JP4094066B2 - インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター - Google Patents
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Description
発明の技術分野
本発明は、インターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）のインヒビターである新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ICE活性を阻害するのに特に十分適合し、結果として、インターロイキン-1（「IL-1」）、アポトーシス、インターフェロン-γ誘導因子（IGIF）、またはインターフェロン-γ（「IFN-γ」）が媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患を含めて）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、ICE活性を阻害する方法、およびIGIF産生およびIFN-γ産生を減少させる方法、ならびにインターロイキン-１、アポトーシスおよびインターフェロン-γが媒介する疾患を処置する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する。
発明の背景
インターロイキン-１（「IL-1」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（proinflammatory）および免疫調節タンパク質である。Oppenheim,J.H.ら、Immunology Today，７，45〜56頁（1986）。このように、これは、慢性および急性の炎症性および自己免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、IL-1は、炎症性症候の媒介体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方である。Wood,D.D.ら、Arthritis Rheum.,26、975頁（1983）;Pettipher,E.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,71,295頁（1986）;Arend,W.P.およびDayer,J.M.、Arthritis Rheum.、38、151頁（1995）。IL-1はまた、非常に強力な骨再吸収物質である。Jandiski,J.J、J.Oral Path.,17,145頁（1988）;Dewhirst,F.E.ら、J.Immunol.,8,2562頁（1985）。これは、変形性関節症および多発性骨髄腫のような破壊性骨疾患において「破骨細胞活性化因子」とも呼ばれる。Bataille,R.ら、Int.J.Clin.Lab.Res.,21（4）,283頁（1992）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害において、IL-1は、腫瘍細胞の増殖および粘着を促進し得る。Bani,M.R.、J.Natl.Cancer Inst.,83,123頁（1991）;Vidal-Vanaclocha,F.、Cancer Res.,54,2667頁（1994）。これらの疾患において、IL-1はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発生を調節し得るIL-6）の産生を刺激する（Tartourら、Cancer Res.,54,6243頁（1994））。炎症応答の一部としてIL-1は末梢血液単球により主に産生され、そして２つの異なるアゴニスト形態（IL-1αおよびIL-1β）で存在する。Mosely,B.S.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.,84,4572-4576頁（1987）;Lonnemann,G.ら、Eur.J.Immunol.,19,1531-1536頁（1989）。
IL-1βは、生物学的に不活性な前駆体であるpIL-1βとして合成される。pIL-1βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシングされない。March,C.J.、Nature,315,641-647頁（1985）。その代わり、pIL-1βは、Asp-116とAla-117との間でインターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Sleath,P.R.ら、J.Biol.Chem.,265,14526-14528頁（1992）;Howard,A.D.ら、J.Immunol.,147,2964-2969頁（1991）。ICEは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体IL-1βを成熟形態に変換する。Black,R.A.ら、FEBS Lett.,247,386-390頁（1989）;Kostura,M.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,86,5227-5231頁（1989）。ICEによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟IL-1βの輸送に必要である。
ICEまたはそのホモログはまた、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Yuan,Jら、Cell,75,641-652頁（1993）;Miura,Mら、Cell,75,653-660頁（1993）;Nett-Fiordalisi,M.A.ら、J.Cell Biochem.,17B,117頁（1993）。特に、ICEまたはICEホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患におけるアポトーシスの調節に関連していると考えられる。Marx,J.およびBaringa,M.、Science,259,760-762頁（1993）;Gagliardini,V.ら、Science,263,826-828頁（1994）。アポトーシスの阻害のための治療用途には、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、心筋梗塞、脊髄萎縮および老化の治療が包含され得る。
ICEは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介することが実証されている。Steller,H.、Science,267,1445頁（1995）;Whyte,M.およびEvan,G.、Nature,376,17頁（1995）;Martin,S.J.およびGreen,D.R.、Cell,82,349頁（1995）;Alnemri,E.S.ら、J.Biol.Chem.,270,4312頁（1995）;Yuan,J.Curr.Opin.Cell Biol.,7,211頁（1995）。ICE遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Fas媒介アポトーシスにおいて欠陥がある（Kuida,K.ら、Science,267,2000（1995））。ICEのこの活性は、プロIL-1βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。特定の組織型において、ICEの阻害は成熟IL-1βの分泌に影響を与え得ないが、アポトーシスを阻害し得ると考えられる。
酵素的に活性なICEは、２つのサブユニットp20およびp10（それぞれ、分子量20kDaおよび10kDa）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニットは、自己触媒性である活性化機構を介してp30形態を経由し、45kDaのプロ酵素（p45）に由来する。Thornberry,N.A.ら、Nature,356,768-774頁（1992）。ICEプロ酵素は以下のいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン（p14）、p22/20サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびp10サブユニット。Thornberryら、前出；Casanoら、Genomics,20,474-481頁（1994）。
全長p45はそのcDNAおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。PCT特許出願第WO 91/15577号および同第WO 94/00154号。p20およびp10のcDNAおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Thornberryら、前出。マウスおよびラットICEもまた、配列決定され、クローン化されている。これらは、ヒトICEに対して高いアミノ酸および核酸配列相同性を有する。Miller,D.K.ら、Ann.N.Y.Acad.Sci.,696,133-148頁（1993）;Molineaux,S.M.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.,90,1809-1813頁（1993）。ICEの３次元構造は、Ｘ線結晶学による原子分析で決定されている。Wilson,K.P.ら、Nature,370,270-275頁（1994）。活性酵素は、２つのp20および２つのp10サブユニットの４量体として存在する。
さらに、酵素の活性部位領域において配列類似性を有するICEのヒトホモログが存在する。このようなホモログには、TX（またはICErel-IIもしくはICH-2）（Faucheuら、EMBO J.,14,1914頁（1995）;Kamens J.ら、J.Biol.Chem.,270,15250頁（1995）;Nicholsonら、J.Biol.Chem.,270,15870頁（1995））、TY（またはICErel-III）（Nicholsonら、J.Biol.Chem.,270,15870頁（1995）;ICH-1（またはNedd-2）（Wang,L.ら、Cell,78,739頁（1994））、MCH-2（Fernandes-Alnemri,T.ら、Cancer Res.,55,2737頁（1995）、CPP32（またはYAMAもしくはアポパイン（apopain））（Fernandes-Alnemri,T.ら、J.Biol.Chem.,269,30761頁（1994）;Nicholson,D.W.ら、Nature,376,37頁（1995））、およびCMH-1（またはMCH-3）（Lippkeら、J.Biol.Chem.,（1996）;Fernandes-Alnemri,T.ら、Cancer Res.,（1995））が挙げられる。これらICEホモログの各々、ならびにICE自体は、トランスフェクトされた細胞株において過剰発現される場合、アポトーシスを誘導し得る。ペプチジルICEインヒビターTyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上の阻害は、一次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Lazebnikら、Nature,371,346頁（1994）。本明細書中に記載される化合物はまた、１つ以上のICEのホモログを阻害し得る。従って、これらの化合物は、ICEホモログを含む組織型におけるアポトーシス阻害のために用いられ得る。
インターフェロン-γ誘導因子（IGIF）は、インターフェロン-γ（IFN-γ）のＴ細胞産生を刺激する約18-kDaのポリペプチドである。IGIFは、インビボにて、活性化クッパー細胞およびマクロファージにより産生され、エンドトキシン刺激時に、このような細胞の外に搬出される。従って、IGIF産生を減少する化合物は、このようなＴ細胞刺激のインヒビターとして有用であり、これは次々に、これらの細胞によるIFN-γ産生レベルを低下させる。
IFN-γは、種々の免疫細胞に対する免疫調節効果を有するサイトカインである。特に、IFN-γは、マクロファージ活性化およびTh1細胞選択に関与している（Belardelli,F.、APMIS,103,161頁（1995））。IFN-γは、STATおよびIRF経路を介して遺伝子発現を調節することにより、一部、その効果を発揮する（Schindler,C.およびDarnell,J.E.、Ann.Rev.Biochem.,64,621頁（1995）;Taniguchi,T.、J.Cancer.Res.Clin.Oncol.,121,516頁（1995））。
IFN-γまたはその受容体欠損マウスは、免疫細胞機能に複数の欠陥があり、内毒素ショックに耐性である（Huang,S.ら、Science,259,1742頁（1993）;Dalton,D.ら、Science,259,1739頁（1993）;Car.B.D.ら、J.Exp.Med.,179,1437頁（1994））。IGIFは、IL-12と共に、Ｔ細胞によるIFN-γ産生の強力なインデューサーであると思われる（Okamura,H.ら、Infection and Immunity,63,3966頁（1995）;Okamura,H.ら、Nature,378,88頁（1995）;Ushio,S.ら、J.Immunol.、156,4274頁（1996））。
IFN-γは、様々な炎症性、感染性、および自己免疫性障害および疾患に関連した病状に寄与していることが示されている。従って、IFN-γ産生を減少し得る化合物は、IFN-γ関連症状の影響を改善するのに有用である。
IGIFは、「プロIGIF」と呼ばれる前駆体タンパク質として、合成されている。最近では、ICE/CED-3ファミリーのICEおよび他のメンバーが、プロIGIFのIGIFへの変換、またはインビボでのIFN-γ産生と関連づけられている（PCT出願第PCT/US96/20843号、公開第WO 97/22619号（これらは、本明細書中で参考として援用される））。
従って、プロIGIFのIGIFへの変換を調節し得る組成物および方法は、インビボでのIGIFおよびIFN-γ産生を減少するのに有用であり、それゆえ、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の悪影響を改善するのに有用である。
ICEインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物を表す。ICEのペプチドおよびペプチジルインヒビターが記載されている。PCT特許出願第WO 91/15577号；同第WO 93/05071号；同第WO 93/09135号；同第WO 93/14777号および同第WO 93/16710号；および欧州特許出願第0 547 699号。このようなICEのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（下を参照のこと）において成熟IL-1βの産生を遮断すること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Estrovら、Blood 84,380a（1994））。しかしながら、それらのペプチド的性質のために、このようなインヒビターは、典型的には、所望でない薬理学的特性（例えば、乏しい細胞侵入および細胞活性、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により、特徴づけられる。Plattner,J.J.およびNorbeck,D.W.,in Drug Discovery Technologies,Clark,C.R.およびMoos,W.H.編（Ellis Horwood,Chichester,England,1990）,92-126頁。これは、有効な薬剤への発展を妨害している。
非ペプチジル化合物もまた、インビトロでICEを阻害することが報告されている。PCT特許出願第WO 95/26958号；米国特許第5,552,400号；Dolleら、J.Med.Chem.,39,2438-2440頁（1996）。しかしながら、これらの化合物が、治療的に有用な適切な薬理学的特性を有するか否かは、明らかではない。
さらに、多くのこのような化合物の調製方法は、有利ではない。これらの方法は、毒性で水分感受性の試薬である水素化トリブチルスズを使用する。従って、これらの方法は、実行するのに不便であり、健康上の危険を引き起こし、また、毒性廃棄物の廃棄の問題を引き起こす。さらに、これらの方法により調製した化合物の精製は困難である。ICEインヒビターを調製する好ましい方法は、PCT出願第PCT/US/20843号、公開第WO 97/22619号（これらは、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
従って、慢性および急性のIL-1媒介疾患、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γ媒介疾患、ならびに炎症性、自己免疫性、破壊性骨、増殖性、感染性、または変性疾患を予防および処置する薬剤として使用するために、インビボでのICEの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
発明の要旨
本発明は、ICEのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、IL-1、アポトーシス、IGIFまたはIFN-γが媒介する疾患の処置または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ICEの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。さらに、これらは、ペプチジルICEインヒビターと比較して、改良された細胞効力、薬物動態および/または経口バイオアベイラビリティーを有する。
本発明の主要な目的は、次式により表されるICEインヒビターである新規な種類の化合物を提供することにある：
ここで、種々の置換基は、本明細書中に記載されている。
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物および関連化合物を調製する新規プロセスを提供することにある。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を記載する。
本明細書全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
略語
Ac2O 無水酢酸
n-Bu ノルマル−ブチル
DMF ジメチルホルムアミド
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDC 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc ９-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
用語「HBV」、「HCV」および「HGV」は、それぞれ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＧ型肝炎ウイルスを意味する
用語「Ki」は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ICE）の活性を阻害する有効性の数値を意味する。Kiの値が低いことは、高い有効性を反映している。このKi値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される（I.H.Segel、Enzyme Kinetics、Wiley-Interscience、1975を参照せよ）。
用語「インターフェロン-γ誘導因子」または「IGIF」は、IFN-γの内因性の産生を刺激できる因子を意味する
用語「ICEインヒビター」は、ICEおよびICEホモログからなる群から選択した１個またはそれ以上の酵素を阻害できる化合物を意味する。ICE阻害は、本明細書中で記述され、参考として援用された方法を用いて測定され得る。当業者は、インビボICEインヒビターが、必ずしも、インビトロICEインヒビターではないことを理解する。例えば、プロドラッグ形態の化合物は、典型的には、インビトロアッセイで活性を殆どまたは全く示さない。このようなプロドラッグ形態は、インビボICEインヒビターを提供するために、患者内の代謝過程または他の生物化学的プロセスによって変更され得る。
用語「サイトカイン」は、細胞間の相互作用を媒介する分子を意味する。
用語「状態」とは、被験体において、有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、障害または効果を意味する。
用語「被験体」とは、動物、または動物由来の１個以上の細胞を意味する。好ましくは、この動物は、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。細胞は、任意の形態をとり得、組織に保持された細胞、細胞クラスター、不死化細胞、トランスフェクトされた細胞または形質転換細胞、および物理的または表現型的に変更された動物由来細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
本願で使用する用語「患者」は、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を意味する。
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味し、これは、必要に応じて、その環系内に、不飽和結合を含有し得る。例には、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。
用語「ヘテロ環式」とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、これは、必要に応じて、不飽和結合を含有し得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素および酸素を含む群から選択される。
用語「アリール」は、６個、10個、12個または14個の炭素を含む単環式または多環式の環系であって、その環系の少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。本発明のアリール基は、必要に応じて、R17で単数または複数置換されている。アリール環系の例には、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、ここで、この環系の少なくとも１個の環は、芳香族である。ヘテロ原子は、イオウ、窒素または酸素である。本発明のヘテロアリール基は、必要に応じて、R17で単数または複数置換されている。
用語「ヘテロ環式」とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、この単環式または多環式の環系は、必要に応じて、不飽和結合を含有し得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素または酸素である。
用語「アルキルアリール」は、アルキル基であって、このアルキル基の水素原子がアリール基で置換されたものを意味する。
用語「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基であって、このアルキル基の水素原子がヘテロアリール基で置換されたものを意味する。
用語「置換」は、化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。
用語「直鎖」は、共有結合原子の連続的な非分枝糸状体を意味する。この直鎖は、置換され得るが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない。
化学式では、括弧は、本明細書中では、分子または基の連結性を表わすために使用される。特に、括弧は、以下を示すように使用される：1）１個より多い原子または基が、特定の原子に結合していること；2）分枝点（すなわち、開き括弧の直前の原子は、括弧内の原子または基、および閉じ括弧の直後の原子または基の両方と結合している）。第一の用途の一例には、「-N（アルキル）2」があり、これは、N原子に結合した２個のアルキル基を示している。第二の用途の一例には、「-C（O）NH2」があり、これは、指示した炭素原子に共に結合したカルボニル基およびアミノ（「NH2」）基を示している。「-C（O）NH2」基は、以下の構造を含めた他の様式で表わすことができる：
他の定義は、必要な場合には、本明細書中で述べる。
本発明の化合物
本発明の１実施態様（A）の化合物は、式（Ｉ）の化合物である：
本発明の１実施態様（B）の化合物は、式（II）の化合物である：
実施態様（A）および（B）では、Yは、以下である：
但し、R5が-OHのとき、Yはまた、以下であり得る：
他の２個の実施態様（C）および（D）の化合物は、それぞれ、式（Ｉ）および（II）の化合物であり、ここで、Yは、以下である：
実施態様（A）〜（D）中の置換基は、以下からなる群から選択される：
Zは、-CH2-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、このＣ環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2-、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHCO-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R3は、-H、-エチニル、-シアノ、-アリールまたは-ヘテロアリールであり、ここで、このフェニル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R5は、-OH、-OR8または-N（H）OHである；
R6は、-H、-CH2OR9、-CH2SR10、-CH2N（H）R9、-CH2N（R9）R12、-C（H）N2、-CH2F、-CH2Cl、-C（O）N（R11）R12、-R13または-R14である；
R7は、-C（O）アルキル、-C（O）シクロアルキル、-C（O）アルケニル、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-C（O）ヘテロ環または-C（O）アルキルヘテロ環である；
R8は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R9は、-H、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、または-P（O）R15R16である；
R10は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R11およびR12は、独立して、-H、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R13は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R14は、以下である：
ここで、（i）は、必要に応じて、１個またはそれ以上の-R17で置換されており、そして（ii）は、必要に応じて、１個またはそれ以上の-R17、-R18または-R20で置換されている；
R15およびR16は、独立して、-H、-OH、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-Oアルキル、-Oアリール、-Oヘテロアリール、-Oアルキルアリールまたは-Oアルキルヘテロアリールである；
R17は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-S（O）2NH2、-C（O）H、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-CO2アルキル、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S（O）2N（H）アルキル、-S（O）2N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R18は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、-O-アルキルヘテロアリール、-N（H）アリール、-N（アリール）2、-N（H）ヘテロアリール、-N（ヘテロアリール）2、-N（H）アルキルアリール、-N（アルキルアリール）2、-N（H）アルキルヘテロアリール、-N（アルキルヘテロアリール）2、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキルアリール、-S-アルキルヘテロアリール、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-CO2アリール、-CO2ヘテロアリール、-CO2アルキルアリール、-CO2アルキルヘテロアリール、-C（O）N（H）アリール、-C（O）N（アリール）2、-C（O）N（H）ヘテロアリール、-C（O）N（ヘテロアリール）2、-C（O）N（H）アルキルアリール、-C（O）N（アルキルアリール）2、-C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-C（O）N（アルキルヘテロアリール）2、-S（O）2-アリール、-S（O）2-ヘテロアリール、-S（O）2-アルキルアリール、-S（O）2-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アリール、-S（O）2N（H）-ヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アルキルアリール、-S（O）2N（H）-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（アリール）2、-S（O）2N（ヘテロアリール）2、-S（O）2N（アルキルアリール）2、-S（O）2N（アルキルヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（H）アリール、-N（H）C（O）N（H）ヘテロアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-N（H）C（O）N（アリール）2、-N（H）C（O）N（ヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（アルキルアリール）2または-N（H）C（O）N（アルキルヘテロアリール）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R20は、-アルキル-R18である；
