣＨＯ）が、ヒト末梢血
単核細胞（ＰＢＭＣ）によるＬＰＳ刺激性のＩＬ−１β
およびＩＦＮ−γ合成を阻害することを示す。パーセン
ト阻害（％）を、インヒビター濃度（μＭ）の関数とし
てＩＬ−１β（白四角）およびＩＦＮ−γ（白菱形）合
成について示す。 【図６】図６は化合物２１４ｅが、ＬＰＳチャレンジマ
ウスにおいてＩＬ−１β産生を阻害することを示す。Ｌ
ＰＳチャレンジ後、ＣＤ１マウスからの血清サンプル
を、ＩＬ−１βレベル（ｐｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳ
Ａによりアッセイした。化合物２１４ｅを、ＬＰＳチャ
レンジの１時間後腹腔内（ＩＰ）注入により投与した。
ＬＰＳチャレンジの７時間後、血液を採取した（実施例
７を参照のこと）。 【図７】図７は化合物２１７ｅが、ＬＰＳチャレンジマ
ウスにおいてＩＬ−１β産生を阻害することを示す。Ｌ
ＰＳチャレンジ後、ＣＤ１マウスからの血清サンプル
を、ＩＬ−１βレベル（ｐｇ／ｍｌ）についてＥＬＩＳ
Ａによりアッセイした。化合物２１７ｅを、ＬＰＳチャ
レンジの１時間後腹腔内（ＩＰ）注入により投与した。
ＬＰＳチャレンジの７時間後、血液を採取した（実施例
７を参照のこと）。 【図８】図８は、化合物２１７ｅでなく、化合物２１４
ｅが、経口胃チューブ栄養法により投与された場合にＬ
ＰＳチャレンジマウスにおいてＩＬ−１β産生を阻害す
ることを示す。本アッセイは、図６および７について記
載した条件と同様の条件下で経口吸収を測定する。これ
らの結果は、２１４ｅが潜在的にＩＣＥインヒビターと
して経口活性であることを示す（実施例７を参照のこ
と）。 【図９】図９は、化合物２１４ｅおよび２１４ｅのアナ
ログはまた、ＩＰ投与後ＩＬ−１β産生を阻害する。こ
れらの結果は、図６および７ならびに実施例７について
記載されたアッセイにおいて得られた。 【図１０】図１０は、化合物２１４ｅおよび２１４ｅの
アナログがまた、経口（ＰＯ）投与後ＩＬ−１β産生を
阻害することを示す。これらの結果は、図６および７な
らびに実施例７について記載されたアッセイにおいて得
られた。 【図１１Ａ】図１１Ａは、化合物３０２が、マウスに経
口投与（５０ｍｇ／ｋｇ、０．５％カルボキシメチルセ
ルロース中）した場合に検出可能な血液レベルを示すこ
とを示す。投与後１および７時間で血液サンプルを採取
した。化合物３０２は、２１４ｅのプロドラッグであ
り、そしてインビボで２１４ｅへ代謝される。化合物２
１４ｅは、経口投与された場合に０．１０μｇ／ｍｌを
越える血液レベルを示さない（実施例８）。 【図１１Ｂ】図１１Ｂは、化合物３０４ａが、マウスに
経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ、０．５％カルボキシメチル
セルロース中）した場合に検出可能な血液レベルを示す
ことを示す。投与後１および７時間で血液サンプルを採
取した。化合物３０４ａは、２１４ｅのプロドラッグで
あり、そしてインビボで２１４ｅへ代謝される。化合物
２１４ｅは、経口投与された場合に０．１０μｇ／ｍｌ
を越える血液レベルを示さない（実施例８）。 【図１２】図１２は、化合物４１２ｆが、オスＤＢＡ／
１ＪマウスにおいてＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の進
行をブロックすることを示す（Ｗｏｏｌｅｙ， Ｐ．
Ｈ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ， １６２， ３６１−３７３頁 （１９８８）およ
びＧｅｉｇｅｒ， Ｔ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄＥ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，
１１， ５１５−５２２頁 （１９９３））。化合物
４１２ｆを、１日に２回（１０、２５、および５０ｍｇ
／ｋｇ）、約７時間間隔で経口胃チューブ栄養法により
投与した。炎症を、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｓｅｖｅｒｉ
ｔｙ Ｓｃｏｒｅの１〜４段階の増加する重篤さで測定
した。２つの前肢のスコアを足して最終スコアを得た
（実施例２１を参照のこと）。 【図１３】図１３は、化合物４１２ｄが、オスＤＢＡ／
１ＪマウスにおいてＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の進
行をブロックすることを示す。結果を、図１２および実
施例２１について記載したように得た。 【図１４】図１４は、化合物６９６ａが、オスＤＢＡ／
１ＪマウスにおいてＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の進
行をブロックすることを示す。結果を、図１２および実
