CZ190698A3 - Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ190698A3
CZ190698A3 CZ981906A CZ190698A CZ190698A3 CZ 190698 A3 CZ190698 A3 CZ 190698A3 CZ 981906 A CZ981906 A CZ 981906A CZ 190698 A CZ190698 A CZ 190698A CZ 190698 A3 CZ190698 A3 CZ 190698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
atom
cyclic
independently selected
Prior art date
Application number
CZ981906A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298171B6 (cs
Inventor
Mark J. Batchelor
David Bebbington
Guy W. Bemis
Wolf Herman Fridman
Roger J. Gillespie
Julian M. C. Golec
Yong Gu
David J. Lauffer
David J. Livingston
Saroop S. Matharu
Michael D. Mullican
Mark A. Murcko
Robert Murdoch
Philip L. Nyce
Andrea L. C. Robidoux
Michael Su
M. Woods Wannamaker
Keith P. Wilson
Robert E. Zelle
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27534345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ190698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/575,641 external-priority patent/US6008217A/en
Priority claimed from US08/598,332 external-priority patent/US5874424A/en
Priority claimed from US08/712,878 external-priority patent/US5985863A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ190698A3 publication Critical patent/CZ190698A3/cs
Publication of CZ298171B6 publication Critical patent/CZ298171B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které jsou inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-ΐβ (ICE, interleukin-ΐβ converting enzyme). Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména velmi vhodné pro inhibici aktivity ICE a v důsledku toho je lze s výhodou použít jako činidel proti onemocněním zprostředkovaným interleukinem-1 („IL-1), apoptózou, faktorem vyvolávajícím interferon gama („IGIF) a interferonem-γ („IFN-γ), včetně zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění, rozkladných onemocnění kosti, proliferativních poruch, nakažlivých onemocnění a degenerativních onemocnění. Předkládaný vynález se také týká způsobu inhibice aktivity ICE a potlačení produkce IGIF a IFN-γ a způsobu léčby onemocnění způsobených interleukinem-1-, apoptózou, IGIF a IFN-γ za použití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy N-acylaminosloučenin.
Dosavadní stav techniky
Interleukin 1 (IL-1) je důležitým prozánětlivým a imunoregulačním proteinem, který stimuluje diferenciaci a proliferaci fibroblastů, produkci prostaglandinů, kolagenasy a fosfolipasy synoviálními buňkami a chondrocyty, degranulaci basofilů a eosinofilů a aktivaci neutrofilů (Oppenheim, J. H. a kol., Immunology Today, 7, str. 45 - 56 (1986)). Jako takový se podílí na patogenezi chronických a akutních zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Například u revmatoidní arthritidy je IL-1 jak mediátorem zánětlivých symptomů, tak mediátorem rozpadu chrupavkového proteoglykanu v postiženém místě. Wood, • ·
D. D. a kol., .Arthritis Rheum. 26, 975, (1983); Pettipher, E. J. a kol., Proč. Nati. Acad, Sci. UNITED STATES OF AMERICA 71, 295 (1986; ; Arend, W. P. a Dayer, J. M., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995). IL-i je také velmi účinným činidlem vstřebávání kostní tkáně. Jandiski, J. J., J. Oral. Path 17, 145 (1988) ; Dewhirst, F. E. a kol., J. Immunol. 8, 2562 1985). Alternativně se nazývá jako „aktivační faktor osteoklastu při destruktivních onemocněních kosti jako je osteoarthritida a mnohonásobný myelom. Bataille, R. a kol., Int. J. Clin. Lab. Res. 21(4), 283 (1992). Při určitých proliferačních poruchách, jako je akutní myelogenní leukémie a mnohonásobný myelom, může IL-1 podpořit růst nádorových buněk a adhezi. Bani, M. R., J. Nati. Cancer Inst. 83, 123 (1991); Vidal-Vanaclocha, F., Cancer Res. 54, 2667 (1994) . při těchto poruchách IL-1 také stimuluje vylučování jiných cytokinú, jako je IL-6, které mohou regulovat vývoj nádoru. (Tartour a kol., Cancer Res. 54, 6243 (1994) . IL1 je produkován převážně periferními krevními monocyty jako součást žánětlivé odpovědí a vyskytuje se ve dvou odlišných agonistických formách, IL-Ια a IL-Ιβ (Mosely, B. S. a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 84 str. 4572 - 4576 (1987); Lonnemann, G. a kol., Eur. J. Immunol., 19, str. 1531 - 1536 (1989)).
IL-Ιβ je syntetizován jako biologicky neaktivní prekurzor, pIL1β. pIL-Ιβ postrádá konvenční vedoucí sekvenci (leader sequence) a není upravován signální peptidasou (March. C. J., Nátuře, 315, str. 641 - 647 (1985) ) . Místo toho je pIL-Ιβ štěpen enzymem konvertujícím interleukin-ΐβ (ICE, interleukin1β converting enzyme) mezi Asp-116 a Ala-117, čímž vzniká biologicky aktivní C-koncový fragment nacházející se v lidském séru a synoviální kapalině (Sleath, P. R. a kol., J. Biol. Chem., 265, str. 14526 - 14528 (1992); A. D. Howard a kol., J. Immunol. , 147, str. 2964 - 2969 (1991) ) . ICE je cysteinová proteáza primárně umístěná v monocytech. Převádí prekurzor IL-Ιβ na maturovanou formu. Black, R. A. a kol., FEBS Lett., 247, str. 386-390 (1989); Kostura, M. J. a kol., Proč. Nati.
· · ·
Acad. Sci. United States of Amarica, 86, str. 5227-5231 (1989). Úprava účinkem ICE je rovněž nutná pro transport maturovaného IL-Ιβ přes buněčnou membránu.' Ukázalo se, že ICE a jeho homologa jsou zapojeny do řízení programované buněčné smrti nebo apoptózy. Yuan, J. a kol., Cell, 75, str. 641-652 (1993);
Miura, M. a kol., Cell, 75, str. 653-660 (1993);
Nett-Fiordalisi, M. A. a kol., J. Cell. Biochem., 17B, str 117 (1993). Zejména se má za to, že ICE nebo homology ICE souvisí s regulací apoptosy u nerodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova a Parkínsonova choroba (Marx, J. A M. Baringa, Science, 259, str. 760 - 762 (1993); Gagliardini, V. a kol.,
Science, 263, str. 826 - 828 (1994)). Léčebné aplikace pro inhibici apoptózy mohou zahrnovat léčbu Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, úrazů, myokardiálního infarktu, atrofie páteře a stárnutí.
Ukázalo se, že ICE zprostředkuje apoptózu (programovaná buněčná smrt) u určitých typů tkání. Steller, H., Science, 267, str. 1445 (1995); Whyte, M. a Evan, G., Nátuře, 376, str. 17 (1995); Martin, S.J. a Green, D.R., Cell, 82, str. 349 (1995); Alnemri, E.S., a kol., J. Biol. Chem., 270, str. 4312 (1995); Yuan, J. Curr. Opin, Cell Biol., 7, str. 211 (1995) . Transgenní myš s přerušeným ICE genem je nedostatečná při apoptóze zprostředkované Fas (Kuida, K. a kol., Science 267, 2000 (1995)). Tato aktivita ICE je odlišná od aktivity jako enzymu pro zpracování pro-ILl-β. Je možné, že u určitých typů tkání nemusí být inhibice ICE způsobena vylučováním dokonalého IL-Ιβ, ale apoptóza může být inhibována.
Enzymaticky aktivní ICE byl již dříve popsán jako heterodimer složený ze dvou podjednotek, p20 a plO (s molekulovou hmotností 20 kDa respektive 10 kDa). Tyto podjednotky vznikají z proenzymu o hmotnosti 45 kDa (p45) přes formu p30, pomocí aktivačního mechanismu, který je autokatalytický (Thornberry, N. A. a kol., Nátuře, 356, str. 768 - 774 (1992)). Proenzym ICE byl rozdělen na několik funkčních domén: prodoménu (pl4), podjednotku p22/20, polypeptidový linker a podjednotku plO (Thornberry a kol., viz výše; Casano a kol·., Gencmics, 20, str. 474 - 481 (1994) ) .
p45 o plné délce byl charakterizován pomoci své cDNA-sekvence a aminokyselinové sekvence (patentové přihlášky PCT č. WO 91/15577 a WO 94/00154). Známé jsou i cDNA-sekvence a aminokyselinové sekvence p20 a plO (Thornberry a kol., viz výše) . Sekvenovány a klonovány byly rovněž myší a krysí ICE. Vykazují vysokou homologii aminokyselinové sekvence a sekvence nukleové kyseliny s lidským ICE (Miller, D. K. a kel·., Ann. N. Y. Acad. Sci - , 696, str. 133 - 148 (1993). Pomocí rozlišení atomů za použití rentgenové krystalografie byla určena trojrozměrná struktura ICE. Wilson, K.P., a kol., Nátuře, 370, str. 270-275 (1994). Aktivní enzym se vyskytuje jako tetramer dvou p20 a dvou plO podjednotek.
Dále existují lidská homologa ICE s podobnými sekvencemi na aktivních místech enzymů. Mezi tato homologa patří TX (nebo ICErei-n nebo ICH-2) (Faucheu, a kol., EMBO J., 14, str. 1914 (1995); Kamens J., a kol., J. Biol. Chem., 270, str. 15250 (1995); Nicholson a kol., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995), TY (nebo ICErei-m) (Nicholson a kol., J. Biol. Chem., 270, str. 15870 (1995); ICH-1 (nebo Nedd-2) (Wang, L. a kol., Cell, 78, str. 739 (1994)), MCH-2, (Fernandes-Alnemri, T. a kol·., Cancer Res., 55, str. 2737 (1995), CPP32 (nebo ΥΆΜΑ nebo apGpain) (Fernandes-Alnemri, T. a kol., J. Biol. Chem., 269, str. 30761 (1994); Nicholson, D.W. a kol., Nátuře, 376, str. 37 (1995)), a CMH-1 (nebo MCH-3) (Lippke, a kol., J. Biol. Chem., (1996); Fernandes-Alnemri, T. et al., (1995)). Každý z těchto homologů, stejně jako ICE samotný, je schopen vyvolat apoptózu, když se podrobí expresi na transfekovaných buněčných kmenech. Inhibici jednoho nebo více těchto homologů peptidylovým inhibitorem ICE Tyr-Val-Ala-Asp-chloromethylketon dojde k inhibici apoptózy na primárních buňkách nebo buněčných kmenech. Lazebník a kol., Nátuře, 371, str. 346 (1994) . Sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu jsou schopny inhibovat jeden nebo více homologů
ICE (viz. příklad 5). Tyto sloučeniny mohou být proto použity • · · ·
pro inhibici apoptózy na typech tkání, které obsahují homologa ICS, ale které neobsahují aktivní ICE nebo neprodukují maturovaný IL-Ιβ.
Faktor vyvolávající interferon gama (IGIF) je přibližně 18-kDa polypeptid, který stimuluje vylučování interferonu gama (IFN-γ) T-buňkami. IGIF je vylučován aktivovanými Kupfférovými buňkami a makrofágy in vivo a z těchto buněk je přenášen za stimulace endotoxinu. Tedy, sloučeniny, které potlačují vylučování IGIF mohou být užitečné jako inhibitory takové stimulace buněk T, která což může snížit hladinu vylučování IFN-γ těmito buňkami.
IFN-γ je cytokin s imunomodulačními účinky na různé imunní buňky. IFN-γ je zapojen do aktivace makrofágu a výběru Thl buněk <F. Belardelli, APMIS, 103, str. 161 (1995)). IFN-Y uplatňuje svůj účinek zejména pomocí modulace vylučování genů přes STÁT a IRF dráhy (C. Schindler a J.E. Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, str. 621 (1995); T. Taniguchi, J. Cancer Res.
Clin. Oncol., 121, str. 516 (1995)).
Myši, které mají nedostatek IFN-γ nebo jeho receptorů mají mnohonásobné poruchy funkce imunních buněk a jsou odolné k endotoxickému šoku (S. Huang a kol., Science, 259, str. 1742 (2993); D. Dalton a kol., Science, 259, str. 1739 (1993); B. D.
Car a kol., J. Exp, Med., 179, str. 1437 (1994)). Ukazuje se, že stejně jako IL-12, i IGIF vykazuje schopnost vyvolat produkci IFN-γ buňkami T (H. Okamura a kol., Infection and Immunity, 63, str. 3966 (1995); H. Okamura a kol., Nátuře, 378, str. 88 (1995); S. Ushio a kol., J. Immunol., 156, str. 4274 (1996) ) .
Ukázalo se, že IFN-γ připspívá k patologii spojené s různými zánětlivými, nakažlivými a autoimunními poruchami a onemocněními. Tedy, sloučeniny schopné potlačit vylučování IFN-γ by mohly být využitelné pro zmírnění vlivů onemocnění spojených s IFN-γ.
• · · ·
• · · · · • · · ·· ··
Biologické řízení IGIF a tedy IFN-γ nebylo vysvětleno. Je známo, že IGIF se syntetizuje jako prekurzor proteinu zvaného „pro-IGIF. Přesto je nejasné, jak se pro-IGIF štěpí a zda je tento proces biologicky důležitý.
Proto prostředky a způsoby schopné regulovat převení pro-IGIF na IGIF mohou být využitelné pro potlačení vylučování IGIF a IFN-γ in vivo a tedy pro zmírnění škodlivého vlivu těchto proteinů, které přispívají k poruchám a onemocněním člověka.
ICE a další členy skupiny ICE/CED-3 nebyly dříve spojovány se převodem pro-IGIF na IGIF nebo s vylučováním IFN-γ in vivo.
Inhibitory ICE představují skupinu sloučenin vhodných pro* kontrolu zánětu nebo apoptosy nebo obojího. Byly popsány peptidové a peptidylové inhibitory ICE (patentové přihlášky PCT č. WO 91/15577; WO 93/05071; WO 93/09135; WO 93/14777 a WO 93/16710; a Evropská patentová přihláška č. 0 547 699). V důsledku jejich peptidické povahy se však takovéto inhibitory typicky vyznačují nežádoucími farmakologickými vlastnostmi, jako je špatná orální absorpce, špatná stabilita a rychlý metabolismus (Plattner, J. J. a D. W. Norbeck, v Drug Discovery Technologies, C. R. Clark a W. H. Moos, editoři (Ellis Horwood, Chichester, Velká Británie, 1990), str. 92 - 126) . To brání vyvinutí účinných léčiv na jejich bázi.
Bylo popsáno, že i nepeptidické sloučeniny mohou také inhibovat ICE in vitro. PTC patentová přihláška WO 95/26958, US patenty 5,552,400; Dolle a kol., J. Med. Chem., 39, str. 2438-2440 (1996). Není však jasné, zda tyto sloučeniny mají vhodný farmakologický profil pro léčebné použití.
Dále běžné postupy pro přípravu těchto sloučenin nejsou výhodné. Tyto postupy využívají tributylcínhydrid, jedovatou látku citlivou na vlhkost. Tyto postupy jsou tedy nevýhodné, jsou zdravotně nebezpečné a způsobují problémy se zbytky jedovatých látek. Dále je obtížní čistit sloučeniny připravené pomoci těchto postupů.
·
Proto existuje potřeba sloučenin, uzeue md: působení ICE in vivo, prs použiti jak: čur léčbu chronických a akucniun ž:rem :nemo :r.é apoptózou, IGIE něco 'Ed-v, sze;ně ;ak: z en autoimunních onemocnění, ;nemooněnu s rook proliferativních onemocněni, nakačlivýcř degenerativních onemocněnu. Exuszzme zapřípravy rakových sloučenin.
Podstata vynálezu
Předki;
'/ 7 1 . - Cl .
inhibitory .Ci. Tyco slouže.
jsou antibiotika, imuncmcu činidla, pro léčbou nebo oro IL-1, apopcózou, IGEE nebe děním sloučeniny podle př vázat se na akzivní mísou enzymu. Dále mají zlí cf.Cu či-LilSí sro sloučenin, které jsou inhibitory ICE, kzeré představují obezná vzorce:
Rt-U
X:
\ (CK,I5-S3 • ·· · • · • ·
přípravy N-acylamincsloučenin pomocí spojení karboxylové kvselunv s siunsa chráněním skacimou alloc.
Obrázek 1A 4
-_GIF in vivo. Buňky lysátů z buněk Cos ndikovanými expresními plasmidy nebo o r rtem.
o<
s ICE, i?' maturc var hmo t no s z i protilátkou (pruh 1, nepravé trans řekovane buňkv;
Bamctný pro-IGIF; pruh 3-12, pco-IGIF v kombinaci :-02355, CPP32, CPP32-CI63S, CMH-1, CMH-I-CI80S, Tx, v tomto pcřadiG . Pohyblivost pro-IGIF a lo-kDa ho 1G1F je uvedena vpravo. Označení molárních v kCa je uvedeno vlevo (příklad 23).
Obrázek 1S IGF stéci pro-IGIF na autentickém místě zpracování in vitrc, jak ukazuje barva Commassie modř proteolytické reakce produktu separovaného pomocí SDS-PAGE (příklad 23) . Byly použity následující proteázy a inhibitory: pruh 1, kontrolní pufr; pruh 2, 0,1 nM ICE; pruh 3, 1 nM ICE; pruhy 4 a 5, 1 nM ICE s 10 nM Cbz-Val-Ala-Asp-[(2,6-dichlorbenzoyl)oxy]methylketonu a 100 nM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-aldehydu; pruhy 6 a 7, 15 nM • · · ·
CPP32 s a bez 400 nM Ac-Asp-Glu-Val-Asp-aldehydu (D. W. Nicholson a kol., 376, str. 37 (1995)), v tomto pořadí; pruh 3, 100 nM CMH-1; pruh 9, 10 jednotek/ml granzym B; a M, molární hmotnosti označené u kDa.
Obrázek 1C Štěpení ICE převádějící neaktivní pro-IGIF na aktivní IGIF, který indukuje produkci IFN-γ na Thl pomocných buňkách. Neštěpeno (pro-IGIF), ICE štěpeno (pro-IGIF/ICE) , CPP32-štěpeno (pro-IGIF/CPP32) a rekombinant maturovaného IGIF (rIGIF) se inkubovaly s A.E7 Thl buňkami při 12 ng/ml (volná část) a 120 ng/ml (šrafovaná část) 18 hodin a hladina IFN-γ uvolněného do kultivačního média se měří pomocí ELISA (příklad
23) . A.E7 buněčná kultura s pufrem, ICE samotné (ICE) nebo CPP32 samotné (CPP32) se testuje podobně pro negativní kontrolu. Čísla přestavují průměrné hodnoty ze tří stanovení.
Obrázek 2A Maturovaný IGIF (18-kDa) se vyloučí buňkami Cos transfekovaných spolu s pro-IGIF a ICE-expresními plasmidy. Buněčný lysát (vlevo) a upravené médium (vpravo) z buněk Cos transfekovaných pro-IGIF expresním plasmidem v nepřítomnosti (-) nebo v přítomnosti expresního plasmidu kódujícího přírodní typ (ICE) nebo neaktivního mutantu (ICE-C285S) ICE. Transfekované buňky se metabolicky značí J5S-methioninem, proteiny z buněčných lvsátů a upraveného média imunosráženého protilátkou anti-IGIF a izolovaného pomocí SDS-PAGE (příklad
24) . Pohyblivost pro-IGIF a 18-kDa maturovaného IGIF je uvedena vpravo. Značky molárních hmotností v kDa jsou uvedeny vlevo.
Obrázek 2B IFN-γ indukující aktivita se určí v buňkách Cos transfekovaných s pro-IGIF a ICE expresními plasmidy. Buněčné lysáty (šrafovaná část) a upravené médium (volná část) z buněk Cos transfekovaných pro-IGIF expresním plasmidem za nepřítomnosti (pro-IGIF) nebo za přítomnosti (pro-IGIF/ICE) expresního plasmidu kódujícího přírodní typ (ICE) se testují na hladinu IFN-γ (ng/ml) pomocí ELISA. Cos buňky transfekované pufrem (Mock) nebo ICE expresní plasmidy samotné (ICE) slouží jako negativní kontrola (příklad 24).
.0
Obrázek 3A Kupfferovy buňky myší s nedostatkem ICE jsou nedostatečné pro export IGIF. Kupfferovy buňky přírodního typu myši (ICE +/+) nebo myši s nedostatkem ICE homozygotních pro ICE mutaci (ICE -/-} se izolují a stimulují LPS 3 hodiny. Hladina imunoreaktivních polypeptidú v upraveném médiu (ng/ml) přírodního typu buněk se měří pomocí ELISA (příklad 25). N. D. (nedetekovatelné) znamená, že koncentrace IGIF byla nižší než 0,1 ng/ml.
Obrázek. 3B Kupfferovy buňky myší s nedostatkem ICE jsou nedostatečné pro export maturované IGIF. Kupfferovy buňky přírodního typu myší (ICE +/+) nebo myši s nedostatkem ICE homozygotních pro ICE mutaci (ICE -/-) se izolují a stimulují LPS 3 hodiny. Stimulované buňky se metabolicky značí ”S-methioninem, proteiny z buněčných lyzátú a upraveného média se imunosráží s protilátkou anti-IGIF a oddělí pomocí SDS-PAGE (příklad 25). Pohyblivost proIGIF a 18 kDa maturované IGIF je vyznačena vpravo. Značky molekulární hmotnosti u kDa jsou uvedeny vlevo.
Obrázek 3C Sérum z myší s nedostatkem ICE obsahuje sníženou hladinu IGIF. Vzorky séra z přírodního typu myší (ICE +/+) nebo myší s nedostatkem ICE homozygotní ch pro ICE mutaci (ICE -/-) se testují na hladinu IGIF (ng/ml) pomocí ELISA testu (příklad
Obrázek 3D Sérum z myší s nedpstatkem ICE obsahuje snížené množství IFN-γ. Vzorky séra z přírodního typu myší (ICE +/ + ) nebo myší s nedostatkem ICE homozygotních pro ICE mutaci (ICE /-) se testují na hladinu IFN-γ (ng/ml) pomocí ELISA testu (příklad 25).
Obrázek 4 Hladiny IFN-γ v séru se významně sníží u myší s nedostatkem ICE po akutní stimulaci LPS (příklad 26) . Vzorky séra přírodního typu myší (vyplněné čtverečky) nebo myší s nedostatkem ICE (vyplněná kolečka) se testují na hladinu IFN-γ (ng/ml) pomocí ELISA testu jako funkce času (hodiny) po • · · ·
· stimulaci LPS. Teploty zvířat v průběhu času ve stupních Celsia jsou uvedeny pro přírodní typ myší (prázdné čtverečky) a pro myši s nedostatkem ICE (prázdná kolečka).
Obrázek 5 Inhibitor ICE, AcYVAD-aldehyd (AcYVAD-CHO) , inhibuje LPS stimulovanou IL-Ιβ a IFN-γ syntézu lidskými periferními monojaderným krevními buňkami (PBMC). Procenta (%) inhibice jako funkce koncentrace inhibitoru (μΜ) jsou uvedena pro syntézu IL-Ιβ (prázdné čterečky) a pro syntézu IFN-γ (otevřené kosočtverečky).
Obrázek 6 Sloučenina 214e inhibuje vylučování IL-Ιβ u LPS stimulovaných myší. Vzorky séra z CD1 myší se testovaly na hladinu IL-Ιβ (pg/ml) pomocí ELISA testu po LPS stimulaci. Sloučenina 214e se podávala pomocí intraperitoneální injekce (IP) 1 hodinu po LPS stimulaci. Krev se odebírala 7 hodin po LPS stimulaci (viz příklad 7) .
Obrázek 7 Sloučenina 217e inhibuje vylučování IL-Ιβ u LPS stimulovaných myší. Vzorky séra z CD1 myší se testovaly na hladinu IL-Ιβ (pg/ml) pomocí ELISA testu po LPS stimulaci. Sloučenina 217e se podávala pomocí intraperitoneální injekce (IP) 1 hodinu po LPS stimulaci. Krev se odebírala 7 hodin po LPS stimulaci (viz příklad 7) .
Obrázek 8 Sloučenina 214e, ale ne sloučenina 217e, inhibuje vylučování IL-Ιβ u LPS stimulovaných myší, pokud se podává orálně. Pomocí tohoto testu se měří orální absorpce za podobných podmínek jako je popsáno pro obrázek 6 a 7. Tyto výsledky ukazují, že sloučenina 214e je potenciálně orálně aktivní jako inhibitor ICE (viz. příklad 7).
Obrázek 9 Sloučenina 214e a analoga sloučeniny 214e také inhibují vylučování IL-Ιβ po IP podávání. Tyto výsledky byly získány v testu popsaném pro obrázek 6 a 7 a příklad 7.
• ••0
Obrázek. 10 Sloučenina 214e a analoga sloučeniny 214e také inhibují vylučování IL-Ιβ po orálním (PO) podáváni. Tyco výsledky byly získányv testu popsaném pro obrázek 6 a 7 a příklad Ί .
Obrázek 11A/B Sloučeniny 302 a 304a vykazují měřitelnou hladinu v krvi po orálním podávání (50 mg/kg), v 0,5i karbcxymethylcelulose) myším. Vzorky krve se odebraly lak hodin po podávání. Sloučeniny 302 a 304a jsou proléčiva sloučeniny 214e a metabolizují se na sloučeninu 214e in vivo. Sloučenina 214e nevykazuje hladinu v krvi vyšší ne 0,10 μρ/ιηΐ pokud se podává orálně (příklad 8) .
Obrázek 12 Sloučenina 412f brání postupu arthritidy vyvolané kolagenem typu II u samic DBA/1J myší (Wooly, P. H., Methods in Enzymology, 162, str. 361-373 (1988) a Geger T. Clinical a Experimetal Rheumatology, 11, str. 515-522 (1993)). Sloučenina 412f se podávala dvakrát denně (10, 25 a 50 mg/kg), přibližně po 7 hodinách orálně. Zánět se hodnotil pomocí škály závažnosti arthritidy v rozsahu 1 až 4 podle rostoucí závažnosti. Výsledky dvou předních končetin byly pokládány za konečný výsledek (viz příklad 21).
Obrázek 13 Sloučenina 412d brání postupu arthritidy vyvolané kolagenem typu II u samic DBA/1J myší. Výsoledky byly získány pomocí postupu popsaného pro obrázek 12 a v příkladu 21.
Obrázek 14 Sloučenina 696a brání postupu arthritidy vyvolané kolagenem typu II u samic DBA/1J myší. Výsledky byly získány pomocí postupu popsaného pro obrázek 12 a v příkladu 21.
Zkratky a definice
Zkratky
Označení
Ala
Arg
Činidlo nebo fragment alanin arginin ···« ·· ···· ► · ·4 • 4 4 ·· » * 4 · « • 4 4 »· ·· ϊ Ί
Asn asparagin
Asp kyselina asparagová
Cys cystein
Gin glutamin
Glu kyselina glutamová
Gly glvcin
His histidin
Ile isoleucin
Leu leucin
Lys lysin
Met methionin
Phe fenylalanin
Pro prolin
Ser serin
Thr threonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val valm
Ac?O anhydrid kyseliny octové
n-Bu normální butylová skupina
DMF dimethylformamid
DIEA N,N-diisopropylethylamin
EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-e
hydrochlorid
Et,0 diethylether
EtOAc ethylacetát
Fmoc 9-fluorenylmethvoxykarbonyl
HBTU O-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',Ν'-
hexafluorfos fát
HOBT hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
MeOH methanol
TFA kyselina trifluoroctové
Alloc allyloxykarbony1
Definice
V předkládaném vynálezu se používají následující termíny:
• · • · ··
Termín „faktor indukující interferon gama nebo „IGIF znamená faktor, který je schopen vyvolat endogenní produkci IFN-γ.
Termín „inhibitor ICE znamená sloučeninu, která je schopna inhibovat enzym ICE. Inhibice ICE může být určena za použití postupů popsaných a uvedených jako odkazy. Odborníci zjistili, že in vivo ICE inhibitor není nutně in vitro ICE inhibitor. Například proléková forma sloučeniny typicky ukazuje nízkou nebe' žádnou aktivitu při in vitro zkouškách. Takové prolékové formy mohou být přeměněny pomocí metabolického nebo jiného biochemického postupu v těle pacienta za získání in vivo inhibitoru ICE.
Termín „cytokin znamená molekulu, která zprostředkuje interakce mezi buňkami.
Termín „stav znamená jakékoli onemocnění, poruchu nebo účinek, který škodlivé biologické následky pro subjekt.
Termín „subjekt znamená živočicha nebo jednu nebo více buněk živočišného původu. S výhodou je živočichem savec, výhodněji člověk. Buňky mohou být v jakékoli formě, včetně, ale bez omezení, buněk ponechaných v tkáních, shluků buněk, imortalizovaných buněk, transfektovaných buněk nebo transformovaných buněk a buněk odvozených od živočichů, které jsou fyzikálně nebo fenotypickv pozměněné.
Termín „aktivní místo znamená jakékoli nebo všechny následující místa na ICE: vazebné místo pro substrát, místo, kde se váže inhibitor a místo, kde probíhá štěpení substrátu.
Termín heterocyklus nebo heterocyklický označuje stabilní mono- nebo polycyklickou sloučeninu, která může popřípadě obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby nebo může popřípadě obsahovat jeden nebo několik aromatických kruhů. Každý heterocyklus tvoří atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Termín dusíkový heteroatom, dusík jako heteroatom a sírový heteroatom, síra jako heteroatom, jak jsou zde používány, zahrnují libovolnou oxidovanou formu dusíku nebo síry nebo kvaternizovanou formu jakéhokoli bázického dusíku. Mezi heterocykly definované výše patří například pyrimidinyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydro- isochinolinyl, purinyl, pyrimidyl, indolinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, imidazoiinoyl, imidazolidinyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, pyrzdyi, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolyi, pyrazinyl, chínoxoiyl, piperidinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, furyl, thienyl, triazoiyl, thiazolyl, β-karbolinyl, tetrazolyl, thiazolidznyl, benzofuranoyl, thiamorfolinylsulfon, benzoxazolyl, oxopiperidinyi, oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, isoxazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiadiazolyl, benzodroxolyi, benzothienyl, tetrahydrothiofenyl a sulfolanyl. Další heterocykly jsou popsány v A. R. Katritzky' a C. W. Rees, editoři, Comprehen- sivé Heterocyclic Chemistry: The Structure,
Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, svazek 1-8, Pergamen Press, New York (1984) .
Termín cykloalkyl nebo cykloalkylová skupina označuje mononebo polycyklickou skupinu, která obsahuje 3 až 15 atomů uhlíku a může popřípadě obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby. Mezi příklady patří cyklohexyl, adamantyl a norbornyl.
Termín aryl nebo arylová skupina označuje mono- až polycyklickou skupinu která obsahuje 6, 10, 12 nebo 14 atomu uhlíku, ve které je alespoň jeden kruh aromatický. Mezi příklady patří fenyl, naftyl a bifenyl.
Termín neteroaromatický nebo heteroaromatická skupina označuje mono- nebo polycyklickou skupinu, která obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, a která dále obsahuje 1 až 3 pěti- nebo šestičlenné kruhy, z nichž alespoň jeden je aromatický.
• ·· · •ί ····
Termín α-aminokyselina (alfa-aminokyselina) označuje jak v přírodě se vyskytující aminokyseliny tak jiné neproteinové α-aminokyseliny běžně používané odborníky v chemii peptidu při přípravě syntetických analogu přirozeně se vyskytujících peptidů, včetně D- a L-forem. V přírodě se vyskytujícími aminokyselinami jsou giycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, metnionin, threomn, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, cystein, prolin, histidin, kyselina asparagová, asparagin, kyselina glutamová, glutamin, kyselina γ-karboxyglutamová, arginin, ornithin a lysin. Mezi příklady neproteinových' aaminokyselin patří hydroxylysin, homoserin, homotyrosin, homofenylalanin, citrullm, kynurenin, 4-aminofenylalanin, 3(2-naftyl)alanin, 3-(1-naftyl)alanin, methioninsulfon, terc.butylalanin, terč.butylglycin, 4-hydroxyfenylglycin, amunoalanin, fenylglvcin, vinylalanin, propargylglycin, 1,2,4triazolo-3-alanin, 4,4,4-trifluorthreonin, thyronin, 6-hydroxytrvptořan, 5-hydroxytryptofan, 3-hydroxykynurenm, 3-ammotyrosin, trifluormethylalanin, 2-thienylalanin, (2-(4-pyridyi)ethyl)cystein, 3,4-dimethoxyfenylalanin, 3-(2-thiazolyl)alanin, kyselina ibotenová, kyselina 1-amino-l-cyklopentankarboxyiová, kyselina 1-amino-l-cyklohexankarboxylová, kyselina chiskvalová, 3-trifluormethylfenylalanin, 4-trifluormethyifenylalanin, cyklohexylalanin, cyklohexvlglycin, thiohistidin, 3-methoxytyrosin, elastatinal, norleucin, norvaiin, alloisoieucin, homoarginin, thioproiin, dehydroprolin, hydroxyprolin, kyselina isonipektotová, homoprolin, cykiohexylglycin, kyselina aamino-n-máselná, cyklohexylalanin, kyselina aminofenylmáselná, fenylalaniny substituované v ortho-, meta- nebo para-poloze fenylového kruhu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a nitroskupinu, nebo substituované methylendioxyskupinou, β-2- a -3-thienylalanin, β-2- a -3-furanylalanin, β-2-, -3- a -4pyridylalanin, β-(benzothienyl-2- a -3-yl)alanin, β— (1— a 2naftyl)alanin, O-alkylované deriváty šeřinu, threoninu nebo • ·· · ·· · ·· · ·· * · · • · · »«« » · • · · ·· *« tyrosinu, S-alkylovaný cystein, S-alkylovaný homocystein, 0suífáty, O-řosfáty a O-karboxyláty tyrosinu, 3-sulfo- tyrosin, 3-karboxytyrosin, 3-fosfotyrosin, ester methansul- fonové kyseliny a tyrosinu, ester methanfosfonové kyseliny a tyrosinu, 3,5-dijodtyrosin, 3-nitrotyrosin, ε-alkyllysiny a 5-alkylornithiny. Kterákoli z těchto α-aminokyselin může být substituována methylovou skupinou v α-poloze, halogenem na kterémkoli aromatickém zbytku na postranním řetězci a-aminokyseliny, nebo vhodnou chránící skupinou na atomech kyslíku, dusíku nebo síry ve zbytcích postranních řetězců. Vhodné chránící skupiny jsou uvedeny v práci Protective Groups In Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, J. Wiley and Sons, New York, 1991.
Termín substituce označuje nahrazení atomu vodíku ve sloučenině substituentovou skupinou. V tomto vynálezu jsou ze substituce vyloučeninv ty atomy vodíku, které tvoří část zbytku vytvářejícího vodíkovou vazbu, který je schopen vytvářet vodíkovou vazbu s karbonylovým atomem kyslíku v Arg-341 v ICE nebo s karbonylovým atomem kyslíku v Ser-339 v ICE. Mezi tyto vyloučené atomy vodíku patří ty atomy, které tvoří skupinu -NH-, která je v poloze alfa vzhledem k symbolu Z nebo skupině -CO- a která je uvedena jako -NH- a nikoli jako skupina X nebo nějak jinak označená skupina v následujících obecných vzorcích: (a) až (t) , (v) až (y) a (I) až (VIID) .
Termín přímý řetězec označuje souvislý nerozvětvený řetěz kovalentně vázaných členů, t.j. atomů, které tvoří části řetězce. Přímý řetězec nebo kruh, kterého tvoří tento přímý řetězec součást, mohou být substituovány, ale tyto substituenty nejsou částí přímého řetězce.
Termín K: představuje numerické měřítko účinnosti sloučeniny při inhibici aktivity cílového enzymu, jako je ICE. Nižší hodnoty Ki odrážejí vyšší účinnost. Hodnota Ki se získá zpracováním experimentálně stanovených údajů standard- nimi ···· ·· ···· ·· ·· ·· • ·· · · · · • ·· · ···· ··· · • · · ·· · ··· · · • · · «· ·· rovnicemi enzymové kinetiky (viz. I. g. Segel, Enzyme Kinezics, Wiley-Interscience, 1975) .
Termín pacient, jak je zde používán, označuje libovolného savce, zejména člověka.
Termín farmaceuticky účinné množství označuje množství účinné k léčení nebo zlepšení onemocnění zprostředkovaného IL-1 u pacienta. Termín profylakticky účinné množství označuje množství účinné k prevenci nebo podstatnému snížení možnosti onemocnění zprostředkovaného IL-1 u pacienta.
Termín farmaceuticky přijatelná nosná nebo pomocná látka označuje netoxickou nosnou nebo pomocnou látku, kterou lze' podat pacientovi, spolu se sloučeninou podle vynálezu, a která neničí její farmakologickou účinnost.
Termín farmaceuticky přijatelný derivát znamená libovolnou farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle vynálezu, nebo jakoukoli jinou sloučeninu, která je po podání příjemci schopná poskytovat (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její metaboiir nebo zbytek s anti-ICE aktivitou.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu patří například soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromevodíková, sírová, dusičná, cnloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-p-sulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoli nejsou farmaceuticky přijatelné, lze použít k přípravě solí vhodných jako meziprodukty pro získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Mezi soli odvozené od vhodných bází patří soli s alkalickými kovy (například sodíkem), soli s kovy alkalických zemin (například
hořčíkem), amonné solí a tetraalkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
kvaternizaci libovolných dusík ve zde popsaných
Vynález rovněž bere v úvahu bázických skupin obsahujících sloučeninách. Bázický dusík lze kvaternizovat libovolným z činidel, která jsou známá odborníkovi, včetně například nižších alkylhalogenidů, jako je methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid a jodid, dialkylsulfátů včetně dimethyl-, diethyl-, dibutyl a diamylsulfátu, halogenidů s dlouhým řetězcem, jako je decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, a aralkylhalogenidů, včetně benzyl- a fenvlethvlbromidu. Pomocí takové kvaternizace lze získat produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v o.
Inhibitory ICE podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, směsi diastereomerů a jednotlivé diastereomery. Vynález výslovně zahrnuje všechyn takové izomerní formy těchto sloučenin. Každý stereogenní atom uhlíku může být v R- nebo S-konf iguraci. Ačkoli konkrétní sloučeniny a skelety zmíněné v této přihlášce jako příklady mohou být uvedeny v konkrétní stereochemické konfiguraci, jsou zahrnuty rovněž sloučeniny a skelety buď s opačnou stereochemií na libovolném z chirálních center nebo jejich směsi.
Inhibitory ICE podle vynálezu mohou obsahovat kruhové struktury, které mohou být popřípadě substituovány na atomech uhlíku, dusíku nebo jiných atomech různými substituenty. Takovéto kruhové struktury mohou být substituovány jednou nebo vícekrát. Výhodně kruhové struktury obsahují mezi 0 a 3 substituenty. Při vícenásobných substitucích může být každý substituent vybrán nezávisle na jiných substituentech, pokud při této kombinaci substituentů vznikne stabilní sloučenina.
Kombinacemi substituentů a proměnných podle vynálezu jsou pouze ty, které mají za následek vytvoření stabilní sloučeniny.
• · · · • · · ·
Termín stabilní, jak je zde používán, označuje sloučeniny, které vykazují dostatečnou stabilitu pro umožnění přípravy a podání savci pomocí způsobů známých v oboru. Typicky jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, za nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek, po dobu alespoň jednoho týdne.
Substituenty mohou být v různých formách. Tyto různé formy jsou odborníkům známé a mohou být použity střídavě. Například methylový substituent na fenylovém kruhu může mít jakoukoli následující formy:
Me
Různé formy substituentů jako je methylová skupina se zde používají střídavě.
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, následuje podrobný popis vynálezu.
Inhibitory ICE jednoho provedení (A) předkládaného vynálezu mají obecný vzorec ct:
<CJ2)m-T /
a R^-Nn-X-L \
(CK2)q-R3 kde:
X-, je skupina -CH;
g j e 0 nebo 1;
• · · · • · • · každé J je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující atom vodíku, hvdroxylovou skupinu a atom fluoru, pod podmínkou, že pokud první a druhé J jsou vázány k atomu uhlíku a jmenované první J je hydroxylov skupina, jmenované druhé J je atom vodíku;
m je 0, 1, nebo 2;
T je hydroxylová skupina, skupina -CO-CCuH, skupina -CCbH, nebo jakákoli bioisosterická náhrada pro skupinu -CO:H;
Ri je vybrána ze skupiny obsahující následující vzorce, ve kterých jakýkoli kruh může být popřípadě jednou nebo několikanásobně substituován na jakémkoli atomu uhlíku skupinou Qi, na jakémkoli atomu dusíku skupinou R5, nebo na jakémkoli atomu skupinou =0, hydroxylovou skupinou, skupinou -CO-H, nebo atomem halogenu; jakýkoli nasycený kruh může být popřípadě na jedné nebo dvou vyzbách nenasycený; a kde R-, (e) a R- (y) jsou popřípadě spojené s benzenovým kruhem;
(b)
X-X
Z-N-C-C—
II
R7 Ó
N
I
H
R7 O • · (c) R5\
(f> R5-N—CA-C-Rzi—Z— H R? 6
o (k)
X4 (CHz)d (CHJa-N
I
H
Rs Rs
I 1
C—N—C—C— II I II
O R7 O
X2^CH2)d (τη) I (CH2)c bý c— N—r-cII I II
O R7 o (n) (CH2)C
C—R20 Z (o)
Rs>
/X(Chtíc (Chtíd Re yy—9-c1 o
UCřtíd (CHáe (CHáe (v) *4 \/ XX2
• · · · • · · · · 4 • · 4 • · · · (w)
H J)
r2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří (aal)
(aa2)
N. /(CH2)c
NH (aa3) (aa4) • · · · • · · · • ·
• · · · ···· • · · · · · ···· · • · · · · · (gga) (ggb)
(gcc)
Η v>
• · · · • · • · · · ·· · · · · · · * · «·· ··· • · · · · · · ·· · · kde každý kruh C je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, thienoskupina, pyrroloskupina, furanoskupina, thiazoloskupina, isothiazoloskupina, oxazoloskupina, isoxazoloskupina, pyrimidoskupina, imidazoloskupina, cykiopentylová skupina, a cyklohexylová skupina;
Rj je:
kyanoskupina, skupina -CH=CH-R9, skupina -CH=N-O-R9, skupina - (CH2) i-g-lý-Rg, skupina -CJ2-R?, skupina -CO-R22, nebo /*5
-CO-CO-N \b-,0;
s kupma každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující: atom vodíku, skupinu -Ar2, skupinu -Rg, skupinu - Ti- Rg, a skupinu - (CH2) 1,2,3-Ti-Rg;
každá skupina T2 je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující: skupinu CH=CH-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -S0-, skupinu — SO2 —, skupinu -NRío“, skupinu -NRug-CO-, skupinu —CO-, skupinu -O-CO-, skupinu -C0-0-, skupinu -CO-NRxo-/ skupinu -Ο-CO-NRw-, skupinu -NRio-CO-O-, skupinu -NRío-CO-NRio-/ skupinu -S02-NRio-, skupinu -NR10-SO2-, a skupinu -NRio-S02-NRi0-;
každá skupina R5 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku, skupina -Arx, skupina -CO-Arx, skupina -SO2-Ari, skupina -CO-NH2, skupina -SO2-NH2, skupina -Rg, skupina -CO-Rg, skupina -CO-O-Rg, skupina -SO2-R9, /Arx
-CO-N \R10' /Arx
-so2-n \R10' /Rg
-CO-N \RiO' a /Rg
-so2-n \Rio ;
R6 a R7 společně tvoří nasycený čtyř až osmičlenný uhlíkatý kruh nebo heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-; nebo R7 je atom vodíku a Rs je atom vodíku, skupina -Arx, • · · · • · · · • · · ·· · · · · · • » · · · ···· • · · · · · · · · · · · • 9 ··« ·«· • · · · « · · « · · · skupina -FG, skupina - (CH J.-T--R nebo zbytek a-aminokyselinového vedlejšího řetězce;
každá skupina R- je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo skupinou =0 a popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma Ar·, skupinami;
každá skupina R·.,, je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
každá skupina R;? je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ar:, skupina -R4 a skupina —N— OH \
R5 .
f každá skupina Ar-t je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina obsahující 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a mezi 1 až 3 kruhy, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 15 atomů uhlíku 1 až 3 kruhy, jmenovaná cykloalkylová skupina je popřípadě spojená s benzenovým kruhem, a heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) vybranou z atomu kyslíku, atomu síry, skypiny -S0-, skupiny -SO2-, skupiny =N-, a skupiny -NH-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě zahrnuje jeden nebo více aromatických kruhů a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná aminoskupinou, karboxylovou skupinou, atomem chloru, atomem fluoru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou =0, hydroxylovou skupinou, perfluoralkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou o
/ \ \ / o
nebo skupinou -Q2;
každá skupina Ar2 je nezávisle vybraná z následujících skupin, ve kterých jakýkoli kruh může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Q: a skupinou -Q2:
(hh)
-<Ί
X“
-o (kk) každá skupina Q-; je
nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -Ar;, skupina -O-Ar-:, skupina -R9, skupina -T2-R9, a skupina - (CH?) i,2,3 -Ti-R9;
každá skupina Q2 je nezávisle vybraná ze skupiny, ktrou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina a skupina o / \ ch2;
0 0 0 • · · · · · · · • · · 0 0 0· ·« 0· 0 0000 0 pod podmínkou, že pokud skupina -Arr je substituovaná skupinou Q-., která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar., jmenované další skupiny -Ar; nejsou substituované skupinou Q: ;
každá skupina X je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina =N-, a skupina =CH-;
každá skupina X2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina -CH2-, skupina -NH-, atom síry, skupina -S0-, a skupina -S02-;
každá skupina X3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -CH_-, atom síry, skupina -S0-, a skupina -S02-;
každá skupina X4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -CK2- a skupina -NH-;
každá skupina X5 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -CH- a atom dusíku;
skupina Xó j e skupina -CH- nebo atom dusíku;
každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a skupina -NH;
každá skupina Z je nezávisle skupina CO nebo skupina SO2;
každé a je nezávisle 0 nebo 1;
každé c je nezávisle 1 nebo 2;
každé d je nezávisle 0, 1, nebo 2; a
každé e je nezávisle 0, 1, 2, nebo 3;
pod podmínkou, že pokud
R: je (f) ,
R.; je zbytek ct-amínokyselinového vedlejšího řetězce, a R-7 je atom vodíku, potom (aal) a (aa2) musí substituované skupinou Qi;
• · ·
také pod podmínkou, že pokud
Ri je (o) , g je 0,
J je atom vodíku, m j e 1,
Rs je zbytek α-aminokyselinového vedlejšího řetězce,
R- je atom vodíku,
X2 je skupina -CH2-,
X5 je skupina -CH-,
X6 je -N-, a
R3 je skupina , /R10
-CO-N \*10 nebo skupina -CO-Ri3, pokud
R13 je:
skupina -CH2-O-CO-Ar:, skupina -CH2-S-CO-Ari, skupina -CH2-O-Ari, skupina -CH2-S-Ari, nebo skupina -R4 pokud -R4 je atom vodíku;
potom kruh skupiny Ri (o) musí být substituovaný skupinou Q nebo spojený s benzenovým kruhem; a pod podmínkou, že pokud
Ri je (w) ,
g je 0,
j je atom vodíku,
m je 1/
T je skupina -CO2H,
X2 je atom kyslíku,
Rs je benzyloxykarbonylová skupina,
kr •uh C je benzoskupina,
potom R3 nemůže být skupina -CO-R13 pokud: R13 je skupina -CH2-O-Ari a
Ar: je 1-fenyl-3-trifluormethylpyrazol-5-yl, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem chloru;
nebo pokud
R;3 je skupina -Cřh-O-CO-Ari, kde Ari je 2,6-dichlorfenylová skupina.
Výhodné sloučeniny provedení A mají vzorec a, kde R; je (w) :
(w)
kde ostatní substituenty
Jiné výhodné sloučeniny R; je (y) :
(y) jsou popsány výše.
provedení A mají obecný vzorec a, kde
kde ostatní substituenty
Výhodnější sloučeniny provedení A mají obecný vzorec a, kde:
X-, je skupina -CH; g je 0;
J je atom vodíku;
m je 0 nebo 1 a T je skupina -CO-CO2H, nebo jakákoli bioisosterická náhrada pro skupinu -CO2H, nebo m je 1 a T je skupina -CO2H;
Ri je vybrána ze skupiny obsahující následující vzorce, kde jakékoli kruhy mohou být popřípadě jednou nebo několikanásobně substituované na jakémkoli uhlíku skupinou Qlz na jakémkoli
9 9 9 • 9 • · 9 9 • 9 • 9 • 9 9 ► I · I
9 9 9 • 9 9
9
9 9 9 «
9 9 9
9 9 9 9
9 4
9 9 9 atomu dusíku skupinou R=, nebo na jakémkoli atomu skupinou =0, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nebo atomem halogenu, a kde (e) je popřípadě spojeno s benzoskupinou:
(a!
Ή· (b) (c) (e)
RsRe
Z-N-C-CI II r7 o
I
R7 O c—
(f) f3
Rs-N—9—C—R23—ZH I H H R7 O (g)
X'
II
XZ-R20—z(h)
X fc· • · · · ··· · · • · · • · 9 · (ο) (CHzJc (CH^d Rs^ Η Τ Η 0
-C-CI II Η Ο
, nebo * ···· »· ···· ·» »· • · · · · · » · · · • · · ♦ · ···· • · · · ·· · · · · · « • · · · · · · · ··· · ·· · ·· »· a c je 1 ;
kruh C je benzoskupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomem chloru, atomem fluoru nebo trifluormethylovou skupinou;
pokud R-_ je (a) nebo (b) , R5 je s výhodou atom vodíku, a pokud R: je (c) , (e), (f), (o), (r), (w), (x) nebo (y) , R5 je s výhodou:
skupina -CO-Ar·,, skupina -SCy-Ar;, skupina -CO-NH2, skupina -CO-NH-Ari, skupina -CO-Ro, skupina -CO-O-Rg, skupina -SO2-R?, nebo skupina -CO-NH-Rg,
R? je atom vodíku a Rg je: atom vodíku, skupina -Rg, nebo skupina -Ari;
Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná skupinou =0 a popřípadě substituovaná skupinou -Ar:;
R10 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
Ari. je fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, benzothiazolylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, 2-indanylová skupina, nebo indolylová skupina popřípadě substituovaná -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -N-(alkyl)2 skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atomem chloru, ···· ·· ···· ·· ·· « · · · φ · • · · · · · • · · ···« « • · · « · * ·· ·· atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinou
CH2 \ /
O
Qi je Rg nebo skupina - (CH2) o,i,2—Ti— (CHJ o,:,2-ArL, kde T; je atom kyslíku nebo atom síry;
každá skupina X je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující skupinu =N-, a skupinu =CH-;
každá skupina X2 je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -NH-, skupinu -S-, skupinu —SO—, a skupinu -SO--;
každá skupina X5 je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující skupinu -CH- a skupinu —IjT—;
X6 je skupina -CH- nebo skupina -N-, pod podmínkou, že pokud:
Ri je (o) ,
x2 je skupina -ch2-,
x5 je skupina -CH- a 1
Xs je skupina -N-,
potom kruh skupiny R: (o) musí být substituovaný skupinou Q: nebo spojený s benzoskupinou; a
Z je skupina C=0.
Výhodněji sloučeniny tohoto výhodnějšího provedení jsou sloučeniny, kde Ri skupina je:
(el) (CHác N
H (CH2)c
nebo ···· (e2) a c je z; neoo (e4) (e7) ·· • 4 • · • · ··· ·
·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · «··« · • · · · · · ·· · ·· ·· nebo a c j e 1 nebo 2;
pod podmínkou, že pokud Rx je (e4), g je 0,
J je atom vodíku, m j e 1,
T je karboxylová skupina,
R5 je benzyloxykarbonylová skupina, a c je 1, potom R3 nemůže být skupina -CO-Ri3 pokud Ri3je skupina -CH2-O-Ar: a
Arx je 1-fenyl-3-trifluormethyl-pyrazol-5-yl, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná atomem chloru; nebo pokud
Rl3 je skupina -CH2-O-CO-Arx, kde Ar2 je 2,6-dichlorfenylová skupina, a kde poloha 2 závěsného kruhu je substituována parafluorfenylovou skupinou; a také pod podmínkou, že pokud ···· • · • · · · • ·
R; je (e7) , g j e 0, j je atom vodíku, m je i,
T je skupina -CCgH nebo skupina -CO-NH-OH,
R5 je chránící skupina pro atom dusíku zbytku aminokyselinového vedlejšího řetězce, a každé c je 1, potom R3 nemůže být skupina -CO-Ri3 pokud
R;.3 je:
skupina -CH;-O-CO-Ar;, skupina -CH2-S-CO-Ar;, skupina -CH;-0-Arlz nebo skupina -Ckh-S-Ar;.
Nejvýhodnější sloučeniny tohoto provedení jsou sloučeniny, kde:
a c je 2; m je 1 ;
T je skupina -CO2H; a
R3 je skupina -CO-R13.
Jiné nejvýhodnější sloučeniny tohoto provedení jsou sloučeniny, kde:
R- je:
(wl)
skupina skupina skupina skupina
-0-s-S02-, nebo -NH- ;
popřípadě substituovaná skupinou R5 nebo pokud X2 je skupina -NH-; a skupinou
Qi na X2, kruh C je benzoskupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, -0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomem chloru, atomem fluoru nebo trifluormethylovou skupinou.
Inhibitory ICE jiného provedení (B) v souladu s předkládaným vynálezem mají obecný vzorce I:
(I)
RT-N-R2 i
H
R; je vybrána ze skupiny obsahující následující vzorce:
(ell)
• · · · • · • · « · • · • ·
99 9 9
kruh C je vybrán ze skupiny, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, thienoskupina, pyrrolová skupina, furanová skupina, thiazolová skupina, isothiazolová skupina, oxazolová skupina, isoxazolová skupina, pyrimidová skupina, imidazolová skupina, cyklopentylová skupina, a cyklohexylová skupina;
R2 je:
(a) nebo ' pOR5, • · · · • · • · · ·
m je 1 nebo 2
Rs je vybrána skupina skupina skupina skupina skupina skupina skupina atom vod. skupina
X5 je skupina
Y? je H2 nebo
X7 je skupina
Re je vybrána skupina;
Rg je vybrána skupina skupina skupina skupina · skupina skupina · skupina · skupina · skupina · ze skupiny, kterou tvoři:
C(O)-R:c,
C (O) O-Rg, Rio
-C(O)-N \
R10•S (O) 2-R3,
C (O) -CH2-O-R9, c (O) C (O) -R:.J,
R9, i ku, a
-C (O) C (O) -OR10;
-CH- nebo skupina -N-;
atom kyslíku;
-N(Rg)- nebo skupina -O-;
ze skupin, kterou tvoří atom vodíku a methylová ze skupiny, kterou tvoří:
-C (O) -R10,
-C (O) O-Rg,
-C (O) -N(H) -R10,
-S (O) 2-R9,
-S (O)2-NH-R10,
-C (O) -CH2-O-R10,
-c(O)C(O)-r1o;
-C(O)-CH2N(R10) (R10) ,
-C (O) -CH2C (O) -0-R9, • · · · · · · · • · · · · · · ·· · · · ···· · • · · · · · • · * · · · · skupina -C (O) -CH;C (O) -R9, atom vodíku, a skupina -C (O)-C (O)-OR;c,· každá skupina R-, je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -An a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar-,, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku je popřípadě nenasycená;
každá skupina Ri9 je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující atom vodíku, skupinu -Ar3, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar;, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku je popřípadě nenasycená;
R13 je vybrána ze skupiny obsahující atom vodíku, skupinu Ar-,, a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -0R5, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, nebo skupinou -CO2H;
každá skupina R5: je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující skupinu R9, skupinu -C(O)-R9, skupinu -C (0)-N (H)-R9, nebo všechny skupiny Rs-, společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný uhlíkatý kruh nebo heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-;
každá skupina R22 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující arylové skupiny o 6, 10, 12, nebo 14 atomech uhlíku a 1 až 3 kruzích a aromatické heterocyklická skupiny o 5 až 15 atomech v kruhu a 1 až 3 kruzích, jmenované heterocyklické skupiny obsahují nejméně jeden heteroatom ze skupiny obsahující atom kyslíku, atom síry, skupinu -SO-, jmenované nebo více kupiny popřípadě jmenované vícekrát skupinu S02, skupinu =N-, a skupinu -NH-, heterocyklické skupiny popřípadě obsahují jednu dvojných vazeb, jmenované heterocyklické obsahují jeden nebo více aromatických kruhů, a cyklické skupiny jsou popřípadě jednou nebo substituované skupinou -Qi;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminoskupinu, karboxylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu =0, hydroxylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu R5, skupinu -0R5, skupinu -NHR5/ skupinu 0R3, skupinu -NHR3, skupinu R3, skupinu -C(0)-Rio, a skupinu
O / \ \ / o pod podmínkou, že pokud -Ar3 je substituovaná skupinou Q:, která obsahuje jednu nebo více skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované další skupinou -Ar3-.
S výhodou, R5 j e vybrána ze skupiny obsahující: skupinu -C(0)-Rio, skupinu -C(O)O-R9, a skupinu -C (0)-NH-Rio.
Alternativně, R5 je vybrána ze skupiny obsahující:
skupinu -S (O) 2~Rg/ skupinu -S (0) 2-NH-Rio, skupinu -C (0)-C (0)-Rio, skupinu -R9, a skupinu -C (0)-C (0)-OR10.
Výhodněj i:
m je 1 ;
Ri3 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou • · · 0
0 0 0 • ·
-Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR·?, nebo karboxylovou skupinou, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Q-;
R2i je atom vodíku nebo methylová skupina;
R51 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou
-Qi ;
Ar3 je fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazoiylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolyiová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu -R9, skupinu -NH-R5, kde R5 je skupina -C(O)-R10 nebo skupina -S(O)2-R9, skupinu -0R=, kde R5 je skupina -C(O)-Ri0/ skupina -0R9, skupina -NHR?, a skupina / \ ch2, \ / o
kde každá skupina R9 a R1C je nezávisle alkylová skupinaobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
s podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, said jmenované skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
• · · souladu
Inhibitory ICE podle jiného provedení (C) v s předkládaným vynálezem mají obecný vzorec II:
R-, je vybrána ze skupiny obsahující následující vzorce:
(ell) (el2) (yl)
H Oo^
• · · ·
kruh C je vybrán ze skupiny obsahující benzoskupinu, pyridoskupinu, thienoskupinu, pyrroloskupinu, furanoskupinu, thiazoloskupinu, isothiazoloskupinu, oxazoloskupinu, isoxazoloskupinu, pyrimidoskupinu, imidazolovou skupinu, cyklopentvlovou skupinu a cvklohexylovou skupinu;
R;, je vybrána ze skupiny obsahující: kyanoskupinu, skupinu -C(O)-H, skupinu -C (0)-CH;-Tí-Rix, skupinu -C(O)-CH2-F, skupinu -C=N-O-R3, a skupinu -C0-Ar2;
Rs je vybrána ze skupiny obsahující: skupinu -C (0) -R-,2, skupinu -C(O)O-R9, skupinu r10
-C(0)-N \
R10' skupinu —S (0) 2-R9, skupinu -C (0)-CH2-O-R9, skupinu -C (0) C (0)-Rio, skupinu -Rg, atom vodíku, a
skupinu -C (O) C (O)-OR10,
X-- je skupina -CH- nebo skupina -N-;
Y2 je molekula H2 nebo atom kyslíku;
X je skupina -N(Rg)- nebo skupina -O-;
každá skupina Ti je nezávisle vybrána ze skupiny obsanující skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S(O)-, a skupinu -S(0c-;
R.; je je vybrána ze skupiny obsahující atom vodíku a methylovou skupinu;
R- je vybrána ze skupiny obsahující: skupinu -C(0)-Rio, skupinu -C(O)O-R5, skupinu -C (0) -NH-Rio, skupinu -S(0)2-R9/ skupinu -S (O) 2'NH-Rio, skupinu -C (O)-CH2-OR10, skupinu -C (O) C (O)-Rio, skupinu -C (O)-CH2-N (Ric) (Rio) skupinu -C (O)-CH2C (O)-0-R9, skupinu -C (O)-CH2C (o)-R9, atom vodíku, a skupinu -C (O)-C (O)-ORio;
každá skupina Rg je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ar3 a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde alkylová skupinaobsahuj ícl 1 až 6 atomu uhlíku je popřípadě nenasycená;
každá skupina R10 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3, a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě • · • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · substituovaná skupinou Ar3, kde alkylová skupinaobsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
každá skupina R21 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -Ar4, skupina - (CH2) i-3-Ar4, atom vodíku, a skupina -C(O)-Ar4;
R13 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar3, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, skupinou -CONFL·, skupinou -0R5, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, nebo skupinou -CO2H;
-0R13 je popřípadě -N(ří)-OH;
každá skupina R21 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Ar2 je nezávisle vybrána z následujících skupin, ve kterých může být jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo několikrát substituovaný skupinou -Q2:
kde každá skupina Y je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující atom kyslíku nebo atom síry;
každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující arylovou skupinu, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden • · heteroatom (skupinu) ze skupiny, která obsahuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu S02, skupinu =N-, a skupinu -NH-, skupinu -N(R?)-, a skupinu -N(R?)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qx;
každá skupina Ar4 je cyklická skupina je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující arylovou skupinu, které obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, a heterocyklickou skupinu, která obsahuje 5 až 15 atomů kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom. (skupinu) ze skupiny obsahující skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -30-, skupinu S02, skupinu =N-, skupinu -NH-, skupinu -N(R5)-, a skupinu -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qx;
každá skupina Q: je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminoskupinu, karboxylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupínu, skupinu =0, hydroxylovou skupinu, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu R5, skupinu -0R5, skupinu -NHR5, skupinu OR?, skupinu -NHR?, skupinu R?, skupinu -C(O)-Ri0, a skupinu
O / \ ch2 \ / o pod podmínkou, že když skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qlz která obsahuje jednu nebo více skupin -Ar3 s jinými skupinami -Ar3.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto provedení patří následující sloučeniny, vynález se však neomezuje pouze na tyto sloučeniny:
• · · · ·· ····
220b
Hf-S-N O H
• · • · • · • · ·· ► · · 4 » · ·· • · · · 4 • · <
·· ··
• · · · • · • · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·» · · · • · · · · · «· · ·· ··
O
820b
823b
823e
• · · · ·· ···· • · ·· • · · · · · • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · ·· · ·· ··
907a
• ·
···· ·· ·· • · · · · ·
Výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R: je (ellj a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R’ je (el2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R: je (yl' a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R: je (y2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R: je (z) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R-l je (w2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněji, R- je (w2) a m je 1;
kruh C je benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupina;
R3 je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -C(O)H, skupinu -C(O)-Ar2, a skupinu -C (0) CH2-T2-R2i;
R=. je je vybrána ze skupiny, která obsahuje:
skupinu -C(O)-R10, kde Rio je skupina -Ar3;
skupinu -C(0)C-R9, kde Rg je skupina -CH2-Ar3;
skupinu -C (O) C (0)-Rio, kde Rio je skupina -CH2Ar3;
skupinu -R9, kde Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou -Ar3; a skupinu -C (O) C (O)-ORi0, kde Ri0 je skupina -CH2Ar3;
T; je atom kyslíku nebo atom síry;
R, je atom vodíku;
« · · 4 4 · 4*44 « · 444 4 · 44 • · · 4 4 4 4 4· 4 · 4
444 444 • 444 44 4 44 44
Rť je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -C(0)-Rioz skupinu -C (0)-CH2-OR:o/ a skupinu -C (0) CH2-N (R10) (R10) , kde R10 je atom vodíku, methylová skupina, nebo skupina -CH2CH3;
Rn je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -Ar4, skupinu (CH2) 2-3-Ar4, a skupinu -C(0)-Ar4;
R23 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORa, nebo skupinou -CO2H, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde skupina Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Q2;
Ar2 je (nh);
Y je atom kyslíku;
Ar3 je fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranylová skupina a indolylová skupina;
Ar4 je fenylová skupina, tetrazolylová skupina, naftylová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo indolylová skupina;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu -R9, skupinu -NH-R5, kde R5 je skupina -C(O)-Ri0 nebo skupina -S (0) 2 _Β·9/ skupinu -0R5, kde R3 je skupina -C(O)-Ri0, skupinu -0R9, skupinu -NHR9, a skupinu / \ ch2, • ···· · · · · · · *♦ · · ·· ··· · · · · · • · · · · · · ·· • · ···· ······ « · · · · · · · ···· ·· · · · ·· kde každá skupina R9 a Rlo jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenyiová skupina;
pod podmínkou, že když skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qx, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jmou skupinou -Ar3.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto provedení patří následující sloučeniny, provení se však na ně neomezuje:
605d
O ··· 9
9999 ·· ·· • 9 9 4 • · ·· ·· 9 9 4 • · ·· 99
605e
605f
605g
605h
605i
605j
4 4 4 4« · 4 4 · ·· ·· • 4 · 4 · · · 4 • « 4 4 · * ·· • · 4 4 4 4 · · · · *
4 4 4 4 4 4
4·· 44 ··
OH ···· •9 9999
999 9
9
99
9 9 4 «9 9«
9 9 9 9 ·
9 9
9·
Cl ···· ·· ···· ·· ··
OH • · · · • · · · · · • ·
624
625
626
627
OH
Η
628
629
630
631
632
633
634
• · · · ·
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R-, je (elO), X5 je skupina CH, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R: je (elO) , X5 je skupina CH, R3 je skupina CO-Ar2, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde R; je (elO), X5 je skupina CH, R3 je skupina -C (O)-CHj-Ti-Rn, Rh je skupina - (CH2) i-3-Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO) , X5 je skupina CH a
R3 je skupina -C (O)-CH2-Ti-Ru;
Ti je atom kyslíku; a Ru je skupina -C(O)-Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO, , X5 je skupina CH, R3 je skupina -C(O)-H, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO) , X5 je skupina CH, R3 je skupina -CO-CH2-Ti-Ru, • ·
a Rn je skupina -Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO) , X5 je atom dusíku a ostatní substituenoy jsou definovány výše.
Výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Rje (elO) , X5 je atom dusíku, R3 je skupina CC-Ar, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO) , X5 je atom dusíku, R3 je skupina -C (O)-CrA-T-,Rn, Rn je skupina - (CH3) i-3~Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Rí je (elO), X5 je atom dusíku a
R3 je skupina -C (O) -CH2-T-L-Rn;
Ti je atom kyslíku; a
Rn je skupina -C(O)-Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je atom dusíku, R3 je skupina -C(O)-H, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení C mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je atom dusíku, R3 je skupina -CO-CH_-T:-Rn, Rn je skupina -Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněji je v těchto výhodnějších sloučeninách Rfi vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-R9, a skupina -C (O) -NH-R10 .
• · · · • · ·· · · · ·····
I · · · · · · ·· • · ·· · · · ···· · a· ··· · · · ··· · ·· · ·· ··
6
Alternativně je v těchto výhodnějších sloučeninách R= vybráno ze skupiny, kterou tvoří;
skupina -S (0) 3-R·., skupina -S (0; 3-NH-Ri3, skupina -C (0)-C (0)-Rb), skupina -R;„ a skupina -C (0)-C (0)-0Rb;.
Nej výhodněji v těchto výhodnějších sloučeninách m je 1 ;
T: je atom kyslíku nebo atom síry;
R13 je atom vodíku nebo a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou - ORg, nebo skupina -CO3H, kde skupina Rc, je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde skupina A.r3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Ch;
R3i je atom vodíku nebo methylová skupina;
Rsi je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar^ je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou
-Qi;
Ar2 je (hh) ;
Y je atom kyslíku, a
Ar3 je fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo [b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina;
Ar; je fenylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, naftylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebe tnienylová skupina;
každá skupina Q: je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, hydroxylová skupina, skupina -Rg, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(O)-Ri0 nebo skupina -S (0) 2-R9, skupina -0R5 kde R5 je skupina -C (0) -R10/ skupina -ORg, skupina -NHRg, a skupina / \ ch2, \ / o kde každá skupina Rg a Ri0 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar 3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Mezi výhodné sloučeniny sloučeniny, provedení se sloučeniny:
provedení B patří následující však neomezuje pouze na tyto
213e
• · · ·
302
304a
813e
902
904a
O / Ν'
Ν’
H ch3 « · · • ·
.......
Mezi výhodné sloučeniny provedení C patří následující slouče niny, provedení se však neomezuje pouze na tyto sloučeniny:
214c
OH
H
214e
217c
217d
217e
246 • · • · • · · · • · ····
• · · · • ·
287 ···· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
286
4··
OH
H ···· • · » · · I
I · ·· • · · · 4 • · <
·· ·· • ·>
····
HO'
435 <1 ΦΦ ·
ΟΗ
Η φφ ···· φφ φφφφ φ φ
Φ Φ « • · ·· · ···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · • ··
·· ·· • 9 · · • · · ·· • · ·· · · · • · · · • ·· ·· • · • · · · • ·
o • · · · · · • · • · · · ·· · · · · ···· • · ··· ···· • · · · ·· · ···· · • · · · · ··· ···· ·· · · · · ·
HO
0 0 0 •0 0000
0
O
• · ♦ · • ·
9 9 9
9 9
9 9 9
• · • · · · • ·
OH
Η • · · · • · · · · ·
• · ··
• · · · • · • · ·· ··· · · · · · • · · · · ···· • · ·· ·· · ···· · • « «·· · · · ···· · · · ·· ·· 85
4S2s
• · · · • · • · • · · · • · · · • · · « · • · · ·· ··
O • · · · • 4 ·· · · ·· · ···· • · ··· · · · · • · 4 · ·· · ··· · 4 • « ··· ···
4··· ·· · 44 4 ·
• · · · ·· • · • · 9
498
499
817a
814c
817c
OH O Cl ·· ···· • · ·· • ·· · ···· • ·· · · · · · • «· ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·
Ό'
Η • ··· ·· ···· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · • · · ·
O 'OH
H
1004 ·· ····
44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 44
44 · ·4 4 · · • · 4 4 4 · ·· · ·· 44
1007
1008
ιι
ΌΗ · · · ♦4 ···· • · ·
• · ··
1010
1011
1012
1013
• · · 9
9 99
9 9 9
9 9
9 9 9 0 V H °cAn
H
OH
H
OH
H
1015 • · · ·
1016
1017
1018
1019 ·· ····
ΌΗ
H • to » ·· « i · ·· ·· · · « • · <
·· ··
1020 • 0000 00 ···· ·· ·· ·· 0 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 00 • a 9 0 00 0 0000 0
000 000
000 0 00 0 00 00
1022
1023
1024
1025
ΌΗ
Η
1026
1030 » 4. · ·0 · • · 0 · • 0 · ·· · ♦··· • · 0 · · ···· • * · · ·· · ·· · · 0 • · ··· ··· • · « * · · · ·· ··
1031
1032
1033
1034
1035 • · * ·
φφ · · φ • · φ φ φ φ *
1036
1037
1038
1039
1040
MM ·· ·· »a ··· · « · · · • · *·· ···· • » · · · · ······ ·· · · · · · · • · · · · · · · · · ·
1041
1042
1043
Cl 'OH
H
1044
1045
1046
1047
1048 • · · • · · · • · · · · • · · · • · ·· · ···♦
···· ·· • · • ·
999
9
1049 ···· ·· ···· ·· ·· • · • · • · · • · ·· • · · · · • · · ·· • · ···· · • · · · • ·· ··
O
Η δ
Ν
Η
Ο
ΌΗ
Η
1054 • · · · • · · ·
1055
100
1059 • · · · • · • · · · • · • ·
1060
1061
1062
1063
101
1064 o
• · · · • ·· · • ·
1065
1066
1067
1068
102
1069 • · · · •4 4444 • 4
1070
1071
1073
1074
103
O
1075 • · · ·
104 • <· ·
1076
1077
1078
1079
1080 • · · · • 0
0 0 0
1081
1081s
1082
1083
1082s
105
'OH
> · · «
0 0
0 0 0 « · I • · 0 ·
1084
1085
1086
1087
1088
106
HaC
O
• ·
• · · · • · • · · • · · · · • · • · · ·
107
1089
1090 o
HjC Jt,
,1 o
o
1091
1093
1094
1095
1096
• · ··
1097
1098
1099
HO
CI
Ύ
ΟΗ
Η
Η
421 • · · · • ·
427
428
1021
1027
109
O
• · · • · · · • · < « · ··
1028
110 ·· ·· • · · · 4 4 · • · · · 4 · · ·· 4 4 · · · · · 4 • 4 4 4 4 4 • · · · · 44 • ·· ·
Mezi spe patří až 22, sloučeniny:
sloučeniny podle sloučeniny, jejichž struktury předkládaný vynález se předkládaného vynálezu také jsou uvedeny na obrázcích 1 však neomezuje pouze na tyto
• · · • ·· · • *
o
Rs-N
H
R5—N H • · · ·
112 < kde :
R13 je skupina -CH(CH3) (CH3) , skupina -C(CH3
-CH3, skupina -CH2CH3, skupina -CH2CH,CH3, skupina skupina -CH2CH2CH2CH3/ skupina -CH2-CH (Ch3) CH3,
R13 je skupina -CH3, skupina -CH?CH3, skupina -CH2CH2CH3, skupina -CH (CH3) (CH3) , skupina -CH2CH2CH2CH3, skupina -CH2-CH (CH3) CH3, skupina -C(CH3)3, skupina -CH?Ph, nebo
každá skupina R51 je skupina -CH3, skupina -CH2CH3, skupina -CH2CH2CH3, skupina -CH (CH3) (CH3) , skupina -CH2CH2CH2CH3, skupina -CH2-CH (CH3) CH3, skupina -C (CH3) 3, skupina -CH2Ph, nebo společně • · ·· ···· ··
113 • to tvoří e thylendioxyace talovou skupinu, nebo propylendioxyaceta lovou skupinu; nebo
R51 je skupina -CK3, skupina -CH2CH3, skupina -CH2CH2CH3, skupina -CH (CH3) (CH3) , skupina -CH2CH2CH2CH3, skupina -CH2-CH (CH3) CH3/ skupina -C(CH3)3, skupina -CH2Ph, skupina -C(O)-CH3 nebo skupina -C(0)-Ph;
R3 ve všech výše uvedených sloučeninách je stejná jako jakákoli skupina uvedená pro jakékoli sloučeniny 139, 214c, 214e, 404413, 415-491, 493-501.
Mezi specifické sloučeniny podle předkládaného vynalezu také patří (ale neomezují vynález) sloučeniny zahrnuté v obrázcích 1 až 28, kde R, R5i, a R5 jsou definovány výše, a ve kterých skupina -C(O)- zbytku R5 jakékoli ze sloučenin 214c, 214e, 404413, 415-418, 422-426, 430456, 458-466, 468, 470-471, 473-491,
493, 495, 497-501 je nahrazena skupinou -CH2-, skupinou
-C (O)C(O)-, nebo skupinou -CH2C (O) C (O) - .
Inhibitory ICE inhibitors jiného provedení D podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I:
(I)
Rj_-N-R2
H každá skupina R5 je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující: skupinu -C(O)-R10, skupinu -C(O)O-R9, skupinu -C(0)-N(Rio) (Rio) skupinu -S(O)2-R9, • ••9
9999 skupinu -S (O) ?-NH-Rio, skupinu -C (O)-CH;-O-Rg, skupinu -C (O) C (O)-Riq/ skupinu - Ra, atom vodíku, skupinu -C (O) C (O)-ORio, a skupinu -C (O) C (O)-N (Rg) (Rio) ;
každá skupina Q: je nezávisle vybrána ze skupiny, která obsahuje aminoskupinu, skupinu -CO2H, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu =0, hydroxylovou skupinu, -perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu Rs, skupinu -ORs, skupinu -NHR5, skupinu ORg, skupinu -N(R9) (R10) , skupinu R9, skupinu -C(O)-R10, a skuoinu
O / \
X ZCK2' o pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více -Ar3 skupin, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3;
a ostatní substituenty jsou definovány v provedení (B).
S výhodou je R5 vybrána ze skupiny obsahující: skupinu -C(0)-R:o, skupinu -C(O)O-R9, a skupinu -C (O) -NH-R10 ·
Alternativně skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu je R5 vybrána ze skupiny obsahující: -S (O) 2-R9,
-S (O) 2-NH-Rw,
-C (O) -C (O) -Rio, —Rq, a
-c (O) -c (O) -OR10.
Výhodněj i:
···· ·· ···· m je 1 ;
R13 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORg, nebo skupina -CO2H, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde skupina Ar 3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Q-_;
R2; je atom vodíku nebo methylová skupina;
R5i je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou
-Q:;
každá cyklická skupina A.r3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isocninolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolyiová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -Rg, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(0)-Rio nebo skupina -S(O)2-R9/ skupina -0R5, kde R5 je skupina -C(0)-Rio, skupina -ORg, skupina -N(Rg) (Rio), a skupina
O / \
CH2, \ /
O ····
116 kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar 3 je substituovaná skupinou Qx, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Inhibitory ICE jiného provedení (E) podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec II:
(11) r-i—n r3
H kde každá skupina R5 j e nezávisle vybraná ze skupiny obsahující: skupinu -C(O)-Ri0, skupinu -C(O)O-R3/ skupinu -C(0)-N(Rio) (Rio) skupinu -S(0)2-Rg/ skupinu -S (O) 2-NH-R10, skupinu -C (O)-CH2-O-R9, skupinu -C (0) C (0)-Rio, skupinu -R9, atom vodíku, skupinu -C (0) C (0)-ORio/ a. skupinu -C (O) C (O)-N (R9) (R10) ;
Ris je vybrána ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, skupinu -0Ar3, skupiny -N(H)-OH, a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -0R5, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, nebo skupinou -CO2H;
···· • · · · · * ·· ··
117 každá skupina Q-. je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující aminoskupinu, skupinu -CO?H, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu =0, hydrcxyicvou skupinu, -perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu R5, skupinu -0R5, skupinu -NHR5, skupinu 0R?, skupinu -N(R9) (Rio) , skupinu Rq, skupinu -C(0)-Rio, a skupinu / \
CH2 /' \ / pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Q:, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3;
a ostatní substituenty jsou popsány výše v provedení (C).
Výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R3 je (ell) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R: je (e!2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R-, je (yl) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (y2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R-, je (z) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (w2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněji, R· je (w2) m je 1;
·· ·»· · ·«·· • · · · · · · • · · · · ·· • · · 0 · 0 0 0 0 · • 0 · · · · ·· · ·· ·9
118 kruh C je benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupina;
Rj je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -C(O)-H, skupinu -C(O)-Ar3, a skupinu -C (0) CH2-T;-Rn;
R. je vybrána ze skupiny obsahující:
skupinu -C(0)-Rio, kde Rw je skupina -Ar..;
skupinu -C(O)O-R9, kde R9 je skupina -CH2-Ar.;
skupinu -C (0) C (0)-Rio, kde R10 je skupina -Ary skupinu -R9, kde RQ je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou -Ar.; a skupinu -C (0) C (0)-ORio, kde R10 je skupina -CH2Ar.;
T-, je atom kyslíku nebo atom síry;
Rn je atom vodíku;
R9 je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -C(O)-R.., skupinu -C (O) -CH2-ORi0, a skupinu -C(0)CH2-N(R14) (Rd , kde R.. je atom vodíku, methylová skupina, nebo ethylová skupina;
R21 je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -Ar4, skupinu - (CH.) 4-.-Ar4, a skupinu -C(0)-Ar4;
Ri= je hydroxylové skupina nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která uje popřípadě substituovaná skupinou -Ar., hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, nebo karboxylovou skupinou, kde Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Q-y
Ar2 je (hh) ;
Y je atom kyslíku;
každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothieny119 • ···· ·· · • « • · • · ··· · ·· ···· I 9 · • · · • · · · ·· 99 • · · ·
9 99
9999 9
9 9
99 lová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzo[b]thiofenyiová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q·.;
každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina,, naftylová skupina, pyridinyiová skupina, oxazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo indolylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -QT;
každá skupina Q: je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující :luoru, atom oromu, aminoskupinu, atom chloru, atom hydroxylovou skupinu, skupinu -R9, skupinu -NH-R5, kde R; je skupina -C(O)-R10 nebo skupina -S(O)3-R5, skupinu -OR», kde R; je skupina -C(O)-R10, skupina -OR?, skupina -N(R3) (R-.d , a skupina
O / \ (
\ / O
CH:
kde každá skupina Rg a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud -Ar3 je substituovaná skupinou Q-,, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další -Ar3 skupiny nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Jiné výhodné sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je skupina CH, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R3 je (elO) , X5 je skupina CH, R3 je skupina CO-Ar2, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
120
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X= je skupina CH, R; je skupina -CíOi -CH -T:Rn, Rn je skupina - (CHJ :-3-Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je skupina CH, R; je skupina -C (O) -CH;-T:Ri i z Ti je atom kyslíku, Rn je skupina -C(O)-Ar4 a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je skupina CH, R3 je skupina -C(O>-H, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R: je (elO), X3 je skupina CH, R3 je skupina -CO-CH3-Ti-R: ·, a Rn je skupina -Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je atom dusíku, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R-, je (elO) , X5 je atom dusíku, R3 je skupina CO-Ar3, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R; je (elO), X5 je atom dusíku, R3 je skupina -C (O)-CH3-T·.Ru, R-.i je skupina - (CH2) i-3-Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde Ri je (elO), X5 je atom dusíku a:
skupina R3 je skupina -C (O)-CH;-Ti-Rn ;
T; je atom kyslíku; a
Rn je skupina -C(O)-Ar4, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
121
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R- je (elO), X-- je atom dusíku, R3 je skupina -C(O)-H, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení E mají obecný vzorec II, kde R- je (elO), X= je atom dusíku, R; je skupina -CO-CIh-Iý-Rii, R:· je skupina -Ar;, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněji je v těchto výhodnějších sloučeninách R5 vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Riq, skupina -C(O)O-R^, a skupina -C(0)-ΝΉ-Rn.
Aternativně je v těchto výhodnějších sloučeninách R5 vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
skupina — S (O) 2-Ra, skupina -S (0) 2-NH-R10, skupina -C (O)-C (O)-R10, skupina -Rg, a skupina -C (0)-C (0)-ORio ·
Nej výhodněji v těchto výhodnějších sloučeninách m je 1;
T-L je atom kyslíku nebo atom síry;
R15 je hydroxylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORq, nebo karboxylovou skupinou, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde Ar3 je morfolinvlová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Q:;
R21 je atom vodíku nebo methylová skupina;
Ar2 je (hh) ;
η Ο ο ·· · · t · · · c Υ ···· · · * ·· · ·
Υ je atom kyslíku, a každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazoiylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá cyklická skupina Ar4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridinvlová skupina, oxazolylová skupina, naftylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo thienylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá skupina Qi je je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -Rg, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(O)-R40 nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -0R5, kde R5 j e skupina -C(O)-Rl0, skupina -ORg, skupina -N (Rg) (Rio) , a skupina / \ ch2, \ / o kde každá skupina R9 a Ri0 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qx, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
• · · ·
3 ··· · ·♦ · «·· ··
Inhibitory ICE jiného provedení (F) podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec III:
(III) Ri-N-R7 * I
H kde:
Ri a R? jsou definovány výše v provedení (D) .
Výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde R·. je (w2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
S výhodou, když Rx je (w2):
m je 1 ;
kruh C je benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupina;
R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Rw, kde R-l0 je skupina -Ar3;
skupina -C(O)O-R3, kde R9 j e skupina -CH2-Ar3;
skupina -C (0) C (0)-Rx0, kde R10 je skupina -Ar3;
skupina -R9, kde Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou -Ar3; a skupina -C (0) C (0)-ORi0, kde Ri0 je skupina -CH2Ar3;
Rs je atom vodíku;
Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-R:3, skupina -C (0) -CH2-OR,o, a skupina -C (0) CH2-N (R:o) (R10) , kde Ri0 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R13 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, karboxylovou skupinou, kde R9 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Qx;
• · • · • ·
124
Ar3 je fenyiová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolvlová skupina, thienothienylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazoiylová skupina, benzo[b]thiořenvlcvá skupina, benzofuranylova skupina, a indolylová skupina;
každá skupina Q: je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoři aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R?, skupina -NH-R5/ kde R3 je skupina -C(0)R10 nebo skupina -S (O) ;-R9, skupina -OR3/ kde R3 je skupina -C(0)-Rxo, skupina -ORg, skupina -NHRg, a skupina
O / \ í
\ / O
CHo, kde každá skupina R.? a Rig je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3/ kde Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -A.r3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Rí je (ell) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde R; je (el2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (yl) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (y2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
• ·
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde R- je (z) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde R-. je (elO) a X5 je skupina CH (také zde odkazována jako elO3), a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde R-_ je (elO) a X- je atom dusíku(také zde odkazována jako elOA) , a ostatní substituenty jsou definovány výše.
S výhodou pokud R·, je (ell), (el2), (yl), (y2) , (z), (elO-A), a (elO-Β), R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C (O) -RL9, skupina -C(O)O-R9, a skupina -C (O) -NH-R10 .
Alternativně, pokud R2 je (ell), (el2), (yl), (y2), (z), (elO—
A), a (elO-Β), R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -S(O)2-R9, skupina -S (0) 2 -NH-Rio, skupina -C (0)-C (0)-R20, skupina -R9, skupina -C (0)-C (0)-0R-i0, a skupina -C (0) C (0)-N (R9) (R10)
Nejvýhodněj i je R5 skupina R-C (0)-C (0)-R10 Alternativně je R5 skupina -C (0)-C (O)-0RiC.
Výhodněji pokud R; je (ell), (el2), (yl), (y2), (z), (elO-A), a (elO-Β) :
m je 1 ;
R22 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R5í je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, jmenovaná
126 • » cyklická skupina je popřípadě jednou nebo substituovaná skupinou -Qi;
vícekrát každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybrana ze sxupmy, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, tnienylova skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová s.<upma, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylova skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, nebo indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R= je skupina -C(0)-Rio nebo skupina -S(O)?-R?, skupina -0R5, kde R5 je skupina -C(O)-Ri0, skupina -OR9, skupina -N(R3) (Rbí) , a skupina θ / \
CK2, \ /
O kde každá skupina R9 a R1C je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylováv, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou -Q:, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Výhodněji v těchto výhodnějších sloučeninách je cyklická skupina Ar3 vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová • · · ·
127 skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolyiová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranyiová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q;.
Sloučeniny ve výhodné formě tohoto provedení F jsou sloučeniny, kde:
R5 j e skupina -C(O)-R;,;, kde:
Rio je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar; je fenylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná:
atomem fluoru, atomem chloru, skuoinou -N(H)-R3, kde atom vodíku nebo skupina
R=, j e
-C(0)-Rio, kde Rio je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q3, skupinou-N (R9) (R10) , kde skupiny R? a R10 jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou -0-R5, kde skupina R= je atom vodíku nebo a -Cl-4 straignt nebo branched alkyl skupina.
Výhodněji je cyklická skupina Ar3 fenylová skupina, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3- nebo v poloze 5- atomem chloru nebo v poloze 4-skupinou -NH-R5, skupinou -N(Rq) (R10) , nebo skupinou -O-R5.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F zahrnují ty sloučeniny, kde R5 je skupina -C(O)-Riú, kde Ri„ je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, a ···· φ ·
benzo[b]thiofenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Ch;
uiné výhodné sloučeniny provedení F zahrnují ty sloučeniny, kde R5 je skupina -C(O)-R;Cz kde Rw je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří chinolylová skupina a isochinolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F zahrnují ty sloučeniny, kde R3 je skupina -C(O)-R10, kde Rw je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, substituovaná skupinou
O / \ ch2 \ / o
V jiné formě provedení F jsou sloučeniny stejné, jako bylo uvedeno výše, s další podmínkou, že pokud: m je 1 ;
R, je (elO) ;
X5 je skupina CH;
Rw je hydroxylová skupina;
R2i je atom vodíku; a
Y2 je atom kylsíku a R3 j e skupina -C(O)-H, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-Rw/ kde Rw je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar 3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Ql,
4-(karboxymethoxy)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Qi; a pokud
Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (O) -CH2-Ti-Rn, Ti je atom kyslíku, a Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je • ·· · • · · · · ···· • · · · · · · ··· · · • · ··· ··· ···· ·· · ·· ··
129 skupina 5-(1-(4-chlorfenyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl) , potom R; nemůže být:
skupina -C(0)-Rio, kde R30 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar. je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, fenylová skupina, 4-(karboxymethylthio)fenylová skupina, 4-(karboxyethyl·“hic)fenylová skupina, 4-(karboxyethyl)fenylová skupina, 4-(karboxypropyl)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR3, kde R9 je skupina -CH3-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
a pokud Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar; je 5—(l — fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyl) skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH:-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
a pokud Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5-(1-(2pyridyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl) skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-Ri0, kde R10 je skupina -Ar3 a cyklická skupina A.r3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH3-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná by skupinou -Q-:; a pokud
Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (0)-CH2-T1-R11, T; je atom kyslíku, a Rn je skupina -C(0)-Ar4, kde cyklická skupina Ar7 je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(0)-Rio, kde Ri0 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, 4-(N-morfolinomethyl)fenylová skupina, 4-(N-methylpiperazino)methyl)fenylová skupina, 4-(N-(2-methyl)imidazolylmethyl)fenylová skupina, 5benzimidazolylová skupina, 5-benztriazolylová skupina, N• · · · • ·
130 karboethoxy-5-benztriazolylová skupina, N-karboethoxy-5-benzimidazolylová skupina, nebo skupina -C(O)-OB.-., kde R-. je skupina -CH:-Ar·, a cyklická skupina Ar? je f enylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q-. ; a pokud
Y2 je molekula H2, R; je skupina -C ÍO)-CH_-T;-R-, T; je atom kyslíku, a R;; je skupina -C(O)-Ar·, kde cyklická skupina Ar, je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom R2 nemůže být:
skupina -C(O)-CR3, kde Rg je skupina -CH2-Ar2 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina.
V jiné formě provedení F jsou výhodné sloučeniny, kde R21 je atom vodíku.
Alternativně jsou výhodné sloučeniny ty, kde R2: je methylová skupina.
Výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde R-t je (w2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněji je R2 (w2) a m je 1 ;
kruh C je benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupina;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-H, skupina -C(O)-Ar_, a skupina -C (O) CH2-T;-Rl: ;
R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Rí0, kde R-o je skupina -Ar3;
skupina -C(O)O-Rg, kde Rg je skupina -CH2-Ar3;
skupina -C (O) C (O)-R10, kde RÍ0 je skupina -Ar3;
skupina -R^, kde R-. je alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou -Ar3; a skupina -C (O) C (C)-OR10, kde R10 je skupina -CH2Ar3;
• · · · • · · ·
• · · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · · ·· · ·· ··
131
T; je atom kyslíku nebo atom síry;
R,.- je atom vodíku;
R„ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)-Rio, skupina -C (0)-CH_-ORh, a skupina -C (0) CH;-N (R;o) (Rio) , kde Rr. je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
Rí: je vybrána ze skupiny obsahující skupinu -Ar4, skupinu - (CH2 ) ;-3-Ar;, a skupinu -C(0)-Ar4;
R-t= je hydroxylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORo, nebo karboxylovou skupinou, kde Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde skupina Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou ζ>;
Ar 2 j e (hh);
Y je atom kyslíku;
každá cyklická skupina Ar;, je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftyiová skupina, thienvlová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazoiylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Ch;
každá cyklická skupina Ar4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina, naftyiová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo indolylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -Qi;
132 každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxyiova skupina, skupina -Rg, skupina -NH-R5, kde Rs je skupina -C(0)-Rio nebo skupina -S (O) 2-R9, skupina -OR5 kde R5 j e skupina -C(O)-Rm, skupina -OR9, skupina -N (Rg) (R10) / a skupina
O / \
CH2, \ /
O každá skupina Rg a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenyiová skupina;
pod podmínkou, že pokud -Ar3 je substituovaná skupinou Q-_, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (ell) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (e!2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (yl) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (y2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (z) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (elO), X5 je skupina CH, a ostatní substituenty jsou definovány výše.
• « · · • ·
Jiné výhodné sloučeniny provedení F mají obecný vzorec III, kde Ri je (elO) , X5 je atom dusíku, a ostatní substituenry jsou definovány výše.
Výhodněji je v těchto výhodných sloučeninách R= vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C (O)-R: skupina -C(O)O-R<>, a skupina -C (0)-NH-Rin.
Alternativně je v těchto výhodných sloučeninách R= vybráno ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -S(O)2-R9, skupina -S (0) 2-NH-Rio, skupina -C (0) -C (0) -R-o, skupina -Rg, skupina -C (0)-C (0)-OR-,0, a skupina -C (0) C (0)-N (R/ (R10)
Nejvýhodněji v těchto výhodných sloučeninách m je 1;
R13 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R=, nebo karboxylovou skupinou, kde R<. je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde A.r3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Qi;
R2i je atom vodíku nebo methylová skupina;
R5i je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou
-Qi;
• · · ·
134 každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo několika skupinami -Q2;
každá skupina Q-_ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(O)-R-o nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -0R5, kde R5 je skupina -C (0) -R;o, skupina -0R9, skupina -N(R9) (R22) , a skupina / \ (
\ / O ch2, kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, -Ar3 nejsou substituované jinou jmenované další skupiny skupinou -Ar3.
Mezi výhodné sloučeniny provedení (F) patří následující sloučeniny, které však nejsou pro provedení omezující:
2100d
OiPr • · * · ·· ···· • ·
2100e
2001
2100a
2100b
2100c
OEt
OMe ···· ·· ···· v souladu
136 ·· ·· • 9 9 · • · · · ·· · · · • · 0 ·· *·
Inhibitory ICE podle jiného provedené G s předkládanými vynálezem mají obecný vzorec IV:
kde
m je 1 nebo 2;
B-ι je vybrána ze skupiny obsahující následující vzorce:
!elO-A) (ell) (el2)
(yl)
·· ·· (y2) ···· ·· ····
137
9 99
999 9 9
9 9 ·· ··
R5—N
H
Rs—
R-,s je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina -OAr3, skupina -N(H)-OH, a přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -OR5, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORg, nebo karboxylovou skupinou;
Ar? je nezávisle vybrána z následujících skupin, ve kterých je jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo několikanásobně substituovaný skupinou -Q:, nebo fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou skupinou Qi:
(hh) —ζ (11)
Ν’ kde každá skupina Y je je nezávisle vybrána ze skupiny obsahující atom kyslíku nebo atom síry;
a ostatní substituenty jsou definovány výše pro provedení (E).
Výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde Ri je (w2) aostatní substituenty jsou definovány výše.
• · ·· · · · ··· ···· ·· * ·· ··
138
S výhodou, když R: je (w2):
m je 1;
kruh C je benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupinu;
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Ri0, kde R10 je skupina -Ar5;
skupina ~C(O)O-R9, kde Rq je skupina -CH_-Ar?;
skupina -C (O) C (O) -Ri0, kde R10 je skupina -Ar3;
skupina -R9, kde Rg je alkylová skupina obsahující i až 2 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou -Ar3; a skupina -C (O) C (O)-OR10, kde R10 je skupina -CH2Ar-,;
Ró je atom vodíku;
Rg je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-R;j, skupina -C (O) -CH2-OR;o, a skupina -C (O) CH2-N (Ri0) (R10) , kde R:. je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;
Ri3 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR5, karboxyiovou skupinou, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Q-_;
Ar3 je fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupiny, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(0)»· ·· · · · · ··
139
Rxo nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -OR;, kde R5 je skupina -C(0)-Rioz skupina -ORg, skupina -NHRg, a skupina
O / \ (
\ / O ch7 , kde každá skupina Rg a R10 jwsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar 3.