R21は、H、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
ｍは、０または１である；そして
Xは、OまたはSである。
好ましくは、Zは、-O-であり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
あるいは、Zは、-S-であり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
あるいは、Zは、-C（O）-であり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
好ましくは、これらの好ましい化合物において、Cは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピラゾロ、イソチアゾロ、イソキサゾロまたはトリアゾロであって、ここで、このC環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されており、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
さらに好ましくは：
Cは、ベンゾである；
Zは、-O-、-S-または-C（O）-である；
Yは、以下である：
R1は、フェニル、ナフチルまたはイソキノリニルであって、ここで、R17は、-OH、-NH2、-Cl、-F、-Oアルキルまたは-N（アルキル）2である；
R2は、-C（O）-、-S（O）2、-C（O）C（O）-または-CH2C（O）-である；
R4は、フルオロまたはクロロである；
R5は、-OHである；
R6は、-Hまたは-R14であり、ここで、Xは、Oであり、そして式（i）については、R17は、-Oアルキル、-F-または-Clであり、また、式（ii）については、R18は、アリールであって、ここで、アリールは、フェニルである。
R7は、-C（O）アルキルである；
R8は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチルまたはベンジルである；
Xは、Oである；または
ｍは、０である。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Yは、（a）であり、またはR6は、Hである。
最も好ましくは、R1は、イソキノリルであり、またはZは、-C（O）-である。
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
実施態様（E）〜（H）の化合物が好ましい。本発明の実施態様（E）の化合物は、式（III）の化合物である：
本発明の実施態様（F）の化合物は、式（IV）の化合物である：
実施態様（E）および（F）では、Yは、以下である：
但し、R5が-OHのとき、Yはまた、以下であり得る：
他の実施態様（G）および（H）の化合物は、それぞれ、式（III）および（IV）の化合物であり、ここで、Yは、以下である：
実施態様（E）〜（H）の置換基は、以下の基から選択される：
Zは、-CH2-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、このC環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHCO-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R3は、H、エチニル、シアノ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、このフェニル環およびヘテロアリール環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、アルキル、シクロアルキル、パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキル、-C（O）アルキル、-CH2NH2、-CH2N（H）アルキルまたは-CH2N（アルキル）2である；
R5は、-OH、-OR8または-N（H）OHである；
R6は、-H、-CH2OR9、-CH2SR10、-CH2N（H）R9、-CH2N（R9）R12、-C（H）N2、-CH2F、-CH2Cl、-C（O）N（R11）R12、-R13または-R14である；
R7は、-C（O）アリール、-C（O）シクロアリール、-C（O）アルケニル、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-C（O）ヘテロ環または-C（O）アルキルヘテロ環である；
R8は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
-R9は、-H、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリール、-ヘテロアリールまたは-P（O）R15R16である；
R10は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R11およびR12は、独立して、-H、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R13は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R14は、以下である：
ここで、（i）は、必要に応じて、１個以上の-R17で置換されており、そして（ii）は、必要に応じて、１個以上の-R17、-R18または-R20で置換されている；
R15およびR16は、独立して、-H、-OH、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-Oアルキル、-Oアリール、-Oヘテロアリール、-Oアルキルアリールまたは-Oアルキルヘテロアリールである；
R17は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-SO2NH2、-C（O）H、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-CO2アルキル、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S（O）2N（H）アルキル、-S（O）2N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R18は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、-O-アルキルヘテロアリール、-N（H）アリール、-N（アリール）2、-N（H）ヘテロアリール、-N（ヘテロアリール）2、-N（H）アルキルアリール、-N（アルキルアリール）2、-N（H）アルキルヘテロアリール、-N（アルキルヘテロアリール）2、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキルアリール、-S-アルキルヘテロアリール、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-CO2アリール、-CO2ヘテロアリール、-CO2アルキルアリール、-CO2アルキルヘテロアリール、-C（O）N（H）アリール、-C（O）N（アリール）2、-C（O）N（H）ヘテロアリール、-C（O）N（ヘテロアリール）2、-C（O）N（H）アルキルアリール、-C（O）N（アルキルアリール）2、-C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-C（O）N（アルキルヘテロアリール）2、-S（O）2-アリール、-S（O）2-ヘテロアリール、-S（O）2-アルキルアリール、-S（O）2-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アリール、-S（O）2NH-ヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アルキルアリール、-S（O）2N（H）-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（アリール）2、-S（O）2N（ヘテロアリール）2、-S（O）2N（アルキルアリール）2、-S（O）2N（アルキルヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（H）アリール、-N（H）C（O）N（H）ヘテロアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-N（H）C（O）N（アリール）2、-N（H）C（O）N（ヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（アルキルアリール）2または-N（H）C（O）N（アルキルヘテロアリール）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R20は、-アルキル-R18である；
R21は、H、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
ｍは、０または１である；そして
Xは、OまたはSである；
但し、実施態様（E）では、R1が、アリールであって、ここで、アリールが、フェニルであり；
R2が、-OC（O）-であり；
Cが、アリールであって、アリールが、フェニルであり；
ｍが、０であり；そして
R5が、OHであるとき、
-R6は、-CH2OR9ではあり得ず、ここで、
R9は、以下である：
-C（O）アリールであり、そしてアリールは、2,6-ジクロロフェニル、または1-（4-クロロフェニル）-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルである。
上記実施態様では、R8およびR19はまた、独立して、ヘテロ環またはアルキルシクロアルキルであり得る。
好ましくは、Zは、-O-であり、そして他の置換基は、上で定義したものと同じである。
より好ましくは、実施態様（E）では、R6が-CH2OR9であり、そしてR9が-C（O）アリールのとき、アリールは、2,6-ジクロロフェニルではない；そして
R9が-ヘテロアリールのとき、ヘテロアリールは、ピラゾール-5-イルではない。
最も好ましくは、実施態様（E）では、R6が-CH2OR9であり、そしてR9が-ヘテロアリールのとき、ヘテロアリールは、ピラゾリルではない；そして
R9が-P（O）R15R16のとき、R15およびR16は、アリールであって、アリールは、フェニルではない。
あるいは、Zは、-S-である。
あるいは、Zは、-C（O）-である。
好ましくは、
Cは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピラゾロ、イソチアゾロ、イソキサゾロおよびトリアゾロであって、ここで、このC環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されいる；
Yは、以下である：
R1は、フェニル、ナフチルまたはイソキノリニルであって、ここで、R17は、-OH、-NH2、-Cl、-F、-Oアルキルまたは-N（アルキル）2である；
R2は、-C（O）、-S（O）2、-C（O）C（O）-または-CH2C（O）-である；
R4は、フルオロまたはクロロである；
R5は、-OHである；
R6は、-Hまたは-R14であり、ここで、Xは、Oであり、そして式（i）については、R17は、-Oアルキル、-Fまたは-Clであり、また、式（ii）については、R18は、アリールであって、ここで、アリールは、フェニルである。
R7は、-C（O）アルキルである；
R8は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチルまたはベンジルである；
R9は、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリールまたは-ヘテロアリールである；
Xは、Oである；または
ｍは、０である。
より好ましくは、Cは、ベンゾであり、Yは、（a）であり、そしてR6は、Hである。
他の好ましい化合物およびより好ましい化合物では、Yは、（d）であり、R6は、Hであり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
最も好ましくは、R1は、イソキノリルであるか、またはZは、-C（O）-である。
本発明の他の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
本発明のICE阻害剤は、１個以上の「非対称」炭素原子を含有し得、それゆえ、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異性体形状の全ては、本発明に明らかに含まれる。各立体的な炭素は、R立体配置またはS立体配置であり得る。本願で例示の特定の化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配置で図示できるものの、一定のキラル中心にて反対の立体化学構造またはそれらの混成のいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。
複数置換されるとき、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、任意の他の置換基から独立して選択できる。
本発明で想定される置換基および変数の組合せには、単に、安定な化合物の形成を生じるものがある。本明細書で使用する「安定な」との用語は、製造、および当該技術分野で公知の方法による哺乳動物への投与に充分な安定性を有する化合物を意味する。典型的には、このような化合物は、40℃またはそれ以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件なしで、少なくとも１週間にわたって安定である。
置換基は、種々の形状で表わすことができる。これらの種々の形状は、当業者に公知であり、交換可能に使用できる。例えば、フェニル環上のメチル置換基は、以下の形状のいずれかで表わすことができる：
メチルのような種々の形状の置換基は、本明細書中では、交換可能に使用される。
本発明の化合物は、約700ダルトンに等しいかまたはそれより小さい分子量、より好ましくは、約400ダルトンと600ダルトンの間の分子量を有する。これらの好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血流により、容易に吸収できる。この経口利用能は、このような化合物を、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患に対する経口投与処置および予防レジメンに優れた薬剤とする。
本発明の化合物は、溶媒の選択、pH、および当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（特に、R3にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そしてTにカルボン酸基を含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得る。例えば、Yが以下のとき、実施態様（A）の化合物は、ヘミアセタールまたはヘミケタール形態をとる：
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、水和形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、アセタール形態またはエノール形態をとり得る。例えば、本発明の実施態様Bの化合物は、Yが以下のとき、水和形態をとり：
そしてR8は、Hである；
Yが以下のとき、アシルオキシケタール形態またはアシルオキシアセタール形態をとり：
Yが以下のとき、ケタール形態またはアセタール形態をとり：
Yが以下のとき、エノール形態をとる：
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基により、改変できることを理解すべきである。このような改変は、当該技術分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注入による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、およびヒドラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のR3基で生じる。プロドラッグ形態の他の例として、本明細書中に記載される、ヘミケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、アセタール形態、およびエノール形態が挙げられる。
組成物および方法
本発明の化合物は、ICEに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-およびIFN-γ-媒介疾患における事象を標的および阻害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨の破壊（destructive bone）、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ICEを阻害することにより前駆体IL-1βの成熟IL-1βへの転化を阻害する。ICEは、成熟IL-1の生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟IL-1の生成を阻害することにより、IL-1が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）の開始を効果的にブロックする。それゆえ、IL-1β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、IL-1インヒビターとして、効果的に機能する。
本発明の化合物はまた、ICEを阻害することにより、活性で成熟したIGIFへのpro-IGIFの転化を阻害する。ICEは、成熟IGIFの産生に必須であるので、ICEの阻害は、成熟IGIFの産生を阻害することにより、IGIFが媒介する生理学的効果および症状の開始を効果的にブロックする。IGIFは、次には、IFN-γの産生に必須である。ICEは、従って、成熟IGIFの産生を阻害してIFN-γの産生を阻害することにより、IFN-γが媒介する生理学的な効果および症状の開始を効果的にブロックする。
本発明の薬学的組成物および方法は、従って、インビボでのICE活性を抑制するのに有用である。本発明の組成物および方法は、それゆえ、インビボでのIL-1レベル、IGIFレベルまたはIFN-γレベルを抑制するのに有用であり、また、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介状態（疾患、障害または影響を含めて）の進行、重症度または影響を治療または軽減するのに有用である。
従って、本発明の１実施態様は、被験体におけるIGIFの産生を減らす方法を提供し、この方法は、この被験体に、治療有効量のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の他の実施態様は、被験体におけるIFN-γの産生を減らす方法を提供し、この方法は、この被験体に、治療有効量のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
他の実施態様では、本発明の方法は、被験体に、pro-IGIFを活性IGIFに切断できるICE関連プロテアーゼのインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。このようなICE関連プロテアーゼの１つは、上記のようなＸである。本発明は、それゆえ、TXインヒダターを投与することにより、IGIFレベルおよびIFN-γレベルを抑制するための方法および薬学的組成物を提供する。
pro-IGIFを活性IGIF形態に処理できる他のICE関連プロテアーゼもまた、見出される。それゆえ）これらの酵素のインヒビターは、当業者によって確認でき、また、本発明の範囲内に入ると想定される。
本発明の薬学的組成物は、ICEインヒビターまたはそれらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。このような組成物は、必要に応じて、追加の治療剤を含有できる。このような治療剤には、抗炎症剤、マトリックス金属プロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗菌剤、サイトカイン、成長因子、免疫調整剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
この薬学的組成物が、その活性成分として、このICEインヒビターのみを含有する場合、このような方法は、さらに、この被験体に、追加試薬を投与する工程を包含してもよい。このような試薬には、抗炎症剤、マトリックス金属プロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗菌剤、サイトカイン、成長因子、免疫調整剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患を処置するか、または改善する際に有効な量を意味する。用語「予防的有効量」とは、患者におけるIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患を防止するか実質的に軽減するのに有効な量を意味する。
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ICE活性を示す、その代謝物または残留物を（直接的または間接的）に提供できるものを意味する。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびN-（C1-4アルキル）4 +塩が挙げられる。
本発明はまた、本明細書中に記載された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
本発明の化合物は、インビボでのIGIFレベルまたはIFN-γレベルを制御し、そしてIL-1、アポトーシス、IGIFまたはIFN-γにより媒介される疾患を治療するかまたはその影響の進行または重症度を軽減する通常の様式で、使用できる。このような処置方法、それらの投薬量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および手法から、当業者により選択できる。
例えば、本発明の化合物は、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患を罹患している患者に、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重症度を低減するのに有効な量で投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせることができる。
あるいは、本発明の化合物は、IL-1、アポトーシス-、IGIFまたはIFN-γ-媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を処置または保護する組成物および方法で、使用できる。これらの化合物は、薬学的組成物中のICEインヒビターの通常の利用と矛盾しない様式で、単独でまたは本発明の他の化合物と共に、このような組成物中で使用できる。例えば、本発明の化合物は、ワクチン中で通常使用される薬学的に受容可能なアジュジントと組み合わされ、そしてIL-1-、アポトーシス-、IGIFまたはIFN-γ-媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を保護する予防的有効量で投与され得る。
本発明の化合物はまた、種々のIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ媒介疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他のICEインヒビターと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびIL-1β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。
本発明の化合物はまた、IL-1-媒介疾患症状（例えば、炎症）を防止するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロン-α、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびEPO）、プロスタグランジン、または抗菌剤（例えば、3TC、ポリ硫化多糖類、ガンシクロビル（ganiclovir）、リバビリン、アシクロビル、α-インターフェロン、トリメトトレキセートおよびファンシクロビル）またはこれらのプロドラッグまたは関連化合物と組み合わせて、投与できる。
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それらは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または予防組成物は、本発明のICEインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せを含み得る。
本発明の薬学的組成物で使用し得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、および自己乳化薬剤送達系（SEDDS）（例えば、α-トコフェロール、ポリエチレングリコール1000スクシネート）、または他の類似のポリマー性送達マトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合には、処方物のpHは、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、好都合に使用される。この目的には、任意のブランドの不揮発性油も使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化したタイプ）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Phamacopia Helvetica, Ph. Helvまたは類似のアルコール）を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味料および/または香料および/または着色剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
所望の処置が、局所的な適用により容易にアクセスされ得る領域または器官を包含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油（white petroleum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール（cetearyl）アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物により、または適切な洗腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
活性成分化合物の１日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは、１日あたり0.5〜約75mg/kg体重、最も好ましくは、１日あたり約１mg/kg体重と50mg/kg体重の間の投薬量レベルは、以下を含むIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患の防止および処置のための単独療法に有用である：炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人性呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、感染性肝炎、若年性糖尿病、扁平苔癬、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、ネフローゼ症候群、および過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされる炎症またはアポトーシス成分を有する肝臓または他の器官に局在化した影響を持つ全身性疾患。
代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。好ましくは、このような調製物は、約20〜約80％の活性化合物を含む。
本発明の組成物が、ICEインヒビターおよび１種またはそれ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含有する場合、このICEインヒビターおよび追加試薬の両方は、単一療法レジメンで通常投与される投薬量の約10％〜80％の間の投薬量レベルで、存在すべきである。
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が要求とされ得る。あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。
本発明の化合物により処置または予防され得るIL-1媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物により処置または予防され得るアポトーシス媒介疾患には、変性疾患が挙げられる。
処置または予防され得るIL-1媒介炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎である。
処置または予防され得るIL-1媒介自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。
処置または予防され得るIL-1媒介破壊性骨障害には、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIL-1媒介増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIL-1媒介感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置または予防され得るIL-1媒介変性疾患またはIL-1媒介壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この変性疾患は、アルツハイマー病である。