施例２１について記載したように得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４９ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４９ // Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 38/55 37/64 (31)優先権主張番号 ６０／０３１，４９５ (32)優先日 平成８年11月26日(1996．11．26) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７６１，４８３ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 598032106 130 Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓ ｅｔｔｓ 02139−4242， Ｕ．Ｓ．Ａ. (72)発明者 マーク ジェイ． バチェラー イギリス国 オーエックス２ ９エイチゼ ット オックスフォード， カムナー ヒ ル， デラマー ウェイ 13 (72)発明者 デイビッド ベビントン イギリス国 エスエヌ９ ５エイチピー ウィルシャー， ペウシー， スワン メ ドウ 63 (72)発明者 ガイ ダブリュー． ベミス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174， アーリントン， ミスティック レイク ドライブ 15 (72)発明者 ウォルフ ヘルマン フリッドマン フランス国 エフ−75005 パリ， リュ ベトレット， 27 (72)発明者 ロジャー ジェイ． ギルスピイ イギリス国 エスエヌ16 ９エスワイ ウ ィルシャー， ニア マルメスバリー， オークセイ， マインティー レーン， ライラック コテージ （番地なし) (72)発明者 ジュリアン エム．シー． ゴレク イギリス国 エスエヌ６ ８エルエス ウ ィルシャー， スウィンドン， アシュバ リー， チャペル ロード， マナー フ ァーム ８ (72)発明者 グ ヨン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146， ブルックリン， フリーマン ストリート 119， アパートメント ３ エイ (72)発明者 デイビッド ジェイ． ラウファー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， テイラー ロード 254 (72)発明者 デイビッド ジェイ． リビングストン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02160， ニュートンビル， マディソン アベニュー 20 (72)発明者 サループ エス． マシュール イギリス国 エスエヌ６ ６イービー ウ ィルシャー， クリックレイド， ポプキ ンズ オーチャード １ (72)発明者 マイケル ディー． マリカン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02194， ニードハム， パーカー ロー ド 110 (72)発明者 マーク エイ． マルッコ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01746， ホリストン， マーシャル ス トリート 520 (72)発明者 ロバート マードック イギリス国 エスエヌ６ ７エヌディー ウィルシャー， ハイワース， ノーラン ズ 89 (72)発明者 フィリップ エル． ナイス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01527， ミルバリー， プロスペクト ストリート 18 (72)発明者 アンドレア エル． シー． ロビドゥク ス アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01810， エンドバー， サレム ストリ ート 180 (72)発明者 マイケル スー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02159， ニュートン， ドナ ロード 15 (72)発明者 ウッズ エム． ワナメーカー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， ハーバード ロード 375 (72)発明者 キース ピー． ウィルソン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01748， ホプキントン， ロングウッド ドライブ ６ (72)発明者 ロバート イー． ゼレ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， ブーン ロード 67 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC09 EE03 FF01 FF02 GG03 HH02 4C084 AA07 BA01 BA07 BA08 BA10 BA14 BA23 CA59 DC32 MA13 MA17 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 ZC202 4C086 AA02 CB11 NA14 ZC20 4H045 AA10 BA11 DA55 EA20 FA30 GA21 GA40