Jiné výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde R; je (elO-A) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde Ri je (ell) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde Ri je (el2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde Ri je (yl) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde Ri je (y2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Jiné výhodné sloučeniny provedení G mají obecný vzorec IV, kde Rg je (z) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodnější sloučeniny provedení G jsou sloučeniny, kde R3 je skupina -CO-Ar2.
Nejvýhodněji, když R3 je skupina -CO-Ar2, Y je atom kylíku.
• · • · ·· · ·· · ···· • · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · • » · · · ··· ···· ·· · ·· ··
140
Jiné výhodnější sloučeniny jsou ty, kde R3 je skupina -C(O)CH-T;-R;; - R-: ΊΘ Skupina - ( CH.;) :-Ar 1 .
Nej vyhocně; o, když R; je skupina -C (0) -CHj-lý-Rn a R-L-, je skupina -ÍCH T: je atom kyslíku.
Jiné výhodnější sloučeniny jsou ty, kde:
R; je skupina -C (0)-CHý-Iý-R;; ; lý je atom kyslíku; a R:; je skupina -C(0)-Arj.
Jiné výhodnější sloučeniny jsou ty, kde R3 je skupina -C(O)-H.
Jiné výhodnější sloučeniny jsou ty, kde R3 je skupina -CO-CH2T:-R^ a R·-. je skupina -Ar4.
Výhodněji, když R; je skupina -CO-CHj-Iý-Ru a Rn je skupina -Ar.,, T-. je atom kyslíku nebo atom síry.
Výhodněji, když R4 je (ell), (e!2), (yl), (y2), (z), (elO-A), a (elO-S), R= je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: skupina -C (O) -Ri0, skupina C(G)O-Rj, a skupina -C (O)-NH-R40.
Alternativně, když R2, je (ell), (el2), (yl), (y2), (z), (elOA) , a (elO-B), R= je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -S (O) 2-R~, skupina -S (O) 2-NK-R4O, skupina -C (C)-C (O)-R10, skupina -Rq, skupina -C (O)-C (O)-OR10, a skupina - C (O) -C (O) -N (R?) (R10) .
Výhodněji, R5 je skupina -C (O)-C (O)-Ri0 ·
Alternativně, R5 je skupina -C (0)-C (O)-ORi0.
Nej výhodněj i, když R4 je (ell), (el2) , (yl) , (y2) , (z), (elOA), a (elO-B):
• · ·
141
R2·, je atom vodíku nebo methylová skupina;
R51 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qlz· každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenyiová skupina, skupina, benzofuranylová skupina, nebo indolylová pyridylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě několikanásobně substituovaná skupinou -Q3;
j ednou nebo každá skupina Q3 je je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde skupina R5 je skupina -C(O)-Ri0 nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -OR5, kde R5 je skupina -C(O)-Ri0/ skupina -0R9, skupina -N(R9) (R-3) , a skupina
O / \
CH->, \ /
O kde každá skupina R9 a Ri0 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -Qi;
• · · ·
• · pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou -Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Výhodněji v těchto výhodných sloučenináchje cyklická skupina Ar3 vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienvlová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -Q2.
Sloučeniny ve výhodné formě provedení G jsou ty, kde R21 je atom vodíku a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Sloučeniny v jiném výhodném provedení G jsou ty, kde R21 je methylová skupina a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Inhibitory ICE j inéhc mají obecný vzorec V:
(V) kde:
Ri je:
(elO-B)
R2i je methylová skupina;
a ostatní substituenty jsou definovány výše v provedení G.
provedeni H podle předkládaného vynálezu
···· ·· ····
143 • · · · • · ·· · ·
Sloučeniny jiné formy provedení I (forma 1) mají obecný vzorec
V:
(V) kde:
Ri je:
(elO-B)
každá skupina R5 je skupina -C (O) C (O)-ORi3;
a ostatní substituenty jsou definovány výše v provedení (G).
Alternativně, sloučeniny tohoto provedení I (forma 2) jsou ty, kde R2i je methylová skupina.
Sloučeniny jiného provedení J obecného vzorce V:
forma 1) jsou sloučeniny (V)
kde:
Ri je (elO-B)
a ostatní substituenty jsou definovány výše v provedení (G), pod podmínkou, že pokud:
• · · · • · • · ··· · · · · • · ·· · · · ···· · • · · · · · · · ···· ·· · ·· ··
144 m je 1 ;
R: je (e 10 ) ;
X- je skupina CH;
Rl- je hydroxylová skupina;
Rw je atom vodíku; a
Y2 je atom kyslíku a R3 jeskupina -C(O)-H, potom R5 nemůže být: skupina -C(O)-Rw, kde R:o je skupina·-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Qi, 4-(karboxymethoxy) fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenylová skupina, nebo skupina -C(O)-ORg, kde Rg je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q:; a pokud
Y3 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (O) -CH2-Ti-Rw, T3 je atom kyslíku, a Rw. je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5-(l(4-chlorfenyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl)ová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-Rw, kde skupina Rw je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, fenylová skupina, 4-(karboxymethylthio)fenylová skupina, 4(karboxyethylthio)fenylová skupina, 4-(karboxyethyl)fenylová skupina, 4-(karboxypropyl)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenvlová skupina, nebo skupina -C(O)-ORg, kde Rg j e skupina -CH2-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
a pokud Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5—(l — fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolyl)ová skupina, potom R3 nemůže být:
skupina -C(O)-OR9, kde Rg je skupina -CH2-Ar3, skupina Ar3 je fenylová skupina;
a cyklická • · · ·
145 a pokud R:] je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5-(1-(2pyridyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl)ová skupina, potom E nemůže být:
skupina -C(O)-Ri0, kde R10 je skupina -Ar; a cyklická skupina Ar je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde R. je skupina -CK_-Ar.;, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q; ; a pokud
Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (0) -CH2-T-_-RL ·., T: je atom kyslíku, a Ri: je skupina -C(0)-Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-R;0z kde R10 je skupina -Ar; a cyklická skupina Ar, je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, 4-(N-morfolinomethyl)fenylová skupina, 4-(N-methylpiperazino)methyl) fenylová skupina, 4-(N-(2-methyl)imidazolylmethyl)fenylová skupina, 5benzimidazolylová skupina, 5-benztriazolylová skupina, Nkarboethoxy-5-benztriazolylová skupina, N-karboethoxy-5-benzimidazolylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH3-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q3; a pokud
Y2 je molekula H2, R3 je skupina -C (0)-CH;-T,-Rll, T- je atom kyslíku, a Rn je skupina -C(0)-Ar4, kde cyklická skupina Ar, je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH2-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
a ostatní substituenty jsou popsány výše v provedení (G).
Sloučeniny jiné formy provedení J (forma 2) jsou ty, kde R2X je methylová skupina.
• · • · · ·
146
Sloučeniny jiné formy provedení J (forma 3) jsou ty, kde R5 je skupina -C (0)-C (0)-OR10 .
Sloučeniny jiné formy provedení J (forma 4) jsou ty, kde R-; je skupina -C (O) -C (O) -OR-,0 a R2: je methylová skupina.
Výhodné sloučeniny provedení Η, I, a J mají obecný vzorec V, kde R3 je skupina -CO-Ar2.
Výhodněji, pokud R3 je skupina -CO-Ar?, Y je atom kyslíku.
Výhodné sloučeniny provedení Η, I, a J mají obecný vzorec V, kde R3 je skupina -C (O) -CH2-Ti-Rn a Rn je skupina - (CH?) i-3-Ar,,.
Výhodněji, pokud R3 je skupina -C (O)-CH2-Ti-Rn a R12 je skupina - (CH2) i_3-Ar4, Ti je atom kyslíku.
Výhodné sloučeniny provedení Η, I, a J mají obecný vzorec V, kde R3 je skupina -C (0)-CH2-Ti-Ru, Ti je atom kyslíku, a R12 je skupina -C(0)-Ar4.
Výhodné sloučeniny provedení Η, I, a J mají obecný vzorec V, kde R3 je skupina -C(O)-H.
Výhodné sloučeniny provedení Η, I, a J mají obecný vzorec V, kde R3 je skupina -C (0)-CH?-T1-R11 a Rn je skupina -Ar4.
Výhodněji, pokud R3 je skupina -CO-CH2-T,-Ru a Ru je skupina -Ar4, Ti je atom kyslíku nebo atom síry.
Výhodnější sloučeniny provedení H a J (formy 1 a 2) jsou ty, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Ri0, skupina -C (O) O-R9, a skupina -C (0) -NH-R10.
Alternativně, výhodnější sloučeniny provedení H a J (formy 1 a 2) jsou ty, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -S(O)2-R9, skupina -S (0) 2-NH-Ri0, • · · · • ·
147 skupina -C (O)-C (O)-Rio, skupina -RQ, skupina -C (O)-C (O)-ORi0< a skupina -C (O)-C (O)-N (R9) (Rw) ·
Nejvýhodněji, Rs je skupina -C (O)-C (O)-Rio ·
Alternativně, R5 je skupina -C (O)-C (O)-ORio·
Výhodnější sloučeniny provedení Η, I (forma 2), a J (formy 2 a 4) jsou ty, kde:
m je 1;
Y? je atom kyslíku;
R:s je hydroxyiova skupina nebo přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR9, karboxylovou skupinou, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenyiová skupina, kde fenyiová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Qí;
Ar2 je (hh)
Y je atom kyslíku, a každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenyiová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -Qi;
• 9 · 9
148 každá cyklická skupina Ar4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, oxazolylová skupina, naftylová skupina, pyrimidinylová skupina a thienylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -QL;
každá skupina Qx je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-RS, kde R5 je skupina -C(0)Rio nebo skupina -S(O)2~R9/ skupina -OR5, kde R5 je skupina -C(O)-Rio, skupina -OR9, skupina -N (R9) (RÍ0) , a skupina
O / \ ch2, \ /
O , kde každá skupina R9 a Ri0 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou A.r3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q2;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Výhodnější sloučeniny provedení I (forma 1), a J (forma 3) jsou ty, kde:
m je 1;
R21 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R51 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Ql;
• · ··· » ·· · *149 každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, nebo indolylová skupina a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qx;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina —C(0) — R10 nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -0R5 kde R5 je skupina —C(0) — Ri0, skupina -0R9, skupina -N(R9) (Rio), a skupina / \ x zCH2' o kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou -Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
S výhodou je v těchto výhodnějších sloučeninách cyklická skupina Ar3 vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová
150 skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -Qi.
Výhodné sloučeniny provedení H, a J (formy 1 a 1) jsou ta, kde:
R3 je skupina -C (0) -CH2-Ti-Rn;
T; je atom kyslíku; a
RLi je skupina -C(O)-Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, oxazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, a thienylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná skupinou -Qi.
Výhodné sloučeniny provedení Η, I, a J mají obecný kde R3 je skupina -C0-CH2-Ti-Ru, Rn je skupina cyklická skupina Ar4 je pyridylová skupina, a cyklická skupina je popřípadě jednou nebo substituovaná skupinou -Qi.
vzorec V, -Ar4, kde jmenovaná vícekrát
Výhodné sloučeniny provedení J (forma 1) jsou ty, kde: R3 je skupina -C(O)-H, a R5 je skupina -C(O)-Ri0, kde:
Rio je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná:
atomem fluoru, atomem chloru, skupinou -N(H)-R5, kde -R5 je atom vodíku nebo skupina -C(0)-Rio, kde R10 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina, skupinou -N(Rg) (R10) , kde Rg a Ri0 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou -O-R5, kde Rs je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
♦ ···
4 4444
4 4 4
4 44 • •4 4 4
4 4
44
151
Výhodněji je Ar3 fenylová skupina, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3- nebo v poloze 5-atomem chloru nebo v poloze 4- skupinou -NH-R5, skupinou -N(Rg) (R10) , nebo skupinou -0-R5.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení J (forma 1) jsou ty, kde:
R3 je skupina -C(O)-H;
R5 je skupina -C(O)-R10, kde Ri0 je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, a benzo[b]thiofenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q:;
Jiné výhodnější sloučeniny provedení J (forma 1) jsou ty, kde:
R3 je skupina -C(O)-H;
R5 je skupina -C(O)-Ri0, kde Ri0 je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je chinolylová skupina nebo isochinolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi.
Jiné výhodnější sloučeniny provedení J (forma 1) jsou ty, kde:
R3 je skupina -C(O)-H;
R5 je skupina -C(O)-Ri0, kde R10 je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, substituovaná skupinou
O / \ ch2 \ / o
Mezi výhodné sloučeniny provedení (J) patří následující sloučeniny, které však neomezují rozsah provedení:
2002 • 999 «9 9999
9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9
99
2201
Inhibitory ICE vynálezem mají kde:
Ri je
152
jiného provedení obecný vzorec VI:
(K) v souladu s předkládaným (VI) R1-N-R2
H
, nebo
C je kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, thienoskupina, pyrroloskupina, furanoskupina, thiazoloskupina, isothiazoloskupina, oxazoloskupina, isoxazoloskupina, pyrimidoskupina, imidazoloskupina, cyklopentylová
4···
44 • 4 4 · • 4 ··
153 skupina, a cyklohexylová skupina; kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Qi;
R2 je:
o
H
O
m je 1 nebo 2;
každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří: skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-R9, skupina -C(O)-N(R10) (R10) , skupina -S(O)2-R9, skupina -S (0) 2-NH-R10, skupina -C (0)-CH2-0-R9, skupina -C (0) C (0)-Ri0, skupina -Rg, atom vodíku, skupina -C (0) C (0)-ORio, a skupina -C (O) C (O)-N (Rg) (R10)
X: je skupina CH nebo atom dusíku;
Y2 je molekula H2 nebo atom kyslíku;
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina;
Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-R9, • ·· · • · · · • 9 • 99 9 99 9 ·· »»
154 skupina -C (O)-N (H)-R10, skupina -S (O) 2-R9, skupina -S (O) 2-NH-R10, skupina -C (O) -CH2-ORi0, skupina -C (O) C (O)-R10, skupina -C (O)-CH2N (R10) (Rio) skupina -C (O)-CH2C (O)-O-R9, skupina -C (O)-CH2C (O)-R9, atom vodíku, a skupina -C (O)-C (O)-ORi0;
každá skupina R9 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ar3 a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
každá skupina R10 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3, a cykloalkylová skupinaobsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
R1.3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar3, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -OR5, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORg, nebo karboxylovou skupinou;
každá skupina R51 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R9, skupina -C(O)-R9, skupina -C (O)-N (H)-R9, nebo všechny skupiny R51 společně tvoří čtyř až osmičlenný nasycený uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu -0-, skupinu -S-, nebo skupinu -NH-;
každá skupina R21 je nezávisle vybraná ze skupiny obsahující atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
····
155 každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10,
12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina S02, skupina =N-, a skupina -NH-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina =0, hydroxylová skupina, -perfluoralkvlová skupina obsahující i až 3 atomy uhlíku, skupina R5, skupina -ORs, skupina -NHR5, skupina -ORg, skupina -N(R9) (R10) , skupina -Rg, skupina -C(O)-R10, a skupina θ / \ ch2, \ / o pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Výhodné sloučeniny tohoto provedení jsou ty, kde:
m je 1;
C je kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupina, kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, aminoskupinou, skupinou -NH-R5, skupinou -NH-R9, skupina -OR10/ nebo skupinou -R9z kde R9 je a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R10 je atom vodíku nebo přímá ···· • to toto·· • to
156 * nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R6 je atom vodíku;
R13 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORg, karboxylovou skupinou, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou Qlz·
R21 je atom vodíku nebo methylová skupina;
R51 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou
-Qi;
každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazoiylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q3;
každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je
Rio nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -0R5, kde -C(0)-Rio, skupina -OR9, skupina -NHR9, a skupina skupina —C(0)— R5 je skupina / \ \ / O ch2, φφφφ φφ φφφφ • ΦΦ φ φφ φ ·· ··
157 kde každá skupina R9 a Rio jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dálích skupin -Ar3, jmenované další skupiny -A.r3 nejsou substituované jinou skupinou -A.r3.
S výhodou v tomto provedení, Ri je (w2) a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Mezi sloučeniny tohoto provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
Výhodněji je R8 vybrána ze skupiny, která obsahuje: skupinu -C(O)-R10, skupinu -C(O)O-R9, skupinu -C (0)-CH2-ORio, a skupinu -C (0)-CH2C (0)-Rg.
Nej výhodněj i, R8 je skupina -C (0)-CH2ORi0 a R10 je atom vodíku nebo methylová· skupina.
···· ·· ···· ···
158 • · · • · · • · · • · · ·· · ·· ·· « · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
Alternativně skupina CH a v tomto ostatní výhodném provedení, R4 je (elO) substituenty jsou definovány výše.
je
Alternativně v tomto výhodném provedení, Rj je (elO) a atom dusíku a ostatní substituenty jsou definovány výše.
X5 je
S výhodou, ve všech výhodných sloučeninách provedení (K), R5 je -C(O)-R10 nebo -C (O)-C (O)-Ri0 a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněji, Ri0 je skupina -Ar3 a ostatní substituenty jsou definovány výše.
Výhodněj i, v těchto výhodných sloučeninách:
R5 je skupina -C(O)-R30 a R10 je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná:
skupinou -R9, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
atomem fluoru, atomem chloru skupinou -N(H)-R5/ kde -R5 je atom vodíku nebo skupina -C(0)R10, kde R10 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina, skupinou -N(Rg) (R10) , kde Rg a Rw jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou -0-R5, kde R5 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto výhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
682
695b
690b
159 h3c
693
695a
P V
444 4
• · · · · · · • · · · · · · • 4 4 · ···· 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
160
Nejvýhodněji, Ar3 je fenylová skupina jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3- nebo v poloze 5-atomem chloru nebo v poloze 4- skupinou -NH-R5, skupinou -N(R9) (Rm) , nebo skupinou -O-Rs.
Výhodné sloučeniny tohoto nej výhodnějšího provedení zahrnují, ale nejsou omezeny na:
• · · ·
Mezi jiné výhodné sloučeniny patří následující sloučeniny, tohoto nej výhodnějšího provedení které však provedení neomezují:
a • · · · • ·
• «
Alternativně Ar3 je fenylové skupinám která je jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3- nebo v poloze 5-skupinou -R9, kde Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a v poloze 4-skupinou -0-R5.
Mezi výhodné sloučeniny následující sloučeniny, tohoto nej výhodnějšího provedení které však provedení neomezují:
patří
690a h3c.
HO'
h3
N
O N H • · · · · ···* • · ·· ·· · · · · · • · · · · · · • · · · ·· · ·· ··
163
Mezi jiné výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího proveden patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují.
O
• · · · · 4
164
214w-4
HO' • 9 · · · 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 99
165
Alternativně v tomto výhodněj ším provedení, Rs je skupina
-C(O)-R;0/ kde Rio je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je
vybrána ze skupiny, kterou tvoří indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a benzo[b]thiofenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -QiNejvýhodněji je cyklická skupina Ar3 isochinolylová skupina.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
• ·
166 »· · · · · ·
o v
o
• · « · • · * · ·· ·· * ··· · • · · · Β · · · • · · · ·· · ·· ··
167
Mezi jiné výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
O
• · • · ·
168
412d
412g
412f
412h
O
• · · · • · • · · <
• · • · « • · · • · · • · ·
169
Alternativně v tomto výhodnějším provedení, R5 je skupina -C(0)-Rio, kde R10 je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenyiová skupina, substituovaná skupinou
O / \ (
\ / O
CH:
Mezi výhodné sloučeniny tohoto výhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
213n
415a
• · · · · · • · · · ···· • ·· · ···· • · · · · · ···· · • · · · · · ·
Mezi jiné sloučeniny provedení (K) patří sloučeniny, které však provedení neomezují:
následuj ící
O
• · · ·
9 9999
171 • · · 9 • · · · • · · · ·
9 ·
9 99
213 j
2131 • · · ·· · • · • ·
213ο
213ρ
213q
213r
\\ // • · · · • · ···· • · • · • · · · · • · · ·· ··
173
213s
213t
213u
213v
• · · · • · · · · · ·«
174 • · · > · · <
• · · · • · · • · · ·· ··
213x
5b
64a
o, • · · · · • · • ·
175
··
o
176 • ·· »
Ο
ο
• · · · ·« · » · • · · ·· ·9
177 a· ··*· » · · k · ·
9» 99
I · · i k · · ·
9 · 4 • · 4
99
550 j
5501
178 • 9 9 9 9
9
9999 ·· ····
9 9
9 9
9 9 9 9
9 9 9
99 9
99
9 9 ·
9 99
999 9 9
9 9 ·· 99 ···· ·· ····
179
2100f
2100g
2100h
2100k
> · · > · ·· • · · ·
180
2100m
2100η
O \\
O
2100o
O
L v souladu
181 • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
Inhibitory ICE podle jiného provedení s předkládaným vynálezem mají obecný vzorec VII
Ri je vybrána ze (VII)
skupiny obsahující následující obecné vzorce:
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: kyanoskupina, skupina -C(O)-H, skupina -C (0)-CH2-Ti-R11z skupina -C(O)-CH2-F, skupina -C=N-O-R9, a skupina -C0-Ar2;
každá skupina T3 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří: skupina -0-, skupina -S-, skupina -S(0)-, a skupina -S(0)2-;
každá skupina Rn je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -Ar4, skupina - (CH2) i_3-Ar4, atom vodíku, a skupina -C(0)-Ar4;
R15 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina -0Ar3, skupina -N(H)-0H, a přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná with skupinou Ar3, skupinou -CONH2,
182 skupinou —0R5, hydroxylovou skupinou, skupinou -CO2H;
skupinou
-ORg, nebo
Ar2 je nezávisle vybrána z následujících skupin, kde jakýkoli kruh může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Qi nebo fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná skupinou Qj:
(hh) (ii)
kde každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku nebo atom síry;
každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující arylovou skupinu, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina S02, skupina =N-, a skupina -NH-, skupina -N(R5)-, a skupina -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá skupina Ar4 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující arylovou skupinu, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina S02, skupina =N-, a skupina -NH-, skupina -N(R5)-, a skupina -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -QL;
a ostatní substituenty jsou definovány výše v provedení (K).
S výhodou, m je 1;
C je vybraný ze skupiny obsahující benzoskupinu, pyridoskupinu, a thienoskupinu, kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, aminoskupinou, skupinou -NH-R5, nebo skupinou -NH-R9, skupinou -ORio, nebo skupinou -R9, kde Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a R10 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Ti je atom kyslíku nebo atom síry;
R6 je atom vodíku;
Rn je vybrána ze skupiny , kterou tvoří skupina -Ar4, skupina - (CH2) i-3-Ar4, a skupina -C(O)-Ar4;
Ar2 je (hh);
Y je atom kyslíku;
každá cyklická skupina Ar3 skupina je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q4;
184 každá cyklická skupina Ar4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina, naftylová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
každá skupina QT je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -Rg, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(0)R10 nebo skupina -S(O)2-R9/ skupina -OR5, kde R5 je skupina -C(0)-Rio, skupina -OR9, skupina -NHR9, a skupina
O / \
CK2/ \ / kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto výhodného provedení patří následující sloučeniny, které ale provedení neomezují:
O
653 • · · · • · · · • ·
Ζ χ • · · · «·
187
Výhodněji, R3 je skupina -C(O)-Ar2 a ostatní substituenty jsou popsány výše.
Alternativně, R3 je skupina -C (0) CH2-Ti-Ru;
Alternativně, R3 je skupina -C(0)-H.
S výhodou je ve všech výše uvedených sloučeninách provedení (L) , Rs vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-Ri0/ skupina -C(0)0-Rg, skupina -C (0)-CH2-0R10, a skupina -C(0)-CH2C(0)-Rg.
Výhodněji je Rg skupina -C (0)-CH2-OR10 a R10 je atom vodíku nebo methylová skupina.
Alternativně inhibotory ICE provedení (L) podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec V:
kde:
m je 1 ;
Ri je:
Y2 je molekula H2 nebo atom kyslíku;
každá skupina Ti je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku nebo atom síry;
• · <
188 » * · 4 • · · • · · · ’ • · « • · · ·
R2x je atom vodíku nebo methylová skupina;
(hh)
Y
kde Y je atom kyslíku;
každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenyiová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q3;
každá skupina Ar4 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenyiová skupina, tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, naftylová skupina, pyrimidinylová skupina, a thienylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qx;
každá skupina Qx je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(0)~ Rio nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -0R5. kde R5 je skupina -C(0)-Rio, skupina -ORg, skupina -NHR9, a skupina / \ ch2, \ / pod podmínkou, že pokud skupina skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qx, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -
189
Azif jmenované další skupiny -Ar3 skupinas nejsou substituované jinou skupinou -Ar3;
a ostatní substituenty jsou definovány výše v provedení (L);
pod podmínkou, že pokud:
m j e 1;
R15 je hydroxylová skupina;
R?i je atom vodíku; a
Y2 je atom kyslíku a R3 je skupina -C(O)-H, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-R10, kde Ri0 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Qlz 4-(karboxymethoxy)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituov.aná skupinou -Qlz· a pokud
Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (O)-CH2-Ti-Rn, Tj je atom kyslíku, a Ru je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5-(l(4-chlorfenyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl)ová skupina, potom R5 nemůže být:
atom vodíku;
skupina -C(O)-R10, kde Ri0 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, fenylová skupina, 4-(karboxymethylthio)fenylová skupina, 4-(karboxyethylthio)fenylová skupina, 4-(karboxyethyl)fenylová skupina, 4-(karboxypropyl)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenylová skupina, nebp skupina -C(O)-OR9, kde R9 je isobutylová skupina nebo skupina -CH2-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
190 a pokud Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5—(l — fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolylová skupina nebo 5-(1-(4-chlor2-pyridinyl)-3-trifluormethyl)pyrazolylová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-ORg, kde R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
a pokud Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5-(1-(2pyridyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl)ová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-Ri0, kde R10 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, nebo skupina -C(O)-ORg, kde R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Ql; a pokud
Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (O)-CH2-Ti-Rn, Ti je atom kyslíku, a Ru je skupina -C(0)-Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom R5 nemůže být:
skupina -C(O)-RxO, kde R30 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, 4-(N-morfolinomethyl)fenylová skupina, 4-(N-methylpiperazino)methyl)fenylová skupina, 4-(N-(2-methyl)imidazolylmethyl)fenylová skupina, 5benzimidazolylová skupina, 5-benzotriazolylová skupina, Nkarboethoxy-5-benzotriazolylová skupina, N-karboethoxy-5benzimidazolylová skupina, nebo skupina -C(O)-ORg, kde R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q:; a pokud
Y2 je molekula H2/ R3 je skupina -C (0) -CH2-Ti-Ru, T2 je atom kyslíku, a Rn je skupina -C(0)-Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom skupina R5 nemůže být:
• · ···· ·· · · • * · · · · · « · 4 · · ·· « ♦ ♦ · ···· ·
191 skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH3-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina.
S výhodou ve všech výše uvedených sloučeninách provedení (L), R3 je skupina -C(O)-H a R5 je skupina -C(O)-Ri0 nebo skupina -C(0)-C(0)-Rio a ostatní substituenty jsou popsány výše.
Výhodněji je Ri0 skupina -Ar3 a ostatní substituenty jsou popsány výše.
Výhodněji v těchto výhodnějších sloučeninách:
R5 je skupina -C(0) -R10 a Rí0 je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná:
skupinou -R9, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
atomem fluoru, obsahuj ící atomem chloru, skupinou -N(H)-R5, kde -R5 je atom vodíku nebo skupina —C(0)— Rio, kde Ri0 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina 6 atomů uhlíku, která je popřípadě az substituovaná skupinou Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina, skupinou -N(R9) (Rio) , kde R9 a R10 jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou -0-R5, kde R5 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
• · · ·
192
691b ·· ·· ··
911
H3C-q'
912 • · · ·
··
Nejvýhodněji, Ar3 je fenylová skupina jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3- nebo v poloze 5 atomem chloru nebo v poloze 4- skupinou -NH-R5, skupinou -N(R9)(Ri0), nebo skupinou -o-r5.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny,
HO
Cl
Cl
O
656
Φ· ·· · · φ φ φφφφ
Mezi jiné výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího proveden patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
214k
Q.
HO'
a
O
ΌΗ
H ·· ···· ·· ··
196
Alternativně je Ar3 fenylová skupina.jednou nebo vícekrát being substituovaná v poloze 3- nebo v poloze 5- skupinou -Rg, kde Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a v poloze 4- skupinou -O-R5.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
689b
···· • 9 9 99 9
197 • · • 9 9 9 9 9 9 9
99 · 9999
9 9 9 9 9 99 9 9 · • · · · 9 9 9
99 9 99 9 9
O • 4 • · · ·
4 4 « »4 4
198
Mezi jiné výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
Alternativně v tomto výhodnějším provedení:
R5 je skupina -C(O)-Ri0, kde R10 je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a benzo[b]thiofenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q3.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto výhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které ale provedení neomezují:
0 0· · · · · 0«·· • 0 9 9 9 9 9 99
0 00 0* 0 0000 ·
000 000
0·· 0 00 0 00 00
199
Nej výhodněji je cyklická skupina Ar3 isochinolinylová skupina a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou Q:.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které ale provedení neomezují:
//
H O
699 ·· ··· a ·· aa * a 9 · • · · · • »·· · · • · a a a a a
200
Mezi jiné výhodné sloučeniny tohoto nejvýhodnějšího provedení patří následující sloučeniny, které ale provedení neomezují:
Alternativně v tomto výhodnějším provedení Rs je skupina -C(O)R:o, kde Rio je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, substituovaná skupinou
O / \ ch2 \ / o
Mezi výhodné sloučeniny tohoto výhodnějšího provedení patří následující sloučenina, která však provedení neomezuje:
Mezi výhodné sloučeniny tohoto výhodnějšího provedení patří následující sloučenina, která však provedení neomezuje:
Mezi jiné sloučeniny provedení L patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
·· ···· ·· ·· • » · · · · · • · · · · · · • · · · ···· · 4 4 4 4 4 · «I 4 ·· ··
201
214f
214g
214h
o
ΌΗ
H
0
0 ·
0 0
0 0 0 • 0 0
00
0000
0000
00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 00 00
202
O
o ·· ····
44
4 4 4
4
44
203
283c
283d
O
• ·0·
308c
308d
204
O
O
205
500
501
505b
505c
505d
MeSCV N H
MeSQj
MeSOj-N1
505e MeSO^tX-f T <ΌΗ O
H S
206 • · · · • · · • · · • · · · ·
O
510a
510b
O
O
510d
O
207
O
• ·
209
1018
1052
1053
1056
Η • · · · · • · * ·· ··
1075 • · · ·
210
O
1108 • · · · • · · · • ·
211
O
ΌΗ .Η
212 ····
o
OH • · • · · · • · ·♦ • · · · · · • · · • · · · • · · · ·· ···· • · • ·
ΌΗ .H • · • ·· · • ·
214
O ♦ · · · « • · « ·· ·· • · · ·
215
Mezi jiné sloučeniny provedení K patří následující sloučeniny, které však provedení neomezují:
697a ,Ν ji η °οΛνΛ^
698a
O• · · · ···· » ·
Mezi jiné sloučeniny provedení L patří následující sloučeniny které však provedení neomezují:
CHj
44·· ·· ··*· ·· ·· « 4 4 · · ·« • ···· * · · • 4 r·
217
6S8
• · · · • · • · · · • ·
• · · • · • · • · · · · · • · · β · · · ·
219
• · · • · • · · · • · ·
220
O • · · · • · · · • ·
731
732
733
734 • · · · ·· · · · · ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···· · • · · · · • · · · · · ·
• · · · • · • · · · • · • · ·· · ·· · ···· • · ··· · · · · • · · · ·· · ···· · ·· ··· ··· ···· ·· · ·· · ·
739
740
741
742 • · • · * · • · • ·
ΌΗ
Η • · · · • · • · • · · « ·· • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
225
HO Ν' • ·· · • · · · · · • · • ·
751
752
753
226
OH .Η
754
444 4
4 4 4 4 4
4 4 4 • 44 · 4444
759
62 ····
760
761
ΗΟ.
Φ· ···· • · ·· • · · · • · ·· φφ · · · φ φ · *>· 9 9
763
764
765
66
• · · · · ···· • · ·· ·· · ···· · ·· ♦·· · · · ···· ·· <» ·· ··
Nejvýhodnější sloučeniny provedení K a L jsou ty, kde cyklická skupina Ar3 je isochinolinylová skupina.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou popsány v přihláškách US 08/575 641 a 08/598 332, které jsou rovněž v řízení a které zde uvádíme jako odkaz.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mají molární hmotnost menší nebo rovnu 700 Daltonů, výhodněji 400 až 600 Daltonů. Tyto výhodné sloučeniny se po perorálním podání snadno vstřebávají krevním řečištěm pacientů. Tato perorální vhodnost činí z těchto sloučenin výborná činidla pro perorální léčení a prevenci proti chorobám souvisejícím s IL-1, apoptózou, IGIF nebo IFN-y.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v různých rovnovážných formách, v závislosti na podmínkách včetně výběru rozpouštědla, pH a dalších, jak je známo odborníkovi v oboru. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty v rozsahu vynálezu. Zejména se mohou mnohé sloučeniny podle vynálezu, obzvláště ty, které obsahují aldehydické skupiny nebo ketoskupiny ve zbytku R3 a karboxylové skupiny ve zbytku T, vyskytovat v hemiketalových (nebo hemiacetalových) nebo hydratovaných formách, jak je znázorněno níže:
231 (EQi:
CH
CH =±= R,-N—
CH
H (0+2)9-k-RQ I
CH
Hydratovaná forma
I
H (CH2)g_c—RD (Cym—c
Rt—N—x/ V ί W-Z-R;, i
CH
Hemiketalová nebo hemiacetalová forma
V závislosti na výběru rozpouštědla a dalších podmínkách známých odborníkovi v oboru se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat rovněž v acyloxyketalové, acvloxyacetalové, ketalové nebo acetalové formě:
(EQ2) (Cyrr—C
R< N—Xi OI \ofi'C / f
CR
CH (O^S—o_ rc 8
-N—xf
I \
H (CJJ
CH CR (OÍ2)g_t_R0 ÍR
Acyloxyketalová nebo acyloxyacetalová forma
Ketalová nebo acetalová forma
Kromě toho je třeba vzít v úvahu, že rovnovážné formy sloučenin podle vynálezu mohou zahrnovat tautomerní formy. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty v rozsahu vynálezu.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat vhodnými funkčními skupinami pro rozšíření selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou v oboru známé a patří mezi ně modifikace, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost pro umožnění injekčního podání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu měnit do • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · ··· ···· • · ·· ·· · ···· · • · * · · ··· • · · · ·· · ·· · ·
232 formy prekurzorů, takže se požadovaná sloučenina vytváří v těle pacienta jako výsledek působení metabolických nebo jiných biochemických procesů na prekurzor. Mezi několik příkladů prekurzorových forem patří ketalové, acetalové, oximové a hydrazonové formy sloučenin, které obsahují ketoskupiny nebo aldehydové skupiny, zejména pokud se vyskytují ve skupině R3 sloučenin podle vynálezu. Dalšími příklady proforem jsou hemiketal, hemiacetal, acyloxyketal, acyloxyacetal, ketal a acetal formy, které jsou popsány v rovnicích EQ1 a EQ2.
ICE a TX štěpí a tím aktivují pro-IGIF
ICE-proteasa byla předtím identifikována podle schopnosti zpracovat inaktivní pro-IL-Ιβ na účinný IL-Ιβ, což je in vitro a in vivo protizánětlivá látka. Zde ukazujeme, že ICE a jeho blízký homlog TX (Caspasa-4, C. Faucheu a další., EMBO 14, str. 1914 (1995)) mohou proteolyticky štěpit inaktivní pro-IGIF. Tento krok je nutný pro konverzi pro-IGIF na svou aktivní maturovanou formu IGIF. Štěpení pro-IGIF látkou ICE a pravděpodobně látkou TX rovněž napomáhá exportu IGIF ven z buňek.
Pro stanovení, zda nějací známí členové skupiny ICE/CED-3 proteas mohou v kultivivaných buňkách zpracovat pro-IGIF na IGIF (příklad 23) (obr. ΙΑ) , jsme nejdřív použili přechodnou koexpresi plasmidů zavedených prostřednictvím transfekce do Cos buněk.
Obrázek 1A ukazuje, že ICE štěpí pro-IGIF v Cos buňkách podrobených kotransfekci plasmidy, které vykazují expresi pro-IGIF v přítomnosti aktivní ICE. Cos buňky byly podrobeny transfekci expresními plasmidy pro pro-IGIF izolovaně (pás 2) nebo v kombinaci s indikovanými expressními plasmidy kódujícími přírodní typ nebo inaktivní mutanty proteas skupiny ICE/CED-3 (pásy 3-12) . Z buněk byly připraveny roztoky, které byly analyzovány na přítomnost IGIF proteinu imunopřenosem • · · ·
233 ···· ·· · ·· · · „immunoblotting pomocí anti-IGIF protilátky. Pás 1 zahrnuje roztoky z buněk podrobených srovnávací transfekci.
Koexprese pro-IGIF prostřednictvím ICE nebo TX vedla ke štěpení pro-IGIF na polypeptid velikostí podobný přírodnímu 18-kDa maturovanému IGIF. Tento bod procesu je blokován jednobodovými mutacemi, které změní katalytické cysteinové zbytky, a tak inaktivují ICE a TX (Y. Gu a další, EMBO 14, 1923 (1995)).
Koexprese CPP32 (Caspase-3), což je proteasa účastnící se odumírání programovaných buněk (T. Fernaes-Alnemri a další, J. Biol, Chem. 269, 30761 (1994); D. W. Nicholson a další, Nátuře 376, 37 (1995)), vedla ke štěpení pro-IGIF na menší polypeptid, zatímco koexprese CMH-1 (Caspase-7) , což je blízký homlog CPP32 (J. A. Lippke a další, J. Biol. Chem. 271, 1825 (1996)), pro štěpení pro-IGIF selhala, proto se ICE a TX jeví jako schopné štěpit pro-IGIF na polypeptid velikostí podobný přírodnímu 18-kDa IGIF.
Dále jsme testovali schopnost těchto cysteinových proteas štěpit pro-IGIF in vitro za použití čištěného pro-IGIF spojeného s rekombinovaným (His)6 jako substrátu (příklad 23).
Obr. 1B ukazuje, že ICE štěpí in vitro pro-IGIF. Čištěný rekombinovaný pro-IGIF (2 gg) s navázaným (His)6 byl inkubován s indikovanou cysteinovou proteasou v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitorů ICE nebo CPP32, jak je popsáno v příkladu 23. Produkty štěpení byly analyzovány pomocí SDS-PAGE a barvy Coomassie Blue.
ICE štěpil 24 kDa pro-IGIF na dva polypeptidy s přibližně 18-kDa a 6-kDa. Sekvencování N-koncových aminokyselin štěpných produktů ICE ukázalo, že 18-kDa polypeptid obsahuje stejné N-koncové aminokyselinové zbytky (Asn-Fe-Gly-Arg-Leu) jako přírodní IGIF. To ukazuje, že ICE štěpí pro-IGIF v autentickém bodě zpracování (Asp35-Asn36) (H. Okamura a další, Infection and Immunity 63, 3966 (1995); H. okamura a další, Nátuře 378, 88 (1995)). Sekvencování N-koncových aminokyselin štěpných • ·
234 produktů CPP32 ukázalo, že CPP32 štěpil pro-IGIF v pozici Asp69-Ile70.
Štěpení pro-IGIF působením ICE je vysoce specifické s katalytickou účinností (kcat/KM) 1,4 x 10 M^s’1 (Km = 0, 6 ± 0,1 μΜ; kcat = 8,6 ± 0,3 s'1) a podléhá inhibici specifickými ICE inhibitory (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-aldehyd) a Cbz-Val-Ala-Asp[: 2, 6-dichlorbenzoyl) oxyjmethylketon (N.A. Thornberry a další, Nátuře 356, 768 (1992); R. E. Dolle a další, J. Med. Chem. 37, 563 (1994)).
Obr. 1C ukazuje, že pro-IGIF aktivuje in vitro štěpení ICE. Nerozštěpený pro-IGIF, produkty štěpení pro-IGIF působením ICE nebo CPP32, nebo rekombinovaný maturovaný IGIF (RIGIF) byly každý přidán do kultury buněk A.E7 při konečné koncentraci 12 ng/ml nebo 120 ng/ml (viz. příklad 23). Po osmnácti hodinách bylo za použití ELISA sady provedeno v kultivačním médiu stanovení množství IFN-γ. Zatímco nerozštěpený pro-IGIF neměl žádnou detekovatelnou IFN-γ indukční aktivitu, pro-IGIF rozštěpený působením ICE byl při indukci produkce IFN-γ v Thl buňkách.
Stejně jako ICE i jeho homlog TX štěpil pro-IGIF na polypeptidy s podobnou velikostí, jeho katalytická účinnost ale byla o dva řády nižší než u ICE.
V souladu s pozorováním u Cos buněk v předešlých experimentech CPP32 štěpil pro-IGIF na jiném místě (Asp69-Ile70) a výsledné polypeptidy měly nízkou IFN-γ indukční aktivitu (Fig. 1C) . CMH-1 a granzym B ve znatelné míře pro-IGIF neštěpily.
Dohromady tyto výsledky ukazují, že v Cos buňkách i in vitro jsou ICE a TX schopné zpracovat inaktivní prekurzor pro-IGIF v autentickém bodě přeměny za vzniku biologicky aktivní IGIF molekuly.
Zpracování pro-IGIF působením ICE napomáhá jeho exportu • · • · · ·· · ···· • · · · · · · · · • · · · ·· · ···· · • · ··· ··· ··· · ·· · ·· ··
235
IGIF je produkován in vivo aktivovanými Kupfférovými buňkami a makrofágy a je exportován ven z buňky po stimulaci endotoxiny (H. Okamura a další, Infection and Immunity 63, 3966 (1995);
H. Okamura a další, Nátuře 378, 88 (1995) . Pro zjištění, zda vnitrobuněčné štěpeni pro-IGIF působením ICE napomáhá exportu IGIF z buňky, jsme použili koexpresní systém Cos buněk (příklad 23). To je případ pro-IL-Ιβ, když je tento štěpen působením ICE na aktivní IL-18 (N.A. Thornberry a další, Nátuře 356, 768 (1992)).
Na obr. 2A jsou Cos buňky podrobené transfekci expresním plasmidem pro-IGIF izolovaně (pásy 2 a 6) nebo v kombinaci s expresním plasmidem kódujícím přírodní typ (pásy 3 a 7) nebo inaktivním mutantem ICE (pásy 4 a 8), které byly metabolicky označeny 35S-methioninem (viz. příklad 24). Buněčný roztok (vlevo) a upravené médium (vpravo) byly imunologicky vysráženy působením anti-IGIF antiséra. Imunologicky vysrážené proteiny byly analyzovány pomocí SDS-PAGE a fluorografie (obr. 2A) .
V upraveném médiu Cos buněk s koexpresí pro-IGIF a ICE byl nalezen 18-kDa polypeptid odpovídající velikostí maturovanému IGIF, zatímco Cos buňky s koexpresí pro-IGIF a inaktivního ICE mutantu (ICE-C285S) nebo pouze pro-IGIF (-) exportovaly pouze velmi malé množství pro-IGIF a žádné detekovatelné množství maturovaného IGIF. Domníváme se, že z buněk podrobených kotransfekci bylo exportováno asi 10 % aktivního maturovaného IGIF, zatímco v buňkách zůstalo více než 99 % pro-IGIF.
Dále jsme v buněčném roztoku a upraveném médiu výše uvedených buněk podrobených transfekci stanovili i přítomnost IFN-γ, který indukuje aktivitu (viz. příklad 24). IFN-γ indukující aktivitu byl nalezen v buněčném roztoku i upraveném médiu Cos buněk s koexpresí pro-IGIF a ICE, ale nebyl nalezen u buněk s expresí pro-IGIF nebo pouze ICE (obr. 2B).
Tyto výsledky naznačují, že ICE štěpení pro-IGIF usnadňuje export aktivního IGIF z buňky.
236 • ·
Pro-IGIF je in vivo fyziologický substrát ICE
Pro studii role ICE v proteolytické aktivaci a exportu IGIF za fyziologických podmínek jsme studovali zpracování pro-IGIF a export IGIF z lipopolysacharidem (LPS)-aktivovaných Kupfférových buněk získaných z Propiobacterium acnes-odvozených od přírodního typu a ICE deficitních (ICE-/-) myší (příklad 25).
Jak ukazuje obr. 3A, vykazují Kupfferovy buňky ICE-/- myší defektní export IGIF. Roztoky Kupfferových buněk přírodního typu a ICE-/- myší obsahovaly podobné množství IGIF, což bylo stanoveno pomocí ELISA sady. IGIF lze ale nalézt pouze v upraveném médiu přírodního typu ale ne u ICE-/- buněk. Proto ICE-deficitní (ICE-/-) myši syntetizují pro-IGIF, ale nejsou schopné jeho exportu ja extracelulárního pro-IGIF nebo aktivní maturované formy IGIF.
Za účelem stanovení, zda ICE-deficitní (ICE-/-) myši zpracovávají vnitrobuněčný pro-IGIF, ale nejsou schopné exportu IGIF, byla Kupfferovy buňky přírodního typu a ICE-/- myší metabolicky označeny 35S-methioninem a byly provedeny IGIF imunologické srážecí pokusy (u buněčného roztoku a upraveného média - viz. příklad 25). Tyto pokusy dokázaly, že byl v přírodním typu i a ICE-/- Kupfferových buňkách přítomen nezpracovaný pro-IGIF. Aktivní 18-kDa maturovaný IGIF byl ale přítomen pouze v upraveném médiu přírodního typu a nikoliv v ICE-/- Kupfferových buňkách (obrázek 3B). To ukazuje, že pro export zpracovaného IGIF ven z buňky je nutný aktivní ICE.
Kromě toho upravené médium přírodního typu (nikoliv ale ICE-/Kupfférový buňky) obsahovalo aktivitu indukující IFN-γ, který nebyl přisuzován působení IL-12, protože nebyl necitlivý na neutralizující anti-IL-12 protilátku. Nepřítomnost IGIF v upraveném médiu ICE-/- Kupfferových buněk je v souladu s objevem u Cos buněk, že zpracování pro-IGIF působením ICE je nutné pro export aktivního IGIF.
• ·
237 ··· · .· · ·· ··
Obrázek 3C a 3D ukazují, že in vivo ICE-/- myši mají sníženou hladinu IGIF respektive IFN-γ v séru. Přírodní typ (ICE+/+) a ICE-/- myši (n=3) s teplem deaktivovaným P. acnes byly naočkovány LPS (příklad 26) a pomocí ELISA testu byly v séru očkovaných myší po třech hodinách po LPS očkování (příklad 25) stanoveny hladiny IGIF (obrázek 3C) a IFN-γ (obrázek 3D).
Séra ICE-/- myší stimulovaných P. acnes a LPS obsahovala v přítomnosti anti-IL-12 protilátky snížené hladiny IGIF (obr. 3C) a neobsahovala žádný detekovatelný IFN-γ indukující aktivitu. Snížené hladiny IGIF v séru pravděpodobně odpovídají za značné snížení hladiny IFN-γ v séru ICE-/- myší (obr. 3D), protože jsme za těchto podmínek nepozorovali žádný znatelný rozdíl v produkci IL-12 u ICE-/- myší. V souladu s touto interpretací je pozorování, že neadherentní splenocyty přírodního typu a ICE-/- myši produkovaly při stimulaci recombinantem aktivního IGIF in vitro podobné množství IFN-γ. Proto zhoršená produkce IFN-γ není důsledkem žádného zjevného defektu T buněk ICE-/- myší.
Dohromady tyto výsledky tvoří potvrzují kritickou roli ICE při zpracování prekurzoru IGIF a při exportu aktivního IGIF in vivo a zároveň in vitro.
Pro podrobnější objasnění vztahu mezi IFN-γ hladinou v séru a ICE aktivitou in vivo, byl zjištěn časový průběh po stimulaci přírodního typu a ICE-deficitních myší působením LPS (příklad 26) (obr. 4).
Obrázek 4 ukazuje časový průběh zvýšení hladiny IFN-γ v séru u přírodního typu myší s udržovanými hladinami > 17 ng/ml v době od 9-18 hodin po stimulaci LPS. Jak bylo předpovězeno podle výše uvedených pokusů, hladina IFN-γ v séru byla značně nižší u ICE-/- myší. Maximálně byly za stejnou dobu dosaženy 2 ng/ml, což je asi 15 % hladiny pozorované u myší přírodního typu (obr. 4).
• ·· ·
238
U zvířat byly rovněž sledovány klinické znaky otravy krve a každé 4 hodiny byla měřena u přírodního typu myší a ICE-/- myší stimulovaných 30 mg/kg nebo 100 mg/kg LPS (ICE-/-pouze) tělesná teplota. Výsledky na obr. 4 ukazují, že myši přírodního typu vykazují do 12 hodin po stimulaci LPS značné snížení tělesné teploty (z 36 °C na 26 °C). U všech zvířat se projevila otrava krve a všechna uhynula do 24-28 hodin.
Na rozdíl od toho ICE-/- myši stimulované 30 mg/kg LPS vykázaly snížení tělesné teploty jen o 3-4 °C a minimální znaky obtíží s nulovou úmrtností. ICE-/- myši stimulované 100 mg/kg LPS vykázaly klinické příznaky, snížení tělesné teploty a úmrtnost podobnou přírodnímu typu myší, které byly stimulovány dávkou 30 mg/kg LPS.
ICE inhibitor AC-YVAD-CHO je ekvipotentni inhibitor produkce
IL-Ιβ a IFN-γ
Protože zpracování a vylučování biologicky aktivního IGIF je ovlivněno ICE, srovnali jsme aktivitu reverzibilního ICE inhibitoru (Ac-YVAD-CHO) vůči IL-Ιβ a IFN-γ produkci, a to zkouškou na monojaderných periferních krevních buňkách (PBMC) (příklad 27).
Výsledky na obr. 5 ukazují podobnou schopnost AC-YVAD-CHO ICE inhibitoru snížit produkci IL-Ιβ a IFN-Y v lidských PBMCS s IC5o 2,5 μΜ (u obou) . Podobné výsledky byly získány při studii se splenocyty přírodního typu myší. Tyto poznatky poskytují další důkaz, že pro-IGIF je fyziologickým substrátem ICE, a naznačují, že ICE inhibitory budou vhodné nástroje pro regulaci fyziologické hladiny IGIF a IFN-γ.
V souhrnu jsme zjistili, že ICE reguluje hladiny IGIF a IFN-γ in vivo a in vitro a že ICE inhibitory mohou snížit v lidských buňkách hladinu IGIF a IFN-γ. Tyto výsledky byly popsány v přihlášce, která je v řízení; US Application 08/712 878, kterou zde uvádíme jako odkaz.
Prostředky a způsoby
Farmaceutické prostředky a způsoby v souladu s předkládaným vynálezem jsou vhodné pro in vivo regulaci hladin IL-1, IGIF a IFN-γ. Prostředky a způsoby v souladu s předkládaným vynálezem jsou tak vhodné pro léčeni nebo omezení rozvoje a závažnosti příznaků vyvolaných IL-1, IGIF a IFN-γ.
Sloučeniny podle vynálezu jsou výbornými ligandy pro ICE. V souladu s tím jsou tyto sloučeniny schopné zaměřit se na určité procesy související s onemocněními zprostředkovanými IL-1 a inhibovat je, jako je tomu v případě konverze prekurzoru IL-Ιβ na maturovaný IL-Ιβ, a tím inhibovat rozhodující aktivitu totoho proteinu při zánětlivých onemocněních, autoimunitních onemocněních a neurodegenerativních onemocněních. Sloučeniny podle vynálezu například ínhibují konverzi prekurzoru IL-Ιβ na maturovaný IL-Ιβ v důsledku inhibice ICE. Jelikož má ICE zásadní význam pro produkci maturovaného IL-1, blokuje inhibice tohoto enzymu účinně zahájení fyziologických účinků a symptomů zprostředkovaných IL-1, jako jsou záněty, pomocí inhibice produkce maturovaného IL-1. Inhibici aktivity prekurzoru IL-Ιβ tedy sloučeniny podle vynálezu účinně fungují jako inhibitory IL-1.
Podobně sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem Ínhibují konverzi prekurzoru IGIF na aktivní formu IGIF. Proto inhibici produkce IGIF sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem účinně působí jako inhibitory produkce IFN-γ.
Proto jedno z provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob omezení produkce IGIF u pacientů, který zahrnuje krok podání farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství inhibitoru ICE a farmaceuticky vhodného nosiče těmto pacientům.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob omezení produkce IFN-γ u pacientů, který zahrnuje krok podání — Λ Λ · w www w w 240 ··· · ·· · ·· ·· farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství inhibitoru ICE a farmaceuticky vhodného nosiče těmto pacientům.
V dalším provedení způsoby v souladu s předkládaným vynálezem zahrnují krok podání farmaceutického prostředku obsahujícího inhibitor ICE-příbuzné proteasy, který je schopen štěpit pro-IGIF na aktivní IGIF, a farmaceuticky vhodný nosič, jednou takovou ICE-příbuznou proteasou je' TX, jak je popsáno výše. tento vynález tak poskytuje způsoby a farmaceutické prostředky pro regulaci hladin IGIF a IFN-γ podáváním inhibitoru TX.
Lze nalézt i jiné ICE-příbuzné proteasy schopné zpracovat pro-IGIF na aktivní formu IGIF. Proto je zřejmé, že inhibitory těchto enzymů odborníci v této oblasti poznají a že tyto také spadají do rámce tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít běžným způsobem pro léčení onemocnění, která jsou zprostředkována IL-1, apoptózy, IGIF nebo IFN-γ. Takovéto způsoby léčení, dávkování při nich a podmínky léčení může odborník v oboru vybrat z dostupných způsobů a technik. Například lze sloučeninu podle vynálezu kombinovat s farmaceuticky přijatelnou nosnou nebo/a pomocnou látkou pro podání pacientovi postiženému onemocněním zprostředkovaným IL-1, apoptózou, IGIF nebo IFN-γ, farmaceuticky přijatelným způsobem a v množstí účinném pro snížení závažnosti tohoto onemocnění.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu použít v prostředcích a způsobech léčení nebo ochrany jedinců proti onemocněním zprostředkovaným IL-1, apoptózou, IGIF nebo IFN-γ po delší časová období. Tyto sloučeniny lze použít v takových prostředcích buďto samotné nebo spolu s jinými sloučeninami podle vynálezu, způsobem, který je v souladu s běžným využitím inhibitorů ICE ve farmaceutických prostředcích. Například lze sloučeninu podle vynálezu míchat s farmaceuticky přijatelnými nosnými nebo/a pomocnými látkami běžně používanými ve vakcinách • · ·· 4 4 4 4. 4 4 ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· · · • · 4 4 4
4 44 44 a podávat v profylakticky účinných množstvích pro ochranu jedinců po delší dobu proti onemocněním zprostředkovaným IL-1, apoptózou, IGIF nebo IFN-γ.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat společně s jinými inhibitory ICE pro zvýšení účinku terapie nebo profylaxe proti různým onemocněním zprostředkovaným IL-1, apoptózou, IGIF nebo I FN-γ.
Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu použít v kombinaci buď s běžnými protizánětlivými činidly nebo s matricovými metaloproteasovými inhibitory, lipoxygenasovými inhibitory a antagonisty cytokinů jiných než IL-Ιβ.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat v kombinaci s imunomodulátory (například bropiriminem, protilátkou proti lidskému alfainterferonu, IL-2, GM-CSF, methioninenkefalinem, interferonem alfa, diethyldithiokarbamáty, faktorem nekrosy tumorů (tumor necrosis factor), naltrexonem a rEPO) nebo s prostaglandiny, pro prevenci nebo potírání symptomů onemocnění zprostředkovaných IL-1, jako je zánět.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v kombinačních terapiích s jinými činidly, lze je pacientovi podávat postupně nebo současně. Alternativně mohou být farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle vynálezu tvořeny kombinací inhibitoru ICE podle vynálezu a jiného terapeutického nebo profylaktického činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolné ze sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo vehikulem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula, které lze použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by však šlo o omezující výčet, iontoměniče, alumina, aluminiumstearát, lecithin, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi • · · ·
I ·· * · 4 • · ·
242 částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo hydrogenfosforečnan křemičitý, na bázi elektrolyty, jako je protaminsulfát, sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid magnesiumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky celulosy, polyethylenglykol, natriumkarboxymethylcelulosa, polyakryláty, vosky, polyethylenpolyoxypropylenové blokové polymery, polyethylenglykol a lanolín. K usnadnění podávání sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem lze rovněž s výhodou použít cyklodextriny jako α-, β- a γ-cyklodextrin nebo chemicky modifikované deriváty jako hydroxyalkylcyklodextriny, včetně 2- a 3-hydroxypropyl-5-cyklodextrinů nebo jiné solubilizované deriváty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprayem, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo vehikula. Termín parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intrathekální, intralezionální a intrakraniální injekce nebo infuze.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například ve formě sterilní injikovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat podle postupů známých v oboru za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě tohot se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí • · · ·
243 běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel lze použít libovolný syntetických monotelných prostředků nedráždivý nevysychavý olej včetně a diglyceridů. Pro přípravu injikovajsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejné jako v přírodě se vyskytující farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem jako ředidlo nebo dispergátor, jako je Ph. Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být orálně podávány v libovolné orálně přijatelné dávkovači formě, včetně, aniž by však šlo o omezující výčet, kaspli, talbet a vodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktosa a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají rovněž lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktosa a sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgátory a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, lze přidávat některá sladidla nebo/a chuťové přísady nebo/a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nedráždivým vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při teplotě rekta a tudíž v rektu taje, čím se uvolní účinné složky. Mezi takové materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní podání farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodné pokud požadované ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místním podáním. Pro místní podání na kůži by měl být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná mast obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v • · · ·
244 polyoxyethylenvosk a voda. formulovat jako polyoxypropylenové Alternativně lze nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, vazelínový olej, albolen, propylenglykol, sloučeniny, emulgační farmaceutický prostředek vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpáváj.ící výčet, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž aplikovat na spodní část intestinálního rektálních čípků nebo ve vhodném klystýru. zahrnuje místně transdermální náplasti.
voda. místně pomocí rovněž traktu
Vynález
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat nasálním aerosolem nebo inhalací. Takovéto prostředky se připraví pomocí způsobů dobře známých v oboru vytváření farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků nebo/a jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel známých v oboru.
Při léčení a prevenci jsou vhodné dávky 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky, a to chorob spojených s IL-1, apoptózou, IGIF a IFN-γ, včetně zánětů, autoimunních poruch, kostních chorob, proliferativních chorob, infekčních chorob, degenerativních chorob, nekrotických chorob, osteoartritidy, akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy, astmatu, syndrom respirační úzkosti, glomeralonefritida, revmatická artritida, systemická lupus erythematosa, skleroderma, chronická thyroiditida, Graveova choroba, autoimunní gastritida, na insulinu závislá diabetes mellitus (Type I), autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, zánětlivé • · ··· ····
245 • · · • · · • · · · • · · • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ··* · · • · · · • ·· «· choroby vnitřností, Crohnova choroba, psoriasis, choroby transplantát vs. hostitel, osteoporosa, vícenásobné myelorna-kostní choroby, akutní myelogenní leukemie, chronická myelogenní leukemie, metastatické melanomy, Kaposiho sarkom, vícenásobné myeloma sepse, septický šok, Shigellosa, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozková ischemie, ischemie myokardu, míšní muskulární atrofie, roztroušená sklerosa, s AIDS spojená encefalitida, s HIV spojená encefalitida, stárnutí, alopecie a neurologické poškození následkem úderu. Farmaceutické prostředky v souladu s předkládaným vynálezem se typicky podávají 1 až 5krát denně nebo alternativně continuální infuzí. takové podávání lze použít jako chronickou nebo akutní léčbu. Množství aktivní složky kombinované s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy se liší podle léčeného pacienta a konkrétního způsobu podávání. Typický prostředek obsahuje 5 až 95 % hmotnostních aktivní sloučeniny, s výhodou 20 až 80 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Po zlepšení pacientova stavu lze v případě potřeby podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace v souladu s předkládaným vynálezem. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání nebo oboje snížit, a to jako funkci symptomů, na úroveň, při které dochází k trvání zlepšení stavu, nebo když byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň, lze léčení ukončit. Pacienti ale mohou dluhodobě vyžadovat občasné léčení (při opětovném výskytu příznaků choroby).
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že mohou být žádoucí i nižší nebo vyšší dávky než jsou uvedené výše. Specifické dávkování a léčba u každého jednotlivého pacienta závisí na různých faktorech včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, frekvenci vyměšování, combinaci léků, závažnosti a průběhu choroby a pactientových dispozicích k chorobě a úsudku ošetřujícího lékaře.
• · ·
246 ·· ···· • ·
Choroby související s IL-1, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou (ale ne jen) zánětlivá onemocnění, autoimunní poruchy, zhoubné kostní choroby, proliferativní choroby, infekční choroby a degenerativní choroby. Choroby spojené s apoptózou, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou degenerativní choroby.
Zánětlivá onemocnění, která lze léčit nebo preventivně ovlivnit sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou (ale ne jen) osteoarthritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma a syndrom respirační úzkosti dospělých, zejména osteoarthritida nebo akutní pankreatitida.
Autoimunní poruchy, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit jsou (ale ne jen) glomeralonefritida, revmatická artritida, systemická iupus erythematosa, scieroderma, chronická thyroiditida, Gravesova choroba, autoimunní gastritida, na insulinu závislá hemolytic anemia, diabetes mellitus (typ I), autoimunní autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, roztroušená sklerosa, zánětlivá onemocnění vnitřností, Crohnova choroba, psoriasa a transplantát vs. hostitel reakce. Autoimunní choroby jsou v této souvislosti zejména revmatická arthritida, zánětlivá onemocnění vnitřností, psoriasa.
Crohnova choroba nebo
Zhoubné kostní choroby, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit jsou (ale ne jen) osteoporosa a násobný myelom.
Proliferativní choroby, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit jsou (ale ne jen) akutní myelogenní leukemie, chronická myelogenní leukemie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom a násobný myelom.
Infekční choroby, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit jsou (ale ne jen) sepse, septický šok a Shigellosa.
247
Degenerativní nebo nekrotické choroby, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou (ale ne jen) Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozková ischemie a ischemie myokardu a z nich zejména degenerativní Alzheimerova choroba.
S apoptózou související degenerativní choroby, které lze léčit nebo preventivně ovlivnit sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou (ale ne jen) Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozková ischemie, ischemie myokardu, míšní muskulární atrofie, roztroušená sklerosa, s AIDS spojená encefalitida, s HIV spojená encefalitida, stárnutí, alopecie a neurologické poškození následkem úrazu.
Způsoby v souladu s předkládaným vynálezem lze použít pro léčení nebo omezení rozvoje, závažnosti nebo účinků s IGIF nebo s IFN-γ spojených zánětů, autoimunních, infekčních, proliferativních, zhoubných kostních, nekrotických a degenerativních chorob, poruch a účinků, které se vyznačují zvýšením produkce IGIF nebo IFN-γ.
Příklady takových zánětů zahrnují (ale ne jen) choroby jako jsou osteoarthritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, revmatická artritida, záněty vnitřnosti, Crohnova choroba, hnisavá kolitida, mozková ischemie, ischemie myokardu a syndrom respirační úzkosti dospělých. Zejména se ale jedná o revmatickou arthritida, hnisavou kolitidu, Crohnovu chorobu, hepatitidu a syndrom respirační úzkosti dospělých.
Příklady takových infekčních chorob jsou (ale ne jen) infekční hepatitida, sepse, septický šok a Shigellosa.
Příklady takových autoimunních chorob jsou (ale ne jen) glomerulonefritida, systemická lupus erythematosa, skleroderma, chronická thyroiditida, Gravesova choroba, autoimunní gastritida, na insulinu závislá diabetes mellitus (typ I), juvenilní diabetes, autoimunní hemolytické anemia, autoimunní neutropenie, trombocytopenie, myasthenia gravis, roztroušená • · · ·
248 sklerosa, psoriasa, lichenplanus, reakce transplantát vs. hostitel, akutní dermatomyositida, ekzémy, primární cirhosa, hepatitida, uveitida, Behcetova choroba, akutní dermatomyositida, atopické kožní choroby, aplazie pure red cell, aplastická anemie, amyotrofická laterální sklerosa a nefrotický syndrom.
Z autoimunních chorob se jedná zejména o glomerulonefritidu,na insulinu závislý diabetes mellitus (typ I), juvenilní diabetes, psoriasu, transplantát vs. hostitel reakci včetně odmítnutí transplantátu a hepatitida.
Příklady zhoubných kostních chorob jsou (ale ne jen) osteoporosa a násobný kostní myelom.
Příklady proliferativních chorob jsou (ale ne jen) akutní myelogenní leukemie, chronická myelogenní leukemie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom a násobný myelom.
Příklady neurodegenerativních chorob jsou (ale ne jen) Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba.
Ačkoli se vynález zaměřuje na použiží zde popsaných sloučenin na prevenci a léčení onemocnění zprostředkovaných IL-1, apoptózy, IGIF a IFN-γ, lze sloučeniny podle vynálezu použít rovněž jako inhibiční činidla pro další cysteinové proteasy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné jako komerční reakční činidla, která se účinně vážou na ICE nebo jiné cysteinové proteasy. Jako komerční reakční činidla lze sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použít pro blokování proteolýzy cílového peptidu nebo z nich lze tvořit deriváty vázající se na stabilní pryskyřici jako imobilizovaný substrát pro afinitní chromatografie. Tato a další použití, která charakterizují komerční inhibitory cysteinových proteas, jsou odborníkovi v oboru zřejmá.
• · · · · · ·· · · • · · · · · ·
249
Postup přípravy N-acylaminosloučenin
ICE inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem lze syntetizovat pomocí běžných technik. S výhodou se tyto sloučeniny obyčejně připravují ze snadno dostupných výchozích látek.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem patří mezi nesnadněji připravitelné ICE inhibitory. Výše popsané ICE inhibitory často obsuhují čtyři nebo více chírálních center a řadu peptidických spojení. Relativní snadnost, se kterou lze sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem syntetizovat, znamená velkou výhodu při jejich produkci ve velkých objemech.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze například dále popsanými způsoby. Zkušený praktik ale ví, že tyto postupy nejsou jedinou cestou přípravy, kterou lze zde popsané a nárokované sloučeniny syntetizovat. Odborníkům jsou další způsoby zřejmé. Kromě toho lze řadu zde popsaných syntetických kroků provést v jiném pořadí rovněž za získání požadovaných sloučenin.
Předkládaný vynález také poskytuje výhodný způsob přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem. Proto je v jiném provedení (M) poskytnut způsob přípravy N-acylaminosloučenin, který zahrnuje následující kroky:
a) smíchání karboxylové kyseliny s N-alloc-chráněným aminem v přítomnosti inertního rozpouštědla, trifenylfosfinu a pohlcovače nukleofilů a tetrakis-trifenylfosfinpaliadia (0) při teplotě místnosti v inertní atmosféře
b) ke směsi z bodu a) se přidásměs HOBT a EDC;
a volitelně zahrnuje ještě další krok:
c) hydrolýza směsi z bodu b) v přítomnosti roztoku obsahujícího kyselinu a H2O, přičemž se směs z bodu b) před hydrolýzou volitelně zahustí.
• ·
250
Inertní rozpouštědlo je s výhodou dichlormethan, dimethylfromamid nebo směs dichlormethanu a dimethylformamidu. Výhodný pohlcovač nukleofilů je dimedon, morfolin, trimethylsilyldimethylamin nebo kyselina pohlcovače nukleofilů jsou kyselina dimethylbarbiturová.
dimethylbarbiturová. Výhodnější trimethylsilyldimethylamin nebo
Roztok s výhodou obsahuje 1 až 90 % hmotnostních kyseliny trifluoroctové, výhodněji 20-50 ' % hmotnostních kyseliny trifluoroctové.
Alternativně roztok obsahuje 0,1 až 30 % hmotnostních kyseliny chlorovodíkové, výhodněji 5 až 15 % hmotnostních kyseliny chlorovodíkové.
Ve výše uvedeném postupu je výhodněji inertní rozpouštědlo dichlormethan, dimethylformamid nebo směs dichlormethanu a dimethylformamidu a pohlcovačem nukleofilů je dimedon, morfolin, trimethylsilyldimethylamin nebo dimethylbarbiturová kyselina.
Ve výše uvedeném postupu je nej výhodněji inertní rozpouštědlo dichlormethan, dimethylformamid nebo směs dichlormethanu a pohlcovačem nukleofilů je trimethylsilyldimethylamin nebo dimethylbarbiturová kyselina.
N-Acylaminosloučeninu s výhodou reprezentuje vzorec (VIII): R1-N-R2
H ve kterém je Ri definován výše v provedení (A) ;
R2 je:
o
H kde Rsi je definován výše v provedení (B) ;
• · · · • · · · • »
S výhodou N-Alloc-chráněný amin je:
kde R51 je definován výše.
Ve výhodném postupu jsou substituenty stejné jako v provedení (A) .
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Rx je definován v provedení (B) a R2 je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (B).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Rx je definován v provedení (C) a R2 je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (C).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Rx je definován v provedení (D) a R2 je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (D) .
• · · ·
252
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (E) a R_ je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (E).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (F) a R2 je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (F).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (G) a R2 je definován výše v provedení (G).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (G).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (H) a R2 je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (H).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (I) a R2 je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (I).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (J) a R. je definován výše v provedení (M).
• · · · • · ·· . · · · · · ·· i...... : i .:. : .. · ·· ··
253
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (J).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (K) a R? je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (K).
Alternativně je N-acylaminosloučenina reprezentována vzorcem (VIII), kde Ri je definován v provedení (L) a R_. je definován výše v provedení (M).
V tomto alternativním postupu jsou substituenty stejné jako substituenty definované v provedení (L).
Za účelem lepšího porozumění vynálezu jsou připojeny následující příklady. Příklady jsou připojeny pouze za účelem ilustrace ale v žádném případě ne za účelem vymezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byly získány inhibiční konstanty (Kj_) a hodnoty IC50 pro několik sloučenin podle vynálezu za použiti tří níže popsaných metod:
1. Enzymový test se substrátem viditelným v UV-světle
Tento test se provádí za použití sukcinyl-Tyr-Val-Ala-Asp-pnitroanilidového substrátu. Syntézu analogických substrátů popsal L. A. Reiter (Int. J. Peptide Protein Res. 43, 87 - 96 (1994)). Testovaná směs obsahuje:
μΐ pufru (10 mM Tris, 1 mM DTT (dithiothreitolu) , 0,1 %
CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)dimethylamonio]-1-propan- sulfonátu), pH 8,1), • · · · • · · · • · · · · * • · · · · · «· · ·· · · · • · · · · · ·· · ·· ··
254 μΐ ICE (konečná koncentrace 50 nM, pro dosažení rychlosti zhruba 1 mOD/min), μΐ směsi dimethylsulfoxidu a inhibitoru, μΐ 400μΜ substrátu (konečná koncentrace 80 μΜ)
100 μΐ = celkový reakční objem
Vizuálně vyhodnocovaný test ICE se provádí na mikrotitrační desce s 96 jamkami. Pufr, ICE a dimethylsulfoxid (pokud je přítomen inhibitor) se dají do jamek v uvedeném pořadí. Složky se nechají inkubovat při teplotě místnosti po dobu 15 minut, počítáno od doby, kdy jsou všechny složky přítomné ve všech jamkách. Inkubace se provádí při teplotě 37 °C. Po 15 minutách inkubace se do jamek přímo přidá substrát a reakce se monitoruje pomocí následujícího uvolňování chromoforu (pNA) při 405 - 603 nm při teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Provede se lineární vyhodnocení údajů a vypočítá se rychlost v mOD/min. Dimethylsulfoxid je přítomen pouze při experimentech za použití inhibitorů, při ostatních experimentech se na doplnění objemu na 100 μΐ použije pufr.
2. Enzymový test s fluorescentním substrátem
Tento test se provádí v podstatě jak popsali Thornberry a kol. (Nátuře 356: 768 - 774 (1992)), za použití substrátu 17 popsaného ve výše uvedeném článku. Substrátem je acetyl-TyrVal-Ala-Asp-amino-4-methylkumarin (AMC). Smíchají se následující složky:
μΐ pufru (10 mM Tris, 1 mM DTT (dithiothreitolu) , 0,1 %
CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)dimethylamonio]-1-propansulfonátu), pH 8,1), μΐ ICE (konečná koncentrace 2-10 nM), μΐ roztoku inhibitoru v dimethylsulfoxidu, a μΐ 150μΜ substrátu (konečná koncentrace 30 μΜ)
100 μΐ = celkový reakční objem « · · · • · · · • ·
255
Test se provádí na mikrotitrační desce s 96 jamkami. Do jamek se dá pufr a ICE. Složky se nechají inkubovat při teplotě 37 °c po dobu 15 minut v desce s řízenou teplotou. Po 15 minutách inkubace se zahájí reakce přidáním substrátu přímo do jamek a reakce se monitoruje při teplotě 37 °C po dobu 30 minut pomocí sledování uvolňování AMC-fluoroforu za použití excitační vlnové délky 380 nm a emisní vlnové délky 460 nm. Provede se lineární vyhodnocení údajů pro každou jamku a stanoví se rychlost v jednotkách fluorescence za sekundu.
Pro stanovení enzymových inhibiční ch konstant (Kj_) nebo způsobu inhibice (kompetitivní, akompetitivní, nekompetitivní) se údaje o rychlosti stanovené v enzymových testech s různými koncentracemi inhibitoru počítačově zpracují standardními rovnicemi enzymové kinetiky (viz. I. H. Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975).
Stanovení rychlostních konstant druhého řádu pro irreversibilní inhibitory bylo provedeno vynesením fluorescenčních údajů proti časovým údajům za vyvinutí Morrisonovy rovnice. Morrison, J. F., Mol. Cell. Biophys. 2, 347-368 (1985). Thornberry a další publikovali popis těchto metod měření rychlostních konstant pro irreversibilní inhibitory ICE. Thornberry, N.A. a další, Biochemistry 33, 3923-3940 (1994) . Pro sloučeniny, u kterých nelze kineticky sledovat tvorbu přednostního komplexu, se rychlostní konstanty druhého řádu (k.naCt) odvodí přímo ze sklonu linie kobs vs. [I]. U sloučenin, u kterých lze detekovat tvorbu přednostního komplex s enzymem, se rovnici kinetiky nasycení upraví hyperbola kobs vs. [I], čímž se nejdřív generují Ki a k' . Rychlostní konstanta druhého řádu je pak dána podílem k'/Ki.
3. PBMC Buněčný test
Test IL-Ιβ se smíšenou populací lidských periferních krevních monojaderných buněk (peripheral blood mononuclear čells, PBMC) nebo obohacenými adherentními monojadernými buňkami
256
Úpravu (processing) pre-IL-Ιβ působením ICE lze měřit v buněčné kultuře za použití řady zdrojů buněk. Lidské PBMC získané ze zdravých donorů poskytují smíšenou populaci subtypů lymfocytú a mononukleárních buněk, která produkuje řadu interleukinú a cytokinů jako odpověď na mnoho druhů fyziologických stimulací. Adherentní mononukleární buňky z PBMC jsou obohaceným zdrojem normálních monocytů pro selektivní studie produkce cytokinů aktivovanými buňkami.
Postup experimentu:
Připraví se počáteční série ředění testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu nebo ethanolu s následujícím naředěním do média RPMI-10% FBS (obsahujícího 2 mM L-giutaminu, 10 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonové kyselí- ny), 50 U a 50 gg/ml pen/strep) pro dosažení koncentrace léčiv, která je čtyřnásobkem konečné testové koncentrace, tedy koncentrace 0,4 % dimethylsulfoxidu nebo 0,4 % ethanolu. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu činí 0,1 % pro všechna ředění léčiv. Pro
počáteční orientační testování sloučeniny se obecně použije
titrace koncentrace, která vymezuje zjevnou Ki pro testovanou
sloučeninu stanovenou v testu inhibice ICE.
Obecně se testuje 5 - 6 ředění sloučeniny a celulární část
testu se provádí ve dvou opakováních, se dvojím stanovením
ELISA-testem na každém supernatantu buněčné kultury.
Izolace PBMC a test IL-1:
Vysrážené buňky (buffy coat cells) izolované ze zhruba 0,5 1 lidské krve (ze které se získá 40 - 45 ml konečného objemu plazmy + buňky) se naředí médiem na 80 ml a separační kyvety LeukoPREP (Becton Dickinson) se naplní 10 ml suspenze buněk. Po 15 minutách odstřeďování při 1500 - 1800 g se vrstva plazmy a média odsaje a vrstva mononukleárních buněk se poté izoluje Pasteurovou pipetou a přenese se do kónické odstřeďovací kyvety (Corning) o objemu 15 ml. Přidá se médium pro upravení objemu na 15 ml, buňky se jemně promíchají převrácením kyvety a • 4 • 4 · ·
257 provádí se odstředění při 300 g po dobu 15 minut. Peleta PBMC se resuspenduje v malém objemu média, buňky se spočítají a koncentrace se upraví na 6 χ 106 buněk/ml.
Pro buněčný test se do každé jamky desky pro tkáňovou kultivaci s 24 jamkami s rovným dnem (Corning) vnese 1,0 ml buněčné suspenze, 0,5 ml ředění testované sloučeniny a 0,5 ml roztoku LPS (Sigma č. L-3012, roztok o koncentraci 20 ng/ml připravený v kompletním médiu RPMI, konečná koncentrace LPS činí 5 ng/ml). Přidáváním 0,5 ml testované sloučeniny a LPS se obsahy jamek obvykle dostatečně promíchají. Pro každý experiment se provádí tři kontroly, a to buď kontrola se samotným LPS, kontrola s rozpouštědlem nebo/a kontrola s dalším médiem pro úpravu konečného kultivačního objemu na 2,0 ml. Buněčné kultury se inkubují po dobu 16-18 hodin při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého.
Na konci inkubační doby se buňky izolují a přenesou do kónických odstřeďovacích kyvet o objemu 15 ml. Po odstředění po dobu 10 minut při 200 g se supernatanty izolují a přenesou do Eppendorfových zkumavek. Buněčné pelety lze využít pro biochemické zhodnocení obsahu pre-IL-Ιβ nebo/a maturovaného IL1β v cytosolových extraktech pomocí „western blottingu nebo ELISA-testu s antisérem specifickým pro pre-IL-Ιβ.
Izolace adherentních mononukleárních buněk:
Jak je popsáno výše, izolují a preparují se PBMC. Do jamek se vnese nejprve 1,0 ml média a poté 0,5 ml suspenze PBMC. Po jednohodinové inkubaci se deskami mírně zatřese a neadherentní buňky se z každé jamky odsají. Jamky se poté opatrně promyjí třikrát 1,0 ml média a nakonec se resuspendují v 1,0 ml média.
Obohacením adherentních buněk se obecně získá 2,5 - 3,0 χ 105 buněk na jamku. Přidání testovaných sloučenin a LPS, podmínky inkubace buněk a zpracování supernatantů se provádí jak je popsáno výše.
258
ELISA-test:
Pro měření maturované IL-Ιβ se použijí soupravy Quantikine (R&D Systems). Testy se provádějí podle pokynů výrobce. V pozitivních kontrolách jak s PBMC tak s adherentními mononukleárními buňkami jsou pozorovány hladiny maturovaného IL-Ιβ přibližně 1-3 ng/ml. Provedou se ELISA-testy na ředěních 1 : 5, 1 : 10 a 1 : 20 supernatantú z LPS-pozitivních kontrol pro výběr optimálního ředění pro supernatanty v testovaném souboru.
Inhibiční účinnost sloučenin může být reprezentována hodnotou IC5Q, což je koncentrace inhibitoru, při které je v supernatantu detekováno 50 % maturovaného IL-Ιβ ve srovnání s pozitivními kontrolami.
Zkušený odborník si je vědom, že hodnoty získané zde popsanými buněčnými testy mohou být závislé na řadě faktorů, jako je typ buněk, jejich zdroj, podmínky růstu a podobně.
Příklad 2
Farmakokinetické studie na myších
Peptidové ICE inhibitory jsou rychle odbourávány s rychlostí odbourání větší než 100 μ/min/kg. Sloučeniny s nižší rychlostí odbourání mají vůči peptidovým ICE inhibitorům lepší farmakokinetické vlastnosti.
S použitím níže popsaných metod jsme získali pro několik sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem rychlost odbourání u myší ( μ/min/kg) :
Příprava vzorku a dávkování
Sloučeniny se rozpustí ve sterilním roztoku TRIS (0,02 M nebo 0,05 M) při koncentraci 2,5 mg/ml. V případě potřeby zajištění úplného rozpuštění se vzorek nejdříve rozpustí v malém množství dimethylacetamidu (maximálně 5 % celkového objemu roztoku), a
259 pak se rozpustí v roztoku TRIS. Roztok léku se podává CD-I myším (Charles River Laboratories - 26 až 31 g) do ocasní žíly v množství 10 ml/kg, což odpovídá dávce 25 mg/kg. Dávkování se myším podává ve skupinách po pěti pro každý časový interval (obecně od 2 minut do 2 hodin) . Zvířata se pak uvedou po příslušné době do anestéze za použití halotanu, a pak se jim odeberou vzorky krve do oddělených heparinovaných zkumavek oddělením krční žíly. Vzorky krve se ochladí na 0 °C, a pak se oddělí plasma, která se před testem skladuje při -20 °C.
Biologický test
Stanovení léku ve vzorcích plasmy se provede pomocí HPLC s UV nebo MS (ESP) detekcí. Použije se chromatografie na reverzní fázi za použití různých fází od Cl do C18 s eluentem složeným ze směsi vodného pufru a acetonitrilu za isokratických podmínek.
Kvantifikace se provede pomocí metody externího standardu s kalibrační křivkou vynesenou pomocí analýzy plasmy s roztokem látky za získání koncentrací v rozsahu 0,5 až 50 ng/ml. Před analýzou se vzorky plasmy zbaví proteinů přidáním acetonitrilu, methanolu, trichloroctové kyseliny nebo kyseliny chloristé a následným odstředěním při 10 000 g po dobu 10 minut. Analyzují se vzorky o objemu 20 μΐ až 50 μΐ.
Sloučenina 214e
Dávkování a vzorkování
Látka se rozpustí ve sterilním 0,02 M roztoku Tris za získání roztoku s koncentrací 2,5 mg/ml, který se podá 11 skupinám po 5 samcích CD-I myší do ocasní žíly při dávce 25 mg/kg. Po 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 a 120 minutách se uvede skupina myší do anestéze a krev se odebere do heparinovaných zkumavek. Po oddělení se plasma skladuje do začátku testu při -20 °C.
Test
Alikvotní podíly plasmy
260 (150 μΐ) • · · · ·· ··
se smísí s 5% kyselinou chloristou (5 μΐ), a pak se promíchá kroužením a před odstředěním ponechá stát 90 minut. Výsledný roztok se oddělí a 20 μΐ se nastříkne na HPLC.
HPLC podmínky Kolona
Mobilní fáze
Průtok Detekce Retenční čas
100 x 4.6 mm 0,1 m Tris pH 7,5 acetonitril 1 ml/min
UV při 210 nm
3,4 minuty
Kromasil KR 100 5C4 8 6 % %
y látky v plasmě 120 minutách.
Výsledky analýz ukázaly snížení střední hladin od 70 μς/ιηΐ ve 2 minutách do < 2 μg/ml po 90 a
Sloučenina 217e
Dávkování a vzorkování
Látka se rozpustí ve sterilním 0,02 M roztoku Tris za získání roztoku s koncentrací 2,5 mg/ml, který se podá 11 skupinám po 5 samcích CD-I myší do ocasní žíly při dávce 25 mg/kg. Po 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 a 120 minutách se uvede skupina myší do anestéze a krev se odebere do heparinovaných zkumavek. Po oddělení se plasma skladuje do začátku testu -Ui -20 °C.
Test
Alikvotní podíly plasmy (100 μΐ) se zř-dí acetonitrilem (100 μΐ) , a pak se 20 sekund před 10 minusovým odstředěním promíchají kroužením. Výsledný roztok se oddělí a 20 μΐ se nastříkne na HPLC.
·« ···«
261
HPLC podmínky
Kolona: Mobilní fáze
Průtok: Detekce: Retenční čas
150 x 4,6 Zorbax SBC8
0,05 M fosfátový pufr 72 % pH 7,1 acetonitril 28 %
1,4 ml/min
UV při 210 nm
3,0 a 3,6 minuty (diastereomery)
Výsledky analýz ukázaly snížení střední hladiny látky v plasmě od 55 μς/ιηΐ ve 2 minutách do < 0,2 μρ/ιηΐ po 60 až 120 minutách.
Příklad 3
Peptidové ICE inhibitory jsou rychle odbourávány s rychlostí odbourání větší než 100 ml/min/kg. Sloučeniny s nižší rychlostí odbourání mají vůči peptidovým ICE inhibitorům lepší farmakokinetické vlastnosti.
S použitím níže popsaných metod jsme získali pro několik sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem rychlost odbourání u krys (ml/min/kg):
In vivo test odbourání u krys
Jeden den před farmakokinetickou studií byla za anestéze provedena kanylace krční cévy a tepny. M.J. Free, R.A. Jaffee; „Cannulation techniques for the collection blood a other bodily fluids; Animal Models; 480-495; N.J. Alexaer, Ed.; Academie Press; (1978) . Látka (10 mg/mL) se podá krční cévou v nosiči, který obvykle tvoří směs propylenglykol/salin v poměru 1:1 obsahující 100 mM hydrogenuhličitanu sodného. Zvířatům se podá 10-20 mg látky/kg a krevní vzorky se odeberou po 0, 2, 5, 7,
20, 30, 60, a 90 minutách od podání karotidovým
Krev se odstředí na plasmu a až do analýzy se při -20 °C. Farmakokinetická analýza
10, 15, katetrem. skladuj e se provede nelineární regresí za použití standardního softwaru - například ···· ·· ··4 ·
Σ Λ · · 99 9 99 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 »·· · ·· · »· ··
262
RStrip (MicroMath Software, UT) a/nebo Pcnonlin (SCI Software, NC) .
Analytika:
Krysí plasma se extrahuje ekvivalentní objemem acetonitrilu (obsahujícím 0,1 % TFA). Vzorky se pak odstředí při asi 1000 g a roztok se analyzuje pomocí HPLC. Typický postup testu je popsán níže.
200 μΐ plasmy se vysráží 200 μΐ 0,1% trifluoroctová kyseliny (TFA) v acetonitrilu a 10 μΐ 50% vodného roztoku chloridu zinečnatého, pak se promíchá a pak se odstředí při 1000 g. Pak se oddělí roztok nad usazeninou, který se analyzuje HPLC.
HbLC postup:
kolona: Zorbax SB-CN (4,6 x teplota: 50 °C průtok: 1,0 ml/min objem nástřiku: 75 μΐ
150 mm, velikost částic
5μ) mobilní fáze: A= použitý gradient:
vlnová délka:
,1% TFA ve vodě a 100 % A až 30 % 0 I A. po 16 min 100 % A po 19, 2 214 nm
B=100% acetonitril A do 15,5 min min
Standardní křivka byla měřena při koncentracích 20, 10, 5, 2 a pg/ml.
Příklad 4
Test produkce IL-Ιβ úplné krve
Pro několik sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem jsme níže popsanou metodou získali hodnoty IC5c>:
···· ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··
263
Účel
Test úplné krve je jednoduchá metoda měření produkce IL-Ιβ (nebi jiných cytokinů) a aktivity potenciálních inhibitorů. Komplexnost testovaného systému s lymfatickými i zánětlivými buňkami, spektrem plasmových proteinů a červených krvinek je ideální in vitro model lidských in vivo fysiologických podmínek.
Materiál:
nepyrogenní stříkačky (30 ml) nepyrogenní sterilní vakuové zkumavky obsahující lyofilizovaný
Na-EDTA (4,5 mg/10 ml) vzorek úplné lidské krve (30-50 ml)
1,5 ml Eppendorfovy zkumavky zásobní testovací roztoky (25 mM v DMSO nebo jiném rozpouštědle) roztok chloridu sodného zbavený endotoxinů (0,9 %) zásobní roztok HBSS lipopolysacharidu (Sigma, L-3012) s koncentrací 1 mg/ml v HBSS
IL-Ιβ ELISA sada (R & D Systems; 4 DLB50)
TNFa ELISA sada (R & D Systems; DTASO) vodní lázeň nebo inkubátor
Experimentální postup testu úplné krve:
Inkubátor nebo vodní lázeň se nastaví na 30 °C. Do 1,5 ml
Eppendorfových zkumavek se odpipetují 0,25 ml alikvoty krve. Poznámka: vzorky úplné krve je důležité ve zkumavce po každých dvou alikvotech převrátit. Rozdíly v replikátech mohou vést k tvorbě usazeniny buněk a nejsou stejnoměrně suspendovány. Rozdíly mezi alikvoty replikátu lze také minimalizovat použitím pipety s pozitivním výtlakem.
Sériovým zředěním se připraví roztoky látky ve sterilním nepyrogenním šalinu. Pro předběžné testy sloučeniny se obecně použije série roztoků, která odpovídá Kx testované sloučeniny, • · ····
264 která byla stanovena ICE inhibičním testem. Pro silně hydrofobni sloučeniny se připraví roztoky v čerstvé plasmě získané od stejného dárce krve nebo v PB3 obsahujícím pro zvýšení rozpustnosti 5 % DMSO.
Do vzorku se přidá 25 μΐ roztoku testované sloučeniny nebo kontrolního roztoku nosiče a vzorek se opatrně promíchá. Pak se přidá 5,0 μΐ roztoku LPS (250 ng/ml,' čerstvě připravený zásobní roztok: konečná koncentrace LPS 5,0 ng/ml) a opět se promíchá. Zkumavky se inkubují při 30 °C na vodní lázni po dobu 16-18 hodin za občasného promíchání. Alternativně lze zkumavky umístit do rotoru nastaveného na 4 ot/min (po stejnou dubu inkubace). Test se provádí dvojitě nebo trojitě s následujícími kontrolními vzorky: negativní kontrola - bez LPS; pozitivní kontrola - bez testovaného inhibitoru; kontrolní test nosiče nejvyšší koncentrace DMSO nebo jiného roztoku použitého při pokusu. Do všech kontrolních zkumavek se přidá další šalin, aby byly normalizovány objemy kontrolního a testovaného vzorku úplné krve.
Po inkubaci se vzorky úplné krve odstředí 10 minut při 2000 ot/min v mikrofuze, plasma se převede do nové mikrofugační zkumavky a opět odstředí při 1000 g za sbalení zbytku sraženiny. Vzorky plasmy lze před ELISA testem hladiny cytokinu skladovat zmražené při -70 °C.
ELISA test:
Pro stanovení IL-Ιβ a TNF-A jsme použili R & D Systems (614 McKinley Plače N.E. Minneapolis, MN 55413) Quantikin sadu.
Testy byly provedeny podle pokynů výrobce. U jednotlivých vzorků byly u pozitivních kontrol zjištěny hladiny IL-Ιβ v rozmezí 1-5 ng/ml. Při našich testech bylo, aby padly výsledky ELISA experimentů padly do lineární oblasti ELISA standardních křivek, dostatečné zředění plasmy 1:200 pro všechny vzorky. Pokud při testu úplné krve zjistíte odchylky, • ·· ·
265 může být nezbytné standardní zředění optimalizovat,. Nerad, J.L. a další, J. Leukocyte Biol. 52, 687-692 (1992).
Příklad 5
Inhibice ICE homologú
1. Izolace ICE homologú
Exprese TX v buňkách hmyzu za použití expresního systému baculoviru. Subklonovali jsme Tx cDNA (Faucheu a další, supra 1995) do modifikovaného pVL1393 transfer vektoru a do buněk hmyzu jsme zavedli výsledný plasmid kotransfekcí (pVL1393/TX) pomocí virové DNA a identifikovali jsme rekombinantní baculovirus. Po vytvoření zásobního roztoku viru s vysokým titrem bylo médium testováno na TX aktivitu za použití visuálního ICE testu. Infikování buněk hmyzu Spodoptera frugiperda (Sf9) při MOI s hodnotou 5 zásobním roztokem rekombinovaného viru typicky vedlo expresi po 48 hodinách k maximální 4,7 μg/ml. ICE byl použit při pokusu jako stndard.
Došlo i k expresi aminokoncové T7 připojené verze ICE nebo TX. Různé konstrukce, které byly navrženy původně pro usnadnění identifikace a izolace rekombinovaných proteinů, umožnily také testování různých stupňů exprese a relativních stupňů homolog, které prodělaly apoptózu. Apoptóza byla zvýšena u buněk v řadě s expresí ICE nebo TX Sf9 po infekci (testováno pomocí vyloučení Trypan-modři) , a to relativně k buňkám s infekcí pouze virovou DNA.
Exprese a čištění N-koncvově (His)6-vázané CPP32 u E. coli cDNA kódující CPP32 (Fernaes-Alnemri a další, supra 1994) polypeptid začínající na Ser(29) byl PCR amplifikován primery, které přidávají v řetězci Xhol místa na 5' i 3' konce cDNA a výsledný Xhol fragment byl navázán na Xho I-štěp pET-15b expresní vektor za vzniku spojení v řetězci s (his)6 na n-konci fúzního proteinu. Předpovězený rekombinovaný protein začíná aminokyselinovou sekvencí MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, kde LVPRGS • · · ·
266 reprezentuje trombin štěpící místo, které je následováno CPP32 začínajícím na Ser(29). E. coli BL21(DE3) nesoucí plasmid byly kultivovány na pevnou fázi při 30 °C a pak byly indukovány 0,8 mM IPTG. Dvě hodiny po přidání IPTG byly buňky zpracovány. Byly připraveny lysaty a rozpustné proteiny byly čištěny Ni-agarosovou chromatografií. Všechny CPP32 proteiny byly po expresi v ve zpracované formě. N-Koncová sekvenční analýza prokázala, že ke zpracování došlo na autentickém místě mezi Asp(175) a Ser(176). 200 ml kultury vytvoří asi 50 μg proteinu CPP32. Jak bylo stanoveno titrací aktivního místa, byly čištěné proteiny plně aktivní. Proteasové prostředky byly rovněž velmi in vitro aktivní při štěpení PARP stejně jako při štěpení syntetického DEVD-AMC substrátu (Nicholson a další, supra 1995).
2. Inhibice ICE nomologů
Selektivita skupiny reversibilních inhibitorů ICE homlogů je popsána v tabulce 1. Testy enzymu ICE byly provedeny podle Wilsona a dalších (supra 1994) za použití YVAD-AMC substrátu (Thornberry a další, supra 1992). Test TX aktivity byl proveden za použití ICE substrátu za stejných podmínek jako pro ICE. Test CPP32 byl proveden za použití DEVD-AMC substrátu (Nicholson a další, supra 1995). Obecně je v široké škále skeletů malá selektivita mezi ICE a TX. Žádná z testovaných syntetických ICE sloučenin není účinným inhibitorem CPP32. Test reversibilních sloučenin ani při nejvyšší koncentraci (1 μΜ) neprokázal žádnou inhibici.
Tabulka 1
Sloučenina
214e
135a
125b
137
Ki ICE (nM)
7,5
Ki TX (nM) 7,0 ± 1,1 55 ± 9 ± 13 ± 7
Ki CPP32 (nM) > 1000 > 1000 > 1000 > 1000 • · · · • 9
267
Níže v tabulce 2 jsou uvedeny rychlostní konstanty druhého řádu pro inaktivaci ICE a ICE homlogů vybranými irreverzibilními inhibitory. Studované irreverzibilní sloučeniny jsou inhibitory s širokým spektrem ICE a jeho homologů. Při porovnání inhibice ICE a CPP32 irreverzibilními sloučeninami lze ale pozorovat určitou selektivitu.