本発明の化合物により処置または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症またはアポトーシス成分を有する他の疾患は、本発明の化合物により処置または予防され得る。このような疾患は、肝臓または他の器官に局在化した影響を有する疾患または全身性疾患であり得、例えば、過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされ得る。
本発明の化合物により処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介疾患には、炎症性症状、感染性症状、自己免疫性症状、増殖性症状、神経変性疾患および壊死性症状が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血および成人性呼吸促進症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、肝炎または成人呼吸窮迫症候群である。
処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介感染性疾患には、肝炎、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、扁平苔癬（lichenplanus）、移植片対宿主病、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症およびネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、若年性糖尿病、乾癬、移植片対宿主病または肝炎である。
本発明は、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-、IFN-γ-媒介疾患を予防し処置するために、本明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのインヒビター剤として使用され得る。
本発明の化合物はまた、ICEまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、ICEおよびICEホモログについての生化学または細胞アッセイにおける標的ペプチドのタンパク質分解をブロックするために使用され得、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用途のための拘束基質として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。
本発明のICEインヒビターは、通常の技術を用いて、合成され得る。有利なことには、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から、うまく合成される。
本発明の化合物は、公知の最も容易に合成されるICEインヒビターに入る。以前に記載された多くのICEインヒビターは、４個またはそれ以上のキラル中心および多数のペプチド結合を含有する。本発明の化合物が比較的に容易に合成され得ることは、これらの化合物を大規模に生成する際に、有利となることを意味する。
例えば、本発明の化合物は、本明細書中で記述のプロセスを用いて調製され得る。当業者に理解され得るように、これらのプロセスは、本願で記述し請求した化合物を合成し得る唯一の手段ではない。さらに別の方法は、当業者に明らかである。加えて、本明細書中で記述した種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、別の順序または順番で行ってもよい。
本発明の化合物N-アシルアミノ化合物を調製する好ましい方法は、以下の工程を包含する：
a）不活性溶媒、トリフェニルホスフィン（phoshine）、求核性捕捉剤およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（0）の存在下にて、不活性雰囲気下にて、室温で、カルボン酸をN-アロック（alloc）保護アミンと混合する工程；そして
b）工程a）の混合物に、HOBTおよびEDCを添加する工程；
そして、必要に応じて、以下のさらなる工程を包含する：
c）工程b）の混合物を、酸およびH2Oを含む溶液の存在下にて加水分解する工程であって、ここで、工程b）の混合物は、必要に応じて、加水分解前に濃縮される。
好ましくは、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である。
好ましくは、求核性捕捉剤は、ジメドン（dimedone）、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。さらに好ましくは、求核性捕捉剤は、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
好ましくは、この溶液は、約１〜90重量％で、トリフルオロ酢酸を含有する。さらに好ましくは、この溶液は、約20〜50重量％で、トリフルオロ酢酸を含有する。
あるいは、この溶液は、約0.1〜30重量％で、塩酸を含有する。さらに好ましくは、この溶液は、約５〜15重量％で、塩酸を含有する。
さらに好ましくは、上記プロセスにおいて、不活性溶媒が、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物であり、そして求核性捕捉剤は、ジメドン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
最も好ましくは、上記プロセスにおいて、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物であり、そして求核性捕捉剤は、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
好ましくは、N-アシルアミノ化合物は、式（Ｖ）を有する本発明の化合物である：
（Ｖ）
ここで：
R22は、以下である：
R23は、以下である：
ここで、ｍは、好ましいプロセスでは、１である；
R24は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環であり、そして他の置換基は、上で記述のものと同じである。
これらの好ましいプロセスでは、カルボン酸は、R22OHであり、そしてN-アロック（alloc）保護アミンは、以下である：
ここで、R24は、上で定義したものと同じである。
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例 １
化合物5aおよび6aは以下に記載されるように調製した。
ベンジル2-［（3S）-3-アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート（1）は、Itohら、Chem.Pharm.Bull.,34,p.1128（1986）に述べられた方法によって調製した。
ベンジル2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート（2）。ベンジル2-［（3S）-3-アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート塩酸塩１（1.277g, 3.52mmol）およびイソキノリン-1-カルボン酸（670mg, 3.87mmol）をジメチルホルムアミド（DMF）およびジクロロメタン（CH2Cl2）（それぞれ10ml）に入れた溶液へ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（523mg, 3.87mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）（880mg, 4.58mmol）およびトリエチルアミン（Et3N）（1.2ml, 8.8mmol）を加えた。反応系を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして10％NaHSO4、飽和NaHCO3、H2O、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートしてゴム状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより7/3（CH2Cl2/EtOAc）で溶出して精製することで、表題化合物を1.56g（79％）得た。
2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタン酸（3）。ベンジル2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート２（1.56g, 2.78mmol）および10％パラジウム（炭素上）500mgを、メタノール20ml中に入れ、そして水素を充填し、そして３時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物を1.08g（100％）得た。化合物は更なる精製をせずに使用した。
（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-N-［（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-5-アセトアミド。（5a）10mlのDMFおよびCH2Cl2溶液中の、2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタン酸３、N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン４（803mg, 2.76mmol）（Chapman,Bioorg.& Med.Chem.Letters,2,p.613（1992））、およびジメチルバルビツール酸（1.08g, 6.9mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（320mg, 0.276mmol）、HOBT（286mg, 2.12mmol）、およびEDC（575mg, 3mmol）を加えた。反応系は室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10％NaHSO4、飽和NaHCO2、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水NaSO2で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートしてゴム状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより7/3（CH2Cl2/EtOAc）で溶出して精製することで、白色固体の表題化合物を850mg（69％）得た。
（3S）-3-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ（tetrahydo）-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-アセチルアミノ］-4-オキソ-酪酸（6a）。（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-N-［（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-5-アセトアミド（250mg）を１mlのアセトニトリル（AcCN）および10％HCl（10ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を10mlのジエチルエーテル（Et2O）で２回洗浄した。合わせたエーテル洗浄物を15mlの水で１回洗浄し、合わせた水層をアセトニトリルで希釈し、約３mlまで減圧下でエバポレートし、Et2Oで粉末化させて白色沈殿物を得た。これを回収しそして乾燥して表題化合物118mg（56％）を得た。
実施例 ２
化合物10a、10b、11a、および11bは以下のように調製した。
メチル2-［（3S）-3-アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタノエート（7）を、Sladeら、J.Med.Chem.,28,p.1517（1985）に記載される方法によって調製した。
メチル2-［（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3.4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタノエート（8a）を、７と２で報告された3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸との反応から調製して、表題化合物を1.83g（78％）得た。
2-［（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタン酸（9a）。15mlのメタノールおよび15mlのTHF中のメチル2-［（3S）-3（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3.4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタノエート8a（1.8g, 4.34mmol）溶液に1N NaOH 8.7mlを加え、溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を約10mlまでエバポレートし、次いで100mlの水で希釈した。溶液を6N HClで酸性化し、そして生じた沈殿物を回収し、そして乾燥して、表題化合物（白色固体として）を1.64g（94％）得た。
（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-5-アセトアミド（10a）を、５の調製に用いられた方法によって４および9aから合成し、表題化合物を1.18g（93％）得た。
（3S）-3-［（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-5-アセチルアミノ］-4-オキソ-酪酸（11a）を、6aの調製に用いる方法によって10aから合成し、表題化合物を200mg（68％）得た。
メチル2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタノエート（8b）を、７と２で報告されたイソキノリン-1-カルボン酸との反応により調製し、表題化合物を1.43g（96％）得た。
2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル]-エタン酸（9b）を、9aで報告された方法に従って8bから調製し、表題化合物を1.32g（95％）得た。
（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-5-アセトアミド（10b）を、５の調製に用いる方法で４および9bから合成し、表題化合物（白色粉末として）を1.65g（85％）得た。
（3S）-3-［（3S）-4-オキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3.4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキシアゼピン-5-アセチルアミノ］-4-オキソ-酪酸（11b）を、６の調製に用いられた方法で10bから合成し、表題化合物（白色固体として）を30mg（37％）得た。
実施例 ３
化合物16a、17a、16b、および17bを以下に記載するように調製した。
ベンジル2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタノエート（12）はBallら、J.Heterocyclic Chem.,27,p.279（1990）に記載される方法によって合成した。
ベンジル2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタノエート（14a）。12の溶液（800mg, 1.825mmol）を無水HClガスで３分間泡立たせた後、室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下でエバポレートし、ベンジル2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタノエート塩酸塩13aを（白色固体として）得た。
DMFおよびCH2Cl2（それぞれ５ml）中の13aおよび3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸（307mg, 1.85mmol）の溶液を、HOBT（250mg, 1.85mmol）、EDC（421mg, 2.2mmol）、およびトリエチルアミン（0.64ml, 4.56mmol）を加えた。反応系を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc（150ml）で希釈し、10％NaHSO4、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、ゴム状物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによってCH2Cl2/EtOAc 7/3で溶出して精製することで表題化合物を545mg（62％）得た。
2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタン酸（15a）を、化合物３で報告された方法により14aから調製し、表題化合物を500mg（73％）得た。
（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ（tetrahydo）-1H-1-ベンザゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-1-アセトアミド（16a）を、５の調製に用いられた方法によって４と15aより合成し、表題化合物を320mg（39％）得た。
（3S）-3-［（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-アセチルアミノ］-4-オキソ-酪酸（17a）を、６の調製に用いられた方法により16aから合成し、表題化合物を121mg（72％）得た。
ベンジル2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタノエート（14b）は14aで報告された方法により、12およびイソキノリン-1-カルボン酸の反応によって調製し、表題化合物を930mg（92％）得た。
2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタン酸（15b）を、３を調製するのに用いられた方法により14aから調製し、表題化合物を568mg（100％）得た。
（3S）-2,5-ジオキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-1-アセトアミド（16b）を、５の調製に用いられた方法で15bから合成し、表題化合物（白色粉末として）を425mg（52％）得た。
（3S）-3-［（3S）-2,5-ジオキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-アセチルアミノ］-4-オキソ-酪酸（17b）を、６の調製に用いられた方法により16bから合成し、表題化合物（白色粉末として）を37mg（16％）得た。
実施例 ４
ICE阻害
本発明者らは、実施例５および９で記載された方法を用いて、本発明の化合物の阻害定数（Ki）、およびIC50値を得た。表１は、選択された本発明の化合物のデータを列挙する。
実施例 ５
1． UV-可視基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、スクシニル-Tyr-Val-Ala-Asp-p-ニトロアニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、Reiter,L.A.,Int.J.Peptide Protein Res.,43、87〜96頁（1994）に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
65μl 緩衝液（10mM Tris、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）
10μl ICE（約１mOD/分の速度を得るために、最終濃度50nM）
５μl DMSO/インヒビター混合物
20μl 400μM基質（80μMの最終濃度）
100μl 全反応容量
この可視ICEアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここで列挙した順序で、このウェルに、緩衝液、ICEおよびDMSO（もし、インヒビターが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点から始めて15分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレートリーダーを、37℃でインキュベートするようにセットする。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、37℃で20分間での405〜603nmの発色団（pNA）の放出を追跡することによりモニターする。データの直線フィッティング（linear fit）を行い、その速度をmOD/分で計算する。インヒビターの関与する実験中には、DMSOだけが存在しており、他の実験では、100μlの容量を補うために緩衝液を用いる。
２． 蛍光基質を用いる酵素アッセイ
本アッセイは本質的にThoronberryら、Nature,356 pp.768-774頁（1992）に従って、その論文中で参照される基質17を使用して実施される。その基質は、アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリン（AMC）である。以下の成分が混合される：
65μl 緩衝液（10mM Tris、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）
10μl ICE（最終濃度２〜10nM）
５μl DMSO/インヒビター溶液
20μl 150μM基質（最終30μM）
100μl 総反応容量
本アッセイは96ウェルマイクロタイタプレートで実施される。緩衝液、およびICEをウェルに加える。成分を温度制御ウェルプレート中で37℃で15分間インキュベートしたままにする。15分間のインキュベーション後、基質を直接ウェルに加えることによって反応を開始させ、そして反応を37℃で30分間、AMC発蛍光団の放出に従って、励起波長の380nmおよび放射波長の460nmを用いて監視する。各ウェルにおいてデータの直線フィッティングを行い、そして速度を秒当たりの蛍光の単位で決定する。
酵素阻害定数（Ki）の決定もしくは阻害の態様（競合、不競合、もしくは非競合）の決定に対して、本酵素アッセイにおける種々のインヒビター濃度で決定される速度データは、標準的な酵素動力学的等式に対してコンピュータ適合する（Segel,I.H.,Enzyme Kinetics,Wiley-Interscience,1975参照のこと）。
不可逆的インヒビターの二次速度定数の決定は、Morrisonの進行等式（the progress equation）に対して、蛍光体 対 時間データをフィッティングさせて実施した。Morrison,J.F.,Mol.Cell.Biophys.,２,347-368頁（1985）。Thornberryらは、ICEの不可逆性インヒビターの速度定数の測定のための、これらの方法の記載を公表した。Thornberry,N.A.ら、Biochemistry,33,3923-3940頁（1994）。化合物について、先行する複合体形成がないことを動力学的に観察し得る場合、二次速度定数（Kinact）は、Kobs 対 インヒビター濃度［I］の線形のプロットの傾きから直接導かれる。化合物について先行する酵素に対しての複合体形成が検出され得る場合、Kobs 対［I］の双曲線プロットが、飽和速度式にフィッティングさせて最初にKiおよびK’を求める。次いで、二次速度定数Kinactを、K’/Kiにより与える。
３． PBMC細胞アッセイ
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）もしくは富化接着（Enriched Adherent）単核細胞の混合群を用いるIL-1βアッセイ
ICEによるプレIL-1βプロセシングは、細胞培地中で、種々の細胞供給源を使用することで測定し得る。健康なドナーから得られたヒトPBMCは、亜型リンパ球混合群および単核細胞から得られ、これは多くの種類の生理的刺激に応答して、インターロイキンおよびサイトカインのスペクトルを生じる。PBMCからの接着単核細胞は、通常のモノサイトの富化供給源を提供し、これは活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的研究のためのものである。
実験的手順：
試験化合物の一連の初期希釈物（DMSOもしくはエタノール中）を調製し、その後RPMI-10％FBS培地（２mMのL-グルタミン、10mMのHEPES、50Uおよび50μg/mlのpen/strep）中でそれぞれ希釈し、最終試験濃度（0.4％ DMSO、もしくは0.4％ エタノールを含有する）の４倍（４×）にて薬剤を得る。DMSOの最終濃度は、全ての薬剤希釈物に対して0.1％である。ICE阻害アッセイにおいて決定される試験化合物についての見かけのKiを考慮する濃度滴定は、一般的に、最初の化合物のスクリーニングとして使用される。
一般的に、5-6の化合物希釈物を試験し、その細胞成分のアッセイを、各細胞培養物上清について二連のELISA測定を用いて、二連で行う。
PBMC単離およびIL-1アッセイ
１パイントのヒト血液から単離されたバフィーコート細胞（血漿プラス（plus）細胞の40〜45mlの最終容量を生じる）を、培地によって80mlまで希釈し、LeukoPREP分離管（Becton Dickinson）を各々細胞懸濁液10mlに被せた。15分間の1500〜1800×gでの遠心分離後、血漿/培地層を吸引し、次いで単核細胞層をパスツールピペットで回収し、そして15mlのコニカル遠心分離管（Corning）へ移す。容量が15mlになるまで培地を追加し、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして300×gで15分間遠心分離する。PBMCペレットを、少容量の培地内で再懸濁させ、細胞を計数しそして６×106細胞/mlに調整する。
細胞アッセイに対して、24ウェルフラットボトム組織培養プレート（Corning）の各ウェルに、細胞懸濁液1.0ml、試験化合物希釈液0.5mlおよびLPS溶液（Sigma#L-3012; 完全にRPMI培地で調製した溶液20ng/ml; 最終LPS濃度５ng/ml）0.5mlを添加する。試験化合物およびLPSの0.5mlの添加は、通常、ウェルの内容物を混合するには十分である。３つのコントロール混合物を、実験毎に、LPS単独で、溶媒ビヒクルコントロール、および/もしくは最終的な培地容量を2.0mlに調整するための追加的な培地のいずれかを用いて実施する。細胞培養物を37℃で16〜18時間、５％CO2存在下でインキュベートする。
インキュベート期間終了時に細胞を採集し、そして15mlコニカル遠心分離管に移す。10分間、200×gでの遠心分離後、上清を採集し、そして1.5mlエッペンドルフチューブに移す。細胞ペレットが、プレ-IL-1β特異的抗血清を用いるウェスタンブロッティングもしくはELISAにより、細胞ゾル抽出物内のプレ-IL-1βおよび／または成熟IL-1β内容物の生物化学的評価に利用され得ることに留意すべきである。
接着単核細胞の単離：
PBMCを単離し、上述の様に調製する。培地（1.0ml）を最初にウェルに添加し、続いてPBMC懸濁液0.5mlを添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、そして非接着細胞を各ウェルから吸引する。次いでウェルを培地1.0mlで３回緩やかに洗浄し、そして最終的に培地1.0mlで再懸濁させる。接着細胞の富化は、一般的に１ウェル当たり2.5〜3.0×105の細胞を生じる。試験化合物の添加、LPS、細胞インキュベーション条件、および上清のプロセシングは上述の通りに進む。
ELISA:
本発明者らは、成熟IL-1βの測定用にQuantikine kits（R&D Systems）を使用している。アッセイを製造者の指示に従って実施する。PBMCおよび接着単核細胞の両者において、約１〜３ng/mlの成熟IL-1βレベルで正のコントロールが確認される。ELISAアッセイを、LPS-ポジティブコントロールに由来する、試験パネルにおける上清の最適な希釈を選択するために、上清の希釈を１：５、１：10、および１：20で実施する。
化合物の阻害効力は、IC50値によって表され得、これはポジティブコントロールと比較して50％の成熟IL-1βが上清中に検出されるところのインヒビター濃度である。
熟練した開業医は、本明細書中で述べられるような細胞アッセイで得られた値は、多様なファクターに依存し得ることを理解する。必然的にその値は、明確な定量的結果を表し得ない。
実施例 ６
インビボにおける生物学的利用能の決定
薬剤（10〜100mg/kg）を、エタノール/PEG/水、β-シクロデキストリン、ラブロゾール（labrosol）/水、もしくはクレモホル（cremophor）/水で、ラットに経口投与した（10mL/kg）。血液サンプルを、投与後0.25、0.50、１、1.5、２、３、４、６、および８時間後に頸動脈から取り出し、血漿と分離するために遠心分離し、-70℃で分析まで保存した。アルデヒド濃度をHPLC/MSを用いて決定した。データの薬物動態学的解析を、RStrip（MicroMath Software, UT）を用いた非線形回帰（nonlinear regression）により実施した。薬物利用度値を以下のように決定し得る：（経口プロドラッグ投与後の薬剤のAUC/薬剤の静脈投与後の薬剤AUC）×（静脈内投与/経口投与）×100％。
表２の結果は、プロドラッグ16bが、経口投与の際に重大な血液レベルを与えることを示す。