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 以下の式により表される化合物： 【化１】 ここで、Ｒ１は、 【化２】 または 【化３】 であり；Ｃは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラ
    ノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾ
    ロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチル、およびシ
    クロヘキシルからなる群から選択される環であり；該環
    は必要に応じて−Ｑ１により単一または複数で置換さ
    れ；Ｒ２は、 【化４】 または 【化５】 であり；ｍは１または２であり；各Ｒ５は、以下からな
    る群から独立して選択され： −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、 −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、 −Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ９、 −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、 −Ｒ９、 −Ｈ、 −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、および −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）； Ｘ５はＣＨまたはＮであり；Ｙ２はＨ２またはＯであ
    り；Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択さ
    れ；Ｒ８は以下からなる群から選択され： −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、 −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１０、 −Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、 −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ１０、 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＲ１０、 −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０； −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０）、 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、 −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、 −Ｈ、および −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ０； 各Ｒ９は、独立して、−Ａｒ３および必要に応じて−Ａ
    ｒ３で置換された−Ｃ １−６直鎖または分岐アルキル基
    からなる群から選択され、ここで該−Ｃ１−６アルキル
    基は必要に応じて不飽和であり；各Ｒ１０は、独立し
    て、−Ｈ、−Ａｒ３、−Ｃ３−６シクロアルキル基、任
    意に−Ａｒ３で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐ア
    ルキル基からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−６該
    アルキル基は必要に応じて不飽和であり；Ｒ１３は、
    Ｈ、Ａｒ３、および必要に応じて−Ａｒ３、−ＣＯＮＨ
    ２、−ＯＲ ５、−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＣＯ２Ｈで
    置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基からな
    る群から選択され；各Ｒ５１は、独立して、Ｒ９、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ ９からなる群
    から選択され、または各Ｒ５１は、一緒になって飽和４
    〜８員炭素環式環または−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ
    −を含むヘテロ環基を形成する；各Ｒ２１は、独立し
    て、−Ｈまたは−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基か
    らなる群から選択され；各Ａｒ３は、独立して、６、１
    ０、１２、または１４炭素原子、および１から３の間の
    環を含むアリール基、ならびに５から１５の間の環原子
    および１から３の間の環を含む芳香族ヘテロ環基からな
    る群から選択される環式基であり、該ヘテロ環基は、−
    Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、＝Ｎ−、および−Ｎ
    Ｈ−から選択される少なくとも一つのヘテロ原子基を含
    み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の二重結合
    を含み、該ヘテロ環基は、必要に応じて一つ以上の芳香
    族環を含み、そして該環式基は、必要に応じて−Ｑ１に
    より単一または複数置換されており；各Ｑ１は、独立し
    て、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−
    Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ペルフルオロ
    Ｃ１−３アルキル、Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−Ｏ
    Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−
    Ｒ１０、および 【化６】 からなる群から選択され、但し、−Ａｒ３が１つ以上の
    さらなる−Ａｒ３基を含むＱ１基で置換される場合、該
    さらなる−Ａｒ３基は別の−Ａｒ３で置換されない。
JP2002306094A 1995-12-20 2002-10-21 インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター Withdrawn JP2003137896A (ja)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,641 1995-12-20
US08/575,641 US6008217A (en) 1995-12-20 1995-12-20 Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US08/598,332 US5874424A (en) 1995-12-20 1996-02-08 Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US08/598,332 1996-02-08
US08/712,878 US5985863A (en) 1996-09-12 1996-09-12 Compositions and methods for decreasing IGIF and IFN-γ production by administering an ICE inhibitor
US08/712,878 1996-09-12
US3149596P 1996-11-26 1996-11-26
US60/031,495 1996-11-26
US08/761,483 1996-12-06
US08/761,483 US6204261B1 (en) 1995-12-20 1996-12-06 Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52309897A Division JP4205762B2 (ja) 1995-12-20 1996-12-20 インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003137896A true JP2003137896A (ja) 2003-05-14