Tabulka 2
Sloučenina kinact kinact (TX) kinact
(ICE) (CPP32)
M_1s_1
138 120 000 150 000 550 000
217d 475 000 250 000 150 000
108a 100 000 25 000 nd
Příklad 6
Inhibice apoptózy
Fas-indukovaná apoptóza v buňkách U937.
Sloučeniny byly hodnoceny podle své schopnosti blokovat anti-Fas-indukovanou apopotózu. Při předběžných experimentech s použitím RT-PCR jsme detekovali mRNA kódující ICE, TX, ICH-1, CPP32 a CMH-1 v néstimulovanýcn buňkách U937. Tuto buněčnou řadu jsme použili i pro studii apoptózy. Buňky U937 byly naočkovány v kulturách s koncentrací 1 x 103 buněk/ml a kultivovány do 5 x 10fe buněk/ml. Při pokusech na apoptózu bylo 2 x 106 buněk naneseno na 24-jamkové kultivační desky v 1 ml RPMI-1640-10 % FBS a stimulovány 100 ng/ml anti-Fas-antigen protilátkou (Medical a Biological Laboratories, Ltd.). Po 24 h inkubaci při 37 °C bylo stanoven podíl apoptických buněk pomocí FACS analýzy za použití ApoTag činidel.
Všechny sloučeniny byly na počátku testovány při 20 μΜ a pro stanovení hodnoty IC50 byla provedena titrace aktivní sloučeninou. Inhibice apoptózy (> 75% při 20 μΜ) byla pozorována u sloučenin 108a, 136, a 138. Pro 0,8 μΜ sloučeniny • · ····
268
217e byla stanovena hodnota IC=Ji:. v porovnání s nulovou inhibicí anti-Fas-indukované apoptózy látkou 214e při 20 μΜ.
Příklad 7
In vivo kritický test účinnosti protizánetlivého účinku
LPS-Indukovaná produkce IL-L3
Účinnost 214e a 217e byla hodnocena podle CD1 myší (pro každé podmínky n-6), kterým byl podán LPS (20 mg/kg IP) . Testovaná sloučenina byla rozpuštěna ve směsi olivový olej:DMSO:ethanol (90:5:5) a podána IP injekcí jednu hodinu po LPS. Sedm hodin po podání LPS byl odebrán vzorek krve. Pomocí testu ELISA byla stanovena hladina IL-Ιβ v séru. Výsledky na obr. 6 ukazují dávkovou závislost inhibice sekrece IL-1 β látkou 214e s hodnotou ED5q asi 15 mg/kg. Podobné výsledky byly získány ve druhém experimentu. Silná inhibice sekrece IL-Ιβ byla pozorována i u myší, kterým byla podána látka 217a (obr. 7) . Jasná závislost na dávce ale nebyla zjištěna.
Sloučeniny 214e a 217a (50 mg/kg) byly rovněž perorálně podány za účelem zhodnocení vstřebávání. Výsledky na obr. 8 ukazují, že látka 214e (ale ne látka 217o) při perorálním podání inhibuje sekreci IL-Ιβ, což naznačuje potenciál ICE inhibitorů jako perorálních protizánětlivých činidel.
Účinnost analogů látky 214e byla rovněž hodnocena u myší, kterým byl podán LPS, po podání IP (obr. 9) a PO (obr. 10).
Tabulka 3
Inhibice (%) produkce IL-β působením analogů látky 214e u myší, kterým byl podán LPS, po podání IP a PO (50 mg/kg).
Tabulka 3
Sloučenina PO% inhibice IP% inhibice
214e 75 78
269
265 27 30
416 52 39
434 80 74
438 13 40
442 10 0
2002 - 78
Tabulka 4
Porovnání účinnosti proformy 214e u myší, kterým byl podán LPS: Časový průběh inhibice produkce IL-Ιβ
Doba podání vzhledem k podání LPS, PO, 50 mg/kg
Sloučenina -2 hod. -1 hod. 0 hod. +1 hod.
214e 39* _ * 80* 55% 75*
43* 44* 48* 11*
__ * — -k — ★ 47*
304a 30 33 68 37
2100e 49 54 94 66
2100a 8 71 67 58
213e 0 48 41 89
302 0 27 21 26
2100c 0 0 85 40
2100d 42 35 52 26
2100b 0 0 47 26
2001 ~63 ~62 ~57 ~54
64* 62* 58* 55*
Hodnoty získány v následujících testech
Příklad 8
Měření hladiny proformy 214a v krvi
Myším byla perorálně podána dávka sloučenin 302 a 304a (50 mg/kg) rozpuštěná v 0,5% karboxymethylcelulose. Po 1 a 7 hodinách po podání byly odebrány vzorky krve. Sérum bylo extrahováno vysrážením stejným obsahujícího 2% kyselinu mravenčí
Získaný roztok byl analyzován kapalinovou chromatografií a objemem acetonitrilu a následným odstředěním.
····
270 hmotnostní spektrometrií (ESI-MS) s detekční hladinou 0,03 až 3 pg/ml. Sloučeniny 302 a 304a vykázaly při perorálním podáváním detekovatelné hladiny, 214e nevykazuje při perorálním podáváním v krvi hladinu vyšší než 0,10 gg/ml. Sloučeniny 302 a 304a jsou proformy látky 214e a jsou na látku 214e in vivo metabolizovány (viz. obr. 11).
Příklad 9
Pro sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsme za použití metod popsaných v příkladech 1-8 získali následující údaje. Struktury sloučenin z příkladu 9 jsou uvedeny v příkladech 10-17.
Tabulka 5
Slouč. uv- -vid. Buňky Úplná Odbourání Odbourání u
Ki (nM) PBMC prům. IC50 (nM) lidská krev ic50 (nM) u myší, i. v. ml/min/kg krys, i. v. ml/min/kg
47b i 27 1800 ' <600 338
47a 19 . 2600 5100 79 : 32
135a 90 2800 5000 _ >100 (_
135b 320 j 1600 1700 1
125b 60 1 800 4500 1 I 1
108b 4 00 í 25000 t ! >100 ·
137 40 i 1700 14000 i i ,
139 350 2000 t ·
213e 130 900 600 400* í i i í
214c 1200 i 5000 1 i
214e 7.5 1600 1300 23 12 :
217c 1700 7000 70
217e 175 2000 >50
220b 600 2125
223b 99 5000 >100
223e 1.6 3000 >20000 89 i
226e 15 1100 1800 109 1 1
227e 7 234 550 i
230e 325 300 67 i
232e 1100 4500 22 j 26 ;
235e 510 4750 36 !
238e 500 4250 i
···*
4 4 4
4 44
4 4 4 4
4 4
44
271
4 4 ··
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. ic50 (nM) Úplná lidská krev IC50 (nM) Odbouráni u myši, i . v. ml/min/kg Odbouráni u krys , i. v. ml/min/kg
i 246 12 950 10000 31
J í 1 1 257 13 11000 6600* 1
265 47 ί 4300 j 1400 23 20
1 1 281 50 1 600 i 2500* i 1 1
J 302 j 4500 i >20000 í >20000
304a ! 200 1 1 ! 1,400 í ; 2400 i 14000*
307a i 55 ' 14500 ' 16000
307b ! 165 ; ; 14000 :
4 04 2.9 1 i 1650 : 1800* : uoo 64 24
4 05 o O ; 1700 ·: 2100
406 Λ 1650 2300
407 i 0.4 540 : 1700
408 ; 0.5 1100 ; 1000 4 1 23
ί 409 3.7 S 2500 ; i
410 17 2000 2800 32 i 20
ί 411 0.9 540 1900 i i
412 1.3 580 700 j 25
i 660* 1000* 1 i
! 413 750 6200 ! ’ i * 1 ·
415 2.5 990 450 i -2 6 ! 18 I
1000* 3500* ! i ί
I” 416 12 1200 3400 j 47 ί
: 417 8 2000 6000 33 i 22
418 2.2 1050 7800 ' 13 ; 5.9 ;
i ! 2200* 1800* ;
1 419 280 I >8000 i i ;
Γ 420 1 1200 | 8000 >8000*
421 1 200 j I 4300 4600* .·
• 422 50 I 2200 1200 : i ;
423 10 ί 1 I 2100 1800* 1500 i 45
424 45 I 2500 4000 ;
425 0.8 650 j 700* | 650
426 90 4500 2500*
427 ί 180 i 4500 36
···· ·· ··
272
Slcuč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC;j (nM) Úplná lidská krev ic50 (nM) Odbourání u myší, i . v. ml/min/kg Odbourání u krys, i. v. ml/min/kg
428 i 280 í 1 l 1 !
429 j 7000 í 1
430 i 60 i >8000
431 • s >8000 8000 .
432 1.6 560 2000
433 : 2.9 1000 1100’ 1100
434 4.9 1600 1800 20
1200* 1300’
435 s 4 4 00
435 7.5 27C0
437 12 1300 5000
! 438 28 1000 700 2900* 1 22 ;
439 3.7 2800 3200 I 3400* !
440 2.3 5000 2000 j
441 1 2500 4500 |
442 3.2 | 900 [ 2000 I 54 í
443 3.6 2800 | 1500 1 1
444 15 3500 j 3500
445 | 135 | 4000
i 446 62 í 3000 1
447 1 5.8 2500 1500 1 I 1
448 130 4000 í
449 12 1500 3200 13000* 1
450 5 800 2200 1700* 18 12 i
451 4 1800 1500 9000* i
í 452 4.5 600 800* 650 1600* I 27.3 ;
453 0.65 1300 t 1 1900 i 1600* i 1 I i
454 4 5 2500 ' 1 1 i
! 455 ♦ i 1.2 400 1 1 » 1 2800 j 2600* ΐ 1 i 54
456 4.5 600 ί 1300* í 600 j 1400* ' 1 1 i 12.7
457 6.2 2000 ; 3500 Š
458 í 20 í 2900 í
···· ·· ····
273 • · · • ·· ··· · · • · · ·· ··
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. ic50 (nM) Úplná lids ká krev IC50 (nM) Odbourání u myší, i. v. ml/min/kg Odbourání u krys, i. v. ml/min/kg
) 459 1 ! 0 í 1800
4 60 : US i 400 ; 2400
461 I 47 ί
4 62 40
4 63 I4 : 2400 : 2800*
464 i 2.5 ! : 1000 ! . >1000 . 2500* 1
465 1 3 : 1000 800
466 | 0.8 | 1400 • 600 _
467 | 11 1900 i
468 | 4.5 850 i 2500 _ί
470 5 500 ! 360 500* 63 1
471 1 750 400 17
! 472 140
1 473 1 1000 400 450* í !
474 8 5
475 5.5 690 650* 400 350* 31 21 1 í
476 7 1600 2500 i 1
477 60 1 !
, 478 380 !
j 479 15 900 700 2400* i i
480 25 2300 | i
481 1.2 390 j 930* { 600 500* 34
482 <0.2 340 I i 38 0 j 260* | i t
483 1.7 900 ; 700 !
484 2 1550 1400* 5000 í i 15
485 2 900 900
486 2.3 480 570* 500 1 1 37
487 2.4 1 1 650 1 950* ' 500 1 400* ' 1 1 20
488 ί 1.5 i 940 750 ····
274
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. ic50 (nM) Úplná lidská krev IC50 (nM) Odbourání u myší, i. v. ml/min/kg Odbourání u krys, i . v. ml/min/kg
489 í 6 1 i 2250 : 1700* 15000 i
490 4.3 1 . í 980 ! 1000* 700 1900*
491 5 ' 2500
493 25 1200 8 00 850*
494 15 1350 1500* 7000
495 43 i
496 16 1550 1600* 6000 | 1
497 3.5 740 ! 350 1 700* I 1 !
498 1.5 560 500 400* 1 1 i
499 3.5 1200 800* 9000 j
605a 90 2600 >20000 | i i
605b 45 10000 1 9’ 1 i
605c 615 4500 37 j ί
605d 95 5100 16000 5100* 33 i
605e | 29 2250 >10000 24_i
605f 475 i 12500 i : 1
605g | 165 1 22500 1 ! !
605h | 4 60 >25000 1 ί
605i J 680 >20000 í 1
605j 110 8750 i 71 i
605m 650 20000 ! í
605n 12 2100 >20000 ; 2 8 j
605o 72 18000 · |
605p 125 3200 >20000 i !
605q 1000 1 ! J I
605s ! 150 Ϊ 6000 i i
605t 33 | j
609a ! 114 !>30000 !
609b ’ 27 · >20000 ;
619 í 300 i !
620 ! 35 : 1000 : 19000 • · · · • · ♦ · · ·
275
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC5o (nM) Úplná lidská krev IC5G (nM) Odbourání u myší, i. v. ml/min/kg Odbourání u krys, i . v. ml/min/kg
621 ; 7.2 : 1300 ; >20000
622 35 1300 ' >20000
623 ; 9 i
624 300 ;
i 625 I 105 Γ i i 1 i
626 I 260 1 1
627 | 43 3250 8000 i i
628 | 36 J 2750 >20000 | 1
629 230 | 1 i
630 270 I 1 1
631 805 1 ! !
632 148 ! I I 1
ί 633 92 I 5750 | 20000 | >
634 ί 1400 ||Ι !
635 1 ί 55 i 1900 | 4000 I 3400* | l 1 í
| 605ν 1100 >30000 j
ί 2201 | 9 1 1 2000 3700* 3500 60 1 I
: 2100e I 250 | 800 600 i
ί 2100a | 100 | 1100 850 1
ί 2002 ί 4 310 | 70 860* ,! 1400* 1 : 32
i 2100d >10000 0! >20000 | >20000 i
' 2100c 7400 I >20000 | >20000 j
; 2100b ! 8000 | >20000 >20000 1
2001 135 ! 1800 3500 ί ;
1027 4000 (>20000 >20000 ! 60
!
1700
1015 ί
2500 « · · · • · · · · ·
276
Slouó. Elurescenční test fcir.acc - 1 - 1 M s Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lids ká krev IC5Q (mM) Odbourání u myší i . v. ml/min/kg Odbourání u krys i. v. ml/min/kg
108a 1x10' (17500:
136 o. 4x10 : 8 7 0 2800 93
138 1.2xl05 900 2900 116
217d 4.7xl05 340 4000 !
280 4xl05 650 >1000 187 (
283 lxlO5 <200 450 104 j
284 3.5xl05 470 550 77 100 i
285 4.3xl05 810 1000 130 50 '
Hodnoty získané při opakovaném testu
Příklad 10
Sloučenina 139 se připraví pomocí postupu, který je podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 47a.
Sloučeniny 136 podobný postupu a 138 se připraví pomocí postupu, který použitému pro přípravu sloučeniny 57b.
je
···· ·· ····
Sloučeniny 135a, 135b a 137 je podobný postupu použitému se připraví pomocí postupu, který pro přípravu sloučeniny 69a.
o
137
O
Sloučeniny 813e, 814c, 814e, 817c, 817d, 817e, 820b, 823b, 823e, 626e, 827e, 830e, 832e, 835e, 838e, 846, 857, 865, 902, 904a, 907a, 907b, 1004-1013, 1015-1045, 1046-1068, 1070-1091, a 1093-1099 se připraví pomocí postupu, který je podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 264 a odpovídajících sloučenin v příkladech 10 a 11.
Sloučeniny 47a, 47b, 108a, 108b, 125b, 213e, 214c, 217c, 217d, 217e, 220b, 223b, 223e, 226e, 227e, 230e, 232e, 235e, 238e, 246, 257, 264, 265, 280-287, 302, 304a, 307a, a 307b se připraví tak, jak je popsáno níže.
• · ; · · · · · · ·· • · · · · * · ···· · • · ··· ··· ···« ·· · · · · ·
278
Η. Ν-(N-acetyl-tyrosinyl-valinyl-pipekolyl)-3-aminc-4oxobutanová kyselina
Krok A. N-(N-terc.butoxykarbonylpipekolyl)-4-amino-5benzyloxy-2-oxotetrahydrofuran
Analogickým způsobem jako popsal Chapman (Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1992, 2, 613 - 618) se provede reakce 460 mg (2,0 mmol) N-terc.butoxykarbonylpipekolové kyseliny a 530 mg (1,82 mmol) N-allyloxykarbony1-4-amino-5-benzyloxy-2-oxotetrahydrofuranu, čímž se získá 654 mg sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (500 MHz, deuterochloroform (existuje jako rotamery)), hodnoty δ: 7,35 (m, 5H) , 6,88 (široký s, 1H) , 4,9 - 4,45 (m, 4H) , 3,95 (široký m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 2,7 (široký m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 1,7 - 1,5 (m, 3H) ,
1, 45 (dva s, 9H)
Krok B. N-pipekolyl-4-amino-5-benzyloxy-2-oxotetrahydrofuran
654 mg N-(N-terc.butoxykarbonylpipekolyl)-4-amino-5-benzyloxy2-oxotetrahydrofuranu se rozpustí v 15 ml 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti. Směs se zahustí, čímž se získá gumovitý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se 10% hydrogenuhličitaném sodným. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí, čímž se získá 422 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
:H-NMR (500 MHz, deuterochloroform) , hodnoty δ: 7,38 (m, 5H) ,
7,15 (d, 1H) , 5,55 (d, 1H) , 4395 - 4, 8 (m, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 4,65 (d, 1H) , 4,45 (m, 1H) , 3,2 (m, 0,5H), 3,05 (m, 0,5H), 2,95 (m, 0,5H), 2,85 (m, 0, 5H) , 2,65 (m, 1H) , 2,55 - 2,38 (m, 1H) ,
1,95 (m, 1H) , 1,8 (m, 1H) , 1,6 (m, 2H) , 1,38 (m, 2H)
Krok C. N-(N-acetyltyrosinylvalinylpipekolyl)-4-amino-5benzyloxy-2-oxotetrahydrofuran
0000 ·· ···· ·· ·· ·· 0 00 0 0000
0 000 0000 0 0 00 00 0 0000 0
000 000
0000 00 0 00 00
279
464 mg (1,44 mmol) N-acetyltyrosinylvalinu a 412 mg (1,3 mmol) N-pipekolyl-4-amino-5-benzyloxy-2-oxotetrahydrofuranu se rozpustí ve směsi 5 ml dimethylformamidu a 5 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. K ochlazenému roztoku se přidá 210 mg (1,56 mmol) i-hydroxy- henzotriazolu (HOBT) a poté 326 mg (1,7 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDC) . Směs se míchá po dobu 18 hodin, poté se naředí ethylacetátem, promyje se vodou, 10% hydrogensíranem sodným, 10% hydrogenuhličitanem sodným a znovu vodou. Organická vrstva se zahustí, čímž se získá surová pevná látka, která se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, isopropanolu a pyridinu v poměru 94 : 6 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 370 mg sloučeniny uvedené v názvu.
'H-NMR (500 MHz, perdeuteromethanol (existuje jako diastereomery jakož i rotamery)), hodnoty δ: 7,35 (m, 5H) , 7,05 (m, 2H), 6,68 (m, 2H) , 5,65 a 5,25 (m, 1H) , 4,9 - 3,95 (m, 8H) , 3, 4 2,6 (m, H) , 2,5 - 2,1 (m, 1H) , 1,98 (s, 1H) , 1,9 (s, 1H) , 1,85 (s, 1H) , 1,8 - 1,6 (m, 2H) , 1,55 - 1,3 (m, 4H) , 0, 95 - 0,85 (m, 6H)
Krok D. N-(N-acetyltyrosinylvalinylpipekolyl)-3-amino-4oxobutanová kyselina
K roztoku 100 mg N-(N-acetyltyrosinylvalinylpipekolyl)-4-amino5-benzyloxy-2-oxotetrahydrofuranu v 10 ml methanolu se přidá 60 mg hydroxidu paladnatého na uhlí a směs se udržuje ve vodíkové atmosféře. Směs se zfiltruje přes celit a zahustí, čímž se získá bílá pevná látka. Tato surová pevná látka se rozpustí ve 2 ml methanolu a trituruje se s diethyl- etherem, čímž se získá 26 mg sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (500 MHz, perdeuteromethanol (existuje jako diastereomery jakož i rotamery)), hodnoty δ: 7,1 (m, 2H), 6,7 (m, 2H) ,
5,2 (široký m, 1H) , 4,8 - 3,6 (m, 6H) , 3,2 - 2,5 (m, 4H) , 2,5 • · · · • ·
280
2,1 (m, 1H) , 1,95 (tři s, 3H) , 1,9 - 1,3 (m, 6H) , 1,1 - 0,7 (m,
6H)
K. N-[N-acetyltyrosinylvalinyl-(4-benzyloxy)prolinyl]-3amino-4-oxobutanová kyselina
Krok A. Semikarbazon terč.butylesteru N-(N-allyloxykarbonyl4-benzyloxyprolinyl)-3-amino-4-oxobutanové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí N-allyloxykarbonyl-4-benzyloxyprolinu a semikarbazonu terč.butylesteru 3-amino-4-oxobutanové kyseliny (T. L. Graybill a kol., Abstracts of papers, 206th National Meeting of the American Chemical Society, Abstract MEDI-235, Chicago, IL, USA (1993)) za podobných podmínek kondenzace peptidu jako jsou uvedeny výše v případě sloučeniny H, stupeň C.
X-NMR (500 MHz, deuterochloroform), hodnoty δ: 9,05 (široký s,
1H) , 7,85 (široký m, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 5H), 7,15 (široký s,
1H) , 6,55 (široký s, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,1 - 4,9 (široký m,
2H) , 4, 65 - 4,4 (m, 4H), 4,2 (široký m, 1H) , 3,75 - 3,5 (m,
2H) , 2,75 - 2,55 (m, 2H) , 2,5 (široký m, 1H), 2,25 (široký m,
1H) , 1,4 ( s, 9H)
Krok B. Semikarbazon terč.butylesteru-N-(N-acetyltyrosinylvalinyl-(4-benzyloxyprolinyl))-3-amino-4-oxobutanové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí N-acetyltvrosinylvalinu a semikarbazonu terč.butylesteru-N-(N-allyloxykarbonyl-4-benzyloxyprolinyl)-3-amino-4-oxobutanové kyseliny za reakčních podmínek uvedených v případě sloučeniny H, stupeň
A.
X-NMR (500 MHz, perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,35 - 7,2 (m, 6H) , 7,0 (d, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 4,6 - 4,45 (m,
4H) , 4,3 (široký m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 2,95 (m,
1H) , 2,75 - 2,6 (m, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 1,9 (s,
3H) , 1,4 (s, 9H) , 0,95 (d, 3H) , 0,90 (s, 3H) ···· • · • ·
281
Krok C. N-(N-acetyltyrosinylvalinyl-(4-benzyloxyprolinyl))-3amino-4-oxobutanová kyselina
270 mg semikarbazonu terč.butylesteru N-(N-acetyltyrosinylvalinyl- (4-benzyloxyprolinyl))-3-amino-4-oxobutanové kyseliny se rozpustí v 10 ml 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zahustí, čímž se získá pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí v 10 ml směsi mehtanolu, kyseliny octové a 37% formaldehydu v poměru 3:1:1a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se zahustí a výsledný zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny mravenčí v poměru 100 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, čímž se získá 37 mg sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (500 MHz, perdeuteromethanol (existuje jako směs diastereomerů hemiacetalu v poměru 1 : 1)), hodnoty 5: 7,4 7,25 (m, 5H) , 7,0 (d, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 4,65 - 4,05 (m, 7H) , 3,75 - 3,4 (m, 2H) , 3,05 - 2,3 (m, 5H) , 2,2 - 1,95 (m, 2H) , 1,90 (s, 3H) , 1,0 (d, 3H) , 0,95 (d, 3H)
• · · · > · · ι ► · · · • · · · • · I ·· ··
282
Sloučenina (44a.) K roztoku 690 mg (2,32 mmol) (1S,9S)terc . butyl-9-amino-6, 10-dioxooktahydro-cK-pyridazmo [1,2a] [ 1,2]diazepin-l-karboxylátu (GB 2128984) v 16 ml dioxanu a 4 ml vody se při teplotě 0 °C přidá 292 mg (3,43 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté se po kapkách přidá 470 mg (2,78 mmol) 3-fenylpropionylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se přidá dalších 200 mg (2,38 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 100 mg (0,6 mmol) 3fenylpropionylchloridu. Směs se míchá po dobu dalších 2 hodin při teplotě místnosti, naředí se 50 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 0 - 50% ethylacetátu v chloroformu jako elučního činidla a poté se vykrystaluje triturováním s etherem, čímž se získá 860 mg (86 %) bílé pevné látky o teplotě tání 137 - 138 °C.
[a]D 23 -95,1 c = 0,549, dichlormethan)
Infračervené spektrum (KBr ) : 332 —> ' / 1736, 1677 , 16 64, 1536,
1422, 1156
XH-NMR (deuterochlorofo rm) , hodnot y δ: 7,24 (5H, m) , 6, 50 (1H,
d, J = 7,5), 5,24 (1H, - m) , 4, 90 (1H , m) , 4, 60 (1H, m) , 3,44
(1H, m) , 2,93 (2H, m) , 2,84 (1H, m) , 2, 64 (1H, m) , 2,54 (2H,
m) , 2,26 (2H, m) , 1,70 (4H, m) , 1, 70 ( (9H, s)
Hmotová spektrometrie i (FAB, m/z) : 430 (M + 1) , 374, 242, 105,
Sloučenina (44b) (IS,9S)-terč.butyloktahydro-10-oxo-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylát se připraví z (IS,9S)-terc.butyl-9-amino-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylátu (Attwood a kol., J. Chem. Soc. Perkin 1, str. 1011 - 19 (1986)) způsobem jako v případě sloučeniny 44a, čímž se získá 810 mg (81 %) bezbarvého oleje.
-33,5 0 (c = 0,545, dichlormethan) • ·
283
Infračervené spektrum (film): 3334, 2935,
1642
1737, 1728, 1659,
LH-NMR (deuterochloroform) , hodnoty 5: 7,24 (5H, m) , 6,75 (1H,
d, J = 6,7), 5,27 (1H, m) , 4,92 (1H, m) , 3,39 (1H, m) , 3, 03
(4H, m) , 2,55 (3H, m) , 2,33 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 1,80 (5H,
m) , 1,47 (9H, s), 1,39 (1H, m)
Hmotová spektrometrie (FAB, m/z) : 416 (M* + 1) , 360, 211, 143,
Sloučenina (45a). (lS,9S)-6,10-dioxooktahydro-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylové kyselina
K roztoku 800 mg (1, 863 mmol) (1S,9S)-terč.butyl-6,10dioxooktahydro-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino-[1,2a] [1,2]diazepin-l-karboxylátu (sloučeniny 44a) v 5 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a poté se zahustí. Ke zbytku se přidá 10 ml suchého etheru a poté se ether odstraní ve vakuu. Tento postup se třikrát opakuje, čímž se získá krystalická pevná látka. Tato pevná látka se trituruje s etherem a zfiltruje, čímž se získá 590 mg (85 %) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 196 197,5 °C.
[ct]D 2 -129,5 0 (c = 0,2, methanol)
Infračervené spektrum (KBr): 3237, 1729, 1688, 1660, 1633,
1574, 1432, 1285, 1205 XH-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 8,28 (1H, d, J = 7,4),
7,22 (5H, m) , 5,32 (1H, dd, J = 5,9, 2,9), 4,75 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 3,50 (1H, m) , 3,01 (1H, m) , 2,91 (2H, m) , 2,55 (2H, m) , 2,29 (3H, m) , 1,95 (2H, m) , 1,71 (2H, m)
Analýza pro C19H23N3O5:
• · · · • ·
284
vypočteno: 61,12 r· O k_X / 6,21 % H, 11,25 % N;
nalezeno: 60,80 r O k-x / 6, 28 % H, 10,97 1 N.
Hmotová spektrometrie (FAB, m/ z) : 374 (M+ + 1),
Sloučenina (45b) (1S,9S)-oktahydro-10-oxo-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylová kyselina se připraví z (1S,9S)-terč.butyloktahydro-10-oxo-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylátu (sloučeniny 44b) způsobem popsaným v případě sloučeniny 45a, čímž se získá 657 mg (96 %) sloučeniny 45b jako krystalické pevné látky o teplotě tání 198 - 202 °C.
[a]D 23 -8 6,2 ° (c = 0,5, methanol)
Infračervené spektrum (KBr): 3294, 2939, 1729, 1645, 1620,
1574, 1453, 1214 2H-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,92 (1H, d, J = 7,9),
7,20 (5H, m) , 5,29 (1H, m) , 4,90 (1H, m) , 3,47 (1H, m) , 3,08 (2H, m) , 2,90 (2H, m) , 2,55 (3H, m) , 2,36 (1H, m) , 1,81 (5H, m) , 1,43 (2H, m)
Hmotová spektrometrie (FAB, m/z): 360 (M+ + 1), 211, 143, 91
Sloučenina (46a), [3S, 2R,S, (1S,9S)]-N-(2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-6,10-dioxooktahydro-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxamid
K roztoku 662 mg (1,773 mmol) (1S,9S)-6,10-dioxooktahydro-9-(3fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny (sloučeniny 45a) v 9 ml suchého dichlormethanu a 3 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 30 mg bis(trifenylfosfin)palladium- chloridu a 568 mg (1,95 mmol) (3S, 2R,S)-3-allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu (Chapman, Biorg. Med. Chem. Lett., 2, str. 613 18 (1992)) a poté se po kapkách přidá 1,19 g (4,09 mmol) tri-nbutylcínhydridu. Ke směsi se přidá 479 mg (3,546 mmol) 1• · · · • · · · · · • « · · · · · < • · · · I . * «· · · na teplotu 0 Ca poté se (3-dimethylaminoprcpyl)-3se míchá při teplotě poté se naředí 5 0 ml ml zředěné kyseliny .1 nasyceného roztoku
285 hydroxybenzotriazolu, směs se ochladí přidá 408 mg (2,128 mmol) 1ethylkarbodiimidhydrochloridu. Směs místnosti po dobu 3,25 hodiny, ethylacetátu, promyje se dvakrát chlorovodíkové, dvakrát 20 m hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Výsledný olej se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 0 - 100¾ ethylacetátu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 810 mg (81 %) sloučeniny 46a ve formě směsi anomerú o repiotě tání 92 - 94 °C.
Infračervené spektrum (KBr): 3311, 1791, 1659, 1651, 1536 :H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,49, 6,56 (1H, 2d,
J = 6,7, 7,8), 7,29 (10H, m) , 6,37, 6,18 (1H, 2d, J = 7,7, 7,6), 5,56, 5, 34 (1H, d, s, J = 5,2), 5,08 - 4, 47 (6H), 3,18 2,80 (5H), 2,62 - 2,28 (5H), 2,04 - 1,53 (5H)
Hmotová spektrometrie (FAB, m/z): 563 (M+ + 1), 328, 149, 91
Sloučenina (46b) [3S, 2R,S, (1S,9S)]-N-(2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)oktahydro-10-oxo-9-(3-fenylpropionylamino)-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxamid se připraví ze sloučeniny 45b způsobem popsaným v případě sloučeniny 46a, čímž se získá 790 mg (96 %) sklovité látky o teplotě tání 56 60 °C.
Infračervené spektrum (KBr): 3316, 2940, 1793, 1678, 1641,
1523, 1453, 1120 ^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,28 (10H, m) , 6,52,
6,42 (1H, 2d, J = 7,2, 7,1), 5,53, 5,44 (1H, d, s, J = 5,2), 5,35 (1H, m) , 4,6 - 4,9, 4,34 (4H, m) , 3,1 - 2,8 (6H, m; , 2,6 2,1 (7H), 1,95 - 1,05 (5H)
286
Hmotová spektrometrie (FAB, m/z): 549 (M+ + 1), 400, 310, 279,
Sloučenina (47a) [3S, (1S,9S)]-3-(6,10-dioxooktahydro-9-(3fenylpropionylamíno)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1karboxamido)-4-oxobutanová kyselina
Směs 205 mg (0,364 mmol) [3S, 2R,S, (1S,9S)]-N-(2-benzyloxy-5oxotetrahydrofuran-3-yl)-6,10-dioxooktahydro-9-(3-fenylpropíonylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxamidu (sloučeniny 46a), 10% palladia na uhlí (200 mg) a 20 ml methanolu se míchá v atmosféře vodíku za atmosféric- kého tlaku po dobu 5 hodin. Směs se zfiltruje a poté se zahustí, čímž se získá 154 mg (90 %) sklovité látky o teplotě tání 116 - 118 °C.
[a]:/J -140 0 (c = 0,1, methanol)
Infračervené spektrum (KBr): 3323 (široký signál) , 1783, 1 731,
1658, 1539, 1455, 1425
Ή-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,21 (5H, m) , 5, 17 (1H,
m) , 4,73 (1H, m) , 4,50 (2H, m) , 4,23 (1H, m) , 3,38 (ÍH, m) ,
3,06 (1H, m) , 2,91 (2H, m) , 2, 73 - 2,18 (6H, m) , 2, 01 - 1,59
(5H, m)
Analýza pro C23H77N4O7 + H2O:
vypočteno: 56,32 % C, 6, 16 % H, 11 ,42 O '0 N;
nalezeno: 56,29 % C, 6,11 % H, 11 ,25 0 'ó N.
Hmotová spektrometrie (FAB, m/z) : 473 (M+ + 1)
Sloučenina (47b) [3S,(1S,9S)]-3-(oktahydro-10-oxo-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1karboxamido)-4-oxobutanová kyselina se připraví ze sloučeniny 46b způsobem popsaným v případě sloučeniny 47a. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 0 - 10%
287 • ·· · ···· • · · · · · z ·· · ·· « methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 65 mg (52 %) sklovité látky o teplotě tání 87 - 90 °C.
[a]D 23 -167,0 0 (c = 0,1, methanol)
Infračervené spektrum (KBr): 3329, 2936, 1786, 1727, 1637 XH-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,23 (5H, m) , 5,29 (1H, m) , 4,83 (1H, m) , 4,59 (1H, d, J = 3,6), 4,29 (1H, m) , 3,3 3,0 (3H, m) , 2,91 (2H, m) , 2,70 - 2,34 (5H, m) , 2,19 (2H, m) , 1,75 (4H, m) , 1,36 (2H, m)
Analýza pro C23H30N4OS + 0,5H2O:
vypočteno: 59,09 % C, 6,68 % H, 11,98 % N;
nalezeno: 58,97 % C, 6,68 % H, 11,73 % N.
Hmotová spektrometrie (FAB, m/z) : 459 (lf + 1), 310, 149, 105,
91.
OH
Rl (a) Ph-CH2 Λ (b) Ph-CH2-CH2
R2 R3
Η H
-CH2-Ph H
Sloučenina (56a), terč.butyl-N-2-(3-benzyloxykarbonylamino-l,2dihydro-2-oxo-l-pyridyl)acetyl-3-amino-5-(2,6-dichlorbenzoyloxy)-4-oxopentanoát
Octová kyselina 55a (WO 93 21213) ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti a přidá se 60 mg (0,448 mmol) 1• · · · • · · · · · ·· 2í hydroxybenzotriazolu a 47 mg (0,246 mmol) dimethylaminopropyl3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu. Po uplynutí 5 minut se přidají 2 kapky vody a v míchání se pokračuje po dobu 20 minut. Přidá se 6 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a poté roztok 103 mg (0,224 mmol) terc.butyl-3-(allyloxykarbonylamino)-4-oxo-5-(2,6-dichlorbenzoyloxy)pentanoátu (WO 93 16710) v 1 ml tetrahydrofuranu. V průběhu 1 hodiny se při teplotě místnosti po kapkách přidá '0,09 ml (0,336 mmol) tributylcínhydridu. Směs se míchá po dobu dalších 3 hodin a vylije se do ethylacetátu, promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se trituruje s pentanem a supernatant se odstraní. Zbylá pevná látka se vyčistí velmi rychlou' chromatografií za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 92 mg (63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
[a]D 2S -29, 6 0 (c = 1,1, dichlormethan)
Infračervené spektrum (film): 3377, 3365, 3332, 3312, 1733,
1691, 1650, 1599, 1515, 1366, 1261, 1153, 1068, 747 ^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,09 (1H, d, J = 6,8),
7,84 (1H, s), 7, 58 (1H, d, J = 8, 3) , 7,33 (8H, m), 7,02 (1H,
dd, J = 6,9, 1,7) , 6, 33 (1H, t, J = 7,2), 5,20 (2H, s), 5, 12
(2H, m) , 4,89 (1H, dt) , 4,65 (2H, m) , 2,80 (2H, m) , 1,38 (9H,
s)
Sloučenina (56b), terč.butyl-N-2-(6-benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-3(3-fenylpropionyl)amino-l-pyridyl)acetyl-3-amino-5-(2, 6dichlorbenzyloxy)-4-oxopentanoát se připraví způsobem popsaným v případě sloučeniny 56a, přičemž se získá slouče- nina uvedená v názvu s výtěžkem 66 % ve formě bezbarvého oleje.
Infračervené spektrum (film): 3364, 3313, 1738, 1688, 1648,
1600, 1566, 1514, 1433, 1369, 1254, 1152 • ·
289
Ή-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 8,40 (1H, d, J = 7,6),
8,30 (1H, s), 7,28 (13H, m) , 6,20 (1H, d, J = 7,6), 5,12 (2H,
q) , 4,86 (1H, m) , 4,65 (2H, q) , 4,06 (2H, s), 3,07 - 2,61 (6H,
m) , 1,39 (9H, s)
p2 ^Ro
II
CO-H 2 O Cl
N n
H Ó Ř? H q (a) PhCH2C<^ (b) PhCH2CH2
O
II
R2
H
-CHj-P h
Sloučenina (57a, O), N-2-(3-benzyloxykarbonylamino-l, 2-dihydro2-oxo-l-pyridyl)-acetyl-3-amino-5-(2,6-dichlorbenzoyloxy)-4oxopentanová kyselina
210 mg (0,356 mmol) esteru 56a v 0,5 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °c a přidá se 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá po dobu 30 minut, v jejichž průběhu se zahřeje na teplotu 20 °C. Roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku, znovu se rozpustí v dichlormethanu a zahustí. Tento postup se provádí třikrát. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a naředí etherem, čímž se získá 162 mg (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 165 - 168 °C.
[a]D 23 -38,8 ° (c = 0,1, methanol)
Infračervené spektrum (KBr): 3332, 3275, 1723, 1658, 1649,
1597, 1581, 1562, 1526, 1432, 1385, 1258, 1218, 1206 ^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,96 (1H, d,
J = 7,3), 8,34 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J = 7,3), 7,58 (3H, m) , • · · · ·· · ·
290
7,35 (5H, m) , 6,29 (1H, t, J = 7,3) , 5,26 (2H, m) , 5,15 (2H,
s), 4,69 (3H, m) , 2,75 ( )2H, m)
Analýza pro C29H23N3O9C12:
vypočteno: 53,66 % C, 3,84 % H, 6,95 'i N;
nalezeno: 53,36 % C, 3,90 % H, 6, 81 % N.
Hmotová spektrometrie ( + FAB) : 604 (M + 1), 285, 241, 195,
173, 149, 91
Sloučenina (57b, Ρ) N-2-(6-benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(3-fenvlpropionyl)amino-l-pyridyl)acetyl-3-amino-5-(2,6-dichlorbenzoyloxy)-4-oxopentanová kyselina se připraví způsobem popsaným v případě sloučeniny 576a, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu s výtěžkem 78 % ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 116 - 120 °C.
[ct]D 2b -41,1 0 (c = 0,1, methanol)
Infračervené spektrum (KBr): 3299, 1739, 1715, 1689, 1666,
1645, 1598, 1563, 1518, 1432, 1209, 1151
Lh-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty δ: 9,24 (1H, s) ,
8,88 (1H, d, J = 7,6), 8,18 (1H, d, J = 7,7), 7,60 (3H, m) ,
7,26 (10H, m) , 6,06 (1H, d, J = 7,7), 5,23 (2H, ABq), 4,69 (3H, m) , 3,93 (2H, s) , 2,78 (6H, m)
Analýza pro C35H3iN3OaCl2 · H?O:
vypočteno: 59,16 % C, 4,68 % H, 5,91 % N;
nalezeno: 59,38 % C, 4,53 % H, 5,84 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB): 694 (Cl = 35, 37), (ΡΓ + 1), 692 (Cl = 35, 35) (M+ + 1)
Η,
291
» · 0 ·· 0
O'Bu
__50.50
•ΛνχΥγ
Η Un'
(a) R1 = OCH3, R2 = (b) R = Η, R2 = OCHSloučenina (65a). Směs methoxyfenolu (EP 333176)
2,62 g (15,5 mmol) 2-nitro-6a 10% palladia na uhlí (130 mg) v 50,0 ml ethanolu se míchá v atmosféře vodíku po dobu 75 minut. Směs se zfiltruje přes křemelinu a bezprostředně poté se k ní přidá 32,0 mg p-toluensulfonové kyseliny a 6,45 ml (38,8 mmol) triethyl- orthoformiátu. Poté se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po 20 hodinách se přidá 30,0 mg o-toluensulfonové kyseliny a 6,45 ml (38,8 mmol) triethyl- orthoformiátu. Po celkové době zahřívání 44 hodin se
292 reakční směs nechá vychladnout a zahustí se ve vakuu. Výsledný zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 25 : 75 jako elučního činidla, čímž se získá 1,97 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 28 - 31 °C.
Infračervené spektrum (film): 1629, 1497, 1434, 1285, 1097
Έ-ΝΜΒ. (deuterochloroform) , hodnoty δ: 8,09 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,0), 7,28 (1H, t, J = 8,0), 6,89 (1H, d, J = 8,0), 4,02 (3H, s) 1JC-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 152,84, 145, 82, 142, 50,
139,99, 125,75, 113,42, 108,80, 56,97
Analýza pro ChEblhO?, 0, 1H?O :
vypočteno: 63,6Í
C, 4,81 % H, 9,29
N;
nalezeno: 63,43 S C, 4,
H, 9,05 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB): 150 (M + 1)
Sloučenina 65b, 4-methoxybenzoxazol
K suspenzi 2,00 g (14,8 mmol) 4-hydroxybenzoxazolu (Musser a kol., J. Med. Chem., 30, str. 62 - 67 (1987)) v 80,0 ml acetonu se přidá 2,25 g (16,3 mmol) vysušeného uhličitanu draselného a poté 1,38 ml (22,2 mmol) jodmethanu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 4,5 hodiny, poté se zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá surový produkt. Výsledný zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 25 : 75 jako elučního činidla, čímž se získá 2,0 g (91 sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 72 - 74 °C.
Infračervené spektrum (KBr): 3089, 1619, 1610, 1503, 1496,
1322, 1275, 1090, 1071, 780, 741 • · « * • « · · · · XH-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 8,02 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 8,0), 7,18 (1H, d, J = 8,0), 6,81 (1H, d, J = 8,0), 4,04 (3H, s)
Analýza pro C8H7NO2:
vypočteno: 64,42 % C, 4,73 % H, 9,39 % N;
nalezeno: 64,40 % C, 4,84 % H,' 9,31 % N.
Hmotová spektrometrie (m/z; El, ionizace nárazem elektronů): 149 (M+ + 1, 100 %)
Sloučenina 66a (3S, 4R,S)-terč.butyl-N-(allyloxykarbonyl)-3amino-4-hydroxy-4-(2-(7-methoxybenzoxazolyl))butanoát
K míchanému roztoku 548,6 mg (3,68 mmol) 7-methoxbenzoxazolu 65a v 18,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v atmosféře dusíku po kapkách přidá 2,47 ml 1,56M roztoku n-butyllithia v hexanech (3,86 mmol), za vzniku žlutě zbarveného roztoku. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 minut a poté se přidá 1,045 g (4,05 mmol) suchého MgBr20ethyl2 ve formě pevné látky. Výsledná heterogenní směs se zahřeje na teplotu -45 °C a míchá se po dobu 15 minut. Reakční směs se poté znovu ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá roztok 946,4 mg (3,68 mmol) (S)-allyloxykarbonylAsp(terč.butyl)Hlb v 18,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut, zahřeje se na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Výsledná homogenní reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidá 3,5 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se ve vakuu odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný zbytek se extrahuje šestkrát methylenchloridem. Smíchané extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, čímž se získá 1,8 g surového produktu. Velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 40 : 60 se získá 1,21 g (81 %) sloučeniny uvedené v • · · · názvu ve formě oleje, .
4444
4 4
4 4
4 4 4
4 4
4
4* 44 « 4 4
4 44
44 4 4 4 • 4 4
4 4 4
294 jako směsi diastereoizomerů na uhlíku CInfračervené spektrum (dichlormethan): 3425, 2933,
1290, 1157, 1101
1504, ^-NMR (deuterochloroform), 6,89 - 6,81 (1H, m) , 6, 00 4, 68 - 4,35 (3H, m) , 4, 01 (9H, s), 1,41 (9H, s) hodnoty 8: 7,35 - 7,19 (2H, m),
5,57 (2H, mj , 5,32 - 5, 05 (3H, m) , (3H, s), 2,86 - 2,59 (2H, m) , 1,45 13C-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 171,18, 171,09, 165,30,
165, 30, 156,71, 156, 60, 145, 65, 142,76, 142,71, 140,82, 140,72,
133,23, 125,81, 125,72, 118,41, 113,21, 113,07, 112,87, 108,95,
82,16, 70,28, 69,93, 66, 52, 66,39, 57,03, 52,57, 52,29, 37,83,
36, 86, 28, 65
Analýza pro C2oH2sN207, 0, 6H?O:
vypočteno: 57,57 % C, 6,57 1 H, 6,72 % N;
nalezeno: 57,49 % C, 6,34 % H, 6,60 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB): 407 (M+ + 1), 351, 307, 154
Sloučenina 66b, (3S, 4R,S)-terc.butyl-N-(allyloxykarbonyl)-3amino-4-hydroxy-4-(2-(4-methoxybenzoxazolyl))butanoát se připraví způsobem popsaným v případě sloučeniny 66a, čímž se získá 1,29 g (26 %, 68 % vztaženo na zpětně izolovaný výchozí materiál) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, jako směsi diastereoizomerů na uhlíku C-4.
Infračervené spektrum (dichlormethan): 3400, 1725, 1625, 1505,
1369, 1354, 1281, 1263, 1226, 1158, 1092, 1043 ^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,34 - 7,24 (1H, m) ,
7,16 (1H, d, J = 8,2), 6,79 (1H, d, J = 7,9), 6,00 - 5,50 (2H, m) , 5, 30 - 5, 05 (3H, m) , 4,70 - 4,35 (4H, m) , 4,02 (3H, s) , 2, 90 - 2, 45 (2H, m) , 1,45 - 1,41 (9H, 2 x s) «··· ·· ····
295
Analýza pro C_qH2óN2O7, 0, 4H2O:
vypočteno: 58,07 % C, 6,53 % H, 6,77 % N;
nalezeno: 58,09 % C, 6,41 % H, 6,63 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB): 407 (M+ + 1, 88 %), 351 (100)
Sloučenina 67a, (3S, 4R,S)-terč.butyl-N-(N-acetyl-(S)-(O-terc.butyltyrosinyl-(S)-valinyl-(S)-alaninyl)-3-amino-4-hydroxy-4(2-(7-methoxybenzoxazolyl))butanoát
K míchanému roztoku 481,9 mg (1,19 mmol) benzoxazolu 66a a 586,3 mg (1,30 mmol) acetyl-Tyr(terč.butyl)-Val-Ala-OH v 3,5 ml methylenchloridu a 3,5 ml dimethylformamidu se přidá 18,0 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a poté po kapkách 0,80 ml (2,96 mmol) tributylcínhydridu. Přidá se 320,4 mg (2,37 mmol) hydroxvbenzotriazolu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 278,2 mg (1,42 mmol) l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimidhydrochloridu, směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16,5 hodiny. Reakční směs se naředí ethylacetátem a promyje se dvakrát 1M roztokem hydrogensíránu sodného, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 2,0 g surového produktu. Velmi rychlou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 se získá 844, 0 mg (94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 205 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3399, 3304, 2977,
1729, 1643, 1506, 1367, 1290, 1161 1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,24 - 7,78 (4H, m) , 7,43 - 7,32 (2H, m) , 7,23 (2H, d, J = 8,5), 7,16 7,07 (1H, m) , 6,93 (2H, d, J = 8,5), 6, 52, 6, 40 (1H, 2 x d, J = 5,5, J = 5, 0), 5, 03, 4,78 - 4,49, 4,45 - 4,16 (5H, široký t, 2 x m) , 4,05, 4,04 (3H, 2 x s), 3, 08 - 2,35 (14H, m) , 2,11 - 1,89 • · ···· ·· ·· • · · · · ’ · · · · · ···· • · ♦ · · · ······ • · · · · ··· • · · · ·· * «· ··
296 (1H, m) , 1,83 (3H, s), 1,49 - 4,32, 1, 15, 1, 0 - 0,81 (27H, s, 2 x m, J = 7, 0)
C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 175,55,
175,18, 173,88, 173,75, 173,05, 169,23, 157,28, 148,55, 146,16, 143,21, 136,63, 133,55, 128,87, 127,17, 115,78, 111,92, 84,02,
81,50, 71,40, 61,15, 60, 05, 57,79, 53,39, 51, 62, 43,76, 40,52, 34,58, 32,52, 31, 60, 26, 35, 23, 11, 22,71, 21,76
Analýza pro C39H55N5O10, 0, 5H2O:
vypočteno: 61,40 % C, 7,40 % H, 9,18 % N;
nalezeno: 61,43 % C, 7,31 % H, 9,07 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB): 754 (M+ + 1), 698, 338, 267
Sloučenina 67b, (3S, 4R, S)-terč.butyl-N-(N-acetyl-(S)-(O-terc.butyl-tyrosinyl-(S)-valinyl-(S)-alaninyl)-3-amino-4-hydroxy-4(2-(4-methoxybenzoxazolyl))butanoát se připraví způsobem popsaným v případě sloučeniny 67a, čímž se získá 1,05 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě jemného bílého prášku, který taje za rozkladu při teplotě 210 až 213 °C.
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3284, 2977, 1736, 1691, 1632, 1536, 1505, 1452, 1392, 1367, 1258, 1236, 1161, 1091 ^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,20 - 7,75
(4H, m) , 7, 40 - 7,10 (4H, m) , 7,00 - 6,80 (3H, m) , 6, 45, 6, 34
(1H, 2 x d, J = 5,3, J - 5,0), 5,00 - 4,10 (5H, m) , 4, 00, 3, 99
(3H, 2 X s) , 3,00 - 2,25 (4H, m) , 1,95 (1H, , m) , 1, 78 (3H, s) ,
1,39 - 0, 80 (27H, m)
Analýza pro C39H55N5O10 ,0,5H2O:
vypočteno: 61,40 % C, 7,40 % H, 9,18 % N;
nalezeno: 61,58 % C, 7,38 % H, 8,91 % N.
297
Hmotová spektrometrie (+ FAB): 754 (M+ + 1, 30 %), 72 (100)
Sloučenina 68a, (3S)-terč.butyl-N-(N-acetyl-(S)-(O-terc.butyltyrosinyl-(S)-valinyl-(S)-alaninyl)-3-amino-4-hydroxy-4-(2-(7methoxybenzoxazolyl))-4-oxobutanoát
K míchané suspenzi 641,0 mg (0,85 mmol) alkoholu 67a ve 46,0 ml methylenchloridu se přidá 1,082 g (2,55 mmol) Dess-Martinova činidla (Ireland a kol., J. Org. Chem., 58, str. 2899 (1993),
Dess a kol., J. Org. Chem., 48, str. 4155 až 4156 (1983)). Výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se roztřepe mezi 86,0 ml směsi nasyceného thiosíranu sodného a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1 a 86,0 ml ethylacetátu. Výsledná organická fáze se postupně promyje směsí nasyceného thiosíranu sodného a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 660,0 mg surového produktu. Velmi rychlou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 94 : 6 jako elučního činidla se získá 636,0 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 209 °C.
[a]D 24 -21,8 ° (c = 0,16, methanol)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3395, 3294, 2977,
1722, 1641, 1535, 1505, 1161
TH-NMR (deuterochloroform) , hodnoty 5: 8,43 - 8, 16 (1H, m),
7,97 - 7,62 (2H, m) , 7,49 - 7,14 (3H, m), 7,08 - 6, 95 (3H, m) ,
6, 89 - 6,73 (2H, m) , 5,81 -5,68 (1H, m) , 5,16 - 4, 86 (2H, m) ,
4,53 ( 1H, široký t) , 4,03 (3H, s) , 3,16 - 2,84 (4H, m) , 2,11 -
1,84 ( 4H, m) , 1,46-1,14 (21H, m), 0,92 - 0,78 (6H, m)
13C-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 186,28, 173, 39, 171,90,
171,19 , 171,03, 169, 89, 156, 43, 154,75, 146, 32, 142,88,
140,983, 132,31, 130,54, 126,98, 124,73, 114,95, 111,42, 82,44, • · • · · · 0 · ···· • · 0 · · · · · · • · · · · · ······ • 0 000 000 0000 0 · · ·· ··
298
78,71, 58, 92, 57,20, 54, 91, 53, 47, 48, 77, 39,43, 38,15, 32,79,
29,44, 28,60, 23,55, 20,27, 19,70, 19,34
Hmotová spektrometrie (+ FAB) : 752 (M* + 1) , 696, 336, 265
Sloučenina 68b, (3S)-terc.butyl-N-(N-acetyl-(S)-(O-terc.butyltyrosinyl-(S)-valinyl-(S)-alaninyl)-3-amino-4-hydroxy-4-(2-(4methoxybenzoxazolyl))-4-oxobutanoát se připraví způsobem popsaným v případě sloučeniny 68a, čímž se získá 420 mg (55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 211 až 213 °C.
[ot] D 24 -23, 9 0 (c = 0,82, methanol)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3277, 3075, 1723,
1690, 1632, 1530, 1506, 1392, 1366, 1269, 1234, 1160, 1094 ^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,15 (1H, široký s), 7,7 (2H, široký s), 7,46 (1H, t, J = 8,3), 7,24 (2H, d, J = 8,3),
7,10 (1H, široký s), 7,03 (2H, d, J = 8,3), 6,83 (3H, m) , 5,74 (1H, q, J = 6,9), 5,00 (2H, m) , 4,51 (1H, t, J = 7,0), 4,07 (3H, s) , 3,20 - 2, 95 (4H, m) , 2,00 (4H, m) , 1,42 (3H, d, J =
6,8), 1,35 (9H, s), 1,23 (9H, s) , 0,86 (6H, d, J= 6,7)
Hmotová spektrometrie (+ FAB) : 752 (Ff + 1, 7 %), 72 (100)
Sloučenina 69a, R, (3S)-N-(N-acetyl-(S)-tyrosinvl-(S)-valinyl(S)-alaninyl)-3-amino-4-(2-(7-methoxybenzoxazolyl))-4oxobutanoát
Roztok 600,0 mg (0,80 mmol) esteru 68a v 65,0 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1 : 1 se míchá po dobu 1 hodiny v suché atmosféře dusíku. Roztok se poté zahustí ve vakuu, vyjme se etherem a znovu se zahustí. Tento proces se šestkrát opakuje, čímž se získá surový produkt ve formě špinavě bílé pevné látky. Velmi rychlou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu s gradientem 95 : 5 do 80 : 20 jako elučního činidla se získá 420, 8 mg (83 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hygroskopické bílé pevné látky.
• · · · • ·
299 ·**
Tato sloučenina existuje v perdeuteromethanolu jako směs tří izomerů, kterou tvoří ketoforma (koncentrace 50 i) a její acykloxyketoforma (dva izomery na uhlíku C-4, koncentrace 50 %). Produkt taje za rozkladu při teplotě vyšší než 150 °C.
[a]D 24 -33,2 ° (c = 0,17, methanol)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3300, 1715, 1658,
1650, 1531, 1517, 1204 1H-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,46 - 7,19 (2H, m) ,
7,16- 6,91 ( 3H, m), 6,70 - 6,59 ( 2H, m) , 5, 62 - 5,49 (1H, m) ,
5, 00 - 4,72 ( 1H, nejasné m) , 4,69 - 4 ,51 (1H, m) , 4,49 - 4,08
(2H, m) , 4,05 - 3,89 (3H, m) , 3,16 - 2 ,47 (4H, m) , 2,05 - 1,78
(4H, m) , 1,41 - 1,11, 1,05 - 0,70 (9H, 2 x m)
Analýza pro Csi.HsgNsOio, 3H2O:
vypočteno: 53,67 % C, 6,25 % H, 10,10 % N;
nalezeno: 53,76 % C, 5,56 % H, 10,28 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB) : 640 (M+ + 1) , 435, 147
Sloučenina 69b, S, (3S)-terč.butyl-N-(N-acetyl-(S)-tyrosinyl(S)-valinyl-(S)-alaninyl)-3-amino-4-(2-(4-methoxybenzoxazolyl))-4-oxobutanoát (sloučenina 69b, S) se připraví způsobem popsaným v případě sloučeniny 69a, čímž se získá 252 mg (96 %) hygroskopické sloučeniny uvedené v názvu. Tato sloučenina existuje v perdeuteromethanolu jako směs tří izomerů, kterou tvoří ketoforma a její acykloxyketoforma (dva izomery na uhlíku C-4). V perdeuterodimethylsulfoxidu existuje tento produkt jako
jediný izomer . Taje za rozkladu při teplotě 200 - 203 °C.
[a]D 24 -38,0 0 (c = 0,23, methanol)
Infračervené spektrum i (bromid draselný): 3289, 2968, 1718,
1713, 1658, 1634, 1548, 1547, 1506, 1461, 1453, 1393, 1369,
1268, 1228, 1174, 1092 ···· · · ···· • · ··· ···· • · ·· · · · · · · · · • · ··· ··· • · · · · · * ·· ··
300 ‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 9,20 (1H, široký s) , 8,71 (1H, d, J = 6,2), 8,10 (2H, m) , 7,83 (1H, d, J
= 8,7), 7,61 (1H, t, J = 8,2) , 7, 46 (1H, d, J = 8,2) , 7, 08 ( )3H,
m) , 6, 65 (2H, d, J = 8,3) , 5, 50 ( 1H, q. J = 6,5) , 4,50 ( 1H, m) ,
4,37 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,05 (3H , s), 3,09 - 2,77 ( 4H, m) ,
1,94 (1H, m), 1,79 (3H, s), 1,23 (3H, r d, J = 7,0) , 0, 82 (6H, m)
Analýza pro CjiHstNsOio, 1,5H2O:
vypočteno: 55,85 % C, 6,05 % H, 10, 51 % N;
nalezeno: 55,21 % C, 5,69 % H, 10, 13 % N.
Hmotová spektrometrie (+ FAB) : 640 (M+ + 1, 22 %), 107 (100)
Sloučenina (99) .
Roztok
2, 71
12,7 mmol) 5-(2,6dichlorfenyl)oxazolu (připraveného podobným způsobem jako je popsán v Tet. Lett. 23, str. 2369 (1972)) v 65 ml tetrahydrofuranu se ochladí v atmosféře dusíku na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 8,5 ml 1,5M roztoku n-butyliithia v hexanech (13,3 mmol) a směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Přidá se 3,6 g (13,9 mmol) etherátu bromidu hořečnatého a teplota roztoku se na 15 minut nechá vystoupit na -45 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá roztok 3,26 g (12,7 mmol) aldehydu 58 (Graybill a kol., Int. J. Protein Res., 44, str. 173 - 182 (1993)) v 65 ml tetra- hydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 25 minut, poté se teplota nechá vystoupit na -40 °C a směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přilije 12 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 3 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje • · síranem
6, 14 g (80 %)
301 nasyceným rzotkem chloridu horečnatým, zfiltruje a sloučeniny uvedené v názvu, sloučeniny 99.
sodného a vysuší se nad zahustí, čímž se získá Vyčištěním se získá 4,79 g ^-NMR (deuterochloroform) (m, 2H), 2,8 (dd, 1H), 4,2 5,35 - 5,1 (m, 2H) , 5,6,
7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 1H),
hodnoty 5: 1,45 (s, 9H) , 2,7 - 2,5
4,4 (2 x d, 1H) , 4,7 - 4,5 (m, 3H) ,
7 (2 x d, 1H) , 6, 0 -5,8 (m, 1H) ,
7,4 (m, 2H)
a R = H b R = COCH2CH2Ph c R = CH2Ph
Sloučenina 104a. Methylester [2-OXO-3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-l-yl]octové kyseliny
Roztokem 1 g (2,86 mmol) methylesteru (3 (S)-terč.butoxykarbonylamino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 103) ve 25 ml ethylacetátu se po dobu 2 minut nechá probublávat bezvodý chlorovodík a směs se poté míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, čímž se získá hydrochlorid methylesteru 2-oxo-3(S)amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-[1,4]diazepin-l-yloctové • · · · • ·
302 kyseliny ve formě bílé pevné látky. Tento hydrochlorid a 0,47 g (3,15 mmol) hydroskořicové kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá 1 ml (5,72 mmol) diisopropylethylaminu a poté se přidá N-hydroxybenzotriazol a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid-hydrochlorid. Směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, poté se naředí 150 ml ethylacetátu a promyje se 10% hydrogensíranem sodným, 10% hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá surová pevná látka, která se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 600 mg (55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
X-NMR (deuterochlorof orm) , hodnoty δ: 7,3 - 6,85 (9H, m) , 6,55
-6,0 (1H, d) , 4,88 - 4,82 (1H, m), 4,72- 4, 65 (1H, d) , 4,28 -
4,22 ( 1H, m) , 3,95 - 3,9 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,65 (1H,
široký s) , 3, 28 - 3,2 (1H, m) , 2,95 - 2,84 (2H, m) , 2,55 - 2,4
(2H, m)
Sloučenina 105a. (3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2-oxo-2,3,4,5tetrahydrobenzo-[b][1,4]diazepin-l-yl)octová kyselina
Methylester (3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2-oxo-2,3, 4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl)octové kyseliny (sloučenina 104a) se rozpustí v 90% methanolu. K reakční směsi se přidá hydrát hydroxidu lithného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí ve 20 ml vody, roztok se okyselí na pH 5 a extrahuje se ethylacetátem, čímž se získá 304 mg (88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,5 - 6,9 (11H, m), 4,92 - 4,8 (1H, m) , 4,7 - 4,58 (1H, d) , 4, 38 - 4,25 (1H, d) , 3,88 • ·
303
3.78 (1H, m) , 3, 45 - 3,25 (1H, m) , 3, 05 - 2,85 (2H, m) , 2,55 2,45 (2H, m)
Sloučenina 106a. 4-oxo-3(S)-{2-[2-OXO-3(S)-(3-fenylpropionylamino) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-1yl]acetylamino}máselná kyselina
N- [1-(2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuran-3-ylkarbamoylmethyl)-2oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]-3fenylpropionamid se připraví ze sloučeniny 105a postupem popsaným v příkladu 3 pro sloučeninu H (stupeň A), čímž se získá 390 mg (93 %) produktu ve formě diastereo- merů.
^-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,58 - 7,22 (14H, m) ,
5.78 - 5,73 (0,5H, d) , 5,64 (0,5H, s), 5,0 - 4,72 (4H, m) , 4,54
- 4,42 (2K, m) , 3,82 - 3,76 (0,5H, m) , 3, 68 - 3, 62 (0,5H, m) ,
3,28 - 3,21 (0,5H, m) , 3,19 - 3,12 (0,5H, m) , 3,07 - 2,98 (2H,
m) , 2,78 - 2,48 (4H, m)
Výsledný produkt se přemění na sloučeninu 106a způsobem popsaným v příkladu 3, v případě sloučeniny H (stupeň D) , přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 17 %.
1H-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,54 - 6, 98 (9H, m) , 5, 58 - 5, 44 (1H, m) , 4,8 - 4,2 (4H, m) , 3,96 - 3,3 (2H, m) , 3,30 - 3,05 (1H, m), 2,98 - 2,25 (5H, m)
Sloučenina 104b. Methylester [2-oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3(S)(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-l-yl]octové kyseliny
Roztokem 1 g (2,86 mmol) methylesteru (3(S)-terč.butoxykarbonyl amino -2 -oxo- 2 , 3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-1-yl)octové kyseliny (sloučeniny 103) ve 25 ml ethylacetátu se po dobu 2 minut nechá probublávat bezvodý chlorovodík a směs se poté míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, čímž se získá hydrochlorid methylesteru 2-oxo-3(S)304 • · ·· · · · · · amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-[1,4]diazepin-1 yloctové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Tento hydrochlorid se suspenduje ve 20 mi dichlormethanu a ochladí se na teplotu 0 °C. K suspenzi se přidá 1,6 ml (11,5 mmol) triethylaminu a poté se po kapkách přidá 0,9 ml (6 mmol) dihydrocinnamoylchloridu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Poté se směs naředí 25 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml. roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž se získá viskózní žlutý olej, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,35 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,45 - 7,02 (14H, m) ,
6, 37 - 6, 32 (1H, d) , 4,78 - 4,72 (1H, m) , 4,52 - 4,3 (3H, m) ,
3,82 - 3,77 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 3, 03 - 2, 87 (4H, m) , 2,58 2,45 (2H, m) , 2, 45 - 2,35 (1H, m) , 2,25 - 2,16 (1H, m)
Sloučenina 105b. [2-oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3-(3(S)-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-1yl]octová kyselina
680 mg (1,32 mmol) methylesteru [2-oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-[l,4]diazepin-l-yl]octové kyseliny (sloučeniny 104b) se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu 105a, čímž se získá 645 mg (98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^H-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ; ; 7,58 (1H, široký s), 7,5
- 7,42 (1H, m) , 7,35 - 6, 95 (14H, m) , 4,95 - 4,88 (1H, m), 4, 64
- 4,55 (1H, d) , 4,54- 4,45 (1H, t), 4,15 - 4,05 (1H, d), 3,75
(1H, m) , 3,05 - 2,75 (4H, m ) , 2,58 - 2,45 (2H, m), 2,45 - 2,28
(1H, m) , 2,25- 2, 14 (1H, m) • · · · • · · · • · ··· ···· • · · · ·· « ···· · • · ··· ··· ···· · · · · · · ·
305
Sloučenina 106b 2-oxo-3(S)-(2-[2-oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3(S)(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-l-yl]acetylaminoJmáselná kyselina [2-oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl]octová kyselina a semikarbazon terč.butylesteru 3-amino-4-oxomáselné kyseliny se podrobí reakci postupem uvedeným v příkladu 3 v případě sloučeniny K
(stupeň A) , čímž se získá 350 mg (85 %) bílé pevné látky.
XH-NMR (deuterochloroform) i , hodnoty δ : 9,05 (1H, široký s) ,
7,58 - 7,55 (1H, d) , 7,5 - 7,35 (1H, m ) , 7, 35 - 6, 95 (14H, m) ,
6, 75 - 6, 72 (1H, d) , 6,25 (1H, široký s) , 5,25 (1H, široký s),
4,95 - 4, 88 (1H, m) , 4,8 - 4,72 (1H, m) , 4,55 - 4,4 (2H, m) ,
3, 92 - 3, 88 (1H, d) , 3,73 - 3,68 (1H, m) , 2,95-2,8 (4H, m) ,
2,8 - 2 ,72 (1H, m) , 2, 62 - 2,55 (1H, m), 2,55 - 2,45 (2H, m),
2,4 - 2 , 32 I :iH, m) , 2,2 - 2, 12 (1H, m) , 1,45 (9H, s)
Ze semikarbazonu terč. butylesteru 4-oxo-3-{2-[2-oxo-5-(3-
fenylpropionyl)-3-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b][1,4]diazepin-l-yl]acetylamino[máselné kyseliny se odstraní chránící skupina jak je popsáno v příkladu 3, v případě sloučeniny K (stupeň C) , čímž se získá 118 mg (47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty 6: 7, 48 - 6, 95 (14H, m) ,
4.65 - 4,15 (6H, m) , 3,5 - 3,4 (1H, m) , 2,85 - 2,72 (4H, m) ,
2.65 - 2,5 (1H, m) , 2,5 - 2,34 (3H, m) , 2,34 - 2,15 (2H, m)
Sloučenina 104c. Methylester [5-benzyl-2-oxo-3(S)-(3-fenylpropionylamíno )-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-lyl] octové kyseliny
Do 10 ml dimethylformamidu se přidá 500 mg (1,31 mmol) methylesteru [2-oxo-3-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [b] [ 1, 4 ] diazepin-l-yl ] octové kyseliny (sloučeniny 104a), 155 mg (1,58 mmol) uhličitanu vápenatého a 170 μΐ (1,44 mmol) benzylbromidu a směs se zahřívá, po dobu 8 hodin na
306 teplotu 80 °C. Směs se naředí 150 ml ethylacetátu a promyje se čtyřikrát 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá viskózní žlutý olej, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se 460 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7, 34 - 7,05 (14H, m) ,
6, 32 - 6, 28 (1H, d) , 4, 84 - 4,76 (1H, d) , 4,76 - 4, 70 (1H, m) ,
4, 43 - 4, 37 (1H, d) , 4,26 - 4,18 (1H, d) , 4, 06 - 4,00 (1H, d) ,
3,79 (3H, s), 3,45 - 3,37 (1H, m) , 3,02 - 2,95 (1H, m) , 2,90 2,82 (2H, m) , 2,5 - 2,34 (2H, m)
Sloučenina 105c. [5-benzyl-2-oxo-3(S)-(3-fenylpropionylamino)2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl]octová kyselina se připraví hydrolýzou esteru 102c postupem popsaným v případě sloučeniny 105a, čímž se získá 450 mg (98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (perdeuteromethanol) , hodnoty δ: 7,5 - 7,05 l )14H, m) ,
6,4 (1H, široký s), 4,85 - 4,55 (2H, m) , 4,45 - 4,21 (2H, m) ,
4,12 - 3,92 (1H, d) , 3,45 -3,3 (1H, m) , 3,1 - 2,8 (3H, m) ,
2,55 - 2,28 (3H, m)
Sloučenina 106c, 3(S)-{2-[5-benzyl-2-oxo-3-(3(S)-fenvlpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-lyl] acetylamino}-4-oxomáselná kyselina [5-benzyl-2-oxo-3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2,3, 4,5-tetrahydrobenzo [b] [ 1, 4 ] diazepin-l-yl] octová kyselina a semikarbazon terč.butylesteru 3(S)-amino-4-oxomáselné kyseliny se podrobí reakci postupem uvedeným v příkladu 3 v případě sloučeniny K (stupeň A), čímž se získá 260 mg (85 %) bílé pevné látky.
^-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,35 - 7,0 ( )15H, m),
4,94 - 4,88 (1H, m.) , 4,68- 4,58 (1H, d) , 4,57 - 4,52 (1H, m),
4,41 - 4,34 (1H, d), 4,3 - 4,23 (1H, d) , 4,1 - 4,04 (1H, d) ,
• · · · • ·
307
3,18 - 3,11 (1H, m) , 3,09 - 2,98 (1Η, m) , 2,78 - 2,72 (2H, t),
2,65 - 2,57 (1H, m) , 2,42 - 2,33 (3H, m)
Ze semikarbazonu terč.butylesteru 3(S)-{2-[5-benzyl-2-oxo-3(S)(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-[1,4]diazepin-l-yl j acetylamino }-4-oxom.áselné kyseliny se odstraní chránící skupina jak je popsáno v příkladu 3, v případě sloučeniny K (stupeň C), čímž se získá 168 mg (81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Ή-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,37 - 7,0 i ;i4H, m) ,
4,75 - 4, 62 (1H, m) , 4,6- 4,45 (2H, m) , 4,4 - 4,21 (2H, m) ,
4,15 - 3,95 (2H, m) , 3,15 - 3,0 (2H, m) , 2,82 - 2, 67 (2H, m) ,
2,65 - 2,52 (1H, m) , 2,5 - 2,32 (3H, m) [5-benzyl-2-oxo-3(S) -(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-1-yi]octová kyselina a semikarbazon terč.butylesteru 3(S)-amino-4-oxomáselné kyseliny se podrobí reakci postupem uvedeným v příkladu 3 v případě sloučeniny K (stupeň A), čímž se získá 260 mg (85 %) bílé pevné látky.
Ή-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,35 - 7,0 (15H, m) ,
4, 94 - 4, 88 (1H, m) , 4, 68 - 4,58 (1H, d) , 4,57 - 4,52 (1H, m) , 4,41 - 4,34 (1H, d) , 4,3 - 4,23 (1H, d) , 4,1 4,04 (1H, d) , 3,18 - 3,11 (1H, m) , 3, 09 - 2,98 (1H, m) ,
2,78 - 2,72 (2H, t) , 2,65 - 2,57 (1H, m) , 2,42 - 2,33 (3H, m)
Ze semikarbazonu terč.butylesteru 3(S)-{2-[5-benzyl-2- -oxo3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-l-yl]acetylamino}-4-oxomáselné kyseliny se odstraní chránící skupina jak je popsáno v příkladu 3, v případě sloučeniny K (stupeň C), čímž se získá 168 mg (81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
^-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,37 - 7,0 (14H, m) ,
4, 75 - 4, 62 (1H, m) , 4,6 - 4,45 (2H, m) , 4,4 - 4,21 (2H, • · · · • · ·· ··· ····· • · ··· · · · · • · · · · · · ··· · · • · ··· ··· ··· · ♦· · ·· ··
308
m) , 4,15 - 3,95 (2H, m) , 3,15 - 3,0 (2H, m) , 2,82 - 2,67 (2H, m) , 2,65 - 2,52 (1H, m) , 2,5 - 2,32 (3H, m)
Cl
Sloučenina 107a, 4-terc.butoxykarbonyl-2-oxo-3(S)-(2-[2-oxo-5(3-fenylpropionyl)-3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b ] — [1,4]diazepin-l-yl]acetylamino}butylester 2, 6dichlorbenzoové kyseliny
Výsledný semikarbazon se připraví reakcí sloučeniny 105b a terč.butyl-3-(allyloxykarbonylamino)-4-oxo-5-(2,6-dichlorbenzoyloxy)pentanoátu (WO 93 16710), jak je popsáno v případě sloučeniny 56a, čímž se získá 256 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,45 - 7,04 (17H, m) ,
6, 45 - 6, 34 (2H, m) , 5,28 - 5,21 (1H, m) , 5,1 - 5,0 (1H, m) ,
4, 95 - 4,90 (1H, m) , 4,75 - 4,70 (1H, m) , 4,55 - 4, 44 (1H, m) ,
4,32 - 4,22 (1H, dd) , 3, 99 - 3, 85 (1H, dd) , 3,85 - 3,76 (1H, m) , 3,06 - 2,83 (5H, m) , 2,83 - 2,74 (1H, m) , 2,6 - 2,44 (2H, m) , 2, 43 - 2,33 (1H, m) , 2,24 - 2,15 (1H, m) , 1,45 (9H, s)
Sloučenina 108a, 4-karboxy-2-oxo-3(S)-{2-[2-oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-[1,4]diazepin-l-yl]acetylamino}butylester-2, 6-dichlorbenzoové kyseliny se připraví ze sloučeniny 107a způsobem
309 ·· · ·· ·· popsaným v případě sloučeniny 57a, čímž se získá 156 mg (68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,5 - 6, 9 ( 17H, m) ,
5,16- 5,02 (1H, dd), 4,88- 4,71 (2H, m) , 4,62 -4,44 (2H, m) ,
4,42 - 4,28 (2H, m), 4,27 - 4,18 (1H, m) , 3,47 - 3,41 (1H, m) ,
2,90 - 2,60 (5H, m) , 2,46 - 2,4 (2H, m) , 2,39 - 2,18 (2H, m)
Sloučenina 108b, 4-(7-methoxybenzoxazol-2-yl)-4-oxo-3(S)-{2-[2oxo-5-(3-fenylpropionyl)-3(S)-(3-fenylpropionylamino)-2, 3, 4,5tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl]acetylaminoJmáselná kyselina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 v případě sloučeniny 69a, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky s výtěžkem 50 %.
XH-NMR (perdeuteromethanol), hodnoty δ: 7,41 - 6,88 (17H, m) ,
5,6 - 5,55 (0,5H, t) , 5,48 - 5, 43 (0, 5H, t), 4, 64 - 4, 45 (2H, m) , 4, 45 - 4, 30 (1H, m) , 3,93 (1,5H, s), 3,90 (1,5H, s), 3,47 3,34 (1H, m) , 3,10 - 2,85 (2H, m) , 2,84 - 2,63 (5H, m) , 2,6 2, 4 (2H, m) , 2,3-2,1 (2H, m)
H
O' • · · ·
9 9 9 9 9
9 999 9999
9 9 · · · · »999 9 • 9 999 999
9999 ·· 9 »9 99
310
Sloučenina 123, terč.butyl-(3S)-N-(allyloxykarbonyl)-3-amino-5(2-chlorfenyl- methylthio)-4-oxopentanoát
K míchanému roztoku 749 mg (2,14 mmol) ( 3S)-terč.butyl-N(allyloxykarbonyl)-3-amino-5-brom-4-oxopentanoátu (sloučenina 122; WO 93 16710) ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 273 mg (4,70 mmol) fluoridu draselného a poté 373 mg (2,35 mmol) 2chlorfenylmethylthiolu. Směs se míchá pc dobu 3,5 hodiny, poté se přilije 50 ml vody a směs se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se promyjí čtyřikrát vždy 50 ml vody a poté 50 ml roztoku chloridu sodného. Vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá olej, který se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití 10 35% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 832 mg (91 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 45 - 46 °C.
[a]0 2° -19,0 ° (c = 1,0, dichlormethan)
Infračervené spektrum (film): 3340, 2980, 2935, 1725, 1712, 1511, 1503, 1471, 1446, 1421, 1393, 1368, 1281, 1244, 1157, 1052, 1040, 995, 764, 739
^-NMR (deuterochlorofoi :m) , hodnoty δ: 7,36 (2H, m) , 7,21 (2H,
m) , 5,91 (2H, m) , 5,27 ( 2H, m) , 4,76 (1H, m) , 4,59 (2H, d) ,
3,78 (2H, s), 3,36 (2H, m ), 2,91 (1H, dd) , 2,74 (1H, dd), 1, 43
(9H, s)
Analýza pro C2oH26C1N05S :
vypočteno: 56,13 % C, 6,12 % H, 3,27 % N, 7, 4 9 % S ;
nalezeno: 56,08 % c, 6,11 % H, 3,2 6 % N, 7, 54 % S.
Hmotová spektrometrie (CI) : 430/28 (M* + 1, 3 %) , 374/2 (100)
Sloučenina 124a, terč.butyl-(3S)-3-(2-(6-benzyl-l,2-dihydro-2oxo-3-(3-fenylpropionylamino)-1-pyridyl)acetylamino-5-(2chlorfenylmethylthio)-4-oxopentanoát • « · · ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···· · • · · · · • ·· ··
4· ····
311
300 mg (0,76 mmol) 6-benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(3-fenylpropionylamino)pyridyloctové kyseliny (sloučeniny 52b) v 7 ml tetrahydrofuranu se míchá s 205 mg (1,52 mmol) 1hydroxybenzotriazolu a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem. Po uplynutí 3 minut se přidá 12 kapek vody, směs se míchá po dobu 10 minut a poté se přidá 325 mg (0,76 mmol) terc.butyl-(3S)-N-(allyloxykarbonyl)-3-amino-5(2-chlorfenylmethylthio)-4-oxopentanoátu (sloučeniny 123), 20 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a 0,6 ml (2,28 mmol) tributylcínhydridu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, vylije se do ethylacetátu, promyje se vodnou IM kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) , vodným hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se trituruje s pentanem a supernatant se odstraní. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 439 mg (81 %) bezbarvé pěny.
[ct] D 21 -18,3 ° (c = 0,5, dichlormethan)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3356, 3311, 1722,
1689, 1646, 1599, 1567, 1513, 1367, 1154 ^-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 8,39 (1H, d) , 8,23 (1H,
s), 7,24 (14H, m) , 6,16 (1H, d) , 4,95 ( 1H, m) , 4,63 (2H, m)
4,02 (2H, s) , 3,74 (2H, s), 3,27 (2H, s ), 2,85 (6H, m) , 1,4
(9H, s)
Analýza pro C39 H42C1N3O3S :
vypočteno : 65,39 % C , 5,91 % H, 5, 87 % N;
nalezeno: 65,51 % C , 5,99 % H, 5, 77 % N.
Sloučenina 124b, terč.butyl-[3 S( 1S,9S)]-3-(6,10-dioxo
1,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro)-9-(3-fenylpropionylamino)-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamido-5-(2-chlorfenylmethylthio)-4-oxo- pentanoát (sloučenina) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 124a z thioetheru 123 a 3S(lS,9S)-3·· 4···
312 ··· ···· ·« • ···· · • · · ·· *· (6,10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro)-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylové kyseliny (sloučeniny 45a), čímž se získá 452 mg (50 %) bezbarvé pěnovité látky o teplotě tání 55 - 57 °C.
[ct] d22 -94,0 ° (c = 0,12, dichlormethan)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3288, 2934, 1741,
1722, 1686, 1666, 1644, 1523, 1433, 1260, 1225, 1146, 757 ’Ή-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 7,35 (3H, m) , 7,20 (7H,
m) , 6,46 (1H, d) , 5,21 (1H, m) , 4,97 (2H, m) , 4,56 (1H, m) , 3,75 (2H, s), 3,25 (3H, m) , 2,93 (5H, m) , 2,71 (1H, dd) , 2,55 (2H, m) , 2,30 (1H, m) , 1,92 (3H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,42 (9K, s)
Analýza pro C35H.43CIN.4O7S, 0,25H2O:
vypočteno: 59,73 % C, 6,23 % H, 5,04 % Cl, 7,96 % N,
4,56 % S;
nalezeno:
59,73 % C, 6,19 % H, 5,10 % Cl, 7,79 % N
4,58 % S.
Hmotová spektrometrie (-FAB): 697 (M-l, 100)
Sloučenina 125a, (3S)-3-(2-(6-benzyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-(3fenylpropionylamino)-1-pyridyl)acetylamino-5-(2-chlorfenylmethylthio)-4-oxopentanová kyselina
K 400 mg (0,56 mmol) terč.butyl-3-(2-(6-benzyl-l,2-dihydro-2oxo-3-(3-fenylpropionylamino)-1-pyridyl)acetylamino-5-(2-chlorfenylmethylthio)-4-oxopentanoátu (sloučeniny 124a) ve 3 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Roztok se zahustí, poté se znovu rozpustí v dichlormethanu a znovu zahustí. Tento postup se opakuje třikrát. Zbytek se míchá v etheru po dobu 1 hodiny a zfiltruje, čímž se získá 364 mg (99 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 165 až 167 °C.
···· • · · · · · ·
• · • · ·· ♦· · ···· · qi q ·· · · · ···
-> x ··*· ·· · ·· ·· [a]D 22 -27,7 0 (c = 0,2, dichlormethan)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3289, 1712, 1682,
1657, 1645, 1593, 1562, 1527, 1497, 1416, 1203, 1182 1H-NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 8,47 (1H, d), 8,21 (1H,
s) , 7,70 (1H, d) , 7,22 (14H, m) , 6,24 (1H, d) , 5,03 (1H, m) , 4,65 (2H, m) , 4,06 (2H, s), 3,69 (2H, m) , 3,23 (2H, m) , 2,88 (6H, m)
Sloučenina 125b, [3S(1S,9S)]-3-( 6,10-dioxo-l,2,3,4,7, 8,9,10oktahydro)-9-(3-fenylpropionylamino)-6H-pyrídazino[1,2a][1,2]diazepin-l-karboxamido-5-(2-chlorfenylmethylthio)-4oxopentanová kyselina se připraví podobným způsobem jako sloučenina 125a z terč.butylesteru 124b, čímž se získá 362 mg (93 %) bezbarvého prášku o teplotě tání 76 - 80 °C.
[a]0 21 -134 0 (c = 0,10, methanol)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3309, 2935, 1725,
1658, 1528, 1445, 1417, 1277, 1219, 1175 XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,80 (1H, d) ,
8,19 (1H, d) , 7,31 (9H, m) , 5,09 (1H, m) , 4,74 (1H, m) , 4,63 (1H, m) , 4,35 (1H, m) , 3,76 (2H, m) , 3,28 (3H, m) , 2,80 (5H, m) , 2,52 (4H, m) , 2,16 (2H, m) , 1,90 (3H, m)
Analýza pro C31H35CI2N.4O7S, 0,25H2O :
vypočteno: 57,49 % C, 5,53 % H, 8,65 % N, nalezeno: 57,35 % C, 5,43 % H, 8,45 % N,
Hmotová spektrometrie (-FAB): 641 (M-l, 100)
4,95 % S;
4,88 % S.
201 ····
2-Chlorfenylmethyliodid. Směs 2-chlorfenylmethylbromidu (4 g, 19,47 mmol) a Nal (14 g, 97,33 mmol) v acetonu (40 ml) se míchá 1 hodinu za varu. Reakční směs se ochladí, filtruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje hexanem a filtruje. Roztok se odpaří ve vakuu a zbylý olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, hexan) za získání sloučeniny uvedené v názvu (4,67 g, 63 %) ve formě oleje:
NMR (deuterochloroform) δ 7,34 (4H, m) , 4,54 (2H, s) .
(201). (3S)-t-Butyl N-(allvloxykarbonyl)-3-amino-5-hydroxy4-oxopentanoát (81, Chapman, a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, str. 613-618 (1992), 0,144 g, 0,5 mmol) a 2chlorfenylmethyljodid (0,569 g, 1,5 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se energicky míchá s oxidem stříbrným (0,231 g, 1 mmol) a zahřívá 40 hodin na 38 °C. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, 0-20 % ethylacetátu v hexanu) za získání produktu ve formě bezbarvého oleje (0,138 g, 67 %):
[oJd24 + 3, 9 0 (c 1,3, dichlormethan);
NMR ( deuterochloroform) ) δ 7,37 (4H, m) , 5, 88 (2H, m) , 5,26
(2H, m) , 4,69 (2H, s), 4 ,57 (3H, m) , 4,50 (1H, d) , 4,35 (1H,
d) , 3,03 (1H, dd) , 2,76 (1H, dd), 1,42 (9H, s) .
(203). Roztok 2,4-dichlor-6-nitrofenolu (202, 40 g obsahující 20 % vlhkosti) v ethylacetátu (500 ml) se suší za použití síranu horečnatého, filtruje a fitrační koláč se promyje malým množstvím ethylacetátu. Přidá se platina na uhlí (5 % sulfidováno-2 g) a směs se hydrogenuje dokud se nezastaví absorpce vodíku. Přidá se triethylorthoformiát (160 ml) a kyselina p-toluensulfonová (160 mg) a směs se zahřívá 4 hodiny zbytku katalyzátoru filtrací roztokem hydrogenuhličitanu
315 k varu. Po ochlazení a odstranění se roztok promyje nasyceným sodného, vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Po trituraci hexanem se získá pevná látka, která se odfiltruje, promyje hexanem a suší za získání sloučeniny uvedené v názvu (25,5 g, 88 %) jako krystalické pevné látky:
teplota tání 98-99 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný): 3119, 1610, 1590,
1510, 1452, 1393, 1296, 1067, 850;
XH NMR (deuterochloroform) δ 8,16 (1H, s), 7,69 (1H, d, J =
1,9) , 7,42 (1H, d, J = 1, 9) ;
Analýza pro C-FRCl-NO:
vypočteno: C, 44,72; H, 1,61; N, 7,45; Cl, 37,70.
nalezeno: C, 44,84; H, 1,69; N, 7,31; Cl, 37,71.
(204) . Bromid hořečnatý se připraví pomocí reakce hořčíku (7,45 g, 0,30 mol) v tetrahydrofuranu (516 ml) s jodem (50 mg) a 1,2-dibromethanem (26,3 ml, 57,3 g, 0,30 mol) za varu po 2 hodiny a potom ochlazením na -40 °C. K takto získané látce se rychle přidá pomocí kanyly roztok 2-lithio-5,7dichlorbenzoxazolu při 70 °C (připraveného z 5,7-dichlorbenzoxazolu (203, 28,9 g, 0,154 mol) a butyllithia (100 ml, 1,52 M v hexanu) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 70 °C). Směs se míchá 1 hodinu při -40 °C, potom se ochladí na -70 °C a přidá se roztok (3S) t-butyl N-(allyloxykarbonyl)-3-amino-4oxobutanoátu (Chapman, a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, str. 613-618 (1992)) (20,3 g, 0,078 mol) v tetrahydrofuranu (160 ml) při teplotě nižší než -60 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin před rozložením roztokem chloridu amonného a extrakcí 600 ml směsi 1 : 1 hexan : ethylacetát. Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku sirupu (52,9 g) . Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 250 g • · · · • ·
316
1 alikvotních dílů 1:1 hexan: CH2C12 x 2, CH2C12, 5 % EtOAc v
CH2C12, 10 % EtCAc v CH2C12, 20 % EtOAc v CH2C12) se získá znečištěný produkt 24,6 g, který se dále čistí chromatograficky (silikagel lil hexan:ether) za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě zlatohnědého skla (22,7 g, 64 %);
Infračervené spektrum (film) 3343, 2980, 1723, 1712, 1520,
1456, 1398, 1369, 1254, 1158, 993;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,60 (1H, m) , 7,37 (1H, m) , 5,72 (1H, m) , 5,64 (0,5H, d) , 5,10 (2,5H, m) , 4,7-4,3 (4H, m) , 2,92,6 (2H, m) , 1,46 a 1,42 (9H spojené, 2 x s).
Hmotová spektrometrie ES+ Da/e 445 (M + i; 1)+ Cl 37 40%, 389 100%.
Cl 35 62%, 447 (M +
áBuOjC^^^COsH ř-BuOzC^^x^COsH t- B U O
NH2 Alloc—NH Alloc—NH
(a) * = S 205a 206a
(b) * = R 205b 206b
ř-BuO
NH2
Alloc—NH
208a 208b (205a). Ke směsi tetrahydrofuranu (200 ml) a vody (100 ml) obsahující hydrogenuhličitan sodný (16,6 g, 0,2 mol) se přídě t-butylester kyseliny glutarové (10 g, 49,2 mmol) a potom se během 20 minut přikape allylchlorformiát (6,8 ml, 64 mmol), Směs se míchá 2 hodiny, extrahuje se ethylacetátem, promyje s? nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, suší se a odpaří ze získání oleje 205a (9,5 g, 67,2 %);
[a] 0 (c 1,5, methanol) • · • · · · ·
317 XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 6,10 (1H, d) , 5,96-5,88 (1H, m) , 5,31-5,12 (2H, m) , 4,45 (2H, m) , 3,90-3, 84 (1H, t),
2,18 (2H, m) , 1,85-1,76 (2H, m) , 1,36 (9H, s).
(205b), se připraví analogickým způsobem jako (205a) za získání bezbarvého oleje (6,27 g, 88 %):
[a]D 20 + 16 ° (c 0,095, methanol);
Infračervné spektrum (bromid draselný) 3678, 3332, 3088, 2980,
2937, 1724, 1530, 1453, 1393, 1370, 1331, 1255, 1155, 1056,
995, 935, 845, 778, 757, 636, 583;
XH NMR (deuterochloroform) δ 9,24 (1H, široký s), 5,94-5,79 (1H, m) , 5,58 (1H, d) , 5,33-5,17 (2H, m) , 4,55 (2H, d) , 4,384,31 (1H, m), 2,41-1,95 (4H, m), 1,42 (9H, s) ;
Analýza pro C13H2iNO6:
vypočteno: C, 54,35; H, 7,37; N, 4,88 nalezeno: C, 54,4; H, 7,5; N, 4,8.
(206a). K roztoku 205a (3,6 g, 12,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0 °C se přidá N-methylmorfolin (1,5 ml, 13 mmol) a isobutylchlorformiát, (1,1 ml, 13 mmol) . Po 15 minutách, se tato směs přidá k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (0,95 g, 25 mmol) v tetrahydofuranu (100 ml) a methanolu (25 ml) při -78 °C. Po 2 hodinách při -70 °C se směs rozloží pomocí kyseliny octové, zředí ethylacetátem, třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, vodou a solankou, suší a odpaří, po velmi rychlé chromatografií (2 % methanolu v dichlormethanu) se získá sloučenina 206a ve formě bezbarvého oleje (2,4 g, 70 [a]D 20 -10 ° (c 3,88, dichlormethan);
• · · · • ·
318
Ή NMR (deuterochloroform) δ 5,84 (1H, m) , 5,34-5,17 (3H, m), 4, 56-4, 53 (2H, m) , 3, 68-3,59 (2H, m) , 2,98 (1H, m) , 2,40-2,30 (2H, t) , 1, 84-1, 78 (2H, m) , 1,43 (9H, s);
Analýza pro C-gHggNCý:
vypočteno: C, 57,13; H, 8,48; N, 5,12 nalezeno: C, 57,1; H, 8,6; N, 6,0 (206b), se připraví analogickým způsobem jako 206a, který poskytne sloučeninu uvedenou v názvu jako světle žlutý olej (3,42 g, 57 %) :
[a]D 20+14 (c 0,166, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3341, 3083, 2976, 2936, 2880, 1724, 1533, 1454, 1419, 1369, 1332, 1251, 1156, 1062,
997, 933, 846, 777, 647;
TH NMR (deuterochloroform) δ 5,98-5,81 (1H, m), 5,35-5,10 (3H, m) , 4,55 (2H, d) , 3, 70-3,56 (3H, m) , 2,50-2,47 (1H, široký s),
2,37-2,30 (2H, m) , 1, 89-1, 74 (2H, m) , 1,44 (9H, s) ;
Analýza pro Ci3H23NO5:
vypočteno: C, 57,13; H, 8,48; N, 5,12 nalezeno: C, 56,9; H, 8,6; N, 5,6 (207a) . K roztoku dimethylsulfoxidu (1,51 g, 19,3 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při -70 °C se přidá oxalvlchlorid (1,34 g, 19,3 mmol) . Po 10 minutách při -70 °C, se přikape roztok (206a) (2,4 g, 8,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a směs se míchá 15 minut při -70 °C. Přidá se diisopropylethylamin (3,4 g, 26,3 mmol) a směs se míchá 15 minut při -25 °C, potom se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje 2M roztokem hýdrogensíranu sodného, odpaří za získání ileje, který se použije bez čištění:
• · · · • · · · • · • · ··· · · ·· • · · * · · · ···· · • · ··· · · ·
319 ··· · ·· · ·· ··
NMR (deuterochloroform) δ 9, 5 (1H, s), 6,0-5,5 (2H, m) , 5,55,1 (2H, m) , 4,5 (2H, m) , 4,2 (1H, m) , 2,4-2,10 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 1,36 (9H, s) .
(207b), se připraví analogickým způsobem jako 207a, a získá se olej (2,95 g, 96 %), který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku:
[ct] o20 + 21° (c 0, 942, methanol);
NMR (deuterochloroform) δ 9,58 (1H, s), 6, 05-5, 80 (1H, m) ,
5,57 (1H, široký s), 5,35-5,18 (2H, m) , 4,56 (2H, d) , 4,34-4,24 (1H, m) , 2,38-2,16 (3H, m) , 1, 96-1,73 (1H, m), 1,43 (9H, s).