実施例 ７
マウスにおける薬物動態学的研究
ペプチジルICEインヒビターは、100μ/min/kg以上のクリアランス（clearance）速度で急速にクリアランスされる。低いクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジルICEインヒビターに比例して薬物動態学的特性が改善される。
本発明の化合物のクリアランス速度（μ/分/kg）は、以下に記述した方法の使用で得られ得る：
サンプル調製および投与
化合物を、無菌TRIS溶液（0.02M、もしくは0.05M）に濃度2.5mg/mlで溶解させる。完全な溶液を保証する必要がある場合、サンプルを最初に最小量のジメチルアセトアミド（最大で総溶液容積の５％）に溶解させ、ついでTRIS溶液で希釈する。
薬剤溶液を尾部静脈を介して、例えば一回の薬物投与で25mg/kgを与える投与量10ml/kgで、CD-1マウス（Charles River Laboratories-26-31g）に投与する。
マウスに各時点（timepoint）（一般的に２分〜１時間）にグループ（例えば５匹）で投与し得、次いで適切な時間に動物にハロタンで麻酔をかけ、そして血液を頸静脈切断により、個々のヘパリン化管に収集する。血液サンプルを０℃まで冷却し、次いで血漿を分離し、そしてアッセイまで-20℃で保存する。
バイオアッセイ
血漿サンプル中の薬剤濃度を、０UVもしくはMS（ESP）検出を用いたHPLC分析によって決定する。無勾配条件下で実行する、C1からC18までの種々の結合相を水溶性緩衝液／アセトニトリル混合物からなる溶離液と共に使用する、逆層クロマトグラフィーを使用する。
定量化は、スパイキング（spiking）血漿によって、0.5〜50μg/mlの範囲の濃度で与える薬剤溶液を用いて構成されるキャリブレーション曲線を用いる外部の標準法による。
分析の前に、血漿サンプルを、アセトニトリル、メタノール、トリクロロ酢酸、もしくは過塩素酸の添加によって除タンパクし、続いて10,000gで10分間、遠心分離する。20μl〜50μlのサンプル容量を、分析のために注入する。
投与およびサンプリング手順の例
薬剤を無菌0.02MTris溶液に溶解して2.5mg/mlの溶液にして、５匹のオスCD-1マウスの11のグループに尾部静脈を介して、投与量25mg/kgで投与する。以下の各時点（２、５、10、15、20、30、45、60、90、および120分）で、動物の一つのグループに麻酔をかけ、血液をヘパリン化管に収集する。分離後、血漿をアッセイまで-20℃で保存する。
アッセイ例
血漿のアリコート（150μl）は、５％過塩素酸（５μl）で処理し、次いでボルテックシング（vortexing）によって混合し、遠心分離前に90分間放置させることを許容する。得られた上清を分離し、20μlをHPLC分析に注入する。
HPLC条件例
実施例 ８
ペプチジルICEインヒビターを、80ml/min/kg以上のクリアランス速度で急速にクリアランスする。より小さいクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジルICEインヒビターに比較して薬物動態学特性が改善される。
本発明の化合物のラットにおけるクリアランス速度（ml/分/kg）は、以下に記述した方法の使用で得られ得る。
インビボにおけるラットクリアランスアッセイ
手順の例
麻酔下でのラットの頸静脈および頸動脈血管へのカニューレ挿入を、薬物動態学的特性の研究の１日前に実施する。M.J.Free,R.A.Jaffee;’Cannulation techniques for the collection blood and other bodify fluids’;Animal Models中;p.480-495;N.J.Alexander,Ed.;Academic Press;（1978）。薬剤（10mg/mL）を頸静脈静脈を通して、ビヒクル（通常以下から構成される：プロピレングリコール／生理食塩水、１：１の比で重炭酸ナトリウム100mMを含有する）で適用する。動物に薬剤10〜20mg/kgを投与し、血液サンプルを０、２、５、７、10、15、20、30、60、および90分で内在頸動脈カテーテルから取り出す。血液を血漿に遠心分離し、分析まで-20℃で保存する。データの薬物動態学的分析を、RStrip（MicroMath Software, UT）および／もしくはPcnonlin（SCI Software, NC）のような標準ソフトウェアを用いた非線形回帰によって実施し、クリアランス値を得た。
分析の例
ラットの血漿を、等量のアセトニトリル（0.1％TFAを含有する）で抽出する。次いでサンプルを、約1,000Xgで遠心分離し、上清を勾配（gradient）HPLCで分析する。典型的なアッセイ手順を以下に記載する。
血漿200μLをアクリロニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）200mL、および50％塩化亜鉛水溶液10μLで沈殿させ、ボルテックスし、次いで約1000Xgまでで遠心分離して、上清を回収しHPLCで分析する。
標準曲線は、20、10、５、２、および１μg/mLの濃度で行う。
実施例 ９
IL-1β生産に対する全血アッセイ
本発明の化合物の全血アッセイIC50値は、以下に記述された方法を用いて得た：
目的
全血アッセイは、IL-1β（もしくは他のサイトカイン）生産、および潜在インヒビターの測定のための単一の方法である。本アッセイシステムの、そのリンパ球および炎症細胞タイプの完全な補体、血漿タンパク質のスペクトルならびに赤血球細胞を伴う複雑性は、インビボにおけるヒトの生理的条件の理想のインビトロ代表例である。
材料：
パイロジェン-フリー（Pyrogen-free）注射器（約30cc）
凍結乾燥されたNa2EDTA（4.5mg/10ml管）を含有するパイロジェン-フリー無菌真空管
ヒト全血サンプル（約30〜50cc）
1.5mlエッペンドルフ管
試験化合物ストック溶液（DMSOもしくは他の溶媒中に約25mM）
内毒素-フリー塩化ナトリウム溶液（0.9％）およびHBSSリポポリサッカライド（Sigma; Cat.# L-3012）の、HBSS中１mg/mlのストック溶液
IL-1β ELISAキット（R & D Systems; Cat # DLB50）
TNFα ELISAキット（R & D Systems; Cat # DTA50）
ウォーターバスもしくはインキュベータ
全血アッセイ実験手順
インキュベータもしくはウォーターバスを30℃に設定する。血液のアリコート0.25mlを、1.5mlのエッペンドルフ管に入れる。注意：アリコート２回毎の後に、全血サンプル管を確実に反転させること。反復試験における差異は、細胞が沈殿し、かつ均一に懸濁していない場合、結果として起こり得る。正的置換ピペットの使用は、また反復試験アリコート間の差異を最小限度にする。
無菌パイロジェン-フリー生理食塩水中の薬剤希釈液を、連続希釈によって調製する。ICE阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に対する、見かけのKiを一括して考える一連の希釈は、一般的に最初の化合物スクリーンに使用される。極端に疎水性な化合物では、溶解度を強めるために同じ血液ドナーから得られる新鮮な血漿中、もしくはPBS含有５％DMSO中の化合物希釈液を調製する。
試験化合物希釈液もしくはビヒクルコントロールを25μｌ加え、サンプルを穏やかに混合する。次いでLPS溶液（新たに調製し貯蔵したもの250ng/ml：LPS最終濃度5.0ng/ml）を5.0μl加え、再び混合する。管を30℃で16〜18時間、時折混合しながらウォーターバス中でインキュベートする。代わりに、管を同じインキュベーション時間、４rpmに設定した回転子（rotator）中に置き得る。このアッセイは、以下のコントロールと共に、二組もしくは三組用意されるべきである：ネガティブコントロール-LPSなし、；ポジティブコントロール-試験インヒビターなし、；ビヒクルコントロール-実験中で用いられるDMSOもしくは化合物溶媒が最高濃度。追加の生理食塩水を、容量を平均化するために、コントロールおよび実験の両方の全血試験サンプルに対して、全てのコントロール管に加えられる。
インキュベーション時間終了後、全血サンプルをマイクロヒュージ（microfuge）内で10分間約2000rpmで遠心分離し、血漿を新しいマイクロヒュージ管に移し、必要な場合、残存血小板を小球にするために1000xgで遠心分離する。血漿サンプルは、ELISAによるサイトカインレベルのアッセイ前に、-70℃で冷凍貯蔵し得る。
ELISA:
R & D Systems（614 McKinley Place N. E. Minneapolis,MN 55413）のQuantikineキットが、IL-1βおよびTNFαの測定用に使用され得る。アッセイを製造者の指示に従って実施する。個々の範囲内で正のコントロールにおける約１〜５ng/mlのIL-1βレベルを、観察し得る。全てのサンプルに対し、血漿の１：200希釈液が、ELISA標準曲線の線形範囲へ落ちる結果を生じるELISAの実験に対して、通常十分であった。全血アッセイにおいて差異を確認する場合、標準希釈を最適化することが必要であり得る。Nerad,J.L.ら.,J.Leukocyte Biol.,52,pp.687-692（1992）。
実施例 10
ICEホモログの阻害
１．ICEホモログの単離
バキュロウイルス（baculovirus）発現システムを使用した昆虫細胞におけるTX発現。TX cDNA（C.Faucheuら.,EMBO,14,p.1914（1995））を修飾pVL1393トランスファーベクター中へサブクローンし、得られたプラスミド（pVL1393/TX）をウイルスDNAと共に昆虫細胞中へコトランスフェクトし、そして組換えバキュロウイルスを同定する。高価組換えウイルス株の発生後、可視ICEアッセイを使用して、培地をTX活性について試験する。典型的に、組換えウイルス株を有するMOI５においてのSpodoptera fugiperda（Sf9）昆虫細胞の感染は、48時間後に4.7μg/mlの最大発現を結果として生じる。ICEはアッセイにおいて、標準として使用される。
ICEもしくはTXのアミノ末端T7標識バージョンもまた、発現する。組換えタンパク質の同定および精製を補助するために独自に設計された、種々の構造物もまた、発現の異なるレベルの発現の試験、および異なるホモログにより経験されるアポトーシスの相対的なレベルの試験を許容する。感染させたSf9細胞におけるアポトーシス（トリパンブルー除外アッセイを使用して試験される）は、ICEもしくはTX系を発見する系列において、ウイルスDNAのみで感染した細胞に対して、相対的に増加する。
E. colio.におけるN-末端（His）6-標識CPP32の発現および精製。Ser（29）で始まるCPP32ポリペプチドをコードするcDNA（Alnemriら，1994）を、PCRをXhoI位置内のcDNAの5’および3’末端に加えたプライマーでPCR増幅し、得られたXhoIフラグメントをXho I切断pET-15b発現ベクターへ結合し、融合タンパク質のN末端で（his）6標識との、インフレーム融合を作製する。予想される組換えタンパク質はアミノ酸配列がMGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLEで始まり、ここでLVPRGSはトロンビン開裂部位を表し、Ser（29）で始まるCPP32が続く。プラスミドを有するE.Coli. BL21（DE3）は30℃で対数期に増殖し、次いで0.8mMIPTGで誘導される。細胞はIPTG添加後２時間で採集される。溶解液を調製し、可溶タンパク質をNi-アガロースクロマトグラフィーで純化される。全ての発現CPP32タンパク質はプロセス形状にされる。N-末端配列分析は、プロセシングがAsp（175）とSer（176）の間の確実な部位に起こることを示すべきである。200mlの培養から、約50μgのCPP32タンパク質が得られ得る。活性部位滴定によって決定されるように、精製タンパク質は完全に活性である。プロテアーゼ調製はまた、インビトロでの開裂PARPにおいて、合成DEVD-AMC基質と同様に、非常に活性である（Nicholsonら.,19 95）。
２．ICEホモログの阻害
ICEホモログに対する可逆性インヒビターのパネル選択性が得られ得る。ICE酵素アッセイはWilsonら（1994）に従って、YVAD-AMC基質（Thornberryら., 1992）を用いて実施される。TX活性のアッセイは、ICEと同一の条件下で、ICE基質を用いて実施される。CPP32のアッセイは、DEVD-AMC基質を用いて実施される（Nicholsonら.,1995）。
ICEの不活性、および選択された不可逆インヒビターを有するICEホモログの不活性に対する二次速度定数が得られる。
実施例 11
アポトーシスの阻害
U937細胞においてFas誘導化されたアポトーシス。化合物は、それらの抗Fas誘導化アポトーシスを阻害する能力を評価され得る。非刺激U937細胞において、RT-PCRを用いて、ICE、TX、ICH-1、CPP32およびCMH-1をコードするmRNAの使用が検出され得る。この細胞系列はアポトーシスの研究に使用され得る。例えば、U937細胞を培養において１x105細胞/mlで播種し、そして約５x106細胞/mlに成長する。アポトーシス実験において、２x106の細胞を１mlのRPMI-1640-10％FBS中の、24ウェルの組織培養プレート中に置き、100ng/mlの抗Fas抗原抗体で刺激する（Medical and Biological Laboratories, Ltd.）。37℃で24時間のインキュベーション後、アポトーシス細胞のパーセントをApoTag試薬を使用するFACS分析で決定される。
全ての化合物を最初に20μMで試験し、IC50値を決定するため活性化合物で滴定を実施する。
実施例 12
インビボにおける抗炎症試薬の有効性のための急性アッセイ
LPS誘導化IL-1β生産。
有効性をLPS（20mg/kg IP）をチャレンジ（challenge）されたCD1マウス（例えば、ｎは条件あたり６）で評価する。試験化合物を、オリーブオイル：DMSO：エタノール（90：５：５）中で調製し、LPSの１時間後にIP注射によって投与する。血液を、LPSチャレンジ後７時間で採取する。血清IL-1βレベルをELISAで測定する。
化合物をまた、吸収の評価のために、経口胃管栄養法によって投与する。経口的に投与される、IL-1β分泌を阻害する化合物は、ICEインヒビターのような化合物、および抗炎症薬のような化合物の潜在的な経口効果を暗示する。
実施例 13
プロドラッグの血液レベルの測定
マウスに、0.5％カルボキシメチルセルロース内で調製された化合物の一回のp.o.（経口）用量（例えば、50mg/kg）を投与する。血液サンプルを、投与後１および７時間後に採集する。血清を、等量のアセトニトリル（２％のギ酸を含有する）を用いる沈殿、続く遠心分離により抽出する。上清を液体クロマトグラフィー-質量分析計（ESI-MS）で、0.03〜３μg/mlの検出レベルで分析する。検出可能な血液レベルを、このように検出する。
実施例 14
ICE阻害アッセイ-IGIF
IGIFは、実施例５において記述されるICE阻害アッセイにおけるIL-1に代用し得る。従って、IGIF生産を減少するICE阻害の可能性を決定し得る。
例えば、ヒトPBMCアッセイを実施するために、ヒト軟膜細胞は血液ドナーから得られ得、末梢血単核細胞（PBMC）はLeukoPrep管（Becton-Dickinson,Lincoln Park, NJ）での遠心分離で単離され得る。PBMCを24ウェルのCorning組織培養プレートに添加し（３×106ウェル）、１時間後に37℃でインキュベートし、穏やかな洗浄により非接着性細胞を除去する。接着性単核細胞をRPMI-1640-10％FBS２m1中のICEインヒビター有りもしくは無しのLPS（１μg/ml）で刺激する。37℃で16〜18時間のインキュベーション後、IGIFおよびIFN-を、培養上清み中ELISAによって定量する。
実施例 15
化合物の抗ウイルス効果が、種々のインビトロおよびインビボアッセイによって評価され得る。例えば、化合物はインビトロにおいてウイルス複製アッセイを試験され得る。インビトロアッセイは全ての細胞もしくは単離された細胞構成物を使用し得る。インビボアッセイはウイルス病への動物モデルを含有する。そのような動物モデルの例は、HBVもしくはHCV感染の齧歯類モデル、HBV感染のウッドチャックモデル、およびHVC感染のチンパンジーモデルを含有するが、これらに限定されない。
ICEインヒビターはまた、動物モデルにおいて食物アルコール−誘発病を評価し得る。
実施例 16
化合物5cおよび6cを、化合物5aおよび6aの調製に使用した方法と同様の方法によって調製した。
化合物18aおよび19aを、化合物10a、10b、11aおよび11bの調製に使用した方法と同様の方法によって調製した。
化合物5c、6c、18a、および19aの構造式を表３に示す。
実施例 17
ICE阻害
本発明者らは、実施例５および９で述べられた方法を用いて、本発明の化合物の阻害定数（Ki）およびIC50値を得た。表４に本発明の選択された化合物のデータを表示する。
実施例 18
本発明者らは、実施例12に述べられる方法を使用して、表５の阻害データを得た。マウスにおけるLPS-誘導IL-1β生産のプロドラッグの有効性。LPSチャレンジの時間に関連した化合物投与の時間は、１時間であった。化合物の投与量はPO 100mg/kgであった。
実施例 19
マウスカラギーナン腹膜炎症手順の例
マウスにおいて、炎症が生理食塩水0.5ml中のカラギーナン10mgの腹腔内（IP）注射で誘導される（Griswoldら.,Inflammation,13,pp.727-739（1989））。薬剤を経口胃管栄養法によってエタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾール／水、もしくはクレモホール／水ビヒクルとして投与する。マウスはカラギーナン投与後４時間で殺され、次いでヘパリン5U/mlを含む生理食塩水２mlのIPを注射した。腹膜を穏やかにマッサージした後に、小切開を行い、内容物を収集し量を記録した。サンプルは氷上で遠心分離（130xg、４℃で８分）まで保持し、細胞様物質を除去し、そして得られる上清を-20℃で保存した。腹膜流体のIL-1βレベルをELISAで決定した。
実施例 20
タイプIIコラーゲン誘導間接炎手順の例
タイプIIコラーゲン誘導間接炎は、WooleyおよびGeigerの記載（Wooley,P.H.,Methods in Enzymology,162,pp.361-373（1988）およびGeiger,T.,Clinical and Experimental Rheumatology,11,pp.515-522（1993））でオスDBA/1Jマウスにおいて確立される。ヒナ胸骨タイプIIコラーゲン（10mM酢酸中に４mg/kg）を等量のフロイント完全アジュバント（FCA）と共に、ゲージ16の二中心針（double-hubneedle）を有する２つの10mlガラスシリンジ間の反復通過（400）によって乳化する。マウスに、21日後に尾部基部の反対側へのコラーゲンエマルジョンの皮内注射（50 1; 100 1 CII/マウス）によって免疫性を与える。薬剤を、経口胃管栄養法によって一日に二回（10、25、50mg/kg）、約７時間離して投与する。使用され得るビヒクルはエタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾール／水、もしくはクレモホール／水を含む。薬剤処置をCIIブースター免疫性付与２時間以内に始める。炎症は前足２本の重症度の増加でスケール１〜４で記録され、記録は加えられ最終記録を与える。
以上の実施例のデータは、本発明による化合物が、IL-1β変換酵素に対して阻害活性を表すことを示す。
本発明の化合物がインビトロでICEを阻害し得、さらに哺乳類に経口で与え得る程度において、それらは、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-、およびIFN-γ-媒介疾患の処置において、明らかに臨床的に有用である。これらの試験が、インビボにおける化合物のICE阻害への能力を予想する。
本発明者らは本発明の実施態様のいくつかを述べたが、本発明者らの基本的な説明が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変更され得ることが明白である。
本発明は、インターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）のインヒビターである新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ICE活性を阻害するのに特に十分適合し、結果として、インターロイキン-1（「IL-1」）、アポトーシス、インターフェロン-γ誘導因子（IGIF）、またはインターフェロン-γ（「IFN-γ」）が媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患を含めて）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、ICE活性を阻害する方法、およびIGIF産生およびIFN-γ産生を減少させる方法、ならびにインターロイキン-１、アポトーシスおよびインターフェロン-γが媒介する疾患を処置する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する。
発明の背景
インターロイキン-１（「IL-1」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（proinflammatory）および免疫調節タンパク質である。Oppenheim,J.H.ら、Immunology Today，７，45〜56頁（1986）。このように、これは、慢性および急性の炎症性および自己免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、IL-1は、炎症性症候の媒介体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方である。Wood,D.D.ら、Arthritis Rheum.,26、975頁（1983）;Pettipher,E.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,71,295頁（1986）;Arend,W.P.およびDayer,J.M.、Arthritis Rheum.、38、151頁（1995）。IL-1はまた、非常に強力な骨再吸収物質である。Jandiski,J.J、J.Oral Path.,17,145頁（1988）;Dewhirst,F.E.ら、J.Immunol.,8,2562頁（1985）。これは、変形性関節症および多発性骨髄腫のような破壊性骨疾患において「破骨細胞活性化因子」とも呼ばれる。Bataille,R.ら、Int.J.Clin.Lab.Res.,21（4）,283頁（1992）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害において、IL-1は、腫瘍細胞の増殖および粘着を促進し得る。Bani,M.R.、J.Natl.Cancer Inst.,83,123頁（1991）;Vidal-Vanaclocha,F.、Cancer Res.,54,2667頁（1994）。これらの疾患において、IL-1はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発生を調節し得るIL-6）の産生を刺激する（Tartourら、Cancer Res.,54,6243頁（1994））。炎症応答の一部としてIL-1は末梢血液単球により主に産生され、そして２つの異なるアゴニスト形態（IL-1αおよびIL-1β）で存在する。Mosely,B.S.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.,84,4572-4576頁（1987）;Lonnemann,G.ら、Eur.J.Immunol.,19,1531-1536頁（1989）。
IL-1βは、生物学的に不活性な前駆体であるpIL-1βとして合成される。pIL-1βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシングされない。March,C.J.、Nature,315,641-647頁（1985）。その代わり、pIL-1βは、Asp-116とAla-117との間でインターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Sleath,P.R.ら、J.Biol.Chem.,265,14526-14528頁（1992）;Howard,A.D.ら、J.Immunol.,147,2964-2969頁（1991）。ICEは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体IL-1βを成熟形態に変換する。Black,R.A.ら、FEBS Lett.,247,386-390頁（1989）;Kostura,M.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,86,5227-5231頁（1989）。ICEによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟IL-1βの輸送に必要である。
ICEまたはそのホモログはまた、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Yuan,Jら、Cell,75,641-652頁（1993）;Miura,Mら、Cell,75,653-660頁（1993）;Nett-Fiordalisi,M.A.ら、J.Cell Biochem.,17B,117頁（1993）。特に、ICEまたはICEホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患におけるアポトーシスの調節に関連していると考えられる。Marx,J.およびBaringa,M.、Science,259,760-762頁（1993）;Gagliardini,V.ら、Science,263,826-828頁（1994）。アポトーシスの阻害のための治療用途には、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、心筋梗塞、脊髄萎縮および老化の治療が包含され得る。
ICEは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介することが実証されている。Steller,H.、Science,267,1445頁（1995）;Whyte,M.およびEvan,G.、Nature,376,17頁（1995）;Martin,S.J.およびGreen,D.R.、Cell,82,349頁（1995）;Alnemri,E.S.ら、J.Biol.Chem.,270,4312頁（1995）;Yuan,J.Curr.Opin.Cell Biol.,7,211頁（1995）。ICE遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Fas媒介アポトーシスにおいて欠陥がある（Kuida,K.ら、Science,267,2000（1995））。ICEのこの活性は、プロIL-1βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。特定の組織型において、ICEの阻害は成熟IL-1βの分泌に影響を与え得ないが、アポトーシスを阻害し得ると考えられる。
酵素的に活性なICEは、２つのサブユニットp20およびp10（それぞれ、分子量20kDaおよび10kDa）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニットは、自己触媒性である活性化機構を介してp30形態を経由し、45kDaのプロ酵素（p45）に由来する。Thornberry,N.A.ら、Nature,356,768-774頁（1992）。ICEプロ酵素は以下のいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン（p14）、p22/20サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびp10サブユニット。Thornberryら、前出；Casanoら、Genomics,20,474-481頁（1994）。
全長p45はそのcDNAおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。PCT特許出願第WO 91/15577号および同第WO 94/00154号。p20およびp10のcDNAおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Thornberryら、前出。マウスおよびラットICEもまた、配列決定され、クローン化されている。これらは、ヒトICEに対して高いアミノ酸および核酸配列相同性を有する。Miller,D.K.ら、Ann.N.Y.Acad.Sci.,696,133-148頁（1993）;Molineaux,S.M.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.,90,1809-1813頁（1993）。ICEの３次元構造は、Ｘ線結晶学による原子分析で決定されている。Wilson,K.P.ら、Nature,370,270-275頁（1994）。活性酵素は、２つのp20および２つのp10サブユニットの４量体として存在する。