Family

ID=27534345

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52309897A Expired - Fee Related JP4205762B2 (ja) 1995-12-20 1996-12-20 インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター
JP2002306094A Withdrawn JP2003137896A (ja) 1995-12-20 2002-10-21 インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
JP2008159803A Withdrawn JP2008285493A (ja) 1995-12-20 2008-06-18 インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52309897A Expired - Fee Related JP4205762B2 (ja) 1995-12-20 1996-12-20 インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008159803A Withdrawn JP2008285493A (ja) 1995-12-20 2008-06-18 インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター

Country Status (24)

Country Link
US (7) US6204261B1 (ja)
EP (3) EP2295442A3 (ja)
JP (3) JP4205762B2 (ja)
KR (1) KR100561504B1 (ja)
CN (1) CN1229412A (ja)
AP (4) AP2002002540A0 (ja)
AU (1) AU735075B2 (ja)
BG (2) BG64465B1 (ja)
BR (2) BR9612258B1 (ja)
CA (1) CA2239904C (ja)
CZ (2) CZ300171B6 (ja)
GE (1) GEP20022638B (ja)
HK (1) HK1089435A1 (ja)
IL (2) IL124850A0 (ja)
IN (1) IN182290B (ja)
IS (1) IS4771A (ja)
MX (1) MX9805016A (ja)
NO (1) NO326882B1 (ja)
NZ (2) NZ326610A (ja)
PL (1) PL190736B1 (ja)
SK (1) SK287195B6 (ja)
TR (3) TR200201218T2 (ja)
UA (1) UA66337C2 (ja)
WO (1) WO1997022619A2 (ja)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6610683B2 (en) 1996-09-12 2003-08-26 Idun Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infectious disease using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6531467B2 (en) 1996-09-12 2003-03-11 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of inflammation using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
CA2268103A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide substituted aspartic acid interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
PL332640A1 (en) 1996-10-11 1999-09-27 Warner Lambert Co Sulphonamide-group substituted derivatives of aspartic acid as inhibitors of an interleukin-1beta transforming enzyme
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP1466921A1 (en) * 1996-12-06 2004-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
CA2274250A1 (en) 1996-12-06 1998-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
FR2766188B1 (fr) * 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
DE69925581T2 (de) 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
DK1064298T3 (da) 1998-03-19 2009-01-19 Vertex Pharma Inhibitorer af caspaser
FR2777279B1 (fr) * 1998-04-08 2004-08-13 Hoechst Marion Roussel Inc Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide
FR2777889B1 (fr) 1998-04-27 2004-07-09 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
FR2777888B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments
US7053056B2 (en) 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6197750B1 (en) * 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6544951B2 (en) 1998-07-02 2003-04-08 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6177565B1 (en) 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
US6703500B2 (en) * 1998-08-19 2004-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors
US6201118B1 (en) 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
US6559304B1 (en) * 1998-08-19 2003-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for synthesizing caspase inhibitors
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
FR2802927B1 (fr) * 1999-12-28 2002-03-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de diazepine carboxamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et leur nouvelle utilisation
US6515173B1 (en) 2000-01-13 2003-02-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6790989B2 (en) 2000-01-13 2004-09-14 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1282435A2 (en) * 2000-05-12 2003-02-12 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
CN100390281C (zh) * 2000-06-15 2008-05-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 制备具有生理活性的il-18多肽的方法
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ZA200304059B (en) * 2000-12-28 2004-07-06 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 inhibitors.
RU2290403C2 (ru) * 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
EA006767B1 (ru) * 2001-01-29 2006-04-28 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Применение ингибитора il-18 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания сердца
EP1381602A1 (en) 2001-04-19 2004-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
US6821993B1 (en) 2001-10-04 2004-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazepine derivatives as neurotrophic agents
ES2278078T3 (es) * 2001-10-04 2007-08-01 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados de triazepina como agentes neurotroficos.
WO2003103599A2 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Caspase-1 inhibitors and methods for their use
PE20040728A1 (es) 2002-06-28 2004-10-23 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa
AU2003297570A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Advanced Biotherapy, Inc. Treatment of skin diseases
US7612091B2 (en) 2002-12-20 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CN1826336B (zh) 2003-07-24 2010-06-02 第一制药株式会社 环己烷羧酸类
US20050124684A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-09 Ying Du 5-(hydroxymethyl) furfural and derivatives as inhibitors of TNFalpha and IL-1beta production
US20050192348A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-01 David Bar-Or Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid
US20050233974A1 (en) * 2003-12-01 2005-10-20 John Randle Treating infectious diseases using ice inhibitors
CN100441186C (zh) * 2003-12-03 2008-12-10 和记黄埔医药企业有限公司 伪石蒜碱的医药用途
JP4989456B2 (ja) 2004-02-26 2012-08-01 ベイラー リサーチ インスティテュート 関節炎の全身処置のための組成物および方法
AR047981A1 (es) * 2004-02-27 2006-03-15 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes
KR101135765B1 (ko) * 2004-03-12 2012-04-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체
WO2005105757A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 The Procter & Gamble Company Tri-substituted ureas as cytokine inhibitors