(208a). K roztoku 207a (2,39 g, 8,8 mmol), v methanolu (20 ml) se přidá octan sodný (0,72 g, 8,8 mmol) a semikarbazid (0,98 g, 8,8 mmol) a směs se míchá přes noc, odpaří a zředí dichlormethanem (100 ml), promyje vodou, suší a odpaří. Po velmi rychlé chromatografií (2% methanol v dichlormethanu) se získá 208a (2,10 g, 73 %) ve formě oleje:
[a]D 20 -21° (c 2,55, dichlormethan);
2H NMR (deuterochloroform) δ 9,98 (1H, s), 7,27 (1H, d) , 5,8 (1H, m) , 5,5 (1H, d) , 5,35-5,19 (2H, m) , 4,58 (2H, m) , 4,14 (1H, m), 2,37 (2H, t), 2,09 (1H, m), 2,0-1,75 (2H, m);
Analýza pro CL4H24N4O5:
vypočteno: C, 51,21; H, 7,37; N, 17,06 nalezeno: C, 50,2; H, 7,3; N, 16,1 (208b), se připraví analogickým způsobem jako 208a a získá se sklovitý olej (2,37 g, 66 %):
[a]D 20 + 30 0 (c 0,26, chloroform);
• · · · • ·
320 • · · · · · · ···· · ·· · · · · « · ···· ·· · ·· ··
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3476, 3360, 2979, 2923, 1700, 1586, 1527, 1427, 1394, 1369, 1338, 1253, 1156, 1060,
997, 929, 846, 775;
XH NMR . (deuterochloroform ) δ 9,87 (1H, s) , 7,09 (1H, d) , 6, 05-
5, 75 (3H, m) , 5,58 (1H, d) , 5,32-5,16 (2H, m) , 4,54 (2H, d) ,
4, 35 (1H, m) , 2,32-2,26 (2H, m) , 2,15- 1,55 (2H, m) , 1,41 ( 9H,
s) ;
Analýza pro C14H24N405:
vypočteno
C, 51,21; H,
7,37; N, 17,06
(b) R1 = MeSO2 212 (b) R1 - MeSO?
(c) R1 = MECO (c) R1 = MECO
(d) R1 = PhCH2OCO (d) R1 = PhCH2OCO
(e) R1 = PhCO (e) R: = PhCO
(f) R1 = Fmoc (f) R1 = Fmoc
(211b). Roztok t-butyl-9-amino-6,10-dioxo-l,2,3,4, /,8,9,10oktahydro-6H-pvridazino[1,2-a)[1,2]diazepin-l-karboxylatu (GB 2,128,984; 831 mg, 2,79 mmol) a diisopropylethylaminu (1,22 ml, 6,99 mmol, 2,5 ekvivalentu) v dichlormethanu (10 ml) pod suchou dusíkovou atmosférou se reaguje s methansulfonylchloridem (237 μΐ, 3,07 mmol 1,1 ekvivalentu) . Směs se míchá 1 hodinu, zředí se ethylacetátem (75 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po velmi rychlé chromatografií (10-35% ethylacetátu v dichlormethanu) se získá 211b (806 mg, 77 %) ve formě bezbarvé pevné látky: teplota tání 68-70 °C;
321 [ot]D 23 - 109 0 (c 1,09, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3270, 2980, 2939, 1735,
1677, 1458, 1447, 1418, 1396, 1370, 1328, 1272, 1252, 1232,
1222, 1156, 1131, 991;
X NMR (deuterochloroform) δ 6, 15 (1H, d), 5, 31 i (1H, m) , 4,65-
4, 11 ( 2H, m) , 3,47 (1H, m) 2, 99 (3H, s) , 2,89 ( 1H, m) , 2,72-
2, 51 ( (2H, m) , 2,34 (1H, m ) , 2,26 (1H, m) , 2, 05- 1,62 ( : 4H, m) ,
1, 47 ( 9H, s) ;
Analýza pro C-, sH-aNjOeS :
vypočteno: C, 47,97; H, 6,71; N, 11,19; S, 8,54 nalezeno: C, 48,28; H, 6,68; N, 10,86; S, 8,28.
Hmotnostní spektroskopie: (+ FAB) 376 (M~ + 1, 66 %), 320 (100) .
(211c). Acetanhydrid (307 mg, 3,01 mmol) se přidá k míchanému roztoku t-butyl-9-amino-6,10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9, 10-oktahydro6H-pyridazino[1,2-a][1,21diazepin-l-karboxylátu (GB 2,128,984; 813,7 mg, 2,74 mmol), diisopropylethylaminu (884 mg, 6,84 mmol) a dichlormethanu (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu, potom se zředí ethylacetátem, promyje hydrogenuhličitanem sodným, potom solankou, suší síranem hořečnatým a odpaří za získání bezbarvého oleje. Produkt se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (0,58 % methanol/dichiormethan) za získání 211c (804 mg, 71 %) jako bezbarvého prášku: teplota tání 162-3 °C;
[α]/5 - 109 0 (c 1,03, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3358, 2974, 1733, 1693, 1668, 1528, 1462, 1431, 1406, 1371, 1278, 1271, 1250, 1233, 1217, 1154, 1124;
3H NMR (deuterochloroform) δ 6,32 (1H, d) , 5,29-5, 25 (1H, m) ,
4,98-4,85 (1H, m) , 4, 68-4,58 (1H, m) , 3,55-3,39 (1H, m) , 2,91• ·
322
2,66 (2H, m) , 2,39-2,18 (2H, m) , 2,03 (3H, s) , 1, 88-1,64 (4H,
m) , 1,47 (9H, s);
Analýza pro Ci6H25N3O5:
vypočteno: C, 56,62; H, 7,43; N, 12,38 nalezeno: C, 56,62; H, 7,43; N, 12,36;
Hmotová spektroskopie ( + FAB) 340 (M+ + 1, 40%), 284 (100) .
(211d) . Benzylchlorformiát (1,07 g) k míchanému ledovému roztoku (1S,9S) t-butyl-9-amino-6,10-dioxo-l, 2,3,4,7, 8, 9, 10oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylátu (GB 2,128,984; 1,55 g, 5,21 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (0,66 g, 7,82 mmol), dioxanu (32 ml) a vody (8 ml). Směs se udržuje při 5 °C 15 minut a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem (50 ml), dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatograf ie za získání 211d (1,98 g, 88 %) ve fomě bezbarvého oleje:
[a]D 24 - 56, 4 (c 1,0, dichlormethan);
Infračervené spektrum (tenký film) 3325, 2979, 2946, 1728,
1677, 1528, 1456, 1422, 1370, 1340, 1272, 1245, 1156, 1122,
1056, 916, 734, 699;
lH NMR (deuterochloroform) δ 7,29 (5H, m) , 5,81-5,72 (1H, m) ,
5,26-5,20 (1H, m) , 5,05 (2H, s), 4,69-4,51 (2Η, m) , 3,48-3,36 (1H, m) , 2,81-2,51 (2H, m) 2,34-2,19 (2H, m) , 1, 90-1,54 (4H,
m), 1,41 (9H, s)
Analýza pro C22H29N3O6 · H2O:
vypočteno: C, 58,79; H, 6,92; N, 9,35 nalezeno: C, 59,10; H, 6,57; N, 9,25;
···· • · · · · ·
• · • • 323 • · · • · · • · · · · • · · · • ·· · • · · · » • · · · · A · · · · · • · · ·· ··
Hmotová spektroskopie (ES +) 454 (M*+Na, 871), 432 (M>1, 100) .
(211e) . Roztok benzoylchloridu (1/61 g, 11,47 mmo1) v
dichlormethanu (15 ml) se přikape k ledové směsi (IS,9S) t-
butyl-9-amino-6,10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-l-karboxylátu (GB 2, 128, 984; 3,1 g,
10,43 mmol), suchého dichlormethanu (20 ml) a diisopropylethylaminu (4,54 ml, 26,06 mmol). .Směs se udržuje studená 1 hodinu a potom se nechá 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí dichlormethanem, dvakrát promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (0-51 methanol v dichlormethanu) za získání 211e (4,0 g, 96 %) jako bezbarvého skla: teplota tání 74-76 °C;
[a]D 3° -75, 0 0 (c 0,12, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3350, 2979, 2938, 1736, 1677, 1662, 1536, 1422, 1276, 1250, 1155;
XH NMR (deuterochloroform) δ 8,72 (2H, m) , 7,53-7,40 (3H, m) ,
7,07 (1H, d, J = 7,2), 5,30 (1H, dd, J = 3,0, 5,8), 5,12 (1H, m) , 4,66 (1H, m) , 3,51 (1H, m) , 2,90 (2H, m) , 2,38 (1H, dd, J 13,2, 6,8), 2,25 (1H, m), 1,9 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Analýza pro C21H27N3O5 0,5H2O:
vypočteno: C, 61,45; H, 6,88; N, 10,24 nalezeno: C, 61,69; H, 6,71; N, 10,18.
(211f), se připraví podobným způsobem jako 211e, ale použije se 9-fluorenylmethylchloroformiát místo benzoylchloridu za získání bílé sklovité pevné látky 211f (2,14 g, 89 1) : teplota tání
190-192 °C;
[ct]D 25 - 81,5 0 (c 0,1, dichlormethan);
• · · · • · · · · · • · • ·· · ····
324 ·· · ·· ··
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3335, 2977, 1731, 1678, 1450, 1421, 1246, 1156, 742;
ΤΗ NMR (deuterochloroform) δ 7,60 (2H, m) , 7,57 (2H, m) , 7,507,26 (4H, m) , 5,60 (1H, d, J = 7,8), 5,28 (1H, m) , 4,67 (2H, m) , 4,38 (2H, m) , 4,23 (1H, m) , 3,59-3,41 (1H, m) , 2,92-2,65 (2H, m), 2,41-2,21 (2H, m), 1,95-1,58 (4H, m), 1,47 (9H, s).
Hmotová spektroskopie (ES’, m/z) 520 (M + 1, 97%), 179 (100%).
(212b), se připraví stejným způsobem jako sloučenina 212e (635 mg, 85 %) jako bezbarvý prášek: teplota tání 209-212 °C;
[ot] D 24 — 132 (c 0,12, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3308, 2940, 1717, 1707,
1699, 1619, 1469, 1456, 1442, 1417, 1391, 1348, 1339, 1330,
1310, 1271, 1247, 1222, 1175, 1152, 1133, 993, 976;
JH NMR (deuterochloroform) δ 5,35 (1H, m) , 4,58-4, 48 (1H, m) , 4, 46-4, 36 (1H, m) , 3, 60-3,42 (1H, m) , 3,01-2,87 (1H, m) , 2,95 (3H, s), 2,55-2,39 (1H, m) , 2,32-2,20 (2H, m) , 2, 09-1,89 (2H,
m) , 1,73-1, 62 (2H, m) ;
Analýza pro CiiHí7N3O6S:
vypočteno: C, 41,37; H, 5,37; N, 13,16; S, 10,04 nalezeno: C, 41,59; H, 5,32; N, 12,75; S, 9,76;
Hmotová spektroskopie (ES -). Přesná hmotnost vypočtena pro CnHwNjOsS (MH'): 320, 0916, nalezeno: 320,0943.
(212c) se připraví ze sloučeniny 211e stejným způsobem jako sloučenina 212e jako bílá sklovitá pevná látka (595 mg, 77 %):
teplota tání > 250 °C;
[OC] d24 153 (c 0,10, methanol);
• · ·· ··· · · · ···· ·· · ·· ··
325
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3280, 2942, 1742, 1697,
1675, 1650, 1616, 1548, 1470, 1443, 1281, 1249, 1202, 1187,
1171;
2H NMR (deuterochloroform) δ 5,35-5,31 (1H, m) , 4,81-4,71 (1H,
m) , 4,61-4,46 (1H, m) , 3,59-3,44 (2H, m) , 3,11-2,94 (1H, m) , 2, 58-2,39 (1H, m) , 2,36-2,19 (2H, m) , 2,11-1,83 (3H, m), 1,99 (3H, s) , 1,78-1,56 (2H, m) ;
Analýza pro Οί2Η27Ν3Ο5:
vypočteno: C, 50,88; H, 6,05; N, 14,83 nalezeno: C, 50,82; H, 6,02; N, 14,58;
Hmotová spektroskopie (ES -) 282 (M-l, 100%): přesná hmotnost vypočtena pro Οι2Η28Ν3Ο5 (MH*) : 284, 1246; nalezeno: 284,1258.
<212d) , se připraví z 211d stejným způsobem jako sloučenina 212e jako bezbarvé krystaly (170 mg, 97 %) : teplota tání 60100 °C;
[a].,22 - 103 0 (c 0,10, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3341, 2947, 1728, 1675, 1531, 1456, 1422, 1339, 1272, 1248, 1221, 1174, 1122, 1056,
982, 699;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,35 (5H, s), 5,65 (1H, d), 5,485,40 (1H, m) , 5,10 (2H, s), 4,76-4,57 (2H, m) , 3,49-3,30 (2H, m), 2,92-2,59 (2H, m) , 2,40-2,27 (2H, m) , 1,97-1, 67 (4H, m);
Hmotová spektroskopie (ES -) 374 (Μ - 1, 100%); přesná hmotnost vypočtena pro Ci8H22N3O6; (MH*): 376,1509; nalezeno: 376, 1483. Přesná hmotnost vypočtena pro CI8H2iN3O6Na (MNa+) : 398,1328; nalezeno: 398,1315.
(212e). Kyselina trifluoroctové (20 ml) se přidá k ledovému roztoku t-butylesteru 211e (4,15 g, 10,34 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml). Směs se udržuje studená 1,5 hodiny a
9
9 9
326 potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Kyselina trifluoroctová se odstraní opětovným zahuštěním roztoku zbytku s dichlormethanem/etherem a etherem. Triturací zbytku etherem se získá 212e 3,05 g (85 %) bílé sklovité pevné látky: teplota tání 118-126 °C;
[cdo24 _ 70,5 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3361, 2943, 1737, 1659, 1537, 1426, 1220, 1174;
'H NMR (deuterochloroform) δ 7,80 (2H, m) , 7, 54-7,33 (4H, m) ,
8,83 (široký s), 5,44 (1H, m) , 5,26-5,13 (1H, m) , 4,66 (1H, m) , 3,59-3,41 (1H, m) , 2, 97, 2,76 (2H, 2m) , 2,36 (2H, m) , 1,98 (2H, m), 1,75 (2H, m).
Hmotová spektroskopie: (ES-, m/z) 344 (Μ - 1, 1001) .
(212f), se připraví z 211f v 96% výtěžku stejným způsobem jako 212e: teplota tání 120-126 °C;
[a]D 25 - 72,5 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3406, 2950, 1725, 1670, 1526, 1449, 1421, 1272, 1248, 1223, 1175, 761, 741;
2h NMR (deuterochloroform) δ 7,76 (2H, m) , 7,62-7,26 (4H, m) ,
6, 07, 5,76 (2H, široký s, d, d, J = 2,9) , 5 ,46, 5,36 (1H, 2m),
4, 79-4 ,54 (2H, m) , 4,77 l (2H, m) , 4,21 (1H, m) , 3,41 (1H, m) ,
2, 89 ( 1H, m) , 2,69 (1H, m) , 2 ,35 ( 2H, m), 1, 98, 1,73 ( 4H, 2m) .
Hmotnostní spektroskopie (ES, m/z) 462 (M
1, 50%
240
H OBn
• · · · • ·· ·
327 »» ·· • · · · · · · « · « · · ·· • · · · · · · · · 9 » · · · · ·· · ·· ·· (213) (c) R1 = MeCO (e) R1 = PhCO (214) (c) R1 = MeCO (e) R: = PhCO· (213c), se připraví z 212c stejným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereomerů (193 mg, 36 %) jako bezbarvé krystaly:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3272, 1799, 1701, 1682, XH NMR (deuterochloroform) δ 7,41-7,28 (í 6,38 (0,5H, d) , 6,22 (0,5H, d) , 5,57 (0,.
5,10-5,05 (1H, m) , 5, 00-4,45 (5, 5H, m
2, 72-2,56 (1H, m) , 2,51-2,25 (2H, m) , 2m02 (3H, s (3H, m), 1, 66-1,56 (3H, m) ;
1122, 937;
, m) , 6,52 (0,5H, d)
(, d), 5,36 (0, 5H, s)
3,19-2,84 (3H, m)
1,98-1,70
Analýza pro C23H28N4O7:
vypočteno: C, 58,47; H, 5,97; N, 11,86
Nalezeno: C, 58,37; H, 6,09; N, 11,47.
Hmotnostní spektroskopie (ES -) 471 (M-l, 100%); přesná hmotnost vypočtena pro C23H29N4O7 (MHý : 473,2036, nalezeno:
473, 2012; přesná hmotnost vypočtena pro C23H29N4O7Na (MNaj 495,1856, nalezeno: 495,1853.
(213e) . Tributylcínhydrid (2,2 ml, 8,18 mmol) se přikape k roztoku kyseliny 212e (1,95 g, 5,6 mmol), (3S,2RS) 3-allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu í Chapman,
Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, str. 615-618 (1992); 1,80 g,
6,16 mmol) a (Ph3P)2PdCl2 (50 mg) v suchém dichlormethanu (36 ml), za míchání, pod suchým dusíkem. Po 5 minutách se přidá 1hydroxybenzotriazol (1,51 g, 11,2 mmol, 6,72 mmol) a po ochlazení (led/voda) hydrochlorid ethyldimethylaminopropylkarbodiimidu (1,29 g, 6,72 mmol). Po 5 minutách se odstraní chladící lázeň a směs se udržuje 4 hodiny při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje IM kyselinou chlorovodíkovou, solankou, nasyceným roztokem hydrogen-
328 ···· ·· ··»· ·« · ·· uhličitanu sodného a solankou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0-901 ethylacetátu v dichlormethanu) se získá produkt ve formě bílé pevné látky (2,34 g, 78 %):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3499, 1792, 1658, 1536, 1421, 1279, 1257, 1123, 977, 699;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,81 (2H, m) , 7,54-7, 34 (8H, m) ,
7, 1, 6, 97, 6,89, 6, 48 (2H, m, d, J = 7,7, d, J = 7,5, d, J = 7, 6), 5, 57, 5, 28 (1H, d, J = 5,2, s), 5,23-5, 07 (2H, m) , 4,934,42, 3,22-2,70, 2,51-2,26, 2,08-1,69, 1,22 (15H, 5m).
Analýza pro Ο25Η20Ν-Ο- 0,5H20:
vypočteno: C, 61,87; H, 5,75; N, 10,32 nalezeno: C, 62,02; H, 5,65; N, 10,25.
(214c), se připraví z 213c podobným způsobem, který se použil pro přípravu 214e z 213e za získání bezbarvých krystalů (140 mg, 99 i): teplota tání 90-180 °C;
[cc]D 22 - 1 14 0 (c 0,10, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3334, 3070, 2946, 1787, 1658, 1543, 1422, 1277, 1258;
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,66 (1H, m) , 6,18 (1H,
d) , 6,76 (1H, s), 5,08 (1H, m) , 4,68 (1H, m) , 4,30 (1H, m) , 2,92-2,70 (2H, m) , 2,27-2,06 (3H, m) , 1,95-1,72 (4H, m) , 1,85 (3H, s), 1,58 (2H, m);
Hmotová spektroskopie (ES -) 381 (M-l, 100%); přesná hmotnost vypočtena pro C’nH23N4O- (MH+) : 383, 1567; nalezeno: 383, 1548 .
(214e). Směs 213e (2,29 g, 4,28 mmol), 10% palladia na uhlí (1,8 g) a methanolu (160 ml) pod vodíkovou atmosférou za tlaku
6,3 hodiny. Po filtraci a zahuštění se hydrogenace opakuje s čerstvým katalyzátorem (1,8 g) 5 hodin.
Po filtraci a « · · · · · • · • · odpaření se zbytek trituruje diethyletherem, filtruje a důkladně promyje etherem za získání 214e jako bílé pevné látky (1,67 g, 88 %): teplota tání 143-147 °C;
[cc]D 23 - 125 0 (c 0,2, methanol).
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3391, 1657, 1651, 1538,
1421, 1280, 1258;
XH NMR (deuterochloroform) Ó 7,90 (2H, m) , 7, 63-7, 46 (3H, m) ,
5,25 (1H, m) , 5, 08-4,85 (1H, m) , 4, 68-4,53 (2H, m) , 4,33-4,24 (1H, m) , 3, 62-3, 44, 3,22-3, 11, 2, 75-2,21, 2, 15-1, 92, 1,73-1,66 (11H, 5m).
Analýza pro C2iH24N4O7 H2O:
vypočteno: C, 54,54; H, 5,67; N, 12,11 nalezeno: C, 54,48; H, 5,63; N, 11,92.
O
(215) (216) (c) Rji = MeCO (d) Rx = PhCH2OCO (e) Rx = PhCO
···· • · • · · · • · ♦ ·
• · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·· (215c), se připraví ze sloučeniny 214c podobným způsobem jako sloučenina 215e, za získání směsi diastereomerů jako bílé sklovité pevné látky (398 mg, 84 %):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3338, 2977, 1738, 1658, 1562, 1341, 1433, 1368, 1277, 1150;
2Η NMR (deuterochloroform) δ 7,36-7,32 (3H, m) , 6,91 (1H, d) ,
6,30 (1H, d) , 5,15-5,09 (1H, m) 5,01-4,88 (1H, m) , 4,61-4,44 (2H, m) , 4,37-4,08 (3H, m) , 3,32-3,18 (1H, m) , 3,04-2,89 (1H, m) , 2,82-2,51 (4H, m) , 2,39-2,29 (1H, m) , 2, 08-1, 64 (4H, m) , 2,02 (3H, s);
Analýza pro C28H34N4C1:O3:
vypočteno: C, 52,26; H, 5,64; N, 8,71 nalezeno: C, 52,44; H, 5,87; N, 8,16.
Hmotová spektroskopie (ES -) 645/3/1 (M-l, 26%), 189 (81), 134 (100); přesná hmotnost vypočtena pro C28H37N4CI2O9 (MHT): 643,1938, nalezeno: 643,1924; přesná hmotnost vypočtena pro C2gH3tíN4Cl2O9Na (MNa) 665,1757, nalezeno: 665,1756.
(215d), se připraví z 214d stejným způsobem jako sloučenina 215e za získání směsi diastereomerů (657 mg, 70 %) jako sklovité bílé pevné látky:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3420, 3361, 2975, 2931, 1716, 1658, 1529, 1434, 1367, 1348, 1250, 1157, 1083, 1055;
:H NMR (deuterochloroform) δ 7,32 (8H, m) , 7,14 (1H, d) , 5,81 (1H, d) , 5,15 (1H, m) , 5,07 (2H, s), 4,74-4, 65 (1H, m) , 4,584,22 (4H, m) , 4,15-4,06 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 3,32-3,21 (1H, m) , 3,04-2,94 (1H, m) , 2,69-2,52 (3H, m) , 2,33-2,27 (1H, m) , 1,95-1,59 (4H, m) , 1,28 (9H, s);
Analýza pro C34H4oN4C12010.0, 5 H2O:
vypočteno: C, 54,70; H, 5,54; N, 7,50, • · · · • · • · · · · ···
331...........
nalezeno: C, 54,98; H, 5,59; N, 7,24.
Hmotová spektroskopie (ES -) 737/5/3 (M-l, 22%), 193/1/89 (100). Přesná hmotnost vypočtena pro C',4H4iN4C120;o (MH’)
735,2120, nalezeno: 735,2181.
(215e), Tributylcínhydrid (4,6 ml; 11,4 mmol) se přikape k míchané směsi (3S,4RS) t-butyl-(N-allyloxykarbonyl)-3-amino5-(2,6-dichlorbenzoyloxy)-4-hydroxypentanoátu (připraveného podobným způsobem jako je popsáno v Revesz a kol., Tetrahedron.
Lett. , 35, str.
(Ph3P)2PdCl2 (50
9693-9696 (1994)) mg), dichlormethanu (2,64 g; (100 ml)
5, 7 mmo1), a dimethylSměs se míchá dalších formamidu (20 ml) při teplotě místnosti.
minut a potom se přidá 1-hydroxybenzotriazol (1,54 g, 11,4 mmol) Směs se ochladí na 0 °C a přidá se hydrochlorid ethyldimethylaminopropylkarbodiímidu (1,31 g; 6,84 mmol). Směs se udržuje při této teplotě 15 minut a potom 17 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem (300 ml), promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (2-5% methanol/dichlormethan) za získání 3,24 g (81 %) 215e jako sklovité pevné látky: teplota tání 106110 °C;
Infračevené spektrum (bromid draselný): 3354, 1737, 1659, 1531, 1433, 1276, 1150;
Έ NMR (deuterochloroform) δ 7,80 (2H, dd, J = 7,9 a 1,5),
7,75-7,26 (6H, m) , 7,14-6,76 (2H, m) , 5,30-5,02 (2H, m) , 4,634,11 (5H, m) , 3,44-3,26 (2H, m) , 3,10-2,30 (5H, m) , 2,10-1,60 (5H, m), 1,44 (9H, s);
Analýza pro Ο33Η38Ο12Ν4Ο9, 0, 75H2O:
vypočteno: C, 55,12; H, 5,54; N, 7,79; Cl, 9,86, nalezeno: C, 55,04; H, 5,34; N, 7,80; Cl, 10,24.
Hmotová spektroskopie: (Es +) 709/7/5 (M + 1), 378 (59), 324 (64), 322 (100) .
(216c) , se připraví z 215c podobným způsobem jako sloučenina 216e jako sklovitá bílá pevná látka (300 mg, 83 %) : teplota tání 80-125 °C;
[a] nJ - 89,1 0 (c 1,08, dichlormethan);
Infračevené spektrum (bromid draselný) 3356, 2979, 2935, 1740,
1659, 1532, 1434, 1369, 1276, 1260, 1151;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,39- -7, 32 (3H, m) , 7, 13 ( 1H, d) ,
6, 34 (1H, d) , 5,22-5,17 (1H, m) , 5, 11 (1H, d), 5,04 ( 1H, d) ,
4, 99-4, 88 (2H, m) , 4,64-4,52 (1H, m) , 3, 29-3,11 (1H, m) , 3, 05-
2, 67 (4H, m), 2,39-2,29 (1H, m) , 2,02 ( 3H, s), 1,98-1, 75 ( 4H,
m), 1,46 (9H, s) ;
Analýza pro C23H34N4C12O9:
vypočteno: C, 52,42; H, 5,34; N, 8,73, nalezeno: C, 52,53; H, 5,70; N, 7,85.
Hmotová spektroskopie (ES -) 643/41/39 (M-l, 100%); přesná hmotnost vypočtena pro C28H35N4C12O9 (MH+) : 641,1781, nalezeno:
641,1735; přesná hmotnost vypočtena pro C28H34N4Cl2O9Na (MNaý : 663,1601, nalezeno: 663,1542.
(216d) , se připraví z 215d podobným způsobem jako sloučenina 216a za získání 216d jako bílé sklovité pevné látky (688 mg, 68 %): teplota tání 90-170 °C;
[ct],/5 - 83, 4 0 (c 1,01, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3338, 2933, 1736, 1670, 1525, 1433, 1417, 1368, 1258, 1151, 1056, 1031;
ΤΗ NMR (deuterochloroform) δ 7,33 (8H, m) , 7,18 (1H, d) , 5,65 (1H, d) , 5,19 (1H, m) , 5,09 (2H, s), 4,98-4, 86 (1H, m) , 4,82333...........
4,49 (2H, d) , 3, 30-3,07 (1H, m) , 3,05-2,59 HH, m) , 2,42-2,27 (1H, m) , 2,18-1,59 (5H, m) , 1,42 (9K, s) ;
Hmotová spektroskopie (ES — ) 737/5/3 (M, 131) , 185 (100).
(216e) . Dess-Martinovo činidlo (3,82 g; 9,0 mmol) se přidá k míchanému roztoku 215a (3,17 g; 4,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml) . Přesná hmotnost vypočtena pro C_;H-NjCl:O·. (MH') : 585,1155, nalezeno: 585,1134.
(217d), se připraví z 216d stejným způsobem jako sloučenina 217e za získání 217d jako bílé sklovité pevné látky (310 mg, 96 %): teplota tání 85-110 °C;
[a]D 24 - 85, 9 (c 0,13, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3351, 2945, 1738, 1669,
1524, 1433, 1258, 1147, 1057;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,56 (4H, m) , 7,45 (5H, m) , 5,32 (2H, m) , 5,20 (2H, s), 4, 76-4, 48 (3H, m) , 3,65-3, 38 (3H, m) , 3,27-3, 09 (2H, m) , 3, 03-2,89 (2H, m), 2,65-2,24 (3H, m) , 2,191, 62 (5H, m) ;
Hmotová spektroskopie (ES -) 679/7/5 (M-l, 100%); přesná hmotnost vypočtena pro C3oH31N4Cl203o (MH+) : 677, 1417, nalezeno: 677,1430.
(217e), Kyselina trifluoroctová (25 ml) se přikape k míchanému ledově studenému roztoku esteru 216e (2,11 g, 3,0 mmol) . Směs se míchá 20 minut při 0 °C, potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha a třikrát se odpaří s etherem. Po přidání suchého etheru (50 ml) a filtraci se získá 1,9 g (98 %) 217e jako bezbarvé pevné látky: teplota tání 126-130 °C;
[a]
D
122,0 (c 0,1, methanol);
• · ··· · ·· · ··
334
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3322, 1740, 1658, 1651,
1532, 1433, 1277, 1150;
H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,87 (1H, d, J - 7,4),
8,61 (1H, d, J = 7,8), 7, 92-7, 86 (2H, m) , 7, 65-7,43 (6H, m) ,
5,25-5,12 (3H, m), 4,94-4,60 (2H, m), 4,44-4,22 (1H, m) , 3,433,10 (1H, m) , 3,00-2,52 (3H, m) , 2,45-2,10 (3H, m) , 2,10-1,75 (2H, m) , 1,75-1,50 (2H, m) ;
Analýza pro C29H28CI2N4O9, 1H?O:
vypočteno: C, 52,34; H, 4,54; N, 8,42; Cl, 10,66, nalezeno: C, 52,02; H, 4,36; N, 8,12; Cl, 10,36.
Hmotová spektroskopie (ES -) 649/7/5 (M
1), 411 (100%).
220b (218b), se připraví z kyseliny 212b a 99 analogickým způsobem jako sloučenina 215e za získání směsi diastereomerů (865 mg, 80 %) jako bezbarvé pevné látky:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3298, 2974, 1723, 1659, 1544, 1518, 1430, 1394, 1370, 1328, 1273, 1256, 1156, 1134;
• · · · • · « ·
335 ‘H NMR (deuterochloroform) δ 7,45-7,28 (4H, m) , 7,26-7,15 (2H,
m) , 5,26-5,10 (2H, m) , 4,80-4, 67 (1H, m) , 4, 59-4,42 (2H, m) , 3,32-3,17 (1H, m) , 2,96 (3H, 2xs), 2,93-2,79 (1H, m) , 2,71-2,53 (4H, m) , 2,38-2,28 (1H, m) , 2,07-1,81 (4H, m)
Analýza pro C28H35N5CI2O9S, 0, 5 H2O:
vypočteno: C, 48,21; H, 5,20; Ň, 10,03, nalezeno: C, 48,35; H, 5,26; N, 9,48.
Hmotová spektroskopie (ES +) 714/2/0 (M + Na, 25%), 692/90/88 (M + 1, 51), 636/4/2 (38), 246 (100); přesná hmotnost vypočtena pro ChgHggNsClgOgS (MH+): 688, 1611, nalezeno: 688, 1615.
(219b), se připraví z 218b analogickým způsobem jako sloučenina 216e jako bílý prášek (675 mg, 81 %): teplota tání 100-200 °C;
[aJo24- 84,9 (c 1,01, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3336, 2978, 2936, 1719, 1674, 1510, 1433, 1421, 1369, 1329, 1274, 1257, 1155, 991, 789;
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 7, 47-7,38 (4H, m), 7,24 (1H, d) ,
5,61-5,53 (1H, m) , 5,48 (1H, d) , 5, 38-5,30 (1H, m) , 4,67-4,45 (2H, m) , 3,48-3,18 (2H, m) , 3,04-2,90 (2H, m) , 2,97 (3H, s),
2,69-2,54 (1H, m) , 2,42-2,32 (1H, m) , 2,22-2,15 (1H, m) , 2,071,93 (3H, m) , 1,71-1,65 (2H, m) , 1,38 (9H, s);
Analýza pro C2gH33N3Cl2O9S :
vypočteno: C, 48,98; H, 4,84; N, 10,20; S, 4,67, nalezeno: C, 48,73; H, 4,95; N, 9,65; S, 4,54.
Hmotová spektroskopie (ES +) 692/90/88 (M+ + 1, 100%), 636/4/2 (71); přesná hmotnost vypočtena pro C28H34N5CI2O9S (MH+) : 686,1454, nalezeno: 686,1474.
• · «·· · ·· ♦ ·· *·
336 (220b), se připraví z 219b analogickým způsobem jako sloučenina 217e jako světle krémový prášek (396 mg, 87 %) : teplota tání
100-200 °C;
[ct]D 27- 129 (c 0,12, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3310, 3153, 1713, 1667, 1557, 1510, 1432, 1421, 1329, 1273, 1258, 1221, 1193, 1153,
1134, 992, 789;
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ (4H, m), 5,49-5,28 (1H, m), 5,24-5,14
m) , 3,30-3,03 (2H, m) , 2, 97-2,76 (3H,
2,24 (1H, m) , 2,16-2,05 (1H, m) , 2,01 (2H, m) ;
7,88 (1H, s) , 7,81- 7, 60
(1H, m) , 4,4 6- 4,22 (2H,
m) , 2,96 (3H, s) , 2 , 46-
-1,78 (3H, m) , 1, 68- 1,46
Hmotová spektroskopie (ES-) 632/30/28 (Μ - 1, 68%), 149/7/5 (100); přesná hmotnost vypočtena pro C2-H26N5Cl2O9S (MH+) : 630,0828, nalezeno: 630,0852.
223b R! = MeSO2 223e R! = PhCO • ••9 ··· · ·· · ·· ··
337 (221b), se připraví z kyseliny 212b a (3S,4RS) t-butyl-N(allyloxykarbonyl)-3-amino-4-hydroxy-4-(5,7dichlorbenzoxazol-2yl)butanoátu (204) analogickým způsobem jako sloučenina 215e za získání směsi diastereomerů (460 mg, 70 %) jako sklo:
Infračevené spektrum (film) 3325, 1725, 1664, 1453, 1399, 1373, 1327, 1274, 1256, 1155;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7,57 (1H, m), 7,36 (2H, m) , 6,06 (1H, t), 5,29 (2H, m) , 4,79 (1H, m) , 4,47 (1H, m) , 3,23 (1H, m) , 2,97 a 2,94 (3H spojené, 2 x s), 2,9-2,4 (4H, m) , 2,30 (1H, m) , 1,96 (4H, m), 1,41 a 1,37 (9H spojené, 2 x s).
Hmotová spektroskopie ES Da/e 660 (M - 1)'C1''° 100%, 662 (M - 1)' Cl37.
(221e), se připraví z kyseliny (212e) a (3S,4RS) t-butyl-N(allyloxykarbonyl)-3-amino-4-hydroxy-4-(5,7-dichlorbenzoxazol2-yl)butanoátu (204) analogickým způsobem jako sloučenina 215e za získání směsi diastereomerů (613 mg, 87 %) jako sklo:
Infračervené spektrum (film) 3328, 1729, 1660, 1534, 1454,
1422, 1399, 1276, 1254, 1155;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7,80 (2H, d), 7, 60-7, 35 (5H, m) , 7,05 (2H, m) , 5,13 (3H, m) , 4,74 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,1-2,6 (5H, m) , 2,33 (1H, m) , 2,1-1,5 (5H, m) , 1,43 a
1,41 (9H spojené, 2 x s) .
Hmotová spektroskopie ES+ Da/e 688 (M + 1)' Cl35 55%, 690 (M +
1)+ Cl37 35%, 328 100%.
(222b), se připraví z 221b analogickým způsobem jako sloučenina 216e za získání bezbarvého skla (371 mg, 86 %):
[ct] D 2b — 81,0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3324, 2979, 2936, 1726, 1664, 1394, 1370, 1328, 1155, 991;
• • · · · · • • · • · • · · · • ·· · · • · · • · · · •
• • • · • · · • · ·· · · •
• • • · • · • · • • ·· ··
338
LH NMR (deuterochlorofo rm) δ 7,78 (1H, d) , 7,57 (2H, m) , 5,87
(1H, d) , 5, 69 (1H, m) , 5, 47 (1H, m) , 4,55 (2H, m) , 3,24 (2H,
m) , 3,0 (5H, m + s) , 2, 59 (1H, m), 2, 39 (1H, m) , 2,2 - 1,7 (4H,
m) , 1,65 (1H, m) , 1,40 (9H , s) .
(222e) , se připraví z 221e analogickým způsobem jako sloučenina 216e za získání bezbarvého skla (480 mg, 84 %) :
[oc]/5- 8 6, 4 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3337, 2978, 2938, 1728, 1657, 1534, 1456, 1422, 1395, 1370, 1277, 1250, 1154;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7,80 (3H, m) , 7,50 (4H, m) , 7,20
(1H, d) , 7, 02 (1H, d) , 5,60 (1H, m) , 5 ,23 (1H, m) , 5, 15 (1H,
m) , 4, 11 (1H, m) , 3, 34 (2H, m) , 2,96 (3H, m) , 2,40 (1H, m) ,
2,20 (1H, m) , 1,92 (2H, m) , 1, 67 (2H, m) , i, 38 (9H, s)
Hmotová spektroskopie ES- Da/e 684 (Μ - 1) Cl35 47%, 686 (M lý Cl37 32% .
(223b), se připraví z 222b analogickým způsobem jako sloučenina 217e za získání bílé pevné látky (257 mg, 78 %):
[ct]D 25 - 105, 7 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3321, 1723, 1663, 1407, 1325, 1151, 992;
3H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,96 d) , 7,96 (1H, d) , 5,50 (1H, m) , 5,15 (1H, 3,06 (2H, m) , 2,87 (5H, m + s), 2,29 (1H, 1, 56 (2H, m) .
(1H, d) , 8,18 (1H,
m) , 4, 30 (2H, m) ,
m) , 1,99 (4H, m) ,
(223e), se připraví z 222e analogickým způsobem jako sloučenina 217e za získání světle krémové pevné látky (311 mg, 78 %) : teplota tání 167-180 °C;
[a] d23 - 88 ,6 (c 0,1, dichlormethan);
····
339
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3331, 1724, 1658, 1534,
1458, 1421, 1279, 1256, 991;
‘H NMR (deuterochloroform) δ 7,77 (4H, m) , 7,4 (5H, m) , 5,57 (1H, široký s), 5,33 (1 H, široký s), 5,47 (1H, kv), 4,56 (1H, široký d) , 3,60 (2H, m) , 3,20 (3H, m) , 2,76 (1H, m) , 2,36 (1H, dd) , 2,0 (3H, m) , 1,66 (1H, m) .
Hmotová spektroskopie ES Da/e 628 (M - 1) Cl3° 7%, 630 (M - 1)
Cl37 2,3%, 584 100%.
224e Rx = PhCO, X = S 225e Rj_ = PhCO, X = O
226e Rj = PhCO, X = S 227e R-l = PhCO, X = O (224e) . 1-Hydroxybenzotriazol (0,23 g, 1,71 mmol) a hydrochlorid ethyldimethylaminopropylkarbodiimidu was se přidá k míchanému roztoku kyseliny 212e (0,295 g, 0,853 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 5 minutách se přidá voda (0,5 ml) a po dalších 7 minutách se přidá roztok (3S) t-butyl-3allyloxykarbonylamino-5-(2-chlorfenyl)methylthio-4-oxopentanoátu (123, 0,478 g, 1,02 mmol) a (PPlNUPdCla (20 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) . Během 20 minut se přikape tributylcínhydrid (0,65 ml, 2,33 mmol). Směs se míchá 4,5 hodiny a potom se zředí ethylacetátem, promyje IM kyselinou chlorovodíkovou, solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom znovu solankou. Směs se suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se trituruje několikrát hexanem, který se dekantuje a sleje, potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (10-100% ethylacetát v dichlormethanu) za získání 0,2 g (35 %) bílé sklovité pevné látky: teplota tání 70-72 °C;
• · * · • · • ·· ·
340 • · • · ·· · ·· ·· • · · • ·· • · · · · • · · ·· ·· [a] D Zb - 82,5 0 (c 0,02, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3404, 1726, 1660, 1534,
1524, 1422, 1277, 1254, 1154;
NMR (deuterochloroform) δ 7,83-7,78 (2H, m), 7,7, 7,75-7,32,
7,26-7,20 (7H, 3m) , 7,12 (1H, d, J - 8,2), 7,01 (1H, d, J =
7,3), 5,23-5,08 (2H, m) , 5,03-4,94 (1H, m) , 4,62 (1H, dt, J = 145), 3,78 (2H, m) , 3, 38-3,29 (1H, m) , 3,26 (2H, s), 3,06-2,82 (4H, m) , 2,71 (1H, dd, J = 17,2, 4,5), 2,39 (1H, dd, J = 13,2, 6,5), 2,15-1,83, 1,73-1,63 (5H, m) , 1,45 (9H, s).
Analýza pro C33H39CIN4O7S :
vypočteno: C, 59, 05; H, 5,86; N, 8,35, nalezeno: C, 59,00; H, 5,80; N, 7,92.
(225e), se připraví z kyseliny 212e a (3S) t-butyl N-(allyloxykarbonyl)-3-amino-5-(2-chlorfenylmethyloxy)-4-oxopentanoátu (201) podobným způsobem jako sloučenina 224e, za získání 40 mg (23 %) sklovité pevné látky:
NMR (deuterochloroform) δ 7,83-7,73 (2H, m) , 7,67-7,10 (9H,
m) , 5, 23-5,09 (2H, m) , 4,59 (1H, m) , 4, 45-4,22 (2H, m) , 3,73,19, 3,08-2,72, 2,71-2,47, 2,05-1,85, 1,72-1,61, 1,45-1,26 (20H, 6m).
(226e), se připraví z 224e analogickým způsobem jako sloučenina 217e a získá se 0,22 g (81 %) bílé pevné látky: teplota tání 95-100 °C;
[a]D 23- 95, 6 0 (c 0,2, dichlormethan); I
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3393, 1720, 1658, 1529, 1422, 1279;
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,80 (1H, d, J = 7,5),
7,89 (2H, m) , 7,7 (1H, d, T = 7,7), 7,56-7,28 (7H, m) , 5,10 • ••Φ φφ φφφφ
341 (1Η, m), 4,87-4,73 (2Η, π), 4,39 (1Η, m) , 3,77 (2Η, m) , 3,44, 3,35 (2Η, +Η20, 2m) , 2,97-2,56, 2,2, 1,92, 1,61 (11Η, 4m) .
Analýza pro C^gH.wClNgO^S . 0, 5 H20:
vypočteno: C, 55,02; H, 5,10; N, 8,85, nalezeno: C, 55,00; H, 5,09; N, 8,71.
(227e), se připraví z 225e analogickým způsobem jako sloučenina 217e. Produkt se dále čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (0-5% methanol/dichlormethan) za získání 19 mg (81 %) sklovité pevné látky:
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,79 (2H, m) , 7,66-7,18 (9H, m) , 5,30-5,10 (2H, m) , 4,85 (1H, m) , 4,65 (2H, m) , 4,53 (1H, m) , 4,28 (2H, m) , 3,28, 3, 01, 2,72, 2, 33, 1,94, 1,60 (11H, 6m) .
Hmotová spektroskopie (ES- 100
228e X =
229e X =
230e X =
N,
CO2H
O • · · · · ·
342 (228e). 1-Hydroxybenzotriazol (0,23 g, 1,68 mmol) a potom hydrochlorid ethyldimethylaminopropylkarbodiimidu (0,21 g, 1,09 mmol) se přidají k míchanému roztoku kyseliny 212e (0,29 g, 0,84 mmol) v dichlormethanu (3 ml) při teplotě místnost,!. Směs se míchá 10 minut a potom se přidá roztok (3RS,4RS) t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroxypentanoátu (Revesz,
L. a kol. Tetrah. 52, str. 9693-9696 (1994); 0,29 g, 1,40 mmol) v dichlormethanu (3 ml) a potom 4-dimethylaminopyridin (10 mg). Roztok se míchá 17 hodin, zředí ethylacetátem, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, solankou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu solankou, suší nad síranem hořečnatým. a zahustí. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (50-100% ethylacetát/dichlormethan a 5% methanol/ethylacetát) za získání 0,25 g (56 %) bílé sklovité pevné látky:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3343, 1726, 1658, 1536, 1426, 1279, 1257, 1157;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7, 84-7,79 (2H, m) , 7,57-7,40 (3H,
m) , 7,05-6,92, 6, 73 (2H, 2m) , 5,17-5,04 (2H, m) , 4,56, 4,354,21, 4,04 (5H, 3m), 3,36, 3,09-2,34, 2,00 (11H, 3m), 1,46 (9H, s) .
Analýza pro C23H35FN4O7, 0, 5 H2O:
vypočteno: C, 57,45; H, 6,65; N, 10,31, nalezeno: C, 57,64; H, 6,56; N, 10,15.
(229e) se připraví z 228c analogickým způsobem jako sloučenina
216e. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie (30-50% ethylacetát/dichlormethan) se získá produkt ve formě bílé sklovité pevné látky (0,194 g, 89 %):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3376, 1728, 1659, 1529, 1424, 1279, 1256, 1156.
• · * · • ·· · ··· · ·· · ··
343 (230e), se připraví z 229e analogicky jako sloučenina 217e za získání 230e jako bílé sklovité pevné látky (100 %): teplota tání 105-125 °C;
[a]D 23 91/4 0 (c 0,72, methanol) .
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3336, 1789, 1737, 1659, 1535, 1426, 1279, 1258, 1186;
NMR (deuterochloroform) δ 7,71-7,68 (2H, m) , 7,37-7,23 (3H,
m) , 5,02, 4,88-4, 63, 4,37-4,0 (6H, 3m) , 3,30, 2,97, 2,68-2,60,
2,37-1,54 (11H, 4m).
Hmotová spektroskopie (ES-, m/z)
(231e)
(232e) (231a). Methylester kyseliny N-Fluorenylmethyloxykarbonyl-3amino-3-kyanopropionové (EP0547699A1, 385 mg, 1,1 mmol) se reaguje s 17 ml diethylaminu. Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se roztok zahustí. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (3% methanol v dichlormethanu) a za získání volného aminu jako světle žlutého oleje. K roztoku tohoto oleje a hydroxybenzotriazolu (297 mg, 2,19 mmol) v dimethylformamidu (5 ml), se při 0 °C přidá ethyldimethylaminopropylkarbodiimid (232 mg, 1,21 mmol, 1,1 ekvivalentu) a potom kyselina (1S,9S) 9-(benzoylamino)-[6,10-dioxo-l,2, 3,4, 7, 8,9,10oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové (212e) . Po 5 minutách míchání při 0 °C a potom při teplotě místnosti přes noc se směs zředí dichlormethanem (50 ml) a vzniklý roztok se postupně promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou ····
344 (2 x 30 ml), vodou (30 ml), 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (3% methanol v dichlormethanu) se získá sloučenina 231e (404 mg, 83 %) ve formě pevné látky:
[a]D 20·- 121 0 (c 0,14, dichlormethan);
TH NMR (deuterochloroform) δ 7, 40-7,83 (5H, m) , 7,38 (1H, d) ,
6,96 (1H, d) , 5,27-5, 07 (2H, m) , 4, 66-4, 50 (1H, m) , 3,79 (3H, s), 3,23-2,73 (6H, m) , 2,47-2,33 (1H, m) , 2,15-1,82 (4H, m) ;
Analýza pro C22H25N5O6:
vypočteno: C, 58,0; H, 5,53; N, 15,38, nalezeno: C, 57,6; H, 5,6; N, 15,0.
(232e). Roztok methylesteru 231e (400 mg, 0,88 mmol) v methanolu (30 ml) a vodě (30 ml) se ochladí na 0 °C a reaguje s diisopropylethylaminem. Roztok se míchá 10 minut při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Heterogenní směs se zahustí a získaná pevná látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (5% methanol/1% kyselina mravenčí v dichlormethanu) za získání volné kyseliny 232a (170 mg, 44 %) jako bílé pevné látky: teplota tání 155 °C (za rozkladu);
[ct]D 20 - 117 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3343, 3061, 2955, 1733,
1656, 1577, 1533, 1490, 1421, 1342, 1279, 1256, 1222, 1185,
708;
jH NMR (perdeuteromethanol) δ 7,88-7,28 (5H, m), 5,20-5,03 (1H,
m) , 4,98-4,84 (2H, m) , 4,75-4,53 (1H, m) , 4,51-4,34 (1H, m) ,
3, 45-3, 22 (1H, m), 3,14-2,94 (1H, m) , 3,14-2,94 (1H, m) , 2,882,61 (2H, m) , 2,53-1,50 (8H, m) ;
··*· ·« ···*
345
Analýza pro C22H23N508, 1,5 H;0:
vypočteno: C,53,84; H, 5,59; N, 14,95; 0, 25,61, nalezeno: C, 54,3; H, 5,4; N, 14,3.
233e R =
234e R =
CO2-f-Bu
CO2-f-Bu
236e R =
237eR =
(233e) . Roztok (1S,9S) 6,10-dioxo-l,2,3,4, 7 , 8 , 9,10-oktahydro-9(benzoylamino)-6H-pyridazino[1,2-a][ 1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny (212e) (345 mg, 1,0 mmol), (208a) (361 mg, 1-1 mmol,
1,1 ekvivalentu) a (Ph3P)2PdCl2 (20 mg) v dichlormethanu (5 ml), se reaguje s přikapaným nBu3SnH (0,621 ml, 2,3 mmol, 2,1 ekvivalentu). Vzniklý oranžovohnědý roztok se míchá 10 minut při 25 °C a potom se přidá ethyldimethylaminopropylkarbodiimid · · · «···
346 : (253 mg, 1,3 mmol, 1,2 ekvivalentu). Po 10 minutách míchání při 0 °C a potom při teplotě místnosti přes noc se směs zředí ethylacetátem (50 ml) a vzniklý roztok se postupně promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 25 ml), 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml), a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Po velmi rychlé chromatografií silikagel (2-10% methanol v dichlormetanu) se získá sloučenina 233e (280 mg, 49 %) ve formě žlutohnědé pevné látky:
[α]0 2υ- 95 (c 0,09, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3477, 3333, 2968, 2932, 1633, 1580, 1535, 1423, 1378, 1335, 1259, 1156, 1085, 7 09;
NMR (deuterochloroform) δ 9,32 (1H, s), 7,83-7,39 (6H, m) ,
7,11-7,09 (1H, m) , 6,30-5,30 (2H, široký s), 5,17-5,05 (2H, m) , 4, 62-4, 38 (2H, m) , 3,30-3,15 (1H, m) , 3,13-2,65 (2H, m) , 2,462,19 (3H, m) , 2,15-1,54 (8H, m) , 1,42 (9H, s).
(236a), ae připraví analogickým způsobem jako sloučenina 233e za použití (4R) semikarbazonu t-butyl-N-allyloxykarbonyl-4amino-5-oxo-pentanoátu (208b, 435 mg, 1,33 mmol). Produkt se získá jako pěna (542 mg, 71 %):
[a.]ý°-99 0 (c 0,19, chloroform);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3473, 3331, 3065, 2932, 2872, 1660, 1580, 1533, 1488, 1423, 1370, 1337, 1278, 1254,
1223, 1155, 1080, 1024, 983, 925, 877, 846, 801, 770, 705;
NMR (deuterochloroform) δ 9,42 (1H, s), 7,81 (2H, d), 7,51-
7,40 (4H, m), 7,06 (1H, d) , 6,50-5,50 (2H, široký s), 5,25-5,00
(2H, m) , 4,60- -4,45 (2H, m), 3,15-2,85 (2H, m) , 2, 75-2,35 (1H,
m) , 2,30-1,23 (11H, m) , 1,42 (9H, s) .
(234e). Roztok semikarbazonu 233e (390 mg, 0,68 mmol) v methanolu (10 ml) se ochladí na 0 °C a potom se reaguje s ···· ·· ···· ·· ·· ··· · « • · I ·· ·· (2 ml)
1M kvselinoi.
směs se ootom míchá oři
347
38% vodným roztokem formaldehydu chlorovodíkovou (2 ml) . Reakční teplotě místnosti přes noc. Roztok se zahustí a odstraní se tak methanol. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (30 ml. Organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), suší se- nad síranem hořečnatým a zahustí. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (2-5% methanol v dichlormethanu) se získá 234e (179 mg, 51 %) ve formě pěny:
[a] r,20 - 101 ° (c 0,064, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3346, 2976, 2934, 1730, 1657, 1535, 1456, 1425, 1278, 1255, 1156, 708;
H NMR (deuterochloroform) δ 9,56 7,01 a 6,92 (2H, 2d) , 5,27-5,08
3,50-3,27 (2H, m) , 3,15-2,73 (2H, (9H, s).
(1H, s), 7,83-7,38 (5H, m) ,
(2H, m) , 4,69-4,46 (1H, m) ,
m), 2,46-1,83 (10H, m) , 1,45
(237e), 234e za se připraví z 236e analogickým způsobem jako sloučenina získání bílé pěny (390 mg, 85 %):
[cc)|D 20 - 113 (c 0,242, chloroform);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3352, 3065, 2974, 1729, 165-7, 1536, 1489, 1454, 1423, 1369, 1338, 1278, 1255, 1223,
1156, 1078, 1026, 981, 846, 709.
(235e). Roztok t-butylesteru 234e (179 mg, 0,35 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) se ochladí na 0 °C a reaguje se s kyselinou trifluoroctovou (2 ml). Vzniklý roztok se míchá 30 minut při 0 °C a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Roztok se zahustí, zbytek se převede do suchého dichlormethanu (5 ml) a směs se znovu odpaří. Tento postup se ještě jednou opakuje s dalším dichlormethanem (5 ml). Získaný zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Krystaly se oddělí a čistí se ·· · · · · · · · · • · · · · · · ·· • · · · · · · ··· · · • « · · · ··· • · · · o· * · · ··
348 pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (57 methanol v dichlormethanu) a získá se sloučenina 235e jako bílá pevná látka (111 mg, 70 %): teplota tání 142 °C (za rozkladu);
[oc] D 20 — 85, 5 0 (c 0,062, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3409, 3075, 2952, 1651, 1541, 1424, 1280, 1198, 1136, 717;
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,40 (1H, s), 8,62 (2H,
m) , 7,96-7,38 (5H, m) , 5,19-5,02 (1H, m) , 4,98-4, 79 (1H, m) ,
4,48-4,19 (1H, m) , 3,51-3,11 (2H, m) , 3,04-2,90 (2H, m) , 2,381,46 (10H, m).
(238e) , se připraví z 237e analogickým způsobem jako 235e za získání béžové pěny (190 mg, 60 %):
[a]D 20 - 78 (c 0,145, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3400, 3070, 2955, 2925, 2855, 1653, 1576, 1541, 1490, 1445, 1427, 1342, 1280, 1258,
1205, 1189, 1137, 1075, 1023, 983, 930, 878, 843, 801, 777,
722;
2Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,40 (1H, s), 8,72-8,60 (2H, m) , 7,89 (2H, d) , 7,56-7, 44 (3H, 5,17 (1H, m) , 4,90-4,83 (1H, m) , 4, 46-4,36 (1H, m) , 4,20-4,15 (1H, m) , 3, 40-3,30 (1H, m) , 2,98-2,90 (2H, m) , 2,50-1,60 (10H, m) .
349
(243)
(246)
(243), se připraví z (1S,9S) t-butyl-9-aminooktahydro-l0-oxo6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylátu (Attwood, a kol., J. Chem. Soc., Perkin 1, str. 1011-19 (1986)), způsobem popsaným pro sloučeninu 211e, za získání 2,03 g (86 %) bezbarvé pěny:
[α]0 25- 15,9 ° (c 0,5, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3400, 2976, 2937, 1740,
1644, 1537, 1448, 1425, 1367, 1154;
:H NMR (deuterochloroform) δ 7,88-7,82 (2H, m) , 7, 60-7,38 (4H,
m) , 5, 48 (1H, m) , 4,98 (1H, m) , 3,45 (1H, m) , 3,22-2, 96 (2H,
m) , 2, 64 (1H, m) , 2,43-2,27 (2H, m) , 1, 95 (2H, m), 1,82-1,36
( 4H, m) , 1,50 ( 9H, s ) ;
Analýza pro C21H29N3O4, 0,25 H2O:
vypočteno: C, 64,35; H, 7,59; N, 10,72, nalezeno: C, 64,57; H, 7,43; N, 10,62.
Hmotová spektroskopie (ES +, m/z) 386 (100%, M+ + 1).
(244), se připraví z (1S,9S) t-butyl-9-benzoylaminooktahydro10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylátu (243), • · • · ► · » · • · ·
350 způsobem, který je popsaný pro sloučeninu 212e, za získání 1,52 g (89 %) bílého prášku: teplota tání 166-169 °C (za rozkladu);
[a]D 25 - 56, 4 0 (c 0,5, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3361, 2963, 2851, 1737, 1663, 1620, 1534, 1195, 1179;
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid)' δ 12,93 (1H, široký s),
8, 44 (1H, d, J = 8,4), 7,93 (2H, m) , 7,54 (3H, m) , 5,4 6 (1H,
m) , 4, 87 (1H, m) , 3,12 (2H, m) , 2,64 (1H, m) , 2,64 (1H, m) ,
2,27 (1H, m) , 1,98-1,68 (7H, m) , 1,40 ( (ÍH, m) ;
Analýza pro C;7H2iN3O4, 0, 25H;O:
vypočteno: C, 60,79; H, 6,45; N, 12,51, nalezeno: C, 61,07; H, 6,35; N, 12,55.
Hmotová spektroskopie (ES + , m/z) 332 (58%, M+ + 1) , 211 (100).
(245), se připraví z (1S,9S) 9-benzoylaminooktahydro-10-oxo-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-l-karboxylové kyseliny (244), způsobem, který je popsán pro sloučeniny 213e, za získání 601 mg (76 %) bezbarvé pěny:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3401, 2945, 1794,,1685, 1638, 1521, 1451, 1120;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,87-7,77 (2H, m), 7,57-7,14 (10H,
m) , 5,59-5,47 (2H, m) , 4, 97-4,32 (4H, m), 3,27-1,35 (14H, m) ;
Analýza pro C29H32N4O6, 0, 5 H2O:
vypočteno: C, 63,50; H, 6,28; N, 10,58, nalezeno: C, 63,48; H, 6,14; N, 10,52.
Hmotová spektroskopie (ES +, m/z) 521 (100%, M+ + 1) .
351 (246), se připraví z [3S,2RS (1S,9S)]-N-(2-benzyloxy-5oxotetrahydrofuran-3-yl)-9-benzoylaminooktahydro-10-oxo-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxamidu (245), způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny 214e, za získání 396 mg (84 ) bílého prášku: teplota tání 110-115 °C;
[a]D 26- 126, 3 °C (c 0,2, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3345, 2943, 1787, 1730, 1635, 1578, 1528, 1488, 1450, 1429;
1H NMR (deuterochloroform) δ 7,88 (2H, m) , 7,48 (3H, m) , 5,55
(1H, m) , 4,91 (1H, m) , 4,56 (1H, m) , 4,29 (1H, m) , 3,41-3,05
(3H, m) , 2,76-2,41 (3H, m), 2,28-2,01 (3H, m) , 1, 86-1, 65 (4H,
m) , 1, 36 (1H, m);
Analýza pro C2iH26N4O6, 1,25H2O:
vypočteno: C, 55,68; H, 6,34; N, 12,37, nalezeno: C, 55,68; H, 6,14; N, 12,16.
Hmotová spektroskopie (ES -, m/z) 429 (100%, M'
- 1) • ·
(249) (250) (247). n-Butyllithium (1, 6M v hexanu) (22,3 ml, 35,7 mmol) se během 20 minut přikape k roztoku (2R)-(-)-2,5-dihydro-3,6dimethoxy-2-(1-methylethyl)pyrazinu (5,8 ml, 6,0 g, 32,4 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) ochlazenému na -75 °C tak rychle, aby teplota nepřekročila -72 °. Reakční směs se míchá při
-75 °C 1 hodinu a během 30 minut se přidá roztok 2,6-di-tbutyl-4-methoxyfenyl-2-butenoátu (Suzuck a kol. Liebigs Ann. Chem. str. 51-61 (1992)) (9,9 g, 32,5 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) tak aby teplota během přidávání nepřekročila -72 °C. Reakční směs se udržuje při teplotě -75 °C 1,5 hodiny a při -75 °C se přidá roztok ledové kyseliny octové (6 ml) v tetrahydrofuranu (25 ml) a roztok se ohřeje na teplotu místnosti. Roztok se nalije do 101 roztoku chloridu amonného (300 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 250 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 200 ml), suší nad síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbylý olej • ·
353 se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (20% heptan v dichlormethanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě svěrle žlutého oleje (13,5 g, 85 %) :
[a]3 22- 64 ° (c 0,22, methanol·);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 2962, 2873, 2840, 1757, 1697, 1593, 1460, 1433, 1366, 1306, 1269, 1236, 1187, 1157,
1126, 1063, 1038, 1011, 970, 924, 892, 867, 846, 831, 797, 773, 754;
H NMR (deuterochloroform) 5 6,85 (2H, s), 4,21 (1H, t, J =
3, 5) , 3, 98 (1H, t, J = 3,5 ), 3,79 (3H, s), 3,71 (3H, s) , 3, 69
(3H, s) , 3, 15 (1H, dd, J - 17,8, 7, 9) , 2,86 -2,81 (1H, m) , 2, 58
(1H, dd, J = 17,8, 5, 9) , 2, 28-2,19 ( 1H, m), 1,33 (18H, s) , 1, 02
(3H, d, J = 6,8), 0,70 (6H, dd, J = 13, 6,8)
(248). Roztok (247) (22,4 g, 45,8 mmol) v acetonitrilu (300 ml) a 0,25N kyseliny chlorovodíkové (366 ml, 2 ekvivalenty) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 4 dny. Acetonitril se odpaří za sníženého tlaku a k vodné fázi se přidá diethylether (250 ml). pH vodné vrstvy koncentrovaného roztoku (32%) se extrahuje diethyletherem se upraví na pH 8-9 pomocí a vrstvy se odpaří. Vodná vrstva (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku.Zbylý olej se čistí pomocí vekmi ryvhlé chromatografie na silikagelu (2% methanol v dichlormethanu) čímž se získá požadovaný produkt ve formě světle žlutého oleje (8,2 g, 45 %) :
[a]D 20 + 20 0 (c 0,26, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3394, 3332, 3000, 2962, 2915, 2877, 2838, 1738, 1697, 1593, 1453, 1430, 1419, 1398,
1367, 1304, 1273, 1251, 1221, 1203, 1183, 1126, 1063, 1025,
996, 932, 891, 866, 847, 800, 772, 745;
354
H NMR (deuterochloroform) δ 6,85 (2H, s), (3H, s), 3,72-3,69 (1H, m) , 3,05-2,85 (1H,
m) , 1,32 (18H, s), 0,93 (3H, d, J = 7);
3,79 (3H, s), 3,74
m) , 2,67-2,50 (2H,
Analýza pro C22H35NO5:
vypočteno: C nalezeno: C,
67,15; H,
8,96; N, 3,56,
67,20; H, 9,20; N, 3,70.
(249). Roztok (2S,3S)-5-[2,6-dí-t-butyl-4-methoxyfenyl]3methylglutamátu (248) (8,0 g, 20,3 mmol) v 5N kyselině chlorovodíkové (200 ml) se zahřívá 2 hodiny k varu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v cyklohexanu (čtyřikrát) a odpaří do sucha (čtyřikrát), čímž se získá bílá pevná látka (7,9 g, 93 %): teplota tání 230 °C;
[cč] o20 + 22 0 (c 0,27, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3423, 2964, 1755, 1593, 1514, 1456, 1421, 1371, 1303, 1259, 1201, 1179, 1138, 1106,
1060, 966, 926, 861, 790, 710;
:H NMR (monodeuteromethanol) δ 6,76 (2H, s), 4,02 (1H, d, J =
3,7), 3,67 (3H, s), 3,05-2,85 (1H, m), 2,80-2,55 (2H, m), 1,22 (18H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,3);
“C NMR (monodeuteromethanol) δ 174,5, 171,4, 158,6, 145,2,
143, 1, 113,2, 58,3, 56,3, 39, 8, 36, 9, 32,5, 16,6;
Analýza pro C21H34C1NO5:
vypočteno: C, 60,64; H, 8,24; N, 3,37, nalezeno: C, 60,80; H, 8,40; N, 3,40.
(250), Diisopropylethylamin (4,1 ml, 3,04 g, 23,5 mmol, 1,25 ekvivalentu) a anhydrid kyseliny ftalové (3,5 g, 23,6 mmol, 1,25 ekvivalentu) se přidá k roztoku (2S,3S)-5-[2,6-di-t-butyl4-methoxyfenyl]3-methylglutamátu (249) (7,8 g, 18,6 mmol) v • · · ·
355 ··· · *· · toluenu (300 ml), a vzniklá směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří do sucha a vzniklý olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (2% methanol v dichlormethanu) za získání požadovaného produktu ve formě bílé pěny (8,35 g, 87 %) :
[a]0 2°~ 20 0 (c 1,04, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3480, 2968, 2880, 1753,
1721, 1594, 1462, 1422, 1388, 1303, 1263, 1216, 1183, 1148,
1062, 1003, 933, 899, 755, 723;
NMR (deuterochloroform) δ 7,92-7,87 (2H, m) , 7,78-7,73 (2H,
m) , 6,84 (2H, s), 4,95 (1H, d) , 3,78 (3H, s), 3,30-3,05 (2H, m) , 2,85-2, 65 (1H, m), 1,30 (18H, s), 1,13 (3H, d) .
Φ φ φ · φ φφφ φφφφ · φ φ · φφ ·Φ
(250)
(252)
(257) (256) • ·
357 (251). Ro ztok aminokyseliny (250) (1,2 g, 2,35 mmol) v suchém diethyletheru (10 ml) se reaguje s chloridem fosforečným (0,52 g, 2,5 mmol) 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zahustí a několikrát se přidá toluen a znovu se odpaří do sucha. Vzniklý chlorid kyseliny se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a dichlormethanu (5 ml) a ochladí se na 0 °C. K roztoku se přidá t-butyl-1-(benzyloxykarbonyl)hexahydro-3-pyridazinkarboxylát (0,753 g, 2,35 mmol, 1 ekvivalent) a N-ethylmorfolin (3 ml) Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se převede do dichlormethanu (30 ml). Roztok se promyje IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Vzniklá bílá pěna se čistí na silikagelu (0-2% methanol v dichlormethanu) za získání požadované sloučeniny 251 ve formě světle žluté sklovité pevné látky (740 mg, 39 I):
[a] d20 - 22 0 (c 0,42, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3441, 2966, 1725, 1693, 1386, 1255, 1221, 1186, 1154, 1123, 1063, 724;
H NMR (deuterochloroform) δ 7,94-7,89 (4H, m) , 7,56-7,28 (5H,
m) , 6,84 (2H, 2s), 5,29-5,20 (2H, AB) , 4,91-4,81 (1H, m) ,
4,05-3, 88 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,75-3, 80 (1H, m) , 3,28-2,95 (2H, m) , 2,23-1,51 (6H, m) , 1,45 (9H, s), 1,31 (9H, s), 1,28 (9H, s) , 1,27 (3H, d) .
(254). Roztok chráněné kyseliny (251) (715 mg, 0,893 mmol) v acetonitrilu se reaguje s amoniumnitrátem ceričitým (1,8 g, (3 ml) 4 hodiny při teplotě (600 mg, 3,3 mmol, 3,7 hodinu.Ke směsi se přidá ekvivalentu) diethylether
3,3 mmol, 3,7 ekvivalentu) ve vodě místnosti. Přidá se mannitol a směs se míchá 1 (50 ml) a voda (30 ml) . Po usazení se vodná vrstva extrahuje diethyletherem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po chromatografií na silikagelu (10% methanol v dichlormethanu) • · 9 · · · 9 « · ·· < 9999
9 9 9 · · « 9 9 9 99
358 se získá 5-(l-benzyloxykarbonyl-3t-butoxykarbonyl-hexahydropyridazin-2-yl)karbonyl-3-methyl-4-fthalimidopentanová kyselina
(252) (360 mg, 64 %) :
[a] d20 - 49,2 0 (c 0,118, methanol).
Tento produkt se použije bez dalšího čištění (360 mg, 0,609
mmol), a hydrogenuje se v methanolu (30 ml) za použití 10% Pd/uhlí (36 mg) 3 hodiny. Reakční směs se filtruje a vzniklý roztok se zahustí za získání aminu (253) jako pěny (270 mg, 96 %) [a] d20 - 56, 1 0 (c 0,18, methanol).
Amin (253) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se chlorid fosforečný (305 mg, 1,47 mmol, 2,5 ekvivalentu) . Směs se ochladí na -5 °C a v dusíkové atmosféře se přidá N-ethylmorfolin. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zahustí a zbytek se zpracuje dichlormethanem (20 ml), studenou vodou (20 ml), IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Po usazení se vodná vrstva znovu extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbylý olej se čistí na silikagelu (1% methanol v dichlormethanu) za získání bicyklické sloučeniny (254) jako pevné látky (65 mg, 25 %):
[ct]D 20 - 77 ° (c 0,208, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3471, 3434, 2975, 2928, 1767, 1723, 1443, 1389, 1284, 1243, 1151, 1112, 720;
NMR (deuterochloroform) δ 7,94-7,69 (4H, m), 5,34-5,27 (1H,
m) , 4, 89-4, 66 (2H, m) , 3,94-3,64 (2H, m) , 3,02-2,84 (1H, m) ,
2, 34-2,19 (2H, m), 1,94-1,61 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,14 (3H,
d) ;
Analýza pro C23H27N3O6:
···· • · ··· · • ·
359 vypočteno: C, 62,57; H, 6,17; N, 9,52, nalezeno: C, 62,60; H, 6,40; N, 9,10.
(255) . Roztok bicyklické sloučeniny (254) (70 mg, 0,16 mmol) v ethanolu se reaguje s hydrazinhydrátem (0,02 ml, 4 mmol, 2,5 ekvivalentu). Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zahustí a vzniklý zbytek se převede do toluenu a znovu odpaří. Zbytek se reaguje s 2M kyselinou octovou (2 ml) 16 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje 2M kyselinou octovou (10 ml) . pH filtrátu se pomocí pevného hydrogenuhličitanu sodného upraví do bazické reakce a potom se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po čištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu (2% methanol v dichlormethanu) se získá volný amin jako pěna (50 mg, 100 %) . Amin (50 mg,
0,16 mmol) se rozpustí v dioxanu (1 ml) a vodě (0,25 ml) a reaguje s hydrogenuhličitanem sodným (0,034 g, 0,04 mmol) a potom benzoylchloridem (0,047 ml, 0,40 mmol, 2,8 ekvivalentu). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem (15 ml). Organický roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (2% methanol v dichlormethanu) se získá benzamid 255 jako pěna (67 mg, 100 %):
1H NMR (deuterochloroform) δ 7,89-7,39 (5H, m), 6,79 (1H, d) ,
5, 32-5,20 (1H, m) , 4,98-4, 82 (1H, m) , 4,75-4, 64 (1H, m) , 3,843,65 (1H, m) , 3, 09-2,89 (1H, m) 2,45-2,18 (2H, m) , 2,00-1,61 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,28 (3H, d).
(257). Roztok dichlormethanu t-butylesteru 255 (67 mg, 0,16 mmol) v (1 ml) se při 0 °C reaguje s kyselinou trifluoroctovou (1 ml). Vzniklý roztok se míchá 15 minut při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se zahustí, zbytek se převede do suchého dichlormethanu (2 x 2 ml) a směs se znovu zahustí (dvakrát).Zbytek se krystalizuje z diethyl···· ·· ···· • · · · ·· ·· · · · · · «
360 etheru. Po filtraci sraženiny se získá volná kyselina 255 jako šedá pevná 0,11 mmoli, hydrofuranu 18 (1992);
látka (40 mg, 70 %). Roztok kyseliny (40 mg,
N-allyloxykarbonyl-4-amino-5-benzyloxy-2-oxotetra(Chapman, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, str. 61539 mg, 0,13 mmol, 1,2 ekvivalentu) a (Ph3P)2PdCl2 (3 mg) ve směsi se suchým dichlormethanem (1 ml) a suchým dimethylformamidem (0,2 ml) se po .kapkách reaguje s n-Bu3SnH (0,089 ml, 0,33 mmol, 3 ekvivalenty). Vzniklý roztok se míchá 10 minut při 25 °C a potom se přidá 1-hydroxybenzotriazol (36 mg, 0,266 mmol, 2,4 ekvivalentu). Směs se ochladí na 0 °C a přidá se ethyldimethylaminopropylkarbodiimid (31 mg, 0,16 mmol, 1,5 ekvivalentu). Po 10 minutách míchání při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem (20 ml) a vzniklý roztok se postupně promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2x5 ml), 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 5 ml) anasyceným vodným roztokem chloridu sodného suší se nad síranem hořečnatým a zahustí Po velmi chromatografií na silikagelu (2% methanol v (5 ml) , rychlé dichlormethanu) se získá směs diastereoisomerů (256) ve formě šedé pevné látky (50 mg, 82 %). Tento produkt (256) se použije přímo bez dalšího čištění (50 mg, 0,091 mmol) a hydrogenuje se v methanolu (5 ml) za použití 10% Pd/uhlí (30 mg) 24 hodin. Reakční směs se filtruje a vzniklý roztok se zahustí. Po velmi rychlé chromatografií na silikagelu (2-20% methanol v dichlormethanu) se získá sloučenina 257 (9 mg, 21 %) ve formě bílé pevné látky:
NMR (perdeuteromethanol) 5 7,88-7,29 (5H, m) , 5,18-4,99 (1H,
m) , 4,59-4,35 (3H, m) , 4,26-4,11 (IH, m) , 3,65-3,41 (2H, m) ,
3,18-2,91 (1H, m) , 2, 62-1,47 (BH, m) , 1,29-1,00 (3H, 2d) (směs acetalu a poloacetalu).
Hmotová spektroskopie (ES -) 457.
361 ···· • ·· ·
CO2Bn
PhCONHNH2 (258)
-NH
PhCO-K
H (259) co2h
PhCC^N^^Y^Y H o ČO2-, ř-Bu
*CO2Bn
ΡηθΟ-Ν<,^γ'Νχγ
H Q CO^í-Bu
PhCO-
(265)
(259). Benzylakrylát (1, 13 ml, 7,34 mmol) se přidá k míchané suspenzi benzoylhydrazinu (285) (1,0 g, 7,34 mmol) v isopropanolu (28 ml). Směs se zahřívá 20 hodin k varu, ochladí se na teplotu místnosti a potom se zahustí. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (20% ethylacetát v dichlormethanu) za získání sloučeniny 259 (1,098 g, 50 %) jako oleje, který krystalizuje stáním: teplota tání 65 °C;
···· • ·· · • ·
362
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3283, 1723, 1644, 1316,
1201, 1156;
NMR (deuterochloroform) δ 8,32-8,18 (1H, m) , 7,81-7,70 (2H,
m) , 7,57-7,23 (8H, m) , 5, 36-4, 92 (1H, širokým), 5,11 (2H, s),
3,26 (2H, t, J = 6,5), 2,59 (2H, t, J = 6,5);
13C NMR (deuterochloroform) δ 172,12, 167,27, 135, 65, 132,54,
131,66, 128,45, 128,10, 128,06, 126,84, 66,31, 47,33, 33,31;
Analýza pro Ci7HieN2O3:
vypočteno: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39, nalezeno: C, 68,42; H, 6,10; N, 9,38.
Hmotová spektroskopie (ES +) 321 (M + Na, 38%), 299 ÍM' + i,
100) .
(260). Roztok (3S)-l-benzyl-3-t-butyl-hexahydropyridazin1,3-dikarboxylátu (Hassall a kol. J. Chem. Soc. Perkin 11 str. 1451-1454 (1979)) (925,3 mg, 2,89 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4,0 mmol) v 1,93M toluenovém roztoku fosgenu (17,96 ml, 34,7 mmol) se míchá 45 minut při teplotě místnosti, potom se odpaří za vzniku žluté pevné látky. K této pevné látce se přidá toluen (18 ml), hydrazid (259) (861,6 mg, 2,89 mmol) a diisopropylethylamin (0,70 ml, 4,0 mmol) . Směs se míchá při teplotě místnosti 2,75 hodiny, potom se zahustí. Zbytek se převede do ethylacetátu, dvakrát promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou, solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získána 2,15 g surové látky. Po velmi rychlé chromatografií (40% ethylacetát v hexanu) se získá 1,65 g (89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny: teplota tání 40 °C;
[a]
55,78 ° (c 0,40, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3436, 2930, 1@33, 1689, 1455, 14121 1367, 1258, 1156, 697;
• · · · • · • · · to • to • · ··· · · to · • · · to ·· · ···· · ·· ··· ··· ··· · to· · ·· ··
363 2Η NMR (deuterochloroform) δ 8, 54-8,23 (0,5H, m) , 7,97-7,09 (15,5H), 5,16-4,80 (4H, m) , 4, 66-4,32 (1H, m) , 4,24-3,55 (3,3H,
m) , 3,50-3,26 (0,4H, m) , 3,19-2,49 (2,3H, m) , 2,11-1,43 (6H,
m) , 1,32-1,05 (7H, m) ;
Analýza pro CjRuoNjOg, 0, 5 H;O:
vypočteno: C, 64,31; H, 6,32; N, 8,57, nalezeno: C, 64,18; H, 6,27; N, 8,56.
Hmotová spektroskopie (ES +) 662 (M + Na, 84%), 645 (M+ + 1,
100) , 384 (77) .
(261) . Roztok sloučeniny 260 (1,59 g, 2,47 mmol) v methanolu (142 ml) se reaguje s 10% palladiem na uhlí (230,0 mg) a míchá ve vodíkové atmosféře 1,5 hodiny. Směs se filtruje a rozpozuštědlo se odpaří za získání 1,04 g (100 %) bílé pěny. Ta se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění: teplota tání < 40 °C;
[ajr26+ 1,6 0 (c 0,26, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3422, 2977, 2986, 1728, 1677, 1486, 1445, 1396, 1369, 1309, 1228, 1155, 916, 716;
2H NMR (deuterochloroform) δ 10,0-9,7 (1H, široký m), 7,86 (2H, d, J = 7, 5), 7, 62-7,38 (3H, m) , 7,3-5,6 (2H, široký m) , 4,57 (1H, široký d, J = 4,0), 4,05-3,77 (2H, m), 3,00-2,82 (1H, m),
2, 80-2,43 (3H, m) , 2,20-2,03 (1H, m) , 2,00-1, 47 (1H, m) , 1,621,14 (11H, m) ;
13C NMR (deuterochloroform) δ 175, 00, 171, 17, 167, 62, 160, 68,
132,39, 131,77, 128,67, 127,38, 82,27, 54,38, 48,04, 46,35, 33, 62, 28,02, 25, 68, 21, 61.
Hmotová spektroskopie (ES +) 443 (M + Na, 68%), 421 (M+ + 1), 100), 365 (50) , 131 (61) .
• · · ·
364 (262). K roztoku aminokyseliny 261 (1,012 g, 2,41 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (26 ml) se při 0 °C přidá Nethylmorfolin (597 μΐ, 4,69 mmol), a chlorid fosforečný (651,3 mg, 3,12 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 15,5 hodiny. Směs se zahustí a zbytek se převede do ethylacetátu, dvakrát promyje 1M -kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Po velmi rychlé chromatografií (20% ethylacetát v dichlormethanu) se získá 727,3 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny:
[cc]D 2b + 51,0 0 (c 0,20, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3436, 2979, 1733, 1670, 1483, 1437, 1420, 1299, 1243, 1156;
ΤΗ NMR (deuterochloroform) 5 8,70 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J =
7,0), 7,57-7,32 (3H, m) , 5,08 (1H, dd, J=2,5, 5,5), 4,59-4,43 (1H, m) , 4,08-3,69 (3H, m) , 3,07-2,84 (1H, m) , 2,57-2,35 (1H,
m) , 2,34-2,14 (1H, m) , 2,07-1,43 (3H, m), 1,48 (9H, s);
13C NMR (deuterochloroform) δ 172,41, 169,04, 166,35, 158,35,
132,24, 132,03, 128,61, 127,31, 62,77, 55,41, 54,07, 41,57,
32,21, 28,04, 24,97, 20,37;
Analýza pro C2oH26N405:
vypočteno: C, 59,69; H, 6,51; N, 13, 92 Z
nalezeno: C, 59,53; H, 6,53; N, 13,84.
Hmotová spektroskopie (ES +) 425 (M + Na, 71%) , 403 (M+ + 1,
100), 145 (41).
(263). Roztok esteru 262 (720,0 mg, 1, 80 mmol) ve směsi 1:1
dichlormethan a kyselina trifluoroctová (150 ml) se míchá 1,3 hodiny v suché atmosféře. Roztok se potom odpaří ve vakuu, • · · ·
365 převede se diethyletheru a znovu odpaří. Tento postup se opakuje šestkrát za získání surového produktu jako bílé pevné látky. Produkt se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (5% methanol v dichlormethanu) za získání 520,0 mg (83 i) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny:
[cc]d 25 + 59, 5 0 (c 1,82, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3435, 3266, 2956, 1732, 1664, 1524, 1486, 1440, 1302;
2H NMR (deuterochloroform) δ 9,13 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 7,5), 7,57-7,32 (3H, m) , 5,27-5,16 (1H, m) , 4, 62-4, 43 (1H, m) , 4,09-2,70 (3H, m) , 3,14-2,89 (1H, m) , 2,59-2,43 (1H, m) , 2,382,20 (1H, m) , 2,14-1,89 (1H, m) , 1,82-1,59 (2H, m) ;
ljC NMR (deuterochloroform) δ 173,65, 172,28, 166, 44, 158, 42,
132,44, 131,31, 128,61, 127,39, 54,83, 54,01, 42,11, 31,79,
24,42, 20,29;
Hmotová spektroskopie (ES -) 345 (M - H+, 100%), 161 (45) .
(264). K roztoku kyseliny 263 (300,0 mg, 0,87 mmol) a (2RS,3S)3-allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu (Chapman, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2, str. 615-18 (1992)) (277,6 mg, 0,95 mmol)v suchém dichlormethanu (2,5 ml) a a suchém dimethylformamidu (2,5 ml) se při teplotě místnosti přidá bis(trifenylfosfin)palladiumchlorid (13,0 mg), potom trin-butylcínhydrid (466,0 μΐ, 1,73 mmol). Reakční směs se míchá 5 minut, potom se přidá 1-hydroxybenzotriazol (234,1 mg, 1,73 mmol) a směs se ochladí na 0 °C a přidá se hydrochlorid 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (204,5 mg, 1,04 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16,5 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se 1M roztokem hydrogensíranu sodného, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (5% methanol ···· ·· ···· » · ·
B · ·· ··· · í • · 4 ·· ·· • · · · • · · · · • · · · •·· · ··
366 v dichlormetanu) za získání 358,3 mg (77 %) v názvu jako bílé pevné látky:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3435, 1791, 1665, 1526, 1421, 1285;
:Η NMR (deuterochloroform) δ 8,76 a 8,49 (1H, 2 x s), 7,92-7,73 (2H, m) , 7,62-7,24 (8,5H, m) , 6,86 (0,5H, d, J = 8,0), 5,53 a 5,33 (1H, d, J = 5,5, s), 4, 95-4,34 (5H, m) , 4, 04-3,54 (3H, m) , 3, 03-2, 64 (2H, m) , 2,49-2,14 (2H, m) , 2,11-1,46 (4H, m) ;
Hmotová spektroskopie (ES +) 558 (M + Na, 100%), 536 (M' + 1,
78), 404 (58) .
(265). Směs sloučeniny 264 (350,0 mg, 0,65 mmol), 10% palladia na uhlí (350 mg) a methanolu (36 ml) se 6,5 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se diethylether a rozpouštědlo se znovu odpaří. Tento postup se opakuje čtyřikrát a získá se 283 mg (97 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé krystalické látky: teplota tání dekarboxylátu výše 140 °C;
[a]D 2b + 33,5 0 (c 0,18, methanol) .
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3428, 1663, 1528, 1487, 1437, 1288;
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,56 (1H, s), 8,71-8,57 (1H, m) , 7,88-7,81 (2H, m) , 7, 65-7, 46 (3H, m) , 4, 97-4,85 (1H,
m) , 4,38-4,0 (3H, m) , 3, 88-3,52 (3H, m) , 2,91-2,71 (2H, m) , 2,50-2, 38 (1H, m) , 2,35-2,21 (1H, m) , 2,10-1,94 (1H, m) , 1,931,49 (3H, m);
13C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 173,66, 172,49, 169,97,
169,89, 164,96, 157,62, 132,35, 131,85, 128,39, 127,32, 53,81,
52, 69, 40, 90, 33,17, 31, 60, 24,40, 24,13, 19,24;
sloučeniny uvedené
Hmotová spektroskopie (ES -) .
···· ·· ····
367 * • · · • · · <
• · · · · • · · · • ·· * ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· r1
NHZ
BOC-N CO2H DCHA H
Phth- N CO2H
H
NHZ
1) PCI5 (266)
2) ZN^ HN^J i
O2H-BU
Phth
HNTX
ZNK
Qj-f-Bu (268) j F
Phthhf^Y^ ;o2-(-bu (267) (266). Roztok dicyklohexylamonné soli kyseliny (2S) 3-benzyloxykarbonylamino-2-tert-butoxykarbonylaminopropionové (3 g, 5,8 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se čtyřikrát promyje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Vzniklý olej se rozpustí v suchém dichlormethanu (35 ml), ochladí se na 0 °C a reaguje s kyselinou trifluoroctovou (35 ml). Tento roztok se 1,5 hodiny míchá při 0 °C, potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá dichlormethan (50 ml), který se potom odstraní ve vakuu. Tento postup se opakuje šestkrát za získání bílé pevné látky. Bílá pevná látka se suspenduje v toluenu (50 ml), reaguje se s práškovým anhydridem kyseliny ftalové (940 mg, 6,35 mmol) a 18 hodin se zahřívá k varu. Vzniklý roztok se zahustí za získání oleje, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (2-10% methanol/dichlormethan) za získání sloučeniny 266, 2,01 g (94 %) jako bílého prášku:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3600-2500 široký, 1776, 1714, 1530, 1469, 1455, 1392, 1263, 1131, 722;
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,83 (2H, m) , 7,72 (5H, m) , 5,41 (1H, m) , 5,03 (2H, s) , 3,90 (2H, m) ;
(2H, m) , 7,29
368
Hmotová spektroskopie (ES-), 367 (Μ - 1).
(267) . Suspenze kyseliny 266 (1,32 g, 3,58 mmol) v suchém etheru (37 ml) se reaguje s chloridem fosforečným (1,04 g, 5 mmol) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se filtruje a odstraní se nezreagovaný chlorid fosforečný, potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá suchý toluen (25 ml) a odpaří se do sucha. Tento postup se opakuje několikrát. Vzniklý olej se rozpustí v suchém dichlormethanu (25 ml), ochladí se na 0 °C a reaguje se s roztokem (3S) t-butyl 1-benzyloxykarbonylpyridazin-3-karboxylátu (1,15 g, 3,58 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml) a potom v 5% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) . Směs se rychle míchá 20 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem (100 ml) a okyselí se 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Organická vrstva se dvakrát promyje zředěným roztokem kyseliny chloovodíkové, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Vzniklý olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (2-20% ethylacetát/dichlormethan, potom 10-20% methanol/dichlormethan) za získání sloučeniny (267), 1,25 g (52 %) jako bílého prášku:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3367, 2955, 1722, 1517, 1455, 1387, 1369, 1251, 1153, 721;
NMR (deuterochloroform) δ 7,81 (2H, m) , 7,74 (2H, m) , 7,63 (IH, široký s), 7,31 (10H, m) , 5, 46-4,76 (5H, m) , 4,07-3,54 (4H, m), 2,4 (1H, m), 2,0-1,6 (3H, m), 1,40 (9H, s) ;
Hmotová spektroskopie (ES+), 671 (M + 1), 693 (M + Na).
(268) . Roztok esteru 267 (50 mg, 0, 074 mmol) v methanolu (15 ml) se reaguje s 10% palladiem na uhlí (50 mg) a hydrogenuje se za normálního tlaku 24 hodin. Směs se evakuuje a odstraní se tak vodík, a potom se reaguje s 37% vodným formaidehydem (18 mg, 0,22 mmol) a míchá se v dusíkové atmosféře 2 hodiny. Směs se filtruje, odpaří do sucha a produkt se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (4-100% ethyl acetát/dichlormethan) za získání sloučeniny 268 14,5 mg (48 %) jako oleje:
• · • · ·
369 ;H NMR (deuterochloroform) δ 7,85
(1H, dd, J = 10, 5) , 4,99 (1H, dd,
J = 10, 6) , 3,49 (1H, dd, J = 14,
3,24 (1H, dd, J = 14, 10, 2), 3,17
1,46 (3H) , 1,51 (9H, s);
(2H, m) , 7,71 (2H, m) , 5,78
J = 6, 1, 1,5), 4,07 (1H, d,
5) , 3,39 (1H, d, J - 10, 3), (2H, m) , 2,39 (1H, m) , 1,84Hmotová spektroskopie (ES+), 415 (M + 1), 437 (M + Na).
Sloučeniny 280-283 se připraví ze sloučeniny 212b podobným způsobem, jako se připraví sloučenina 226e. Sloučeniny 284-287 se připraví podobným způsobem, jako se připraví sloučenina
217e.
283
N • · ·
370
COj-f-Bu
Ailoc—N'
H O
H2N-OR r
AIÍoc-Ν''''Ύ Η N. 306
CO27-Bu
H
OR
» ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · ··· · · · · • · · · · · · ···· · • t ··· ··· ···· ·· · ·· ·*
371 (306a) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 208a kromě toho, že 2,6-dichlorfenylmethoxyamin (připravený podobným způsobem jako 306b) se použije místo semikarbazidu za získání 870 mg (kvantitativně) čirého oleje.
(306b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 208a kromě toho, že 2-(f enyl) ethoxyamin (US 5. 346 911) se použije místo semikarbazidu za získání 395 mg (kvantitativně) čirého oleje.
(307a) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 233e kromě toho, že se použije sloučenina 306a místo sloučeniny 207a za získání 23 mg (23 %) sloučeniny 307a jako bílé pevné látky.
(307b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 233e kromě toho, že se použije sloučenina 306b místo sloučeniny 207a za získání 43 mg (48 %) sloučeniny 307b jako bílé pevné látky.
(308a) se připraví ze sloučeniny 307a podobným postupem jako sloučenina 235e ze sloučeniny 234e za získání 15,2 mg (74 %) bílé pevné látky.
TH NMR (perdeuteromethanol) δ 0,9(m), l,3(s), l,7(m), l,8(m),
2,0(m), 2,l-2,2(m), 2,3(dd), 2,4-2,5(m), 2,6(m), 2,7-2,8(m),
3,l(m), 3,3(m), 3,4-3,5(m), 4,5(m), 4,9(m), 5, 1 (m) , 5,3(d),
5,4(s), 6,8(d), 7,2-7,5(m), 7,8(dd), 8,4(dd).
(308b) se připraví ze sloučeniny 307b podobným způsobem jako sloučenina 235e ze sloučeniny 234e za získání 25,2 mg (68 %) bílé pevné látky:
ΤΗ NMR (perdeuteromethanol) δ 1,2(m), l,6-l,7(m), 2,0-2,l(m),
2,2(m), 2,3(m), 2,5(m), 2,6-2,7(dd), 2,9(t), 3,0(t), 3,l(m),
3,3-3,5(m), 4,2(t), 4,25(m), 4,5(m), 5,2(t), 5,3(t), 6,7(d),
7,l-7,2(m), 7,35(dd), 7,4(m), 7,5(m), 7,8(dd), 8,3(dd).
• · · · • · · · « • · · ·· · 4
372
(212e) ^COrř-Bu H H
NH O^NH2 (301)
(302) .
Krok A: 301 se připraví podobným způsobem jako sloučenina 605a (Step A), kromě toho, že sloučenina 212e se použije místo sloučeniny 603a za získání 540 mg (34 %) bílé pevné látky.
Krok B: 302. Roztok sloučeniny 301 (50,7 mg; 0,091 mmol) v
2,8 ml směsi methanol/kyselina octová/37% vodný formaldehyd (5:1:1) se míchá 5,5 hodiny při teplotě místnosti a reakční směs se odfiltruje a zahustí na 0,7 ml ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 3 ml acetonitrilu a zahustí se na 0,7 ml (třikrát), rozpustí se v toluenu a zahustí na 0,7 ml ve vqakuu (dvakrát) a odpaří do sucha. Po chromatografií (velmi rychlá, SiO2, 5% isopropanol/dichlormethan) se získá sloučenina 302 (45,5 mg,
%) jako bílá pevná látka:
• ·
• · • · • · • · • ·
373 :H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 1,0-1,15(m, 2H) , l,4(s,
9H) , l,65(m, 2H) , l,9-2,l(m, 2H) , 2,15-2,4(m, 3H) , 2,55(m, 1H) ,
2,7-3,0(m, 2H) , 4,3-4,6(m, 2H) , 4,9(m, 1H) , 5,2(m, 1H) , 7,47,6(m, 2H) , 7,8-8,0 (m, 2H) , 8,6(m, 1H) , 8,8(m, 1H) , 9,4(s, 1H) .
(304a).
Krok A: Roztok sloučeniny 302 (90 mg; 0,18 mmol) v 10 ml methanolu se reaguje s trimethylorthoformiátem (1 ml) a hydrátek kyseliny p-toluensulfonové (5 mg; 0,026 mmol) a reakční směs se míchá 20 hodin. K reakční směsi se přidají 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zahustí se ve vakuu. Zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 80 mg sloučeniny 303a.
Krok B: 303a se rozpustí ve 2 ml kyseliny trif luoroctové a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se rozpustí v dichlormethanu a zahustí se ve vakuu (třikrát). Po velmi rychlé chromatografií (SiCy, II až 3% methanol/dichlormethan) se získá 43 mg (64 I) sloučeniny 304a jako bílé pevné látky:
NMR (deuterochloroform) δ 1,55-1 , 8 (m, 2H) , 1,9-2,15(m, 4H) ,
2,25-2,5(m, 2H) , 2,7-3,3( m, 4H) , 3, 45, 3, 6 (s, s, 3H), 4,4,
4,75 (2m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 4, 95, 5, 4 (t, d, 1H) , 5, 1-5,2(m, 1H) ,
6, 45, 7,05(2d, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H), 7,5(m, 1H) ,
7,85 (m, 2H) .
Příklad 11
Sloučeniny 214e, 404-413, 415-445, 446-468, 470-491, a 493-499 se připraví tak, jak je popsáno v příkladu 11 a tabulce 7.
• · · ·
374 ·· · • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
214e, 404-499
375
Krok A. Syntéza sloučeniny 401. TentaGel S® NH pryskyřice (0,16 mmol/g, 10,0 g) se umístí do sintrované skleněné nálevky a promyje se dimethylformamidem (3 x 50 ml), 10% (obj em/obj em)
N, N-diisopropylethylaminem v dimethylřormamidu (2 x 50 ml) a nakonec dimethylformamidem (4 x 50 ml). K pryskyřici se přidá dostatečné množství dimethylformamidu, aby se získala suspenze a následuje sloučenina 400 (1,42 g, 2,4 mmol, připravená z t-butylesteru kyseliny (3S)-3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)-4oxobutanové podle A. M. Murfy a kol. J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (Η0ΒΤ-ΗΌ;
O, 367 g, 2,4 mmol), O-benzotriazol-1-yl-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU; 0,91 g, 2,4 mmol), a N,N-diisopropylethylaminu (0,55 ml, 3,2 mmol) . Reakční směs se protřepává přes noc při teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se izoluje na sintrované skleněné nálevce pomocí filtrace za sání a promyje se dimethylformamidem (3 x 50 ml) . Nezreagované aminoskupiny se potom ochrání reakcí pryskyřice s 20% (objem/objem) acetanhydrodem/dimethylformamidem (2 x 25 ml) přímo na nálevce (promývání 10 minut). Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3 x 50 ml) a dichlormethanem (3 x 50 ml) a potom se suší přes noc ve vakuu za získání 401 (11,0 g, kvantitativní výtěžek).