さらに、酵素の活性部位領域において配列類似性を有するICEのヒトホモログが存在する。このようなホモログには、TX（またはICErel-IIもしくはICH-2）（Faucheuら、EMBO J.,14,1914頁（1995）;Kamens J.ら、J.Biol.Chem.,270,15250頁（1995）;Nicholsonら、J.Biol.Chem.,270,15870頁（1995））、TY（またはICErel-III）（Nicholsonら、J.Biol.Chem.,270,15870頁（1995）;ICH-1（またはNedd-2）（Wang,L.ら、Cell,78,739頁（1994））、MCH-2（Fernandes-Alnemri,T.ら、Cancer Res.,55,2737頁（1995）、CPP32（またはYAMAもしくはアポパイン（apopain））（Fernandes-Alnemri,T.ら、J.Biol.Chem.,269,30761頁（1994）;Nicholson,D.W.ら、Nature,376,37頁（1995））、およびCMH-1（またはMCH-3）（Lippkeら、J.Biol.Chem.,（1996）;Fernandes-Alnemri,T.ら、Cancer Res.,（1995））が挙げられる。これらICEホモログの各々、ならびにICE自体は、トランスフェクトされた細胞株において過剰発現される場合、アポトーシスを誘導し得る。ペプチジルICEインヒビターTyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上の阻害は、一次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Lazebnikら、Nature,371,346頁（1994）。本明細書中に記載される化合物はまた、１つ以上のICEのホモログを阻害し得る。従って、これらの化合物は、ICEホモログを含む組織型におけるアポトーシス阻害のために用いられ得る。
インターフェロン-γ誘導因子（IGIF）は、インターフェロン-γ（IFN-γ）のＴ細胞産生を刺激する約18-kDaのポリペプチドである。IGIFは、インビボにて、活性化クッパー細胞およびマクロファージにより産生され、エンドトキシン刺激時に、このような細胞の外に搬出される。従って、IGIF産生を減少する化合物は、このようなＴ細胞刺激のインヒビターとして有用であり、これは次々に、これらの細胞によるIFN-γ産生レベルを低下させる。
IFN-γは、種々の免疫細胞に対する免疫調節効果を有するサイトカインである。特に、IFN-γは、マクロファージ活性化およびTh1細胞選択に関与している（Belardelli,F.、APMIS,103,161頁（1995））。IFN-γは、STATおよびIRF経路を介して遺伝子発現を調節することにより、一部、その効果を発揮する（Schindler,C.およびDarnell,J.E.、Ann.Rev.Biochem.,64,621頁（1995）;Taniguchi,T.、J.Cancer.Res.Clin.Oncol.,121,516頁（1995））。
IFN-γまたはその受容体欠損マウスは、免疫細胞機能に複数の欠陥があり、内毒素ショックに耐性である（Huang,S.ら、Science,259,1742頁（1993）;Dalton,D.ら、Science,259,1739頁（1993）;Car.B.D.ら、J.Exp.Med.,179,1437頁（1994））。IGIFは、IL-12と共に、Ｔ細胞によるIFN-γ産生の強力なインデューサーであると思われる（Okamura,H.ら、Infection and Immunity,63,3966頁（1995）;Okamura,H.ら、Nature,378,88頁（1995）;Ushio,S.ら、J.Immunol.、156,4274頁（1996））。
IFN-γは、様々な炎症性、感染性、および自己免疫性障害および疾患に関連した病状に寄与していることが示されている。従って、IFN-γ産生を減少し得る化合物は、IFN-γ関連症状の影響を改善するのに有用である。
IGIFは、「プロIGIF」と呼ばれる前駆体タンパク質として、合成されている。最近では、ICE/CED-3ファミリーのICEおよび他のメンバーが、プロIGIFのIGIFへの変換、またはインビボでのIFN-γ産生と関連づけられている（PCT出願第PCT/US96/20843号、公開第WO 97/22619号（これらは、本明細書中で参考として援用される））。
従って、プロIGIFのIGIFへの変換を調節し得る組成物および方法は、インビボでのIGIFおよびIFN-γ産生を減少するのに有用であり、それゆえ、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の悪影響を改善するのに有用である。
ICEインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物を表す。ICEのペプチドおよびペプチジルインヒビターが記載されている。PCT特許出願第WO 91/15577号；同第WO 93/05071号；同第WO 93/09135号；同第WO 93/14777号および同第WO 93/16710号；および欧州特許出願第0 547 699号。このようなICEのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（下を参照のこと）において成熟IL-1βの産生を遮断すること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Estrovら、Blood 84,380a（1994））。しかしながら、それらのペプチド的性質のために、このようなインヒビターは、典型的には、所望でない薬理学的特性（例えば、乏しい細胞侵入および細胞活性、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により、特徴づけられる。Plattner,J.J.およびNorbeck,D.W.,in Drug Discovery Technologies,Clark,C.R.およびMoos,W.H.編（Ellis Horwood,Chichester,England,1990）,92-126頁。これは、有効な薬剤への発展を妨害している。
非ペプチジル化合物もまた、インビトロでICEを阻害することが報告されている。PCT特許出願第WO 95/26958号；米国特許第5,552,400号；Dolleら、J.Med.Chem.,39,2438-2440頁（1996）。しかしながら、これらの化合物が、治療的に有用な適切な薬理学的特性を有するか否かは、明らかではない。
さらに、多くのこのような化合物の調製方法は、有利ではない。これらの方法は、毒性で水分感受性の試薬である水素化トリブチルスズを使用する。従って、これらの方法は、実行するのに不便であり、健康上の危険を引き起こし、また、毒性廃棄物の廃棄の問題を引き起こす。さらに、これらの方法により調製した化合物の精製は困難である。ICEインヒビターを調製する好ましい方法は、PCT出願第PCT/US/20843号、公開第WO 97/22619号（これらは、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
従って、慢性および急性のIL-1媒介疾患、アポトーシス、IGIF、またはIFN-γ媒介疾患、ならびに炎症性、自己免疫性、破壊性骨、増殖性、感染性、または変性疾患を予防および処置する薬剤として使用するために、インビボでのICEの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
発明の要旨
本発明は、ICEのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、IL-1、アポトーシス、IGIFまたはIFN-γが媒介する疾患の処置または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ICEの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。さらに、これらは、ペプチジルICEインヒビターと比較して、改良された細胞効力、薬物動態および/または経口バイオアベイラビリティーを有する。
本発明の主要な目的は、次式により表されるICEインヒビターである新規な種類の化合物を提供することにある：
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物および関連化合物を調製する新規プロセスを提供することにある。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を記載する。
本明細書全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
略語
Ac2O 無水酢酸
n-Bu ノルマル−ブチル
DMF ジメチルホルムアミド
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDC 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
Fmoc ９-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
用語「HBV」、「HCV」および「HGV」は、それぞれ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＧ型肝炎ウイルスを意味する
用語「Ki」は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ICE）の活性を阻害する有効性の数値を意味する。Kiの値が低いことは、高い有効性を反映している。このKi値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される（I.H.Segel、Enzyme Kinetics、Wiley-Interscience、1975を参照せよ）。
用語「インターフェロン-γ誘導因子」または「IGIF」は、IFN-γの内因性の産生を刺激できる因子を意味する
用語「ICEインヒビター」は、ICEおよびICEホモログからなる群から選択した１個またはそれ以上の酵素を阻害できる化合物を意味する。ICE阻害は、本明細書中で記述され、参考として援用された方法を用いて測定され得る。当業者は、インビボICEインヒビターが、必ずしも、インビトロICEインヒビターではないことを理解する。例えば、プロドラッグ形態の化合物は、典型的には、インビトロアッセイで活性を殆どまたは全く示さない。このようなプロドラッグ形態は、インビボICEインヒビターを提供するために、患者内の代謝過程または他の生物化学的プロセスによって変更され得る。
用語「サイトカイン」は、細胞間の相互作用を媒介する分子を意味する。
用語「状態」とは、被験体において、有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、障害または効果を意味する。
用語「被験体」とは、動物、または動物由来の１個以上の細胞を意味する。好ましくは、この動物は、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。細胞は、任意の形態をとり得、組織に保持された細胞、細胞クラスター、不死化細胞、トランスフェクトされた細胞または形質転換細胞、および物理的または表現型的に変更された動物由来細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
本願で使用する用語「患者」は、任意の哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を意味する。
用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味し、これは、必要に応じて、その環系内に、不飽和結合を含有し得る。例には、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。
用語「ヘテロ環式」とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、これは、必要に応じて、不飽和結合を含有し得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素および酸素を含む群から選択される。
用語「アリール」は、６個、10個、12個または14個の炭素を含む単環式または多環式の環系であって、その環系の少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。本発明のアリール基は、必要に応じて、R17で単数または複数置換されている。アリール環系の例には、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、ここで、この環系の少なくとも１個の環は、芳香族である。ヘテロ原子は、イオウ、窒素または酸素である。本発明のヘテロアリール基は、必要に応じて、R17で単数または複数置換されている。
用語「ヘテロ環式」とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の環系を意味し、この単環式または多環式の環系は、必要に応じて、不飽和結合を含有し得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素または酸素である。
用語「アルキルアリール」は、アルキル基であって、このアルキル基の水素原子がアリール基で置換されたものを意味する。
用語「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基であって、このアルキル基の水素原子がヘテロアリール基で置換されたものを意味する。
用語「置換」は、化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。
用語「直鎖」は、共有結合原子の連続的な非分枝糸状体を意味する。この直鎖は、置換され得るが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない。
化学式では、括弧は、本明細書中では、分子または基の連結性を表わすために使用される。特に、括弧は、以下を示すように使用される：1）１個より多い原子または基が、特定の原子に結合していること；2）分枝点（すなわち、開き括弧の直前の原子は、括弧内の原子または基、および閉じ括弧の直後の原子または基の両方と結合している）。第一の用途の一例には、「-N（アルキル）2」があり、これは、N原子に結合した２個のアルキル基を示している。第二の用途の一例には、「-C（O）NH2」があり、これは、指示した炭素原子に共に結合したカルボニル基およびアミノ（「NH2」）基を示している。「-C（O）NH2」基は、以下の構造を含めた他の様式で表わすことができる：
本発明の化合物
本発明の１実施態様（A）の化合物は、式（Ｉ）の化合物である：
Zは、-CH2-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、このＣ環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2-、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHCO-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R3は、-H、-エチニル、-シアノ、-アリールまたは-ヘテロアリールであり、ここで、このフェニル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R5は、-OH、-OR8または-N（H）OHである；
R6は、-H、-CH2OR9、-CH2SR10、-CH2N（H）R9、-CH2N（R9）R12、-C（H）N2、-CH2F、-CH2Cl、-C（O）N（R11）R12、-R13または-R14である；
R7は、-C（O）アルキル、-C（O）シクロアルキル、-C（O）アルケニル、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-C（O）ヘテロ環または-C（O）アルキルヘテロ環である；
R8は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R9は、-H、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、または-P（O）R15R16である；
R10は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R11およびR12は、独立して、-H、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R13は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R14は、以下である：
R15およびR16は、独立して、-H、-OH、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-Oアルキル、-Oアリール、-Oヘテロアリール、-Oアルキルアリールまたは-Oアルキルヘテロアリールである；
R17は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-S（O）2NH2、-C（O）H、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-CO2アルキル、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S（O）2N（H）アルキル、-S（O）2N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R18は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、-O-アルキルヘテロアリール、-N（H）アリール、-N（アリール）2、-N（H）ヘテロアリール、-N（ヘテロアリール）2、-N（H）アルキルアリール、-N（アルキルアリール）2、-N（H）アルキルヘテロアリール、-N（アルキルヘテロアリール）2、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキルアリール、-S-アルキルヘテロアリール、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-CO2アリール、-CO2ヘテロアリール、-CO2アルキルアリール、-CO2アルキルヘテロアリール、-C（O）N（H）アリール、-C（O）N（アリール）2、-C（O）N（H）ヘテロアリール、-C（O）N（ヘテロアリール）2、-C（O）N（H）アルキルアリール、-C（O）N（アルキルアリール）2、-C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-C（O）N（アルキルヘテロアリール）2、-S（O）2-アリール、-S（O）2-ヘテロアリール、-S（O）2-アルキルアリール、-S（O）2-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アリール、-S（O）2N（H）-ヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アルキルアリール、-S（O）2N（H）-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（アリール）2、-S（O）2N（ヘテロアリール）2、-S（O）2N（アルキルアリール）2、-S（O）2N（アルキルヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（H）アリール、-N（H）C（O）N（H）ヘテロアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-N（H）C（O）N（アリール）2、-N（H）C（O）N（ヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（アルキルアリール）2または-N（H）C（O）N（アルキルヘテロアリール）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R20は、-アルキル-R18である；
R21は、H、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
ｍは、０または１である；そして
Xは、OまたはSである。
好ましくは、Zは、-O-であり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
あるいは、Zは、-S-であり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
あるいは、Zは、-C（O）-であり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
好ましくは、これらの好ましい化合物において、Cは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピラゾロ、イソチアゾロ、イソキサゾロまたはトリアゾロであって、ここで、このC環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されており、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
さらに好ましくは：
Cは、ベンゾである；
Zは、-O-、-S-または-C（O）-である；
Yは、以下である：
R2は、-C（O）-、-S（O）2、-C（O）C（O）-または-CH2C（O）-である；
R4は、フルオロまたはクロロである；
R5は、-OHである；
R6は、-Hまたは-R14であり、ここで、Xは、Oであり、そして式（i）については、R17は、-Oアルキル、-F-または-Clであり、また、式（ii）については、R18は、アリールであって、ここで、アリールは、フェニルである。
R7は、-C（O）アルキルである；
R8は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチルまたはベンジルである；
Xは、Oである；または
ｍは、０である。
より好ましくは、これらのより好ましい化合物において、Yは、（a）であり、またはR6は、Hである。
最も好ましくは、R1は、イソキノリルであり、またはZは、-C（O）-である。
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Zは、-CH2-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、このC環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHCO-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R3は、H、エチニル、シアノ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、このフェニル環およびヘテロアリール環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、アルキル、シクロアルキル、パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキル、-C（O）アルキル、-CH2NH2、-CH2N（H）アルキルまたは-CH2N（アルキル）2である；
R5は、-OH、-OR8または-N（H）OHである；
R6は、-H、-CH2OR9、-CH2SR10、-CH2N（H）R9、-CH2N（R9）R12、-C（H）N2、-CH2F、-CH2Cl、-C（O）N（R11）R12、-R13または-R14である；
R7は、-C（O）アリール、-C（O）シクロアリール、-C（O）アルケニル、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-C（O）ヘテロ環または-C（O）アルキルヘテロ環である；
R8は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
-R9は、-H、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリール、-ヘテロアリールまたは-P（O）R15R16である；
R10は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R11およびR12は、独立して、-H、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R13は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R14は、以下である：
R15およびR16は、独立して、-H、-OH、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-Oアルキル、-Oアリール、-Oヘテロアリール、-Oアルキルアリールまたは-Oアルキルヘテロアリールである；
R17は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-SO2NH2、-C（O）H、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-CO2アルキル、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S（O）2N（H）アルキル、-S（O）2N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R18は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、-O-アルキルヘテロアリール、-N（H）アリール、-N（アリール）2、-N（H）ヘテロアリール、-N（ヘテロアリール）2、-N（H）アルキルアリール、-N（アルキルアリール）2、-N（H）アルキルヘテロアリール、-N（アルキルヘテロアリール）2、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキルアリール、-S-アルキルヘテロアリール、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-CO2アリール、-CO2ヘテロアリール、-CO2アルキルアリール、-CO2アルキルヘテロアリール、-C（O）N（H）アリール、-C（O）N（アリール）2、-C（O）N（H）ヘテロアリール、-C（O）N（ヘテロアリール）2、-C（O）N（H）アルキルアリール、-C（O）N（アルキルアリール）2、-C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-C（O）N（アルキルヘテロアリール）2、-S（O）2-アリール、-S（O）2-ヘテロアリール、-S（O）2-アルキルアリール、-S（O）2-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アリール、-S（O）2NH-ヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アルキルアリール、-S（O）2N（H）-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（アリール）2、-S（O）2N（ヘテロアリール）2、-S（O）2N（アルキルアリール）2、-S（O）2N（アルキルヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（H）アリール、-N（H）C（O）N（H）ヘテロアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-N（H）C（O）N（アリール）2、-N（H）C（O）N（ヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（アルキルアリール）2または-N（H）C（O）N（アルキルヘテロアリール）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R20は、-アルキル-R18である；
R21は、H、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
ｍは、０または１である；そして
Xは、OまたはSである；
但し、実施態様（E）では、R1が、アリールであって、ここで、アリールが、フェニルであり；
R2が、-OC（O）-であり；
Cが、アリールであって、アリールが、フェニルであり；
ｍが、０であり；そして
R5が、OHであるとき、
-R6は、-CH2OR9ではあり得ず、ここで、
R9は、以下である：
-C（O）アリールであり、そしてアリールは、2,6-ジクロロフェニル、または1-（4-クロロフェニル）-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルである。
上記実施態様では、R8およびR19はまた、独立して、ヘテロ環またはアルキルシクロアルキルであり得る。
好ましくは、Zは、-O-であり、そして他の置換基は、上で定義したものと同じである。
より好ましくは、実施態様（E）では、R6が-CH2OR9であり、そしてR9が-C（O）アリールのとき、アリールは、2,6-ジクロロフェニルではない；そして
R9が-ヘテロアリールのとき、ヘテロアリールは、ピラゾール-5-イルではない。
最も好ましくは、実施態様（E）では、R6が-CH2OR9であり、そしてR9が-ヘテロアリールのとき、ヘテロアリールは、ピラゾリルではない；そして
R9が-P（O）R15R16のとき、R15およびR16は、アリールであって、アリールは、フェニルではない。
あるいは、Zは、-S-である。
あるいは、Zは、-C（O）-である。
好ましくは、
Cは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピラゾロ、イソチアゾロ、イソキサゾロおよびトリアゾロであって、ここで、このC環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されいる；
Yは、以下である：
R2は、-C（O）、-S（O）2、-C（O）C（O）-または-CH2C（O）-である；
R4は、フルオロまたはクロロである；
R5は、-OHである；
R6は、-Hまたは-R14であり、ここで、Xは、Oであり、そして式（i）については、R17は、-Oアルキル、-Fまたは-Clであり、また、式（ii）については、R18は、アリールであって、ここで、アリールは、フェニルである。
R7は、-C（O）アルキルである；
R8は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチルまたはベンジルである；
R9は、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリールまたは-ヘテロアリールである；
Xは、Oである；または
ｍは、０である。
より好ましくは、Cは、ベンゾであり、Yは、（a）であり、そしてR6は、Hである。