NZ588448A (en) 2004-05-15 2012-01-12 Vertex Pharma Treating seizures using interleukin-1beta converting enzyme (ICE) inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP2295054A1 (en) 2004-05-27 2011-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
GB0515323D0 (en) * 2005-07-26 2005-08-31 Electrophoretics Ltd Mass labels
DE102005048293A1 (de) * 2005-10-08 2007-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Retardformulierung für Pralnacasan
EP1826199A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-29 Technische Universität Wien Modified amino acids
WO2008034095A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 University Of Utah Research Foundation Protected enantiopure trifluorothreonines and methods of making and using same
EP2185721B1 (en) 2007-08-03 2014-04-02 Sanofi Caspase imaging probes
US20090258069A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system
WO2011094426A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
WO2012061785A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice inhibiting compounds and uses thereof
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP2848696A1 (en) 2013-09-13 2015-03-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Caspase-1 imaging probes
AU2014347026A1 (en) * 2013-11-06 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridine derivatives useful as GSK-3 inhibitors
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
EP3253738A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
JP2018504432A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのイソチアゾロピリミジノン、ピラゾロピリミジノン及びピロロピリミジノン
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2017006953A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
SG10201913587WA (en) 2016-02-05 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
SI3552017T1 (sl) 2016-12-09 2022-09-30 Denali Therapeutics Inc. Spojine uporabne kot zaviralci RIPK1
IL298324A (en) 2020-06-10 2023-01-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds for the treatment of coronavirus, picornavirus and novovirus infections
CA3198024A1 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 Sampath Kumar Anandan Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5985863A (en) * 1996-09-12 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for decreasing IGIF and IFN-γ production by administering an ICE inhibitor
US4276298A (en) 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4337346A (en) * 1978-11-02 1982-06-29 Sumitomo Chemical Company, Limited α-Hydroxyaldehyde and a process for preparing the same
US4369183A (en) 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4584397A (en) 1983-05-09 1986-04-22 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4499295A (en) 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
IL72523A (en) * 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4968607A (en) 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5081228A (en) 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5008245A (en) 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
ES2110414T3 (es) 1989-05-04 1998-02-16 Sanofi Sa Derivados de sacarina utiles como inhibidores de enzimas proteoliticas y su preparacion.
ZA905737B (en) 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
AU6712790A (en) 1989-10-05 1991-05-16 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catheter device with insertion stop means
WO1991015577A1 (en) 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
JPH06501918A (ja) 1990-05-25 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 ピロロピリダジン化合物
US5199980A (en) 1990-09-21 1993-04-06 Multicolor Specialties, Inc. Polyurethane-based water-in-water multicolor paint and method for making
IL99527A (en) 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
EP0504938A3 (en) 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
EP0533350B1 (en) 1991-08-16 1999-05-26 Merck & Co. Inc. DNA encoding precursor interleukin 1B converting enzyme
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
DE69133354T2 (de) 1991-08-30 2004-11-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Interleukin 1-beta protease und ihre inhibitoren
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
CA2129976C (en) 1992-02-21 2002-09-17 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993025683A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology A gene which prevents programmed cell death
WO1993025685A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Cloning and characterization of the cell death genes ced-3 and ced-4
JPH08500482A (ja) 1992-06-12 1996-01-23 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｃｅｄ−３及び関連蛋白質のインヒビター
EP0648128A4 (en) 1992-06-24 1995-07-26 Merck & Co Inc DNA ENCODING THE INTERLEUKIN PRECURSOR 1-g (b) CONVERSION ENZYME.
EP0654041B1 (en) 1992-07-31 1998-07-01 Pfizer Inc. Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
TW494094B (en) 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
EP0644197B1 (en) 1993-06-04 1998-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1beta-converting enzyme inhibitors
ES2114654T3 (es) 1993-06-08 1998-06-01 Vertex Pharma Piridazinas como inhibidores de la enzima de conversion de la interleuquina-1beta.
JPH08511690A (ja) 1993-06-24 1996-12-10 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション プログラムされた細胞死遺伝子及びタンパク質
US5866545A (en) 1993-08-13 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5508262A (en) 1993-12-15 1996-04-16 University Of South Florida Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of acute pancreatitis
MX9604420A (es) 1994-03-31 1997-12-31 Sanofi Winthrop Inc Derivados de pirimidinilo como inhibidores de la interleucina.
WO1995029672A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Sanofi Winthrop, Inc. HALOMETHYL AMIDES AS IL-1β PROTEASE INHIBITORS
CH688319A5 (fr) 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
JP2882756B2 (ja) 1994-10-12 1999-04-12 昭和高分子株式会社 脂肪族ポリエステル組成物からなる延伸中空成形体
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases

Also Published As

Publication number Publication date
EP2083014A2 (en) 2009-07-29
TR200201218T2 (tr) 2002-08-21
IL124850A0 (en) 1999-01-26
WO1997022619A2 (en) 1997-06-26
US6204261B1 (en) 2001-03-20
AP2002002540A0 (en) 2002-06-30
NO326882B1 (no) 2009-03-09
MX9805016A (es) 1998-09-30
SK287195B6 (sk) 2010-03-08
US20110178069A1 (en) 2011-07-21
BG108927A (en) 2006-06-30
BR9612258B1 (pt) 2011-05-31
BG102624A (en) 1999-09-30
JP2008285493A (ja) 2008-11-27
CA2239904A1 (en) 1997-06-26
AP0202540A0 (en) 1998-06-20
PL328527A1 (en) 1999-02-01
IN182290B (ja) 1999-03-06
US20030225269A1 (en) 2003-12-04
TR200201217T2 (tr) 2002-12-23
CZ190698A3 (cs) 1998-10-14
BRPI9612258B1 (ja) 2011-05-31
NO982597L (no) 1998-08-12
AU735075B2 (en) 2001-06-28
SK84298A3 (en) 1999-03-12
US20080039449A1 (en) 2008-02-14
US7790713B2 (en) 2010-09-07
JP2002507961A (ja) 2002-03-12
GEP20022638B (en) 2002-02-25
KR20040096550A (ko) 2004-11-16
WO1997022619A3 (en) 1997-10-16
CZ300171B6 (cs) 2009-03-04
EP0869967A2 (en) 1998-10-14
US8119631B2 (en) 2012-02-21
AP0202539A0 (en) 1998-06-20
US6423840B1 (en) 2002-07-23
NZ518094A (en) 2004-01-30
KR100561504B1 (ko) 2006-03-20
NO982597D0 (no) 1998-06-05
NZ326610A (en) 2000-08-25
CZ298171B6 (cs) 2007-07-11
IS4771A (is) 1998-06-12
AP0202538A0 (en) 1998-06-20
US20050143436A1 (en) 2005-06-30
TR200201216T2 (tr) 2002-09-23
JP4205762B2 (ja) 2009-01-07
EP2083014A3 (en) 2010-01-06
PL190736B1 (pl) 2005-12-30
BG64465B1 (bg) 2005-03-31
AU1522297A (en) 1997-07-14
CA2239904C (en) 2010-01-19
BR9612258A (pt) 1999-07-13
CN1229412A (zh) 1999-09-22
EP2295442A2 (en) 2011-03-16
US6258948B1 (en) 2001-07-10
BRPI9612258B8 (pt) 2018-04-17
UA66337C2 (uk) 2004-04-15
EP2295442A3 (en) 2011-04-06
HK1089435A1 (en) 2006-12-01
IL124850A (en) 2006-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003137896A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
US5874424A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
JP4190029B2 (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
KR100478323B1 (ko) 인터류킨-1베타 전환 효소 억제제
JP4094066B2 (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
CN101671307A (zh) 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
JP2001505883A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
JP2002506061A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターとしての１，２−ジアゼパン誘導体
US6008217A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US20120165319A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
CN101006055B (zh) 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物
CN1898244B (zh) 作为血管升压素拮抗剂的三唑衍生物
RU2249598C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ИНТЕРЛЕЙКИН-1-β
KR100856767B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050830

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20051121

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20051125

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080214

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20080514