Krok B. Syntéza sloučeniny 402. Pryskyřice 401 (6,0 g, 0,16 mmol/g, 0,96 mmol) nabobtná na sintrované skleněné nálevce promytím dimethylformamidem (3 x 25 ml). Chránící skupina Fmoc se potom rozštěpí pomocí 25% (objem/objem) piperidin/dimethylformamid (25 ml) po dobu 10 minut (občasné míchání) a potom pomocí čerstvého piperidinového činidla po dobu 20 minut (25 ml). Pryskyřice se potom promyje dimethylformamidem (3 x 25 ml), potom N-methylpyrrolidonem (2 x 25 ml) . Po přenesení pryskyřice do 100 ml baňky se přidá N-methypyrrolidon, čímž se získá suspenze, potom se přidá sloučenina 212f (0, 725 g, 1,57 mmol), HOBT-H2O (0,25 g, 1,6 mmol), HBTU (0,61 g, 1,6 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,8 mmol). Reakční směs se protřepává přes noc při teplotě místnosti • · · · • ·· · • 9
376 pomocí třepačky. Pryskyřice se zpracuje a uzavře pomocí 20% směsi (objem/objem) acetanhydrid v dimethylformamidu tak, jak je popsáno pro sloučeninu 401 a získá se sloučenina 402 (6,21 g, kvantitativní výtěžek).
Krok C. Syntéza 403. Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 402 (0,24 g, 0,038 mmol) za použití Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizéru. Cykly obsahující pryskyřici se promyjí dimethylformamidem (3x1 ml), chránící skupiny se odstraní pomocí 25% směsi (objem/objem) piperidinu v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 minut, potom čerstvým činidlem (1 ml) po dobu 10 minut za získání pryskyřice 403. Tato pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a Nmethypyrrolidonem (3 x 1 ml).
Krok D. Způsob 1. (409). Pryskyřice 403 se acyluje pomocí 0,4M roztoku thiofen-3-karboxylové kyseliny a 0,4M HOBT v Nmethypyrrolidonu (1 ml), a roztoku 0,4M HBTU v Nmethylpyrrolidonu (0,5 ml) a roztoku Ι,βΜ N,N-diisopropylethylaminu v N-methypyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se třepe 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Nakonec se pryskyřice promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1 ml), a suší se ve vakuu. Z pryskyřice se odštěpí aldehyd a celkově se odstraní chránící skupiny reakcí se směsí 95% kyselina trifluoroctová/5% voda (objem/objem, 1,5 ml) 30 minut při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty přidají ke studené směsi 1:1 diethylether:pentan (12 ml) a vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a dekantací. Vzniklá kulička se rozpustí ve směsi 10% acetonitril/90% voda/0-1% kyselina trifluoroctové (15 ml) a lyofilizuje se za získání surové sloučeniny 409 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí pomocí semipraparativní RPHPLC s kolonou Rainin Microsorb™ C18 (5 μ, 21,4 x 250 mm) za eluce s lineárním gradientem acetonitrilu (5% - 45%) obsahujícího 0,1% kyseliny trifluoroctové (objem/objem) za 45 minut při průtoku 12 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a lyofilizují za získání sloučeniny 409 (10,8 mg, 63 %).
• · φ φ • ΦΦΦ
φ φφφφ φ φ φφ • · · · · · · · · · • · φ φ φ · • Φ · ·· ··
377
Krok D. Způsob ΙΑ. Syntéza sloučeniny 418. Následující postup je podobný způsobu 1. Pryskyřice 403 se acyluje kyselinou 4-(lfluorenylmethoxykarbonylamino)benzoovou a postup se opakuje. Skupina Fmoc se odstraní tak, jak je popsáno v kroku C a volný amin se acyluje směsí 20% (objem/objem) acetanhydrid v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M N,N-diisopropylethylaminem v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Po odštěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 418 (3,2 mg).
Krok D. Způsob 1B. Syntéza sloučeniny 447. Následující postup je podobný způsobu 1A. Pryskyřice 403 se acyluje 0,4M kyselinou 4-(1-fluorenylmethoxykarbonylamino)benzoovou. Acylační krok se opakuje jednou. Skupina Fmoc se odstraní stejně jako výše a volný amin se reaguje s ÍM methansulfonylchloridem v dichlormethanu (0,5 ml) a ÍM pyridinem v dichlormethanu (0,60 ml) 4 hodiny při teplotě místnosti. Po odštěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 447 (10,0 mg).
Krok D. Způsob 2. Syntéza sloučeniny 214e. Následující postup je podobný způsobu 1A. Pryskyřice 403 se acyluje 0,5M benzoylchloridem v N-methypyrrolidonu (1 ml) a 1,6M N,Ndiisopropylaminem v N-methypyrrolidonu (0,35 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odštěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 214e (5,1 mg, 30 %) .
Krok D. Způsob 3. Syntéza sloučeniny 427. Následující postup je podobný způsobu 1A. Pryskyřice 403 se reaguje s l,0M benzensulfonylchloridem v dichlormethanu (0,5 ml) a ÍM pyridinem v dichlormethanu (0,60 ml) 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Po odštěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 427 (7,2 mg, 40 %) .
Krok D. Způsob 4. Syntéza sloučeniny 420 podobný způsobu 1A. Pryskyřice 403 methylisokyanátem v N-methypyrrolidonu diisopropylethylaminem v N-methypyrrolidonu
Následující se reaguje (1 ml) a 0,35 ml) postup je s 0,5M
1,6M N,N2 hodiny ·· ···· ·· ·· ·· '· ·· 9 9 · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· 9 9 9 9 9 9
999 9 9· 9 99 99
378 při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Po odštěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 420 (8,3 mg, 55 %).
Krok D. Způsob 5. Syntéza sloučeniny 445. Následující postup je podobný způsobu 1A. Pryskyřice 403 se acyluje 0,27M imidazol-2karboxylovou kyselinou (1 ml) ve směsi 2:1 dimethylformamid : voda (s 1 ekvivalentem N,N-diisopropylethylaminu) a 1M hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) ve směsi 2:1 N-methypyrrolidon/voda (0,35 ml) 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odštěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 445 (9,5 mg).
Analytické HPLC metody:
(1) Waters DeltaPak C18, 300A (5μ., 3,9 x 150). Lineární gradient acetonotrilu (5% - 45%) obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 mi/min.
(2) Waters DeltaPak C18, 300A (5μ, 3,9 x 150 mm) . Lineární gradient acetonotrilu (0% - 25%) obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/min.
(3) Waters DeltaPak C18, 300A (5μ, 3,9 x 150 mm). Izokratická eluce směsí 0,1% kyselina trifluoroctová/voda (objem/objem) pří průtoku 1 ml/min.
(4) Waters DeltaPak C18, 300A (5μ, 3,9 x 150 mm) . Lineární gradient acetonotrilu (0% - 30%) obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/min.
(5) Waters DeltaPak C18, 300A (5μ, 3,9 x 150 mm) . Lineární gradient acetonotrilu (0% - 35%) obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/min.
379
C (ΰ
Λί
Ρ
XI π!
Μ
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup min (M+H) *
CN CN CN
lD σι tn
' ιη r*
<r
CM CM
G0 cřP
Γ~ ° 66 97 .2 98
LO νο CD
ιη CD r-
ςτ
C0
'Τ ίΠ r-
Ζ7
Γ- Γ~ CD
ο ο o
Ζ ζ z
kD vo
CM CM CM
XJ XJ
ι-Η CM CN
CN CN CN
Ο o U
δ ~ δ = <5 z
°v° °<>o .—< zx
00> o o ^7
vjt
ζζ: zz:
°ν °-i>
ο m
o o
CN
• ·· · ····
··
Postup 04 C4 OJ CN
σ\ ID σ fH
ω r- cn σ (N σ
CG £ tr
>O — ,—_ i—ΐ
cí c CšO cW r-H £*- CKO
o Ή a 33 98 o σ r-ί ΟΊ
cu • • CPi f
K vo σ r-4
cn τ-H σ
co lO σ σ
co tr tr O
£ Γ** tr tr σ
0-
o Φ o tr o o O tr
Z r—4 2 z kO Z co
^4 0 CJ CO CN OJ CN -r*
> CN CG lT) Lf) CN
CN u U u
o
*r* H HO T O X 5 =
(ti o μ 4-1 Λ! 0 = o=Qo o °AS-- \_r zr o=ý^ θ o zz o° vr o=\_>° o VJ zc O=(
P Z~ o=Y \_
O 4-1 ω A 0 D //Tk /Z 7 /7 7 /Z
(O O- co σ
r—I o O o O
uy tr tr tr «3·
381 • *· ·
Postup r—í r-t !—1 T“4
χ X t-4 lT) kO cn w O) cn o
X + s 'tr
>o f-í i—1 C-J
X £ 0P 0» CTC
u x •r4 g Ρ-» CO C? σ> co CO Ηζ cn , 57 98 .21 98
X *tr o T—í O
r- o o r—(
X X X
o X lD co o
2 lO 'tr •'tr
X Γ* Γ- r-
r- o o o o
o Φ •'tr 2; lO Z X X
o CN CN CN CN CN
N > p·? ΟΛ ^r •tT CO
r-*4 o CN U o o
*r δ x
rú C 4-1 Λ1 0 δ χ Ο“ζ>Ο o ^S° XX ~?-r °-L?ý o^° O=ý é χ °x~C o Q^o Á °βχ°
c 4-) to < V7 “>P °T
o i—( CN X
CO 'Q' 'tT
····
·· · ·· · > · ·· ·
Postup i—1 1—1 1—<
ffi CA <n lD
X + s CO ^7 r- <7 m
c i—j c*P m
u XI cu •H g CO £ 66 98 . 12 53
2 P~ CA 00
kO Gů m
x: <r 00 lO
• •
oo CD
co *tr rtT lD
Γ* O
CA o
O <tr S o
Q) 2 i—i (j X
o 04 m o m
> OJ X <7
u 04 04 U
u
αι .11 “T* c = II HO
fO 0=^0 o G~ý °V% vX O V-2 o°
3 4-) x; vC
°Λ_ o=< °=<
4-> O /ř~\_ o
CO >=< W y< °
0 -o o-
. to UD r-
•—I t—í rH rH
cn ^r <3·
383 ····
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup min (M+H)* ·· ···· ·· • ••4
384
9» · · · • · ··
9·· · · • 9 · ··
Struktura | Vzorec | M. h. | HPLC RČ | HS Postup
··*· • ·
385 • · ·
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup
C •rH £
Lf) lD
CN
CO
CN lD co 'C'
CO
O
CO <2P
CO
CN
ΓΟΟ
Γtn o
i—M
Lfl co
O ko »-Ul uo
CM
O
LT)
CM o
in
O lt>
rO
O n
CM
U
C*5
CO
CN o
uf)
O
CO «r ω
co
O
Z
CM uO
CN u
ω
CM r<N ···»
386
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup min (M+H)* σ')
CM
O ιΩ
O kO *3·
CM ďP co cn cP
CO σ\ co tr>
op co cn kO kO
C*p co
LO
Γ* r* ω
co
O ιΩ
Z ιΩ kO
O S °V°
CM •^r
ΓΩ kO
O
Z
O
CM r-~í o
°z
z
ΓΜ σϊ
CM ιΩ
O ιΩ o
un
CO
O
Lf)
Z rCM m
CM
U
X
o m
•9Γ kO kO σ\ ιΩ r*
O
LQ
X ιΩ
CM
X
CM
U nz u“
2X m
Μ-
387
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup • · · · e ·
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup • ·
9···
389
9 9 « • · ·· • 9 9 · 1 a
Ρ
-P tn o
Ch
-b £
o f—i lD co
ΓΊ
Lf) ro lD >u £
u
Ch tn <o o
CO cn *3
CO σ\
CA*
O 00 rH O) kO
CM
Lf) σ\ o
m co uD m
lD kO lO mo o
tn u
Φ o
N >
ΓO
LD rnj σΐ
CM
O r—
O un
Γη)
U cm
LQ t—
O •c cm
CM
CM
O
O
P
P
-P p;
P ρ
4J ω
O £
<n o
=3· rH 'TC nj
M·
-M
390
Postup r—1 <—1 lD
r— o tD
cd X m r—i m
2 + X lO LD
___,
>ο r-“l LD t—I
Λ £ 0^ áP
υ 2 Qj 2 •1“t £ . 12 90 g S —.. co CTi Γ
m i—t σι lh
lD «—i
2 lD
kO η
2 ΓΊ LT) ιη
Ρ'
CO o r*
υ φ o 2 z CM rH o CD 2
Μ 0 Ν CM X 22C CM T
> CM O 21H i—( u
u
X ΓΊ “Γ X Γ
0=^=0 ,—k 2= O X o=v?=o O X e=W
ít3 n-č ΛΛ-ξ1
3 4-) 2 3 XT O=< XX \X
Str Q °O Cl 0 °=< X Yz
n
CD
391
si. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup c
•H s
ca ca iD <·
LD c*=
CO σ
CM
ď) ca r~O
CD o
r~~ o
O I °=ν/=ο
CD •7Γ co n
tO
CM n
op co
Οϊ
MO
LD m
r~ co ua ca cx
O m
rCM
X
CM
CM
O
O X
0^-0
r* co r—I ιΛ
CO cn
CO op co cn ca lO iZ> r—í lO
CO
O
LT>
z σ\ <M •tr
CM o
o=v/°
392
Postup Γ—1 < Γ-ί OJ
ω 2 *τ* τ“-4 CM ιΏ Γ->
4- »—4 ιΓ> ιΓ>
2
.___
>ο ί—Ί 1—{ γ—(
2 ΟΡ Ο*Ρ ο\0
ο 2 £ •Η £ w σο CO <7\ 10 98 .02 98
0-1 κ η ί-Η νο C0
ο r-
LO Ζ) χΤ
Ο ι—Η
2 1—Η Ζ) Ζ)
C0 ο ο
ο ω ο Ο ο ’Ξ'
2 2 ζ
Ρ Ο Ν > <Ν Ζ lD CN X ΡΟ CN C\l C\J
(Ν U ο υ
X “Γ
5χ 0^=0 Ο 2 οΖ-^° Ο 2 °V°
rO ΟΤ η-Γ
Μ Ρ 4-1 λ: °Ό° — ΖΧ- °U° η 2-2 ο° ο ο
ρ ρ ο=ς ο o=C 21 ο=/
4_j ω Ο-^ <Η-έ Ε>,
\=7 ν,ο
σ\ ο 1— LG
co
Postup 04 04 04 OJ
ω X Κ + 2 475 501 kD tr 'C' CD Γ tr
,
>u (X £ τ—( σΡ i—I tíP 04 CAO r—í c*P
υ η •Η g 86 LL .11 98 86 VZ
κ r- r—( »—1 kO cn
r- ro ^r CD
Λ 'tr in tr CO
'tr O m CO (—
2 r-~ •tr uO <5· tr
Γ
co ω r- o
υ O tr o* O o LD 'tr X
ω Μ X kO X X ro r—| u
ο 04 tr OJ co
> 04 C4 04 ro 2 OH 1H2
CJ 04 O O OJ o
X O X o=ý^ ^=o X O X °-Q-° _ 7^“T X O X o=Ý>=o O X
ιτ) 3 3 4-1 λ; 3 3 4-1 ω Γ/ CO° XX Ο-ζ °<X o=/ <x y °y°, y °O° o=5-s
o—
CM n tr m
1-f LO lf) LO m
ω tr tr t? t?
394
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup min (M+H)+
dP
CD σ\ dP
CM 00 vr ΟΊ lT) kO dP
CD σ\ co cO in co uD o
ko co o
sr
Z
CN
X
T—i CN O kO
ď)
O co
LO
O ’σ1
Z co
CN
X
CD
CN
U
O co
Γ o
^r
Z
CN fa
CN
CN
X
Γ—{
CM
O
·· ··
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup a
•H ro ro co
Oň ro
CN
LO ro w
c*o
CO
Cú
UO
CX=>
CD
CTi
CD σ\ co co ko o
’χΓ •q· cu uo
0Ί m
tH kO o· • ·· ·
Postup t—< ,-( r—í
+ n Lf)
ω X ΓΊ -zT L0 ’ΖΓ
E 4“ L0 *ZT r—1
S <^r
>α r—4 t—l «-Ή
c σΡ cAO oM2
u o Cu -<—i g . a 00 S ω ld cn
X r- r~ r—< T“J
'tr •'ZT
X3 *zr n
• OJ OJ co
X ’ΖΓ •^r lD
o-
Γ o- o
o o ^r ♦tz
o o 2 2 C=4 OJ
u n m u
CM OJ OJ
> 1-f f-H OJ 2
CM CM f-H
o u o
X 2
-r O X O X
O X O=ý^>=O o=Q° °v°
Π3 q-č (0
C4 0 4-) o 2* 2 Xfy °U° °V°
o Z_ zx XX
u °0 O=C
cn 0 <0 0
LL x—< LL. o o
CM n
1—l CO Ό Ό
w *zr 'tr
397
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup <0 co o
cn
CN σ\
Cul
CT) 'RT rO
2:
«-Η
O lO
CM
Cul
OJ
5i
LQ
UO <5· σι co σ\ lQ co co
CO
O
CO r*
C\0 co
Oů
CTi
Csl cn
CsJ
Ců ^r
Γ*
O ’χΓ
2:
r“l u
tD
CM
X
CM
CM ct<Cc o-uř
2 o zr
Γ co co
O ^r
M·
CM
X cn
CM
U
Γ* o
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup
4s rσ\ o
tO m
cn co •^r
CM co
CO
P •I-1
CO oP
CO <T>
cn
LQ o
o
MO ω
Γ* o
LO m
tu to
CM to
CM
O
X
O X
to cK>
co σ\ ^3* ruO
CAO
CO σ\
CM lO
ΓCO •'C rO lO cn
CM
X co
CM
O
O rsr
CM
Lf)
Γ* rO lD
Gů
CM
X
O
CM u
zr δ x °=V=O ο-ζ1 o o vz
r·· ···· ·· ·· • · · <
··· ·· ·· • 9 9 9 · • 9 9 99 · 999 9 ·
9 9 9 ·· ··
400
0,
-Ρ r—< r—1 1—f
ο
Ct!
τ—< CO co
ω X LT) uO i-4 kO
2 CO tn
X υ X CU min t—( P - s s &e p S
X σ tn *7-
CD r*· co
ΧΊ m
n cn
2 CO m
Γ- co σι
υ 0) o o O lH
X X Z m
Ui 0 CN CN cn Z
> m 04 ΙΏ
u u u
X
X O X X n *r
O -U o=\^>° o=<^ ý=o
fO o Q/V vz XX °=TZ Ζτ· °
-Ρ λ: 3 Ρ °\A° ZZL °=< VJ
4-1 Λ-ζ
C0 X) o °ó — Ů-O
23
uo kO r-
<—1 σ r~ Γ~
ω <7
····
401
Postup i—1 i r—Í < »—4
-b n CO m
ω -h -'ť' ir> CTi
s CN un Γ* m
>u r-4 r—4 I-1
ck c <*= o°
o J X -1-1 £ 25 98 Λ co % .11 98
Lf) Lf) Lf)
m r- LTJ
Xj Lf) *r Lf)
ΡΊ <7 CO
2 CN LO <7 Lf)
VJ CO O
cn o o
o o <r kO
o Lf) Z 2 2
P o m CN m
N CN X T-'
> CN lO
CN O CN u o
X
T -r o X
δ x θ=ς^>=ο δ x °N?° °=Q° °Cr° 2X
rd P □ -U QPř °ví° ΖΣ ΠΡ n 2 2 <3 o o 2X
-P 3 ο=ς °<_
P -P
ω M o >^< o
o Γ o -1- — o
X X
CO Cl o
1-í r~ r- a
cn ^7 <3*
• · · ·
Postup i—1 r—( 1,2
-t- r-í CO MO
ω x lT) CTI LT>
X + ON CN CO
£ m iT)
>o I—( r-4 rH
ctí CA®
υ Ul Ch •H £ S S 05 98 .01 98
Ctí • ♦ o
x Γ- cn i—H
r-
• CN ’ΪΓ σ
Z n 00 co
CN CN co
£ lD lT)
Γ- O LQ o lD 08
O o Stí o 2 ř“{ u Z CN O m I29N5
N > CN Z CM X ř—H CO CN
CN o «-H CN O o
£
£ O £
ro Stí 2 -i- O £ °-w=° Q-a v° O £ O=/^ O r κ °Cr° O=<^ ý=o Q-v °v^r° Z£ o=z
títí Z£ 2£
2 °=< o=(
Stí N—. )—v W
4-J ω θ-ΰ θ-ΰ 2£
\=< O=<
ω £ Έ>
tH CM rn
1—1 co CO co
M <r Ό· ^7
Postup CN r-t CN *» r-H CN r-H
co •*C*
ω X t—< ro ra
lO ra ra
>O i—1 Ϊ—(
c*P 02 cíP
LC mii 86 08 00 98 ro co
Oj • o
X r-~ r* i—4
uO ro O
X uO
cn ra Γ
! s CN LO ra ra
co CO CO
o o o
o m ra LT>
Φ 2 2 2
o rH ra »—<
o ro CN ro
N > LO ^r σ!
u u u
Ó x 5x X O X
0^0 ο-ξ1 oQ? VJT 0=^=0 0-ř0 x O ^'2-O
τΰ o o XJT zx
d zr 2ZC o=/
4-> Q—V °=<
λ; )-< o
2 //A Ad
u w ml
co \ zz XX o=/
o=< >-c> o„ x X υο I V—Z
ra kO
<—1 co ra o
w 't*
• · · ♦
9999
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup
CN
Lf) (A®
CO
ΟΊ σ\ co lD co tn co
O uf) m
n kO
CN
O
CN t_n lO
CN in
CD
O lD
Z t-H m
r* ω
co
Γ r—I uf) cn
CD dP co
CN uf) kO r—1 lH
CO
O kO
Z co
CN
co
fO •
z o
-u
lT)
Γ
CN dP
CO
0Ί
ΓO lD
Γ-* »—< lH
Ců
O uD
Z
Γ
CN
ΓΏ
CN
O
T
·· ···· 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99
Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup
CN CN ,—1
σ Γ LT) r—(
2 CD m σ iO
+ iT) r- o σ
s *3* LD
«—i r—í »~í
min dP cřP $ cřP co £ .18 ( 98%
r- σι σ r-
l ! C3 Γ* CM σ
í <7 σ\ CO
CO co
r* o CD
ί LO
co co
r- co o o
O CJ ’ςτ 2 2
2 2 5C1 r—1 (J
CN CN σ
CN X £J
CN CM U CN r-H CN
U υ u
δ i 0=3^ pt= o X O X c=Cz° X O X °Q° ,-\ Z- X O X °K°
O Z Z o xk °Cr° 21 o o 2X nK °V° 21
ZI O=< o=t °x
O < θ-ΰ
v_y o 4, x=< O X
X
m ω Γ' co
σ σ σ σ
<3*
···· • · · ·
(2 +-) υι o
X ca x
CN σ
ua >u
X u
X x
X
C •H £
op
Γ co cn σ ra r~ lD
O ua ca o
cu c+ o
N >
co
O o
ca
CN
CJ (0
ÍL +J
X
ÍL +J ca
ca ···· • · · ·
Příklad 12
Sloučeniny 605a-j, 6O5m-q, 605s, 605t, a 605v se připraví tak, jak je popsáno níže.
Slouč. č. r2
600a/103 H ch3
600b H CK2Ph
600c ch3 CH2Ph
(600a/103).
Krok A. Kyselina (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-nitrofenylamino)propionová.
Kyselina (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-aminopropionová (10 g, 49 mmol), 2-f luornitrobenzen (5,7 ml, 54 mmol), a hydrogenuhličitan sodný (8,25 g, 98 mmol) se převedou do 130 ml dimethylformamidu a zahřívají se 18 hodin na 80 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu za získání viskózního oranžového zbytku, který se rozpustí v 300 ml vody a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml) . Vodný roztok se okyselí na pH 5 • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· 9 9 9 9 9 • « ··· ···· • · · · · · · ···· · ·· · · · ··· • · · · · · · * · ·
409 pomocí 10% roztoku hydrogensíranu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují a odpaří za získání 12,64 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové amorfní pevné látky:
2Η NMR (deuterochloroform) δ 8,15-8,10 (lH,d), 7,54-7,48 (lH,t), 7,13-7,08 (1H, d) , 6, 73-6, 65 (1H, t) , 4,45-4,35 (1H,
m) , 3,9-3,8 (1H, dd) , 3,65-3,55 (1H, dd) , 1,45 (9H, s).
Krok B. Kyselina (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-aminofenylamino)propionová
Směs kyseliny (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-nitrofenylamino) propionové (12,65 g, 40,5 mmol) a 0,5 g 10% palladia na uhlí v 100 ml methanolu pod vodíkovou atmosférou při tlaku 100 kPa se míchá 4 hodiny. Roztok se filtruje přes křemelinu 545 a filtrát se odpaří ve vakuu za získání 11,45 g sloučeniny uvedené v názvu v kvantitativním výtěžku ve formě tmavě hnědé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění:
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 6,75-6,70 (3H,m), 6,65-6,58 (1H,
m) , 4,35-4,3 (1H, m) , 3,6-3,38 (2H, m) , 1,45 (9H, s).
Krok C. (3S)-2-Oxo-3-terc.butoxykarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin.
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (8,54 g, 44,5 mmol) se přidá k chladnému (0 °C) roztoku kyseliny (2S) -2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-aminofenylamino)propionové (11,95 g, 40,5 mmol) v 100 ml dimethylformamidu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se nalije do 700 ml ethylacetátu a čtyřikrát se promyje 100 ml vody. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří za získání hnědé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 3:7 ethylacetát/hexan za získání 8 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu:
• · · · » » • · 4 • · · • · · • · I • · i
410
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,78 (1H,
6,88-6, 62 (1H, m) , 6, 82-6,78 (1H, m) ,
5,7 (1H, d) , 4,55-4,45 (1H, m) , 3,95 (]
3,48-3, 40 (1H, m) , 1,45 (9H,s).
Krok D. (600a/103) . 1, OM Roztok lithiumbis(trimethylsilyl) amidu (3,4 ml, 3,4 mmol) v tetrahydofuranu se přikape k roztoku (3S)-2-oxo-3terc.butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5benzodiazepinu (0,94 g, 3,38 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydofuranu ochlazenému na -78 °C a míchá se 30 minut. K reakční směsi se potom přikape methylbromacetát (0,44 ml, 4 mmol) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se 0,3N roztokem hydrogensíranu draselného (50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solankou. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují a odpaří za získání gumy, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 3:7 ethylacetát/hexan za získání 0,98 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
s), 7,02-6,95 (1H, m) ,
6,75-6,70 (1H, m) , 5,8H, s) , 3,9-3,82 (1H, m) ,
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,15-7,07 (2H, m) , 6,98- 6, 94 (1H,
m) , 6, 88-6, 84 (1H, d) , 5, 62-5,55 (1H, d) , 4,71-4,65 (1H, d) ,
4,65-4,6 (1H, m) , 4,33-4,27 (1H, d) , (3H, s), 3,44-3,37 (1H, m), 1,4 (9H, s) 3, 96- 3,90 (1H, m) , 3, 78
(600b). Sloučenina se připraví podobným způsobem j ako je
popsáno pro přípravu sloučeniny 600a/103 (krok D), kromě toho, že se benzylbromacetát použije místo methylbromacetátu za získání sloučeniny 600b v kvantitativním výtěžku.
(600c).
Krok A. Kyselina (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-nitro3,5-dimethylfenylamino)propionová.
Sloučenina se připrav! podobným způsobem jako je popsáno pro přípravu sloučeniny 600a/103 (krok A), kromě toho, že se 2• · • · · · • · 9 9 9 9999 • · 99 99 9 · · · 9 9 • 9 999 999
9999 9 9 ·· ··
411 fluor-4,6-dimethylnitrobenzen použije místo 2-fluornitrobenzenu za získání požadované sloučeniny v 93% výtěžku.
Krok B. Kyselina (2S)-2-terč.butoxykarbonylamino-3-(2-amino3, 5-dimethylfenylamino)propionová.
(2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-nitro-3,5-dimethylfenylamino) propionová kyselina se převede na sloučeninu uvedenou v názvu v kvantitativním výtěžku tak, jak je popsáno pro přípravu sloučeniny 600a/103 (krok B).
Krok C. 2-0xo-(3S)-3-terč.butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-lH-l,5-benzodiazepin.
Roztok kyseliny (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-amino-3,5dimethylfenylamino)propionové (763 mg, 2,36 mmol) a N-methyimorfolinu (483 mg, 4,78 mmol) v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazený na 0 °C se po kapkách reaguje s isobutylchlorformiátem (352 mg, 2,5 mmol) . Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, 1 hodinu při teplotě místnosti a nalije se do ethylacetátu. Směs se promyje 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Po chromatografií (velmi rychlá, silikagel, 10% až 25% až 56 % ethylacetát/dichlormethan) se získá 490 mg (68 %) požadovaného produktu.
Krok D. (600c). (2S)-2-terč.butoxykarbonylamino-3-(2-amino-3,5dimethylfenyl-amino)-propionová kyselina se převede sloučeninu 600c, 75 %, podobným způsobem, jako se připraví sloučenina
600b.
• · · · • · · ·
412
600
1) Krok A, HCI
2) Krok B. PhCOgH
3) Krok c. r3x
Krok D
(602a).
Krok A. Bezvodý chlorovodík se probublává do roztoku methylesteru kyseliny (3S)-2-oxo-3-terc.butoxykarbonylamino2.3.4.5- tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-octové (600a/103, 4,0 g, 11,4 mmol) v 20 ml dichlormethanu 20 minut, potom se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za získání hydrochloridu methylesteru kyseliny (3S)-2-oxo-3-amino2.3.4.5- tetrahydro-lH-l,5-benzodíazepín-l-octové jako bílé pevné látky.
Krok B. Bílá pevná látka se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a přidá se kyselina benzoová (1,5 g, 12,3 mmol). Reakční směs se ochladí v lázni led/voda a reaguje se s hydrochloridem l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,4 g, 12,5 mmol), 1hydroxybenzotriazolem (1,7 g, 12,6 mmol) a diisopropylethylaminem (3,0 g, 23,2 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou a nalije se do vody. Vodná směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 0,5N vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po velmi • ·
413 rychlé chromatografií (silikagel, 10% až 30% ethylacetát/dichlormethan) se získá 3,4 g (85 %) methylesteru kyseliny (3S) — 2-oxo-3(benzoylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-loctové jako bílé pevné látky.
Krok C. (602a). Roztok methylesteru kyseliny (3S)-2-oxo-3(benzoylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-octové (200 mg, 0,57 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se reaguje s 119 mg, 1,13 mmol) a 3-fenylpropionylchloridem Reakční směs se míchá při teplotě zředí se dichlormethanem. Roztok se promyje 10% vodným roztokem chlorovodíku, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztoek chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 240 mg (87 %) 602a jako bílé pěny.
trietnylaminem (114 mg, 0, 68 mmol) . místnosti 30 minut a
Krok C. Způsob B. (602 g) . Roztok benzylesteru kyseliny (3S) — 2oxo-3-(benzoylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinl-octové (600b) (465 mg, 1,10 mmol) v dichlormethanu (5 ml) ochlazený na 0 °C se reaguje s kyselinou acetooctovou v 1 ml dichlormethanu a potom následuje pomalé přidání hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (431 mg, 2,2 mmol) v 2 ml dichlormethanu pod dusíkovou atmosférou. Po 15 minutách se reakční směs nalije do ethylacetátu, promyje se 5% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0% až 10% až 25% methanol/dichlormethan) se získá 580 mg benzylesteru kyseliny (3S)-2-oxo-3-(benzoylamino)-5acetoacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-octové jako bílé pevné látky.
Krok C. Způsob C. (602j). Energicky míchaný na 0 °C ochlazený roztok benzylesteru kyseliny ( 3S)-2-oxo-3-(benzoylamino)2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-octové (600b) (461 mg, 1,07 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2,5 ml) se reaguje s tetrahydrofuranovým roztokem (0,35 ml) methylchlorformiátu • · · · • · ·· · · · · ♦ · · · • · · · · ···· • · ·· ·· · ···· · • · · · · ··· ···· ·* · ·· · ·
414 (151 mg, 1,6 mmol) a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do dichlormethanu a promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0% až 10% methanol/dichlormethan) se získá 525 mg 602j jako bílé pevné látky.
Krok C. Způsob D. (602p). Roztok 600a/103 (400 mg, 1,1 mmol) a benzylisokyanátu (166 mg, 1,2 mmol) v 10 ml dichlormethanu a 10 ml dimethylformamidu se zahřívá 3 dny na 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (čtyřikrát) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 50% až 80% ethylacetát/hexan) se získá 440 mg (80 %) 602p jako bílé pevné látky.
Krok C. Způsob E. (602v). Roztok hydrochloridu methylesteru kyseliny (3S) 2-oxo3-amino-5-(3-fenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepin-l-octové (560 mg, 1,34 mmol), benzaldehydu (146 mg, 1,34 mmol) a octanu sodného (220 mg, 2,68 mmol) v methanolu (20 ml) se reaguje 4A molekulovými síty (2 g) a NaCNBH3 (168 mg, 2,68 mmol) . Reakční směs se míchá 2,5 hodiny, okyselí se 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a promyje se etherem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se zahustí ve vakuu za získání oleje. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0 až 35% ethylacetát/dichlormethan) se získá 250 mg (40 %) 602v jako čirého oleje.
Krok D. Způsob A.
(603a). Methylester kyseliny (3S)-2-oxo-3-benzoylamino-5-(3fenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-loctové (602a; 1,25 g, 2,57 mmol) se rozpustí v 11 ml tetrahydrofuranu, methanolu a vodě (5:5:1), reaguje se s hydrátem hydroxidu lithného (42 mg, 0,62 mmol), míchá se při teplotě místnosti 64 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu,
99 9 ·« 9 9 9 · · · · · • · ··· 9 · ·· • · 9 · 9 9 9 99 9 9 · ·· 9 9 9 9 9 9
... . ... ·· ··
415 zředí se vodou, okyselí se pomocí IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové za získání 230 mg 603a jako bílé pevné látky.
Krok D. Způsob B. (603d). Směs benzylesteru kyseliny (3S)-2oxo-3-(benzoylamino)-5-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-octové (602d; 510 mg, 1,08 mmol) a 5% palladia na uhlí (250 mg) v methanolu (10 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 0,5 hodiny. Reakční směs se filtruje a zahustí ve vakuu za získání 410 mg 603d jako bílé pevné látky.
Sloučeniny z tabulky 8 se připraví tak, jak je popsáno v tabulce 9 za použití způsobů z příkladu 12.
Tabulka 8
Slouč. č. 1 *2 R3 r4 R5
602b H PhCH2C(0) PhC(0) CH2Ph
602c H PhC(O) PhC(0) Cri2Ph
602d H CH3C(0) PhC(0) CH2Ph
602e H CH3OCH2C(0) PhC(O) CK2Pn
602f H (CH3)2CHCH2C(O) PhC(0) CH2Ph
602g H CH3C(0)CH2C(0) PhC(0) CH2Ph
602h H CH3OC(O)C(O) PhC(0) CH2Ph
602i H CH3C (0) C (0) PhC(0) CH2Ph
602j H CH3OC(0) PhC(0) CH2Ph
602k H CH3C(0) Boc CH2Ph
6021 CH3 CH3C(0) Boc CH2Ph
602m H CH3S(02) PhC(0) CH3
602p H PhCH2NHC(O) PhC(0) ch3
602q H f^^OCO PhC(O) CH2Ph
602r H PhCH2CH2C(0) PhCH2CH2C(0) CH2Ph
602s H 4-pyridylCH2C(0) PhC(O) CH2Ph
• ·
416 ··
Tabulka 9
No. .Výchozí látka· r3x Krok C způs .,/ (% výt.) Krok D způs / (% výt.)
603b 600b PhCH2C(0)Cl A (98) B (89)
603c 600b PhC(0)Cl A ((kvant.)1 B 1 (kvant.)'
603d 600b CH3C(0)Cl A (kvant.) B (kvant.)
603e 600b CH3OCH2C(0)Cl A (59) B (kvant.)
603f 600b (CH3)2CHCH2C(0) Cl A (88) 3 (95)
603g 600b CH3C(0)ch2co2h B ' (kvant.) 3 1(kvant.)
603h 600b CH3OC(0)C(0)Cl A (96) 3 (kvant.)
603i 600b CH3C(0)co2h 3 (87) B (94)
603j 600b CH3OC(0)Cl ς (kvant.), 2 (kvant.)
603k 600b CH3C(0)Cl A, pouze krok C (kvant.) nereaguj e
6031 600c CH3C(0)Cl A, pouze krok C (kvant.) nereaguj e
603m 600a/103 CH3SO3CI, NEt3 místo pyridinu a THF místo CH2C12 A (76) A (92)
603p 600a/103 PhCH2C=N=O D (80) A (8 6)
603q 600b P^^ocoa C (83) B (71)
603r 600a/103 PhCH2CH2C(0)Cl A
603s 600b 4-pyridylCH2CO2H B (90) B (98)
* · · · • ·
Krok D
417 ’
1) KrokC. R3X
2) Krok A HCI 3) Krok C r4x • · · · ···· · • · · · · ·
602
Sloučeniny z tabulky 10 se připraví tak, jak je popsáno v tabulce 11 za použití postupů z příkladu 11.
Tabulka 10
Slouč. č. r2 r3 r4 R5
602n H CH3C(0) . naftylen-2-C (0) CH2Ph
602o CK3 CH3C(O) PhC(0) CH2Ph
602t H 3-CH3?hCH2C(0) PhC(0) CH2Ph
602u K CH3C(O) Fmoc CH2Ph
602v H PhCH2CH2 (“<7 PhCH2 ch3
• · · · • · • ·· ·
418 ·· ·· > · · » · ·· · · • · • · ·· • · • ·
Tabulka 11
č. Výchozí látka í) Krok C· R3X způs. (% výtěžek) 3) Krok C R4X :způs . 1 (%výtěžek) Krok D způs. (%výtěžek)
603n 602k CH3C(0)Cl A (kvant.) naftylen e-' 2-C (0)Cl A (70) B (kvant.)
603o 6021 CH3C(0)Cl a | (kvant.) PhC(0)Cl A (73) B (kvant.)
603t 602k 3- CH3PhCH2C(0)Cl a (kvant.) PhC(0)Cl A (93) B (95)
603u 602k CH3C(0)Cl ! (kvant. ) Fmoc-Cl C (82) C (98)
603v 600a/103 PhCH2CH2C(0)Cl A PhCHO Ξ (40) A (95)
O
419 φφφφ
φφφφ
Sloučeniny z tabulky 12 se připraví způsobem popsaným níže.
Tabulka 12
Slouč. č. r2 R3 R4
605a H PhCH2CH2C(0) PhC(0)
605b H PhCH2C(O) PhC(0)
605c H PhC (0) PhC(0)
605d H CH3C(0) PhC(0)
605e H CH3OCH2C(0) PhC(0)
605f H (CH3)2CHCH2C(0) PhC(0)
605g H CH3C(0)CH2C(0) PhC(0)
605h H CK3OC(0)C(0) PhC(0)
6051 H CH3C(0)C(0) PhC(0)
605 j v . i CH3OC(0) PhC(0)
605m H CH3SO3 PhC(0)
605n H CH3C(0) Naftyl .-2-C(0)
605o ch3 CH3C(0) PhC (0)
605p H PhCH2NHC(0) PhC(0)
605q H PhC(0)
605s H 4- pyridylCH2C(0) PhC(0)
605t H 3-CH3PhCH2C(0) PhC (0)
605v H PhCH2CH2C(0) PhCH2
• ·· · • ·
420 (605a).
Krok A. Semikarbazon terč.butylesteru kyseliny (3S)-3-(1fluorenylmethyloxykarbonylamino)-4-oxobutanové (210 mg, 0,45 mol, připravený podobným způsobem jako benzyloxykarbonylový analog v Graybill a kol., Int. J. Protein Res., 44, str. 173-82 (1994).) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a 2 ml diethylaminu a směs se míchá 2 hodiny. Potom se odpaří ve vakuu za získání semikarbazonu terč.butylesteru kyseliny (3S)—3— amino-4-oxobutanové. 0 °C studený roztok výše uvedeného zbytku
603a (200 mg, 0,42 mmol) v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml dichlormethanu se reaguje s 1-hydroxybenzotriazolem (57 mg, 0,42 mmol) a hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (98 mg, 0,51 mmol) . Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, nalije se do ethylacetátu (75 ml) a promyje se 0,3N vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0% až 4% methanol/0,1% hydroxid amonný/dichlormethan) se získá 240 mg (83 %) 604a.
Krok B. 604a se míchá v 10 ml 33% směsi kyselina trifluoroctová/voda 4 hodiny a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 7 ml směsi methanol/kyselina octová/37% vodný roztok formaldehydu (5:1:1) a míchá se 18 hodin. Po chromatografií (reverzní fáze C18, 4,4 mm ID x 25 cm, 15% až 70% acetonitril/0,1% kyselina trifluoroctová/voda) se získá 32 mg (16 %) 605a jako bílé pevné látky:
XH NMR (perdeuteromethanol, existuje jako diastereomery hemiacetalu) δ 7,85-7,78 (2H, d) , 7,5-7,32 (6H, m) , 7,32-7,28 (1H, m) , 7,18-6,98 (5H, m) , 4,92-4, 85 (2H, m) , 4,5-4,32 (2H, m) , 4,31-4,20 (2H, m) , 3,7-3,6 (1H, m) , 2,90-2,75 (2H, m) ,
2,65-2,5 (1H, m), 2,48-2,25 (3H, m).
·· ··· ····· ····♦···· • · · · · · ······ ·· · · · · · · ··· · ·· · ·· ··
421
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem:
(605b). 148 mg (33 %) jako bílá pevná látka:
3Η NMR (perdeuteromethanol) δ 7,9-6,9 (m, 16H), 4,9 (s, 2H) , 4,5 (m, 1H) , 4,4 (m, 2H) , 3,75 (s, 1H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,45 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H).
(605c). 319 mg (56 %) jako bílá pevná látka:
NMR (perdeuteromethanol) δ 7,9-6,9 (m, 16H), 5,1 (m, 1H) , 4,9 (dd, 1H) , 4,7 (m, 1 Η) , 4,6 (dd, 1H) , 4,4 (m, 2 Η) , 4,05 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H).
(605d). 190 mg (38 %) jako bílá pevná látka:
NMR (perdeuteromethanol) δ l,9(d, Η) , 2,4(m, 1H) , 2,65(m,
1H) , 3,7(m, 1H) , 4,25(m, lH),4,45(m, 2H) , 4,8-5,05(m, 3H) ,
7,3-7,7(m, 7H), 7,9(d, 2H).
(605e). 250 mg (78 %)
NMR (perdeuteromethanol) δ 1,87 (široký s), 1,95 (s, 2H) ,
2,1 (široký s), 2,4 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 3,59 (široký s),
3,75 (široký s), 3,87 (široký s), 4,19 (m), 4,37 (m), 4,50-4,78 (široký m) , 4,92 (m) , 5,27 (široký s), 7,41-7,58 (m, 7H) , a
7,87 ppm (d, 2H).
(605f). 210,5 mg (46 %) jako bílá pevná látka:
:H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,9-7,4 (m, 9H) , 5, 1 (m, 1H) , 4,9
(m, 1H) , 4,6 (dd, 1H) , 4,4 (m, 2H) , 4, 1 (d, 1H) , 3,8 (m, 1H) ,
3,5 (kv, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 2,0 (m, 3H) , 1,2 (t,
1H) , 0, 9 (d, 3H) , 0, 8 (d, 3H) .
(605 g). 81 mg (19 %) jako bílá pevná látka:
···· ·« ··· · • · ’Ή NMR (perdeuteromethanol) δ 7,9-7,3 (m, 11H) , 4,9-4,8 (m,
2H) , 4,6-4,4 (m, 3H) , 4,3 (m, 1H) , 3,75 (kv, 1H) , 3,55 (d, 1H) ,
2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,05 (s, 3H).
(605h). 227 mg (54 %) jako bílá pevná látka:
Ή NMR (perdeuteromethanol) δ 2,5(m, 1H) , 2,7(m, 1H) , 3,55(s,
3H) , 3,8-4,0(m, 2H) , 4,4(m, 1H) , 4,.6-4,8(m, 2H) , 4,95(d, 1H) ,
5,l(m, 1H) , 7,3-7,7(m, 7H) , 7,9(d, 2H) , 8,6(d, 1H) .
(605i). 150 mg (37 %) jako bílá pevná látka:
2Η NMR (perdeuteromethanol) δ 7,9-7,3 (m, 12H), 5,1 (m, 1H) ,
4,65 (t, 1H) , 4,55 (dd, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 3,9
(kv, 1H) , 3,45 (kv, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 2,25 (s,
3H) .
(605j). 234 mg (44 %) jako bílá pevná látka:
3Η NMR (perdeuteromethanol) δ 7,9-7,4 (m, 12H) , 5,0 (m, 1H) ,
4,8-4,5 (m, 3H) , 4,4 (m, 1H) , 4,3 (t, 1H) , 3,9-3,75 (m, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) .
(605m). 64,5 mg (34 %) jako bílá pevná látka:
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, existuje jako diastereomery poloacetalu & otevřená forma aldehydu) δ 9,48 (0,2H, s), 8,858,72 (1H, m) , 8, 65-8, 60 (0, 8 H, d) , 8,30-8,26 (0,2 H, d) , 7, 95-7,88 (2H,d), 7,6-7,45 (6H, m) , 7,44-7,38 (IH, m) , 5,785,75 (0,2H, d) , 5,48 (0,6H, s), 4,85-4,70 (2H, m) , 4,62-4,54 (1H, d) , 4,50-4,40 (2H, m) , 4,25-4,14 (1H, m) , 3,9-3,85 (1H, m) , 3,16 (3H, s), 3,05-2,3 (2, m) .
(605n). 103 mg (17 %) jako bílá pevná látka:
Ή NMR (perdeuteromethanol) δ l,9(s, 3H) , 2,5(m, 1H) , 2,65(m,
1H) , 3,75(m, 1H) , 4,3(m,lH), 4,5-4,7(m, 3H) , 4,85-5,l(m, 2H) ,
7.,3-7,65(m, 6H) , 7,85-8,05(m, 4H) , 8,45(s, 1H) .
· · · · ·
9999 diastereomery
• 9 *9
9 9 9
9 9 9 • 99 9 9 9
9 9
99 (605ο). 42 mg (12 %) jako bílá pevná látka:
Ή NMR (perdeuteromethanol, existuje jako poloacetalu) δ 7,85-7,74 (2H, m) , 7,5-7,44 (1H, m) , 7,43-7,35 (4H, m) , 5,6-5,05 (2H, m) , 4,82-4,42 (2H, m) , 4,40-3,95 (2H,
m) , 3,6-3,5 (1H, m), 2,7-2,38 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 1,92 (3H,s) .
(605p). 165 mg (37 %) jako bílá pevná látka:
rH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,45(m, 1H) , 2,7(m, 1H) , 3,8(m,
1H) , 4,15-4,5(m, 4H) , 4,5-4,75(m, 2H) , 4,8-5,0(m, 2H) , 7,17,7(m, 12H) , 7,9(d, 2H) .
(605q). 210 mg (66 %) ΤΗ NMR (perdeuteromethanol) δ 1,95 (s, 2H) , 2,4 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 3,78 (m), 3,87 (široký s), 4,0 (d, 1H) ,
4,32 (m) , 4,50-4,15 (m) , 4,95 (m), 5,27 (široký s), 7,45-7,65 (m, 7H), a 7,89 ppm (d, 2H).
(605s). 128 mg (19 %) jako bílá pevná látka:
XH NMR (perdeuteromethanol) δ 8,5-7,4 (m, 13H) , 5,0 (m, 1H) ,
4.7 (m, 1H) , 4,5 (m, 2H) , 4,45-4,4 (m, 3H) , 3,8-3,7 (m, 2H) ,
2.7 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) .
(605t). 132 mg (24 %) jako bílá pevná látka:
NMR (perdeuteromethanol) δ 7,8-6,7 (m, 13H) , 4,9 (t, 1H) ,
4,75 (dd, JH) , 4,2 (dd, 1H) , 4,1 (m, 2H) , 3,8 (dd, 1H) , 3, 6
(kv, 1H) , 3,45 (dd, 1H) , 3,3 (dd, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,3 (m,
1H), 2,15 (s, 3H).
(605v). 88 mg (28 %) jako bílá pevná látka:
τΗ NMR (perdeuteromethanol) δ 7,63-7,51 (2H, m) , 7,5-7,35 (7H,
m) , 7,25-7,10 (3H,m), 7,1-7,02 (2H, m) , 5,04-4,96 (1H, m) ,
4,75-4,57 (2H, m) , 4,38-4,26 (2H,m), 4,24-4,12 (2H, m), 4,10···· • · · · · · • · · · · · · ···· · • · ··· ···
424 ··· · .· · ·· ··
4,02 (1H, d) , 4,88-4,80 (1H, m) , 2,90-2,80 (2H, m) , 2,78-2,63 (lH,m), 2,55-2,35 (2H, m) , 2, 34-2,22 (1H, m) .
R7
609
Sloučeniny z tabulky 13 jsou popsány níže.
Tabulka 13
ii rr r2 *3 r4 0 R?
609a H PhCH2CH2C(0) PhCH2CH2C(0) Cl Cl
609b H CH3C(O) PhC(0) Cl Cl
(609a).
Krok A. Roztok sloučeniny 204 (223 mg, 0,5 mmol) a 603r (300 mg; 0,36 mmol) ve 4 ml diemthylformamidu a 4 ml dichlormethanu se reaguje s (Ph3P)2PdCl2 (10 mg), 1-hydroxy···· ·* ···· ·· ··· . · · · .
• · ··· . « ·· • · . . · · ·».··» • · » R · ···
425 ...........
benzotriazolem (135 mg, 1,0 mmol) a hydrochloridem l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (115 mg, 0,6 mmol). Tri-n-butylcínhydrid (219 mg, 0,75 mmol) se přikape k reakční směsi a míchá se 13 hodin. Reakční směs se nalije do ethylacetátu a promyje se 10% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, nasyceným vodným rotokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0% až 50% ethylacetát/hexan) se získá 360 mg (86 %) sloučeniny 607a jako pěny.
Krok B. Roztok sloučeniny 607a (360 mg) v 5 ml dichlormethanu se přikape k suspenzi 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2benziodioxol-3(1H)-onu (362 mg, 0,85 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 4,5 hodiny, zředí se dichlormethanem a promyje se směsí 1:1 nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/ nasycený vodný roztok disiřičitanu sodného, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 20% ethylacetát/dichlormethan) se získá 340 mg (95 %) ketonu 608a.
Krok C. Sloučenina 608a (300 mg, 0,36 mmol) se rozpustí ve 25 ml směsi 25% kyselina trifIuoroctová/dichlormethan a míchá se při teplotě místnosti 5 hodin, a zahustí se ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0 až 5% methanol/dichlormethan) se získá 118 mg (42 %) 609a jako bílé pevné látky XH NMR (perdeuteromethanol) δ 7,62-6,65 (16H, m), 4,85-4,7 (1H,
m) , 4, 68-4,42 (2H, m) , 4,40-4,15 (2H, m) , 3, 48-3, 28 (1H, m) ,
3,0-2,9 (1H, m) , 2,9-2,6 (4H, m) , 2,55-2,18 (3H, m) , 2,16-1,96 (2H, m).
(609b) se připraví ze sloučeniny 603d podobným způsobem jako sloučenina 609a za získání 287 mg (43 % celkový výtěžek) jako bílé pevné látky:
···· ·· ····
426 • · · · • · · ·· · ·· ·· > · · ·
I · ·· ··· · · • · · ·· ··
H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ l,6(s, 3H) , 2,7 3,1(m,
2H) , 3,45(m, 1H) , 4,4(t, 1H) , 4,7(m, 2H) , 4,95(m, 1H) , 5,2,
5,4(2s, 1H) , 7,2-7, 65 (m, 8H) , 7,9(d, 2H)
9,l(2s, 1H) , 12,6(široký, 1H) .
:,8(t, 1H)
611
Krok β
(612) se připraví analogickým způsobem jako 607a (pouze kroky A a C) za použití sloučeniny 603m (150 mg, 0,36 mmol) místo sloučeniny 603r a t-butylesteru kyseliny (3S)-3-(allyloxykarbonylamino)-4-oxo-5-(2,6-dichlorbenzoyl-oxy)pentanové (110;
• · · 0
0 0 0 0 0
0
160 mg, 0,36 mmol, WO 93/16710) místo sloučeniny 606a za získání sloučeniny 612 (56 %) jako bílé pevné látky:
H NMR (deuterochloroform) 7,85-7,10 (12H, m) , 5,4-4,65 (4H,
m) , 4,6-4,15 (4H, m) , 3,10-2,72 (5H, s & m) .
Příklad 13
Sloučeniny 619-635 se připraví tak, jak je popsáno v příkladu 13 a tabulce 14.
• ·· ·
428 ··· ·
614
R3 = CH3C(O)
O
619-S35
429
Syntéza sloučenin 619-635.
Krok A. Syntéza sloučeniny 614. TentaGel S® NH2 pryskyřice (0,16 mmol/g, 10,0 g) se umístí na sintrovanou skleěnou nálevku a promyje se dimethylformamidem a (3 x 50 ml), 10% (objem/objem) diisopropylethylaminem (DIEA) v dimethylformamidu (2 x 50 ml) a nakonec dimethylformamidem (4 x 50 ml). K pryskyřici se přidá dostatečné množství dimethylformamidu, aby se získala suspenze, potom se přidá sloučenina 400 (1,42 g, 2,4 mmol, připravená z t-butylesteru kyseliny (3S) 3(fluorenylmethyloxykarbonyl)-4-oxobutanové podle A.M. Murfy a kol., J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)), hydrát 1hydroxybenzotriazolu (HOBT.H2O; 0,367 g, 2,4 mmol), O-benzotriazol-N,Ν,Ν,Ν'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU; 0,91 g, 2,4 mmol), a DIEA. (0,55 ml, 3,2 mmol). Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti přes noc na třepačce. Pryskyřice se izoluje na sintrované skleněné nálevce pomocí filtrace za sání a promyje se dimethylformamidem (3 x 50 ml) . Nezreagované aminoskupiny se uzavřou pomocí reakce pryskyřice s 20% směsí acetanhydrid/dimethylformamid (2 x 25 ml) přímo na nálevce (10 minut promývání). Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3 x 50 ml), potom se suší ve vakuu přes noc za získáni sloučeniny 614 (11,0 g, kvantitativní výtěžek).
Krok B. Syntéze sloučeniny 616. Pryskyřice 614 (3,0 g, 0,16 mmol/g, 0,46 mmol) se nabobtná na sintrované skleněné nálevce (3 X 15 ml). Chránící
25% směsi (objem/objem) po dobu 10 minut (občasné čerstvým piperidinovým se potom promyje pomocí promytí dimethylformamidem skupina Fmoc se rozštěpí pomocí piperidin/dimethylformamid (15 ml) míchání) a potom po dobu 20 minut s činidlem (15 ml). Pryskyřice dimethylfromamidem (3 x 15 ml), potom N-methypyrrolidonem (2 x 15 ml) . Po přeneseni pryskyřice do 100 ml baňky se přidá Nmethypyrrolidon, aby se získala suspenze, potom se přidá sloučenina 603u (0,736 g, 0,72 mmol), HOBT.H2O (0,112 g, 0,73 mmol), HBTU (0,279, 0,73 mmol) a DIEA (0,26 ml, 1,5 mmol).
• · · · • · • ·
430 ··· *
Reakční směs se protřepává přes noc při teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se zpracuje a uzavře 20% roztokem (objem/objem) anhydridem kyseliny octové v dimethylformamidu podle popisu uvedeného pro přípravu sloučeniny 614 za získání sloučeniny 616 (3,13 g, kvantitativní výtěžek).
Krok C. Syntéza sloučeniny 617. Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 616 (0,24 g, 0,038 mmol) za použití Advanced ChemTech 396 Multiple peptidového syntetizéru. Automatické cykly zahrnují promytí pryskyřice dimethylformamidem (3x1 ml), odstranění chránící skupiny 25% roztokem (objem/objem) piperidinu v dimethylformamidu (1 ml) 3 minuty, potom čerstvým činidlem (1 ml) 10 minut za získání sloučeniny 617. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3 χ 1 ml) a Nmethypyrrolidonem (3 χ 1 ml).
Krok D. Způsob 1. (624). Pryskyřice 617 se acyluje roztokem 0,4M thiofen-3-karboxylové kyseliny a 0,4M HOBT v N-methylpyrrolidonu (1 ml), a roztokem 0,4M HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a roztoku 1, 6M DIEA v N-methypyrrolidonu (0,35 ml) a reakční směs se protřepává 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační krok se zopakuje. Nakonec se pryskyřice promyje dimethylformamidem (3x1 ml), dichlormethanem (3x1 ml), a suší se ve vakuu.
Z pryskyřice se odštěpí aldehyd a celkově se odstraní chránící skupiny pomocí roztoku 95% kyseliny trifluoroctové/5% vody (objem/objem, 1,5 ml) 30 minut při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty přidají k chladné směsi 1:1 ethar:pentan (12 ml) a vzniklá sraženina se izoluje pomocí odstředění a usazení. Vzniklá kulička se rozpustí ve směsi 10% acetonitri/90% voda/0,1% kyselina trifluoroctová (15 ml) a lyofilizuje se za získání surové sloučeniny 624 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí pomocí semipreparativní RP-HPLC s Rainin Microsorb™ C18 kolonou (5μ, 21,4 x 250 mm) za eluce lineárním gradientem acetonitrilu (5% - 45%) obsahujícího 0,1% kyseliny trifluor• · · · • · · · · ···· • · ·· ·· · ···· · ·· · · · ··· ··· · ·· · ·· ··
431 octové (objem/objem) 45 minut při průtoku 12 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a lyofilizují za získání sloučeniny 624 (10,0 mg, 54 %).
Krok D. Způsob 1A. Syntéze sloučeniny 627. Následující postup je podobný způsobu 1. Pryskyřice 617 se acyluje 4—(l— fluorenylmethoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a reakce se opakuje. Skupina Fmoc se odstraní tak, jak je popsáno v kroku C a volný amin se acyluje 20% (objem/objem) acetanhydridem v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Po štěpení aldehydu z pryskyřice vznikne sloučenina 627 (4,2 g, 20 %) .
Krok D. Způsob 2. Syntéza sloučeniny 632. Následující postup je podobný způsobu 1. Pryskyřice 617 se acyluje 0,5M cinnamoylchloridem v N-methypyrrolidonu (1 ml) a 1,6M DIEA v Nmethypyrrolidonu (0,35 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Po štěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 632 (11,1 mg, 58 %).
Krok D. Způsob 3. Syntéza sloučeniny 629. Následující postup je podobný způsobu 1. Pryskyřice 617 se acyluje l,0M benzensulfonylchloridem v dichlormethanu (0,5 ml) a 1M pyridinem v dichlormethanu (0,60 ml) 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se opakuje. Po štěpení aldehydu z pryskyřice se získá sloučenina 629 (4,7 mg, 24 %).
Analytické HPLC metody:
(1) Waters DeltaPak C18, 300A (5u, 3,9 x 150 mm) . Lineární gradient acetonitrilu (5% - 45%) obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/min.
432
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup min (M+H) + • ·
433
·· ···· • ·
434
S1· Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup min (M+H) ' ····
• ·
435
Postup 1 cn CM cn
cn X LT) r- tn σ r—1 cn
X 4 2 tn tn tn
>o r-4 «—t r—f
£ cP CAO c*° tt<0
HPLC Ή £ s S σ s “ cn £ CM CD (Di CO i—4 O\ O «—4
cn cn t~-f kD
X tn tn m
kD <7 o
• CM r—( σ rn
2 U~) m tn
rec σ O X ΪΤ cn oo O X r- O ^3* & kD 6N4O8S
o N > CN X LO CM Z cn CN X tn CN X sr
CN O CM CJ CM U CM CJ
Struktura -r Ó x °-e ppp Xz—ζχ 0^0 XX o=< Q/=° 1 δ i °^M č8 £ °=< \ý = O :x = o δ x °^o čSy
C3 σ o T-(
CN CN cn cn
cn to to to kD
436
Sl. Struktura Vzorec M. h. HPLC RČ HS Postup ····
437
Příklad 14
Sloučeniny 1605a-j, 1605m, 1605n, 1605p, 1605t, a 1605v se připraví tak, jak je popsáno níže
(3S) N-(2-Oxo-3-tert-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lHpyrido-[3,4-b][1,4]-diazepin (1600).
Krok A. (2S) 2-terc.Butoxykarbonylamino-3-(3-nitropyridin-2ylamino)propionová kyselina se připraví podobným způsobem jako (2S) 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2-nitrofenylamino)propionová kyselina v kroku A syntézy 600a/103, kromě toho, že 3-chlor-3nitropyridin se použije místo 2-fluornitrobenzenu, za získání 4,05 g (64 %) žluté pevné látky.
Krok B. (2S) 2-tert-Butoxykarbonylamino-3-(3-aminopyridin-2ylamino)propionová kyselina se připraví podobně jako (2S) 2terc.butoxykarbonylamino-3-(2-aminofenylamino)propionová • ·· · • · · ·
438 kyselina v kroku B syntézy 600a/103 za získáni 3,68 g (kvantitativně) jako tmavá pevná látka.
Krok C. Methylester (2S) 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(3aminopyridin-2-ylamino)propionové kyseliny. Roztok (2S) 2terc.butoxykarbonylamino-3-(3-aminopyridin-2-ylamino)propionové kyseliny (360 mg, 1,21 mmol) a methanolu (59 mg, 1,82 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) se reaguje s 4dimethylaminopyridin (DMAP, 163 mg, 1,33 mmol) a hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (280 mg, 1,45 mmol) . Reakční směs se míchá 18 hodin, zředí se ethylacetátem (150 ml), dvakrát se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síraem sodným a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0 až 5% methanol/dichlormethan) se získá 250 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé látky.
Krok D. (1600). Roztok methylesteru kyseliny (2S) 2terc.butoxykarbonylamino-3-(3-aminopyridin-2-ylamino)propionové (70 mg, 0,225 mol) a 25% methoxidu sodného v methanolu (130 μιΐ, 0,56 mmol) v bezvodém methanolu (4 ml) se 16 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční směs se zahusí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 2 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (třikrát). Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0 až 3% methanol/dichlormethan) se získá 7,5 mg (3 %) sloučeniny 1600 jako světle hnědé pevné látky:
ΤΗ NMR (perdeuteromethanol) δ 7,96-7,92 (1H, d), 7,75-7,65 (1H, široký s), 7,14-7,08 (1H, d) , 6,73-6, 65 (1H, m) , 5, 83-5, 75 (1H, široký s), 5,4-5,25 (1H, široký s) , 4,6-4,5 (lH,m), 3,95-3,84 (1H, m) , 3, 55-3, 48 (1H, m) , 1,4 (9H, s).
Krok E. 1601 se připraví ze sloučeniny 1600 podle postupu v kroku D přípravy 600a/103.
···· • · · ·
439
Syntéza sloučeniny 1603. 1603 se připraví ze sloučeniny 1601 podle postupu pro přípravu sloučeniny 603 ze sloučeniny 600.
Syntéza sloučeniny 1605. 1605 se připraví ze sloučeniny 1603 podle postupu pro přípravu sloučeniny 605 ze sloučeniny 603.
·· · » · ····· • · · · » · · ·· • · · · · · ♦ ·»· · · • · · · · ··· ···· ·· · ·· ··
440
Tabulka 15
1605 R3 r4
a PhCh'2CH2CO PhCO
b PhCH2CO PhCO
c PhCO PhCO
d CH3CO PhCO
e CH3OCH2CO PhCO
f (CH3)2chch2co PhCO
g ch3coch2co PhCO
h ch3ococo PhCO
i ch3coco PhCO
j Cn3oco PhCO
m ch3so3 PhCO
n ch3co Nach chyl-2-CO
P PhCH2NHCO PhCO
t 3-CH3PhCH2CO PhCO
v PhCH2CH2CO PnCH2
Příklad 15
Sloučeniny 1610-1621 se připraví ze sloučeniny 1600 pomocí podobného postupu, jako se připraví sloučeniny 619-635 ze sloučenin 600a/103 a 600b.
999 9 •9 9999
441
·· 0000
442 ·· ·· • 0 0 · • · ·· • 000· · • · · ·· ·0 kde pro sloučeniny 1610-1621, a R3 = skupina CH3C(O)b R3 = skupina CH3OCH2C (O) - :
1621
se
443 • ··
Příklad 16
Sloučeniny obsahující bloky (ell), (yl), (y2), (z), a (el2) připraví tak, jak je definováno níže.
Příprava bloku Rx, kde Ri je (ell) a kde Y2 je =0.
269 • ·
270 • · • ·
445
Příprava bloku Ri, kde Ri je (y2) a kde Y2 je
H2 a X7 je O.
273 • ·
Příprava bloku Ri, kde Rx je (y2) a kde Y2 je =O a X7
446 ·· · · · je NH
CbzHN.
Boc
H3CO2C
271 • · • · · ·
447
Pnprava bloku Rx, kde Rx je
Íy2) a kde Y je H2 a X7 je NH
272 • ·
Příprava bloku Ri, kde Ri je (z) a kde Y2 je O.
448
1) PC15
2) NaHCCd
X = NHCbz X = OCH2Ph
PhCH2O2C
1) NH2NH2
1) TFA
2) COC12
275 X7 = O
449 ·· ····
Příprava bloku Ri, kde Ri je (el2) a kde Y2 je =0.
'^^CO2CH2Ph t-BuONH2 _ t-BuO—NH
276
COC12
276
1) H2, Pd/C
2) PC15
277 • · · ·
450 2 ·.,· ι ..**.,*
Příklad 17
Příprava sloučenin 2001, 2002, 2100a-e, a 2201 je popsána níže.
2001 (2000). K roztoku t-butyl-9-amino-6,10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9,10oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylátu (GB 2, 128,984; 340 mg, 1,15 mmol) v dichlormethanu se přidá benzoylmravenčí kyselina (260 mg, 1,7 mmol), HOBT (230 mg, 1,7 mmol) a EDC (340 mg, 1,7 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, nalije se do IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se dále promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří za získání sloučeniny 1999 jako světle žluté pevné látky. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a kyselině trifluoroctové (25 ml) a míchá se přes noc a zahustí se ve vakuu za získání 560 mg sloučeniny 2000 jako oleje.
451 (2001), se připraví ze sloučeniny sloučenina 213e za získání 410 mg bílé pevné látky:
:H NMR (deuterochloroform; směs diastereomerů) δ 8,25 (1H, d) ,
8,23 (1H, d) , 7,78 (1H, dd), 7,65 (1H, širokým), 7,50 (2H, m) ,
7,40-7,25 (4H, m) , 6,55 (1H, d) , 5,57 (1H, d) , 5,10 (1H, t) , 5, 05-4,95 (2H, m) , 4,90, (1H, d), 4,80 (1H, d) , 4,72 (1H, široký m) , 4,65 (1H, m) , 4,55 (1H, m) , 4,45 (1H, t) , 3,25 (1H, m), 3,15 (1H, m) , 3,00 (2H, široký m), 2,90 (1H, dd) , 2,70 (1H, m) , 2,47 (1H, dd) , 2,45 (1H, m) , 2,35 (1H, ) , 2, 00-1,75 (4H, m) , 1,60 (1H, široký m).
(2002). Sloučenina 2001 (58,6 mg, 0,10 mmol) se reaguje s 15 ml směsi kyselina octová/acetinitril/voda (1:2:3) a míchá se při teplotě místnosti 6,5 hodiny. Reakční směs se extrahuje etherem. Vodná vrstva se zahustí pomocí azeotropického odstranění vody za použití acetonitrilu. produkt se suspenduje do dichlormethanu, zahustí ve vakuu a srazí etherem za získání 46,8 mg (99 %) sloučeniny 2002 jako bílé pevné látky:
1H NMR (perdeuteromethanol) δ 9,05 (0,25H, d) , 8,15 (1H, d) ,
7,68 (1H, t), 7, 64 (0,25H, d) , 7,55 (3H, t) , 7,35 (0,5H, m) , 5,22 (1H, t), 4,90 (1H, m) , 4,58 (1H, dd) , 4,50 (1H, m) , 4,28 (1H, široký m) , 3,45 (1H, m) , 3,10 (1H, široký t) , 2,68 (1H, ddd) , 2,60-2,45 (2H, m) , 2,30 (1H, dd) , 2,15-2,05 (2H, m) , 1,90 (2H, širokým), 1,68 (1H, širokým).
2000 podobným způsobem jako (63 %) sloučeniny 2001 jako
214e
452
2100a
2100b
2100c
2100d
(2100a). Roztok sloučeniny 214e (101 mg, 0,23 mmol) v isopropanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny (10 mg). Po 75 minutách se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, dichlormethan až ethylacetát) se získá 56 mg (51 %) sloučeniny 2100a jako bílé pevné látky:
:H NMR (deuterochloroform) δ 7,9-7,8 (2H,m) , 7,6-7,5 (1H, m) ,
7,5-7,4 (2H, m) , 7,1 (0,5H, d) , 6,9 (0,5H, d) , 6,4 (0,5H,d),
5,6 (0,5H, d) , 5,3 (0,5H, s), 5,2-5,1 (1H, m) , 4,95 (0,5H, m) ,
4,75-4,5 (1,5H, m) , 4,35 (0,5H, t) , 4,1 (0,5H, m) , 3,98 (0,5H,
m) , 3,3-2,75 (4H, m) , 2,5-2,4 (2H,m), 2,25 (1H, m) , 2,1-1,9 (3H, m) 1,75-1,55 (2H,m).
(2100b). Roztok sloučeniny 214a (16 mg, 0,036 mmol) v ethanolu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny (2 mg) . Po 5 dnech se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, dichlormethan:ethylacetát 95:5 objem/objem) se získá 16 mg (81 %) sloučeniny 2100b jako bílé pevné látky:
2Η NMR (deuterochloroform) δ 7,85-7,74 (2H,m), 7,55-7,38 (3H,m), 7,04-6,95 (lH,d), 6,61-6,48 (lH,d), 5,15-5,08 (lH,m),
4, 63-4,53 (lH,m), 4,52-4,45 (lH,m) , 4,42-4,35 (lH,m), 4,15-4,05 (2H,m), 3, 74-3, 60 (2H,m) , 3,57-3,42 (2H,m) , 3,39-3,28 (lH,m),
453 i ·..· :
3,03-2,93 (ΙΗ,πι), 2, 92-2,82 (lH,m), 2,65-2,52 (2H,m), 2,42-2,25 (lH,m), 2,20-1, 88 (4H,m), 1,76-1,50 (2H,m), 1,35-1,10 (9H,m! .
Po 4 dnech se 10% roztokem Spoj ené (2100c). Roztok sloučeniny 214e (165 mg, 0,37 mmol·) v methanolu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny (17,5 mg).
reakční směs zředí ethylacetátem a promyje hydrogenuhličitanu sodného (třikrát) , a solankou, extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, ethylacetát) se získá 127 mg (68 %) sloučeniny 2100c jako bílé pevné látky:
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,82 (2H, d), 7,55-7,50 (1H, m) ,
7,47-7 ,43 (2H, m) , 7,02 (1H, d) , 6,53 ί 1H, d) , 5, 20-5,10 (1H,
m) , 4, 56-4,50 (1H, m) , 4,45-4,50 (1H každý, dva m ), 3,69 (3H,
s) , 3, 41 (3H, s) , 3,43 (3H, s), 3,35-3,25 (1H, m ) , 3,06- 2, 98
(1H, m) , 2,94- 2, 83 (1H, m) , 2,65 -2,53 (2H, m) , 2, 35-2,32 (1H,
m) , 2, 15-2,07 (1H, m ), 2, 00-1,89 ( 3H, m), 1,75-1,56 (2H, m).
(2100d). Roztok sloučeniny 214e (53 mg, 0,12 mmol) v isopropanolu (5 ml) se míchá při 50 °C s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny (5 mg) . Po 3 dnech se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí. Po velmi rychlé chromatografii (silikagel, dichlormethan:ethylacetát (4:1 až 1:1 objem/objem)) se získá 49 mg (68 %) sloučeniny 2100d jako bílé pevné látky:
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,85 (2H, d) , 7,50-7, 43 (1H, m) ,
7,41-7,35 (2H, m) , 7,02 (1H, d) , 6,47 (1H, d) , 5,13-5,07 (1H,
m) , 5,00-4,9 (1H, m) , 4,61-4,55 (2H, m) , 4,37-4, 30 (1H, m) ,
3, 80-3,70 (1H, m) , 3,90-3, 80 (1H, m) , 3, 42-3,35 (1H, m) , 3,032,93 (1H, m) , 2,91-2,81 (1H, m) , 2,62-2,50 (2H, m) , 2,38-2,33 (1H, m) , 2,12-2,06 (lH,m), 1,97-1,81 (3H, m) , 1,70-2,60 (2H,
m), 1,28-1,05 (18H,m).
(2100e), se připraví ze sloučeniny 302 pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 304a za získání sloučeniny 2100e, kromě
454 « · · · • · · ·
• «* · toho, že se ethanol a triethylorthoformiát použijí místo methanolu a trimethylorthoformiátu. Po chormatografii (silikagel, 5% ethanol/dichlormethan) se získá 92 mg (68 %) bílé pevné látky:
NMR (deuterochloroform; směs diastereomerů) δ 7,90-7,80 (2H, m) , 7, 60-7,50 (1H, m) , 7,50-7, 40 (2H, m) , 7,30 (0,5H, d) , 7,00 (0,5H, d) , 6,50 (0,5H, d) , 5,50 (0,5H, d) , 5,20-5,10 (1,5H, m) , 4,95 (0,5H, m) , 4,75-4, 65 (0, 5H, m) , 4,65-4,50 (1H, m) , 4,38 (0,05H, t) , 4,00-3,90 (0,5H, m) , 3,85-3,75 (0,5H, m) , 3,75-3,65 (0,5H, m) , 3, 65-3, 55 (0,5H, m) , 3,30-2,70 (4H, m) , 2,50-2,35 (2H, m) , 2,30 (1H, d) , 2,15-1,90 (3H, m) , 1,80-1, 60 (2H, m) ,
1,25-1,20 (3H, dva t)
2201 (2201) se připraví ze sloučeniny 600b pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 605b za získání sloučeniny 2201:
XH NMR (deuterochloroform) δ 8,30-8,22 (lH,m), 8,05-7,98 (1H,
d) , 7, 96-7, 83 (lH,m) , 7,77-7, 68 (lH,m), 7,67-7,40 (7H,m), 5,125,02 (lH,m), 4,93-4,41 (5H,m), 4,38-4,24 (lH,m), 4,07-4,00 (lH,d), 3,92-3,80 (2H,m), 3,32 (3H,s), 2,75-2, 60 (lH,m), 2,582, 35 (lH,m) .
Příklad 18
Pro vybrané sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsme získali následující údaje za použití způsobů popsaných zde (tabulka 16, viz příklad 7; tabulky 17 a 18, viz příklady 1 až 4). Struktury a přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou popsány v příkladech 28 až 31.
iv u LPS stimulovaných Procentuální inhibice
Tabulka myší :
455
Porovnání účinnosti proléč Inhibice vylučování IL-Ιβ.
vylučování IL-Ιβ po léčbě sloučeninou podle předkládaného vynálezu je uvedena jako funkce času po LPS stimulaci znamená, že v příslušném čase nabyla získána žádná hodnota).
Čas podání sloučeniny (vzhledem k času LPS stimulace, PO, 50 mg/kg)
Sloučenina -2h -lh Oh +lh
213f (-4) - 8 -
213h 9 - 53 -
213i (-11) - 62
213k 0 - 68
2131 (-18) - 80 i
213m 26 - 42 -
213o 4 - 8 -
213p 21 - 29 i
213q 17 - 91
213r 59 - 37 -
213x 0 - 78
213y 29 - 50
214e 39 - 70 75
43 44 48 11
- - - 47
! 214k i 12 - 31
2141 ( 0_:_54
214m 1 0_-_17
214w 11_-_91
2641 : 0 23
404
- 6 «0· · • · · ♦ · · * · • ·
456 • · · · ·
Sloučenina 1 -2h -lh Oh + lh
412 0 11 - 0 37 -
418 25 - 52 64
434 1 o - 63 80
450 0 - 35 -
452 28 - 89 70
456 41 - 69 56
470 0 - 36
471 0 - 34 -
475 0 - 15 -
481 27 - 0 -
486 19 - 15 -
487 17 - 20 -
528 25 - 67 -
550f 0 - 50 -
550h 55 - 73 -
550i (-10) - 23 -
550k 36 - 34 -
5501 9 - 38 -
550m 45 - 52 -
550n 19 - 65 -
550o í 19 - 64 -
550p í 30 - 60 -
655 | 0 - 68 -
656 i 31 - 16 -
662 i 41 - 75 -
668 - - - 53
695a | 49 - 78 -
1015 i 15 - 28 -
2001 I 64 62 58 55
2001a ! 10 - 16 -
2002 ί 5 - 87 -
2100h í 34 - 32 -
2100i i 19 - 74 -
2100j i 48 41 0 33
2100k 30 50 32 72
21001 52 - 28 -
2100m ) 40 - 42 -
2100n i 21 9 64 73
2100o ) 31 44 68 64
Tabulka 17 Údaje pro vybrané sloučeniny podle předkládaného vynálezu získané za použití způsobů, popsaných v příkladech 1 až
4.
9 9 • 9 <
«9
457
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lidská krev IC50 (nM) Odbourání u myší i. v. ml/min/kg Odbourání u krys i. v. ml/min/kg
213f 3000
213g 2200
213h 1500
213i 1100
213j
213k 2000
2131 2000 1
213m 2500 i
213o 5000 3300 i i
213p <300 !
213q <300 i
213r <300
213v 0.5 1, 100 1100 4i ; 23
213x 4500 2500 $ i
213y 930
214j 4.2 2500 6000 | -
214k 0.2 500 } 58 0 i 22
2141 6 1900 ί 1100 i 12
214m 1.5 530 2200 ! 33.4
214w 0.6 620 370 1 15
24 6b 30000 >30000 I 87
2641 | 3000 1
265a i 2600 ! 25000 !
265c i 1100 i 4 500 i ]3 2
265d : 500 i 1500 i 35
' 265f 1200 ! ' 24
280b • 13000
280c ! ; 10000 86
i 280d i ( 25000
283b ! 1750 41
1 283c i 4000 ' 50
····
458 ··· ·· ·· • · · · • · ··
9 9 · • · · ·· ··
Slouč. UV-vid. Ki (r.M) Buňky PBMC prům. IC50 Úplná lids ká Odbourání u myší Odbourání u krys
(nM) krev i . V. i v.
IC50 (nM) ml/min/kg ml/min/kg
' 283d >8000 10000 ί !
308c 3000 | 1 í
308d i 3000 !
500 1 25 1800 1800 | I
501 | 2.5 1800 1600 1
505c 1500 | 1 J
505d | >20000 1 1
505f ! 550 1 ' 1
510a 65 200 ! 267 j i
510d 2300 >20000 i ;
511c 730 | >20000 78 ' 40 |
528 j 2200 1 i
550f | | 1100 !|
550h | | 1800 ί í 1 ·
ί 550i | 1400 )
550k 1 3000 |
5501 1 750 | í
550m 1 2000 ! ;
ί 550n | | <300 ; í
! 550o | 1 1 450 3000 1 :
550p 1 2900 i ! i ;
550q 1 700 1
64 0 155 I 2250 3900 i
642 i 35 | 8000 { 2900 }
645 | 150 | i 1
650 ! 550 j 4000 | i
653 i 30 ; 2300 6000 I s
655
656 ] 0.6 ’ 2100 ί 1600 2.S
662 i 0.5 ; 1800 i 800 ! 2.75
668 ! 9 ! 5200 ! 3700 1 29
669 i 14 i í 10000 i
670 1 : í ! i 4500 !
671 2000 ' 2500 33.2
677 i 610 ;
678 i 5 ; 2700 i 2200 ;
680 ·· ·· t · · ’
459
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lidská krev IC50 (nM) Odbourání u myší i . v. ml/min/kg Odbourání u krys i. v. ml/min/kg
681 | 9 3000 5000 i
682 1300 I
! 683 ί 400 >20000 >20000 i
684 ! 15 5000 2800
686 | 4 4000 9000 | 1
688a 3000 ! i
688b 1300 i i
689a 0.8 910 2500 i 1 J
689b 2.2 600 2000 '
ί 690a 1600 ’
690b 1
691a 2.1 I 2900 1200 i 9.9
691b 11.5 1,900 1400 !
í 692a 1 i
f 692b 1800 !
693 i
694 3 2600 2100 ( •
695a 1 I
; 695b 1
' 695c | I 2500 i
696 4.5 2000 2900 13
700 275
701 90 i
702 45 >5000 20000 ΐ
703 5 1400 20000 i
704 i 30 2600 9800
705
2300
3200
706
2400
5800
180
707
708
140
709
2100
14000
710
110
711
175
910
3400
3800
911
3500
1900
912
4200
3800
913
2400
7000 ··· · ····
460
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lidská krev IC50 (nM) Odbourání u myší i. v. ml/min/kg Odbourání u krys i . v. ml/min/kg
914 5.2 2600 j 2800 ,
915 11.5 >8000 1900
918 7 1150
919 4 2000 4300
920 16 2100 3000
921 8.5 1800 3000
1018 170 4000 5500 9.1 i
1052 100 2500 16 í
1053 27 2000 >20000 34
1056 170 17
1075 120 5000 5500 14.5
1095 360 6000 28
1105 250 3500 3000
1106 75 4000 1700
1107 65
1108 22 1400 2600 1
1109 80
1110 45
1111 18 j 6050 | 4400
1112 3.5 .! 1800 j 2300 |
1113 290 j
1114 125
1115 250
1116 215
1117 35 1700 1300
1118 380 i
1119 515 i
1120 95 í i í 1
1121 170 í i i
I iizi_x / u í__
1122 1 400 j_i ·_[ | 1123 [ 30 i 2,400 í 4500 [ j 1124 j 270 i_í_S i 1125 j 55 ί 2300 i 9000 j
2001a 1_;_ί 3000 j
2100f i_;_í_j_
2100g |_; J_[ i 2000 I
2100h • · · · • ·
461
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lids ká krev IC50 (nM) Odbourání u myší i . v. ml/min/kg Odbourání u krys i . v. ml/min/kg
2100Í i
2100j 30000 12000 1
2100k 520 4000 600
21001 750 2200
2100m
2100n 670 770 4000 i
2100o 670 1150 1500 ; i
Pro vybrané sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsme získali následující údaje (tabulka 18) za použití způsobů popsaných v předkládaném vynálezu (viz. příklady 1 az 4) . Struktury a přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v příkladech 28 až 31.
Tabulka 18
Slouč. Fluoresc. test Kinact m’L s'1 Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lids ká krev IC50 (nM) Odbourání u myší i. v. ml/min/kg Odbourání u krys i . v. ml/min/kg
286 370000 300 1600 1 i ! 119
505 b 190000 1500 2100 ! 161 ! 196
505 e ) 420000 9000 I íooo I
Příklad 19
In vivo akutní zkouška na účinnost jako protizánětlivé činidlo
Výsledky z tabulky 19 ukazují, že sloučeniny 412f, 412d a 696a inhibují vylučování IL-Ιβ u LPS stimulovaných myší po orálním podávání za použití ethanolu/PEG/vody, β-cyklodextrinu, labrosolu/vody nebo cremoforu/vody jako nosičů. Sloučeniny se podávají v době LPS stimulace. Postup je popsán v příkladu 7.
vylučování IL-Ιβ u LPS stimulovaných
462 ··· · ···· ♦ · · · • · ·· «
Tabulka 19 Inhibice myší .
Sloučenina 10 mq/kg Dávka 25 mg/kg dávka . 50 mg/kg dávka
412f 17% 25% 32%
412e 5% 17% 61%
696a 0 45% 52%
Příklad 20
Peritoneální karagénový zánět u myší
Zánět byl u myší vyvolán intraperitoneální (IP) injekcí 10 mg karagénu v 0,5 ml solanky (Griswold a kol., Inflammation, 13, str. 727-739 (1989). Léčiva se podávala orálně v ethano-.
lu/PEG/vodš, β-cyklodextrinu, labrosolu/vodě nebo cremoforu/vodě jako nosičích. Myši byly usmrceny 4 hodiny po podání karagénu, potom jim byly injektovány IP 2 ml solanky obsahující 5U/ml heparinu. Po jemné masáži peritonea se udělal malý řež, obsah se odebral a objem se zapsal. Vzorky byly před odstředěním (130 x g, 8 minut při 4 °C) umístěny na ledu, aby se odstranil buněčný materiál a vzniklý supernatant se skladoval při -20 °C. Hladina IL-Ιβ v peritoneální kapalině se určila pomocí ELISA.
Výsledky v tabulce 20 ukazují proléčivo 412f inhibuje vylučování IL-Ιβ u myší stimulovaných karagénem po orálním podáni léku. Sloučenina 214e neinhibuje vylučování IL-Ιβ, pokud se podává orálně v množství 50 mg/kg.
Tabulka 20 Inhibice (%) vylučování IL-Ιβ sloučeninami 412f a 412d u myší stimulovaných karagénem.
dávka (mg/kg) 07 - · 412f Sloučenina . 412d Sloučenina
1 30% 0
10 54% 32%
25 49% 31%
50 73% 36%
100 75% 53%
463
Příklad 21
Arthritida vyvolaná kolagenem typu II
Arthritida vyvolaná kolagenem typu II byla vyvolaná u samic DBA/1J myší tak, jak je popsáno v Wooley a Geiger (Wooley, P. H., Methods in Enzymology, 162, str. 361-373 (1988) a Geger,
T., Clinical and Experimental Rheumatology, 11, str. 515-522 (1993)). Kolagen typu II z hrudní kosti kuřat (4 mg/kg v lOmM kyselině octové) se emulguje se stejným objemem Freundova kompletního adjuvantu (FCA) opakovaným průchodem (400) mezi dvěma 10 ml skleněnými stříkačkami s dvoj středou jehlou o velikosti 16. Myši byly imunizovány intradermální injekcí (50 μΐ; 100 μΐ Cil na myš) emulze kolagenu o 21 dní později na kontralaterální straně kořene ocasu. Léčivo se podávalo dvakrát denně (10, 25 a 50 mg/kg) orálně, přibližně po 7 hodinách. Jako nosič se použil ethanol/PEG/voda, β-cyklodextrin, labrosol/voda, nebo cremofor/voda. Léčba byla zahájena za 2 hodiny po Cil opakované imunizaci. Záněty předního páru končetin byly rozděleny do škály 1 až 4 podle vzrůstající závažnosti a přiřazený stupeň byl přidán k celkovému hodnocení.
Výsledky na obrázcích 12, 13, a 14 ukazují, že proléčiva 412f,
412d a 696a inhibují zánět při kolagenem vyvolané arthritidě u myší po orálním podávání. Sloučenina 214e zánět neinhibuje, pokud se podává (50 mg/kg) jednou za den orálně.
Příklad 22
In vivo určení biologické využitelnosti
Léčivo (10-100 mg/kg) se podávalo orálně krysám (10 ml/kl) v ethanolu/PEG(vodě, β-cyklodextrinu, labrosolu/vodě nebo cremoforu/vodě. Vzorky krve se odebíraly z krční tepny 0,25, 0,50, 1 1,5, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po podávání, odstředily se na plazmu a před analýzou se skladovaly při -70 °C. Koncentrace aldehydu se určily za použití enzymatické zkoušky. Farmakokinetická analýza údajů se prováděla pomocí nelineární ♦ ···
Φ· • Φ φ • · · φφφφ ·
464
regrese za použití RStrip (MicroMath Software, UT) . Hodnoty využitelnosti léčiva se určily následovně: (AUC léčiva po orálním podání proléčiva/AUC léčiva po i. v. podání léčiva) x (dávka i. v./dávka p. o.)xl00%.
Výsledky v tabulce 21 ukazují, že proléčiva 412f, 412d a 696a poskytují významnou hladinu léčiva v krvi a mají dobrou využitelnost léčiva při orálním podávání. Hladina sloučeniny 214e v krvi nebyla při orálním podávání zjištěna.
Tabulka 21 Orální biologická využitelnost sloučenin 412f, 412d, 696a, a 214 u krys.
Sloučenina dávka (mg/kg) Cmax (/zg/ml) Využitelnost . léku] (%)
412f 25 2.4 32
412d 25 2.6 35
696a 50 1.2 10
214e 45 0.2 0.9%
Příklad 23
ICE štěpí a aktivuje pro-IGIF
Expresní plasmidy ICE a homologu ICE
0,6 kb cDNA kódující celou délku pro-IGIF myši (H. Okamura a kol., Nátuře, 378, str. 88 (1995) se váže do expresního vektoru savců pCDLSRa (Y. Takebe a kol., Mol. Cell. Biol., 8, str. 466 (1988)).
Obecně, plasmidy (3 μς) kódující aktivní ICE (výše) nebo tři enzymy TX příbuzné ICE, CPP32 a CMH-1 v pCDLSRa expresním vektoru (C. Faucheu a kol., EMBO, 14, str. 1914 (1995); Y. Gu a kol., EMBO, 14, str. 1923 (1995); J. A. Lippke a kol., J. Biol. Chem., 271, str. 1825 (1996))) se transfekují do subkonfluentních monovrstev buněk Cos v 35 mm miskách za použití DEAE dextranové metody (Y. Gu a kol., EMBO J., 14, str. 1923 (1995)). O 24 hodin později se buňky rozštěpí a rozštěpená hmota se podrobí SDS-PAGE a imunopřenosu „immunoblotting za ···· ·φφ·
(H. Okamura a kol.,
465 použití protilátky specifické pro IGIF Nátuře, 378, str. 88 (1995).
Polymerázová řetězová reakce se použije pro zavedení Nde I na 5' a 3' konce pro-IGIF cDNA myši za použití následujících základních jednotek:
GGAATTCCATATGGCTGCCATGTCAGAAGAC (přední) a
GGTTAACCATATGCTAACTTTGATGTAAGTTAGTGAG (reverzní). Vzniklý NDEI fragment se váže na E. coli expresní vektor pET-15B (Novagen) na Ndel místo, aby se vytvořil plasmid, který řídí syntézu polypeptidů o 213 aminokyselinách obsahující 21-zbytek peptidu (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHM, kde LVPRGS představuje místo štěpení thrombinu) připojeného k N-konci pro-IGIF na Ala2, jak potvrzuje DNA sekvence plasmidu a N-koncová sekvence expresních proteinů. Kmen E. coli BL21 (DE3) nesoucí plasmid se inkubuje s 0,8 mM isopropyl-l-thio-p-D-galaktopyranosidem 1,5 hodiny při 37 °C, izoluje a štěpí pomocí mikrofluidizace (Microfluidic, Watertown, MA) v pufru A (20 mM fosforečnanu sodného, pH 7,0, 300 mM chloridu sodného, 2 mM dithiothreitol, 10% glycerol, 1 mM fenylmethylsulfonylfluorid a 2,5 pg/ml leupeptin). Rozštěpený materiál se čistí pomocí odstředění při 100 000 x g 30 minut. (His)6-cílový pro-IGIF protein se potom čistí ze supernatantu pomocí Ni-NTA-agarosové (Qiagen) chromatografie za podmínek doporučených výrobcem.
In vitro reakce štěpící pro-IGIF
In vitro štěpící reakce (30 μΐ) obsahuje 2 pg čitého pro-IGIF a různé koncentrace čistých proteáz v pufru obsahujícím 20 mM Hepes, pH 7,2, 0,1% Triton X-100, 2 mM DTT, 1 mM PMSF a 2,5 pg/ml leupeptinu se 1 hodinu inkubuje při 37 °C. Podmínky pro štěpení granzymem B jsou popsány dříve v (Y. Gu a kol., J. Biol. Chem., 271, str. 10816 (1996)). Rozštěpený produkt se analyzovný pomocí SDS-PAGE na 16% gelech a na Coomassie modři, byl podroben na N-koncové aminokyselině sekvencování za použití ···*
9· ···· ·· ·· • · ·
466 . . . · · · · . · « · · · ··.
• ·: : : ’ ·: ί .: ·· · ·· ··
ΑΒΙ autome výrobcem.
:kého řadiče peptidú za podmínek doporučených
Kinetické parametry štěpení IGIF pomocí ICE
Kinetické parametry (Kkat/KM, KM a kkat) pro štěpení IGIF pomocí ICE se určí následujícím způsobem. T-methioninem značený pro-IGIF (3000 cpm, připravený za použití in vitro transkripce a translace pomocí TNT T7-spojeného retikulocytového štěpícího systému (Promega) a pro-IGIF cDNA v pSP73 vektoru jako templátu) se inkubuje v reakční směsi 60 μΐ obsahujících 0,1 až 1 nM rekombinantů ICE a 190 nM až 12 μΜ neznačeného pro-IGIF 8 až 10 minut při 37 °C. Koncentrace štěpícího produktu se určí pomocí SDS-PAGE a Fosfolmager analýzy. Kinetické parametry se vapočtou pomocí nelineární regrese vhodné pro údaje rychlost proti koncentraci pro rovnici Michaelis-Mentenové za použití programu Enzfitter (Biosoft).
IFN-γ indukční test
A.E7 Thl buňky (h. Quill a R. H. Schwartz, J. Immunol., 138, str. 3704 (1987)) (1,3 χ 105 buněk v 0,15 ml Clickova zásobního média s 10% FBS, 50 μΜ 2-merkaptoethanolu a 50 j ednotkami/ml IL-2) v 96 jamkové desce se reaguje s IGIF 18 až 20 hodin a supernatant kultury se testuje na IFN-γ pomocí ELISA (Endogen, Cambridge, MA).
Příklad 24
Zpracování pro-IGIF pomocí ICE v buňkách Cos
Buňky Cos se transfekují různými kombinacemi expresních plasmidů tak, jak je popsáno v příkladu 23. Transfekované buňky Cos (3,5 χ 105 buněk v 35 mm misce) se 7 hodin značí 1 ml DMEM bez methioninu obsahujícím 2,5 % normálního DMEM, 1 % dialyzovaného fetálního hovězího
300 μΟϊ/πιΙ sera 35S-methioninu (35S-Express Protein Labeling-Mix, New England Nuclear). Buněčný lysát (připravený v 20 mM Hepes, pH 7,2, ···· ·· ···· * · · · · • · · ·· • ···· <
Triton X-100, 5 mM leupeptinu) nebo upravené
467
150 mM chloridu sodného, 0,1%
N-ethylmaleimid, 1 mM PMSF, 2,5 pg/ml médium se imunosráží s antilGIF protilátkou, která rozpozná jak prekurzor, tak konečnou formu IGIF (H. Okamura a kol., Nátuře, 378, str. 88 (1995)). Imunosražené proteiny se analyzují pomocí SDS-PAGE (polyakrylamidová gelová elektroforéza) a fluorografie (obr. 2A).
Také se měřila přítomnost IFN-γ indukující aktivitu buněčného lysátu a upraveného média transfekovaných buněk (obr. 2B) . Transfekované buňky Cos (3,5 χ 105 buněk v 35 mm misce) se kultivovaly 18 hodin v 1 ml média. Médium se sklidilo a použilo v konečném zředění 1:10 při IFN-γ indukční zkoušce (příklad 23). Granule buněk Cos ze stejné transfekce se štěpily v 100 μΐ 20 mM Hepes, pH 7,0 pomocí mrznutí a tání třikrát. Lyzát se čistil pomocí odstředění tak, jak je popsáno výše a použil se při testu ve zředění 1:10.