他の好ましい化合物およびより好ましい化合物では、Yは、（d）であり、R6は、Hであり、そして他の置換基は、上で記述したものと同じである。
最も好ましくは、R1は、イソキノリルであるか、またはZは、-C（O）-である。
本発明の他の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
複数置換されるとき、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、任意の他の置換基から独立して選択できる。
本発明で想定される置換基および変数の組合せには、単に、安定な化合物の形成を生じるものがある。本明細書で使用する「安定な」との用語は、製造、および当該技術分野で公知の方法による哺乳動物への投与に充分な安定性を有する化合物を意味する。典型的には、このような化合物は、40℃またはそれ以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件なしで、少なくとも１週間にわたって安定である。
置換基は、種々の形状で表わすことができる。これらの種々の形状は、当業者に公知であり、交換可能に使用できる。例えば、フェニル環上のメチル置換基は、以下の形状のいずれかで表わすことができる：
本発明の化合物は、約700ダルトンに等しいかまたはそれより小さい分子量、より好ましくは、約400ダルトンと600ダルトンの間の分子量を有する。これらの好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血流により、容易に吸収できる。この経口利用能は、このような化合物を、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患に対する経口投与処置および予防レジメンに優れた薬剤とする。
本発明の化合物は、溶媒の選択、pH、および当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（特に、R3にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そしてTにカルボン酸基を含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得る。例えば、Yが以下のとき、実施態様（A）の化合物は、ヘミアセタールまたはヘミケタール形態をとる：
Yが以下のとき、アシルオキシケタール形態またはアシルオキシアセタール形態をとり：
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基により、改変できることを理解すべきである。このような改変は、当該技術分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注入による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、およびヒドラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のR3基で生じる。プロドラッグ形態の他の例として、本明細書中に記載される、ヘミケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、アセタール形態、およびエノール形態が挙げられる。
組成物および方法
本発明の化合物は、ICEに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-およびIFN-γ-媒介疾患における事象を標的および阻害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨の破壊（destructive bone）、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ICEを阻害することにより前駆体IL-1βの成熟IL-1βへの転化を阻害する。ICEは、成熟IL-1の生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟IL-1の生成を阻害することにより、IL-1が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）の開始を効果的にブロックする。それゆえ、IL-1β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、IL-1インヒビターとして、効果的に機能する。
本発明の化合物はまた、ICEを阻害することにより、活性で成熟したIGIFへのpro-IGIFの転化を阻害する。ICEは、成熟IGIFの産生に必須であるので、ICEの阻害は、成熟IGIFの産生を阻害することにより、IGIFが媒介する生理学的効果および症状の開始を効果的にブロックする。IGIFは、次には、IFN-γの産生に必須である。ICEは、従って、成熟IGIFの産生を阻害してIFN-γの産生を阻害することにより、IFN-γが媒介する生理学的な効果および症状の開始を効果的にブロックする。
本発明の薬学的組成物および方法は、従って、インビボでのICE活性を抑制するのに有用である。本発明の組成物および方法は、それゆえ、インビボでのIL-1レベル、IGIFレベルまたはIFN-γレベルを抑制するのに有用であり、また、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介状態（疾患、障害または影響を含めて）の進行、重症度または影響を治療または軽減するのに有用である。
従って、本発明の１実施態様は、被験体におけるIGIFの産生を減らす方法を提供し、この方法は、この被験体に、治療有効量のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の他の実施態様は、被験体におけるIFN-γの産生を減らす方法を提供し、この方法は、この被験体に、治療有効量のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
他の実施態様では、本発明の方法は、被験体に、pro-IGIFを活性IGIFに切断できるICE関連プロテアーゼのインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。このようなICE関連プロテアーゼの１つは、上記のようなＸである。本発明は、それゆえ、TXインヒダターを投与することにより、IGIFレベルおよびIFN-γレベルを抑制するための方法および薬学的組成物を提供する。
pro-IGIFを活性IGIF形態に処理できる他のICE関連プロテアーゼもまた、見出される。それゆえ）これらの酵素のインヒビターは、当業者によって確認でき、また、本発明の範囲内に入ると想定される。
本発明の薬学的組成物は、ICEインヒビターまたはそれらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。このような組成物は、必要に応じて、追加の治療剤を含有できる。このような治療剤には、抗炎症剤、マトリックス金属プロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗菌剤、サイトカイン、成長因子、免疫調整剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
この薬学的組成物が、その活性成分として、このICEインヒビターのみを含有する場合、このような方法は、さらに、この被験体に、追加試薬を投与する工程を包含してもよい。このような試薬には、抗炎症剤、マトリックス金属プロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗菌剤、サイトカイン、成長因子、免疫調整剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患を処置するか、または改善する際に有効な量を意味する。用語「予防的有効量」とは、患者におけるIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患を防止するか実質的に軽減するのに有効な量を意味する。
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ICE活性を示す、その代謝物または残留物を（直接的または間接的）に提供できるものを意味する。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびN-（C1-4アルキル）4 +塩が挙げられる。
本発明はまた、本明細書中に記載された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
本発明の化合物は、インビボでのIGIFレベルまたはIFN-γレベルを制御し、そしてIL-1、アポトーシス、IGIFまたはIFN-γにより媒介される疾患を治療するかまたはその影響の進行または重症度を軽減する通常の様式で、使用できる。このような処置方法、それらの投薬量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および手法から、当業者により選択できる。
例えば、本発明の化合物は、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患を罹患している患者に、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重症度を低減するのに有効な量で投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせることができる。
あるいは、本発明の化合物は、IL-1、アポトーシス-、IGIFまたはIFN-γ-媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を処置または保護する組成物および方法で、使用できる。これらの化合物は、薬学的組成物中のICEインヒビターの通常の利用と矛盾しない様式で、単独でまたは本発明の他の化合物と共に、このような組成物中で使用できる。例えば、本発明の化合物は、ワクチン中で通常使用される薬学的に受容可能なアジュジントと組み合わされ、そしてIL-1-、アポトーシス-、IGIFまたはIFN-γ-媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を保護する予防的有効量で投与され得る。
本発明の化合物はまた、種々のIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ媒介疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他のICEインヒビターと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびIL-1β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。
本発明の化合物はまた、IL-1-媒介疾患症状（例えば、炎症）を防止するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロン-α、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびEPO）、プロスタグランジン、または抗菌剤（例えば、3TC、ポリ硫化多糖類、ガンシクロビル（ganiclovir）、リバビリン、アシクロビル、α-インターフェロン、トリメトトレキセートおよびファンシクロビル）またはこれらのプロドラッグまたは関連化合物と組み合わせて、投与できる。
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それらは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または予防組成物は、本発明のICEインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せを含み得る。
本発明の薬学的組成物で使用し得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、および自己乳化薬剤送達系（SEDDS）（例えば、α-トコフェロール、ポリエチレングリコール1000スクシネート）、または他の類似のポリマー性送達マトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合には、処方物のpHは、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、好都合に使用される。この目的には、任意のブランドの不揮発性油も使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化したタイプ）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Phamacopia Helvetica, Ph. Helvまたは類似のアルコール）を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味料および/または香料および/または着色剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
所望の処置が、局所的な適用により容易にアクセスされ得る領域または器官を包含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油（white petroleum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール（cetearyl）アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物により、または適切な洗腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
活性成分化合物の１日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは、１日あたり0.5〜約75mg/kg体重、最も好ましくは、１日あたり約１mg/kg体重と50mg/kg体重の間の投薬量レベルは、以下を含むIL-1-、アポトーシス-、IGIF-またはIFN-γ-媒介疾患の防止および処置のための単独療法に有用である：炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人性呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、感染性肝炎、若年性糖尿病、扁平苔癬、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、ネフローゼ症候群、および過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされる炎症またはアポトーシス成分を有する肝臓または他の器官に局在化した影響を持つ全身性疾患。
代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。好ましくは、このような調製物は、約20〜約80％の活性化合物を含む。
本発明の組成物が、ICEインヒビターおよび１種またはそれ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含有する場合、このICEインヒビターおよび追加試薬の両方は、単一療法レジメンで通常投与される投薬量の約10％〜80％の間の投薬量レベルで、存在すべきである。
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が要求とされ得る。あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。
本発明の化合物により処置または予防され得るIL-1媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物により処置または予防され得るアポトーシス媒介疾患には、変性疾患が挙げられる。
処置または予防され得るIL-1媒介炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎である。
処置または予防され得るIL-1媒介自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。
処置または予防され得るIL-1媒介破壊性骨障害には、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIL-1媒介増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIL-1媒介感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物により処置または予防され得るIL-1媒介変性疾患またはIL-1媒介壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この変性疾患は、アルツハイマー病である。
本発明の化合物により処置または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症またはアポトーシス成分を有する他の疾患は、本発明の化合物により処置または予防され得る。このような疾患は、肝臓または他の器官に局在化した影響を有する疾患または全身性疾患であり得、例えば、過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされ得る。
本発明の化合物により処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介疾患には、炎症性症状、感染性症状、自己免疫性症状、増殖性症状、神経変性疾患および壊死性症状が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血および成人性呼吸促進症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、肝炎または成人呼吸窮迫症候群である。
処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介感染性疾患には、肝炎、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
処置または予防され得るIGIF-またはIFN-γ-媒介自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、若年性糖尿病、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、扁平苔癬（lichenplanus）、移植片対宿主病、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症およびネフローゼ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、若年性糖尿病、乾癬、移植片対宿主病または肝炎である。
本発明は、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-、IFN-γ-媒介疾患を予防し処置するために、本明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのインヒビター剤として使用され得る。
本発明の化合物はまた、ICEまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、ICEおよびICEホモログについての生化学または細胞アッセイにおける標的ペプチドのタンパク質分解をブロックするために使用され得、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用途のための拘束基質として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。
本発明のICEインヒビターは、通常の技術を用いて、合成され得る。有利なことには、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から、うまく合成される。
本発明の化合物は、公知の最も容易に合成されるICEインヒビターに入る。以前に記載された多くのICEインヒビターは、４個またはそれ以上のキラル中心および多数のペプチド結合を含有する。本発明の化合物が比較的に容易に合成され得ることは、これらの化合物を大規模に生成する際に、有利となることを意味する。
例えば、本発明の化合物は、本明細書中で記述のプロセスを用いて調製され得る。当業者に理解され得るように、これらのプロセスは、本願で記述し請求した化合物を合成し得る唯一の手段ではない。さらに別の方法は、当業者に明らかである。加えて、本明細書中で記述した種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、別の順序または順番で行ってもよい。
本発明の化合物N-アシルアミノ化合物を調製する好ましい方法は、以下の工程を包含する：
a）不活性溶媒、トリフェニルホスフィン（phoshine）、求核性捕捉剤およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（0）の存在下にて、不活性雰囲気下にて、室温で、カルボン酸をN-アロック（alloc）保護アミンと混合する工程；そして
b）工程a）の混合物に、HOBTおよびEDCを添加する工程；
そして、必要に応じて、以下のさらなる工程を包含する：
c）工程b）の混合物を、酸およびH2Oを含む溶液の存在下にて加水分解する工程であって、ここで、工程b）の混合物は、必要に応じて、加水分解前に濃縮される。
好ましくは、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である。
好ましくは、求核性捕捉剤は、ジメドン（dimedone）、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。さらに好ましくは、求核性捕捉剤は、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
好ましくは、この溶液は、約１〜90重量％で、トリフルオロ酢酸を含有する。さらに好ましくは、この溶液は、約20〜50重量％で、トリフルオロ酢酸を含有する。
あるいは、この溶液は、約0.1〜30重量％で、塩酸を含有する。さらに好ましくは、この溶液は、約５〜15重量％で、塩酸を含有する。
さらに好ましくは、上記プロセスにおいて、不活性溶媒が、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物であり、そして求核性捕捉剤は、ジメドン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
最も好ましくは、上記プロセスにおいて、不活性溶媒は、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物であり、そして求核性捕捉剤は、トリメチルシリルジメチルアミンまたはジメチルバルビツール酸である。
好ましくは、N-アシルアミノ化合物は、式（Ｖ）を有する本発明の化合物である：
（Ｖ）
R22は、以下である：
R24は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環であり、そして他の置換基は、上で記述のものと同じである。
これらの好ましいプロセスでは、カルボン酸は、R22OHであり、そしてN-アロック（alloc）保護アミンは、以下である：
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例 １
化合物5aおよび6aは以下に記載されるように調製した。
ベンジル2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート（2）。ベンジル2-［（3S）-3-アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート塩酸塩１（1.277g, 3.52mmol）およびイソキノリン-1-カルボン酸（670mg, 3.87mmol）をジメチルホルムアミド（DMF）およびジクロロメタン（CH2Cl2）（それぞれ10ml）に入れた溶液へ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（523mg, 3.87mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）（880mg, 4.58mmol）およびトリエチルアミン（Et3N）（1.2ml, 8.8mmol）を加えた。反応系を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして10％NaHSO4、飽和NaHCO3、H2O、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートしてゴム状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより7/3（CH2Cl2/EtOAc）で溶出して精製することで、表題化合物を1.56g（79％）得た。
2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタン酸（3）。ベンジル2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタノエート２（1.56g, 2.78mmol）および10％パラジウム（炭素上）500mgを、メタノール20ml中に入れ、そして水素を充填し、そして３時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物を1.08g（100％）得た。化合物は更なる精製をせずに使用した。
（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-N-［（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル］-5-アセトアミド。（5a）10mlのDMFおよびCH2Cl2溶液中の、2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾキザゼピン-5-イル］-エタン酸３、N-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン４（803mg, 2.76mmol）（Chapman,Bioorg.& Med.Chem.Letters,2,p.613（1992））、およびジメチルバルビツール酸（1.08g, 6.9mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（320mg, 0.276mmol）、HOBT（286mg, 2.12mmol）、およびEDC（575mg, 3mmol）を加えた。反応系は室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10％NaHSO4、飽和NaHCO2、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水NaSO2で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートしてゴム状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより7/3（CH2Cl2/EtOAc）で溶出して精製することで、白色固体の表題化合物を850mg（69％）得た。
化合物10a、10b、11a、および11bは以下のように調製した。
メチル2-［（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3.4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタノエート（8a）を、７と２で報告された3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸との反応から調製して、表題化合物を1.83g（78％）得た。
2-［（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタン酸（9a）。15mlのメタノールおよび15mlのTHF中のメチル2-［（3S）-3（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3.4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル］-エタノエート8a（1.8g, 4.34mmol）溶液に1N NaOH 8.7mlを加え、溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を約10mlまでエバポレートし、次いで100mlの水で希釈した。溶液を6N HClで酸性化し、そして生じた沈殿物を回収し、そして乾燥して、表題化合物（白色固体として）を1.64g（94％）得た。
（3S）-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-5-アセトアミド（10a）を、５の調製に用いられた方法によって４および9aから合成し、表題化合物を1.18g（93％）得た。
2-［（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-1-イル]-エタン酸（9b）を、9aで報告された方法に従って8bから調製し、表題化合物を1.32g（95％）得た。
（3S）-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5H-1,5-ベンゾチアゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-5-アセトアミド（10b）を、５の調製に用いる方法で４および9bから合成し、表題化合物（白色粉末として）を1.65g（85％）得た。
化合物16a、17a、16b、および17bを以下に記載するように調製した。
ベンジル2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタノエート（14a）。12の溶液（800mg, 1.825mmol）を無水HClガスで３分間泡立たせた後、室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下でエバポレートし、ベンジル2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタノエート塩酸塩13aを（白色固体として）得た。
DMFおよびCH2Cl2（それぞれ５ml）中の13aおよび3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸（307mg, 1.85mmol）の溶液を、HOBT（250mg, 1.85mmol）、EDC（421mg, 2.2mmol）、およびトリエチルアミン（0.64ml, 4.56mmol）を加えた。反応系を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc（150ml）で希釈し、10％NaHSO4、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、ゴム状物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによってCH2Cl2/EtOAc 7/3で溶出して精製することで表題化合物を545mg（62％）得た。
2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタン酸（15a）を、化合物３で報告された方法により14aから調製し、表題化合物を500mg（73％）得た。
（3S）-2,5-ジオキソ-3-（3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ（tetrahydo）-1H-1-ベンザゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-1-アセトアミド（16a）を、５の調製に用いられた方法によって４と15aより合成し、表題化合物を320mg（39％）得た。
2-（（3S）-2,5-ジオキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-1-イル）-エタン酸（15b）を、３を調製するのに用いられた方法により14aから調製し、表題化合物を568mg（100％）得た。
（3S）-2,5-ジオキソ-3-（イソキノリン-1-オイル）アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-N-（（2RS, 3S）-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル）-1-アセトアミド（16b）を、５の調製に用いられた方法で15bから合成し、表題化合物（白色粉末として）を425mg（52％）得た。
ICE阻害
本発明者らは、実施例５および９で記載された方法を用いて、本発明の化合物の阻害定数（Ki）、およびIC50値を得た。表１は、選択された本発明の化合物のデータを列挙する。
1． UV-可視基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、スクシニル-Tyr-Val-Ala-Asp-p-ニトロアニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、Reiter,L.A.,Int.J.Peptide Protein Res.,43、87〜96頁（1994）に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
65μl 緩衝液（10mM Tris、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）
10μl ICE（約１mOD/分の速度を得るために、最終濃度50nM）
５μl DMSO/インヒビター混合物
20μl 400μM基質（80μMの最終濃度）
100μl 全反応容量
この可視ICEアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここで列挙した順序で、このウェルに、緩衝液、ICEおよびDMSO（もし、インヒビターが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点から始めて15分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレートリーダーを、37℃でインキュベートするようにセットする。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、37℃で20分間での405〜603nmの発色団（pNA）の放出を追跡することによりモニターする。データの直線フィッティング（linear fit）を行い、その速度をmOD/分で計算する。インヒビターの関与する実験中には、DMSOだけが存在しており、他の実験では、100μlの容量を補うために緩衝液を用いる。
２． 蛍光基質を用いる酵素アッセイ
本アッセイは本質的にThoronberryら、Nature,356 pp.768-774頁（1992）に従って、その論文中で参照される基質17を使用して実施される。その基質は、アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリン（AMC）である。以下の成分が混合される：
65μl 緩衝液（10mM Tris、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）
10μl ICE（最終濃度２〜10nM）
５μl DMSO/インヒビター溶液
20μl 150μM基質（最終30μM）
100μl 総反応容量
本アッセイは96ウェルマイクロタイタプレートで実施される。緩衝液、およびICEをウェルに加える。成分を温度制御ウェルプレート中で37℃で15分間インキュベートしたままにする。15分間のインキュベーション後、基質を直接ウェルに加えることによって反応を開始させ、そして反応を37℃で30分間、AMC発蛍光団の放出に従って、励起波長の380nmおよび放射波長の460nmを用いて監視する。各ウェルにおいてデータの直線フィッティングを行い、そして速度を秒当たりの蛍光の単位で決定する。
酵素阻害定数（Ki）の決定もしくは阻害の態様（競合、不競合、もしくは非競合）の決定に対して、本酵素アッセイにおける種々のインヒビター濃度で決定される速度データは、標準的な酵素動力学的等式に対してコンピュータ適合する（Segel,I.H.,Enzyme Kinetics,Wiley-Interscience,1975参照のこと）。
不可逆的インヒビターの二次速度定数の決定は、Morrisonの進行等式（the progress equation）に対して、蛍光体 対 時間データをフィッティングさせて実施した。Morrison,J.F.,Mol.Cell.Biophys.,２,347-368頁（1985）。Thornberryらは、ICEの不可逆性インヒビターの速度定数の測定のための、これらの方法の記載を公表した。Thornberry,N.A.ら、Biochemistry,33,3923-3940頁（1994）。化合物について、先行する複合体形成がないことを動力学的に観察し得る場合、二次速度定数（Kinact）は、Kobs 対 インヒビター濃度［I］の線形のプロットの傾きから直接導かれる。化合物について先行する酵素に対しての複合体形成が検出され得る場合、Kobs 対［I］の双曲線プロットが、飽和速度式にフィッティングさせて最初にKiおよびK’を求める。次いで、二次速度定数Kinactを、K’/Kiにより与える。
３． PBMC細胞アッセイ
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）もしくは富化接着（Enriched Adherent）単核細胞の混合群を用いるIL-1βアッセイ
ICEによるプレIL-1βプロセシングは、細胞培地中で、種々の細胞供給源を使用することで測定し得る。健康なドナーから得られたヒトPBMCは、亜型リンパ球混合群および単核細胞から得られ、これは多くの種類の生理的刺激に応答して、インターロイキンおよびサイトカインのスペクトルを生じる。PBMCからの接着単核細胞は、通常のモノサイトの富化供給源を提供し、これは活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的研究のためのものである。
実験的手順：
試験化合物の一連の初期希釈物（DMSOもしくはエタノール中）を調製し、その後RPMI-10％FBS培地（２mMのL-グルタミン、10mMのHEPES、50Uおよび50μg/mlのpen/strep）中でそれぞれ希釈し、最終試験濃度（0.4％ DMSO、もしくは0.4％ エタノールを含有する）の４倍（４×）にて薬剤を得る。DMSOの最終濃度は、全ての薬剤希釈物に対して0.1％である。ICE阻害アッセイにおいて決定される試験化合物についての見かけのKiを考慮する濃度滴定は、一般的に、最初の化合物のスクリーニングとして使用される。
一般的に、5-6の化合物希釈物を試験し、その細胞成分のアッセイを、各細胞培養物上清について二連のELISA測定を用いて、二連で行う。
PBMC単離およびIL-1アッセイ
１パイントのヒト血液から単離されたバフィーコート細胞（血漿プラス（plus）細胞の40〜45mlの最終容量を生じる）を、培地によって80mlまで希釈し、LeukoPREP分離管（Becton Dickinson）を各々細胞懸濁液10mlに被せた。15分間の1500〜1800×gでの遠心分離後、血漿/培地層を吸引し、次いで単核細胞層をパスツールピペットで回収し、そして15mlのコニカル遠心分離管（Corning）へ移す。容量が15mlになるまで培地を追加し、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして300×gで15分間遠心分離する。PBMCペレットを、少容量の培地内で再懸濁させ、細胞を計数しそして６×106細胞/mlに調整する。
細胞アッセイに対して、24ウェルフラットボトム組織培養プレート（Corning）の各ウェルに、細胞懸濁液1.0ml、試験化合物希釈液0.5mlおよびLPS溶液（Sigma#L-3012; 完全にRPMI培地で調製した溶液20ng/ml; 最終LPS濃度５ng/ml）0.5mlを添加する。試験化合物およびLPSの0.5mlの添加は、通常、ウェルの内容物を混合するには十分である。３つのコントロール混合物を、実験毎に、LPS単独で、溶媒ビヒクルコントロール、および/もしくは最終的な培地容量を2.0mlに調整するための追加的な培地のいずれかを用いて実施する。細胞培養物を37℃で16〜18時間、５％CO2存在下でインキュベートする。
インキュベート期間終了時に細胞を採集し、そして15mlコニカル遠心分離管に移す。10分間、200×gでの遠心分離後、上清を採集し、そして1.5mlエッペンドルフチューブに移す。細胞ペレットが、プレ-IL-1β特異的抗血清を用いるウェスタンブロッティングもしくはELISAにより、細胞ゾル抽出物内のプレ-IL-1βおよび／または成熟IL-1β内容物の生物化学的評価に利用され得ることに留意すべきである。
接着単核細胞の単離：
PBMCを単離し、上述の様に調製する。培地（1.0ml）を最初にウェルに添加し、続いてPBMC懸濁液0.5mlを添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、そして非接着細胞を各ウェルから吸引する。次いでウェルを培地1.0mlで３回緩やかに洗浄し、そして最終的に培地1.0mlで再懸濁させる。接着細胞の富化は、一般的に１ウェル当たり2.5〜3.0×105の細胞を生じる。試験化合物の添加、LPS、細胞インキュベーション条件、および上清のプロセシングは上述の通りに進む。
ELISA:
本発明者らは、成熟IL-1βの測定用にQuantikine kits（R&D Systems）を使用している。アッセイを製造者の指示に従って実施する。PBMCおよび接着単核細胞の両者において、約１〜３ng/mlの成熟IL-1βレベルで正のコントロールが確認される。ELISAアッセイを、LPS-ポジティブコントロールに由来する、試験パネルにおける上清の最適な希釈を選択するために、上清の希釈を１：５、１：10、および１：20で実施する。
化合物の阻害効力は、IC50値によって表され得、これはポジティブコントロールと比較して50％の成熟IL-1βが上清中に検出されるところのインヒビター濃度である。
熟練した開業医は、本明細書中で述べられるような細胞アッセイで得られた値は、多様なファクターに依存し得ることを理解する。必然的にその値は、明確な定量的結果を表し得ない。
実施例 ６
インビボにおける生物学的利用能の決定
薬剤（10〜100mg/kg）を、エタノール/PEG/水、β-シクロデキストリン、ラブロゾール（labrosol）/水、もしくはクレモホル（cremophor）/水で、ラットに経口投与した（10mL/kg）。血液サンプルを、投与後0.25、0.50、１、1.5、２、３、４、６、および８時間後に頸動脈から取り出し、血漿と分離するために遠心分離し、-70℃で分析まで保存した。アルデヒド濃度をHPLC/MSを用いて決定した。データの薬物動態学的解析を、RStrip（MicroMath Software, UT）を用いた非線形回帰（nonlinear regression）により実施した。薬物利用度値を以下のように決定し得る：（経口プロドラッグ投与後の薬剤のAUC/薬剤の静脈投与後の薬剤AUC）×（静脈内投与/経口投与）×100％。
表２の結果は、プロドラッグ16bが、経口投与の際に重大な血液レベルを与えることを示す。
マウスにおける薬物動態学的研究
ペプチジルICEインヒビターは、100μ/min/kg以上のクリアランス（clearance）速度で急速にクリアランスされる。低いクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジルICEインヒビターに比例して薬物動態学的特性が改善される。
本発明の化合物のクリアランス速度（μ/分/kg）は、以下に記述した方法の使用で得られ得る：
サンプル調製および投与
化合物を、無菌TRIS溶液（0.02M、もしくは0.05M）に濃度2.5mg/mlで溶解させる。完全な溶液を保証する必要がある場合、サンプルを最初に最小量のジメチルアセトアミド（最大で総溶液容積の５％）に溶解させ、ついでTRIS溶液で希釈する。
薬剤溶液を尾部静脈を介して、例えば一回の薬物投与で25mg/kgを与える投与量10ml/kgで、CD-1マウス（Charles River Laboratories-26-31g）に投与する。
マウスに各時点（timepoint）（一般的に２分〜１時間）にグループ（例えば５匹）で投与し得、次いで適切な時間に動物にハロタンで麻酔をかけ、そして血液を頸静脈切断により、個々のヘパリン化管に収集する。血液サンプルを０℃まで冷却し、次いで血漿を分離し、そしてアッセイまで-20℃で保存する。
バイオアッセイ
血漿サンプル中の薬剤濃度を、０UVもしくはMS（ESP）検出を用いたHPLC分析によって決定する。無勾配条件下で実行する、C1からC18までの種々の結合相を水溶性緩衝液／アセトニトリル混合物からなる溶離液と共に使用する、逆層クロマトグラフィーを使用する。
定量化は、スパイキング（spiking）血漿によって、0.5〜50μg/mlの範囲の濃度で与える薬剤溶液を用いて構成されるキャリブレーション曲線を用いる外部の標準法による。
分析の前に、血漿サンプルを、アセトニトリル、メタノール、トリクロロ酢酸、もしくは過塩素酸の添加によって除タンパクし、続いて10,000gで10分間、遠心分離する。20μl〜50μlのサンプル容量を、分析のために注入する。
投与およびサンプリング手順の例
薬剤を無菌0.02MTris溶液に溶解して2.5mg/mlの溶液にして、５匹のオスCD-1マウスの11のグループに尾部静脈を介して、投与量25mg/kgで投与する。以下の各時点（２、５、10、15、20、30、45、60、90、および120分）で、動物の一つのグループに麻酔をかけ、血液をヘパリン化管に収集する。分離後、血漿をアッセイまで-20℃で保存する。
アッセイ例
血漿のアリコート（150μl）は、５％過塩素酸（５μl）で処理し、次いでボルテックシング（vortexing）によって混合し、遠心分離前に90分間放置させることを許容する。得られた上清を分離し、20μlをHPLC分析に注入する。
HPLC条件例
ペプチジルICEインヒビターを、80ml/min/kg以上のクリアランス速度で急速にクリアランスする。より小さいクリアランス速度を有する化合物は、ペプチジルICEインヒビターに比較して薬物動態学特性が改善される。
本発明の化合物のラットにおけるクリアランス速度（ml/分/kg）は、以下に記述した方法の使用で得られ得る。
インビボにおけるラットクリアランスアッセイ
手順の例
麻酔下でのラットの頸静脈および頸動脈血管へのカニューレ挿入を、薬物動態学的特性の研究の１日前に実施する。M.J.Free,R.A.Jaffee;’Cannulation techniques for the collection blood and other bodify fluids’;Animal Models中;p.480-495;N.J.Alexander,Ed.;Academic Press;（1978）。薬剤（10mg/mL）を頸静脈静脈を通して、ビヒクル（通常以下から構成される：プロピレングリコール／生理食塩水、１：１の比で重炭酸ナトリウム100mMを含有する）で適用する。動物に薬剤10〜20mg/kgを投与し、血液サンプルを０、２、５、７、10、15、20、30、60、および90分で内在頸動脈カテーテルから取り出す。血液を血漿に遠心分離し、分析まで-20℃で保存する。データの薬物動態学的分析を、RStrip（MicroMath Software, UT）および／もしくはPcnonlin（SCI Software, NC）のような標準ソフトウェアを用いた非線形回帰によって実施し、クリアランス値を得た。
分析の例
ラットの血漿を、等量のアセトニトリル（0.1％TFAを含有する）で抽出する。次いでサンプルを、約1,000Xgで遠心分離し、上清を勾配（gradient）HPLCで分析する。典型的なアッセイ手順を以下に記載する。
血漿200μLをアクリロニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）200mL、および50％塩化亜鉛水溶液10μLで沈殿させ、ボルテックスし、次いで約1000Xgまでで遠心分離して、上清を回収しHPLCで分析する。
実施例 ９
IL-1β生産に対する全血アッセイ
本発明の化合物の全血アッセイIC50値は、以下に記述された方法を用いて得た：
目的
全血アッセイは、IL-1β（もしくは他のサイトカイン）生産、および潜在インヒビターの測定のための単一の方法である。本アッセイシステムの、そのリンパ球および炎症細胞タイプの完全な補体、血漿タンパク質のスペクトルならびに赤血球細胞を伴う複雑性は、インビボにおけるヒトの生理的条件の理想のインビトロ代表例である。
材料：
パイロジェン-フリー（Pyrogen-free）注射器（約30cc）
凍結乾燥されたNa2EDTA（4.5mg/10ml管）を含有するパイロジェン-フリー無菌真空管
ヒト全血サンプル（約30〜50cc）
1.5mlエッペンドルフ管
試験化合物ストック溶液（DMSOもしくは他の溶媒中に約25mM）
内毒素-フリー塩化ナトリウム溶液（0.9％）およびHBSSリポポリサッカライド（Sigma; Cat.# L-3012）の、HBSS中１mg/mlのストック溶液
IL-1β ELISAキット（R & D Systems; Cat # DLB50）
TNFα ELISAキット（R & D Systems; Cat # DTA50）
ウォーターバスもしくはインキュベータ
全血アッセイ実験手順
インキュベータもしくはウォーターバスを30℃に設定する。血液のアリコート0.25mlを、1.5mlのエッペンドルフ管に入れる。注意：アリコート２回毎の後に、全血サンプル管を確実に反転させること。反復試験における差異は、細胞が沈殿し、かつ均一に懸濁していない場合、結果として起こり得る。正的置換ピペットの使用は、また反復試験アリコート間の差異を最小限度にする。
無菌パイロジェン-フリー生理食塩水中の薬剤希釈液を、連続希釈によって調製する。ICE阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に対する、見かけのKiを一括して考える一連の希釈は、一般的に最初の化合物スクリーンに使用される。極端に疎水性な化合物では、溶解度を強めるために同じ血液ドナーから得られる新鮮な血漿中、もしくはPBS含有５％DMSO中の化合物希釈液を調製する。
試験化合物希釈液もしくはビヒクルコントロールを25μｌ加え、サンプルを穏やかに混合する。次いでLPS溶液（新たに調製し貯蔵したもの250ng/ml：LPS最終濃度5.0ng/ml）を5.0μl加え、再び混合する。管を30℃で16〜18時間、時折混合しながらウォーターバス中でインキュベートする。代わりに、管を同じインキュベーション時間、４rpmに設定した回転子（rotator）中に置き得る。このアッセイは、以下のコントロールと共に、二組もしくは三組用意されるべきである：ネガティブコントロール-LPSなし、；ポジティブコントロール-試験インヒビターなし、；ビヒクルコントロール-実験中で用いられるDMSOもしくは化合物溶媒が最高濃度。追加の生理食塩水を、容量を平均化するために、コントロールおよび実験の両方の全血試験サンプルに対して、全てのコントロール管に加えられる。
インキュベーション時間終了後、全血サンプルをマイクロヒュージ（microfuge）内で10分間約2000rpmで遠心分離し、血漿を新しいマイクロヒュージ管に移し、必要な場合、残存血小板を小球にするために1000xgで遠心分離する。血漿サンプルは、ELISAによるサイトカインレベルのアッセイ前に、-70℃で冷凍貯蔵し得る。
ELISA:
R & D Systems（614 McKinley Place N. E. Minneapolis,MN 55413）のQuantikineキットが、IL-1βおよびTNFαの測定用に使用され得る。アッセイを製造者の指示に従って実施する。個々の範囲内で正のコントロールにおける約１〜５ng/mlのIL-1βレベルを、観察し得る。全てのサンプルに対し、血漿の１：200希釈液が、ELISA標準曲線の線形範囲へ落ちる結果を生じるELISAの実験に対して、通常十分であった。全血アッセイにおいて差異を確認する場合、標準希釈を最適化することが必要であり得る。Nerad,J.L.ら.,J.Leukocyte Biol.,52,pp.687-692（1992）。
実施例 10
ICEホモログの阻害
１．ICEホモログの単離
バキュロウイルス（baculovirus）発現システムを使用した昆虫細胞におけるTX発現。TX cDNA（C.Faucheuら.,EMBO,14,p.1914（1995））を修飾pVL1393トランスファーベクター中へサブクローンし、得られたプラスミド（pVL1393/TX）をウイルスDNAと共に昆虫細胞中へコトランスフェクトし、そして組換えバキュロウイルスを同定する。高価組換えウイルス株の発生後、可視ICEアッセイを使用して、培地をTX活性について試験する。典型的に、組換えウイルス株を有するMOI５においてのSpodoptera fugiperda（Sf9）昆虫細胞の感染は、48時間後に4.7μg/mlの最大発現を結果として生じる。ICEはアッセイにおいて、標準として使用される。
ICEもしくはTXのアミノ末端T7標識バージョンもまた、発現する。組換えタンパク質の同定および精製を補助するために独自に設計された、種々の構造物もまた、発現の異なるレベルの発現の試験、および異なるホモログにより経験されるアポトーシスの相対的なレベルの試験を許容する。感染させたSf9細胞におけるアポトーシス（トリパンブルー除外アッセイを使用して試験される）は、ICEもしくはTX系を発見する系列において、ウイルスDNAのみで感染した細胞に対して、相対的に増加する。
E. colio.におけるN-末端（His）6-標識CPP32の発現および精製。Ser（29）で始まるCPP32ポリペプチドをコードするcDNA（Alnemriら，1994）を、PCRをXhoI位置内のcDNAの5’および3’末端に加えたプライマーでPCR増幅し、得られたXhoIフラグメントをXho I切断pET-15b発現ベクターへ結合し、融合タンパク質のN末端で（his）6標識との、インフレーム融合を作製する。予想される組換えタンパク質はアミノ酸配列がMGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLEで始まり、ここでLVPRGSはトロンビン開裂部位を表し、Ser（29）で始まるCPP32が続く。プラスミドを有するE.Coli. BL21（DE3）は30℃で対数期に増殖し、次いで0.8mMIPTGで誘導される。細胞はIPTG添加後２時間で採集される。溶解液を調製し、可溶タンパク質をNi-アガロースクロマトグラフィーで純化される。全ての発現CPP32タンパク質はプロセス形状にされる。N-末端配列分析は、プロセシングがAsp（175）とSer（176）の間の確実な部位に起こることを示すべきである。200mlの培養から、約50μgのCPP32タンパク質が得られ得る。活性部位滴定によって決定されるように、精製タンパク質は完全に活性である。プロテアーゼ調製はまた、インビトロでの開裂PARPにおいて、合成DEVD-AMC基質と同様に、非常に活性である（Nicholsonら.,19 95）。
２．ICEホモログの阻害
ICEホモログに対する可逆性インヒビターのパネル選択性が得られ得る。ICE酵素アッセイはWilsonら（1994）に従って、YVAD-AMC基質（Thornberryら., 1992）を用いて実施される。TX活性のアッセイは、ICEと同一の条件下で、ICE基質を用いて実施される。CPP32のアッセイは、DEVD-AMC基質を用いて実施される（Nicholsonら.,1995）。
ICEの不活性、および選択された不可逆インヒビターを有するICEホモログの不活性に対する二次速度定数が得られる。
実施例 11
アポトーシスの阻害
U937細胞においてFas誘導化されたアポトーシス。化合物は、それらの抗Fas誘導化アポトーシスを阻害する能力を評価され得る。非刺激U937細胞において、RT-PCRを用いて、ICE、TX、ICH-1、CPP32およびCMH-1をコードするmRNAの使用が検出され得る。この細胞系列はアポトーシスの研究に使用され得る。例えば、U937細胞を培養において１x105細胞/mlで播種し、そして約５x106細胞/mlに成長する。アポトーシス実験において、２x106の細胞を１mlのRPMI-1640-10％FBS中の、24ウェルの組織培養プレート中に置き、100ng/mlの抗Fas抗原抗体で刺激する（Medical and Biological Laboratories, Ltd.）。37℃で24時間のインキュベーション後、アポトーシス細胞のパーセントをApoTag試薬を使用するFACS分析で決定される。
全ての化合物を最初に20μMで試験し、IC50値を決定するため活性化合物で滴定を実施する。
実施例 12
インビボにおける抗炎症試薬の有効性のための急性アッセイ
LPS誘導化IL-1β生産。
有効性をLPS（20mg/kg IP）をチャレンジ（challenge）されたCD1マウス（例えば、ｎは条件あたり６）で評価する。試験化合物を、オリーブオイル：DMSO：エタノール（90：５：５）中で調製し、LPSの１時間後にIP注射によって投与する。血液を、LPSチャレンジ後７時間で採取する。血清IL-1βレベルをELISAで測定する。
化合物をまた、吸収の評価のために、経口胃管栄養法によって投与する。経口的に投与される、IL-1β分泌を阻害する化合物は、ICEインヒビターのような化合物、および抗炎症薬のような化合物の潜在的な経口効果を暗示する。
実施例 13
プロドラッグの血液レベルの測定
マウスに、0.5％カルボキシメチルセルロース内で調製された化合物の一回のp.o.（経口）用量（例えば、50mg/kg）を投与する。血液サンプルを、投与後１および７時間後に採集する。血清を、等量のアセトニトリル（２％のギ酸を含有する）を用いる沈殿、続く遠心分離により抽出する。上清を液体クロマトグラフィー-質量分析計（ESI-MS）で、0.03〜３μg/mlの検出レベルで分析する。検出可能な血液レベルを、このように検出する。
実施例 14
ICE阻害アッセイ-IGIF
IGIFは、実施例５において記述されるICE阻害アッセイにおけるIL-1に代用し得る。従って、IGIF生産を減少するICE阻害の可能性を決定し得る。
例えば、ヒトPBMCアッセイを実施するために、ヒト軟膜細胞は血液ドナーから得られ得、末梢血単核細胞（PBMC）はLeukoPrep管（Becton-Dickinson,Lincoln Park, NJ）での遠心分離で単離され得る。PBMCを24ウェルのCorning組織培養プレートに添加し（３×106ウェル）、１時間後に37℃でインキュベートし、穏やかな洗浄により非接着性細胞を除去する。接着性単核細胞をRPMI-1640-10％FBS２m1中のICEインヒビター有りもしくは無しのLPS（１μg/ml）で刺激する。37℃で16〜18時間のインキュベーション後、IGIFおよびIFN-を、培養上清み中ELISAによって定量する。
実施例 15
化合物の抗ウイルス効果が、種々のインビトロおよびインビボアッセイによって評価され得る。例えば、化合物はインビトロにおいてウイルス複製アッセイを試験され得る。インビトロアッセイは全ての細胞もしくは単離された細胞構成物を使用し得る。インビボアッセイはウイルス病への動物モデルを含有する。そのような動物モデルの例は、HBVもしくはHCV感染の齧歯類モデル、HBV感染のウッドチャックモデル、およびHVC感染のチンパンジーモデルを含有するが、これらに限定されない。
ICEインヒビターはまた、動物モデルにおいて食物アルコール−誘発病を評価し得る。
実施例 16
化合物5cおよび6cを、化合物5aおよび6aの調製に使用した方法と同様の方法によって調製した。
化合物18aおよび19aを、化合物10a、10b、11aおよび11bの調製に使用した方法と同様の方法によって調製した。
化合物5c、6c、18a、および19aの構造式を表３に示す。
ICE阻害
本発明者らは、実施例５および９で述べられた方法を用いて、本発明の化合物の阻害定数（Ki）およびIC50値を得た。表４に本発明の選択された化合物のデータを表示する。
本発明者らは、実施例12に述べられる方法を使用して、表５の阻害データを得た。マウスにおけるLPS-誘導IL-1β生産のプロドラッグの有効性。LPSチャレンジの時間に関連した化合物投与の時間は、１時間であった。化合物の投与量はPO 100mg/kgであった。