Příklad 25
IGIF je fyziologickým substrátem ICE
Přírodní typ (ICE+/+) a (ICE-/-) myší se injektoval teplem inaktivovaným P. acnes a z těchto myší se izolovaly Kupfferovy buňky 7 dní po injektování a potom se imunologicky testovaly s
1 μg/ml LPS 3 hodiny. Množství IGIF a upraveného média se
měřilo pomocí ELISA.
Přírodní typ myší trpících nedostatkem ICE se inj ektoval
intraperitoneálně teplem usmrcenými p. acnes tak , j ak je
popsáno v H. Okamura a kol., Infection and Immunity, 63, str. 3966 (1995). Kupfferovy buňky se připravily o sedm dní později podle Tsutsui a kol. (H. Tsutsui a kol., Hepato-Gastroenterol., 39, atr. 553 (1992)) kromě toho, že se místo metrizamidu použil nycodenz gradient. Pro všechny experimenty, Kupfferovy buňky z 2 sž 3 zvířat se spojily a kultivovaly se v RPMI 1640 zásobním
roztoku s 10% fetálním hovězím sérem a 1 gg/ml LPS. Buněčný lyzát a upravené médium se připraví o tři hodiny později.
Kupfferovy buňky z přírodního typu a ICE-/- myší se metabolicky značily 35S-methioninem jako buňky Cos (popsáno výše v příkladu 24) kromě toho, že se místo DMEM použil RPMI 1641 bez methioninu. IGIF imunosrážecí experimenty se prováděly na buněčných lyzátech a upraveném médiu a imunosrážení se analyzovalo pomocí SDS-PAGE a fluorografie jak je popsáno v příkladu 23. Viz. obr. 3.
Příklad 26
Indukce vylučování IFN-γ in vivo
LPS smísené s 0,5% karboxymethylcelulosou v PBS, pH 7,4 se podávalo myším pomocí intraperitoneální injekce (30 mg/kg LPS) při objemu dávky 10 ml/kg. Krev se odebírala každé 3 hodiny 24 hodin ze skupiny tří ICE deficitních nebo neupravených myší. Hladina séra IFN-γ se určila pomocí ELISA (Endogen).
Příklad 27
IGIF a IFN-γ inhibiční test
Inhibice zpracování IGIF pomocí ICE inhibitorů se měřila v ICE inhibičním testu jak je popsáno zde v příkladu 1 a tabulce 22.
PBMC test u člověka
Lidské obalené buňky utvořené ze sražených leukocytů se získaly od dárců krve a periferní krevní monojaderné buňky (PBMC) se izolovaly pomocí odstředění v LeukoPrep zkumavkách (Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ). PBMC se přidá (3 x 10G/jamka) do 24 jamkové desky s tkáňovou kulturou Corning desek a po 1 hodině inkubace při 37 °C se nepřilnuté buňky odstranily opatrným promytím. Přilnuté monojaderné buňky se stimulovaly LPS (1 μg/ml) s nebo bez inhibitoru ICE ve 2 ml RPMI-1640-10% FBS. Po 16 až 18 hodinách inkubace při 37 °C se
množství IGIF a IFN-γ určilo v kultivovaném supernatantu pomocí ELISA.
Za použití postupů popsaných v předkládaném vynálezu jsme získali například následující údaje pro sloučeninu 412. Struktura sloučeniny 412 je popsána níže.
Tabulka 22
sloučenina UV-viditelné Kx (nM) Buňky PBMC prům. IC50 (nM)
412 1,3 580
Příklad 28
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny různými postupy. Následující způsob je výhodný:
K roztoku A (1,1 ekvivalentu) v dichlormethanu (nebo dimethylformamidu, nebo směsi dichlormethan:dimethylformamid (1:1)) se při teplotě místnosti v inertní atmosféře (dusík nebo argon) přidá trifenylfosfin (0 až 0,5 ekvivalentu), nukleofilní lapač (2 až 50 ekvivalentů) a tetrakistrifenylfosfinpalladium(O) (0,05-0,1 ekvivalentu). Po 10 minutách se • · · ·
470 popřípadě reakční směs zahustí, potom se přidá roztok kyseliny A-I nebo A-II v dichlormethanu (nebo dimethylformamidu, nebo směsi dichlormethan:dimethylformamid (1:1)) a následuje přidání HOBT (1,1 ekvivalentu) a EDC (1,1 ekvivalentu). Vzniklá směs se nechá míchat při teplotě místnosti 1 až 48 hodin za vzniku spojeného produktu C-I nebo C-II.
Ve výše uvedeném způsobu se mohou použít různé nukleofilní lapače. Merzouk a Guibe, Tetrahedron Letters, 33, str. 477-480 (1992); Guibe a Balavoin, Journal of Organic Chemistry, 52, str. 4984-4993 (1987)). Mezi výhodné nukleofilní lapače, které mohou být využity, patří: dimedon, morfolin, trimethylsilyldimethylamin a dimethylbarbiturová kyselina. Výhodnější nukleofilní lapače jsou trimethylsilyldimethylamin (2 až 5 ekvivalentů) a dimethylbarbiturová kyselina (5 až 50 ekvivalentů). Pokud je nukleofilním lapačem trimethylsilyldimethylamin, výše uvedená reakční směs se musí před přidáním A-I nebo A-II zahustit.
Jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí hydrolýzy sloučenin vzorce C-I a C-II na sloučeniny vzorce H-I a H-I, jak je popsáno v následujícím schématu:
Hydrolýza se může provést za různých podmínek za předpokladu, že zahrnují kyselinu a vodu. Mezi kyseliny, které mohou být použity patří p-tcluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina • ·
471 trifluoroctová a kyselina chlorovodíková. Například může být použita kyselina trifluoroctová (1 až 90 % hmotnostních) nebo kyselina chlorovodíková (0,1 až 30 % hmotnostních) ve směsi acetonitril/voda (1 až 90 % H2O hmotnostně) při teplotě 0 až 50 °C.
Příklad 29
Sloučeniny 213f, 213 g, 213h, 213i, 213j , 213k, 2131, 213m, 214f, 214 g, 214h, 214i, 214j, 214k, 2141, 214m, 550f, 550 g, 550h, 550i, 550 j , 550k, 5501 a 550m se připraví následujícím způsobem.
R4-N
H
O
-Án
H OR1
214f-m
213f-m, R1 = Bn 550f-m, R1 = Et
O
Sloučenina (213f) se připraví ze sloučeniny 212f pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213a ze sloučeniny 212e za získání 504 mg sloučeniny 213f jako žluté pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 1,10(široký m, 0,25H), 1,30 (široký m, 2H) , 1,50 (široký m, 1H) , 1,65(široký m, 1,5H), • ·
......... :
a · ··· ···
... . ...
472 l, 80(široký m, 0,25H), l,90(široký m, 0,25H), l,95(široký m,
0,5H), 2,05(široký m, 0,25H), 2,15(m, 1H) , 2,3(11½ 1H) ,
2,5(široký m, 1H) , 2,6(dd, 1H) , 2,8(m, 1H) , 3,l(široký s, 3H) , 3,15(široký m, 1H) , 3,32(široký s, 3H), 3,5(m, 1H) , 4,5(široký m, 1H) , 4,62(d, 0,25H), 4,72(m, 3H) , 4,95(m, 1H) , 5,l(široký t,
0,25H), 5,15(široký t, 0,75H), 5,7(d, 1H) , 6,75(d, 2H) ,
7,35(široký s, 5H) , 7,75(d, 2H) .
Sloučenina (213 g) se připraví za sloučeniny 212 g pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 400 mg sloučeniny 213 g, 2Η NMR (perdeuteromethanol) δ 1,5 (široký m, 1H) , 1,65 (široký m, 2H) , 1,70 (širokým, 0,25H), 1,90(široký m, 1H) , l,95(široký m, 1H) , 2,05(široký m, 0,25H), 2,10(m, 1H) , 2,3(m, 1H) , 2,5(m,
2H) , 2,59(d, 1H) , 2,6(d, 1H) , 2,78(d, 1H) , 2,8(d, 1H) ,
2,93(široký s, 4H), 3,05(široký m, 1H), 3,15(široký m, 0,25H), 3, 3 (široký s, 3H) , 3,5(m, 2H) , 4,5 (široký m, 2H) , 4,65(d, 1H) ,
4,7(široký m, 2H), 4,95(široký m, 1H), 5,15(široký t, 0,25H), 5,2(široký t, 0,75H), 5,2(d, 1H) , 6,95(d, 1H) , 7,15(d, 1H) ,
7,25(široký s, 1H), 7,3(široký t, 2H), 7,45(široký s, 6H).
Sloučenina (213h) se připraví ze sloučeniny 212h za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 296 mg sloučeniny 213h, η'Η NMR (deuterochloroform) δ 1,55-1,68 (m, 1H) , 1,7-2,05 (m,
3H) , 2,3-2,5 (m, 2H) , 2,65-2,8(m, 1H) , 2,85-2,93(m, 1H) , 2,953,25(m, 3H) , 4, 44-4, 65(m, 2H) , 4, 68-4,82(m, 1H) , 4,9-4,95(d, 1H) , 5,05-5,18(m, 2H) , 5,28(s, 0,5H), 5, 55-5,58(d, 0,5H), 6,526,58(d, 0,5H), 6,7-6,76(m, 2H) , 6, 82-6, 85(d, 0,5H), 7,3-7,4(m, 5H) , 7,52-7,58(m, 1H) , 7,75(s, 0,5H), 7,8(s, 0,5H).
Sloučenina (213i) se připraví ze sloučeniny 212i za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 1,1 g sloučeniny 213i, • · · · · · • · ·· w * a · : ·..· : ·· ··
473
NMR (deuterochloroform) δ 1,55-2,05 (m, 6H) , 2,26-2,5 (m,
2H), 2, 68-2,82(m, 1H) , 2, 85-2, 92(m, 1H) , 2,95-3,25(m, 2H) ,
3,82(s, 1,5H), 3,85(s, 1,5H), 4,4-4,65(m, 2H) , 4,7-4,78(m, 1H) , 4, 88-4,95(m, 1H) , 5,05-5,23(m, 1H) , 5,28(s, 0,5H), 5,55-5,58(d, 0,5H), 6,6-6,65(m, 1H) , 6, 8-6, 84 (m, 1H) , 6,9-6,95(m, 3H) , 7,37,45(m, 4H), 7,78-7,85(m, 2H).
Sloučenina (213j) se připraví ze sloučeniny 212 j za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 367 mg sloučeniny 213j, ’Ή NMR (deuterochloroform) δ 1,55-2,05 (m, 12H), 2,25 (d, 1H) ,
2,35 (m, 1H) , 2,48(m, 2H) , 2,75(m, 2H) , 2,9(m, 1H) , 2,953,25(m, 5H) , 4,45(t, 1H) , 4,5-4,6(m, 4H) , 4,7(m, 1H) , 4,75(d,
1H) , 4,88 (m, 1H) , 5,05 (m, 2H) , 5,15 (kv, 1H) , 5,3 (s, 1H) 5,58(d, 1H) , 6,5(d, 1H) , 6,9(d, 1H) , 7,05(d, 1H) , 7,25-7,35(m, 5H) , 7,6(s, 2H), 7,7(s, 2H) .
Sloučenina (213k) se připraví ze sloučeniny 212k za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 593 mg sloučeniny 213k,
NMR (perdeuteromethanol) δ l,5(m, 1H), l,6-l,7(m, 2H), 1,75-
1, 95(m,4H), 2, 15 (m, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 2,6(m, 1H) , 2,7(m, 1H) ,
3,05(m, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 4,44(m, 2H) , 4,65(d, 1H) ,
4,7(m, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 5,15(m, 1H), 5,4(s, 1H) , 5,7(d, 1H) ,
7,3(m, 5H) , 7,85(s, 2H) .
Sloučenina (2131) se připraví ze sloučeniny 2121 za pomoci
způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 133 mg sloučeniny 2131, ΤΗ NMR (deuterochloroform) δ 1,55-1,7 (m, 1H) , 1,75-2,05 (m,
3H) , 2,25 (s, 1,5H), 2,27(s, 1,5H), 2,3-2,48(m, 2H) , 2,72,83(m, 1H), 2,85-2,94(dd, 1H), 2,95-3,25(m, 2H), 4,42-4,65(m,
2H) , 4, 68-4,85(m, 1H) , 4,88-4,95(m, 1H) , 5,05-5,18(m, 2H) ,
5,32(s, 0,5H), 5,55-5, 6 (d, 0,5H), 6,48-6, 55(d, 1H) , 6,88• · • · · ·
474
6,92(d, 1H), 7,0-7,04(d, 0,5H), 7,15-7,2(d, 0,5H), 7,3-7,4(m,
4H) , 7, 64-7,78(m, 2H) , 7,88-7,94(m, 1H) , 8,45-8,56(m, 1H) .
Sloučenina (213m) se připraví ze sloučeniny 212m za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 991 mg sloučeniny 213m,
NMR (deuterochloroform) δ 1,5-2,15 (m, 5H) , 2,2-2,55 (m,
3H) , 2,6-3,3(m, 4H) , 3,95(2s, 3H) , 4,45-4,7(m, 2H) , 4,7-4,85(m, 1H) , 4,85-4, 95(m, 1H) , 5, 05-5,25(m, 1H) , 5,3(s, 0,5H), 5, 6 (d,
0,5H), 6,55(d, 0,5H), 6,85(d, 0,5H), 7,0(d, 0,5H), 7,25-7, 6 (m,
5,5H), 7,75 (s, 1H), 7,85(s, 1H) .
Sloučenina (550f) se připraví ze sloučeniny 212f za pomoci’ způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 420 mg sloučeniny 550f jako bílé pevné látky, 2Η NMR (deuterochloroform) δ 1,2-1,25(široký t, 1H) , l,55(široký m, 1H) , 1, 88-2,02(široký m, 4H) ,
2,35(m, 1H) , 2,45(m, 1H) , 2,55-2,75(m, 3H) , 3,0(s, 1H) , 3,55(m, 1H) , 3,65(m, 1H) , 3,75(m, 1H) , 3,9(m, 1H) , 4,55(m, 2H) , 4,68(široký m, 1H) , 3,9(m, 1H) , 4,55(m, 2H), 4,68(široký m, 1H), 4,95(široký m, 1H) m, 2H) , 5,45(d, 1H) , 6, 5 (m, 2H) , 7,7(m, 2H) .
3H) , l,35(m,
2,3(d, 1H),
6H), 3,25(m, 1H) , 4,3(t, 4,3(t, 1H), , 5,1(široký
Sloučenina (550h) se připraví ze sloučeniny 212h za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 195 mg sloučeniny 550h jako bílé pevné látky, :Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 1,1-1,18(2t, 3H) , 1,6l,7(m, 2H) , l, 88-2,05(m, 2H) , 2,l-2,35(m, 3H) , 2,48-2,56(m,
1H) , 2,75-2,8(m, 0,75H), 2,88-3, 08(m, 1,25H), 3,25-3,4(m, 1H) ,
3,55-3,8(m, 2H) , 4,35-4,45(m, 1H) , 4,55-4,62(m, 1H) , 4,84,88(m, 1H) , 4, 98-5, 03(m, 0,25H), 5, 1-5, 13 (m, 0,75H), 5,33(s,
0,25H), 5,58-5,6(d, 0,75H), 5, 9-6, 0 (široký s, 2H) , 6,8-6,85(d,
1H) , 7,58-7, 62(d, 1H) , 7,82(s, 1H) , 8, 22-8,28(d, 1H) , 8,488,52(d, 0,75H), 8,72-8,76(d, 0,25H).
• · • · ··· · »* · --475
Sloučenina (550i) se připraví ze sloučeniny 212i za pomoci způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 135 mg sloučeniny 550i, *H NMR (deuterochloroform) δ 1,18-1,28 (2t, 3H) , 1,6-1,75 (m,
1,5H), l,9-2,l(m, 3,5H), 2,22-2,3(d, 0,5H), 2,38-2,47(m, 1,5H),
2.7- 2,8(m, 0,5H), 2,8-2,93(m, 1H) , 2,94-3,15(m, 1,5H), 3,153,28(m, 1H) , 3,55-3,62(kv, 0,5H), 3,62-3,73(kv, 0,5H), 3,783,88(kv, 0,5H), 3,88(s, 3H) , 3,9-3,95(kv, 0,5H), 4,33-4,4(m,
0,5H), 4,5-4,55(m, 1H) , 4, 68-4, 76(m, 0,5H), 4,9-4,95(m, 0,5H),
5.1- 5,2(m, 1,5H), 5,18(s, 0,5H), 5,48-5,52(d, 0,5H), 6,486,55(d, 0,5H), 6,85-6,9(m, 1H) , 6,9-6,95(m, 2H) , 7,34-7, 38(d,
0,5H), 7,78-7,85(m, 2H).
Sloučenina (550k) se připraví ze sloučeniny 212k pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 174 mg sloučeniny 550k jako bílé pevné látky, 'Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ l,15(2t, 3H) , 1,6-1,75 (m, 2H) 1,9-2,05 (m, 2H) , 2,1-2,4 (m, 5H) , 2,5-2,55 (m, 1H)
2.7- 2,8 (m, 0,5H) 2,85-3,0 (m, 1H) , 3,0-3,1 (m, 0,5H), 3,55-3,7 (m, 1H) 3,7-3,8 (m, 1H) , 4,2 (t, 0,5H), 4,35-4,45(m, 0,5H),
4,55-4, 65 (m, 0,5H), 4,8-4,9(m, 0,5H), 5,05(t, 0,5H), 5,15(t,
0,5H), 5,35(s, 0, 5H), 5,6(d, 0,5H), 7,95(s, 2H) , 8,5(d, 0,5H), 8,65(d, 1H) , 8,75(d, 0,5H), 10, 9 (široký s, 1H) .
Sloučenina (5501) se připraví ze sloučeniny 2121 pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 151 mg sloučeniny 5501, 4Η NMR (deuterochloroform) δ 1,2-1,28(2t, 3H), 1,6-1,72(m,
1,5H), l,88-2,15(m, 3,5H), 2,22-2,28(m, 0,5H), 2,28(s, 3H) ,
2,38-2,48(m, 1,5H), 2,66-2, 92(m, 1,5H), 2,95-3,14(m, 1,5H),
3.2- 3,34(m, 1H), 3,56-3,63(kv, 0,5H), 3,63-3,72(kv, 0,5H), 3,83,85(kv, 0,5H), 3,9-3,95(kv, 0,5H), 4,32-4,38(m, 0,5H), 4,54, 62 (m, 1H) , 4, 68-4,75(m, 0,5H) , 4,88-4, 92(m, 0, 5H) , 5,085,2(m, 1,5H), 5,18(s, 0,5H), 5,46-5,5(d, 0,5H), 6,5-6,55(d, • · • · · · . · ·· ··· ··· · ♦· * ·· *·
476
0,5H), 6, 98-7,05(m, 1H) , 7, 42-7, 48(d, 0,5H), 7, 63-7, 78(m,
2,5H), 7,9-7,94(d, 0,5H), 8,44-8,52(m, 1H) .
Sloučenina (550m) se připraví ze sloučeniny 212m pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za získání 301 mg sloučeniny 550m jako bílé pevné látky, XH NMR (deuterochloroform) δ 1,2-1,35 (2t, 3H) , l,5-l,8(m, 2H),
1, 9-2, 15(5H) , 2,25(d, 0,5H), 2,4-2,5(m, 2H) , 2,65-2,8(m, 0,5H),
2,8-3,0(m, 0,5H), 3,0-3,2(m, 1H) , 3,2-3,35(m, 0,5H), 3,553,65(m, 0,5H), 3,65-3,75(m, 0,5H), 3,8-3,9(m, 0,5H), 3,9-4,0(m, 0, 5H) , 4,4-4,45(m, 0, 5H) , 4,55-4, 65 (m, 0, 5H) , 4,7-4,8(m, 0, 5H) ,
4, 85-4,95 (m, 0,5H), 5,05-5,2(m, 0,5H), 5,2(s, 0,5H), 5,5(d,
0,5H), 6,5(d, 0,5H), 6, 9 (d, 0,5H), 6,95(d, 0,5H), 7,35(d,
0,5H), 7,75(s, 1H) , 7,85(s, 1H) .
Sloučenina (214j) se připraví ze sloučeniny 213j pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 62 mg sloučeniny 214j jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 0,9 (t, 1H), 1,3(široký s, 1H) , l,7(široký m, 1H) , l,9(široký m, 1H) , 2,l(široký s, 1H) ,
2,25(kv, 1H) , 2,35(m, 1H) , 2,48(m, 2H) , 2,65(t, 1H) ,
3,15(široký t, 1H) , 3,5(široký m, 1H) , 4,3(široký s, 1H) ,
4,55(m, 2H) , 4,95(t, 1H) , 5,25(široký s, 1H) , 7,6(široký s,
1H) , 7,85(široký s, 1H) .
Sloučenina (214k) se připraví ze sloučeniny 213k pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 80 mg sloučeniny 214k jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 1,6-1,7 (m, 1H) , 1,8-2,0 (m, 2H),
2,0-2,l(m, 2H) , 2,15-2,25(m, 1H) , 2,3-2,4(m, 1H) , 2,4-2,55(m,
2H) , 2,6-2,75(m, 1H) , 3,05-3,2(m, 1H) , 3,4-3, 6 (m, 2H) , 4,24,3(m, 1H) , 4,45-4, 6 (m, 1H) , 4,8-5,0(m, 1H) , 5,l-5,2(m, 1H) ,
7,85 (s, 2H) .
477
Sloučenina (2141) se připraví ze sloučeniny 2131 pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 91 mg sloučeniny 2141 jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 1,65 (široký m, 6H) , 1,9
(široký m, 6H) , 2,151 (s, 3H) , 2,3(m, 3H), 2,6-2,85( >, 3H),
2,9(m, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 4, 15 (široký kv, 1H) , 4,4(m, 3H) / 5/0 (m z
1H) , 5,15(m, ÍH: I , 5,45( s, 1H) , 7,8(d, 2H ), 7,95(d, 1H), 8Z 05 (s,
1H) , 8, 65 (m, 2H) ), 9,65( S, 1H) .
Sloučenina (214m) se připraví ze sloučeniny 213m pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 105 mg sloučeniny 214m jako bílé pevné látky
NMR (perdeuteromethanol) δ 1,6-1,75 (m, 1H) , 1,85-1,95(m, 1H), 2,0-2,l(m, 2H) , 2,15-2,25(m, 1H) , 2,3-2,4(m, 1H) , 2,452,55(m, 2H) , 2, 65-2,75(m, 1H) , 3,4-3,55(m, 2H) , 3,95(s, 3H) ,
4,2-4,3(m, 1H) , 4,45-4,6(m, 1H) , 4,9-5, 0 (m, 1H) , 5,15-5,2(m,
1H) , 7,9 (s, 2H) .
Sloučeniny 308c a 308d se připraví následujícím způsobem.
O
212e
- M
CHaO^ H 308c’d H Mr1 c R1 = Me d R1= -—
Sloučenina (308c) se připraví ze sloučeniny 212e pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 308b ze sloučeniny 212e za získání 266 mg sloučeniny 308c :H NMR (deuterochloroform) δ 1,6-1,7 (m, 1H) , 1, 88-1, 98 (m,
3H), 2,02-2,15(m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,65-2,95(m, 3H), 3,043,09(m, 1H) , 3,12-3,25(m, 1H) , 3, 84 (s, 3H) , 3,86(s, 3H) , 4,599 · ·· · ···· • · · 9
478
4,58(m, 1H) , 4,88-4,95(m, 1Η) , 5,l-5,25(m, 2H) , 6,86-6,9(d,
2H) , 7,15-7,25(111, 2H) , 7,36-7,4(m, 1Η) , 7,75-7,8(d, 2H) .
Sloučenina (308d) se připraví ze sloučeniny 212e pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 308b ze sloučeniny 212e za získání 270 mg sloučeniny 308d, :Η NMR (deuterochloroform) Ó 1,55-1,65 4H) , 2,3-2,4(m, 1H) , 2, 65-2,88(m, 3H) ,
4,58(m, 1H) , 4, 88-4, 95(m, 1H) , 5,05(s,
6, 82-6,95 (m, 2H) , 7,02-7,15 (m, 2H) , 7
1H), 7,72(d, 2H).
(m, 1H), 1,8-2,1 (m,
2,9-3,3(m, 3H) , 4,52H) , 5,l-5,2(m, 1H) , (m, 5H) , 7,45 (m,
Sloučeniny 2100f, 2100 g, 2100h, 2100i a 2100j se připraví tak, jak je popsáno níže.
OtBu
OH
AllocN''^H O
AllocN
H
2101b
···· ·· · · · ·
479
Sloučenina (2101a) se připraví z allyloxykarbonylamino-βterc.butylaspartátu podle postupu využitého Chapmanem (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, str. 615-618 (1992)) pro přípravu (3S,2RS) 3-allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu za použití 4-chlorbenzylalkoholu místo benzylalkoholu za získání 1,84 g sloučeniny 2101a jako krystalické pevné látky.
Sloučenina (2100f) se připraví ze sloučeniny 212e pomocí postupu použitého pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za použití sloučeniny 2101a za získání 380 mg sloučeniny 2100f,
NMR (deuterochloroform) δ l,8-2,0(m, 10H), 2,30(d, 1H) ,
2,31-2,5( m, 3H), 2,7-2,9 (m, 3H), 3,05 (m, 2H) , 3,l-3,2(m, 4H 3 ,
4,45(kv, 1H) , 4,5-4, 6 (m, 3H ), 4,7(d, 2H) , 4,85(d, 1H) , 4,9( t,
1H), 5,2( t, 1H), 5,15(m, 2H) , 5,25 (s, ih: ) , 5,55 (d, 1H) , 6,5 ( d,
1H), 6,9( d, 1H) , 6, 95(d, 1H) , 7,25(m, 3H) , 7,35(t, 2H), 7,45( m,
2H), 7,55 , (1H ), 7,8(m, 3H)
Sloučenina (2101b) se připraví z (3S,2RS) 3-allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 2100d ze sloučeniny 214e za použití kyseliny sírové místo kyseliny p-toluensulfonové za získání sloučeniny 2101b.
Sloučenina (2100 g) se připraví ze sloučeniny 212e podle postupu pro přípravu sloučeniny 213e ze sloučeniny 212e za použití sloučeniny 2101b za získání 31 mg sloučeniny 2100 g, TH NMR (deuterochloroform) δ 1,19 (d) , 1,94 (široký s), 2,002,12 (m) , 2,24 (d) , 2,42 (dd) , 2,71-2,83 (m) , 3,02 (dd) , 3,123,27 (překrývající se m) , 3,93 (m) , 4, 32-4, 37 (m,), 4,52-4,63 (m) , 4,90-4, 95 (m) , 5,12-5,20 (m) , 5,28 (s) , 6,93 (d), 7,10 (d), 7,41-7,50 (m) , 7,51-7,58 (m) , 7,84 (d) .
• ·
Sloučenina (2100h). Roztok sloučeniny 214e (287 mg, 0,65 mmol) v pyridinu (5 ml) se reaguje s acetanhydridem (0,4 ml, 3,62 mmol) . Po 6 hodinách se reakční směs nalije do 5% roztoku hydrogensíranu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, ethylacetát) se získá 119 mg sloučeniny 2100h, XH NMR (deuterochloroform, směs čtyř diastereoizomerů) δ 1,802,05(m), 2,12(s), 2,13(s), 2,19(s), 2,22(d), 2 , 67-2,7 5 (m) ,
2, 80-2,95(m), 3, 00-3,20(m), 3,21-3,33(m), 3,50-3,95(čtyři oddělené multiplety), 4,19(m), 4,55(m), 4,57-4,65(m), 4,69(m),
4, 85-4, 95 (m) , 5, 04 (m) , 5,10(s), 5, 10-5,22 (m) , 6,46(d), 6,03(s), 6,50(d), 6,58(d), 6,75(d), 6, 95-7, 05 (m) , 7,22(m), 7,30(m),
7,71(d), 7,75-7,83(m).
2100b
Sloučenina (2100i) . K roztoku sloučeniny 2100b (1,5 g, 2,7 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá IN kyselina chlorovodíková. Po 6 hodinách se přidá pevný hydrogenuhličitan sodný a produkt se extrahuje ethylacetátem, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Po chromatografií (silikagel, 30 až 100 % dichlormethan v ethylacetátu) se získá 123 mg sloučeniny 2100i, XH NMR (deuterochloroform) δ l,25(t, 3H) , l,6-l,8(m, 1H) , 1,92,2(m, 5H) , 2,4-2,5(m, 1H) , 2,75-2,9(m, 2H) , 3,0-3,l(m, 2H) , • · · · ··· · ·· ·
481
3,2-3,25(m, 1H) , 4z05-4z2(m, 1H) , 4,5-4,7(m, 1H) , 5,l-5,25(m,
1H) , 7,0-7,2(111, 2H) , 7,4-7,45(m, 2H) , 7,5(t, 1H) , 7,8(t, 2H) ,
9, 5(s, 1H) .
Sloučenina (2100j) se připraví ze sloučeniny 2100Í pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 2100h ze sloučeniny 214e za získání 347 mg sloučeniny 2100j, :Η NMR (deuterochloroform) δ 1,3 t, 3H) , 1,6-1,8 (m, 2H),
1,92,25 (m, 4H) , 2,25(s, 3H) ,
3,0-3,25(m, 2H) , 3,4-3,45(m,
1H) , 5,1-5,25(m, 1H) , 6,8(s,
7,8 (t, 2H) , 9,5 (s, 1H) .
2,3-2,45(m, 1H) ,
2,8-3,0(m, 1H) ,
2H) , 1H) ,
4, 1-4,2(m, 7,0-7, 1 (m,
2H) , 4,55-4,7(m,
2H), 7,5(t, 1H),
Sloučeniny 500 a 501 jsou popsány v tabulce 23. Tyto sloučeniny se připraví pomocí podobných způsobů jako byly použity pro přípravu sloučenin 404-449 (viz příklad 11).
• · · · • ·
482 cn
CM ni
Λ!
rH
P
XI rt
E-I
+ flj £ 2 X + s 523.1 533
r*
c *—* o
•H
ε -S -3 ϊ—{ o
,’O n 0 •a „22 z τ' M σ» X cn 13
o & -H o
ij Ω- >υ o
cu f—t
£ r~4
OJ
CTi Z)
X • •
Σ i—1 OJ
OJ Γ0
LD Z)
00 o
o
Z) o
υ 2
OJ r—I 2
Yl O 00
0 ’Τ CM
> H2 X ’Τ
OJ CM
Ol o
U
X O X
°=( >°
o x
Π3 Yl °=Q° /—\ ? χ m1 „ Z -2 ~
3 Z \ ir/ O—/ \^-O
-U V _/\Y o r''
Λ! _ Z-Z O
3 U 4J cn I ^zx O<y°
fy = SV°\^/T o 1 lY
/ // X
>υ o i-4
3 o o
0 «—1 m m
ω
• 0 ····
·· «0 0 »0 · « 0 00
483
Sloučeniny popsané níže (213m, 213n, 213o, 213p, 213q, 213s, 213t, 213u, 213v, 213w, 213x, a 214w), se připraví podobných způsobů jako sloučeniny 213b-f.
213r, pomocí
Sloučeniny 419, 415, 450, 456, 475, 404, 486, 487, 417, 418 se mohou také připravit tak, jak je popsáno níže.
408 a
213m-x
214w, 404, 408, 415,
417, 418, 419, 450,
456, 475, 486, 487
Sloučenina R1
213m, 419 MeOC(0)-
213n, 415
213o, 450 Q1 HN We n o
213p, 456 ..rů
213q, 475 o
····
484 • · · • · · « · · · • · · • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· ·· · · · • · · ·· · A
213r, 404 Me O iú
213s, 486 o H
213t, 487 H
213u, 417 0 OMe
1 .............-··· 213v, 408
213w, 214w .0 Me
213x, 418 .A-OČ H
• · · · • · · · · · • · • ·
485
Sloučenina (213n) se připraví jako směs diastereoizomerú (poměr izomeru syn:anti 6:4) (1,43 g, 82 %) jako bílá pevná látka: teplota tání: 206-210 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3288, 1787, 1680, 1657, 1651, 1619, 1548, 1440, 1256, 1135;
3Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,75 (0,4H, d) , 8,55 (0,6H, d) , 8,45 a 8,43 (1H, 2 x d) , 7,50 (1H, d) , 7,42 (1H, s), 7,40-7,27 (5H, m) , 7,01 (1H, d) , 6,11 (2H, s), 5,67 (0,6H, d) ,
5,43 (0,4H, s), 5,10-5,00 (1H, m) , 4,90-4,59 (3,5H, m) , 4,454,25 (1,5H, m) , 3,47-3,20 (1H, m) , 3,20-2,70 (2H, m) , 2,65-2,35 (1H, m) , 2,35-2,00 (3H, m) , 2,00-1,75 (2H, m) , 1, 65-1,40 (2H,
m) .
Analýza pro C29H30N4O9:
vypočteno: C, 60,20; H, 5,23; N, 9,68, nalezeno: C, 60,08; H, 5,32; N, 9,50.
Hmotová spektroskopie (ESU 580 (M+ + 2, 35%), 579 (M+ + 1,
100), 404 (5), 367 (5) 236 (7), 107 (5).
Sloučenina (213o) , antiizomer jako bílá pěnovitá pevná látka (0,73 g, 69 %): teplota tání: 135-140 °C;
[ot]D 21 - 37,3 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3452, 3310, 1790, 1664, 1659, 1650, 1549, 1425, 1258, 1121;
:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,11 (1H, s), 8,77 (1H,
d) , 8,57 (1H, d) , 8,01 (1H, s), 7,76 (1H, d) , 7,55 (1H, d) , 7, 45-7,25 (6H, m) , 5,43 (1H, s), 5, 08-5, 00 (1H, m) , 4,95-4,73 (1H, m) , 4,76 a 4,68 (2H, dd) , 3,40-3,20 (1H, m),3,09 (1H, dd), 3, 02-2,75 (1H, m), 2, 45-2, 06 (4H, m) , 2,06 (3H, s), 2,001,75 (2H, m) , 1,70-1,40 (2H, m) .
• · · · • · • · ·· · ·· · ···· • # φ·· · · * · • · ·· ·· · ···· ·
A · . · - · · · ··· · ·· · ·· ··
486
Analýza pro C30H33N5O8, 0,75 H20:
vypočteno: C, 59,54; H, 5,75; N, 11,57, nalezeno: C, 59,40; H, 5,62; N, 11,50.
Hmotová spektroskopie (ES+) 593 (M+ + 2, 33%), 592 (M + 1, 100), 574 (7), 487 (7), 475 (6), 385 (9), 373 (26), 318 (14), 296 (11), 266 (10) , 221 (22) .
Sloučenina (213p), se izoluje jako pěna (1,2 g, 77 %):
[a]D 20’115 0 (c 0,20, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3368, 2946, 1794, 1654, 1609, 1540, 1505, 1421, 1277, 1175, 1119, 980;
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,1 (1H, s), 8,80 (0,5H, d, J = 6,6), 8,60 (0,5H, d, J = 7,2), 8, 40-8, 36 (1H, 2d) , 7,82 (2H, d, J = 8,0), 7,41 (5H, široký s), 6,86 (2H, d, J = 8,6), 5,72 (0,5H, d, J = 5,0), 5,49 (0,5H, široký s), 5,13-5,07 (1H, m) , 4,95-4, 65 (2,5H, m) , 4,49-4,38 (2,5H, m) , 3,49-3,30 (2H, m) , 3,21, 2,79 (2H, m) , 2,40-1,41 (7H,m),
Hmotová spektroskopie (ES+) 551.
Sloučenina (213q) se izoluje jako bílá sklovitá pevná látka (80 %): teplota tání 145-149 °C;
[cc]D 23 - 56, 0 0 (c 0,05, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3399-3319, 1791, 1657,
1543, 1420, 1253, 1119;
XH NMR (deuterochloroform) δ 9,54 (1H,
7,9) , 7,51 (1H z d, J = 6, 9) , 7,44-7,25
m) , 5,30-5,20 (1H, m) , 5,27 (1H, s),
d, J = 11,4) , 4,56 (1H, d, J = 11,3),
m) , 3,10-2,97 (2H, m) , 2,71 (1H, m) ,
(1H, d, J = 17 ,9) , 2,09 (1H, m) , 1, 83,
s) , 7, 65 (1H, d,
(7H, m) , 7,18-7,06
4,84 (1H, m) , 4,79
4,47 (2H, m) , 3,28
2, 47- 2,37 (1H, m),
1,70, 1,51 (4H, 3m)
J = (3H, (1H, (1H,
2,26
0 0 0 • · · · • · • 0 · · · · · · · · • · 0 0 0 ···· * 0 ·· 00 0 0000 0 • » · 0 0 000 0000 0· * ·· ··
487
Sloučenina (213r) se izoluje jako směs diastereomeru (poměr izomeru syn:anti 55:45) jako bílá pěnovitá pevná látka (1,46 g, 89 %): teplota tání 106-110 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3306, 2947, 1791, 1659, 1650, 1535, 1421, 1256, 1122;
TH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,76 (0,45H, d) , 8,56 (0,55H, d) , 8,49 a 8,47 (1H, 2 x d) , 7,41-7,19 (9H, m) , 5,67 (0,55H, d) , 5, 43 (0, 45H, s), 5,11-5,02 (1H, m) , 4,86-4,55 (3,5H, m) , 4,45-4,25 (1,5H, m) , 3, 40-3, 20 (1H, m) , 3,20-2,70 (2H, m) , 2,65-2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,30-1,70 (5H, m) , 1,65-1,40 (2H, m).
Analýza pro C29H32N4O7:
vypočteno: C, 62,66; H, 5,95; N, 10,08, nalezeno: C, 62,91; H, 6,00; N, 9,70.
Hmotová spektroskopie (ES*) 550 (M* + 2, 43%), 549 (M* + 1,
100), 374 (3), 280 (4), 279 (20), 118 (5).
Sloučenina (213s) se izoluje jako anti-izomer jako bílá pěnovitá látka (0,64 g, 77 %): teplota tání 137-141 °C;
[a]D 21 - 48,2 0 (c 0,05, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3477, 3314, 1791, 1659,
1599, 1529, 1499, 1406, 1256, 1122;
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,45 (1H, s), 8,76 (1H,
d) , 8,50 (1H, d) , 7,86 (2H, d) , 7,69 (2H, d) , 7,41-7,20 (10H, m) , 5,43 (1H, s), 5,08-4,98 (1H, m) , 4,90-4,73 (1H, m) , 4,76 a 4,68 (2H, dd) , 3,67 (2H, s), 3,40-3,20 (1H, m) , 3,09 (1H, dd) , 3,02-2,75 (1H, m) , 2,39 (1H, dd) , 2,30-2,00 (3H, m), 2,00-1,75 (2H, m), 1,70-1, 40 (2H, m) .
Analýza pro C36H37N50s, 0,5 H2O:
• · · · • · • · · · • · • ·
8 vypočteno: C, 63,90; H, 5,66; N, 10,35, nalezeno: C, 63,68; H, 5,67; N, 10,24.
Hmotová spektroskopie (ES*) 669 (M‘ + 2, 40%), 668 (M* + 1,
100), 640 (12), 435 (18), 425 (23), 403 (33), 328 (17), 302, (32) , 274 (22) , 197 (16) , 138 (17) .
Sloučenina (213t) se izoluje jako bílá pěnovitá látka (0,63 g, 80 %): teplota tání 159-164 °C;
[ct] d21 - 37,0 ° (c 0,05, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3463, 3321, 1790, 1680, 1658, 1650, 1644, 1595, 1525, 1501, 1408, 1251, 1113, 933;
TH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,13 (1H, s), 8,76 (1H,
d) Z 8,48 (1H, d) , 7,85 (2H, d) , 7,68 (2H, d) , 7,40-7, 25 (5H,
m) z 5,43 (1H, s), 5,08-4,95 (1H, m) , 4 , 92-4,73 (1H, m) , 4 ,76 a
4, 68 (2H, dd) , . 3,40-3,20 (1H, m) , 3,09 (1H, dd), 3,02-2, 75 (1H,
m) Z 2,39 (1H, dd), 2,35-2,00 (6H, m) , 2,00-1,75 (2H, m) Z 1,70-
1, 40 (2H, m) , 0, 93 (6H, d) .
Analýza pro CasHaaNjOg, 0,5 H2O:
vypočteno: C, 61,67; H, 6,27; N, 10,90, nalezeno: C, 61,49; H, 6,24; N, 10,86.
Hmotová spektroskopie (ES + ) 635 (M+ + 2, 39%) , 634 (M* + 1,
100), 484 (10), 427 (9) , 274 (18), 268 (37), 204 (19), 117
(13) .
Sloučenina (213u) se izoluje jako bílá pevná látka (81 %):
teplota tání 120-132 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3361-3334, 1792, 1659,
1585, 1536, 1499, 1457, 1416, 1340, 1236, 1126, 989;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7,39-7,29 (6H, m) , 7,12 (1H, s) ,
7,03 (1H, s), 6,92, 6, 83, 6,48 (asi 3H, 3d, J = 8,1, 7,5, 8,1), • · · ·
489 «·
5, 57 (d, J = 5, 3) , 5,27 (1H,
4,43, (6H, 3m) , 3,92, 3,91,
2,52-2,08, 1,91, 1,63 (1H, 4m)
Sloučenina (213v) se izoluj e
teplota tání 121-127 °C;
s) , 5,23-5,06, 4,91-4,71, 4,643, 89, 3,88 (9H, 4s) , 3,32-2,70, jako bílá pevná látka (78 %) :
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3534-3331, 1791, 1659,
1528, 1420, 1256, 1122;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8,34-8,29 (1H, m), 7,98-7,87 (2H,
m) , 7, 68-7,45 (4H, m), 7,34 -7,24 (5H, m) , 7, 04 (d, J 6,8), 6, 78
(d, J = 7,8), 6,66 (d, J = = 7,7) , 6,48 (2H, d, J = 7,5) , 5, 56
(d, J = 5,4), 5,15 (1H, s), 5,30-5,14, 5,0, 4,89 (d, J = 11,2), 4,71-4,41 (6H), 3,18-2,80, 2,50-2,27, 2,08-1,60 (11H, 3m).
Sloučenina (213w) se izoluje jako směs diastereoisomerů (65/35) jako bílá pevná látka (0,9 g, 65 %) : teplota tání 110-115 °C (za rozkladu);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3409, 2945, 1792, 1658, 1606, 1534, 1486, 1420, 1330, 1276, 1209, 1122, 980, 960;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,66 (0,35H, d, J - 6,9), 7,467,20 (7H, m) , 6,93 (0,35H, d, J = 7,7), 6,85 (0, 65H, d, J = 7, 6), 6,73 (0, 65H, d, J = 7, 6), 5, 96 (0, 35H, široký s), 5,85 (0,65H, široký s), 5,56 (0, 65H, d, J = 5, 2), 5,28 (0, 35H, široký s), 5, 20-4, 98 (2H, m) , 4, 96-4, 40 (4H, m) , 3,28-2,55 (3H, m) , 2,53-2,32 (1H, m) , 2,23 (6H, 2s), 2,03-1,40 (7H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES-) 577, (ES+) 579.
Sloučenina (213x) se izoluje jako bezbarvý prášek (691 mg, 86 %): teplota tání 150-170 °C;
[ct]D 21- 10,1 ° (c 0,10, aceton);
• · · · ·· ··»· • · • · · · « · ·· · · · · · • · 9» ·· · ···· · • · « · · ···
490 .....* * ** ”
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3313, 1791, 1679, 1654,
1597, 1528, 1501, 1457, 1407, 1371, 1315, 1255, 1184, 1122,
933;
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,75 (1H, d) , 8, 47 (1H,
d) , 7,84 (2H, d) , 7,66 (2H, d) , 7, 35 (5H, m) , 5, 43 (1H, s) ,
5, 06-5, 00 (1H, m) , 4,90-4,64 (3H, m) / 4,46- 4,26 (2H, m) , 3 , 16-
2,86 (2H, m) , 2,45-2,05 (5H, m), 2, 07 (3H, s) , 2, 00- 1, 84 (2H,
m) , 1, 68-1,56 (2H, m) ;
Analýza pro C30H33N5O8. H2O:
vypočteno: C, 59,11; H, 5,79; N , 11,49,
nalezeno: C, 59,38; H, 5,66; N, 11,31;
Hmotová spektroskopie (ES') 614 (100%), 592 (M’ + l,66).
Sloučenina (415) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (297 mg, 84 %) : teplota tání 158-162 °C;
[ot]D 24 — 109, 5 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2500 (br) , 1783,1659, 1650, 1538, 1486, 1439, 1257, 1037;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,48 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 6,88 (1H, d) , 6,03 (2H, s), 5,25-5,15 (1H, m) , 5,02-4,90 (1H, m) , 4,63-4,45 (2H, m) , 4,30-4,20 (1H, m) , 3, 57-3,30 (1H, m) , 3,203,05 (1H, m) , 2,75-2,10 (5H, m) , 2,10-1,60 (4H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 488 (M’, 25%), 487 (Μ - 1, 100),
443 (8), 387 (3), 315 (5), 150 (6), 127 (5), 113 (8).
Přesná hmotnost vypočtena pro C22H25N4O9 (MH') : 489, 1621, nalezeno 489,1648.
• · · · • ♦ · · • · • ·
491 • · · · · • · · • · ··
Sloučenina (450) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pěnovité pevné látky (378 mg, 94 %) :
teplota tání 175-179 °C;
[a]D 22 - 91,7 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2500 (široký), 3319, 1659, 1590, 1553, 1427, 1260; .
;rdeuterom< ethanol) δ 8,01 (1H, d) , 7,74 (1H, dd) , 7,58
7,45-7,35 (1H, m) t 5,25- 5, 15 (1H, m) , 5, 05-4,90 (1H,
4,45 (2H, m) , 4, 30- -4,20 (1H, m) , 3,55 -3,30 (1H, m) ,
(1H, m) , 2,75-2, 20 (5H, m) , 2, 14 (3H, s), 2,20-1,60
(4H) .
Analýza pro C23H2^N50g. 1,5 H2O:
vypočteno: C, 52,27; H, 5,72; N, 13,25, nalezeno: C, 52,31; H, 5,86; N, 12,85.
Hmotová spektroskopie (ES*) 501 (M5, 26%), 500 (M+ - 1, 100),
328 (2), 149 (3) , 113 (3) .
Sloučenina (456) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (0,73 g, 72 %) : teplota tání >260 °C;
[ot] D 20 — 66 0 (c 0,34, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3401, 2946, 1651, 1609, 1584, 1506, 1426, 1277, 1257, 1177;
3H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,2 (1H, velmi široký
s) , 9,17 (1H, široký s), 8, 65 (1H, s), , 8,37 (1H, d, J = 5,4),
7, 81 (2H, d, J = 8,2), 6, 87 (2H, d, J = 8,4), 5,24 (1H, m) ,
4, 92-4,86 (1H, , m) , 4,41- -4,32 (2H, m) , 3, 68-3,21 (3H, m) , 3,12-
2/ 79 (1H, m) , 2,50-1,42 (7H, m) .
Hmotová spektroskopie (ESŮ 459.
• · · ·
0 · · · · · • 0 0 0 0 0 0 0 · 0 00 0 0000 0 00 00« 000 000 0 00 0 00 00
492
Sloučenina (475) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (79 %) : teplota tání 150 °C (měknutí) 190-210 °C;
[a]D 23 - 97,5 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3319, 1658, 1650, 1549, 1421, 1256;
3η NMR (deuterochloroform) δ 7, 61 (1H, d, J = 8, .0), 7,43 (1H,
d, J = = 8,1), 7,21 (2H, m) , 7, 05 (1H, m) , 5, 21 (1H, m) , 5,07-
4, 77 ( 1H, m) , 4,54 (2H, m) , 4,23 (1H, m) , , 3,46 (1H, m) , 3,14
(1H, m) , 2,66-1,71 (9H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+, m/z), 482 (M+ - 1, 100%) .
Sloučenina (404) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (0,79 g, 86 %): teplota tání 156-159 °C;
[ot] d25 — 11 9,7 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2500 (široký), 3387, 3309, 2956, 1785, 1659, 1650, 1535, 1422, 1278;
NMR (deuteromethanol) δ 7,46-7,15 (4H, m) , 5,25-5,15 (1H,
m) , 5, 02-4,90 (1H, m) , 4,58-4,45 (2H, m) , 4,30-4,20 (1H, m) , 3,55-3,30 (1H, m) , 3,20-3,05 (1H, m) , 2,80-2,20 (4H, m), 2,41 (3H, s) , 2,20-1,60 (5H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 458 (M+, 27%), 457 (M+ - 1, 100),
413 (13), 339 (8), 285 (5), 134 (6), 127 (11).
Přesná hmotnost vypočtena pro C22H27N11O7 (MH+): 459, 1880, nalezeno 459,1854.
Sloučenina (486) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (325 mg, 89 %) : teplota tání 165-169 °C;
• · • · · ·
3700-2500 (široký), » · · · » · · · • · · · · • · · ·· ·· , 7,69 (2H, d) , 7,38493 .:. :
[a]D 25 - 69, 1 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný)
3318, 1658, 1599, 1530, 1505, 1407, 1258;
3Η NMR (perdeuteromethanol) δ 7,85 (2H, d)
7,20(5H, m) , 5,25-5,15 (1H, m), 5, 05-4,90 (1H, m) , 4,57-4,45 (2H, m) , 4,30-4,20 (1H, m) , 3,70 (2H, s) , 3,55-3,30 (1H, m) , 3,20-3,00 (1H, m), 2,75-1,60 (9H, m).
Analýza pro C29H31N5O8. 1,5 H2O:
vypočteno: C, 57,61; H, 5,67; N, 11,58, nalezeno: C, 57,81; H, 5,74; N, 11,47.
Hmotová spektroskopie (ES+) 577 (M+, 331), 576 (M+ - 1, 100),
502 (2) .
Sloučenina (487) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pěnovité pevné látky (335 mg, 93 I) : teplota tání 176-180 °C;
[a]D 22 - 88,0 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2500 (široký), 3321, 2960, 1781, 1660, 1597, 1529, 1407, 1258, 1187;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,86 (2H, d), 7,69 (2H, d) , 5,255,15 (1H, m) , 5,05-4,90 (IH, m) , 4, 60-4,45 (2H, m) , 4,30-4,20 (1H, m) , 3,57-3,30 (IH, m) , 3,20-3, 00 (IH, m) , 2,75-1,60 (12H,
m) , 1, 00 (6H, d) .
Analýza pro C26H33N5O8. H20:
vypočteno: C, 55,61; H, 6,28; N, 12,45, nalezeno: C, 56,00; H, 6,37; N, 12,15.
Hmotová spektroskopie (ES+) 543 (M+, 31%), 542 (M+ - 1, 100),
498 (2), 468 (3) .
• 0 · ·
0 0 0
0
0
0 0 0
0 0 0 0
0 0
00
494
Sloučenina (417) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (0,63 g, 92 %): teplota tání 145-155 °C (přibližně, neostře';
[a]D 27 - 114 , 6 0 (c 0,11, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3327, 1658, 1586, 1548,
1501, 1416, 1341, 1238, 112 6;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,22 (2H, s), 5,21 (1H, m) , 5,00 (1H, m) , 4,56, 4, 49 (2H, 2m) , 4,25 (1H, m) , 3,88 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,55-3,43 (1H, m), 3,12 (1H, m), 2,71-1,70 (9H, m).
Analýza pro 02<ιΗ3οΝ40;3. 2 H3O:
vypočteno: C, 50,52; H, 6,01; N, 9,82, nalezeno: C, 50, 49; H, 6,05; N, 9,68.
Hmotová spektroskopie (ESN m/z) 533 (M‘ - 1, 100%) .
Sloučenina (408) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214e za získání bílé pevné látky (73 %) : teplota tání 157165 °C (neostře);
[ct] D 27 — 140, 5 ° (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3325, 1658, 1531, 1420, 1278, 1257;
3H NMR (perdeuteromethanol) δ 8,33-8,28 (1H, m) , 8,01-7,78 (2H,
m) , 7,71 (1H, d, J = 6, 0) , 7,59-7,52 (3H, m) , 5,27 (1H, m) ,
5, 12-5,03 (1H, m) , 4,55 (2H, m) , 4,25 (1H, m) , 3,64-3,43 (1H,
m) , 3,24-3,12 (1H, m), 2,80-1 ,67 (9H, m)
Analýza pro C25H26N4O7. 2 H2O:
vypočteno: C, 56,60; H, 5,70; N, 10,56, nalezeno: C, 56,70; H, 5,80; N, 10,33.
• ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · ····· • · · · · · · ·· • · · · ·* · ···· ·
495 .:. ; ·..· :
Hmotová spektroskopie (ES + , m/z), 493 (Μ* - 1, 100%).
Sloučenina (214w) se připraví podbným způsobem jako sloučenina 214e za získání 210 mg (62 %) bílé pevné látky: teplota tání >260 °C;
[ct] D 20 — 93 0 (c 0,20, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3401, 2948, 1651, 1604, 1559, 1486, 1421, 1325, 1276, 1210;
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 9,39 (1H, široký s), 8,29 (1H, d, J = 5,9), 7,55 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 6,1), 5,79 (1H, s) , 5,25-5,21 (1H, m) , 1,90-1, 82 (1H, m) , 4,41-3,69 (2H, m) , 3,47-3,20 (3H, m) , 2,97-2,91 (1H, m) , 2,23 (6H, s), 2,251, 60 (7H, m) .
Sloučenina (550q) se připraví pomocí stejného způsobu jako sloučenina 213e za získání sloučeniny 550q.
Sloučenina (213y) se připraví pomocí stejného způsobu jako sloučenina 213e za získání sloučeniny 213y.
412 a-f
Sloučenina (412a) se připraví pomocí stejného
sloučenina 550q za použití sloučeniny 513a-l
sloučeniny 412a.
Sloučenina (412b) se připraví pomocí stejného
sloučenina 550q za použití sloučeniny 513a-2
sloučeniny 412b.
Sloučenina (412c) se připraví pomocí stejného
sloučenina 550q za použití sloučeniny 513b-l
sloučeniny 412c.
Sloučenina (412d) se připraví pomocí stejného
sloučenina 550q za použití sloučeniny 513b-2
sloučeniny 412d:
způsobu jako za získání způsobu jako za získání způsobu jako za získání způsobu jako za získání 2Η NMR (deuterochloroform) δ 9,5 (1H, d), 8,9 (1H,
d) , 7,9-7,8 (2H, m), 7,8-7,65 ( 2H, m) , 6,55 (1H,
d) , 5,25-5, 1 (2H, m), 4,75-4,65 (1H, m) , 4,65-4,6
4,3 (1H, m ), 3,25-3, 15 (1H, m ), 3,15-3,05 (1H,
(2H, m), 2, 55-2,4 (2H, , m) , 2,15- -1,5 (14H, m) .
Sloučenina (412e) se připraví pomocí stejného
sloučenina 550q za použití sloučeniny 513f-l
sloučeniny 412e.
Sloučenina (412f) se připraví pomocí stejného
sloučenina 550q za použití sloučeniny 513f-2
sloučeniny 412f.
způsobu jako za získání způsobu jako za získání
d) , 8,5 (1H,
d), 5,55 (1H, (1H, m), 4,4m) , 2,95-2,8
Sloučeniny 410 a 412 se připraví pomocí stejného způsobu jako sloučenina 605 ze sloučeniny 604.
497
O
502y, 502z
410, 412
Sloučenina R1
502y, 410 0
502z, 412 0^^
Sloučenina (410) se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (5-25% methanol. v dichlormethanu) za získání 296 mg (94 %) bezbarvé pevné látky: teplota tání 90-200 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3338, 3096, 2950, 1787,
1726, 1657, 1546, 1420, 1279, 1258, 1125, 1092, 984, 933;
XH NMR (perdeuteromethanol) δ 8,41 (1H, d) , 8,13 (1H, d), 7,547,41 (3H, m) 7,20 (1H, d) 5,19-5,11 (1H, M) 4,54-4,30 (1H, m)
3,27 (1H, m) 3,18-3,03 (1H, m) 2,81-2,64 (2H, m) , 2,56-1,59 (7H, m).
Analýza pro CigH22N4O7S. 2,5H2O:
• · · ·
498 vypočteno: C, 46,05; H, 5,49; N, 11,31, nalezeno: C, 46,36; H, 5,25; N, 11,10.
Hmotová spektroskopie (ES+) 449 (Μ - 1, 80%), 113 (100). Přesná hmotnost vypočtena pro CL9H23N4O7S (MH') : 451, 1287, nalezeno: 451,1295.
Sloučenina (412) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 605 bílé sklovité pevné látky (69 %): teplota tání 138-141 °C;
[a]D 23 - 105, 5 0 (c 0,5, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3375, 1787, 1659, 1515, 1421, 1278, 1256;
:H NMR (deuterochloroform) δ 9,32 (1H, m) , 8,79 (1H, m) , 8,47 (1H, m) , 7, 86-7, 64 (4H, m) , 5,31, 5,18, 4,59, 4,37 (4 nebo 5H,
m) , 3,55-2,76, 2,49-2,39, 2,05, 1,65 (11H, 4m) .
Analýza pro C24H25N5O7, 1,5 H2O:
vypočteno: C, 55,17; H, 5,40; N, 13,40, nalezeno: C, 54,87; H, 5,22; N, 13,15.
Hmotová spektroskopie (ES+, m/z) 494 (MT - 1, 100%) .
Sloučenina (502y) se připraví stejným způsobem jako sloučenina 604 ze sloučeniny 603 za získání světle krémového prášku: teplota tání 120-180 °C;
[ct]D 23 ~ 109 0 (c 0,18, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3478, 3327, 1670, 1582, 1543, 1421, 1279, 1257, 1155;
JH NMR (deuterochloroform, perdeuteromethanol) δ 8,04 (1H, m) ,
7,49 (1H, m) , 7,38 (1H, m) , 7,17 (1H, m) , 5,17-5,01 (2H, m) 4,86 (1H, m) , 4,61-4,50 (1H, m) , 3,45-3,29 (2H, m) 3,21-3,03 (5H,
499 φφφφ φφφφ φ φφφ • φφ <
φφ φφ φ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ (IH, m), 2,79-2,54 (3Η, m) , ιη) , 1,44 (9Η, s)
Analýza pro C24H33N7O7S. Η20:
vypočteno: C, 49,56; Η, nalezeno: C, 49,51; Η,
2,43-2, 33 (1H, m) , 2,11-1,66
6,07; N, 16,86; S, 5,51,
5,93; N, 16,31; S, 5,17.
Hmotová spektroskopie (ESU 586 (100%), 564 (M+ + 1, 1,59).
Přesná hmotnost vypočtena pro C74H34N7O7S (MHU : 564,2240, nalezeno: 564,2267.
Sloučenina (502z) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 604 za získání světle žluté pevné látky (90 %) : teplota tání 142-145 °C;
136,5 0 (c 0,06, dichlormethan);
3H NMR (deuterochloroform) δ 9,51-9,46 (1H, m) , 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 7,8), 8,53 (1H, d, J = 5, 5), 7,89-7,83 (2H, m) , 7,77-7, 65 (2H, m) , 7,55 (1H, d, J = 7,2), 7,18 (1H, d, J =
2,7), 5,26-5,12 (2H, m), 4,87 (IH, m), 4,59 (1H, m) , 3,25-3,12 (2H, m) , 2, 95-2,76 (2H, m) , 2,59-2,38, 2,18-1,94, 1,70 (5H, 3m) , 1,44 (9H, s) .
o
Sloučenina R4 R1
415a •no
··· ·
500
Sloučenina R4 R1
415b <Xt
415c no
214w-l CH3 no
214w-2 εΗιΧ·Α HO T ch3 no
214w-3 0 CH.yy- HoV CH3 no
214w-4 0 HO T CH3
214w-5 0 0Η3γγλ HďV CH3
214w-6 chsxA HO T ch3 Z°O
214w-7 0 HOV ch3 λΌ
412g n
···· ·· ····
Sloučeniny (415a), (415b), (415c), (214w-l), (214w-2), (214w3), (214w-4) , (214w-5) , (214w-6) , (214w-7) , (412 g) a (412h) se připraví stejným způsobem jako sloučenina 550q.
Sloučenina 415 sloučeniny 2002 se připraví ze sloučeniny způsobem použitým pro přípravu 2001 za získání sloučeniny 415.
Sloučenina 214w se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání sloučeniny 214w.
2100k-o • · · · • · · · »· · · 1 • · ι • · · ·
502
Sloučenina R
2100k
21001
2100m XX)
2100n °X)
2100o >OX)
Sloučenina (2100k) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereoisomerů (75/25) jako bílé pevné látky (258 mg, 83 %): teplota tání 101 °C;
[ct]D 25 - 96 c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3328, 2935, 2978, 1732, 1669, 1603, 1483, 1450, 1414, 1237, 1155, 1082, 989, 755;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7, 84-7, 80 (2H, m) , 7,54-7,17 (8H,
m) , 7, 06-6, 99 (1H, m) , 6,25 (1H, d, J = 7,9H) , 5 ,41 (0,75H, d,
J = 5, 4H) , 5, 31 (0, 25H, široký s ), 5,23-5,09 (1H, m) , 4,93-4,87
(1H, m) , 4,68-4,51 (2H , m) , 4, 40-4,33 (0,25H, m) , 4,24-4,14
(0,75H, m) , 3,95-3 ,70 (1H, m) , 3,30-3,13 (1H, m) , 3, 14-2,78
(5H, m) , 2,47-2,21 (2H, m), 2, 05-1,50 (5H, m) .
Analýza pro C29H32N4O7. 0,5 H2O:
vypočteno: C, 62,47; H, 5,97; N, 10,05, nalezeno: C, 62,17; H, 5,83; N, 9,97.
Hmotová spektroskopie (ES+) 549.
φ» φφφφ φφ φ φ® · φφφφ φ φ φφφ φφφφ • · φφ φ® φ φφφφ · φ · φφφ φφφ φφφφ φφ · * · ··
503
Sloučenina (21001) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e, (74 %) jako bezbarvá pevná látka: teplota tání
172-180 °C;
[a]D 23- 91,5 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3290, 1792, 1677, 1657, 1642, 1544, 1425, 1280, 1259, 1124, -977;
NMR (deuterochloroform) δ 7,80 (2H, m), 7,46 (3,5H, m) ,
7,00 (1H, d, J = 6,7), 6,48 (0,5H, d, J = 7,9), 5,55 (0,5H, d, J = 5,3), 5,19 (2H, s + m) , 4,93 (0,5H, m) , 4,62 (1,5H, m) , 4,34 (1H, m), 4,18 (0,5H, m), 3,28-2,70 (4H, m), 2,49-2,29 (2H,
m) , 2,05-1, 48 (15H, m) .
Sloučenina (2100m) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e, (76 %) jako bezbarvá pevná látka: teplota tání
140 °C, přetaveno 187-189 °C;
[ct]D 23 - 96, 9 0 (c 0,11, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3507, 3308, 3251, 1772, 1660, 1641, 1566, 1545, 1457, 1424, 1346, 1326, 1302, 1275,
1258, 1136, 1085, 1018, 981;
2Η NMR (deuterochloroform) δ 7,78 (2H, m) , 7,53 (3H, m) , 7, 19
(4H, m) , 6, 91 (1H, d, J = 7 /4) , 6,27 (1H, d, J = 7,6), 5, 66
(1H, d, J = 5, 3) , 5,10 (1H, m) , 4,96 (1H, m) , 4,75 (2H, m) ,
4,52 (1H, m) , 3,08 (3H, m) , 3, 03- 2,71 (5H, m), 2,48-2,31 (2H,
m) , 1,90-1,40 (4H, m) , 1,22 (1H, m) .
Sloučenina (2100n) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání bílé sklovité pevné látky (76 %): teplota tání 112-115 °C;
[a]D 23- 62,0 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3305, 1789, 1677, 1665, 1535, 1422, 1279, 1256, 1119, 942, 700;
··· · ·· ·· » · · < » 9 ··
9 9 I • · « « · · ·
504
6, 99 (IH, d, J = 7,8) , 5,23 (IH,
(2H, m) , 7,58-7,27 (9H , m) ,
s) , 5,23 -5,11 (IH, m) , 4,89
4,55 (IH, d, J = 11,4) , 4,58-
3, 2, 46-2, 37, 2,16-1,66 (10H,
4m) , 2,27 (IH, d, J = 17,8) .
Analýza pro C28H30N4O7. 0,5 H20:
vypočteno: C, 61,87; H, 5,75; N, 10,32, nalezeno: C, 61,88; H, 5,70; N, 10,33.
Hmotová spektroskopie (ES+, m/z) 535 (M + 1, 100%) .
Sloučenina (2100ο) , (obsahující asi 7 % (2S) ) , se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání bílé sklovité pevné látky (81 %): teplota tání 115-117 °C;
[a]D 23- 121,8 0 (c 0,11, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3326, 1792, 1659, 1535, 1421, 1278, 1257, 1124, 978;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,82 (2H, m) , 7,58-7,24 (8H, m) ,
6,90 (IH, d, J = 7,3), 6,49 (IH, d, J = 7,7), 5,57 (IH, d, J =
5,5), 5,11 (2H, m) , 4,91 (IH, d, J = 11,4), 4,57 (IH, d, J =
11,1), 4,81-4,68 (IH, m) , 4, 65-4,54 (IH, m) , 3,18-2,71 2,522,30, 2,05-1,62 (11H, 3m).
Analýza pro Ο28Η30Ν4θ7. 0, 5H2O:
vypočteno: C, 61,87; H, 5,75; N, 10,32, nalezeno: C, 61,70; H, 5,71; N, 10,15.
Hmotová spektroskopie (ES + , m/z) 535 (M+ + 1, 94,3%), 557 (100%) .
···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · · • · · · · · · ·· • ♦ ♦ » · · · ···· · • · · · · · · · ···· ·· · ·· *·
505
Sloučenina (550n) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereoisomerů (65/35) jako hnědého prášku (390 mg, 28 %): teplota tání 139-145 °C;
[a] d23 - 104 ° (c 0,2, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3318, 2405, 2369, 1792, 1660, 1591, 1549, 1484, 1422, 1257, 1117;
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,1 (1H, s), 8,80 (0,65H, d, J = 6, 6), 8,58 (0,35H, d, J = 6,6), 8,59 (1H, d, J = 7,0), 8,06 (1H, široký s) , 7, 83-7,79 (1H, m) , 7,61-7,57 (1H,
m) , 7,47-7,39 (1H, m) , 5,61 (0,35H, d, J = 5,0), 5, 37 (0, 65H, široký s), 5,17-5,14 (0,35H, m) , 5, 08-5,06 (0, 65H, m) , 4,924,86 (1H, m) , 4, 67-4,61 (0,35H, m) , 4,47-4,41 (0, 65H, m) , 4,284,11 (1H, 2m) , 3, 80-3,59 (2H, m) , 3,23-2,75 (3H, m) , 2,61-1,48 (7H, m), 2,10 (3H, s), 1,25 a 1,17 (3H, 2t, J = 5,8).
Hmotová spektroskopie (ES+) 528.
550o ·· ···· ···· • · 1 · · · · • · · · · ···· • · · · · · · ··· · · ·· · · · ··· ··· · ·· · ·· ··
506
Sloučenina (550o) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213a za získání bezbarvé pevné látky (1,071 g, 80 %) : teplota tání 155-170 °C;
(cc]D 22 - 75, 8 ° (c 0,26, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3314, 2941, 1791, 1658, 1545, 1420, 1341, 1312, 1252, 1181, 1118, 939, 749;
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 9,45 (0,5H, s), 9,34 (0,5H, s),
7, 68-7,62 (1H, m) , 7,49-7,39 (2H, m) , 7,33-7,26 (1H, m) , 7,18
7, 03 (3H, m) , 5, 49 (0,5H, d) , 5, 30 (0, 5 H, s) , 5,26-5, 13 (1H
m) , 4,90- 4, 83 (0,5) H, m) , 4, 76-4, 49 (1H, m) , 4,42-4,35 (0, 5H
m) , 3,97- 3,74 (1H, m) , 3,72 -3, 53 (1 .H, m) , 3,35-2, 64 (4H, m)
2, 50-2,37 (1H, m) , 2,20-1,82 (5H, m) , 1,69-1,50 (2H, m) , 1,30
1, 19 (3H, m) .
Sloučenina (550p) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereoisomerů jako bílé pěny (820 mg, 4 7 %) :
[ct]D 24- 75 ° (c 0,16, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3401, 2937, 1791, 1657, 1609, 1539, 1505, 1423, 1277, 1177, 1118;
NMR (deuterochloroform) δ 8, 07-8,05 (1H, m) , 7,67 (2H, d, J
- 7,9), 7,38-7,29 (2H, m) , 6,80 (2H, d, J = 8,5), 5,49 (0,5H, d, J - 4,6), 5,23 (0,5H, široký s), 5,24-5, 20 (1H, m) , 5,125,08 (1H, m) , 4,68-4,29 (2H, m) , 3, 92-3,45 (3H, m) , 3,32-2,30 (2H, m) , 2, 80-1,56 (11H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,OH).
Sloučenina R
503a
504a 1
286
503b Me /
504b
505b
PhX
OPh
503c 1
504c b il
505c
\ /°ph
503d Ύ Y
504d
505d
• · · · • · · · · · • ·
508
503e 504e 0)
505e Me
Sloučenina (503a) se připraví ze sloučeniny 212b a (3S,4R) tbutyl-(N-allyloxykarbonyl)-3-amino-4-hydroxy-5-(1-naftoyloxy)pentanoátu pomocí postupu popsaného pro sloučeninu (213e) za získání 533 mg (81 %) bílé pěny:
[a]D 22- 81,4 ° (c 0,5, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3342, 2976, 1719, 1664, 1328, 1278, 1246, 1153, 1137.
XH NMR (deuterochloroform ) 58,86 (1H, d, J = 8, < 4) z 8,21 (1H,
dd, J = 1,3, 7,3), 8,03 (1H, d, J = 8, 1 ), 7,88 (1H, d, J =
8, 6), 7, 66-7, 45 (3H, m) , 7,23 (1H, d, J = 8,6), 5 ,96 (1H, d, J
= 9,2), 5,30 (1H, m) , 4 ,59-4,33 ( 5H, m) , 4,24 (1H, m), 3, 96
(1H, široký d) , 3,29 (1H, m) , 2,95 (1H, . m) , 2,93 ( 3H, s), 2, 69-
2,50 (3H, m) , 2,36 (1H, m) , 1,96 (4H, m) z lz 62 (1H, m) , 1,41
(9H, s) .
Analýza pro C3íH4oN4OioS . 0,25 H2O:
vypočteno: C, 55,97; H, 6,14; N, 8,42, nalezeno: C, 55,90; H, 6,11; N, 8,23.
Hmotová spektroskopie (ES+) 683 (M+Na, 100%), 661 (M+1,39),
605 (78) .
Sloučenina (504a) se připraví ze sloučeniny 503a pomocí postupu pro přípravu sloučeniny 216e ze sloučeniny 215e za získání 446 mg (91 %) bezbarvé pěny:
• · • · · · • · · ·
• · » · · a » · · · • · · · a • · « • · · ·
509 [cdo1- 111,6 ° (c 0,5, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3319, 2978, 2936, 1723, 1670, 1413, 1370, 1329, 1278, 1246, 1153.
2H NMR (deuterochloroform) δ 8 , 87 (1H, d, J = 8, 9) , 8, 29 (1H,
d, J = 7,2) , 8,06 (1H, d, J = 8,3) , 7, 90 (1H, d, J = 8,2) ,
7, 66-7,48 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,1), 5, 61 (1H, d, J =
9, 0) , 5, 31 (1H, m) , 5,22 (1H, AB, J = 16, 9) , 5, 09 I (1H, TIB , J =
16 ,92), 4,99 (1H, m) , 4,65-4 , 43 (2H, m) , 3 ,28 (1H, m .) , 2, 96
(3 H, s) , 2,86 (2H, m) , 2,59 Í1H , m) 2, 38 (1H, dd, J 6, 8,
13,2), 2,21-1,70 (6H, m), 1,45 (9H, s).
Analýza pro C31H38N4Oi0S . 0,25 H;O vypočteno: C, 56,14; H, 5,85; N, 8,45, nalezeno: C, 56,11; H, 5,83; N, 8,29.
Hmotová spektroskopie (ES) 657 (M-l, 100%).
Sloučenina (286) se připraví ze sloučeniny 504a podobným způsobem jako sloučenina 217 za získání 356 mg (93 %) bílého prášku: teplota tání 120-123 °C;
[oc]D 23- 121 ° (c 0,194, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3314, 2937, 1722, 1663, 1412, 1328, 1278, 1245, 1195, 1132.
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 5 12,63 (1H, široký s) ,
8,94 (1H, d, J = 7 ,4), 8,78 (1H, d, J = 8, 6) , 8,26 (2H, m) ,
8, 11 (1H, d, J = 8 ,0), 7,77-7,62 (4H, m) , 5,28 (2H, s) , 5, 21
(1H, m) , 4,82 (1H, m), 4,44-4,29 (2H, m) , 3,31 (1H, m) , 2, 98
(3H, s), 2,98-2,86 (2H, m) , 2,72 (1H, dd, J = 7, 3, 16 ,9) , 2,40
(1H, m) , 2,24-1,84 (4H, m) , 1,69 (2H, m).
Analýza pro C27H30N4OX0S . H2O :
vypočteno: C, 52,25; H, 5,20; N, 9,03, » · • · • · · »· · · I • · 4 » · · ·
510 nalezeno: C, 52,11; H, 4,97; N, 8,89.
Hmotová spektroskopie (ES+) 601 (M-l, 100%).
Sloučenina (503b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání bílého prášku (671 mg, 88 %) : teplota tání
90-120 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3345, 2977, 1727, 1664, 1532, 1450, 1423, 1369, 1323, 1310, 1276, 1257, 1154, 1101,
990, 766;
2H NMR (deuterochloroform) δ
m) , 6,8 6 (1H, d) , 5, 69 (1H,
m) , 4,15-4,05 (3H, m ), 3,84
2,87 (1H, m) , 2, 94 ( 3H, s),
2,39-2,29 (1H, m) , 2, 04-1,61
7, 61- -7,55 (2H, m) , 7,51-7,42 ( 3H,
d) , 5,21 (1H, m) , 4, 64-4,38 ( 2H,
(1H, s) , 3 ,31- 3, 14 (2H, m) , 2, 97-
2, 76 (3H, s) , 2, 64 -2,48 (3H, m) ,
(5H, m).
Analýza pro C31H4ÍN5O12S . H2O:
vypočteno: C, 52,46; H, 6,11; N, 9,87; S, 4,52, nalezeno: C, 52,34; H, 5,92; N, 9,56; S, 4,44.
Hmotová spektroskopie (ESM 714 (47%), 692 (M^ + 1, 84), 636 (100) .
Sloučenina (504b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 216b za získání bezbarvého prášku (601 mg, 93 %): teplota tání 75-115 °C;
[a]D 2j- 104 0 (c 0,26, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3324, 2977, 2935, 1730,
1670, 1525, 1452, 1422, 1369, 1317, 1276, 1256, 1222, 1155,
1107, 990, 766;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,68-7,61 (2H, m) , 7, 47-7, 38 (3H,
m) , 7,32-7,24 (1H, m) , 5,56 (1H, d) , 5, 36-5,24 (1H, m) , 5,04 (IH, d) , 4,88 (1H, d) , 4, 86-4,77 (1H, m) , 4,64-4,39 (2H, m) , • · • · · · • · · ·
3,32-3,17 (1H, m) , 2,97-2,83 1Η, m) , 2,93 (3H, s) , 2,76 (3H
s), 2,80-2,71 (1H, m), 2,65-2,49 !1H, m) , 2,41-2,30 (1H, m)
2,12-1,61 (6H, m) , 1,42 (9K, s .
Analýza pro C31H39N5O11S. H20:
vypočteno C, 52,61; H, 5,6 nalezeno: C, 52,94; H, 5,6
Hmotová spektroskopie (EST) 715
N, 9,90; S, 4,53,
Ν,' 9,72; S, 4,51.
315) , 707 (100) , 690 (M+ + 1,
41), 634 (55) .
Sloučenina (505b) se připraví podobnými způsobem jako sloučenina 217 za získání bezbarvého prášku (499 mg, 96 %) : teplota tání 95-145 °C;
[ct] D 22 - 137 0 (c 0,12, methanol';
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3323, 2936, 1732, 1665,
1529, 1452, 1421, 1312, 1275, 1256, 1221, 1183, 1153, 1135,
1101, 990;
2H NMR (perdeu teromethanol) δ 7,67-7, 56 (2H, m) , 7,49- -7, 38 (4H,
m) , 5,23-5,12 (1H, m) , 5,02 (1H, d) , 4,79-4,73 (1H, m) Z 4,52-
4, 34 (3H, m) , 3,48-3,25 (2H, m) , 3, 03-2,85 (2H, m) , 2, 94 (3H,
s) , 2,74 (3H, s), 2,79-2,66 (1H, m) , 2,52-2,38 (1H, m) Z 2,29-
2, 14 (1H, m), 2, 04-1,70 (4H, m' .
Analýza pro C27H3iN50iiS . H2O:
vypočteno: C, 49,77; H, 5,13; 5?, 10,75; S, 4,92, nalezeno: C, 49,83; H, 5,01; N, 10,27; S, 4,34.
Hmotová spektroskopie (ESd 746 (42%), 632 (Μ - 1, 100), 386 (60). Přesná hmotnost vypočtena pro C-H^NsOnS (MH*) : 634,
1819, nalezeno 634,1807.
Sloučenina (503c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213a za získání bezbarvé pevné látky (446 mg, 84 %):
• · · · • · • · · · • · · • · · • · · · · • · · • · · ·
Infračervené spektrum (bromid craselný) 3345, 2976, 2935, 1727, 1664, 1603, 1535, 1433, 1451, 3416, 1395, 1369, 1328, 1297,
1277, 1237, 1155, 1135, 10 6, 1'9C, 7 55;
:H NMR (deuterochloroform) δ 7, 93-7, 89 (1H, m) , 7,55-7,45 (1H,
m) , 7,39-7,13 (3H, m) , 7,14-7,07 (1H, m) , 7,00-6, 90 (3H, m) , 6,75 (1H, d) , 5,57-5,50 (1H, oč , 5,21-5,09 (1H, m) , 4,64-4,42 (2H, m) , 4,36-4,12 (3H, mi, 3,95-3/87 (1H, m) , 3,39-3,18 (1H, m) , 3, 00-2, 82 (1H, m) , 2,93 (1H, s), 2, 69-2,48 (3H, m), 2,422,28 (1H, m) , 2,07-1,62 (6H, m , 1,42 (9H, s).
Analýza pro C^H^NjC-S . H2O :
vypočteno: C, 54,99; H, 6,15; N, 7,77; S, 4,45, nalezeno: C, 54,95; H, 5,
Hmotová spektroskopie (ESI 7) 34), 433 (100), 403 (89).
; N, 7,34; S, 4,20.
1), 720 (47), 703 (M~ + 1,
Sloučenina (504c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 216e za získání bezbarvého prášku: teplota tání 85-100 °C;
[a]D 22 - 91,3 c 0,52, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid craselný) 3328, 2978, 2935, 1732, 16 69, 1603, 1524, 1483, 1450, 1396, 1369, 1296, 1276, 1237,
1155, 1132, 1082, 989, 755;
2Η NMR (deuterochloroform) δ 8,03 m) , 7, 37-7, 07 (5H, m) , 7,01-6,92
5,20 (1H, m) , 5, 06-4, 84 (3H, m) , (1H, m) , 2, 99-2,88 (1H, m) , 2,94
2,39-2,29 (1H, n), 2,12-1,58 (6H,
-7,98 (1H, (3H, m) ,
4,64-4,39 (3H, s),
m) , 1,40
m), 7,52-7,44 (1H,
5,52 (1H, d) , 5,28(2H, m) , 3,32-3,14
2,65-2,45 (2H, m) , (9H, s) .
Analýza pro C23H4:jN4O;;S :
vypočteno: C,
6, 56; H,
5,75; N,
8,00; S,
4,58, nalezeno: C, 56,37; H, 5,84; N, 7,69; S, 4,37.
• · • · · · • · · ·· · ···· • * ··· · · · · • · · · ·· · ···· · ·· · · · · · · ···· · · · ·· · ·
513
Hmotová spektroskopie (ES+) 723 (30%), 718 (100), 701 (M+ + 1,
23), 645 (59) .
Sloučenina (505c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 217 za získání bezbarvé pěny (252 mg, 72 %) : teplota tání
90-125 °C;
[a]D 23 - 133 0 (c 0,11, methanol); Infračervené spektrum (bromid draselný) 3314, 2938, 1792, 1754, 1663, 1604, 1535, 1483, 1448, 1415, 1250, 1132, 756;
:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,81-8,76 (1H, m) , 7,92 (1H, d) , 7, 68-7,54 (2H, m) , 7,41-7,25 (3H, m) , 7,16-6,91 (4H, m) , 5,13-4,98 (2H, m) , 4,72-4,63 (1H, m) , 4,37-4,21 (2H, m) , 2,92 (3H, s), 2,90-2,60 (3H, m) , 2,35-2,26 (1H, m), 2,17-2,05 (2H, m) , 1, 99-1, 80 (2H, m) , 1,51-1,50 (1H, m) .
Analýza pro C29H32N4OHS, 0,5 H;O:
vypočteno: C, 53, 29; H, 5,09; N, 8,57; S, 4,90, nalezeno: C, 53,57; H, 5,13; N, 8,32; S, 4,75.
Hmotová spektroskopie (ES+) 643 (Μ - 1, 100%).
Sloučenina (503d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání bezbarvé pevné látky (563 mg, 90 %):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3349, 2978, 2935, 1724,
1664, 1583, 1536, 1489, 1443, 1370, 1327, 1271, 1226, 1189,
1155, 1073, 990, 755;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,77 (1H, d) , 7,67 (1H, m), 7,45-
7, 10 (6H, m) , 7,00 (2H, d) , 5,93- 5, 80 (1H, m) , 5,36-5,30 (1H,
m) Z 4, 63- 4,24 (5H, m) , 4,15-4,09 (1H, m) , 3, 37 -3,22 (1H, m) ,
2, 98 -2,74 (1H, m) , 2, 94 (3H, s), 2, 70- -2,47 (3H, m), 2,40-2,30
(1H, m), 2,15-1,60 (5H, m), 1,42 (9H, s) .
Analýza pro C33H42N4O11S. H2O:
vypočteno: C, 54,99; H, 6,15; N, 7,77; S, 4,45, nalezeno: C, 54,60; H, 5,?6; N, 7,49; S, 4,50.
Hmotová spektroskopie (ES*) 725 (19%), 720 (91), 703 (M’ + 1,
74), 647 (76), 629 (100), 433 76) .
Sloučenina (504d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 216e za získání bezbarvého prá'ka (466 mg, 85 %): teplota tání 75-100 °C;
[a]D 22 - 99, 3 ° (c 0,60, dichlomechan);
Infračervené spektrum (bromid ..raselný) 3335, 2978, 2937, 1728, 1669, 1584, 1525, 1487, 1444, 1416, 1369, 1328, 1272, 1227,·
1188, 1155, 989, 754;
XH NMR (deuter ochlorofor m) 5 7, 82-7,77 (1H, m) , 7,66- 7,65 (1H,
m) , 7,46-7,32 (4H, m), 7,26-7, 10 (2H, m) , 7,04-6,98 (2H, m) ,
5, 68 (IH, d) , 5, 37-5,31 (1H, m ), 5,11 (1H, d) , 5,02- 4,88 (2H,
m) , 4,66-4,42 (2H, m) , 3,35-3, I7 (1H, m) , 2, 98-2,89 (1H, m) ,
2, 96 (3H, s), 2,84-2,78 (1H, m 0 , 2,72- 2, 47 (1H, m) , 2,42-2,32
(1H, m) , 2,14-1,58 (6H, m) , 1,-3 (9H, s).
Analýza pro C33H40N4OHS :
vypočteno: C, 56,56; H, 5, 7 5; N, 8,00, nalezeno: C, 56,36; H, 5,62; N, 7,71.
Hmotová spektroskopie (ES*) 723 (56%), 718 (90), 701 (M‘ + 1,
36), 645 (100) .
[a]
D
138 °C (c 0,11, methane!);
Sloučenina (505d) se připraví rcdobným způsobem jako sloučenina
217 za získání bezbarvé pěny (353 mg, 73 %) : teplota tání
80-115 °C;
• · · · • · · ·
Infračervené spektrum úsilný) 3327, 2937, 1728, 1666,
1584, 1529, 1487, 1443, 1.-,13, . 35 8, 1273, 1227, 1189, 1155,
1134, 989, 754;
2H NMR (perdeuterodimethylso_ί χιά δ 8,82 (1H, d) , 7,76-7,72
(1H, m) , 7, 61- 7,53 (2H, m , -“,32 (4H, m) , 7,24-7,17 (1H,
m) , 7, 11- 7, 06 (2H, m) , 5,14-5,O· 3 (3H, m) , 4,73 -4,64 (1H, m) ,
4,38 -4,24 (2H, m) , 2, 92 ( 3 Η, 2') , 2,89-2,61 (3H, m) , 2,38- -2,27
(1H, m) , 2, 19- 2, 06 (2H, mi , 2,93 i-1,79 (3H, m) , 1,63-1,52 (1H,
m) .
Analýza pro C23H32N4O11. 0,5 HC:
vypočteno: C, 53,29; H, 5,79; n, 8,57; S, 4,90, nalezeno: C, 53,24; H, 5,34; N, 8,34; S, 4,86.
Hmotová spektroskopie (ESH 643 ;d - 1, 100%), 385 (62).
Sloučenina (503e) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání bílé pevné látky (70 %): teplota tání
100-103 °C;
[ct]D 25- 84 , 0 °C (c 0,05, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid inselný) 3459-33-59, 1722, 1664, 1514, 13 68, 1328, 1278, 1247, „ 35 5;
NMR (deuterochloroform) δ 7, 52 (1H, m) , 7,06-6,99 (2H, m) ,
5, 69 (1H, d, J = 9,0), 5,2 3 ( 1H, m) , 4,61-4,16 (6H, m) , 3,36-
3,19 (1H, m) , 2,96 (3H, sm ,'.17-2,49, 2, 42-2,32, 2,06-1,89,
1, 69 (10H, 4m) , 1,43 (9H, s i .
Sloučenina (504e) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 216a za získání bílé pevné látky (98 %): teplota tání 91-98 °C;
[a]
D
112,5 °C (c 0,06, dichlormethan);
516
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3453-3364, 1727, 166B,
1513, 1420, 1368, 1245, 1155;
3Η NMR (deuterochloroform) δ 7,54 (1H, d, J = 7,18), 7,05 (1H, d, J = 5,4),
5,25 (1H, m) , 5,02 (2H, m) , 4,96-4,87
m) , 3,34-3,17 (1H, m) , 2,97-2,93 (1H,
2,78, 2,73-2,50, 2,38-2,32, 2,13-1,88, (9H, s) .
d, J = 5,3) , 7,18 (1H,
5,42 (1H, d, J = 8,9) ,
(1H, m) , 4, 65· -4,42 (2H,
m) , 2,97 (3H, s) , 2,87-
1,69-1,60 (9H, 5m) , 1,44
Sloučenina (505e). Roztok sloučeniny 217 (0,33 g, 0,51 mmol) v suchém dichloromethanu (3 mi) se ochladí (led/voda) bez přístupu vlhkosti. Za míchání se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml) . Roztok se odstranění chladící lázně udržuje 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se třikrát odpaří z dichlormethanu, trituruje diethyletherem a filtruje. Pevná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatograf ie (silikagel, 0-6 ·· methanol v dichloromethanu) za získání produktu jako bílé sklovité pevné látky (0,296 g, 98 %): teplota tání 110-122 °C;
[ct]D 22 - 163,5 °C (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3514-3337, 1726, 1664,
1513, 1420, 1245, 1152, 1134, 990;
XH NMR (perdeuteromethanol) δ /,79 (1H, d, J = 5,2), 7,12 (1H, d, J = 5,2), 5,20 (1H, m) , 5,02-4,72 (2H, m, překryto vodou),
4,59-4,32 (3H, m) , 3,48-3,29, 3,08-2,75, 2,50-2,41, 2,31-2,22,
2,08-1,89, 1,72-1,63
11H, 6m) , 2,95 (3H, s)
O O
506a-c,g
507a-c,g • ·
517
Sloučenina 1
R
506a 507a PhC(0)-
506b 507b MeS(0)2-
506c 507c MeOC(0)-
506g 507g CH3C(0)-
Sloučenina (506a). Roztok sloučeniny 212e (321 mg, 0,929 mmol) a (3S) t-butyl-3-amino-5-diazo-4-oxopentanoátu (198 mg, 0,929 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se N,N-diisopropylethylamin (0,16 ml, 1,86 mmol) a [2—(IH— benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát (328 mg, 1,02 mmol). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem a promyje IM roztokem hydrogensíranu sodného (dvakrát), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá sloučenina 506a (425 mg, 85 %) jako bezbarvá pěna.
[ct] D 23 — 124, 9 0 (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3332, 2111, 1728, 1658,
1532, 1421, 1392, 1367, 1279, 1256, 1155;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7,82 (2H, m) , 7,49 (3H, m), 7,28
(IH, d, J = 9, 3) , 7,05 (IH, d, J = 7,3), 5,06 (IH, s), 5,18
(2H, m) , 4,78 (IH, m) , 4,62 (IH, m) , 3,29 (IH, m) , 3,08-2,79
(3H, m) , 2,58 (IH, dd, J = 16 ,8, 5,6), 2,20-1,85 (4H, m) , 1,70
(IH, m) , 1,45 (9H, s).
Hmotová spektroskopie (ES + ) 539, 58 (Μ - 1, 97,9%) 529,59 (100).
Φ* *· φ φ φ · φ φφφ
518
Sloučenina (506b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 506a, 74 % jako oranžová pevná látka: teplota tání 75 °C (za rozkladu);
[a]D 20 _ 92,0 ° (c 0,036, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3438, 2904, 2113, 1728, 1669, 1523, 1368, 1328, 1155;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,48 (1H, d, J = 8,1), 5,83-5,68
m, 5,55- 5,50 (1H, m) , 5,43-5,14 (1H, m) , 4,83-4,45
3,40-3,19 (1H, m) , 2,98 (3H, s), 2,92-2,30 (4H, m) ,
(6H, m) , 1,43 (9H, s) .
Sloučenina (506c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 506a za získání světle žluté pěny (405 mg, 82 %) :
[ct]D 20 - 144 0 (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3339, 2978, 2958, 2112, 1728, 1674, 1530, 1459, 1415, 1367, 1274, 1252, 1154, 1063;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,23 (1H, d, J = 8,2), 5,51-5,31 (2H, m) , 5,21-5,16 (1H, m) , 4, 77-4,55 (3H, m) , 3,68 (3H, s), 3,35-3,18 (1H, m), 3,04-2,51 (4H, m) , 2,40-2,30 (1H, m),
2,09-1, 66 (5H, m) , 1,45 (9H,s).
Hmotová spektroskopie (ES+) 493.
Sloučenina (506 g) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 506a, 81 %:
[a]D 28 - 14 6,7 ° (c 0,4, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3438, 2904, 2113, 1728, 1669, 1523, 1368, 1328, 1155;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,32 (1H, d) , 6,43 (1H, d) , 5,50 (1H, s), 5,22 (1H, m) , 4,94 (1H, m) , 4,77 (1H, m) , 4,60 (1H, • · · · • ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • · ·· · ·· ·· , 2,36 (IH, m), 2,10-1,64
17,05,
17,36.
519 ’
m) , 3,24 (IH, m) , 3,03-2,52 (4H, m) (5H, m) , 2,02 (3H, sj, 1,45 (9H, s).
Analýza pro CKKoNgO-:
vypočteno: C, 52,69; H, 6,32; N, nalezeno: C, 52,51; H, 6,27; N,
Hmotová spektroskopie (ES*) 477 (Μ* - 1, 100%).
Sloučenina (507a). Sloučenina 506a (3,0 g, 5,55 mmol) v suchém dichlormethanu (40 ml) se ochladí na 0 °C a během 4 minut se přikape 30 % kyselina bromovodíková v kyselině octové (1,1 ml, 5,55 mmol). Směs se míchá 9 minut při 0 °C a rozloží se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří za získání 2,97 g (92 %) jako bezbarvé pěny:
[a]D 23 - 82,3 0 (c 0,23, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3333, 1726, 1659, 1530,
1458, 1447, 1422, 1395, 1368, 1279, 1256, 1222, 1155, 728;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,81 (2H, m ), 7,50 (3H, m) , 7,11
(IH, d, J = 8, 0) , 7, 01 (IH, d, J = 7,4: ) , 5,20 (2H, m) , 5, 00
(IH, m) , 4, 06 (2H, s) , 3,28 (IH, m) , 3, 20-2,70 (4H, m) , 2, 42
(IH, m), 2,10-1,85 (4H, m) , 1 ,72 (IH, m), 1,44 ( 9H, s) *
Analýza pro C26H33N4O7Br. 0,7 H2O:
vypočteno: C, 51,53; H, 5,72 N, 9,24, nalezeno: C, 51,55; H, 5,52; N, 9,09.
Hmotová spektroskopie (ES+) 595, 593 (M+ + 1) .
Sloučenina (507b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 507a, (68 %) jako oranžová pěna:
• · · ·
I *· • · · • · ·
520 ’
135 0 (c 0,053, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3429, 2944, 2935, 1723, 1670, 1458, 1408, 1327, 1225, 1154, 991;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,38 (1H, d, J = 8,2), 5,69 (1H, d, J = 9,3), 5,43-5, 34 (1H, m) , 5, 07-4,97 (1H, m) , 4,70-4,42 (2H, m) , 4,12 (2H, s), 3,35-3,17 (1H, m) , 3,10-2,69 (4H, m) ,
2,98 (3H, s), 2,43-2,33 (1H, m) , 2,15-1,65 (5H, m) , 1,43 (9H,
s) .
Analýza pro C2oH3iBrN409S :
vypočteno: C, 42,33; H, 5,51; N, 9,87, nalezeno: C, 42,69; H, 5,52; N, 9,97.
Sloučenina (507c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 507a za získání světle žluté pěny (320 mg, 78 %) :
107 0 (c 0,2, dichlormathan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3401, 2956, 1726, 1670,
1528, 1452, 1415, 1395, 1368, 1276, 1251, 1155, 1064;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,07 (1H, d, J = 7, 6) , 5,47 (1H,
d, J = 8,1), 5,21-5,16 (1H, m) , 5,03-4,94 (1H, m) , 4,75-4,56
(2H, m) , 4,06 (2H, s), 3, 69 (3H, s), 3,31-3,13 (1H, m) , 3,03-
2, 92 (2H, m), 2,81-2,58 (2H, m) , 2,41-2,31 (1H, m), 2,10-1,66
(5H, m) , 1, 44 (9H, s) .
Sloučenina (507 g) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 507a za získání světle žluté pěny (84 %):
[oJd 2:- 109,6 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3324, 1727, 1659, 1535, 1458, 1444, 1423, 1369, 1279, 1256, 1223, 1155;
521
K NMR (deuterochloroform) δ 7,12 (1H, d, J = 7,8), 6,33 (1H,
d, J = 7,5), 5,19 (1H, m,), 4,97 (2H, m) , 4,58 (1H, m) , 4,06
(2H, s) , 3,20 (1H, m) , 3,05- 2, 69 (4H, m) , 2,35 (1H, m), 2,14-
1,68 (5H, m) , 2,03 (3H, s), 1,44 (9H, s).
Analýza pro C2iH3iBrN4O7 - 0,3 H2O:
vypočteno: C, 46,99; H, 5,93; N, 10,44, nalezeno: C, 46,97; H, 5,90; N, 10,35.
O
MeO
508a, b
284, 285
Sloučenina (508a). K roztoku sloučeniny 506c (547 mg, 1 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se přidá fluorid draselný (145 mg, 2,5 mmol, 2,5 ekvivalentu). Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 2, 6-dichlorbenzoová kyselina (229 mg, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu). Po 3 hodiných se reakce při teplotě místnosti se přidá ethylacetát (30 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) , solankou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 590 mg (90 %) světle žluté pěny:
····
522 • · • · • » ·
• ·
999 9
9 99 • · « · • · · · • V · 9 9
9 9
99 [α]ο22_ 85 ° (c 0,20, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3400, 2956, 1737, 1675,
1528, 1434, 1414, 1368, 1344, 1272, 1197, 1152, 1061;
4Η NMR (deuterochloroform) δ 7,36-7,33 (3H, m), 7,04 (1H, d, J
= 8, 0) , 5 ,46 (1H, d, J = 7,3), 5,ΙΟ- -5,16 (1H, m) , 5,08 (2H,
AB) , 4,97 - 4,55 ί 1H, m) , 4,69-4,55 (2H, m) , 3, 68 (3H, s),
3,30 -3, 10 (1H, m) , 3,01-2,50 (4H, m), 2,40- •2,33 (1H, m) , 2,15-
1, 60 (5H, m) , 1,44 (9H, s) .
Analýza pro CaaHjíClítýOio:
vypočteno: C, 51-15; H, 5,21; N, 8,52, nalezeno: C, 51-35; H, 5,32; N, 8,56.
Sloučenina (284) se připraví ze sloučeniny 508a pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 505 ze sloučeniny 504 za získání 330 mg (65 %) bílé pevné látky: teplota tání 115 °C (za rozkladu);
[a]D 20 - 107 ° (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3340, 2954, 1738, 1664, 1530, 1434, 1272, 1198, 1148, 10 60;
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,91 (1H, d, J = 7,2H),
7,67-7,63 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0), 5,24 (2H, s), 5,205,15 (1H, m) , 4,79-4,70 (1H, m) , 4, 46-4, 37 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,33-3,20 (1H, m) , 2,94-2,55 (4H, m) , 2,30-1, 60 (6H, m) .
Analýza pro C24H26CI2N4O10. H2O:
vypočteno: C, 46,54; H, 4,56; N, 9,05, nalezeno: C, 46,36; H, 4,14; N, 8,88.
Sloučenina (508b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 508a za získání světle žluté pěny (460 mg, 82 %):
···· «· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • « · >· ·· [α]γ- - 115 ° (c 0,20, dichlormethan) ;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3413, 2960, 1729, 1675, 1526, 1514, 1461, 1421, 1368, 1265, 1116, 1096;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,27-7,03 (4H, m), 5,48 (1H, d, J
= 8,2), 5,20-5,14 (1H, m) , 5,04 (2H, AB) , 4,93· -4,86 (1H, m) ,
4,80-4,56 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,32-3,15 (1H,, m), 3,00-2,56
(4H, m) , 2,37 (6H, s) , 2,19-1,77 (5H, m) , 1,45 (9H, s), 2,41-
2,25 (1H, m).
Hmotová spektroskopie (ES+) 617.
Sloučenina (285) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 284 za získání bílé pevné látky (303 mg, 78 %) : teplota tání 110 °C (za rozkladu);
[ajD 20- 128 0 (c 0,10, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3339, 2958, 1731, 1666, 1529, 1420, 1266, 1248, 1115, 1070;
LH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,90 (1H, d, J = 7,4),
7,54 (1H, d, J = 7,9), 7,36-7,28 (1H, m), 7,17- -7,14 (2H, m),
5, 19- 5, 15 (3H, m), 4,84- 4,74 (1H, m), 4,45-4,37 (2H, m) , 3,59
(3H, s) , 3,45-3,25 (1H, m) , 2, 95- 2,64 (4H, m) , 2,35 (6H, s),
2,30-1,60 (6H, m).
Analýza pro C2sH32N40:o- H2O:
vypočteno: C, 53,98; H, 5,92; N, 9,68, nalezeno: C, 53,50; H, 5,52; N, 9,49.
Hmotová spektroskopie (ES+) 559.
524
• · · • · · ·
Sloučenina R
509a
510a /
π
509b
280 / V-N
509c
283 M
o
509d
510d U
• · · · ·· ···· • · · · · · • · · · ·· • · · ···· · • · · · · • · · · ·
Sloučenina (510a). Roztok sloučeniny 506a (2,27 g, 4,2 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) se reaguje s 30% kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové (1,84 ml, 9,2 mmol, 2,2 ekvivalentu) při 0 °C v dusíkové atmosféře. Po 10 minutách míchání při 0 °C je reakce dokončena a v médiu se vyloučí bílé krystaly. Pevná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem a diethyletherem za získání 2,20 g (100 %) kyseliny [3S(1S,9S)]~ 5-brom-3-(9-benzoylamino-6,10-dioxo-l,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]-diazepin-l-karboxamido)-4-oxopentanov, která se použije bez dalšího čištění:
ΤΗ NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,87 (1H, d, J = 7,3),
8, 63 (1H, d, J = 7,6) , 7, 91-7,87 (2H, m) , 7, 60-7, 44 ( 3H, m) ,
6, 92 (1H, široký s), 5,14-5,09 (1H, m) , 4,92-4, 65 (2H,m ) , 4,43
(2H, AB) , 4,41-4,35 (!H, m), 3,33-3 ,22 (1H, m) , 2,98-2, 90 (1H,
m) , 2,89- 2,57 (2H, m) , 2,35-2, 15 (3H, m) , 1,99-1,91 ( 2H, m) ,
1,75-1, 60 (2H, m) .
Roztok bromketonu (535 mg, 1 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se reaguje s fluoridem draselným (150 mg, 2,5 mmol, 2,5 ekvivalentu), pod dusíkovou atmosférou. Po 5 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 2-merkaptothiazol (140 mg, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) . Směs se nechá reagovat přes noc, přidá se ethylacetát (150 ml) a organický roztok se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru, filtruje a čistí na silikagelu za použití gradientu methanolu (0 až 5 %) v dichlormethanu. Po odpaření se získá 344 mg (60 %) bílé pevné látky: teplota tání 90-95 °C (za rokladu);
[a]D 20 - 82 ° (c 0,2, dichlormethan) ;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3328, 2941, 1745, 1659, 1535, 1422, 1276, 1255, 1223, 1072;
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,92 (1H, d, J = 7,6),
8,68 (1H, d, J = 7, 6), 7,98-7,90 (2H, m) , 7,75-7,67 (1H, m) , • · • 0 • 0
0 0·
526
7, 64-7,50 (4H, mi, 5,22-5,18
4,38 (3H, m) , 3,52-3,19 (1H, (6H, m) .
(1H, m) , 4, 95-4,74 (2H,
m) , 3, 05-2, 65 (4H, m) ,
m) , 4,582,40-1,50
Analýza pro C25H2-N2O4S2. H2O:
vypočteno: C, 50,75; H, 4,94 N, 11,84, nalezeno: C, 51,34; H, 4,70; N,' 11,58.
Hmotová spektroskopie (ES‘) 572.
Sloučenina (509b). Sloučenina 507a (100 mg, 0,17 mmol) v suchém dimethylformamidu (1,5 ml) se reaguje s 1-fenyl-lH-tetrazol-5thiolem (33 mg, 0,187 mmol) a fluoridem draselným (15 mg, 0,34 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem, promyje vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (dvakrát), solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 103 mg (88 %) bezbarvé pěny:
[a]D 23 - 92,2 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3334, 1726, 1660, 1528, 1501, 1417, 1394, 1368, 1279, 1253, 1155;
:H NMR (deuterochloroform) δ 7,82 (2H, m), 7,60-7,40 (8H, m) ,
7,39 ( 1H, d, J = 8, 1), 7,05 (1H, d, J = 7,3) , 5,26 (1H, m),
5,15 ( 1H, m) , 4, 99 (1H, m) , 4,60 (2H, m) , 4,30 (1H, d, J =
17,2H) , 3,32 (1H, m ), 3,10-2,75 i (4H, m) , 2,40 (1H, m) , 2,24
(1H, m ), 1,90 (3H, m ) , 1,75 (1H, m) , 1,44 (9H, s)
Hmotová spektroskopie (ES*) 691,47 (M* + 1) .
Sloučenina (280) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 505 ze sloučeniny 504. Sloučenina 509b (98 mg, 0,142 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se kyselina trif luoroctová (1 ml) . Směs se míchá 15 minut při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti, potom se odpaří za sníženého • · tlaku. Zbytek se trituruje suchým toluenem a odpaří. Po chromatografií na silikagelu za elucelO% methanolem v dichlormethanu se získá bezbarvé sklo, které se krystalizuje ze směsi dichlormethan/diethylether za získání 62 mg (69 %) bezbarvé pevné látky: teplota tání 145 °C (za rozkladu);
[a] - 80, 9 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3400, 1727, 1658, 1530, 1501, 14 60, 14 45, 1416, 1280, 1254;
H NMR (deuterochloroform) δ 8, 00 (IH, m) , 7,79 , (2H, d, J =
6, 7) , 7,58-7, 30 (9H, m) , 5,25 (2H, m) , 4,94 (IH, m) 4,53 (2H,
m) , 4, 35 (IH, m) , 3,35 (IH, rn) , 3, 01 (3H, m) , 2, 73 (IH, m) ,
2, 38 ( IH, m) , 1,98 (4H, m) , 1, r 64 ( IH, m)
Analýza pro C39H30N3O-S . 0,2 TFA:
vypočteno: C, 53,71; H, 4,63 N, 17,04, nalezeno: C, 53,97; H, 4,92; N, 16,77.
Hmotová spektroskopie (ES+) 633,55 (M+ - 1).
Sloučenina (509c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b za získání bezbarvého skla (34 %):
[a]D 2~- 77,1 ° (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 3311, 1724, 1658, 1603, 1578,
1536, 1488, 1458, 1426, 1368, 1340, 1279, 1256, 1231, 1155,
07;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8,29 (2H, m), 7, 84 (2H, m) , 7,48
(4H, m) , 7,22 (3H, m) , 5,20 (2H, m) , 4,90 (2H, m) , 4,58 (IH,
m) , 3,29 (IH, m), 3,20-2,70 (4H, m) , 2,38 (2H, m) , 1,96 (4H,
m) , 1, 68 (IH, m), 1,42 (9H, s) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 608,54 (M + 1).
• · ·· · ·
528
Sloučenina (283) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280 za získání bezbarvé pěny (100 %): teplota tání 125 °C;
[ajý9- 84,1 ° (c 0,1, 20% methanol/dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3401, 1736, 1663, 1538, 1489, 1459, 1425, 1281, 1258, 1200, 1134;
2Η NMR (perdeuteromethanol/deuterochloroform) δ 8,38 (2H, m) ,
7, 84-7,40 (8H, m), 5,16 (4H, m) , 4,80 (1H, m) , 4,56 (1K, m) , 3,50 (1H, m) , 3,12 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,37 (1H, m) , 2, ΙΟΙ, 65 (5H, m).
Analýza pro C27H29N5Oa. 0,4 H2O:
vypočteno: C, 51,77; H, 4,61; N, 10,41, nalezeno: C, 52,19; H, 4,93; N, 9,99.
Sloučenina (509d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b za zsíkání bezbarvé pevné látky (49,6 mg, 82 %) :
Έ NMR (deuterochlc iroform) δ 8,02 (1H, s) , 7, 95-7,86 (1H, m) ,
7,84-7,76 (2H, m), 7,62-7,35 (4H, m) , 7,22- -I - ' , 07 (1H, m) , 6, 43
(1H, d) , 5,26-5,08 (2H, m) , 5, 03 -4,72 (3H, m .) , 4,664 , 50 (1H,
m) , 3,43-3,19 (1H, m) , 3,15- 2,97 (1H, m) , 2, 86-2,72 (3H, m) ,
2,48-2,31 (1H, m), 2,18-1,60 (6H, m) , 1 ,43 ( 9H , s) .
Sloučenina (510d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280 za získání bezbarvé pevné látky (25,7 mg, 57 %): teplota tání 140-180 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3391, 2945, 1733, 1664,
1530, 1422, 1363, 1277, 1259, 1204;
XH NMR (perdeuteromethanol) δ 8,23 (1H, s), 7,94 (1H, d) , 7,87 (2H, d) , 7,54-7,42 (3H, m) , 6,48 (1H, d) , 5,22-5,15 (1H, m) , • · · · • · · ·
4,57-4,46 (1H, m), 3,62-3,41 (1H, m) , 3,22-3,13 (1H, m) , 3,022,81 (2H, m) , 2,70-1,80 (6H, m) .
Analýza pro C26H28NbOa. 1,5 H2O:
vypočteno: C, 54,30; H, 5,35; N, 14,61, nalezeno: C, 54,14; H, 5,35; N, 13,04.
Hmotová spektroskopie (ES) 551 (Μ - 1, 100%), přesná hmotnost vypočtena pro C26H29N5O3 (MH+) : 553,2047, nalezeno: 553,2080.
Sloučenina R
504f O
505f
504g Q N-N
280b ^S^N'
504h 'O
283b
• ·
Sloučenina (505f) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 508a za použití sloučeniny 507b a 3-chlor-2-hydroxy-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-onu a ihned po hydrolýze sloučeniny 504f kyselinou trifluoroctovou za získání světle hnědého prášku (6 5 mg, 3 0 %) :
[a] 0 - 12 8 0 (c 0,10, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3414, 2928, 1667, 1527, 2459, 1407, 1328, 1274, 1153, 1134;
2H NMR (deuteromethanol) δ 9,35 (1H, d, J = 6,6H), 8,34 (1H, t,
J = 7,2H), 7,99-7,95 (1H, m) , 7, 76-7, 69 (1H, m) , 5,85-5,45
(3H, m) , 5,30-5,21 (1H, m) , 4,93-4 , 66 (2H, m) , 3,81-3,65 (1H,
m) , 3,66 (3H, m) , 3,45-2,52 (4H, m ), 2,52-1,71 (6H, m) . D. J.
Hlasta a kol., J. Med. Chem . 1995, 38, 4687-4692.
Sloučenina (504 g) se připraví podobným způsobem j ako
sloučenina 509b, (83 %) jako bezbarvá pěna:
[ct] d 2j - 112,7 ° (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3312, 1726, 1668, 1501,
1413, 1395, 1369, 1328, 1276, 1254, 1155;
H NMR (deuterochloroform) δ 7,59 (5H, m) , 7,48 (1H, d, J =
8,0) , 5,68 (1H, d, J = 9, 0), 5, 37 (1H, m), 4,95 ( IH, m) , 4,62-
4,31 (4H, m) , 3,36 (1H, m) , 2, 98 (3H, s), 2,88 (4H, m) , 2, 66
(1H, m), 2,42 (2H, m), 1,98 ( 1H, m) , 1,75 ( IH, m), 1,43 (9H,s).
Sloučenina (280b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280, (100 s) jako bezbarvá pěna: teplota tání 120-125 °C;
[ct] o25 - 112,4 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3328, 1730, 1664, 1529, 1501, 1410, 1328, 1277, 1219, 1153, 1134, 991;
• .... ·· ···· ·· · · ! . Λ · » · * • · • · • · • · • · • ·
» · · · · » • · · · · • ·· · • • · • ·
531 • · · » · · * • ·
Έ NMR ( deuterochloroform) δ 8, 07 (IH, d, J = 7 ,8) , 7,58 (5H,
s), 6,41 (IH, d, J = 9,5 , 5, 32 (IH, m) , 5,04 (IH, m) , 4,70
(IH, d, J = 17,5) , 4,60 3H, m), 3,50-2,9 (3H, m) , 2,98 (3H,
s) , 2,45 (2H, m), 2,06 (4H , m) , 1, 68 (IH, m).
Sloučenina (504h) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b (24 %) ve formě bezbarvé pěny:
[a]D 23- 101,0 0 (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3330, 1727, 1669, 1425, 1396, 1369, 1328, 1276, 1256, 1231, 1155, 1137, 991;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8,28 (2H, široký d, J = 9,4), 7,71 (1H, d, J = 7,9), 7,22 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 9,4), 5,36 (1H, m) , 4,95 (2H, m) , 4,52 (2H, m) , 3,29 (1H, m) , 3,07 (3H, s) , 3,23-2,75 (3H, m) , 2, 66-2,35 (2H, m) , 2,30-1, 60 (5H, m) ,
1,42 (9H, s) .
Sloučenina (283b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280, (100 %) ve formě bezbarvé pěny: teplota tání 120-125 °C;
[a] o25 - 85, 2 ° (c 0,1, 10% methanol/dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3337, 1738, 1667, 1560, 1457, 1424, 1326, 1317, 1278, 1258, 1200, 1189, 1150, 1133,
991;
’Ή NMR (deuterochloroform/deuteromethanol) δ 8,35 (2H, m) , 7,54 (2H, m), 5,32 (2H, m) , 4,83 (2H, m) , 4,45 (2H, m) , 3,43-2,77 (4H, m) , 2,97 (3H, s), 2,42 (2H, M) , 2,05-1,72 (5H, m) .
508c-e
O
511c, 280c,
O
283c
Sloučenina R
508c 511c
508d 280c A, λ N
508e 283c
Sloučenina (508c) se připraví podbným způsobem jako sloučenina 509b za získání 544 mg (97 %) světle žluté pěny:
[a]D 20- 8 6 0 (c 0,19, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3426, 2947, 1725, 1669, 1551, 1418, 1383, 1253, 1155, 1064;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8,49 (2H, d, J = 4,8), 7,13 (1H, d, J = 7, 9), 7, 03-6, 98 (1H, m) , 5,47 (1H, d, J = 7,9), 5,235,19 (1H, m) , 5,09-5,01 (1H, m) , 4,84-4,51 (2H, m) , 4,04 (2H, AB) , 3,69 (3H, s), 3,38-3,19 (1H, m) , 3, 06-2, 64 (4H, m) , 2,401,76 (6H, m) ,1,43 (9H, s) .
Analýza pro C25H34N50gS :
vypočteno: C, 51,89; H, 5,92; N, 14,52, nalezeno: C, 51,49; H, 6,04; N, 13,87.
Hmotová spektroskpie (ES+) 579.
Sloučenina (511c) se připraví podbným způsobem jako sloučenina 280 za získání 370 mg (79 %)bílého prášku: teplota tání 105 °C (za rozkladu);
• · ·· · · · · ·
533 ...........
[α]Χ- 94 ° (c 0,20, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3316, 3057, 2957, 1724,
1664, 1252, 1416, 1384, 1254, 1189, 10 63;
:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,85 (1H, d, J = 7,8),
8, 62 (2H, d, J = 4, 7) , 7,53 (1H, d, J = 8,0), 7,28-7,23 (1H,
m) / 5,21-5-17 (1H, m) , 4, 87- -4,79 (1H, m) , 4,47-4,35 (2H, m) ,
4, 23 (2H, AB), 3,58 (3H r S ) t 3,30- -3,21 (1H, m), 2,95-2,50 (4H,
m), 2,35-1,60 (6H, m).
Analýza pro C22H2tíN80aS. H?O:
vypočteno: C, 46,66; H, 5,22; N, 15,55, nalezeno: C, 46,66; H, 5,13; N, 15,07.
Hmotová spektroskopie (ES) 523, (ESr) 521.
Sloučenina (508d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b za získání bezbarvé pevné látky (269 mg, 87 %): teplota tání 80-110 °C;
[a] 3 23 - 108 0 (c 0,60, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3315, 2977, 1727, 1688,
1527, 1501, 1458, 1418, 1368, 1279, 1250, 1155, 1064;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,70 (1H, d) , 7,63-7,53 (5H, m)
5, 84 (1H, d) , 5,34-5,27 (1H, m) , 5, 05- -4,92 (1H, m) , 4,78-4,54
(3H, m) , 4, 38 (1H, d) , 3,66 (3H, s) , 3,373 ,19 (1H, m) , 3,07-
2, 94 (1H, m) , 2,91-2,82 (2H, m) , 2,71- -2,56 (1H, m) , 2,40-2,30
(1H, m) , 2,19-2,13 (1H, m) , 2,08-1, 68 (4H, m) , 1,42 (9H, s).
Hmotová spektroskopie (ES4-) 667 (31%), 645 (M+ + 1, 100), 589 (62) .
Sloučenina (280c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280 za získání světle krémové pevné látky (203 mg, 88 %) :
teplota tání 105-130 °C;
φφφφ • · · φ φ · · ···· · φφ φφφ φφφ
534 ...........
[α]<~ - 235 ° (c 0,11 methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3342, 2951, 1727, 1667, 1529, 1501, 1459, 1416, 1276, 1252, 1225, 1192, 1062;
:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,89 (1H, d) , 7,69 (5H,
s), 7,50 (1H, d) , 5,18-5,11 (1H, m) , 4,79-4, 69 (1H, m) , 4,57 (2H, s), 4,42-4, 32 (1H, m) , 3,54 (3H, s), 2,92-2, 63 (3H, m) , 2,21-1,82 (5H, m) , 1, 65-1, 57 (1H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES + ) 587 (Μ - 1, 1001).
Sloučenina (508e) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b za získání světle oranživé pevné látky (199 mg, 25 I):
teplota tání 80-120 °C;
[αΥ3- 89 ° (c 0,51, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3333, 2978, 1726, 1669, 1578, 1536, 1478, 1426, 1368, 1277, 1253, 1232, 1155, 1064;
XH NMR (deuterochloroform) δ 8,41-8,18 (2H, m), 7,81 (1H, d) ,
7,26-7,20 (2H, s), 5,91 (1H, d) , 5,24-5,16 (1H, m) , 5,07-4,86 (3H, m) , 4,81-4,51 (2H, m) , 3,67 (3H, s), 3,34-3,16 (1H, m) ,
3,10-2,81 (3H, m) , 2,72-2,54 (1H, m) , 2,41-2,31 (1H, m) , 2,071,62 (5H, m), 1,47 (9H s) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 562 (M+ + 1, 100%), 506 (38) .
Sloučenina (283c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280 za získání bílého prášku (167 mg, 98 %) : teplota tání
90-105 °C;
[a]D 22 - 106 ° (c 0,11 methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3325, 3070, 2956, 1669, 1544, 1423, 1256, 1199, 1133, 1062;
• · • ·
535 • · · ·
3H, m), 2,22NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,95 (1H, d), 8,45-8,20 (2H, m) , 7,53-7,45 (3H, m) , 5,19-5,08 (3H, m) , 4,70-4, 62 (1H, m) , 4,41-4,30 (2H, m) , 3,53 (3H, s), 2,92-2,68 (
2,06 (2H, m) , 1,95-1, 82 (2H, m) , 1, 63-1,53 (1H, m)
Hmotová spektroskopie (ES+) 506 (M+ + 1, 100%).
Sloučenina R
512a Q N-n
280d yV
512b Vj
283d
Sloučenina (512a) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b, za získání (83 %) bezbarvé pěny:
[a]D 23 - 129, 6 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid 1501, 1444, 1415, 1394, 1369, ΧΗ NMR (deuterochloroform) δ 7, 9) , 6, 38 (1H, d, J = 7, 4) , (2H, d + m) , 4,28 (1H, d, J (4H, m) , 2,31 (2H, m) , 2,03 (9H, s) .
draselný) 3323, 1726, 1664, 1531,
1279, 1254, 11 56;
7,59 (5H, s), 7,37 (1H , d, J =
5, 27 (1H, m) , 4, 98 (2H, m) , 4, 58
= 17, 2), 3,28 (1H, m) , 3,10- -2, 65
(3H, s), 2,10 1,72 (4H, m) , 1, 48
• ·· · ····
536
Sloučenina (280d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280, za získání (77 %) bezbarvé pěny:
[a]D 22- 93,3 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3316, 1728, 1659, 1531, 1501, 1415, 1341, 1278, 1253, 1222, 1185;
XH NMR (deuterochloroform) δ 8, 05 (1H, d, J = 7, 9) , 7,57 (5H,
široký s) , 5,30 (1H, m) , 5,01 (2H, m) , 4,70-4,10 (4H, m) , 3,4 0-
2, 85 ( 4H, m) , 2,62 (1H, m) , 2,33 (1H, m) , 2,27-1,65 (5H, m) ,
2,01 (3H, s).
Sloučenina (512b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 509b, za získání (9 %) bezbarvé pěny:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3333, 1727, 1661, 1542, 1427, 1369, 1279, 1257, 1232, 1156;
XH NMR (deuterochloroform) δ 8,30 (2H, m) , 7,20 (3H, m) , 6, 45
(1H, d, J = 7,4) , 5,17 (1H, m) , 4, 91 (3H, m) , 4,55 (IH, m) ,
3,27 (1H, m), 3,14-2,70 (4H, m) , 2,41 (IH, m) , 2, 04 (3H, s) ,
2,10-1,65 (6H, m), 1,44 (9H, s).
Sloučenina (283d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 280, (100 %) ve formě bezbarvé pěny:
[ot]D 22 — 106, 0 ° (c 0,2, 10% methanol/dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3312, 1735, 1664, 1549,
1426, 1279, 1258, 1200, 1135;
XH NMR (deuterochloroform) δ 8,27 (2H, m), 7,46 (2H, m) , 5,09
IH, m) , 4,79 (3H, m) , 4,47 (IH, m) , 3, 40 (IH, m) , 3,30-2,70
3H, m) , 2,54 (IH, m) , 2,30 (IH, m) , 1,98 (3H, s), 2,05-1,65
4H, m) .
• · ···* ·· ··· ·
537
ΌΗ
Η
245b
6b
Sloučenina (245b) se připraví z (1S,9R)-9-benzoylamino1,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny pomocí způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny 245 za získání 416 mg (85 %) bezbarvé pěny(směs diastereoisomerů 1:1):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3392, 3302, 2942, 1792, 1642, 1529, 1520, 1454, 1119;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,79 (2H, m), 7,51-7,09 (10H, m) , 5,52 (0,5H, d, J = 5,3), 5,51 (0,5H, s), 5,36 (1H, m) , 4,84 (1H, m) , 4,74-4,59 (1,5H, m) , 4,51 (1H, m) , 4,38 (0,5H, m) ,
3,22-2,83 (5H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,25 (2H, m) , 2,01-1,46 (6H,
m) .
Analýza pro C2gH32N40s, 0, 75 H20:
vypočteno: C, 62,97; H, 6,32; N, 10,49, nalezeno: C, 63,10; H, 6,16; N, 10,21.
Hmotová spektroskopie (ES+) 521 (M + 1, 100%) .
Sloučenina (246b) se připraví ze sloučeniny 245b pomocí způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny 246 za získání 104 mg (33 %) bílého prášku: teplota tání 115-119 °C;
[a]D 24 - 19,8 0 (c 0,2, methanol);
538
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3293, 2944, 1786, 1639, 1578, 1537, 1489, 1450, 1329, 1162, 1124;
XH NMR (perdeuteromethanol) δ 7, 85 (2H, d, J = 7,0), 7, 49 (3H,
m) , 5,49 (1H, m) , 4,55 (1H, m) , 4,30 (2H, m) , 3,40 (1H, m) ,
3, 19-2,89 (3H, m) , 2,63 (2H, m) , 2,16-1,81 (5H, m) , 1, 60 (3H,
m) .
Analýza pro C2iH26N4O6. H2O:
vypočteno: C, 56-24; H, 6,29; N, 12,49, nalezeno: C, 56,54; H, 6,05; N, 12,29.
Hmotová spektroskopie (ES+) 429 (Μ - 1, 100%).
Sloučeniny 513a-j se připraví tak, jak je popsáno níže.
o
H R
513a-f
Sloučenina R
513a
513a-l '“'-ΊΟ
513a-2 v o
513b
5l3b-l
··» · ·* »··· * · · · « · ·· • « « « · • · · ·· ·»
539
5l3b-2 °O
513c '-CO
513d
513e
513f
513f-l
513f-2
513h ···· ·· ····
o
513j
Sloučenina (513a) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 513d/e za získání směsi diastereoisomerů (670 mg, 5 0%) ve formě oleje:
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3331, 2946, 1790, 1723, 1713, 1531, 1329, 1257, 1164, 1120, 1060, 977, 937, 701;
1H NMR (deuterochloroform) δ 7,36-7,18 (5H, m) , 5, 99-5, 83 (IH,
m) , 5,41-5,34 (2H, m) , 5,28-5,18 (2H, m) , 4,59-4,56 (2H, m) ,
4,32-3,96 (2H, m), 3,85-3,73 (IH, m) , 3,02-2,76 (3H, m) , 2,492, 34 (IH, m) .
Sloučenina (513b) se připraví jako sloučenina 513d/e za získání 8 g (51 %) směsi diastereoisomerů ve formě čirého oleje:
[a]D 20 - 13 0 (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3325, 2959, 2875, 1790, 1723, 1535, 1420, 1328, 1257, 1120, 1049, 973, 937;
XH NMR (deuterochloroform) δ 6, 02-5, 80 (IH, m) , 5, 53-5, 46 (2H,
m), 5,37-5,21 (2H, m) , 4,58 (2H, d, J= 5,5), 4,50-4,46 (0, 5H, • ·
m), 4, 34-4,25 (1H, m) , 4,19-4,12 (0,5H, m) , 3,06-2,77 (1H, m) ,
2,53-2,35 (1H, m) , 1,85-1,50 (8H, m) .
Analýza pro C-^HigNCR:
vypočteno: C, 57,98; H, 7,11; N, 5,20, nalezeno: C, 56,62; H, 7,22; N, 4,95.
Hmotová spektroskopie (ES+) 270.
Sloučenina (513c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 513d/a za získání jednoho izomeru (20 %) ve formě světle žlutého oleje:
[aj·: ' - 63,1 ° (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 1421, 1330, 1253, 1122, 984, 3338, 2948, 929, 746; 1791, 1723, 1529,
H NMR (deuterochloroform) δ 7,20 (4H, m) , 5, 87 (1H, m) , 5, 61
(1H, d, J = 5, 4) , 5, 33-5, 10 (2H, m) , 4,70 (1H, m) , 4,56 (3H,
m) , 3,33-3,19 (2H, m) , 3,10- -2,94 (2H, m) , 2,81 (1H, dd, J =
8,3, 17,3), 2,43 (1H, dd, J = 10,5, 17,3).
Připraví se sloučenina (513d) a (513d/e) [pomocí způsobu popsaného Chapmanem, Biorg. & Med. Chem. Lett., 2, str. 615-618 (1992)). Následuje zpracování pomocí extrakce ethylacetátem a promytí hydrogenuhličitanem sodným, produkt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za získání oleje, který obsahuje produkt a benzylalkohol. Přidá se 200 ml hexanu (použije se 200 ml hexanu na každých 56 g AllocAsp (CCůtBu) CH2OH) a směs se míchá za chladu přes noc. Takto se získá olejovitá pevná látka. Matečné louhy se slijí a uchovají se pro chromatografií. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a odpaří za získání oleje, který se krystalizuje z 10% ethylacetátu v hexanu (500ml). Pevná látka se filtruje za získání sloučeniny 513d (12,2 g, 19 %): teplota tání 108-110 °C;
• · • · • · ··· · ·· · ··
542 [a]D 24 + 75,72 ° (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3361, 1778, 1720, 1517,
1262, 1236, 1222, 1135, 1121, 944, 930, 760;
2Η NMR (deuterochloroform) δ 7,38 (5H, m) , 5,90 (1H, m) , 5,50 (1H, s) , 5,37 (0,5H, m), 5,26 (2,5H, m) , 4,87 (1H, A3 kv) , 4,63 (3H, m) , 4,31 (1H, m) , 3,07 (1H, dd)., 2,46 (1H, dd) .
Analýza pro C15Hi7NO5:
vypočteno: C, 61,85; H, 5,88; N, 4,81, nalezeno: C, 61,85; H, 5,89; N, 4,80.
Matečné louhy se spojí a odpaří za vzniku oleje (asi 200 g) obsahujícího benzylalkohol. Přidá se směs hexan/ethylacetát (9:1, 100 ml) a produkt se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí 10% ethylacetát v hexanu, čímž se odstraní přebytečný benzylalkohol, a potom směsí dichlormethan/hexan (1:1 obsahující 10 % ethylacetátu). Takto se získá sloučenina 513e obsahující malé množství sloučeniny 513d (20,5 g, 32 %):
teplota tání 45-48 °C;
[ct]D 24 - 71,2 6 ° (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3332, 1804, 1691, 1536, 1279, 1252, 1125,976.
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,38 (5H, m) , 5,91 (1H, m) , 5,54 (1H, d, J = 5,2), 5,38 (3H, m) , 4,90 (1H, AB kv) ; 4,60 (4H, m) ,
2,86 (1H, dd) ; 2,52 (1H, dd) .
Analýza pro Ci5H17NO5. 0,1 H2O:
vypočteno: C, 61,47; H, 5,91; N, 4,78, nalezeno: C, 61,42; Η, 5.B8; N, 4,81.
• ·
543
Sloučenina (513f) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 513d/e za získání bezbarvého oleje (152 mg, 79 %) :
Infračervené spektrum (film) 3334, 2983, 2941, 1783, 1727,
1713, 1547, 1529, 1422, 1378, 1331, 1313, 1164, 1122, 1060,
8;
2H NMR (deuterochloroform) δ 6, 09-5, 32 (2H, m) , 5,50-5,18 (3H, m) , 4, 64-4,54 (2H, m) , 4,27-4,16 (1H, m) , 3, 95-3,78 (1H, m) , 3,73-3,56 (1H, m), 3,05-2,77 (1H, m), 2,56-2,37 (1H, m),
1,351,17 (4H, m).
Analýza pro Ci0Hi5NO5:
vypočteno: C, 52,40; H, 6,60; N, 6,11, nalezeno: C, 52,16; H, 6,62; N, 5,99.
Hmotová spektroskopie (ES + ) 229 (MT + 1, 100%) .
Sloučenina (513 g). 4-Dimethylaminopyridin (76,0 mg, 622 mmol) se přidá k roztoku 2-fenoxybenzoylchloridu (579 mg, 2,49 mmol) a sloučeniny 517 (600 mg, 2,07 mmol) v pyridinu (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, potom se přidá solanka (25 ml) a extrahuje se ethylacetátem (30 ml, 20 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 25 ml). nasyceým vodným sodného (2 x 25 ml) a solankou hořečnatým a zahustí. Světle oranžový olej se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (1-10% aceton v dichlormethanu) za získání 447 mg (44 %) bezbarvého oleje:
roztokem hydrogenuhličitanu 25 ml) , suší se nad síranem
Infračevené spektrum (film) 3375, 2980, 1721, 1712, 1602, 1579, 1514, 1484, 1451, 1368, 1294, 1250, 1234, 1161, 1137, 1081,
54;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7, 98-7,93 (1H, m) , 7,50-7,41 (1H,
m) , 7,35-7,25 (2H, m) , 7,22-7,03 (3H, m), 6@95 (3H, d), 5,955,76 (1H, m) , 5,57 (1H, d) , 5,30-5,13 (2H, m) , 4,51 (2H, d) , ····
544* • · · · • · · • · · ··· · · • · · ·· ··
4,25 (2H, d) , 4,18-4,04 (1H, m) , 3,88
2,51 (2H, m) , 1,41 (9H, s) .
(1H, m) , 3,50 (1H, m) ,
Hmotová spektroskopie (ES*) 508 (57%), 503 (76), 486 (M* + 1,
45), 468 (27), 412 (100), přesná hmotnost vypočtena pro
C2.5H3.2NCp (MH*) : 486, 2128, nalezeno: 486, 2158.
Sloučenina (513h) se připraví z (3S,4R)-t-butyl (Nallyloxykarbonyl)-3-amino-4,5-dihydroxypentanoátu pomocí způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny 513 g za získání 562 mg (85 %) bezbarvého oleje:
Infračervené spektrum (film) 3418, 2980, 1722, 1711, 1512, 1368, 1278, 1245, 1198, 1157, 1139;
lH NMR (deuterochloroform) δ 8,90 (IH, d, J = 8,6), 8,21 (1H, dd, J = 1,2, 7,3), 8,04 (IH, d, J = 8,2), 7,89 (IH, dd, J = 1,5, 7,9), 7, 67-7, 46 (3H, m) , 5,88 (IH, m) , 5,49 (IH, d, J 9,0), 5,35-5,18 (2H, m) , 4,57-4,46 (4H, m) , 4,19 (2H, m) , 2,67 (2H, m) , 1,40 (9H, s) .
Analýza pro C24H29NO7:
vypočteno: C, 65,00; H, 6,59; N, 3,16, nalezeno: C, 64,74; H, 6,56; N, 3,09.
Hmotová spektroskopie (ES+) 466 (M+Na, 100%), 444 (M+l, 39),
388 (44).
Sloučenina (513i) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 513 g za získání bezbarvého oleje (569 mg, 85 %) :
Infračervené spektrum (film) 3400, 1723, 1712, 1584, 1528,
1489, 1443, 1367, 1276, 1232, 1190, 1161, 1098, 1074, 995, 755;
'H NMR (deuterochloroform) δ 8, 65-8,59 (IH, d) , 7, 84-7, 66 (2H,
m) , 7,45-711 (5H, m) , 7,05-6, 97 (2H, m) , 6, 00-5, 78 (IH, m) ,
5,54-5,14 (2H, m) , 4, 62-4,52 (2H, m) , 4,42-4,32 (2H, m) , 4,084,22 (2H, m), 2,78-2,47 (2H, m), 1,44 (9H, s).
545 * • · «· · • · • ·
Hmotová spektroskopie (ES+) 508 (100%), 486 (M+ + 11 33) ,
přesná hmotnost vypočtena pro C26H32NOg (MH+) : 486, 2128,
nalezeno: 486,2121.
Sloučenina (513j) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 513 g za získání světle oranžového oleje (905 mg, 91 %):
Infračervené spektrum (film) 3418, 3383, 2980, 1722, 1711,
1601, 1517, 1450, 1424, 1368, 1308, 1252, 1154, 1100, 994, 767, 698;
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,62-7,55 (2H, m) , 7,51-7,42 (3H,
m) , 5,98-5, 76 (1H, m) , 5,33 -5,18 (2H, m) , 4,53 (2H, d) , 4,18
(2H, d) , 3,91 (1H, m) , 3,80 (1H, m) , 2,76 (3H, s) , 2,50 (2H,
m) , 1, 43 (9H, s) .
Analýza pro C24H3oN2Os. 0,5 H20:
vypočteno: C, 59,62; H, 6,46; N, 5,79, nalezeno: C, 59,46; H, 6,24; N, 5,72.
Hmotová spektroskopie (ES+) 497 (100%), 475 (M+ + 1, 15), 419 (48) .
OtBu
OtBu
O H OH
517
516 ^^0
Sloučenina (514) se připraví pomocí postupu popsaného v H. Matsunaga, a kol. Tetrahedron Letters 24, str. 3009-3012 Í1933) jako čistý diastereomer (60 %) ve formě oleje:
[oJd23 - 36, 9 ° (c 0,5, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 2982, 2934, 1726, 1455, 1369,
1257, 1214, 1157, 1068;
3H NMR (deuterochloroform) δ 7,31 (5H, m) , 4,10 (IH, kv, J = 6, 0), 4,05-3,75 (4H, m) , 3,10 (IH, q, J = 6,0), 2,40 (2H, m) , 1,42 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,34 (3H, s).
Sloučenina (516). Sloučenina 514 (3,02 g, 9,00 mmol) a 10% palladium na uhlí (300 mg) v ethanolu (30 ml) se míchá 2 hodiny ve vodíkové atmosféře. Suspenze se filtruje přes křemelinu a 0,45 mm membránu a filtrát se odpaří za získní bezbarvého oleje 515 (2,106 g, 95 %), který se použije bez čištění. Olej (1,93 g, 7,88 mmol) se rozpustí ve vodě (10 ml) a 1,4-dioxanu a přidá se hydrogenuhličitan sodný (695 mg, 8,27 mmol) . Směs se ochladí na 0 °C a přikape se allylchloroformiát (1,04 g, 919 ml, 8,66 mmol). Po 3 hodinách se směs extrahuje etherem (2 x 50 ml) . Spojené etherové extrakty se promyj! vodou (2 x 25 ml) a solankou (25 ml) , suší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku bezbarvého oleje. Po velmi rychlé chromatografií (10-35% ethylacetát v hexanu) se získá bezbarvá pevná látka (2,69 g, 95 %): teplota tání 64-65 °C;
[oc]D 23- 21 ° (c 1,00, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3329, 1735, 1702;
3H NMR (deuterochloroform) δ 6,00-5,82 (IH, m) , 5,36-5,14 (2H,
m) , 542 (IH, s), 4,56 (IH, d), 4, 40-4, 08 (2H, m), 4,03 (IH, m)
3,70 (IH, m) , 2,52 (2H, m) , 1,44 (12H, 2 x s), 1,33 (3H, s);
Analýza pro Ci6H27NO6:
... i .· » ··
547 vypočteno: C, 58,34; H, 8,26; N, 4,25, nalezeno: C, 58,12; H, 8,16; N, 4,19;
Hmotová spektroskopie (+FAB) 320 (M’ + l, 41%), 274 (70), 216 (100) .
Sloučenina (517). Roztok sloučeniny 516 (2,44 g, 7,41 mmol) v 80% vodné kyselině octové (25 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, potom se zahustí a azeotropicky odpaří s toluenem (2 x 25 ml). Zbytek se zpracuje pomocí solanky (25 ml) a extrahuje ethylacetátem )2
5 ml)
Organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým zahustí za získání bezbarvého oleje. Po velmi rychlé chromatografií (20-80% methanu) se získá bezbarvá pevná látka tání 74-75 °C;
ethylacetát v dichlor(1,99 g, 90 %): teplota [a]D 25- 1,3 ° (c 1,0, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 1723, 1691;
2H NMR (deuterochloroform) δ 6, 02-5,78 (2H, m) , 5,35-5,16 (2H, m) , 4,55 (2H, d) , 4,16-4,04 (2H, m) , 2,76 (2H, s), 3,56 (2H, m) , 2,56 (2H, m) , 1,43 (9H, s);
Analýza pro C^^sNOs:
vypočteno: C, 53,97; H, 8,01; N, 4,84, nalezeno: C, 53,79; H, 7,88; N, 4,81;
Hmotová spektroskopie (+FAB) 290 (M++l, 44%), 234 (100).
Příklad 30
Sloučeniny 1105-1125 se připraví následujícím způsobem. Fyzikální údaje pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 24.
548
Tabulka 24
549
Π3 z
+ z
ca
CM
O m
CD o
ID
Slouč. I Struktura Vzorec MK HPLC RC min o
(fl
O
Ch
N rn
4J o
4J w
•H >u
CM
Γ~
CM dP
Γ~ σ
σ σ
UO η
OP
1— σ
rσ r~ •3· co
O lD rH
CM
X σ\
CO «3*
CM ι—( m
co
O hO
X
CM
X m
CM
550
S1ou č. í Struktura I Vz o re c I ΜΗ 1 HPLC RČ min
551
Slouč
552
···· ·♦ · ·
553
• CO co
ΓΊ m
co co m
lD
Slouč. I StrukturaIVzorecΜΗI HPLC RČ min
JO w
O a
N
Π3
4J
U •H >O
CN
co
Γ cn n
lD
LQ r—1 m
m f-H
Lf)
···· • · · · · ·
554 • · · · • · · ··♦ · · ·
• ···· ·· ···· ·· «
• ·
555
0
0 0 0
0
556
···· • ·
557
• · · · • ·
1102
Krok C
R4.
1104
N
H
Krok A. Syntéza sloučeniny 401. TentaGel S® NH2 pryskyřice (0,25 mmol/g, 5,25 g) se umístí do sintrované skleněné protřepávací nádoby a promyje se dimethylacetamidem (3 x 15 ml). Sloučenina 400 (1,36 g, 2,3 mmol) se rozpustí v DMA (10 ml) a přidá se O-benzotriazol-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU; 0,88 g, 2,3 mmol), a DIEA (0,8 ml, 4,6
0000 •0 0000
559 mmol) . Roztok se přidá k pryskyřici a přidá se dalších 5 ml DMA. Reakční směs se protřepává 1,5 hodiny pří teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se filtruje a promyje se dimethylacetamidem (4 x 15 ml).
Krok B. Syntéze sloučeniny 1102. Z pryskyřice 401 se pomocí reakce se směsí 20% (objem/objem) piperidin/dimethylacetamid (15 ml) po dobu 10 minut (za třepání) a potom 10 minut s čerstvým piperidinovým činidlem (15 ml) odstraní chránící skupina). Pryskyřice se potom promyje dimethylacetamidem (6 x 15 ml), potom N-methypyrrolidonem (2 x 25 ml).
Sloučenina 1101 (0,979 dimethylacetamidu (8 ml).
2,11 mmo 1) se rozpu
Přidá se HBTU (0,81 g, 2,1 mmol]
DIEA (0,75 ml, 4,3 mmol), roztok se přidá k pryskyřici, potom se přidá dimethylacetamid (4 ml). Reakční směs se protřepává 2 hodiny při teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se zpracuje pomocí postupu popsaného pro zpracování sloučeniny 401 za získání sloučeniny 1102.
Krok C. Syntéza sloučeniny 1103. Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 1102 (0,040 mmol) za použití Advanced ChemTech 396 Multiple peptidového syntetizéru. Automatizované cykly zahrnují promytí pryskyřice dimethylformamidem (2x1 ml) , odstranění chránící skupiny 25% (objem/objem) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) 3 minuty, potom čerstvým činidlem (1 ml) 10 minut za získání pryskyřice 1103. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methypyrrolidonem (3x1 ml) .
Pryskyřice 1103 se acyluje roztokem 0,4M karboxylové kyseliny a 0,4M HOBT v N-methypyrrolidonu (0,5 ml), roztokem 0,4M HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a roztokem 1,6M DIEA v Nmethylpyrrolidonu (0,25 ml) a reakční směs se třepe 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační krok se opakuje. Nakonec se pryskyřice promyje N-methylpyrrolidonem (1 x 1 ml), dimethylformamidem (4 x 1 ml), dichlormethanem (5 x 1 ml) a suší ve vakuu. Aldehyd se odštěpí z pryskyřice provede se celkové φ· ·· I · » · ι » · ·
I · · • · · • · · · 1 • · « ·· ··
560 odstranění chránících skupin pomocí reakce se směsí kyseliny trifluoroctové/ 5 % minut při teplotě místnosti. (1 ml) se spojené filtráty vody (objem/objem, 1,5 ml) 30 Po promytí štěpícím činidlem přidají k chladné směsi 1:1 ether:hexan (10 ml) a vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a slitím. Vzniklá kulička se rozpustí ve směsi 10 % acetonitril/90 % voda/0,1 % kyselina trifluoroctová (5 ml) a lyofilizuje se za získání surových sloučenin 1105-1125 jako bílého prášku. Sloučenina se čistí pomocí semipreparativní RPHPLC s Rainin Microsorb™ 08 kolonou (5 μ, 21,4 x 250 mm) za eluce lineárním gradientem acetonitrilu (8% - 48%) obsahujícího 0,1 % TFA (objem/objem) 30 minut při průtoku 12 ml/minutu. Frakce obsahující požadovaný produktse slijí a lyofilizují za získání sloučenin 1105-1125 (10,8 mg, 63 %).
Analytické HPLC metody:
(1) Waters DeltaPak 08, 300A (5μ, 3,9 x 150 mm). Lineární gradient acetonitrilu (0 % - 25 %) obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/minutu.
(2) Waters DeltaPak 08, 300A (5 μ, 3,9 x 150 mm) . Lineární gradient acetonitrilu (5 % - 45 %) obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/minutu.
9999
999· ·· ·· • · · · • · ·· ·· 9 · · • » · ·· ··
O
1ΒαΟΛΝ'ΝΗ^
Η
261b
561
tBuO
262b
Sloučenina (259b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 259 ze sloučeniny 258 za získání voskovité pevné látky (87 g, 51 %): teplota tání 54-55 °C;
Infračervené spektrum (film) 3324, 2978, 1732, 1713, 1455,
1367, 1277, 1254, 1171;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,35 (5H, m), 6,15 (IH, široký s),
5,13 (2H, s), 3,15 (2 H, t, J = 6,5), 2,54 (2 H, t, J = 6,5),
1, 45 (9H, s) .
Analýza C15H22N2O3:
vypočteno: C, 61,21; H, 7,53; N, 9,52, nalezeno: C, 61,29; H, 7,51; N, 9,51.
Hmotová spektroskopie (ES+) 295 (M+ + 1) .
···· ·· ···· ·· ·· ·· • · · ♦ · • · · ·· • · ···· · • · · · • ·· ··
562
Sloučenina (260b) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 260 ze sloučeniny 259 za získání gumy (81 g) , která se použije v následujícím kroku bez čištění. Analytické údaje pro čistý vzorek:
Infračervené spektrum (film) 3318, 2976, 1733, 1451, 1412,
1393, 1366, 1256, 1161;
lH NMR (deuterochloroform) 5 7,34 (10H, m) , 6,68 (0,5H, široký
s) , 5,11 (4H, m) , 4,63 (0,5H, široký s), 4,14 (IH, m) , 3,53 (2H, m) , 3,08 (IH, m) , 2,63 (2H, m) , 2,10-1,60 (4H, m) , 1,601,35 (19H, m + 2 x s) .
Sloučenina (261b) se připraví pomocí stejného postupu jako sloučenina 261 ze sloučeniny 260 za získání gumy, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (1:1 ethylacetát/dichlormethan) za získání sloučeniny uvedené v názvu 261b (36,0 g, 79,4 % po 2 stupních):
Infračervené spektrum (film) 3267, 2979, 2937, 1728, 1668,
1394, 1369, 1245, 1159;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,6 (IH, široký s), 6,8 (IH, velmi široký s), 4,47 (IH, široký s), 3,73 (2H, široký s), 2,98 (IH, široký s), 2,66 (3H, m) , 2,04 (IH, široký s) , 1,84 (ln, m) , 1,6-1,2 (21H, m + s).
Sloučenina (262b) se připraví stejným způsobem jako sloučenina 262 ze sloučeniny 261 za získání sloučeniny uvedené v názvu 262b, (18,6 g, 54 %) ve formě oleje:
[aJD 20 + 47,7 ° (c 0,236, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 3291, 2978, 1738, 1727, 1690,
1678, 1439, 1243, 1164;
1H NMR (deuterochloroform) δ 6, 59 (IH, s) , 5, 06 (IH, m) , 4,47
(IH, m) , 3,85 (3H, m) , 2,82 (IH, m) , 2,37 (IH, m) , 2,22 (IH,
m) , 1,92 (IH, m) , 1,63 (2H, m ), 1, 48 a 1,46 (18H, 2 x s) .
···· • · ·· ··· · · · • · · «· e · * ·· ··
563
Hmotová spektroskopie (ES+) 399 (M* + 1) .
Sloučenina (518). Sloučenina 262b (2,43 g, 6,1 mmol) se rozpustí v IM chlorovodíku v ethylacetátu (30 ml) a míchá se 20 hodin při teplotě místností. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (4 g, 46,5 mmol) a voda 20 ml směs se míchá 5 minut před rozdělením a extrakcí alikvotních dílů ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie (50% ethylacetát v dichlormethanu - 100% ethylacetát) se získá čistý produkt 518 (1,08 g, 59 %) ve formě nestabilního oleje:
[ct]D 20 + 82 0 (c 0,55, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 3331, 2977, 1731, 1680, 1664,
1439, 1420, 1315, 1158;
XH NMR (deuterochloroform) δ 5,08 (2H, Ab kv) , 3,70 (2H, široký s,
2,75 (IH, m) , 2,30 (2H, m) , 1,88 (9H, s) .
(IH, m) , 4,48 (IH, m), 3,80
vyměněno D;O) , 3,53 (IH, m) ,
(IH, m) , 1,71 (2H, m) , 1,47
Sloučenina (520). Sloučenina 519 (9,4 g, 35,6 mmol) se suspenduje v methanolu (230 ml) a ochladí se v ledové lázni na 0 °C. Během 30 minut se přikape thionylchlorid (3 ml, 4,89 g, 41,1 mmol) a směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při 30 °C a olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (500 ml). Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým odpaří za získání sloučeniny 520 (7,84 g, 79 %) ve formě oleje:
[ct]D 22 - 25, 9 0 (c 0,615, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 2953, 1739, 1703, 1694, 1440,
1403, 1357, 1261, 1241, 1174;
• · · · • · • · ·· ·· · ···· · • · · · · · · · ···* ·· · ·· ··
565
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,36 (5H, s), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, široký d) , 3,73 (3H, s) , 3,55 (1H, dd) , 3,12 (1H, t) , 2,06 (1H, m), 1,73 (3H, m).
Analýza pro 0,25 H2O:
vypočteno: C, 59,46; H, 6,59; N, 9,91, nalezeno: C, 59,44; H, 6,46; N, 10,09.
Sloučenina (521) . Za použití podobného postupu jako pro přípravu sloučeniny 260 výše, se připraví sloučenina 521 96 % jako surový olej:
[α]Χ- 22,16 ° (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (film) 3316, 2976, 2953, 1738, 1726,
1714, 1690, 1367, 1260, 1167;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,25 (10H, m) , 6,82 (1H, široký
s) , 5,10 (4H, m) , 4,80 (1H, široký s), 4,3-3,4 (6H, m) , 3,10 (1H, m), 2,59 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,44 (10H, m + s).
Sloučenina (522) . Za použití podobného postupu jako pro přípravu sloučeniny 261 výše, se připraví sloučenina 522, 92 I jako bílá pevná látka: teplota tání 146-148 °C (za rozkladu);
[a]D 22 + 27 , 8 0 (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3346, 1740, 1710, 1626, 1497, 1290, 1250, 1206, 1179, 1159;
ΤΗ NMR (deuterochloroform) δ 7,60 (1H, široký s), 7,5-5,5 (1H, velmi široký s) , 4,64 (1H, široký s) , 3,76 (5H, m + s) , 3,00 (1H, m) , 2,70 (3H, m) , 2,16 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 1,56 (1H,
m) , 1,46 (11H, m + s) .
Analýza pro Ci5H26N4O-7:
vypočteno: C, 48,12; H, 7,00; N, 14,96 ···· · · ···· • · · ·
566 nalezeno: C, 48,21; H, 6,96; N, 14,86.
Hmotová spektroskopie (ES+) 373 (Μ - 1) .
Sloučenina (523). Sloučenina 522 (7,15 g, 19,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), obsahujícím dimethylformamid (0,5 ml), a ochladí se na 0 °C. Přidá se thionylchlorid (1,6 ml, 2,61 g, 22 mmol) a N-ethylmorfolin (4,86 ml, 440 mg, 38,2 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Organická směs se promyje 2M disíraném sodným (50 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a solankou (50 ml, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se trituruje etherem za získání sloučeniny 523 jako bílé pevné látky (5,73 g, 34 %) : teplota tání 186-188 °C (za rozkladu);
[a]D 22 + 65, 3 0 (c 0,25, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3298, 2978, 1750, 1720, 1682, 1658, 1455, 1423, 1369, 1316, 1241, 1212, 1160;
2H NMR (deuterochloroform) δ 6,56 (1H, s), 5, 17 (1H, dd) , 4,48
(1H, široký d), 3,81 (3H, m), 3,75 (3H, s), 2,83 (1H, dt) , 2,40
(1H, m) , 2,28 (1H, m) , 1,95 (1H, m) , 1,67 (1H, m) , 1,47 (9H,
s) .
Analýza pro C15H24N4O6. 1/6 H2O:
vypočteno: C, 50,13; H, 6,82; N, 15,59, nalezeno: C, 50,12; H, 6,71; N, 15,58.
Hmotová spektroskopie (ES+) 357 (M+ - 1, 46%), 301 (100%).
Sloučenina (524) se připraví ze sloučeniny 523 pomocí postupu pro přípravu sloučeniny 518.
Sloučeniny 262a-k se připraví pomocí postupu použitého pro přípravu sloučenin 211b-f.
567
262a-k
263a-k
Sloučenina R
262a 2 63a θθ-sof
262b 2 63b Oy 0
262c 263c cr OMe
262d 263d OC
262e 263e CXk
262f 263f Oá H
262g 263g Γη 0
262h 263h xx/ H
568 • ·
• · · • · · · 1 • · <
• · ··
262i 263i ...xQ
262j 263j PhSO2-
262k 263k 0
Sloučenina (262a). Získá se 443 mg (91 %) sloučeniny uvedené v názvu: teplota tání 56-57 °C;
[a]D 25 + 7 6 0 (c 0,15, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3429, 2979, 1734, 1675, 1418, 1369, 1339, 1323, 1244, 1164, 665;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8,45 (1H, s), 8,00-7,59 (7H, m) ,
4, 69-4, 65 (1H, m) , 4,25-4,12 (1H, m) , 4, 103,99 (1H, m) , 3,733,55 (2H, m) , 2,40-2,30 (1H, m) , 1,99-1,91 (1H, m) , 1,82-1,62 (2H, m), 1,48-1,46 (2H, m), 1,37 (9H, s).
Analýza pro C23H28N4OsS . H2O:
vypočteno: C, 54,53; H, 5,97; N, 11,06, nalezeno: C, 54,60; H, 5,73; N, 10,95.
Hmotová spektroskopie (ES+) 489.
Sloučenina (262c), získá se 120 mg (80 %) bezbarvé pěny:
[ct] D 22 + 22, 6 ° (c 0,1, dichlormethan);
569
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3316, 1732, 1671, 1609,
1551, 1495, 1455, 1432, 1316, 1288, 1245, 1218, 1158, 1122,
1023;
’Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,16 (4H, m) , 6,79 (1H, m) 6,60 (1H, m) , 5,11 (1H, m) , 4,59 (1H, m) , 3,89 (2H, m) , 3,77 (3H, s) , 3,72 (2H, m) , 2,85 (1H, m) .
Sloučenina (262d), (81%) se získá jako bezbarvá pěna:
[a]D 22 + 3,7 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3468, 3446, 3269, 1734, 1698, 1667, 1609, 1555, 1490, 1461, 1433, 1423, 1296, 1246,
1215, 1173, 1157, 1028, 756;
Ή NMR (deuteri ^chloroform) δ 8,23 (1H, m) , 7,95 (1H, s) , 6,95
(4H, m) , 5,15 (1H, m) , 4,60 (1H, m) , 3, 98- 3, 65 (4H, m) , 3,89
(3H, s) , 2,90 (1H, m) , 2,48 (1H, m) , 2,25 (1H, m) , 2,05-1,65
(2H, m) , 1,48 (9H, s) .
Sloučenina (262e), se získá jako bílá pěnovitá pevná látka (155 mg, 53 %): teplota tání 53-57 °C;
[ajD 22 + 57,4 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3271, 2978, 1733, 1680,
1437, 1314, 1245, 1156;
2H NMR (deuterochloroform) δ 7,46 (1H, s), 7,42-7,20 (5H, m) ,
5, 03 (1H, dd) , 4,52-4,40 (1H, m) , 3, 96-3,70 (2H, m) , 3,70-3,49
(1H, m) , 3, 63 (2H, s), 2,92-2,75 (1H, m), 2,43-2,33 (1H, m) ,
2,33- -2, 15 (1H, m), 2,00-1,50 (3H, m) , 1,45 (9H, s) .
Analýza pro C21H28N4O5. 0,25 H20:
vypočteno: C, 59,91; H, 6,82; N, 13,31, nalezeno: C, 60,19; H, 6,80; N, 13,30.
• ·
570
Hmotová spektroskopie (ESO 418 (M‘ + 2, 25-) , 417 (M' + 1,
100), 362 (9), 361 (45) .
Sloučenina (262f), se získá jako bílá pevná látka 93 %) : teplota tání 102-106 °;
(273 mg, [a]D 22 + 7,5 0 (c 0,07, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3320, 2979, 1731, 1676,
1669, 1601, 1549, 1444, 1314, 1240, 1156;
TH NMR (deuterochloroform) δ 7,37-7,20 (6H, m) , 7, 08-6,98 (IH,
m) , 5,12 (IH, dd), 4,64-4,55 (IH, m) , 4, 02-3,78 (2H, m), 3,753,65 (IH, m) , 2,94-2,75 (IH, m) , 2,57-2,35 (IH, m) , 2,35-2,20 (IH, m) , 2,00-1,50 (3H, m), 1,48 (9H, s).
Analýza pro C2oH27N5O5. 0,4 H2O:
vypočteno: C, 56, 56; H, 6,60; N, 16,49, nalezeno: C, 56,89; H, 6,58; N, 16,07.
Hmotová spektroskopie (ES) 419 (M + 2, 24%), 418 (M‘ + 1,
100), 363 (15), 362 (81), 242 (10).
Sloučenina (262 g) , (13 g) se získá jako bílá pevná látka (298 mg, 70 %): teplota tání 138-143 °C;
[a] D 23 + 69, 8 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3282, 2978, 1733, 1664, 1536, 1421, 1310, 1156, 748;
XH NMR (deuterochloroform) δ 9,67 (IH, s), 9,53 (IH, s), 7,50 (IH, d) , 7,30-7,15 (2H, m) , 7,10-7,00 (IH, m) , 6,93 (IH, s), 5,16-5,12 (IH, m) , 4, 60-4,50 (IH, m) , 4, 05-3, 85 (2H, m) , 3,853,70 (IH, m) , 3, 05-2,90 (IH, m) , 2,55-2,35 (IH, m) , 2,35-2,20 (IH, m) , 2,00-1,85 (IH, m) , 1,85-1,50 (2H, m), 1,47 (9H, s) .
Analýza pro C22H27N5O5. 0,45 H2O:
• · · · • · · · • ·
571
vypočteno: C, 58,77; H, 6,26; N, 15,58,
nalezeno: C, 59,14; H, 6,24; N, 15,18.
Hmotová spektroskopie (ES') 433 (M* + 2, 26%), 100), 387 (17), 386 (79), 285 (20), 229 (85), (15), 183 (57), 139 (9). 442 211 (M' + 1, (26), 185
Sloučenina (262h), se získá jako bílá pevná látka (325 mg,
%): teplota tání 209-212 °C;
[ct] D 24 + 62 , 4 0 (c 0,2, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3513, 3269, 2980, 1731,
16BO, 1653, 1599, 1531, 1314, 1158;
1lh nm R (d euter ochloroform) δ 9, 40 (1H, s), 8,75 (1H, s) , 7,72
(2H, d) , 7,47 (2H, d) , 5, 15 -5, 05 (1H, m) , 4,55· -4,45 (1H, m) ,
4,05- 3,70 (3H, m) , 3,00-2, 80 (1H, m) , 2,45-2,35 (1H, m) , 2 , 30-
2, 15 (1H, m) , 2,10 (3H, s ) , 2,00- 1,80 (1H, m) , 1,80- 1,50 (2H,
m), 1,48 (9H, s).
Analýza pro C22H29N5O6:
vypočteno: C, 57,51; H, 6,36; N, 15,24, nalezeno: C, 57,41; H, 6,38; N, 15,12,
Hmotová spektroskopie (ES + ) 461 (NT + 2, 269), 460 (M+ + 1,
100), 405 (12), 404 (55), 354 (7), 285 (23), 229 (52), 183 (22) .
Sloučenina (262i) , se získá jako bílá sklovitá pevná látka (76 %): teplota tání 85-89 °C;
[ct]D 25 + 66, 4 0 (c 0,11, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 1732, 1666, 1607, 1502, 1440, 1312, 1295, 1258, 1176, 1157, 1025;
• · · ·
• · • · 572 9 9 · 9 • • • · • • · • · · · • · • · • · · • · · • · · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · 9 9 · 9 9 · • · · ·
JH NMR (deuterochloroform) δ 8,25 (1H, s) , 7, 77 (2H, m) , 6,90
(2H, m) , 5, 11-5, 07 (1H, m) , 4,55-4,48 (1H, m) , 4,01-3,91 (2H,
m) , 3, 86-3,78 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 2, 98 (1H, m), 2,46-2,40
(1H, m) , 2,26-2,20 (1H, m) , 2, 051,80 (1H, m) , 1,70-1, 64 (2H,
m) , 1,48 (9H, s) .
Sloučenina (262 j) , se získá jako bílá krystalická pevná látka (79 %) : teplota tání 182-183 °C (za rozkladu);
[a]D 22 + 92 , 1 0 (c 0,4, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3283, 1732, 1684, 1448, 1430, 1404, 1369, 1338, 1306, 1285, 1242, 1169, 1091, 692;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,89 (2H, d, J = 7,4), 7,76 (1H, s), 7,64-7,49 (3H, m) , 4,83 (1H, m) , 4,35 (1H, široký d, J = 13,0), 4,00 (IH, m) , 3,74-3, 63 (2H, m) , 2,39-2,26 (2H, m) , 2,06 (1H, m), 1,50-1,41 (10H, m).
Analýza pro C19H26SN4O6:
vypočteno: C, 52,04; H, 5,98 N, 12,78, nalezeno: C, 52,11; H, 5,95; N, 12,71.
Hmotová spektroskopie (ES+) 437 (M+ - 1, 100%).
Získá se sloučenina (262k), (83 %):
[cc]d 22 + 42,3 0 (c 0,11, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3287, 2997, 2935, 1735, 1681, 1606, 1501, 1296, 1248, 1173, 1155.
:H NMR (deuterochloroform) δ 9,23 (1H, s) , 7,73 (2H, d) , 7,38
(SH, m) , 6,85 (2H, d) , 5,08 (1H, m) , 5, 02 (2H, s) , 4,48 (1H,
bd) , 4,15-3,65 (3H, m) , 2,96 (1H, m) , 2,45- -2, 10 (2H, m) , 1,88
(1H, m), 1,63 (2H, m), 1,48 (9H, s) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 509 (M++I).
• ·
573
Sloučeniny 263a-k se připraví pomocí způsobů použitých pro přípravu sloučenin 212b-f.
Sloučenina (263a), 348 mg (94 %) se získá jako bílá pěnovitá pevná látka:
[a]D 21+ 171 ° (c 0, 056, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3426, 3233, 2953, 1734, 1663, 1481, 1415, 1340, 1214, 1167, 1132, 1075, 6 68 ;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8,44 (1H, s), 8, 00-7, 60 (7H, m) ,
4,85-4,83 (1H, m), 4,25-4,00 (1H, m), 4,07-3,90 (1H, m), 3,703,46 (2H, m) , 2,38-2,30 (1H, m) , 2,12-2,01 (1H, m) , 1,91-1,83 (1H, m) , 1,46-1,26 (1H, m) , 1,13-1,06 (1H, m) , 0,90-0,77 (1H,
m) .
Hmotová spektroskopie (EST) 431.
Sloučenina (263b). Získá se 200 mg (100 I) bílé pevné látky: teplota tání 155 °C;
[a]D 20 + 13 0 (c 0,07, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3431, 2935, 1734, 1663, 1531, 1435, 1292, 1177;
2H NMR (deuterochloroform) δ 9,73 (1H, široký s), 7,73-7,27 (5H, m) , 5,35-5,25 (1H, m) , 4,56-4, 48 (1H, m) , 4,05-3,65 (3H, m) , 3,12-3,00 (1H, m) , 2,50-2,45 (1H, m) , 2,30-2,20 (1H, m) , 2,10-2,00 (1H, m) , 1,75-1,61 (2H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 401.
Sloučenina (263c), získá se 216 mg, (100 %) bezbarvé pěny:
[a] d23 32,5 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3326, 1730, 1661, 1610,
1555, 1495, 1431, 1314, 1288, 1217, 1175, 1161;
• · · · • · • · · ·
7, 58 (1H, s) , 7,19 (1H, m) . 4.55 (1H, » · · « » · ·· • · · · « • · « ·· ··
574
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,87 (1H, s), (2H, m) , 6,82 (1H, m) , 6,62 (1H, m) , 5,21
m) , 3,76 (3H, s), 4,0-3,65 (4H, m) , 2,85 (1H, m) , 2,35(2H, m) , 1,75 (1H, m), 1,71 (2H, m).
Sloučenina (263d) , (100 %) se získá jako bezbarvá pěna:
[a]D 24 + 11,7 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3394, 3325, 1666, 1603, 1543, 1490, 1463, 1438, 1329, 1311, 1292, 1249, 1214, 1176,
1119, 1024, 752;
LH NMR (deuterochloroform) δ 8,15 (1 H, m) , 7,97 (2H, m), 7,156,84 (3H, m) , 5,29 (1H, m) , 4,62 (1H, m) , 4,04-3, 65 (4H, m) , 3,89 (3H, s), 2,92 (1H, m) , 2,50 (1H, m) , 2,30 (1H, m) , 2,ΙΟΙ, 75 (2H, m).
Sloučenina (263e), se získá jako bílá pěnovitá pevná látka (117 mg, 98 %) : teplota tání 109-114 °C;
[a] ý4 + 82,6 ° (c 0,06, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2250 (široký), 3437, 3274, 2959, 1733, 1664, 1481, 1437, 1310, 1177;
4H NMR (deuterochloroform) δ 7,99 (1H, s), 7,40-7,15 (5H, m) ,
5,15-5,10 (1H, m) , 5,25-4,70 (1H, široký s), 4,50-4,35 (1H, m), 3, 95-3,50 (3H, m) , 3,61 (2H, s), 2, 93-2,78 (1H, m) , 2,40-2,20 (2H, m) , 2,10-1,80 (1H, m) , 1, 80-1,60 (2H, m) .
Analýza pro ΟιτΗ2οΝ405 . 1 H2O:
vypočteno: C, 53,96; H, 5,86; Ν, 14,81, nalezeno: C, 54,12; H, 5,50; N, 14,68.
Hmotová spektroskopie (ES + ) 360 (M+, 21%), 359 (M+ - 1, 100),
196 (14), 182 (14) , 111 (7) .
• · · · ·· ···· • · • ·
575
Sloučenina (263f) , se získá jako bílá pěnovitá pevná látka (199 mg, 92 %): teplota tání 149-152 °C;
[a]D 24 + 92,0 0 (c 0,01, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2300 (široký),
3319, 2956, 1726, 1664, 1600, 1548, 1500, 1444 , 1313, 1238,
7 55;
4H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,90 (1H, s), 8,24 (1H,
s) , 7, 42 (2H, d) , 7,30-7,20 (2H, m) , 7,00-6,90 (1H, m) , 4,98-
4,92 (1H, m) , 4,32-4,22 (1H, m) , 3, 80-3,55 (3H, m) , 2,85-2,70 (1H, m) , 2,30-2,20 (1H, m) , 2,20-2,00 (1H, m) , 1,90-1,35 (3H,
m) .
Analýza pro Ci6H19N5O5. 0,7 5 H2O:
vypočteno: C, 51,26; H, 5,51; N, 18,68, nalezeno: C, 51,11; H, 5,23; N, 18,42.
Hmotová spektroskopie (ES+) 361 (M+, 20%), 360 (M+ - 1, 100),
241 (11), 240 (89), 196 (15), 175 (29), 111 (12) .
Sloučenina (263 g) , se získá jako bílá pevná látka (259 mg, 92 %)teplota tání 248-251 °C;
[a] o24 + 94 , 0 ° (c 0,01, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 37002300 (široký) 3341, 2956, 1738, 1668, 1651, 1529, 1425, 1311, 1259, 751;
4H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 13,29 (1H, široký s),
11,72 (1H, s), 10,64 (1H, s), 7,65 (1H, d) , 7,45 (1H, d) , 7,267,15 (1H, m) , 7,17 (1H, s), 7,10-7,00 (1H, m), 5,05-4,95 (1H,
m) , 4,40-4,25 (1H, m) , 3,90-3,50 (3H, m) , 2, 88-2,75 (1H, m) ,
2, 38-2,20 (1H, m) , 2,20-2, 00 (1H, m), 1,90-1,35 (3H).
Analýza pro Ο18Ηΐ9Ν5Ο5. 0,5 H2O:
• · · · φ φ · φφφ» φφφ · · ·· • · · φ φ · φ · · φφφ φφφ »· φ ·· ··
576 vypočteno: C, 53,59; Η, 5,25; Ν, 17,35, nalezeno: C, 53,66; Η, 4,88; Ν, 17,11.
Hmotová spektroskopie (ES+) 385 (Μ+, 23%), 384 (Μ* - 1, 100),
298 (6), 253 (8), 227 (10), 199 (23), 196 (10), 173 (9), 126 (21) .
Sloučenina (263h) , se získá jako bílá pevná látka (282 mg, 99 %): teplota tání 210-215 °C;
[a] D 24 + 74,5 ° (c 0,01, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 37002300 (široký) 3444, 3316, 2960, 1664, 1599, 1531, 1439, 1301, 1184;
Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 13,30 (1H, široký s),
10,50 (1H, , s) , 10,25 (1H, s), 7,80 (2H, d) , 7, 68 (2H, d) , 5,00-
4,90 (1H, m) , 4,35-4,25 (1H, m) , 3,90-3,40 (3H, m), 2,88-2,70
(1H, m) , 2,35- -2,25 (1H, m) , 2,25- •1,95 (1H, m) , 2,08 (3H, s),
1,95- 1,35 (3H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 403 (M+, 10%), 402 (Μ* - 1, 100),
358 (10), 247 (10), 227 (16), 219 (51), 198 (12), 184 (17).
Sloučenina (263i) se získá jako bílá sklovitá pevná látka (přibližně 100 %, která se použije bez čištění:
:H NMR (deuterochloroform) δ 9,23 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,8), 6,81 (2H, d, J = 8,9), 5,22 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 3,973,72 (2H, m) , 3,81 (3H, s), 3,03 (1H, m) , 2,51-2,46 (1H, m) , 2,31-2,25 (1H, m) , 2,03 (1H, m), 1,72 (2H, m) .
Sloučenina (263j) se získá jako bílá pevná látka (100 %):
teplota tání 73-83 °C (za rozkladu);
[a]D 22 + 104,7 0 (c 0,3, dichlormethan);
··· ·
577
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3600-2500 (br) , 3208,
1734, 1666, 1481, 1448, 1416, 1338, 1311, 1214, 1171, 1091,
729, 689;
XH NMR (deuterochloroform) δ 7,87 (3H, m) , 7,70-7,50 (3H, m) ,
7,16 ( 1H, široký s) , 4,99 (1H, m) , 4,37 (1H, široký d, J =
12,8), 3,92 (1H, m) , 3,67 (2H, m) , 2,36 (2H, m) , 2,13 (1H,
široký d, J = 12,2), 1,56 ( 3H, m).
Analýza pro Ci5H19SN40g. 0,25 CF3CO2H:
vypočteno: C, 45,31; H, 4,48 N, 13,64, nalezeno: C, 45,48; H, 4,71; N, 13,43.
Hmotová spektroskopie (ES) 383 (MH+, 100%), přesná hmotnost vypočtena pro CisH^gSNgOg (MH*) : 383,1025, nalezeno: 383,1007.
Sloučenina (263k), získá se 100 %: teplota tání 130-142 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3272, 2945, 1738, 1650, 1611, 1501, 1445, 1309, 1255, 1171;
XH NMR (deuterochloroform) δ 9,35 (1H, s), 7,74 (2H, d) , 7,38
(5H, m) , 6,85 (2H, d) , 5,40 ( 1H, široký s), 5,19 (1H, s), 5, 02
(2H, s) 1, 4,49 (1H, d) , 3,92 (2H, m) , 3,68 (1H, m) , 2,99 (1H,
široký s), 2,43 (1H, široký s ), 2,22 ( 1H, široký s), 1,99 (1H,
široký s) , 1,68 (2H, široký s ) ·
5251 2631
Sloučenina (5251) se získá pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 211 za získání bílé krystalické pevné látky (3,35 g, 83 %): teplota tání: 214-215 °C;
··· · ·· ····
578 [ct]y'; 75,2 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3272, 2955, 1747, 1664,
1610, 1485, 1443, 1265, 1040;
2H NMR (deuterochloroform) δ 8, 66 (1H, s) , 7,32 (1H, dd) , 7,23
(1H, d) , 6,76 (1H, d) , 6, 02 (2H, s), 5,20 (1H, dd) , 4,55-4,45
(1H, m) , 4, 03-3, 70 (3H, m ) , 3, 78 (3H, s), 3,05· -2, 88 (1H, m) ,
2,47-2, 35 (1H, m), 2,35-2, 20 (1H, m) , 2,10-1,90 (1H, m) , 1,85-
1,50 (2H, m) .
Analýza pro C:8H20N4O-. 0,5 H2O:
vypočteno: C, 52,87; H, 5,06; N, 13,70, nalezeno: C, 52,84; H, 5,00; N, 13,66.
Hmotová spektroskopie (ES*) 406 (M* + 2, 20%), 405 (M' + 1,
100), 391 (10), 162 (6), 148 (3), 105 (2).
Sloučenina (2631). Suspenze sloučeniny 5251 (3,32 g, 8,2 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) se reaguje s roztokem LiOH-H2O (0,69 g, 16,4 mmol, 2,0 ekvivalentu) ve vodě (20 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml). Roztok se okyselí za použití 2M roztoku hydrogensíranu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem (100 ml a 50 ml podíly). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší nad síranem hořečnqatým a zahustí za získání sloučeniny 2631 jako bílé krystalické pevné látky (2,87 g, 90 %): teplota tání 154-158 °C;
[ot]D 2c + 85,6 ° (c 0,01, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2300 (široký), 3248, 2942, 1733, 1681, 1658, 1648, 1536, 1486, 1440,1297,
1255, 1037;
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 13,23 (1H, široký s)
10,45 (1H, s), 7,45 (1H, d) , 7,35 (1H, s), 7,03 (1H, d) , 6,12 ···· ·· ···· ·· · • · ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ο·
579 (2Η, s), 5,00-4,93 (IH, m) , 4,35-4,25 (IH, m) , 3, 90-3,40 (3H, m) , 2, 95-2,70 (IH, m) , 2,40-2,25 (IH, m) , 2,15-2,00 (IH, m) , 1,91-1,40 (3H, m).
Analýza pro Ci7Hi8N4O7. 0,8 H20:
vypočteno: C, 50,45; H, 4,88; N, 13,84,
nalezeno: C, 50,80; H, 4,95; N, 13,36.
Hmotová spektroskopie (ES+) 390 (M+, 19%), 389 (Μ* - 1, 100),
345 (9), 204 (31), 182 (27) , in (12)
264a, c-1
265a, c, d, f
1015, 1018, 1027,
1052, 1056, 1075, 1095
Sloučenina R1
264a YY ΓΊ
265a KKsoý'
H
264c 265c ς yY
OMe
264d H /Y
265d Jt ° MOMe
264e c ΪΙ íí
1095
·· ·· ·· · · ·
··· • · ·· ···· ·· • · • · • · · • · ·· ···· ··
999
580
264f 265f CU H
264g 1075 θΨτ 0
264h 1018 Η
254i 1052 0
264j 1027 O''
264k 1056 u
2641 1015 C-O1
213a za získání bílé pevné látky (240 mg, 82 %):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3380, 3066, 2947, 1789, 1750, 1691, 1454, 1417, 1368, 1298, 1262, 1235, 1193, 1118,
756, 696;
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,59 (IH, d, J = 6,8),
8,48 (IH, s) , 8,25-8,09 (3H, m) , 7,85-7,75 (3H, m), 7, 36 ( 5H,
m) , 5,39 (IH, m) , 4,21 (2H, AB, J = 14,2), 4,53-4,49 ( :ih, m) ,
4,25-4,10 (2H, m) , 3,65- 3,44 (3H, m) , 3,13-2,99 (IH, m) , 2, 43-
2,16 (IH, m) , 1,72-0,72 (7H, m) .
Analýza pro C30H31N5OgS :
vypočteno: C, 57,96; H, 5,03; N, 11,27, nalezeno: C, 57-28; H, 5,14; N, 10,48.
Hmotová spektroskopie (ES+) 622.
Sloučenina (264c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e, (55 %) ve formě bezbarvé pěny: teplota tání 135-140 °C;
[a] D 22 + 51 , 6 0 (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3314, 1790, 1664, 1608,
1543, 1496, 1455, 1428, 1325, 1287, 1250, 1218, 1160, 1118;
'ή NMR (deuterochloroform) δ 8, 00 (IH, d, J = 7,1), 7,66 (IH,
s) , 7,55 (IH, s) , 7,28 (5H, m .) , 7,14 (2H, m) , 6, 87 (IH, d, J -
7, 4), 6,59 (IH, m) , 5,42 (IH, s), 4,66 (5H, m) , 3,90-3,65 (4H,
m) , 3,73 (3H, s) , 2,98 (2H, m) , 2,38 (2H, m) , 2,01-1,65 (3H,
m) .
Sloučenina (264d) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e, (72 %) ve formě bezbarvé pěny:
[a]D 22 + 21,4 ° (c 0,1, dichlormethan);
00·
00
0 0 0 0 00 · ··
0 0 0 0 00 0 0
0 · 00 0 ·· ·· · ·
000 · · 0 00 ·· 0 00 0 000
582
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3302, 1791, 1689, 1678,
1664, 1602, 1536, 1489, 1461, 1437, 1420, 1249, 1119, 1023,
942, 751;
XH NMR (deute: rochloroform) δ 8,07 (1H, d, J = 7, 7), 7,82 (1H,
s) , 7, e >8 (1H, d, J = 6,7), 7,49 (1H, s) , . 7,34 (5H, m) , 6,96
(3H, m) (1H, s), 4,82 (2H, d + m, J : - 11,5) , 4,63 (1H, d,
J = 11, 5), 4, 49 (2H, m) , 3,85 (4H, s + m) , 3, 68 (2H, m), 3,01
(2H, m) , 2,46 (2H, m), 1,95 (3H, m) , i, 57 (1H, m)
Sloučenina (264e) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereomerů (poměr izomeru syn:anti 9:1) jako sklovité pevné látky (128 mg, 78 %) : teplota tání
103-108 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3419, 3302, 1793, 1664, 1535, 1421, 1327, 1256, 1123, 973;
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,20 (0,9H, s), 9,35
(0,lH , s ), 8,74 (0,lH, d), 8,49 (0,9H, d), 7,36-7,15 (10H, m) ,
5, 67 (0, 9H, d) , 5,44 (0,lH, s) , 4,85-4,75 (1H, m) , 4,74-4,60
(1H, m) , 4,77 a 4,63 (2H, dd) , 4 ,30-4,10 (1H, m) , 3,80-3,40
(3H, m) , 3,43 (2H, s), 3,10-2, 40 (3H, m) , 2,25-2,15 (1H, m) ,
2,00-1,35 (4H, m).
Analýza pro C28H31N5O7. 0,5 H2O:
vypočteno: C, 60,21; H, 5,77; N, 12,53, nalezeno: C, 60,38; H, 5,83; N, 12,13.
Hmotová spektroskopie (ES+) 551 (M+ + 2, 33%), 550 (M' + 1,
100) , 480 (7) , 343 (8) , 279 (4) .
Sloučenina (264f) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213a za získání čistého syn-izomeru jako bílé pěnovité pevné látky (225 mg, 82 %): teplota tání 130-135 °C;
+ 10,81 (c 0,1, dichlormethan);
• ·
99 9
9
9 9
9 9
9 9 99
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99 «
583
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3316, 1791, 1688, 1676, 16 64, 1601, 1536, 1445, 1314, 1242, 97 3;
XH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 8,84 (IH, s), 8,49 (IH,
d) , 8,19 (IH, s), 7,45-7,18 (9H, m) , 7, 00-6, 90 (IH, m) , 5,68 (IH, d) , 4,90-4,81 (IH, m) , 4,75-4, 60 (IH, m) , 4,78 a 4,63 (2H, dd), 4,30-4,20 (IH, m) , 3,75-3,55 (3H, m) , 2,85-2,55 (3H, m) ,
2,25-2,15 (IH, m) , 2,00-1,35 (4H, m) .
Analýza pro C27H3oNóO-. 0,5 H2O:
vypočteno: C, 57,95; H, 5,58; N, 15,02, nalezeno: C, 58,12; H, 5,64; N, 14,81.
Hmotová spektroskopie (ES*) 552 (M‘ + 2, 30%), 551 (M* + 1,
100), 362 (19), 299 (10), 279 (4) .
Sloučenina (264 g) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 223e za získání čistého anti-izomeru jako bílé pevné látky (284 mg, 80 %): teplota tání 148-153 °C;
[a]D 24 + 72,0 ° (c 0,1, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3404, 3295, 1789, 1660, 1536, 1421, 1310, 1260, 1122, 749;
2H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 11,72 (IH, s), 10,58 (IH,
s) , 8,73 (IH, d) , 7,65 (IH, d) , 7,58- 7,27 (6H, m) , 7,27-7,10
(IH, m) , 7,17 (IH, s), 7,10-7,00 (IH, m) , 5,46 (IH, s), 4,90-
4,85 (IH, m) , 4,77 a 4,68 (2H, dd) , 4 , 35-4,25 (2H, m) , 3,95-
3, 55 (3H, m) , 3, 09 (IH, dd) , 2,95-2,80 (IH, m) , 2,47 -2,25 (2H,
m) , 2,10-1,35 (4H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 574 (Mý 35%), 573 (Μ* - 1, 100),
384 (16), 383 (69), 341 (23), 327 (12), 267 (13), 200 (22).
Sloučenina (264h) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereomerů (poměr izomeru syn:anti • · · · · 9
9 9 9 ·· • 9 9 ·
9 · · • ···· · ·· · · · 9
999 999 99
99 · 99 9999
584
9:1) jako bílé pevné látky (276 mg, 70 %): teplota tání 147152 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3444, 3304, 1793, 1665, 1602, 1531, 1505, 1423, 1294, 1264, 1181, 1123, 966;
:H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,41 (1H, s), 10,22 (1H,
s), 8,71 (0,1x4, d) , 8,48 (0,9H, d) , 7,78 (2H, d) , 7,67 (2H, d) , 7, 35-7, 30 (5H, m) , 5,68 (0,9H, d) , 5,45 (0,lH, s), 4,88-4,80 (1H, m) , 4,75-4, 60 (1H, m) , 4,77 a 4,63 (2H, dd) , 4,30-4,20 (1H, m) , 3, 90-3,50 (3H, m) , 3,10-2,50 (3H, m) , 2,35-2,20 (1H,
m), 2,07 (3K, s), 2,05-1,35 (4H, m).
Analýza pro Cagt^NgOg. 1 H-O:
vypočteno: C, 57,04; H, 5,61; N, 13,76, nalezeno: C, 56,79; H, 5,50; N, 13,53.
Hmotová spektroskopie (ES+) 594 (MT + 2, 34%), 593 (M-1 + 1,
100), 387 (8), 386 (38), 358 (8), 162 (19).
Sloučenina (264i) s připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání bílé pevné látky (70 %) : teplota tání 116118 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3315, 2951, 1793, 1664, 1607, 1502, 1258, 1177;
'H NMR (deuterochloroform) δ 8,07 (1H, s) 7,77 (2H, d, J =
8,6), 7,35 (5H, m) , 6,94 (2H, d, J 8,5), 6,74 (1H), 4,89 (1H, d, J = 11,1), 4,74 (1H, m) , 4,60 (1H, d, J = 11,0), 4,48, 4,41 (1H, 2m) , 3,86 (3H, s), 3,79, 3,71-3,53 (3H, 2m) , 2,87 (2H, m), 2,44 (1H, m) , 2,18, 1,91, 1,68 (5H, 3m) .
Sloučenina (264j) se připraví podobnýmzpůsobem jako sloučenina 213e za získání pěny (88 %):
[ct]D 24 + 74,2 ° (c 0,36, dichlormethan);
• ·
585
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3332, 3235, 1793, 1664,
1537, 1448, 1416, 1337, 1169, 118, 1092, 940, 690;
Ή NMR (deuterochloroform) δ 7,99 (IH, s), 7,88 (2H, d, J 6, 8), 7,64-7, 48 (3H, m) , 7,34 (5H, s), 7,13 (IH, d, J = 6,9),
5,39 (IH, s) , 4,81 (2H, m) , 4,62 (IH, d, J = 11,5), 4,48 (IH,
m) , 4,33 (IH, m) , 3,85 (IH, m) , 3,59 (2H, m) , 3,03 (IH, dd, J
7, 6, 18,2), 2,49-2,28 (3H, m) , 1,94-1, 40 (4H, m) .
Analýza pro C-eKgSNsOg:
vypočteno: C, 54,63; H, 5,11 N, 12,25, nalezeno: C, 54,42; H,5,28; N, 11,62.
Hmotová spektroskopie (ES+) 572 (MH+, 100%), přesná hmotnost vypočtena pro C26H30SN508 (MH) 572,1815, nalezeno: 572,1802.
Sloučenina (264k) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e (96 %):
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3294, 2946, 1793, 1658, 1606, 1535, 1501, 1248, 1174, 1119.
'Ή NMR (deuterochloroform) δ 8,91 (IH, s), 7,85 (3H, m) , 7,4 (10H, m) , 7,02 (2H, d) , 5,35 (IH, s), 5,10 (2H, s), 4,8-4,3 (5H, m), 4,00 (IH, široký s), 3,78 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,51,5 (6H, m).
Sloučenina (2641) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213e za získání směsi diastereomerů (poměr izomeru syn:anti 1:1) jako bílé pevné látky (1,72 g, 71 %): teplota tání 148160 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3314, 1780, 1677, 1658, 1651, 1550, 1485, 1439, 1258, 1132, 1038, 943;
2Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,39 (IH, s) , 8,71 (0,5H, d) , 8,49 (0,5H, d) , 7,44 (IH, d) , 7, 42-7, 30 (6H, m) , 7,03 (IH, d) , 6,12 (2H, s) , 5,68 (0,5H, d) , 5,45 (0,5H, s), »·
586
4.90- 4,82 (1Η,
3.90- 3,65 (2Η,
2,55 (1,5Η, m) ,
m) , 4,82-4,58
m) , 3,65-3,43
2,45-2,10 (2Η, (2,5Η, m) , 4,40-4,10 (1,5Η, m) , (1Η, m) , 3,09 (0,5Η, dd) , 2,90m) , 2,10-1,35 (4Η, m) .
Analýza pro C28H29N5O9. 0,2 Η20:
vypočteno: C, 57,67; Η, 5,08; Ν, 12,01, nalezeno: C, 58,01; Η, 5,33; Ν, 11,51.
Hmotová spektroskopie (ES+) 581 (M + 2, 33%), 580 (M*, 100), 374 (9), 373 (48), 345 (12), 261 (4), 239 (7), 149 (9).
Sloučenina (265a) se připraví podbným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pevné látky (37 mg, 17 %) : teplota táni 126-130 °C (za rozkladu);
[a]D 20 + 30 0 (c 0,05, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3371, 2935, 1785, 1663,
1538, 1418, 1339, 1164, 669;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 8,44 (1H, s) , 8,06-7,50 (7H, m) ,
7, 22 ( 1H, d, J - 8,4), 4,58-4,57 (1H, m) , 4, 46-4,42 (1H, m) ,
4, 16-4 ,09 (2H, m) , 3, 85-3, 50 (3H, m) , 2,842 ,78 (1H, m) , 2,64-
2, 51 ( 1H, m) , 2,44-2,15 (2H, m) , 1, 81-0 ,89 ( 4H, m).
Analýza pro C23H25N5O8S . H2O:
vypočteno: C, 50,27; H, 4,95; N, 12,74, nalezeno: C, 50,33; H, 5,04; N, 12,60.
Hmotová spektroskopie (ES+) 530.
Sloučenina (265c) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265, (90 %) jako bezbarvá pevná látka: teplota tání přibližně
150 °C (za rozkladu);
[a]D 23 + 94,8 0 (c 0,1, 20 % methanol/dichlormethan);
• · · · • · · · · ··· 00 ·· · · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00 0 · 0 0 ··· 000 0· ·· 00 0 00 0000
587
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3330, 1780, 1660, 1610,
1550, 1495, 1428, 1326, 1287, 1251, 1223, 1160;
:H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,16 (2H, m) , 6,89 (1H, d, J
7,8), 4,58 (1H, m) , 4,37 (2H, m) , 3,76 (6H, s + m) , 2,95 (1H, m) , 2,67 (1H, m) , 2,33 (1H, m) , 2,20-1,85 (3H, m) , 1,66 (IH, m) .
Sloučenina (265d) se připraví podbným způsobem jako sloučenina 265, (85 %) ve formě bezbarvé pevné látky: teplota tání
176-185 °C;
[a]D 23 + 11,0 0 (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3392, 3328, 1784w,
1665, 1603, 1537, 1490, 1462, 1437, 1337, 1290, 1290, 1217,
1177, 1119, 1023;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 8,02 (2H, m) , 6,95 (4H, m) , 5,05 (1H, m) , 4,60 (2H, m) , 3,92 (4H, s + m) , 3,00 (2H, m) , 2,68 (IH, m), 2,39 (1H, m), 2,00 (4H, m), 1,69 (1H, m).
Sloučenina (1095) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pevné látky (84 mg, 90 %): teplota tání 180-186 °C;
[a]D 23 + 22,3 0 (c 0,065, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2300 (široký), 3287, 1664, 1536, 1425, 1261, 1181;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,35-7,20 (5H, m) , 5, 00-4,90 (IH, m) , 4, 60-4,50 (IH, m) , 4,50-4,10 (2H, m) , 3, 90-3,50 (3H, m) ,
3,54 (2H, s), 3,00-2,80 (IH, m) , 2, 80-2,40 (2H, m) , 2,35-2,20 (IH, m), 2,20-1,50 (4H, m).
Hmotová spektroskopie (ES+) 459 (M*- 24%), 458 (M+ 1, 100), 358 (27), 175 (9), 149 (7), 137 (12), přesná hmotnost vypočtena pro C2iH26N5O7 (MH+) : 460, 1832, nalezeno: 460, 1840 .
• · • · · · * · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 •9 99 9 99
588
Sloučenina (265f) se připraví podobným způsobem jako sloučenina
265 za získáni bílé pěnovité pevné látky (130 mg, 8 8 %) :
teplota tání 157-162 0 C;
[a]D 24 + 41,7 0 (c 0,1, methanol) f
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2300 (široký),
3325, 1782, 1663, 1547, 1443, 1315, 1242, 1181;
7,40 (2H, dd), 7,35-7,20 (2H, m), (IH, m), 4,64-4,54 (IH, m), 4,50m) , 3, 90-3, 69 (3H, m) , 3,00-2,85
40-1,50 (4H, m).
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,06-6, 95 (IH, m) , 5,05-4,95
4,35 (IH, m) , 4,35-4,15 (IH, (IH, m), 2, 80-2, 45 (3H, m), 3,
Hmotová spektroskopie (ES+) 460 (M+, 24%), 459 (Μ* - 1, 100),
341 (9), 340 (54), 296 (6), 239 (9).
Sloučenina (1075) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pevné látky (184 mg, 83 %): teplota tání 210-215 °C;
[α]0 24 + 43,9 ° (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný)
3700-2300 (široký),
3309, 1660, 1537, 1423, 1311, 1262, 1184;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,61 7,15 (IH, m) , 7,15-7,00 (IH, m) ,
m) , 4,62-4,55 (IH, m) , 4,50-4,25
3,05-2,90 (IH, m), 2,80-2,30 (3H,
(IH, d), 7,45 (IH, d), 7,28
7,13 (IH, s) , 5,12-4,96 (IH
(2H, m) , 4,00 -3,69 (3H, m)
m), 2,25-1,50 (4H, m).
Hmotová spektroskopie (ES+) 484 (M+, 26%), 483 (M+ - 1, 100),
383 (25), 245 (12), 208 (11), 200 (21), 174 (31), 137 (18).
Sloučenina (1018) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pevné látky (177 mg, 82 %) : teplota tání 235-240 °C;
[ct]D 23 + 27,3 0 (c 0,1, methanol);
9··
589
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2300 (široký), 3311, 2957, 1662, 1599, 1531, 1318, 1266, 1182;
4H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,83 (2H, d) , 7,69 (2H, d) , 5,104,95 (1H, m) , 4,64-4,55 (1H, m) , 4, 50-4,35 (1H, m) , 4,32-4,22 (1H, m) , 4,00-3, 65 (3H, m) , 3, 05-2, 90 (1H, m) , 2, 80-2,30 (3H, m) , 2,15 (3H, s), 2,15-1,50 (4H, m) .