マウスカラギーナン腹膜炎症手順の例
マウスにおいて、炎症が生理食塩水0.5ml中のカラギーナン10mgの腹腔内（IP）注射で誘導される（Griswoldら.,Inflammation,13,pp.727-739（1989））。薬剤を経口胃管栄養法によってエタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾール／水、もしくはクレモホール／水ビヒクルとして投与する。マウスはカラギーナン投与後４時間で殺され、次いでヘパリン5U/mlを含む生理食塩水２mlのIPを注射した。腹膜を穏やかにマッサージした後に、小切開を行い、内容物を収集し量を記録した。サンプルは氷上で遠心分離（130xg、４℃で８分）まで保持し、細胞様物質を除去し、そして得られる上清を-20℃で保存した。腹膜流体のIL-1βレベルをELISAで決定した。
実施例 20
タイプIIコラーゲン誘導間接炎手順の例
タイプIIコラーゲン誘導間接炎は、WooleyおよびGeigerの記載（Wooley,P.H.,Methods in Enzymology,162,pp.361-373（1988）およびGeiger,T.,Clinical and Experimental Rheumatology,11,pp.515-522（1993））でオスDBA/1Jマウスにおいて確立される。ヒナ胸骨タイプIIコラーゲン（10mM酢酸中に４mg/kg）を等量のフロイント完全アジュバント（FCA）と共に、ゲージ16の二中心針（double-hubneedle）を有する２つの10mlガラスシリンジ間の反復通過（400）によって乳化する。マウスに、21日後に尾部基部の反対側へのコラーゲンエマルジョンの皮内注射（50 1; 100 1 CII/マウス）によって免疫性を与える。薬剤を、経口胃管栄養法によって一日に二回（10、25、50mg/kg）、約７時間離して投与する。使用され得るビヒクルはエタノール／PEG／水、β-シクロデキストリン、ラブロゾール／水、もしくはクレモホール／水を含む。薬剤処置をCIIブースター免疫性付与２時間以内に始める。炎症は前足２本の重症度の増加でスケール１〜４で記録され、記録は加えられ最終記録を与える。
以上の実施例のデータは、本発明による化合物が、IL-1β変換酵素に対して阻害活性を表すことを示す。
本発明の化合物がインビトロでICEを阻害し得、さらに哺乳類に経口で与え得る程度において、それらは、IL-1-、アポトーシス-、IGIF-、およびIFN-γ-媒介疾患の処置において、明らかに臨床的に有用である。これらの試験が、インビボにおける化合物のICE阻害への能力を予想する。
本発明者らは本発明の実施態様のいくつかを述べたが、本発明者らの基本的な説明が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変更され得ることが明白である。
Claims (38)
- 式（III）により表わされる化合物：
ここで、
Yは、以下である：
ｍは、０または１である；
Zは、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2-、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHC（O）-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、アルキル、シクロアルキル、パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-CON（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキル、-C（O）アルキル、-CH2NH2、-CH2N（H）アルキルまたは-CH2N（アルキル）2である；
R5は、-OH、-OR8または-N（H）OHである；
R6は-H、-CH2OR9、-CH2SR10、-CH2N（H）R9、-CH2N（R9）R12、-C（H）N2、-CH2F、-CH2Cl、-C（O）N（R11）R12、-R13または-R14である；
R8は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R9は、-H、-COアリール、-COヘテロアリール、-COアルキルアリール、-COアルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリール、-ヘテロアリールまたは-P（O）R15R16である；
R10は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R11およびR12は、独立して、-H、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R13は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R14は、以下である：
ここで、（i）は、必要に応じて、１個以上の-R17で置換されており、そして（ii）は、必要に応じて、１個以上の-R17、-R18または-R20で置換されている；
Xは、OまたはSである；
R15およびR16は、独立して、-H、-OH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、-Oアルキル、-Oアリール、-Oヘテロアリール、-Oアルキルアリールまたは-Oアルキルヘテロアリールである；
R17は、-OH、-F、Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-S（O）2NH2、-C（O）H、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-CO2アルキル、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S（O）2N（H）アルキル、-S（O）2N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R18は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、-O-アルキルヘテロアリール、-N（H）アリール、-N（アリール）2、-N（H）ヘテロアリール、-N（ヘテロアリール）2、-N（H）アルキルアリール、-N（アルキルアリール）2、-N（H）アルキルヘテロアリール、-N（アルキルヘテロアリール）2、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキルアリール、-S-アルキルヘテロアリール、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-CO2アリール、-CO2ヘテロアリール、-CO2アルキルアリール、-CO2アルキルヘテロアリール、-C（O）N（H）アリール、-C（O）N（アリール）2、-C（O）N（H）ヘテロアリール、-C（O）N（ヘテロアリール）2、-C（O）N（H）アルキルアリール、-C（O）N（アルキルアリール）2、-C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-C（O）N（アルキルヘテロアリール）2、-S（O）2-アリール、-S（O）2-ヘテロアリール、-S（O）2-アルキルアリール、-S（O）2-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アリール、-S（O）2N（H）-ヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アルキルアリール、-S（O）2N（H）-アルキルヘテロアリール、-SO2N（アリール）2、-SO2N（ヘテロアリール）2、-SO2N（アルキルアリール）2、-SO2N（アルキルヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（H）アリール、-N（H）C（O）N（H）ヘテロアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-N（H）C（O）N（アリール）2、-N（H）C（O）N（ヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（アルキルアリール）2または-N（H）C（O）N（アルキルヘテロアリール）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R20は、-R18で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基である；そして
R21は、-H、-アルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
但し：
アルキルとは、C1-6直鎖または分枝アルキル基である；
シクロアルキルとは、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系であって、ここで、該炭化水素環系は、必要に応じて、不飽和である；
アリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
ヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルアリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；そして
アルキルヘテロ環とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該単環式または多環式の環系は、必要に応じて、不飽和結合を含有するが、芳香族ではない。 - 式（III）により表わされる化合物：
ここで、
Yは、以下である：
ｍは、０または１である；
Zは、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該C環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2-、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHC（O）-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-CON（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキル、-C（O）アルキル、-CH2NH2、-CH2N（H）アルキルまたは-CH2N（アルキル）2である；
R6は、-H、-CH2OR9、-CH2SR10、-CH2N（H）R9、-CH2N（R9）R12、-C（H）N2、-CH2F、-CH2Cl、-C（O）N（R11）R12、-R13または-R14である；
R7は、-C（O）アルキル、-C（O）シクロアルキル、-C（O）アルケニル、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-C（O）ヘテロ環または-C（O）アルキルヘテロ環である；
R8は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R9は、-H、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリール、-ヘテロアリールまたは-P（O）R15R16である；
R10は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R11およびR12は、独立して、-H、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R13は、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R14は、以下である：
ここで、（i）は、必要に応じて、１個以上の-R17で置換されており、そして（ii）は、必要に応じて、１個以上の-R17、-R18または-R20で置換されている；
Xは、OまたはSである；
R15およびR16は、独立して、-H、-OH、-アルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-Oアルキル、-Oアリール、-Oヘテロアリール、-Oアルキルアリールまたは-Oアルキルヘテロアリールである；
R17は、-OH、-F、Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-S（O）2NH2、-C（O）H、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-O-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-CO2アルキル、-C（O）N（H）アルキル、-C（O）N（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S（O）2N（H）アルキル、-S（O）2N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキルまたは-C（O）アルキルである；
R18は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキルアリール、-O-アルキルヘテロアリール、-N（H）アリール、-N（アリール）2、-N（H）ヘテロアリール、-N（ヘテロアリール）2、-N（H）アルキルアリール、-N（アルキルアリール）2、-N（H）アルキルヘテロアリール、-N（アルキルヘテロアリール）2、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキルアリール、-S-アルキルヘテロアリール、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-CO2アリール、-CO2ヘテロアリール、-CO2アルキルアリール、-CO2アルキルヘテロアリール、-C（O）N（H）アリール、-C（O）N（アリール）2、-C（O）N（H）ヘテロアリール、-C（O）N（ヘテロアリール）2、-C（O）N（H）アルキルアリール、-C（O）N（アルキルアリール）2、-C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-C（O）N（アルキルヘテロアリール）2、-S（O）2-アリール、-S（O）2-ヘテロアリール、-S（O）2-アルキルアリール、-S（O）2-アルキルヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アリール、-S（O）2N（H）-ヘテロアリール、-S（O）2N（H）-アルキルアリール、-S（O）2N（H）-アルキルヘテロアリール、-SO2N（アリール）2、-SO2N（ヘテロアリール）2、-SO2N（アルキルアリール）2、-SO2N（アルキルヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（H）アリール、-N（H）C（O）N（H）ヘテロアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルアリール、-N（H）C（O）N（H）アルキルヘテロアリール、-N（H）C（O）N（アリール）2、-N（H）C（O）N（ヘテロアリール）2、-N（H）C（O）N（アルキルアリール）2または-N（H）C（O）N（アルキルヘテロアリール）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R20は、-アルキル-R18である；そして
R21は、H、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである；
但し：
アルキルとは、C1-6直鎖または分枝アルキル基である；
シクロアルキルとは、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系であって、ここで、該炭化水素環系は、必要に応じて、不飽和である；
アリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
ヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルアリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；そして
アルキルヘテロ環とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該単環式または多環式の環系は、必要に応じて、不飽和結合を含有するが、芳香族ではない。 - 請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
ｍは、０である；
Cは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピラゾロ、イソチアゾロ、イソキサゾロまたはトリアゾロであって、ここで、該C環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、フェニル、ナフチルまたはイソキノリニルであって、ここで、R17は、-OH、-NH2、-Cl、-F、-Oアルキルまたは-N（アルキル）2である；
R2は、-C（O）-、-S（O）2-、-C（O）C（O）-または-CH2C（O）-である；
R4は、フルオロまたはクロロである；
R6は、-Hまたは-R14であり、ここで、Xは、Oであり、そして式（i）については、R17は、-Oアルキル、-Fまたは-Clであり、また、式（ii）については、R18は、アリールであって、ここで、アリールは、フェニルである；
R8は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フェネチルまたはベンジルである；そして
R9は、-C（O）アリール、-C（O）ヘテロアリール、-C（O）アルキルアリール、-C（O）アルキルヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、-アリールまたは-ヘテロアリールである；
但し：
アルキルとは、C1-6直鎖または分枝アルキル基である；
アリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
ヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルアリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；そして
アルキルヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である、化合物。 - Cが、ベンゾであり、そしてR6が、Hである、請求項３に記載の化合物。
- R5が、-OHである、請求項１に記載の化合物。
- R7が、-C（O）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
- Zが、-C（O）-である、請求項１または２に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、化合物：
- a）IL-1媒介疾患を処置または予防するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
- 前記IL-1媒介疾患が、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息および成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択した炎症疾患である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症疾患が、骨関節炎または急性膵炎である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記IL-1媒介疾患が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬および移植片対宿主病からなる群から選択した自己免疫性疾患である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記自己免疫性疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、またはクローン病、または乾癬である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記IL-1媒介疾患が、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨疾患からなる群から選択した破壊性骨障害である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記IL-1媒介疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫および多発性骨髄腫敗血症からなる群から選択した増殖性障害である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記IL-1媒介疾患が、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢からなる群から選択した感染性疾患である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記IL-1媒介疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血および心筋虚血からなる群から選択した変性または壊死性疾患である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- a）アポトーシス媒介疾患を処置または予防するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
- 前記アポトーシス媒介疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷からなる群から選択した変性疾患である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- a）ICEを阻害するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- a）IGIFの産生を低減するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- a）IFN-γの産生を低減するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- a）過剰な食用アルコール摂取を媒介とした疾患を処置または予防するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- a）ウイルスを媒介とした疾患を処置または予防するのに有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、およびb）薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 前記ウイルスが、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスまたは日本脳炎ウイルスである、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 式（Ｖ）により表わされる化合物を調製する方法：
ここで：
R22は、以下である：
R23は、以下である：
ｍは、１または２である；
Zは、-CH2-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（O）-または-C（=N-OR21）-である；
Cは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該環は、必要に応じて、-R4で単一または複数置換されている；
R1は、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールである；
R2は、結合、-C（O）-、-C（O）C（O）-、-S（O）2-、-OC（O）-、-N（H）C（O）-、-N（H）S（O）2-、-N（H）C（O）C（O）-、-CH=CHC（O）-、-OCH2C（O）-、-N（H）CH2C（O）-、-N（R19）C（O）-、-N（R19）S（O）2-、-N（R19）C（O）C（O）-または-N（R19）CH2C（O）-である；
R4は、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-C（O）NH2、-N（H）C（O）H、-N（H）C（O）NH2、-アルキル、-シクロアルキル、-パーフルオロアルキル、-0-アルキル、-N（H）アルキル、-N（アルキル）2、-C（O）N（H）アルキル、-CON（アルキル）2、-N（H）C（O）アルキル、-N（H）C（O）N（H）アルキル、-N（H）C（O）N（アルキル）2、-S-アルキル、-S（O）2アルキル、-C（O）アルキル、-CH2NH2、-CH2N（H）アルキルまたは-CH2N（アルキル）2である；
R19は、-H、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
R21は、H、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールである；そして
R24は、-アルキル、-シクロアルキル、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリールまたは-アルキルヘテロ環である；
但し：
アルキルとは、C1-6直鎖または分枝アルキル基である；
シクロアルキルとは、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系であって、ここで、該炭化水素環系は、必要に応じて、不飽和である；
アリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式また多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
ヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルアリールとは、６個、10個、12個または14個の炭素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；
アルキルヘテロアリールとは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該環系の少なくとも１個の環は、芳香族である；そして
アルキルヘテロ環とは、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のイオウ原子、窒素原子または酸素原子を含有する単環式または多環式の環系で置換したC1-6直鎖または分枝アルキル基であって、ここで、該単環式または多環式の環系は、必要に応じて、不飽和結合を含有するが、芳香族ではない；
該方法は、以下の工程を包含する：
a）不活性溶媒、トリフェニルホスフィン、求核性捕捉剤およびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム（0）の存在下にて、不活性雰囲気下にて、室温で、式（VI）：R22-OHにより表わされる化合物を、式（VII）：
により表わされる化合物と反応させる工程であって、ここで、R22は、上で定義したものと同じであり、そしてR24は、上で定義したものと同じである；および
b）工程a）で形成した混合物に、HOBTおよびEDCを添加する工程。 - 請求項27に記載の方法であって、
ここで：
Cは、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピラゾロ、イソチアゾロ、イソキサゾロまたはトリアゾロであって、ここで、任意の環原子に結合した任意の水素は、必要に応じて、R4により置換されている；
R1は、フェニル、ナフチルまたはイソキノリニルであって、ここで、R17は、-OH、-NH2、-Cl、-F、-O-アルキルまたは-N（アルキル）2である；
R2は、-C（O）-、-S（O）2-、-C（O）C（O）-または-CH2C（O）-である；
R4は、フルオロまたはクロロである；そして
ｍは、１である；
但し：
アルキルとは、C1-6直鎖または分枝アルキル基である。 - 請求項28に記載の方法であって、
ここで：
Cは、ベンゾであり、ここで、任意の環原子に結合した任意の水素は、必要に応じて、R4により置換されている；そして
R6は、Hである。 - 前記不活性溶媒が、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である、請求項28または29に記載の方法。
- 前記求核性捕捉剤が、ジメドン、モルホリンまたはジメチルバルビツール酸である、請求項28または29に記載の方法。
- 前記求核性捕捉剤が、ジメチルバルビツール酸である、請求項30に記載の方法。
- 前記不活性溶媒が、CH2Cl2、DMF、またはCH2Cl2およびDMFの混合物である、請求項30に記載の方法。
- 前記求核性捕捉剤が、ジメチルバルビツール酸である、請求項33に記載の方法。
- IL-1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、脳卒中による神経学的損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱および日本脳炎から選択される疾患を処置または予防する際に使用する医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、骨関節炎、急性膵炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬またはアルツハイマー病である、請求項35に記載の使用。
- 患者におけるICE-媒介機能を阻害する医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 患者におけるIGIFまたはIFN-γの産生を低減する医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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