Analýza pro C22H26N60a. 1,5 H2O:
vypočteno: C, 49,90; H, 5,52; N, 15,87, nalezeno: C, 50,21; H, 5,41; N, 15,49.
Hmotová spektroskopie (ES+) 502 (M+, 28%), 501 (M+ - 1, 100),
401 (8), 218 (4), 119 (2), 118 (5), 113 (16).
Sloučenina (1052) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pevné látky (0,194 g, 100 %): teplota tání 138-142 °C;
[a]D 20 + 36, 3 ° (c 0,19, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3434-2962, 1782, 1660,
1607, 1537, 1504, 1441, 1424, 1313, 1293, 1238, 1177;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,11 (2H, d, J = 8,8), 6,90 (2H, d, J = 8,9), 4,48 (1H, m) , 4,34, 4,28 (1H, 2m) , 4,15 (1H, m) , 3,75 (3H, s) , 3,75, 3,70 (3H, m) , 2,88, 2, 49, 2,28, 2,23, 2,00, 1, 86, 1,79, 1,58 (8H, m) .
Sloučenina (1027) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pěny (88 %):
[a]D 24 + 22 , 6 0 (c 0,17, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3349, 1789, 1663, 1537, 1448, 1337, 1169, 1092, 690;
• ·
590
NMR (perdeuteromethanol) δ 7,82 (2H, d, J 7,8), 7,57 (3H,
Hmotová spektroskopie (ES+) 480 (M+ - 1, 100%), přesná hmotnost vypočtena pro CigHj^SNsOg (MH*) 482, 1346, nalezeno 482, 1325.
Sloučenina (1056) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 (95 %): teplota tání >300 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3392, 1660, 1610, 1507, 1442, 1280, 1171, 1149, 1133.
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,74 (2H, d J 8,7), 6,84 (2H, d J = 8,7) 4,58 (1H, m) , 4,41 (1H, bd, J = 12,6), 4,28 (1H, m) , 3,85 (3H, m) , 2,98 (1H, m) , 2,8-2,3 (3H, m) , 2,3-1,6 (4H, m) .
Sloučenina (1015) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 265 za získání bílé pevné látky (142 mg, 58 %) : teplota tání 170-175 °C;
[a]D 23+ 32,7 ° (c 0,1, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3700-2500 (široký), 3325, 2969, 1784, 1662, 1485, 1440, 1292, 1258, 1037;
2H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,45 (1H, dd) , 7,32 (1H, d) , 6,90 (1H, d) , 6,05 (2H, s), 5,10-4,90 (1H, m) , 4, 62-4,54 (1H, m) , 4, 45-4,35 (1H, m) , 4,33-4,22 (1H, m) , 3,95-3,65 (3H, m) , 3,052,90 (1H, m) , 2,80-2,30 (3H, m) , 2,20-1,50 (4H, m) .
ΌΗ
526
1053 • · · · • · · ·
*591
Sloučenina (526) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 502 za získání sklovité pevné látky:
[aJD 2C+34 ° (c 0,13, dichlormethan);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3437, 2929, 1670, 1530, 1428, 1288, 1156;
ΧΗ NMR (deuterochloroform) δ 10,0 (1H, široký s) , 9,74 (1H, široký s), 7,93 (1H, s), 7, 80-7, 60 (2H, m) , 7,40-7,18 (3H, m) , 6,15-5,30 (2H, široký s), 5,00-4,85 (2H, m) , 4,50-4,25 (1H, m) , 3,95-3,75 (3H, m) , 3,12-2,78 (2H, m) , 2,73-1, 60 (7H, m) , 1,36 (9H, s) .
Analýza pro Ο2·7Η34Ν8Ο·73 :
vypočteno: C, 52,76; H, 5,58; N, 18,23, nalezeno: C, 52,25; H, 5,74; N, 16,30.
Hmotová spektroskopie (ES+) 615.
Sloučenina (1053) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 214 za získání bílé pevné látky (106 mg, 73 %):
[a] D 2U +22 0 (c 0,10, methanol);
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3428, 2944, 1733, 1652, 1532, 1433, 1337, 1288, 1186;
XH NMR (perdeuteromethanol) δ 7,95 (1H, s) 7,90-7,85 (2H, m) ,
7,43-7,35 (2H, m) , 4,98 (1H, m) , 4, 65-4,52 (1H, m) , 4,40-4,20 (2H, m) , 3,85-3,70 (3H, m) , 3,30-3,25 (3H, m) , 3, 03-2,85 (1H,
m) , 2,70-2,31 (3H, m) , 2,10-1,55 (4H, m) .
Hmotová spektroskopie (ES+) 500 (jako methylacetal aldehydu).
• · · · • · · · · · « I • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · « • · • <» • · 4
592
528
Sloučenina (528) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 213a za získání směsi diastereomerů (poměr izomeru syn: anti 1:1) jako krémová pěnovitá pevná látka (1,05 g, 58 %):teplota tání 124-132 °C;
Infračervené spektrum (bromid draselný) 3312, 2979, 1790, 1664, 1610, 1532, 1485, 1285, 1120, 1037, 932;
Έ NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,39 (IH, s), 8,71 (0,5H, d) , 8,43 (0,5H, d) , 7,45 (IH, d) , 7,36 (IH, s), 7,04 (IH, d) , 6,12 (2H, s), 5,58 (0,5H, d) , 5,34 (0,5H, s), 4,954,85 (IH, m) , 4,70-4,52 (0,5H, m) , 4,35-4,10 (1,5H, m) , 3,953,50 (5H, m) , 3,03 (0,5H, dd) , 2,90-2,55 (1,5H, m) , 2,46-2,20 (2H, m) , 2,10-2,40 (4H, m) , 1,16-1,13 (3H, 2 x t) .
Analýza pro C23H27N5O9. 0,6 H2O:
vypočteno: C, 52,29; H, 5,38; N, 13,26, nalezeno: C, 52,53; H, 5,35; N, 12,78.
Hmotová spektroskopie (ES+) 519 (M+ + 2, 27%), 518 (M* + 1,
100), 472 (7), 374 (12), 373 (53), 345 (14), 149 (12).
Příklad 31
Sloučeniny 640, 642, 645, 650, 653, 655, 656, 662, 668, 669,
670, 671, 677, 678, 681, 682, 683, 684, 686, 688a, 688b, 6891, 689b, 690a, 690b, 691a, 691b, 695a, 695b, 695c, 692a, 692b, 693 a 694 se připraví následujícím způsobem.
• · · ·
593
Sloučenina (638) se připraví ze sloučeniny 600a podobným způsobem jako se připraví sloučenina 602m ze sloučeniny 600a za získání 2,4 g sloučeniny 638 jako bílé pevné látky.
Sloučenina (639). K roztoku sloučeniny 638 (630 mg, 1,76 mmol) a 2-naftylmethylbromidu (428 mg, 1,94 mmol) v acetonitrilu se přidá uhličitan draselný (608 mg, 4,4 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje vodou, potom solankou, suší se nad síranem sodným, potom se odpaří ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 20 % ethylacetát/dichlormethan) se získá 405 mg sloučeniny 639.
Sloučenina (640) se připraví podobným způsobem jako sloučenina 605v ze sloučeniny 602v za získání 205 mg sloučeniny 640 jako bílé pevné látky, 1H NMR (deuterochloroform) δ 2,4-2,55 (m, 1H) , 2,65-2,8 (m,
1H) , 3,2 (s, 3H) , 3,72-3, 78(m, 1H) , 3,85-4,0(m, 2H) , 4,224,28(d, 1H) , 4,26-4,5(m, 4H) , 4,58-4,75(m, 1H) , 4,78-4,85(m,
1H), 5,0-5,08(t, 1H), 7,35-7,65(m, 7H), 7,85-8,02(m, 4H).
• · • · « ·
594
Sloučenina (642) se připraví ze sloučeniny 638 podobným způsobem jako sloučenina 605m za získání 213 mg of sloučeniny 642, 4Η NMR (perdeuteromethanol) 5 2,5(m, 1H) , 2,68(ddd, 1H),
3,25(s, 2H) , 3,3(s, 3H) , 3,78(m, 2H) , 4,0(d, 1H) , 4,3(m, 1H) ,
4,6(m, 2H) , 4,85(široký s, 2H) , 7,08-7,22(m, 2H) , 7,35(m, 1H) ,
7,47, 65(m, 4H) , 7,7(dd, 1H) , 8,l(dd, 1H) .
H í? H ?
-γΚ^οΗ γ*Άι
O o
643
Sloučenina (643). K suspenzi N-acetylglycinu (200 mg, 1,7 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) obsahujícím dimethylformamid (0,005 ml) se přidá oxalylchlorid (0,450 ml, 5,1 mmol). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se směs odpaří za získání sloučeniny 643 jako surového produktu.
Sloučenina (644) se připraví ze sloučeniny 600b podobným způsobem jako sloučenina 602d ze sloučeniny 600b za použití sloučeniny 643 za získání 112 mg sloučeniny 644.
595
Sloučenina (645) se připraví ze sloučeniny 644 podobným způsobem jako sloučenina 605d ze sloučeniny 602d za získání 43 mg sloučeniny 645 jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 1,95 (m, IH) , 3,4(s, IH) , 3,55(m, IH) ,
4,3(m, IH) , 4,4-4, 6 (m, 2H) , 5, 0 (m,
8, 0(m, 2H) .
(s, 3H) , 2,4 (m, IH) , 2,65
3,85(m, IH) , 4,05(d, IH) ,
IH), 7,4-7,7(m, 6H), 7,85Fmoc O
Cl
Fmoc _ \ Mé'
64S
Sloučenina (646) se připraví ze N-Fmoc-sarkosinu podobným způsobem jako sloučenina 643 za získání sloučeniny 646 jako surového produktu.
Sloučenina (647) se připraví ze sloučeniny 600b podobným způsobem jako sloučenina 602d ze sloučeniny 600b, za použití sloučeniny 646 za získání 481 mg sloučeniny 647.
Sloučenina (648) se připraví ze sloučeniny 647 pomocí metody použitě pro přípravu sloučenony 604d ze sloučeniny 602d za získání 409 mg sloučeniny 648.
• · • · • · · ·
Sloučenina (649). Roztok sloučeniny 648 (409 mg, 0,465 mmol) ve směsi acetonitril:diethylamin (4:1, objem/objem) se míchá při teplotě místnosti. Po 45 minutách se reakční směs zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 5% až 20% methanol v dichlormethanu) se získá 241 mg sloučeniny 649.
Sloučenina (650) se připraví ze sloučeniny 649 pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 605d ze sloučeniny 604 za získání 179 mg sloučeniny 650 jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,4-2,6 (m, 2H) , 2,7 (s, 3H) ,
3,5(kv, 1H) , 3,8(m, 2H) , 4,2-4,4(m, 2H) , 4,3-4,45(m, 1H) , 5,05,l(m, 2H) , 7,4-7,7(m, 6H) , 7,857,9(m, 2H) , 8,2(m, 1H) .
Sloučenina (652) se připraví ze sloučeniny 600b podobným způsobem jako sloučenina 602n ze sloučeniny 600b za použití činidla získaného reakcí dimethylformamidu se 3 ekvivalenty oxalylchloridu v roztoku dichlormethanu jako R3X, za získání 404 mg sloučeniny 652.
Sloučenina (653) se připraví ze sloučeniny 652 způsobem, který byl použit pro přípravu sloučeniny 605d ze sloučeniny 602d za získání 84 mg sloučeniny 653 ve formě bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,3 (m, 1H) , 2,55 (dd, 1H) ,
3,75(široký s, 1H) , 4,25-4,6(m, 5H) , 5,15(m, 1H) , 7,2-7,45(m,
6H) , 7,8-7,9(dd, 3H) , 8,l(s, 1H) , 8,2(m, 2H) .
• · · · • · · · • ·
597
656
Sloučenina (654) se připraví ze sloučeniny 600b za použití způsobu, který byl použit pro přípravu sloučeniny 603d ze sloučeniny 600b za zsíkání 775 mg sloučeniny 654.
Sloučenina (655) se připraví ze sloučeniny 654 za použití způsobu, který byl použit pro přípravu sloučeniny 213a za získání 304 mg sloučeniny 655, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,4(d, 1H) , 2, 6-2,75 (m, 2H) , 3,0(m, 1H) , 3,45(m, 1H) , 3,8(d, 1H) , 4,0(t, 2H) , 4,4(m, 2H) , 4,5-4,55(m, 2H) , 7,2-7,45(m, 4H) , 7,85(s, 2H) .
Sloučenina (656) se připraví ze sloučeniny 655 pomocí způsobu, který byl použit pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 136 mg sloučeniny 656 jako bílé pevné látky, JH NMR (perdeuteromethanol) δ l,85(s, 3H) , 2,5(m, 1H) , 2,65(m,
1H) , 3,7(m, 1H) , 4,3(m, 1H) , 4,55(m, 2H) , 7,4-7, 6 (m, 4H) ,
7,85 (s, 2H) .
598 o
ΗΟχ_Ι08η
Fmoc
OBn
Fmoc
Fmoc
OH °·^
Cl
657
658
659
600b
662
OtBu O
NH,
Sloučenina (657). K roztoku benzylglykolátu (6,0 g, 36,1 mmol) v dichlormethanu, ochlazeného v ledové lázni, se přidá fluorenylmethoxychlorformiát (14 g, 1,5 ekvivalentu), potom diisopropylethylamin (9 ml, 1,5 ekvivalentu). Po 1 hodině se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem, suší se síranem sodným, potom se odpaří ve vakuu. Produkt se trituruje z methanolu za získání 2,2 g sloučeniny 657 jakobílé pevné látky.
(2,2 g, 5,93 mmol) v na uhlí (220 mg).
Sloučenina (658). tetrahydrofuranu
K roztoku sloučeniny 657 se přidá 5% palladium Vzniklá suspenze se energicky míchá ve vodíkové atmosféře. Po 90 minutách se reakční směs filtruje přes křemelinu. Filtrát se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného • · • · • · · · ···· · · · · ·· ···· ··· · · • ···· · ♦ · « · · · ··· · · · ·· • · ·· * ·· · · ··
599 a dvakrát promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a produkt se dvakrát extrahuje dichlormethanem, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání 1,46 g (88 %) sloučeniny
658 jako bílé pevné látky.
Sloučenina (659) se připraví ze sloučeniny 658 způsobem, který byl použit pro přípravu sloučeniny 643 za získání sloučeniny
659 jako surového produktu.
Sloučenina (660) se připraví ze sloučeniny 600b, za použití sloučeniny 659, pomocí způsobu pro přípravu sloučeniny 604d ze sloučeniny 600b za získání 453 mg sloučeniny 660.
Sloučenina (661). Roztok sloučeniny 660 (423 mg) ve směsi methanol:diethylamin (1:1, objem/objem) se míchá při teplotě místnosti. Po 10 minutách se reakční směs odpaří ve vakuu na malý objem. Po srážení přidáním etheru se získá 230 mg sloučeniny 661.
Sloučenina (662) se připraví ze sloučeniny 661 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 605d ze sloučeniny 604 za získání 37 mg sloučeniny 662 jako bílé pevné látky, :Η NMR (perdeuteromethanol) 5 2,45 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,9(d, 1H) , 4,15(d, 1H) , 4,35(m, 1H) , 4,5(t, 2H) , 4,7(dd, 1H), 7,4-7,6(m, 4H), 7,85(s, 2H).
• ·
600 “^ΌΒη--TIPSoULgS;— T'ps°m0N,-- TPSoKLci
663 664 665
668
Sloučenina (663). K roztoku benzylglykolátu (46,91 g, 0,282 mol) a diisopropylethylaminu (74 ml, 0, 423 mol) v dichlormethanu, ochlazenému ve vodní lázni, se přidá roztok TIPSOTf (95 g, 0,31 mol) v dichlormethanu. Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se nalije do vody, dvakrát promyje 10% vodným roztokem hydrogensíranu sodného a zahustí ve vakuu. Po velmi rychlé chromatografií (silikagel, 0 až 5% ethylacetát v hexanu) se získá 71,6 g sloučeniny 663.
Sloučenina (664). K roztoku sloučeniny 663 (0,4 g, 1,2 mmol) v ethylacetátu se přidá 10% palladium na uhlí (33 mg). Vzniklá suspenze se míchá ve vodíkové atmosféře. Po 15 minutách se reakční směs filtruje přes křemelinu a filtrát se zahustí ve vakuu za získání 0,29 g oleje. K roztoku tohoto oleje v 1,4dioxanu se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,5M, 2,4 ml).
• ·
601
Vzniklý roztok se zahustí ve vakuu z toluenu za získání sloučeniny 664 jako voskovité pevné látky.
Sloučenina (665) se připraví ze sloučeniny 664 podobvným způsobem jako se připraví sloučenina 643 za získání sloučeniny 665 jako surového produktu.
Sloučenina (666) se připraví ze sloučeniny 600b za použití sloučeniny 665, pomocí způsobu použitého pro přípravu sloučeniny 604d ze sloučeniny 600b za získání 131 mg sloučeniny 666.
Sloučenina (667). K roztoku sloučeniny 666 (131 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu, ochlazenému v lázni led voda, se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1M, 0,190 ml). Po 2 hodinách se reakční směs nalije do vody, extrahuje dvakrát ethylacetátem, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 63 mg sloučeniny 667 jako bílé pevné látky.
Sloučenina (668) se připraví ze sloučeniny 667 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 605d ze sloučeniny 604d za získání 48 mg sloučeniny 668 jako bílé pevné látky, 1H NMR (perdeuteromethanol) δ 2,45 (m, 1H) , 2,67 (dddd, 1H) ,
3,78(d, 1H) , 3,85(široký m, 1H) , 4,05(d, 1H) , 4,28(m, 1H) ,
4,5(m, 2H) , 4,65(m, 1H) , 4,95(široký s, 2H) , 7,47,5(m, 4H) ,
7,52-7, 65(m, 3H) , 7,88(d, 2H) .
Sloučenina (669) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 605d ze sloučeniny 600b za získání 63 mg sloučeniny 669 jako bílé pevné látky • ·
602 XH NMR (perdeuteromethanol) δ l,9(s, 3,7(m, 2H) , 3,9(s, 3H) , 4,2-4,4(m,
7,8(m, 4H), 7,9 (s, 2H) .
3H), 2,4-2,7(m, 2H) , 3,62H), 4,44,6(m, 3H) , 7,4600b
Sloučenina (670) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 655 ze sloučeniny 600b za získání 218 mg sloučeniny 670 jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 1,7-1,75 (2s, 3H) , 2,15, 2,2(2s,
6H) , 2,4-2,5(m, 1H) , 2,6-2,75(m, 1H) , 3,65-3,75(m, 2H) , 4,24,3(m, 2H) , 4,45-4, 6 (m, 3H) , 7,357, 6 (m, 4H) , 7,5(s, 2H) .
Sloučenina (671) se připraví ze sloučeniny 670 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 253 mg sloučeniny 671 jako bílé pevné látky, XH NMR (perdeuteromethanol) δ l,9(s, 3H) , 2,25(s, 6H) , 2,4-2,5 (m, 1H) , 2,6-2,75 (m, 1H) , 3,65-3,75 (m, 2H) , 4,2-4,3 (m, 2H) ,
4,45-4,6 (m, 3H) , 7,35-7,6 (m, 4H) , 7,5 (s, 2H) .
• · · ·
603
Sloučenina (672) se připraví ze sloučeniny 600b pomocí postupu použitého pro přípravu sloučeniny 602n ze sloučeniny 600b za použití sloučeniny 665 za získání 1,08 g sloučeniny 672.
Sloučenina (673). K roztoku sloučeniny 672 (1,08 g, 1,69 mmol) v dichlormethanu se přidá 2,6-lutadinu (0,8 ml), potom TMSOTf (1 ml, 5,1 mmol) . Po 1 hodině se reakční směs nalije do hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu na malý objem, který se přímo použije při další reakci.
• ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · · • · ··* · · ·· • · 9 9 99 9 9999 · ·· · · « ··· «··« ·· ♦ ·· ··
604
Sloučenina (674) se připraví ze sloučeniny 673 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 602b za získání 0,91 g sloučeniny 674.
Sloučenina (675). Roztok sloučeniny 674 (0,365 g, 0,5 mmol) v methanolu se míchá s IN hydroxidem sodným (1,2 ml, 1,2 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zahustí ve vqakuu, potom se rozpustí ve vodě a dvakrát promyje etherem. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje ethylacetátem, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání 337 mg sloučeniny 675 jako pevné látky.
Sloučenina (676) se připraví ze sloučeniny 675 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 213e za získání 166 mg sloučeniny 676 jako bílé pevné látky.
Sloučenina (677). Roztok TBAF (6 mL, 3 mmol) v kyselině octové (0,46 ml, 8 mmol) se přidá ke sloučenině 676 (0,213 g, 0,256 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs nalije do ethylacetátu a dvakrát promyje hydrogenuhličitanem sodným, jednou solankou a potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu za získání 139 mg sloučeniny 677 jako pevné látky, 3Η NMR (deuterochloroform) δ 2,4(d, IH) , 2,5(dd, IH) , 2,8(dd,
IH) , 2,92(dd, IH) , 3,15(m, 2H) , 3, 55-3, 65 (m, 2H) , 3,72(s, 6H) , 3,92(m, IH) , 4,05(m, IH) , 4,3(m, IH) , 4,42(d, IH) , 4,6(dd, IH) , 4,65-4,8(m, 2H) , 4,88(d, IH) , 5,55(d, IH) , 6, 55 (m, 2H) , 6,75(d,
IH), 7,25-7,55(m, 8H), 7,75(m, 2H).
Sloučenina (678) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 667 ze sloučeniny 666 za získání 54 mg sloučeniny 678 jako pevné látky,
NMR (perdeuteromethanol) δ 2,45 (m, IH) , 2,7 (m, IH) , 3,5 (m, 2H) , 3,75(široký s, 6H) , 4,05(d, IH) , 4,3(m, IH) , 4,514,6(m, 2H) , 4,8(široký m, 2H) , 6,7(d, 2H) , 7 , 4-7,5 (široký m,
3H) , 7, 6-7, 65 (široký m,. 2H) .
tut • · • · · · • · • ·
680 Η OBn
Sloučenina (680) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 677 ze sloučeniny 600b za získání 140 mg sloučeniny 680 jako bílé pevné látky, ’ή NMR (deuterochloroform) δ 2,31(d, IH) , 2,4(dd, 2H) , 2,75(dd,
3,45 (široký s, IH) , 3,95(široký d, 2H),
2H) , 2,85(dd, IH) ,
3,6(široký t, 2H),
3,36 (široký s, IH),
3,82 (široký m, 2H),
4,35(m, 2H) , 4,42(d, IH) , 4,55(m, IH) , 4,70(d, IH) , 4,82(siroký s, 2H) , 5,5(d, IH) , 6,91(d, IH) , 7,25(široký m, 5H) , 7,357,46(širokým, 3H), 7,5-7,6(m, 2H), 8,15(širokýd, 2H).
Sloučenina (681) se připraví ze sloučeniny 680 způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 678 ze sloučeniny 677 za získání 45 mg sloučeniny 681 jako šedé pevné látky, ’Ή NMR (perdeuteromethanol) δ 2,5 (m, IH) , 2,7 (dt, IH) , 3,653,85(široký m, 3H) , 4,05(m, IH) , 4,3(m, IH) , 4,5-4, 7 (široký m,
3H) , 4,85(široký s, 2H) , 7,3(široký m, 2H) , 7,4-7,7(m, 5H) ,
8,15(d, 2H).
• · · · · • · · · · · *
606
Sloučenina (682) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 655 ze sloučeniny 600b za získání 495 mg sloučeniny 682 jako bílé pevné látky, 3Η NMR (deuterochloroform) δ 2,00(s, 3H) , 2,05(s, 3H), 2,47(d,
1H) , 2,58(dd, 1H) , 2,85(dd, 1H) , 2,89(dd, 1H) , 3,9(m, 2H) ,
4,05-4,15(m, 2H) , 4,19(dd, 1H) , 4,45(m, 2H) , 4,55-5, 05 (m, 8H) , 5,55(d, 1H) , 6,85(d, 1H) , 7,15(d, 1H) , 7,25-7,55(m, 10H) ,
7,75 (d, 2H) .
Sloučenina (683) se připraví ze sloučeniny 682 způsobe, použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 82 mg sloučeniny 683 jako bílé pevné látky, 2Η NMR (perdeuteromethanol) δ 2,l(s, 3H) , 2,5(m, 1H) , 2,68(m,
1H) , 3,8(m, 1H) , 4,29(dd, 1H) , 4,31(m, 1H) , 4,45(d, 1H) , 4,55(d, 1H) , 4,6(d, 1H) , 4,72(d, IH) , 4,95(široký s, 2H) , 7,45(širokým, 2H), 7,52-7, 65(široký m, 5H) , 7,8 8(d, 2H) .
Sloučenina (684) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 605d ze sloučeniny 600b za získání 72 mg sloučeniny 684 jako bílé pevné látky, • ·
607 4Η NMR (perdeuteromethanol) δ l,9(s, 3H) , 2,25(s, 6H) , 2,45(m,
1H) , 2,6(m, 1H) , 3,3(s, 1H) , 3,7(s, 3H) , 4,25(m, 1H) , 4,454,6(m, 3H) , 7,4(široký s, 2H) , 7,55(široký d, 4H) .
h2,
Sloučenina (685) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 676 ze sloučeniny 600b za získání 165 mg sloučeniny 685.
Sloučenina (686). K roztoku sloučeniny 685 (165 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá roztok TBAF (1M, 0,21 ml). Produkt se izoluje pomocí filtrace po srážení z reakční směsi. Po chromatografií na reverzní fázi (10% až 80% acetonitril ve vodě/ 0,1% kyseliny trifluoroctové) se získá 25 mg sloučeniny 686 jako bílé pevné látky, 4Η NMR (perdeuteromethanol) δ 2,37-2,42 (m) , 2,59-2,70 (m) ,
3,60-3,89 (m) , 4,01 (d) , 4,20-4,31 (m) , 4,42-4,70 (m) , 4,805,05 (m) , 6,79 (d) , 7,32-7,65 (m) , 7,81 (s).
• ·
• · · ·
608
O
ΟΒπ
ΗΟ^γ
CH3
Sloučenina (687a) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 654 ze sloučeniny 600b za získání 1,6 g sloučeniny 687a.
Sloučenina (687b) se připraví ze sloučeniny 600b za použití podobného způsobu jako pro přípravu sloučeniny 654 ze sloučeniny 600b za získání 1,1 g sloučeniny 687b.
Sloučenina (688a). K roztoku (3S,2R,S)-3-allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu (Chapman, Biorg. Med. Chem. Lett., 2, str. 613-618 (1992)) (1,13 g, 1,2 ekvivalentu) v dichlormethanu se přidá trifenylfosfin (423 mg, 0,5 ekvivalentu), kyselina dimethylbarbiturová (1,26 g, 2,5 ekvivalentu), a tetrakistrifenylfosfinpalladia (0) (373 mg, 0,1 ekvivalentu). Po 5 minutách se reakční směs ochladí v ledové lázni a potom se přidá sloučenina 687a v dimethylformamidu (1,6 g, 1 ekvivalent), HOBT (480 mg, 1,1 ekvivalentu), a EDC (681 mg, 1,1 ekvivalentu). Vzniklá směs se nechá míchat při teplotě místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs nalije do hydrogensíranu sodného a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným, • k · · • · · · • · · · · · · ·* • · · · ·· · ···· ♦ · · · · ··· ··· * ·· ♦ *· ··
609 solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Po chromatografií (silikagel, 20% až 100% ethylacetát v dichlormethanu) se získá 880 mg sloučeniny 688a jako bílé pevné látky, 2H NMR (perdeuteromethanol) δ 2,55 (dd, IH) , 2,7 (dd, IH) ,
3, 0 (m, IH) , 3,6(m, IH) , 3,75(d, IH) , 3,9-4, 0 (m, 2H) , 4,34,45(m, 3H) , 4,5-4, 6 (m, 3H) , 4,7(m, 2H) , 5,35(s, IH) , 5,55(d,
IH), 7,1-7,5 (m, 4H), 7,85(s, 2H).
Sloučenina (688b) se připraví ze sloučeniny 687b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 688a ze sloučeniny 687a za získání 960 mg sloučeniny 688b jako bílé pevné látky, TH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,6(dd, IH), 2,7(dd, IH), 3,0(dd, IH) , 3,2(s, 3H) , 3,7(m, 3H) , 3,9(m, 2H) , 4,4-4,5(m, 2H) , 4,6(m, 3H) , 5,35(s, IH) , 5,55(d, IH) , 7,25(m, 2H) , 7,4-7,5(m, 4H) .
Sloučenina (689a) se připraví ze sloučeniny 688a způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 184 mg sloučeniny 689a jako bílé pevné látky, 2Η NMR (perdeuteromethanol) δ 2,45(m, IH) , 2,6(m IH) , 3,3(s,
3H) , 3,7-3,85(m, 2H) , 4,0(d, IH) , 4,3(m, IH) , 4,5-4, 6 (m, 3H) ,
7,3-7,6 (m, 4H) , 7, 85 (s, 2H) .
Sloučenina (689b) se připraví ze sloučeniny 688b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 412 mg sloučeniny 689b jako bílé pevné látky, 2H NMR (perdeuteromethanol) δ 2,5(m, IH) , 2,7(m, IH) , 3,3(s,
3H) , 3,7-3,85(m, 2H) , 4,05(dd, IH) , 4,3(m, IH) , 4,6(m, 2H) ,
7,45-7,4(m, 2H) , 7,5(s, 2H) , 7,55(m, 2H) .
• · · · • · · · · · • ·
600b
O
Sloučenina (690a) se připraví ze použitým pro přípravu sloučeniny sloučeniny 688a ze sloučeniny 687a sloučeniny 676 za získání 863 mg pevné látky, sloučeniny 600b způsobem 676 ze sloučeniny 600b, , potom sloučeniny 677 ze sloučeniny 690a jako bílé 1H NMR (perdeuteromethanol) δ 2,2 (s, 6H) ,
2,9(m, IH) , 3,05(dd, 0,5H), 3, 65-3,85(m,
4,35-5,0(m, 7H) , 5,35(s, 0,5H), 5, 65 (d,
7,4-7, 7 (m, 7H) .
2,45(d, 0,5H),
2H), 3,95-4,l(m, 0,5H), 7,27,4(m,
2, 61H) , 4H) ,
Sloučenina (690b) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 677 ze sloučeniny 600b za získání 200 mg sloučeniny 690b, LH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,49(d, IH) , 2,65(d, IH) , 2,66(d, IH) , 2,85(d, IH) , 2,87(d,
IH) , 3, 72 (široký s, 2H) ,
IH) , 3,35(široký s,
4,45(široký m, IH),
IH) , 3,05(dd,
4,01(m, 2H) , l,6(m, IH) , 4,7(m, IH) , 4,8(m, IH) , 4,95(široký s, 2H) , 5,65(d, LH) , 6, 8 (d, 2H) , 7,2-7,35 (široký m, 3H) , 7,45(m, 2H) ,
7,75(d,,2H) .
• · · · · *
611
Sloučenina (691a) se připraví ze sloučeniny 690a způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 560 mg sloučeniny 691a jako bílé pevné látky, 2Η NMR (perdeuteromethanol) δ 2,15(s, 6H) , 2,45(m, 1H) , 2,65(m,
1H) , 3,55(m, 1H) , 3,7(d, 1H) , 4,0(d, 1H) , 4,25(m, 1H),4,54,6(m, 3H) , 7,3-7,5(m, 6H) .
Sloučenina (691b) se připraví ze sloučeniny 690b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 410 mg sloučeniny 691b jako bílé pevné látky,
NMR (perdeuteromethanol) δ 1H) , 3,8(d, 1H) , 4,05(d, 1H) ,
1H) , 4,95(široký s, 2H) , 6,8
2,5 (m, 4,25 (m, (d, 2H) ,
1H) , 2,65(m,
1H) , 4,5 (m,
7,45 (m, 2H) ,
1H) , 3, 75(m, 1H), 4,6(m,
7,6(m, 2H) ,
7,75(d, 2H).
Sloučenina (695a) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 677 ze sloučeniny 600b za získání 75 mg sloučeniny 695a, ’Ή NMR (perdeuteromethanol) δ 2,2(s, 6H) , 2,45(m, 1H) , 2,6(m, 1H) , 3,65(m, 1H) , 3,75(d, 1H) , 4,0(d, 1H) , 4,28(m, 1H) , 4,5(m, 3H), 7,4-7,6(m, 6H).
··
612
Sloučenina (695b) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 677 ze sloučeniny 600b za získání 880 mg sloučeniny 695b,
K NMR (deuterochloroform) δ 2,l(s, 3H) , 2,25-2,5(m, 2H) , 2,82,92(m, 0,5H), 3,15-3,2(m, 2H) , 4,15-4,25(m, 1H) ,
5,22(s, 0,25H), 5,33(s,
7,45(m, 9,5H), 7,5-7, 75 (m,
0, 5H), 3,45-3, 6(m, 2H) , 3,75-3, 95(m, 4,35-4, 6(m, 2H) , 4,6-4,88(m, 3H) ,
0,25H), 5, 52-5, 58(d, 0,5H), 7,155H) , 8,3-8,35(m, 0,5H), 9,08-9,18(m,
Sloučenina (695c) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 677 ze sloučeniny 600b za získání 840 mg sloučeniny 695c,
K NMR (deuterochloroform) δ 2,23(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 2,452,62(m, 1H) , 2,8-2, 9 (dd, 0,5H), 2,9-3,05(dd, 0,5H), 3,453,63(m, 1H) , 3, 64 (s, 1,5H), 3, 68 (s, 1,5H), 3, 78-4,05(m, 2H) , 4,2-4,33(m, 1H) , 4,4-4,63(m, 2H) , 4,65-4, 94(m, 2H) , 4,95-5,l(m, 1H) , 5,45(s, 0,5H), 5,5-5, 6(d, 0,5H), 6,9-6,95(d, 1H) , 7,257,7(m, 12H).
OEt
Sloučenina (692a) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 661 ze sloučeniny 600b, vyjma kroků použitých pro přípravu sloučeniny 604d ze sloučeniny 603d, místo toho za použití postupu pro přípravu sloučeniny 688a ze sloučeniny 687a za získání 854 mg sloučeniny 692a, • ·
613
NMR (perdeuteromethanol) δ 2,45(d, 1H) , 2, 6 (m, 1H) , 2,7(m,
1H) , 3,0(m, 1H) , 3,53,7(m, 4H) , 4,0(kv, 2H) , 4,45(m, 3H) ,
4,55(m, 4H) , 5,35(s, 1H) , 5,6(d, 1H) , 7,2-7,5(m, 9H) , 7,85(s,
2H) .
Sloučenina (692b) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 661 ze sloučeniny 600b, kromě kroků použitých pro přípravu sloučeniny 604d ze sloučeniny 603d, místo toho za použití postupu pro přípravu sloučeniny 688a ze sloučeniny 687a za získání 207 mg sloučeniny 692b, 1H NMR (perdeuteromethanol) δ l,05(t, 3H), l,15(t, 3H), 2,45(d, 1H) , 2,55(m, 1H) , 2,7(m, 1H) , 3,55(m, 2H) , 3,6-3,75(m, 5H) ,
4,0(dd, 2H) , 4,3(d, 1H) , 4,4-4,7(m, 5H) , 5,25(s, 1H) , 5,5(d,
1H) , 7,25-7,6(m, 4H) , 7,85(s, 2H) .
Sloučenina (693) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 688a ze sloučeniny 600b za získání 30 mg sloučeniny 693,
NMR (perdeuteromethanol) δ l,7(s, 3H) , l,8(s, 3H) , 2,51(d, 1H) , 2,6(m, 1H) , 2,85(m, 1H) , 3,0(m, 1H) , 3,75(široký d, 2H) , 4,04,l(dd, 2H) , 4,5-5,0(m, 6H) , 5,45(s, 1H) , 5,55(s, 1H) , 7,157,85(m, 14H).
CH3O'
694
• · · · · · · · • · · · • · · · ♦ · • · · · · • · 9 · · · *
614
Sloučenina (694) se připraví ze sloučeniny 691c způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 380 mg sloučeniny 694 jako bílé pevné látky,
Έ NMR (perdeuteromethanol) δ 2,25 (s, 6H) , 2,45 (m, 1H) , 2,65(m, 1H) , 3,65(m, 5H) , 4,0(d, 1H) , 4,28(m, 1H) , 4,55(d, 2H) , 4, 95 (m, 1H) , 7,4-7, 6 (m, 6H) .
Sloučeniny 700-711 se připraví podobným způsobem jako sloučeniny 619-635 (viz. příklad 13). Fyzikální údaje pro sloučeniny 700-711 jsou uvedeny v tabulce 25.
Sloučeniny 910-915 a 918-921 se připraví tak, jak je popsáno níže. Fyzikální údaje pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 26.
615
Tabulka 2 5
·· ·· » · · ’
Β · · · ·* · · «
619
·· ·· » · · ι ι · · · · · · 4
620
• · · · · · · ···· ti · · · · • · · · · ♦ 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 9
99 • 9 9 9
9 99
9 9 9
9 9
99
621
Slouč
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99 ···· ·· · • · • · • · ··· · ·· ····
9 9
9 9
9 9
9 9
9 ·· ··
622
• · · · • · • ·
623
• · · · • · · ·
624
► 9 9 1
9 9
9 9 9 9 9
9 9 9
625
625 a νϊ
X
Π3
X ·+·
X
CD
CD
ΓΙΟ
c
Ή £
>u u
X
CL
X
X o
tfl •3
ΟΝ
Π3
-U
O
JJ cn •H >U
CN
CN
O
O
CAO
CD
CD
ID m
m in
Slouč
• 000 ·· ···· ·· • 0 0 0 ·
0 0 ·
J 0· 0
0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
626
910-922
906
627
Krok A. Syntéza sloučeniny 401. TentaGel S® NH2 pryskyřice (0,25 mmol/g, 6,8 g) se umístí do skleněné třepací nádoby a promyje se dimethylacetamidem (3 x 20 ml) . K roztoku sloučeniny 400 (1,70 g, 2,9 mmol, připravené z t-butylesteru kyseliny (3S) 3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)-4-oxobutanové podle A.M. Murfy a kol., J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)) v dimethylacetamidu (15 ml) se přidá 0-benzotriazolN, Ν,Ν,Ν'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU; 1,09 g, 2,9 mmol), a DIEA. (1,0 ml, 5,7 mmol). Roztok se přidá k pryskyřici, potom se přidá dimethylacetamid (5 ml). Reakční směs se protřepává 3 hodiny při teplotě místnosti za použití třepačky. Pryskyřice se izoluje filtrací za sání a promyje se dimethylacetamidem (6 x 20 ml). Vzorek pryskyřice (7,4 mg) se důkladně promyje 50% methanol v dichlormethanu a suší se za sání. Po odstranění chránící skupiny Fmoc za použití 20% piperidinu v dimethylacetamidu (10,0 ml) a UV analýze roztoku se zjistí substituce 0,19 mmol g“1.
Krok B. Syntéza sloučeniny 903. Z pryskyřice 401 se pomocí směsi 20% (objem/objem) piperidin/dimethylacetamid (20 ml) po dobu 10 minut (za třepání) a potom 10 minut s čerstvým piperidinovým činidlem (20 ml) odstraní chránící skupiny. Pryskyřice se potom promyje dimethylacetamidem (6 x 20 ml). Roztok sloučeniny 902 (1,52 g, 2,81 mmol) se reaguje s HBTU (1,07 g, 2,83 mmol) a DIEA. (1,0 ml, 5,7 mmol) a přenese se k pryskyřici, poté následuje přidání dimethylacetamidu (5 ml). Reakční směs se protřepává 2,5 hodiny při teplotě místnosti za použití třeačky. Pryskyřice se izoluje filtrací za sání a promyje se dimethylacetamidem (4 x 20 ml) a dichlormethanem (4 x 20 ml), a suší se v proudu dusíku. Pryskyřice se substituuje tak, jak je popsáno pro sloučeninu 401 a zjistí se substituce
O, 169 mmol g’1.
Krok C. Syntéza sloučeniny 905. Pryskyřice 903 (7,54 g, 1,27 mmol) a dimedon (2,19 g, 15,6 mmol) se umístí do 100 ml baňky « φ · · • · · · · ···· • · · · ·· · ···· * • · · · f · · · ·ι· i ·· Λ ·· ··
628 s kulatým dnem a přidá se čerstvě předestilovaný bezvodý tetrahydrofuran (60 ml) . Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,32 g, 0,28 mmol) a dusíkem překrytá uzavřená reakční směs se protřepává 15 hodin na třepačce. Pryskyřice se filtruje, promyje dimethylacetamidem (4 x 20 ml), dichlormethanem (4 x 20 ml) a dimethylacetamidem (1 x 20 ml) . K pryskyřici se přidá dostatečné množství dimethylacetamidu, aby vznikla suspenze, potom se přidá pyridin (1,5 ml, 18,5 mmol) a roztok sloučeniny 904 (5,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) . Reakční směs se třepe 8 hodin pod dusíkem, potom se filtruje. Pryskyřice se promyje dimethylacetamidem (5 x 20 ml) a dichlormethanem (5 x 20 ml).
Krok D. Syntéze sloučeniny 906. Tato sloučenina se připraví z pryskyřice 905 (0,24 g, 0,038 mmol) za použití Advanced
ChemTech 396 Multiple peptidového syntetizéru. Automatizované cykly zahrnují promytí pryskyřice dimethylformamidem (3 x 1 mL) , odstranění chránící skupiny 25% (objem/objem) piperidinem v dimethylformamidu (1 ml) 10 minut, potom čerstvým činidlem 20 minut (1 ml) za získání pryskyřice 906. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3 x 1 ml) a N-methypyrrolidonem (3 x 1 ml).
Krok E. Sloučeniny (910-922). Pryskyřice 906 se acyluje roztokem 0,4M karboxylové kyseliny a 0,4M HOBT v Nmethypyrrolidonu (0,5 ml), roztokem 0,4M HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a roztokem 1,6M DIEA v N-methypyrrolidonu (0,25 ml) a reakční směs se třepe 2 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje N-methylpyrrolidonem (lxl ml) , dimethylformamidem (4x1 ml) , 50% methanolem v dichlormethanu (5 x 1 ml) a suší se vzduchem. Aldehyd se odštěpí z pryskyřice a celkově se odstraní chránící skupiny reakcí se směsí 95 % kyselina trifluoroctová/ 5 % voda (objem/objem, 1,5 ml) 30 minut při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice štěpícím činidlem (2x1 ml), se spojené filtráty přidají
629 k chladné směsi 1:1 ether:hexan (35 ml) a vzniklá sraženina se izoluje odstředěním a slitím. Vzniklá kulička se rozpustí v acetonitrilu (0,5 ml) a vodě (0,5 ml) a filtruje se přes 0,45 mikronové mikroodstředivé filtry. Sloučenina se čistí pomocí semipreparativní RP-HPLC s Rainin Microsorb™ C18 kolonou (5μ, 21,4 x 250 mm) za eluce lineárním gradientem acetonitrilu (10% - 50%) obsahujícím 0,1 % kyseliny trifluoroctové (objem/objem) 30 minut při průtoku 12 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se slijí a lyofilizují za získání sloučenin 910-922.
Analytické HPLC metody:
(1) Waters DeltaPak C18, 300A (5μ, 3,9 x 150). Lineární gradient acetonitrilu (0% - 25%) obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové (v/v) (objem/objem) 14 minut při průtoku 1 ml/min.
(2) Waters DeltaPak C18, 300A ( )5μ, 3,9 x 150) Lineární
gradient acetonitrilu (5% - 45%) obsahuj ící 0,1 % kyseliny
trifluoroctové (v/v) (obj em/obj em) i 14 minut při průtoku 1
ml/min.
Sloučenina (696) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 691a ze sloučeniny 600b za získání sloučeniny 696.
TH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,45(m, 1H), 2,7(m, 1H), 3,75(d,
1H), 3,95(kv, 1H) , 4,05(d, 1H) , 4,3(m, 1H) , 4,45-4, 65 (m, 2H) ,
630
5,05(m, IH) , 7,5-7,6(m,
IH) , 8,55(d, IH) , 9, 1 (d
3H) , 7,7(t, IH), 7,8(t, IH) , 7,98(t,
IH) .
HO ,0
696a-e H
696a R1- ^QBn
696c R1- x
O
Cl
696b rY ''OB
696d R1= «s.o
696e RI =
Sloučenina (696a) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým, pro přípravu sloučeniny 690a ze sloučeniny 600b za získání sloučeniny 696a.
XH NMR (deuterochloroform) δ 0,95(t, 2H) , l,25(t, IH) , l,4(m,
8,45(d, IH), 9,05(d, IH), 9,35(d, IH).
Sloučeninab (696b) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 690a ze sloučeniny 600b za získání sloučeniny 696b.
XH NMR (deuterochloroform) δ 0,9(m, 3H), l,15(kv, 3H) , l,15(m, IH) , l,65(m, IH) , 2,5(m, IH) , 2,8(m, IH) , 2,95-3,0(m, 2H) , 3,6(m, 2H) , 3,7-3, 85 (m, 4H) , 4,0(m, 2H) , 4,3(m, IH) , 4,55(m, IH), 4,65(m, IH) , 4,85-4,95(m, IH) , 5,05(m, IH) , 5,35(s, IH) , 5,45(d, IH) , 6,85(d, IH) , 7,25(d, IH) , 7,357, 85 (6H) , 8,85(dd,
2H) , 9,05(m, IH), 9, 35(dd, 2H) .
♦ »»» ·· ···· · · · · « · · · * · • « » · · · · v » · * · · · · · • · · · · · • * · · · · ·
631
Sloučenina (696c) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 690a ze sloučeniny 600b za získání sloučeniny 696c.
Ή NMR (perdeuteromethanol) δ l,25(t, IH) , l,65(kv, IH), l,9(m,
IH) , 2,9(m, IH) , 3,05(m, IH) , 3,9(d, IH) , 4,2(m, IH) , 4,3(d, IH) , 4,75,0(m, 3H) , 5,25(m, IH) , 5,7(s, IH) , 5, 9 (d, IH) , 7,5(d, 2H) , 7,7-7,9(m, 3H) , 8,0(t, IH) , 8,2(m, 2H) , 8,75(d, IH) ,
9,35(d, IH).
Sloučenina (696d) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 690a ze sloučeniny 600b za získání sloučeniny 696d.
Έ NMR (deuterochloroform) 6 0,9(t, IH) , 1,2 (t, IH) , 1,3l,45(m, 2H) , l,6-l,8(m, 4H) , 2,45(m, IH) , 2,8(m, IH) , 3,0(m,
IH) , 3,4(kv, IH) , 3,5(d, IH) , 4,0(m, 2H) , 4,2-4,3(m, 2H) , 4,55(d, IH) , 4,65(m, IH) , 4,9(m, IH) , 5, 05 (m, IH) , 5,4(s, IH) , 5,5(d, IH) , 6,8(d, IH) , 7,3-7,9(m, 6H) , 8,5(d, IH) , 9,05(d, IH) , 9, 4(d, IH) .
Sloučenina (696e) se připraví ze sloučeniny 600b způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 690a ze sloučeniny 600b za získání sloučeniny 696a.
’LH NMR (deuterochloroform) δ 1,2 (t, IH) , 2,4(m, IH) , 2,8(m, 2H) , 3, 6 (d, IH) , 3,7(kv, IH) , 4,0(m, 2H) , 4,3(d, 2H) , 4,65(m, IH) , 4,85(t, IH) , 5, 0 (m, IH) , 5,35(d, IH) , 6,5(d, IH) , 7,157,85(m, 8H) , 8,45(d, IH) , 9,05(d, IH) , 9,4(d, IH) .
• ·
632
Tabulka 27
Slouč. UV-vid. Ki (nM) Buňky PBMC prům. IC50 (nM) Úplná lidská krev IC50 (nM) Odbourání u myší i v. ml/min/kg Odbourání u krys i. v. ml/min/kg
688c 200
689b-l 3.5 2700
696-1 0.5
696-2 0.5
697 1.8 5000
698 18 13500
699 1.1
699a-2
720 2.7
721 1.3 5000
722 5 5000
723 2.3 2000
724 2 1800
725 3.7 3000
726 300
727 50 2300
728 300
729 28 2800
730 90 8000
731 150
732 5 1800
733 5 1500
734 9 6000
735 6 10000
• · · » • · · ♦ ·
633
Příklad 33
Sloučeniny 684a, 688b-l, 688c, 689b-l, 690a-l, 696-1, 696-2 696a-2, 696a-l, 697, 697a, 698, 698a, 699, 699a, 699a-l, 699a 2, 800 a 801 se připraví tak, jak je popsáno níže.
H
Tabulka 28
CIP# R4 R3 R5 R1
684a Iv1 CHj 0 chA H 0 .A OtBu OAc
688b-l ‘V CHj 0 F 0 OBn
688c 0 CHj II CH3 O H 0 A-oh >YH Cl
689b-l 0 ch3 JL „A ch3 O F 0 ^A-OH ArH 0
690a-l 0 CH3 II „xr ch3 0 H 0 AoEt Ay^OEt OEt
• · ft « • 0
634
CIP# R4 R3 R5 R1
696-1 0 «VA. F 0 X^OH Λγη o
696-2 O O Cl 0 x^-OH Άγη o
696a-2 0 O K\J< Cl o OBn
696a-l 0 o F O OBn
697 X a O H O |X-~OH V
697a X a O H°UX H o OBn
698 o o HA H 0 ¢^-0 H -Λγη 0
698a o hA H o x° OBn
699 0 H O jX0H ^rH o
699a o 0 H 0 λ OBn
635
999 ·· • 9 9 9 9 *
9 9999
9 · 999 9 ·
9 9 · · • 9 9 99
cíp# R4 R3 R5 R1
699a-l O O F 0 Λ
699a-2 O O MeCXJ^ F O ArH 0
800 O H 0 Λ O6n
801 0 H 0 fJ-OH ^rH 0
Sloučenina (690a-l) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučenin 690a a 2100b za získání sloučeniny 690a-l, XH NMR (deuterochloroform) δ 1,15 (t, 6H) , 1,3(1, 3H) , 2,25(s,
6H) , 2,60(d, 2H) , 3,50(m, 2H) , 3,70(m,4H), 4,05(m, 2H) , 4,15(m,
2H) , 4,30(d, 1H) , 4,45(m, 1H) , 4,50(d, 1H) , 4,55(d, 1H) ,
4,70(t, 1H) , 5, 05 (m, 1H) , 5,30(s, 1H) , 6,70(d, 1H) , 7,10(d,
2H) , 7,30-7,50(m, 7H)
Sloučenina (697a) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 677 za získání 840 mg sloučeniny 697a, XH NMR (deuterochloroform) δ 1,78 (široký s, 2H), 2,48-2,58 (d,
0,5H), 2,6-2,7 (m, 0,5H), 2,8-2,9 (m, 0,5H), 2,92-3,03 (m,
0,5H), 3,55-3,8 (m, 2H) , 3, 92-4, 02 (d, 1H) , 4,25-4,3 (d, 0,5H), 4,37-4,42 (d, 0,5H) 4,43-4, 48 (m, 0,5H), 4,53-4,65 (m, 1,5H)
4,7-5,12 5H) , 5,44 (s, 0,5H) 5, 58-5, 63 (d, 0,5H), 6,95-8,1 (m,
13H) .
• · 0 · ·· ···· • · · · 0 0 0 0 0 0 • · · · · ···· • · · « · · 0 000 · · • 0 · · · 0 · · ···· ·· 0 0· ··
636
Sloučenina (697) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 140 mg sloučeniny 697, XH NMR (perdeuteromethanol) δ 2,38-2,5 (m,1H), 2,55-2,75 (m,
IH) , 3,68-3,9 (m, 3H) , 3,95-4,03 (m,' 1H) , 4,2-4,3 (m, 1H) , 4,44,7 (m, 4H) , 7,35-7,8 (m, 6H) .
Sloučenina (684a) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2100j za získání sloučeniny 684a, XH NMR (500 MHz, deuterochloroform, směs diastereomerů) δ 1,3 (s, 9H) , l,8(s, 3H) , 2,l(s, 3H) , 2,15(s, 3H) , 2,3(s, 6H) , 3,33,5(m, 3H) , 3,65(s, 3H) , 3,9(m, 1H) , 4,l(d, 1H) , 4,3(d, 1H) , 4,6-4,8(m, 3H) , 5,0(m, 1H) , 6,7(s, 1H) , 7,0(d, 1H) , 7,l(d, 1H) , 7,27,5 (m, 6H) .
Sloučenina (698a) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 652 za získání 795 mg sloučeniny 698a, XH NMR (500 MHz, deuterochloroform, směs diastereomerů) δ 2,8(m, 2H) , 4,0(m, 1H) , 4,5-4,8(m, 4H) , 5,2(m, 1H) , 5,5(s, 1H) , 5,75(d, 1H) 7,3-7,85 (m, 11H) , 7,9 (t, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,6 (m, 1H) , 9, 3 (m, 1H) .
Sloučenina (698) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 653 za získání 225 mg sloučeniny 698, ;Η NMR (perdeuteromethanol, 500 MHz) δ 2,4(m, 1H), 2,6(m, 1H),
3,9(m, 1H) , 4,2(m, 1H) , 4,34,7(m, 4H) , 5, 1 (m, 1H) , 7,3-7,5(m,
4H) , 7,6-7,8(m, 2H) , 7,8(m, 2H) , 8,2(d, 1H) , 8,5(d, 1H) , 9, 0 (d, 1H) .
Sloučenina (699a) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 655 za získání 820 mg sloučeniny 699a jako světle hnědé pevné látky, ··♦· ·· ···· ·· • · • · · · · · · • · · · · ·· • · · · · ···· · • 9 · · · ··· ···· · · · ·· ··
637 2Η NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 2,60 (ddd, IH) , 2,90
(ddd, IH), 3,20 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,70 (t, IH) , 3, 90 (m,
2H), 4,20 (dd, IH) , 4,60 (m, 2H), 4,70 -5, 00 (m, 5H) , 5, 55 (d,
IH), 7,00 (d, IH), 7,20-7,50 (m, 7H) , 8,45 (dd, IH) , 9, 0 (dd,
IH) , a 9,35 ppm (dd, IH) .
Sloučenina (688b-l) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 655 za získání 600 mg sloučeniny 688b-l, 2H NMR (deuterochloroform, směs diastereoizomerů) δ 2,21 (s,
3H) , 2,28 (s, 3H) , 2, 42-2,50 (m, 0,5H), 2, 58-2, 65 (m, 0,5H),
2,83-2,91 (m, 0,5H), 2,98-3,1 (m, 0,5H), 3,18 (s,l,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,72-3, 78 (d, IH) , 3,78-3,9 (m, 2H) , 4,08-4,15 (d,
IH) , 4,5-4,69 (m, 3H) , 4,7-4 ,85 (m, IH) , 4,88-5,1 (m, 2H) , 5,45 (s, 0,5H), 5, 55-5, 65 (d, 0,5H), 6, 85-6,92 (m, IH) , 7,027,13 (m, 2H) 7,24-7,55(m, 9H) .
Sloučenina (689b-l) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání sloučeniny 689b1, 2H NMR (perdeuteromethanol) δ 2,18 (s, 6H), 2,36-2,47 (m, IH) ,
2,6-2,72 (m, IH) , 3,34 (s, 3H) , 3, 66-3, 88 (m, 2H) , 3,95-4,05 (m, IH) , 4,2-4,78 (m, 5H), 4,9 (m, IH), 7,3-7,41 (m, 2H) , 7,48 (s, 2H), 7,5-7,63 (m, IH) .
Sloučenina (699) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání sloučeniny 699 jako bílé pevné látky, 2H NMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 2,50 (m, IH) , 2,70 (m,
IH) , 3,25 (s, 3H) , 3,80 (široký d, IH) , 3,90 (široký d, IH) ,
4,00 (široký d, IH) , 4,30 (m, IH) , 4,50-4,70 (m, 3H) , 4,80-4,85 (široký t, IH) , 5,00 (široký m, IH) , 7,40-7,55 (m, 5H) , 7,70 (široký m, IH), 7,85 (široký m, IH), 8,00 (široký m, IH), 8,55 (široký d, IH), a 9,05 ppm (široký d, IH) .
····
638
Sloučenina (696a-l) se připraví způsobem použitým pro přípravu sloučeniny 656 za získání sloučeniny 800 jako žluté pevné látky, XH NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 2,55 (ddd, 1H) , 2,65
(ddd, IH) , 3,70-3, 80 (m, 2H) , 3,95 (široký m, IH) , 4, 05 (d,
IH), 4,30 (d, IH) , 4, 40-4, 60 (m, 4H) , 4,70- 5,05 (m, 4H) , 5, 55
(d, IH), 7 ,10 (d, IH), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,40- 7,50 (m, IH) ,
7,60- 7,85 (m, 3H) , 8,40 (dd, 1 H) , 9,10 (m, IH 0 , a 9, 30 ppm
(m, IH).
Sloučenina (696a-2) se připraví způsobem pro přípravu
sloučeniny 677, za získání 204 mg sloučeniny 696a-2 j ako bílé
pevné látky, pod podmínkou, že redukce nitroskupiny se provede následujícím způsobem: K roztoku nitrosloučeniny (7,2 g, 20 mmol) v methanolu se přidá chlorid amonný (2,1 g, 39 mmol) a zinek (17 g, 260 mmol) . Vzniklá směs se zahřívá 1 hodinu k varu, poté se ochladí a filtruje přes křemelinu. Filtrát se zahustí ve vakuu a reaguje se s chladným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové za získání 3,6 g světle červené pevné látky.
1H NMR (deuterochloroform) δ l,85(s, 1H) , 2,45(d, 0,5H), 2,502,65(m, 0,5H), 2,80-2,90(m, 0,5H), 2, 90-3, 00(m, 0,5H), 3,45(s,
0,5H), 3,55-3,75(m, 1H) , 3,85-4,15(m, 2H) , 4,25(d, 1H) , 4,404,65(m, 2H) , 4,70-4, 80(m, 0,5H), 4,85-5,15(m, 3H) , 5,40(s,
0,5H), 5,60(d, 0,5H), 7,00(d, 0,5H), 7,15-7,90(m, 12,5H) , 8,358,45(m, 1H) , 9, 00-9, 10 (m, 1H) , 9, 25-9, 40(m, 1H) .
Sloučenina (696-1) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 140 mg sloučeniny 696-1 jako bílé pevné látky, 2H NMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 2,50 (m, 1H) , 2,70 (m,
1H) , 3,85 (d, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 4,10 (d, IH) , 4,35 (m, 1H) , 4,50-4,60 (m, 2H) , 4,80 (široký m, IH) , 5,00 (m, IH) , 7,40• · · · ♦ · · ·
639
7,48(m, 3H) 7,65 (m, 1H) 7,75 (t, 1H) , 7,85 (t, 1H) , 8,00 (d,
1H) 8,55 (d, 1H) a 9,05 ppm (d, 1H).
Sloučenina (696-2) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání 250 mg sloučeniny 696-2 jako bílé pevné látky,
Ή NMR (perdeuteromethanol) δ 2,40-2,55(m, 1H) , 2,60-2,75(m,
1H) , 3, 80-4,00(m, 2H) , 4,05(d, 1H) , 4,20-4,3S(m, 1H) , 4,454,65(m, 3H) , 4,80-5,10(m, 2H)
Sloučenina (699a-l) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 655 za získání sloučeniny 699a-l 2H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 2,55 (ddd, 1H) , 2,90 (ddd, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) , 3,80 (široký t, 2H) ,
3,95 (široký m, 2H) , 4,23 (dd, 1H) , 4,45- 4, 90 (m, 3H) , 5,60 (d, 1H) , 7,05- 7,40 (m, 8H) , 7,50 (široký m, 1H) , 7,65- 7,85 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,1 (m, 1H), a 9,35 ppm (m, 1H)
Sloučenina (699a-2) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání sloučeniny 699a2, :Η NMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 2,51 (m, 1H), 2,70 (dt,
1H) , 3,31 (široký s, 3H), 3, 90 (široký dt, 1H), 3,95 ( širo) ký m,
1H) , 4,05 (d, 1H) , 4, ,35 (m, 1H), 4,50 (d, 1H) , 4,60 (dd, 1H) ,
4, 65 (dt, 1H) , 4,80 (m, 1H), 5, 05 (m, 1H) , 7,35- 7,48 (m, 3H) ,
7, 65 (šir oký m, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7, 82 1H) , 8,05 (d, 1H) ,
8,55 (d, 1H), a 9,05 ppm (d, 1H) .
Sloučenina (688c) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 308d za získání sloučeniny 800, 2Η NMR (perdeuteromethanol) δ 2,2 (s, 6H) , 2, 58-2,83 (m, 2H) ,
3,28 (s, 3H) , 3,29-3,34 (m, 1H) , 3, 68-3, 80 (m, 2H) , 3,95-4,05 ···· • ·· · ·· tt • · · « ···· • · · · · · · ·
640 (dd, IH) , 4,38-4, 48 (dd, IH) , 4,82-5, 00 (m, 2H) , 5,26-5,36 (m,
2H), 7,22-7,65 (m, 10H).
Sloučenina (800) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 696al za získání 204 mg sloučeniny 800 jako žluté pevné látky,
Ή NMR (deuterochloroform, směs diastereomerů) δ l,70(s, IH) , 2, 40-2,80(m, 7H) , 2,80-2,90(m, 0,5H), 2,95-3, 05(m, 0,5H), 3,303,35(m, 0,5H), 3,45-3,55(m, 0,5H), 3,553, 65(m, IH) , 3,804,05(m, 2H) , 4, 30-4,50(m, 2H), 4,55-4,65 (m, IH) , 4,75-4,95(m,
3H) , 5,45(s, 0,5H), 5,55(d, 0,5H), 6,70(d, 0,5H), 6,90(d,
0,5H), 7,15-7,80(m, 10H).
Sloučenina (801) se připraví způsobem pro přípravu sloučeniny 2002 ze sloučeniny 2001 za získání sloučeniny 801.
Příklad 34
Sloučeniny 720-773 se připraví podobným způsobem jako sloučeniny 619-635 (viz, příklad 13). Fyzikální údaje pro sloučeniny 720-773 jsou uvedeny v tabulce 29.
641
Tabulka 29
643
CM
·«·· ·· ····
644 • · ·· • · · ·> ι
645 ···· ·· · • · • · • · ··· · ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ···· · • · · · • ·· ··
Slouč. I Struktura I Vzorec MH HPLC RC
646 • ·
647 fc. · · · · · • · * · · • · · · · · · • ·
HPLC RČ
• ·
648
e· ·
649
Příklad 35
Sloučeniny sloučeniny sloučeniny
736-767 se připraví podobným způsobem jako 619-635 (viz, příklad 13) . Fyzikální údaje pro
736-767 jsou uvedeny v tabulce 30.
Tabulka 30
Sloučenina R4 R3
736 Q-A 0
737 o HoJt
738 H3CO 'N s 0
739 0 0
740 X O
741 0 rvX 0
• ·
• · • • 650 • « · · • · · · · • · · · * · · ·
Sloučenina R4 R3
742 0
743 0 H0Uý
744 O k\A
745 O o
746 o «\_A
747 0 och3 0
748 V 0 H3JÚ
749 0 v f^cď^N^oa-b 0 HO-A.
750 0 HO-Jý
751 :xl· 0 ΗΟ^Λ
7 52 o óch3 0 HO^J<
• · · · • · · ·
651
Sloučenina R4 R3
753 h3c h3c O
754 .A Ό o
755 0
756 OH O 0
757 OH 0 CH3 0 •oJk
758 cř O h<A
759 “W1 O HO_J<
760 w~ 0
761 cc o
762 o H0^ O
763 Κ£ O 0^22 0
• · · · • · · · · ···· ' · « · · · · ··· · .:. : *..* : ·· ··
652
Sloučenina R4 R3
764 0 0
765 XCI o
766 H O
767 OH~ HO S 0
Údaje ve výše uvedených příkladech ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují inhibiční aktivitu vůči IL-Ιβ převáděcímu enzymu.
Takže sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou schopny inhibovat ICE in vitro a dále mohou být savcům podávány orálně, mají zřetelnou klinickou využitelnost pro léčbu onemocnění zprostředkovaných IL-1, apoptózou, IGIF a IFN-γ. Na základě těchto testů se předpokládá, že sloučeniny mají schopnost inhibovat ICE in vivo.
Protože jsme popsali mnoho provedení tohoto vynálezu, je zřejmé, že naše základní postupy mohou být změněny, a tak je možno získat jiná provedení, která využívají produkty a postupy podle předkládaného vynálezu. Proto bude oceněno, že rozsah předkládaného vynálezu je definován v připojených nárocích přesněji než ve specifických provedeních, které jsou uvedeny formou příkladu.
• · · · I · « · · * * · · · » ««· · ** ·
I · · 4 • · · • · · · <
• ·
653 yy

Claims (10)

  1. Sloučenina obecného vzorce VI (VI) r1-n-r2
    H
    C je kruh vybraný ze sady, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, thienoskupina, pyrroloskupina, furanoskupina, thiazoloskupina, isothiazoloskupina, oxazoloskupina, isoxazoloskupina, pyrimidoskupina, imidazoloskupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina; kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Qi;
    R2 je:
    (a) (b) , nebo (rím 0Ra >OR51 • · · · • · · ·
    654 m je 1 nebo 2 ;
    každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří: skupina -C(O)-R:0, skupina -C(O)O-R9, skupina -C (0)-N (R10) (R-.o) skupina -S (0) 2-R9, skupina -S (0) 2-NH-Ri0, skupina -C (O)-CH2-O-R9, skupina -C (O) C (0) -R20, skupina -Rg, atom vodíku, skupina -C (O) C (O)-ORio, a skupina -C (O) C (O)-N (Rg) (R10)
    X5 je skupina CH nebo atom dusíku;
    Y2 je skupina H2 nebo atom kyslíku;
    skupina Rfi je vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina;
    skupina R8 je vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -C(O)-R10, skupina -C(O)O-R9, skupina -C (O) -N (H) -Ri0, skupina -S(O)2~R9, skupina -S (O) 2-NH-Ri0, skupina -C (O)-CH2-OR10, skupina -C (O) C (O) -Ri0; skupina -C (O)-CH2N (R20) (Rio) skupina -C (O)-CH2C (O)-C-R9, skupina -C (O)-CH2C (O)-R9, atom vodíku, a skupina -C (O)-C (O)-ORio;
    • · · · • · · ·
    655 každá skupina R9 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ar3 a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina R10 je je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3, a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    skupina R-l3 je vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar3, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, skupina -CONH2, skupina -0R5, hydroxylová skupina, skupina -OR9, nebo karboxylové skupina;
    každá skupina R51 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina R9, skupina -C(O)-R9, skupina -C (0)-N (H)-R9, nebo všechny skupiny R51 společně tvoří nasycený čtyřčlenný až osmičlenhný uhlíkový kruh nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu -0-, skupinu -S-, nebo skupinu -NH-;
    každá skupina R21 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina obsahující 6, 10, 12, nebo
    14 atomů uhlíku 1 až 3 kruhy a aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu), vybraný ze skupiny -0-, skupiny -S-, skupiny -S0-, skupiny S02, skupiny =N-, a skupiny -NH-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo • · · · t
    φ ·* φ · 4 φ · · « · « · 4 • · « • · Φ *
    656 více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Qi je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina =0, hydroxylová skupina, -perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina R5, skupina -0R5, skupina -NHRS, skupina -0R9, skupina -N(R9) (Ri0) , skupina -R9, skupina -C(O)-R-,0, a skupina θ / \ (
    \ / 0
    CH?, pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou
    Qi, která obsahuje jednu nebo jmenované další skupiny -Ar3 skupinou -Ar3.
    více dalších skupin -Ar3, nejsou substituované jinou
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    213e • ·
    302
    304a
    813e
    902
    904a ····
    Ν'
    H ·· • · · · skupiny, kterou
    658
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze tvoří:
    OiPr • · · ·
    659
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    m je 1;
    C je kruh vybraný ze sady, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, nebo thienoskupina, kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, aminoskupinou, skupinou -NH-Rs, skupinou -NH-Rg, skupinou -ORio, nebo skupinou -R9, kde skupina Rg je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a Ri0 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    skupina R6 j e atom vodíku;
    skupina R13 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORg, karboxylovou skupinou, kde skupina R:, je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; kde skupina Ar3 je morfolinylová skupina nebo fenylová skupina, kde fenylová skupina je popřípadě substituovaná skupinou -ζμ;
    R2i je atom vodíku nebo methylová skupina;
    R51 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou -Qi;
    • · • « »· · ·
    660 každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová · skupina, thiadiazolylová skupina, benzo[b]thiofenyiová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qlz· každá skupina QT je nezávilse vybraná ze sady, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -Rg, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(0)Rio nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -0R3, kde R= je skupina -C(0)-Rio, skupina -OR9, skupina -NHR9, a skupina / \
    CK2, \ /
    O kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
    pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 je skupina (w2).
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    »·· ·
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, kde Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-R9, skupina -C (O) -CH2-ORi0, a skupina -C (O) -CH2C (O) -R9.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde Rg je skupina -C (O) -CH2-OR10 a Rio je atom vodíku nebo methylová skupina.
    9. Sloučenina podle nároku 4, kde Rx je skupina (elO) a X5 je skupina CH. 10. Sloučenina podle nároku 4, kde Ri je skupina (elO) a X5 je atom dusíku. 11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1, 4 až 5 nebo 7 až 10, kde R5 je skupina -C (0) -Rio nebo skupina -C(0)Ci ;o) -r10. 12. Sloučenina podle nároku 11 , kde Rl0 je skupina Ar3.
    13. Sloučenina podle nároku 12, kde:
    000 0
    0 0 0 00 0 ·· ·· • 0 · · • 0 00
    00 00
    662
    R5 je skupina -C(0)-Rio a Rw je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná:
    skupinou -R9, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    atomem fluoru, atomem chloru, skupinou -N(H)-R3, kde -R5 je atom vodíku nebo skupina -C(O)R10, kde R-.o je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina, skupinou -N(R9) (Rio)/ kde R9 a R10 jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou -0-Rs, kde R5 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
    14. Sloučenina podle nároku 13 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    690b
    HO'
    N
    H
    15. Sloučenina podle nároku 13, kde Ar3 je fenylová skupina, která jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 5 atomem chloru nebo v poloze 4 skupinou -NH-R5, skupinou -N(R9) (Rio) , nebo skupinou -0-R5.
    16. Sloučenina podle nároku 15 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    CU
    HO' a
    655
    664 ···· ·· ··· · • 9 9
    99 9 9 « • · «
    99 99
    17. Sloučenina podle nároku 15 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    213m Ck
    CH3O• · » · • «
    665 • · • · • · · • · « · • · · · · • · · · ·« v · · ··· · • · · · k · ·· ·«
    18. Sloučenina podle nároku 13, kde Ar3 je fenylová skupina, která je jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 5 skupinou -R9, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a v poloze 4 skupinou -O-R5.
    19. Sloučenina podle nároku 18 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    H ···· ·« ···· * ·
    666
    690a
    695c ·· · · 4 • · 4 ·· ··
    20. Sloučenina tvoří:
    podle skupiny, kterou
    214w-l nároku 18 vybraná
    O ze
    214w-2
    O
    214w-3
    214w-4
    O 'o
    O k\ // • ·· · • ·
    C · 9 9·· • 9 · ♦ · *
    667 kde:
    R5 je skupina -C(O)-Ri0, kde Rio je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je vybrána ze sady, kterou tvoří indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a benzo[b]thiofenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícektrát substituovaná skupinou -Qi22. Sloučenina podle nároku 21, kde cyklická skupina Ar3 je ίεοοΗίηοίγίονέ skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícektrát substituovaná skupinou -Qi.
    23. Sloučenina podle nároku 22 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    • · · · • · • ·· » • · ··
    696b
    696c o
    .a s\ ····
    99 99
  9. 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9999 ·
    9 9 9 9 9 9
    99 9999
    9 9 »9 9
    669
    696d
    696e
    CH-,Ο O
    699a
    ΝΗ
    699a-l
    O·
    670
    24. Sloučenina podle nároku 22 tvoří:
    ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· · ·· vybraná ·· ···· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ···· · • · · · • ·· ·· ze skupiny, kterou
    O
    412d • · · · • · · · · · Η· C0CH3
    Ο
    550α • ·
    C(O)-Rw, fenylová
    672
    25. Sloučenina podle nároku 12, kde Rs je skupina kde Rw je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je skupina, která je substituovaná skupinou θ / \ ch2 \ / o
    26. Sloučenina podle nároku 25 vybraná ze skupiny kterou tvoří:
    • · · ·
    27.
    Sloučenina
    673 obecného vzorce VII:
    (VII) m j e 1 nebo 2;
    Ri je vybrána ze skupiny obsahující následující obecné vzorce:
    C je kruh vybraný ze sady, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, thienoskupina, pyrroloskupina, furanoskupina, thiazoloskupina, isothiazoloskupina, oxazoloskupina, isoxazoloskupina, pyrimidoskupina, imidazoloskupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina, kruh je popřípadě being jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou-Qi,·
    R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: kyanoskupina, skupina -C(0)-H, skupina -C (0)-CH2-Ti-Rh, skupina -C(O)-CH2-F, skupina -C=N-0-R9/ a • · · · • · • · · ·
    674 skupina -CO-Ar2;
    každá skupina R= je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří: skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-R9,
    skupina - -C(O)-N(R10) (R10) skupina - -S (0) 2-r9, skupina - -S (0) 2-nh-r10, skupina - -C (0) -ch2-o-r9, skupina - -C (0) C (0) -R10, skupina - -r9,
    atom vodíku, skupina -C (0) C (O)-ORio, a skupina -C (0) C (0)-N (R9) (Ri0) každá skupina TA je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -S(0)-, a skupina -S(0)2-;
    Rg je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina;
    R8 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    skupina - -C(0) -Rio, skupina - -C (0) o-r9, skupina - -C(0) -NH-R10, skupina - -s (0) 2-r9, skupina - -S (0) 2-nh-r10, skupina -C (0) -ch2-or10, skupina - -C (0) C (0)-R10, skupina -C (0) -CH2-N(R10) (Rio) , skupina · -C (0) -CH2C (0) -o-r9, skupina · -C (0) -CH2C (0) -r9,
    atom vodíku, a skupina -C (0)-C (0)-ORi0;
    každá skupina R9 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ar3 a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina • · · · · · • · · · • · · · • ·
    675 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Ri0 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3, a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Rn je nazávisle vybraná ze sady, kterou tvoří: skupina -Ar4, skupina - (CH2) i-3-Ar4, atom vodíku, a skupina -C(O)-Ar4;
    skupina R15 je vybrána ze sady, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina -OAr3, skupina -N(H)-OH, a přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -0R5, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, nebo karboxylovou skupinou;
    skupina Ar2 je nezávisle vybrána z následujících skupin, ve kterých může být jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Q, nebo fenyiovou skupinou popřípadě substituovanou skupinou Qi:
    kde každá skupina Y je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
    • · · · • · · · « · • · · » · · · « • · «
    I · · ·
    676 každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) kterým je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina S02, skupina =N-, a skupina -NH-, skupina -N(R5)-z a skupina -N(Rg)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Ar4 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) vybranou ze skupiny -0-, skupiny -S-, skupiny -S0-, skupiny S02, skupiny =N-, skupiny -NH-, skupiny -N(R5)-, a skupiny -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Qx je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina =0, hydroxylová skupina, -perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina R5, skupina -0R5, skupina -NHR5, skupina -0R9, skupina -N(R9) (Rio) , skupina -R9, skupina -C(O)-R10, a skupina q / \
    CH2 ;
    \ /
    O • ·· ·
    677 pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
    28. Sloučenina podle tvoří:
    nároku 27 skupiny, kterou
    605a
    605b vybraná ze
    605c
    605d
    605e
    OH
    N
    O
    O
    605f
    605g
    605h
    605i
    605j
    678 • · · · • · · · • ·
    679
    605m
    605η
    605ο
    605ρ
    605q ··· · • · • · · · • ·
    680 • · · · · · · • · · · · · · • · · · ···· · • · · · · · • · · · · · ·
    605t
    60ϋν
    O .Cl • · · · • ·
    619 • ·· · ·· • · · · »
    681 ·· · · • · ·· ’
    620
    621
    622
    OH
    623
    624
    625
    626
    627
    628
    629
    682 • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·
    N
    Η
    O ·· ·· · * < • · • · · · • *
    0 0
    630
    631
    632
    633
    634
    O
    635 • · · · • φ
    684
    29. Sloučenina podle nároku 27, kde m je 1 ;
    C je kruh vybraný ze sady, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, a thienoskupina, kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, aminoskupinou, skupinou -NH-R5, nebo skupinou -NH-R9, skupinou -ORi0, nebo skupinou -R9, kde skupina R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a skupina R10 je atom vodíku nebo přimá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    Ti je atom kyslíku nebo atom síry;
    R6 je atom vodíku;
    Ru je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -Ar4, skupina - (CH2) i-3-Ar4, a skupina -C(O)-Ar4;
    Ar2 je skupina (hh) ;
    Y je atom kyslíku;
    každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří fenylová skupina, naftyiová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, thiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienothienylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzotriazoiylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q2;
    každá cyklická skupina Ar4 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina, naftyiová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, nebo indolylová skupina, a jmenovaná • · · · • «
    685 cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(0)R10 nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -OR5, kde R5 je skupina -C(0)-Rio, skupina -OR9, skupina -NHR9, a skupina
    O / \ (
    \ / 0
    CK
    2’ kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde Ar3 je fenylová skupina;
    pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
    30. Sloučenina podle nároku 29, kde skupina Rg je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    skupina -C(C)-Ri0, skupina -C(O)O-R9, skupina -C (O) -CH2-ORi0, a skupina -C (O)-CH2C (O)-R9.
    31. Sloučenina podle nároku 30, kde R8 je skupina -C(O)-CH2ORio a Rio je atom vodíku nebo methylová skupina.
    32. Sloučenina podle nároku 29, kde skupina R3 je skupina
    -C (0) -Ar2.
    33. Sloučenina podle nároku 29, kde skupina R3 je skupina
    -C (O) CtL-lý-Rn.
    • · · ·
    686
    34. Sloučenina podle nároku 29, kde skupina R3 je skupina -C(0)-H.
    35. Sloučenina podle nároku 34, kde skupina Ra je vybrána ze sady, kterou tvoří:
    skupina -C(0)-Rio, skupina -C(O)O-Rg, skupina -C (0)-CH2-ORi0 a skupina -C (0)-CH2C (0)-Rg.
    36. Sloučenina podle nároku tvoří:
    vybraná ze skupiny, kterou
    OH • · · ·
    9 · · · · 0
    706 ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· · ·· «· ···· ·· ·· • · · · · • · · ·· • Λ ···· · • · · · • ·· ··
    688
    ΌΗ
    709
    710
    711
    Ο
    Ο
    921 • · · · • · · ·
    Ra je skupina skupina.
    689
    37. Sloučenina — C (0) -CH2-OR10 a podle nároku 33, kde skupina R10 je atom vodíku nebo methylová
    38. Sloučenina obecného vzorce IV:
    (IV) kde:
    m j e 1 nebo 2;
    skupina Rx je vybrána ze sady, kterou tvoří sloučeniny obecného vzorce elO-A:
    (elO-A) skupina R3 j e vybrána ze sady, kterou tvoří: kyanoskupina, skupina -C(O)-H, skupina -C (O)-CH2-T1-R11, skupina -C(O)-CH2-F, skupina -C=N-O-R9, a skupina -C0-Ar2;
    každá skupina R5 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-Rg, skupina -C(O)-N(Ri0) (Ri0) skupina -S(O)2-Rg, skupina -S (O) 2 _NH-Ri0, skupina -C (O)-CH2-O-Rg, skupina -C (O) C (O) -Rioz • · t · • · · · • ·
    690 • · · • · · · ···· • ·· · ···· ·· ·· · · · · · · skupina -R9, atom vodíku, skupina -C (O) C (O)-ORio, a skupina -C (O) C (O)-N (R9) (R10)
    Y2 je skupina H2 nebo atom kyslíku;
    každá skupina Ti je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -S(O)-, a skupina -S(O)2-;
    každá skupina R9 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina -Ar3 obsahující 1 a přímá nebo až 6 atomů rozvětvená alkylová skupina uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Ri0 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Rn je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -Ar4, skupina - (CH2) i_3-Ar4, atom vodíku a skupina -C(O)-Ar4;
    skupina Ri5 je vybrána ze sady, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina -0Ar3, skupina -N(H)-OH, a přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -OR5, hydroxylovouskupinou, skupinou -OR?, nebo karboxyiovou skupinou;
    • · · · • ·
    691 ·’· * • · · · · · • · · · · · · každá skupina R21 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina
    obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    skupina Ar2 je nezávisle vybraná z následujících skupin, ve kterých může být jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Qi nebo fenylovou skupinou popřípadě substituovanou skupinou by Qi:
    kde každá skupina Y je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
    každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu), mezi které patří skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina SO2, skupina =N-, a skupina -NH-, skupina -N(R5)-, a skupina -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q2;
    každá skupina Ar4 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, a heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) vybranou ze sady, kterou tvoří skupina -0-, skupina
    692
    -S-, skupina -S0-, skupina S02, skupina =N-, skupina -NH-, skupina -N(R5)-, a skupina -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina =0, hydroxylová skupina, -perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina R5, skupina -0R5, skupina -NHR5, skupina —ORg, skupina -N(Rg) (R10) , skupina -Rg, skupina -C(O)-R10, a skupina θ / \
    CH2 ;
    \ / pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
    39. Sloučenina obecného vzorce V:
    (V) m je 1 nebo 2;
    693 skupina Ri je:
    skupina R3 je vybrána ze sady, kterou tvoří: kyanoskupina, skupina -C(O)-H, skupina -C (O)-CH2-Ti-Rn, skupina -C(O)-CH2-F, skupina -C=N-O-R9, a skupina -CO-Ar2;
    každá skupina R5 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(0)0-R9, skupina -C(O)-N(Ri0) (Rio) skupina -S(O)2-R9, skupina -S (O) 2-NH-R10, skupina -C (O) -CH2-O-Rg, skupina -C (0) C (0) -Rio, skupina -Rg, atom vodíku, skupina -C (O) C (O)-ORio, a skupina -C (O) C (O)-N (R9) (Rw) skupina Y2 je skupina H2 nebo atom kyslíku;
    každá skupina Ti je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -S(0)-, a skupina -S (0)2-;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří skupina -Ar3 a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě
    694 substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Ri0 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3, a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Rn je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -Ar4, skupina - (CH2) i_3-Ar4, atom vodíku, a skupina -C(O)-Ar4;
    skupina R45 je vybrána ze sady, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina -OAr3, skupina -N(H)-OH, a přímá nebo rozvětvená -Oalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná with skupinou -Ar3/ skupinou -CONH2, skupinou -ORs, hydroxylovou skupinou, skupinou -0R9, nebo karboxylovou skupinou;
    každá skupina R21 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    skupina Ar2 je nezávisle vybraná z následujících skupin, ve kterách může být jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný skupinou -Qi nebo fenylovou skupinou popřípadě substituovanou skupinou Qi:
    <hh> xX) (ii)
    -X fv
    695 kde každá skupina Y je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
    každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů .v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu), mezi které patří skupina -0-, skupina — S —, skupina -S0-, skupina SO2, skupina =N-, a skupina -NH-, skupina -N(R5)-, a skupina -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Ar4 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoři arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, a heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu) vybranou ze sady, kterou tvoří skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina S02, skupina =N-, skupina -NH-, skupina -N(R5)-, a skupina -N(R9)-, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qlz· každá skupina Q: je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina =0, hydroxylová skupina, -perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina Rs, skupina -0R5, skupina -NHR5, skupina -0R9, skupina -N(R9) (Rio) , skupina -R9/ skupina -C(0)-Rio, a skupina ch2;
    \ / o
    0 0 0 0 • · · · ·· « 00 · 0 0 ·· 000 000
    00 0 0 0 0 · 00 00
    696 pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3;
    pod podmínkou, že pokud:
    m je 1 ;
    Ris je hydroxylová skupina;
    R2x je atom vodíku; a
    Y2 je atom kyslíku a R3 je skupina -C(O)-H, potom skupina R5 nemůže být:
    skupina -C(O)-R10, kde skupina R10 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q3, 4-(karboxymethoxy)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenylová skupina, nebo skupina -C(O)-ORg, kde Rg je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná skupinou -Q2; a pokud
    Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (0) -CH2-Ti~Rn, T: je atom kyslíku, a Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je .5-(1(4-chlorfenyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl) skupina, potom skupina R5 nemůže být:
    atom vodíku;
    skupina -C(O)-R1O, kde Ri0 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, fenylová skupina, 4-(karboxymethylthio)fenylová skupina, 4-(karboxyethylthio)fenylová skupina, 4-(karboxyethyl)fenylová skupina, 4(karboxypropyl)fenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2• · · ·
    697 pyridylová skupina, N-(4-methylpiperazino)methylfenyiová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde R9 je isobutylová skupina nebo skupina -CH2-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
    a pokud Rn je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5—(l — fenyl-3-trifluormethyl)pyrazolylová skupina nebo 5-(1-(4-chlor2-pyridinyl)-3-trifluormethyl)pyrazolylová skupina, potom skupina R5 nemůže být:
    skupina -C(O)-OR9, kde R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
    a pokud Ru je skupina Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 5-(1-(2pyridyl)-3-trifluormethyl)pyrazolyl) skupina, potom skupina R2 nemůže být:
    skupina -C(O)-Ri0, kde skupina R40 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, nebo skupina -C(O)-OR9, kde skupina R9 je skupina -CH2-Ar3, a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, nesubstituovaná by skupinou -Q2; a pokud
    Y2 je atom kyslíku, R3 je skupina -C (0)-CH2-T2-R2,, T- je atom kyslíku, a Ru je skupina -C(0)-Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 2,5-dichlorfenyiová skupina, potom skupina R5 nemůže být:
    skupina -C(O)-Ri0, kde skupina R10 je skupina -Ar3 a cyklická skupina Ar3 je 4-(dimethylaminomethyl)fenylová skupina, 4-(Nmorfolinomethyl)fenylová skupina, 4-(N-methylpiperazino)methyl)fenylová skupina, 4-(N-(2-methyl)imidazolylmethyl)fenylová skupina, 5-benzimidazolylová skupina, 5-benzotriazolylová skupina, N-karboethoxy-5-benzotriazolylová skupina, N-karboethoxy-5-benzimidazolylová skupina, nebo • Μ» e · · · · · ··· ·
    698 skupina -C(O)-OR9, kde cyklická skupina Ar3 je skupinou-Qi; a pokud skupina R9 je skupina -CH2-Ar3, a fenylová skupina, nesubstituovaná by
    Y2 je skupina H2, skupina R3 je skupina -C (O) -CH2-Ti-Rn, Ti je atom kyslíku, a Rn je skupina -C(O)-Ar4, kde cyklická skupina Ar4 je 2,5-dichlorfenylová skupina, potom skupina R5 nemůže být:
    skupina -C (O)-CR9, kde skupina R9 j e skupina -CH2-Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina;
    a pokud:
    m je 1 ;
    skupina Rw je hydroxylová skupina; skupina R2i je atom vodíku; a skupina R3 je:
    skupina -C(O)-H, skupina -CO-Ar2, kde Y je atom kyslíku; nebo skupina -C (O)-CH2-Ti-Rn, kde Ti je atom kyslíku nebo atom síry a Rn je skupina -(CH2)-Ar4;
    skupina R5 není skupina -S (O) 2-R9, kde R9 je methylová skupina; nebo skupina -C(O)-R10, kde Rw je alkylová skupina obsahující 2 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina;
    40. Sloučenina podle nároku 27 nebo 39 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    .COOH
    H
    CHO • · · · • · · · · · • ·
    699 • ·· · · · · · • · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · · · · · • ·· · · · · *
    41. Sloučenina podle nároku 38 nebo 39 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    223b
    223e
    226e
    700
    227e
    307a
    307b
    429
    820b
    823b
    823e
    99 9999 • 9 9
    9 9 9 • 9 9 • 9 ·
    9» · • 9 99
    9 9 9
    9 9 9
    999 9 9
    9 9 9
    99 9· • · · · • ·
    826e
    827e
    907a
    907b
    1029 o
    42. Sloučenina kterou tvoří:
    214c podle nároku 38 nebo 39 vybraná ze skupiny
    217c
    CH O Cl
    o.
    H O cVxA
    257
    265
    280 • ·
    Η
    281 • · · · • ·
    287 • · · ·· · · ·
    404
    405
    406
    407
    704
    409 > · · · ·· ···· • · < ·· · · • ·
    706
    419
    420
    422
    423
    424
    HO'
    O
    425 • · · · • ·
    OH .Η • · · · • · • · · · • · • · • · · ·
    441
    442
    443
    444
    445 • · • a · ·
    446 • · · · • · • a · · • ·
    447
    448
    449
    450
    451
    0 ·
    452
    453
    454
    455
    456
    71 1
    0 0 0 0 • 0
    0 0 0 0 0 0 0 0 ·
    0 0 · 0 · ·
    0 0 0
    0 0 0 0
    457 • · · · • · · · • · • · ···· ·· • · · · · · ί • · · · · · · • · · · ···· • · · · · 4 ·· · ·· ··
    458
    459
    460
    462
    712
    Ο
    CH
    Η
    CH
    Η
    OH
    Η
    F
    OH
    Η
    463 • · · · · I ·· ··
    713
    464
    465
    466
    467
    4 68
    O
    469
    470
    471
    472
    473
    474 • 9 · 9
    9 9
    9 9 9 9
    475 ····
    0· ····
    481s
    482
    482s
    483
    716
    00 ·· • · · · • · 00
    0 00 0 0 ·
    0 0 0
    00 · *
    484 • · · · • · • · · · • ·
    718
    O • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·
    719
    814c
    O
    817c
    O
    CH O Cl
    817d
    817e
    880
    H O,
    Χγ-ΑΑ
    O
    881 • ·· · • · · · • · • ·
    1004
    1005
    100 6
    1007
    721
    O ·· · · · • · · • · · ·
    1008 ·· · ·
    722
    1009
    1010
    1011 o
    H °cAnA<h ηΎ
    1012 ν'νΎ Ύ
    H CXjK
    O^N
    H
    OH
    H
    O
    1013 • · ··· · • ·
    723 ··«·
    1015
    1016
    1017
    1018
    1019 φφ φ φ φ φ φ φφφ • φφφφ φ φ · φ φ φ φ φ
    724 φφφφ
    V4 ΦΦΦΦ • · · • φ φ • φφφ • · · φ φφ
    1020
    1022
    1023
    1024
    1025 • · · · • · • · · · • · • · · · · · to to to to · · • to · · to to ···
    1026
    1030
    1031
    1032
    Ν-γ1
    H o
    CH
    H
    1033 • · · · • ·
    1034
    1035
    1036
    1037
    726
    Η Ο o
    OU Λο “1 1 f Η v
    Ú0 Λ Ν 'Λ I Γ , Η °cVn^y
    ΟΗ
    Η
    Ο
    03 Λ
    ΟΗ
    Η
    1038 • · · · • · • ·
    727
    1039
    1040
    1042
    O
    1043 • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
    728
    1044
    1045
    1046
    1047 o
    1048
    729
    1049
    1050
    1051
    1052 • · · ·
    1053 • · · · • · • · · · • ·
    730
    1054
    1055
    1056
    O
    1057
    F
    1058
    731
    1059
    1060
    1061
    1062
  10. 10 63 • · · · • ·
    Cl
    1064 • · · · • · • · · · • · • · ·· ··
    1065 o
    1066
    Cl
    H3C
    1067
    1068
    1069 • · · · • · • · · · • ·
    733
    1070
    1071
    1072
    1073
    1074
    BjC i
    H
    O
    Λ :Ύ
    OH
    Η » · · » · « ··· ·
    Ο Η °ΟΛΝΛγΗ
    1075 • · · · · · * · ··· · <
    • · « • · · ·
    1076
    1077
    1079
    1080 • · · · • · · · • · • · · · ·· · ·
    735
    1081
    1081s
    1082
    1083
    1082s o
    1084
    1085
    1086
    1087
    1088
    736
    HjC o
    ·· · · • 9 9
    9 9 9
    99 9 · · • · ·
    9 9 9 9 • · · · ·· φφφφ
    737
    1089
    1090
    1091
    1093 o
    ΦΦ ·· • φ * φ • φ φ · ·· · · · • · φ φφ φφ
    1094 • · ·φφ ·
    738
    1095 φφφφ
    ΦΦΦ 9 Φ · • Φ Φ Φ • · · • ΦΦ
    Φ» ΦΦ • · Φ Φ
    Φ Φ Φ· • ·ΦΦ Φ « Φ « Φ • Φ Φ·
    109 6
    1097
    1098 ο
    Ύ
    λ.
    Ο Ν
    Ο
    Ο
    Ο
    1099 • · • · skupiny, ···· • · · · · ·
    43. Sloučenina kterou tvoří:
    421
    427
    428
    1021
    1027
    1028
    0 0·0
    740
    44. Sloučenina podle nároku 39, kde:
    m je 1;
    Ti je atom kyslíku nebo atom síry;
    R2i je atom vodíku nebo methylová skupina;
    Ar2 je skupina (hh);
    Y je atom kyslíku;
    každá cyklická skupina Ar3 je nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, benzimidazoiylová skupina, thienothienylová skupina, imidazolylová skupina, thiadiazolyiová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, pyridylová skupina, benzofuranylová skupina, a indolylová skupina a jmenovaná cyklická skupina je jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q2;
    každá cyklická skupina Ar4 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří fenylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridinylová skupina, oxazolylová skupina, naftylová skupina, pyrimidinylová skupina, a thienylová skupina a jmenovaná cyklická skupina je jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří aminoskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, skupina -R9, skupina -NH-R5, kde R5 je skupina -C(O)Rio nebo skupina -S(O)2-R9, skupina -OR5, kde R5 je skupina -C(0)-Rio, skupina -OR9, skupina -NHR9, a skupina 0 / \ ch2, \ / o • · · · • ·
    741 kde každá skupina R9 a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina;
    pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
    45. Sloučenina podle nároku 44 , kde skupina Ra je skupina -C(0) -Ar2. 46. Sloučenina podle nároku 44 , kde skupina Ra j e skupina -C(0) CH.-Tt-Rh. 47 . Sloučenina podle nároku 44 , kde skupina Ra je s kupina -C(O) -H. 48 . Sloučenina podle ktréhokoli z nároků 27, 29 až 35, 37 až 39 nebo 44 až 47, kde skupina R5 je skupina -C (0) Rio nebo skupina -C(O)C(' 0) Rio · 49. Sloučenina podle nároku 48, kde skupina Rio je skupina Ar3. 50. Sloučenina podle nároku 49,
    kde:
    skupina R5 je skupina -C(O)-Ri0 a skupina Ri0 je skupina Ar3, kde cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná:
    skupinou -R9, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    atomem fluoru, atomem chloru, skupinou -N(H)-R5, kde -R5 je atom vodíku nebo skupina C(0)-Rio, kde Rio je a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina
    742 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde skupina Ar3 je fenylová skupina, skupinou -N(R9)(R10), kde skupina Rg a R10 je nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinou -O-R5, kde R5 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
    51. Sloučenina podle nároku 50 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    • · · · • ·
    743
    912
    913
    HO
    O
    O
    OH
    H
    916 • ·
    744
    52. Sloučenina podle nároku 50, kde skupina Ar3 je fenylová skupina, která jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 5 atomem chloru nebo v poloze 4 skupinou -NH-R5, skupinou -N(Rg) (R10) , nebo skupinou -O-R5.
    53. Sloučenina podle nároku 52 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    O
    MeO
    Cl • · · · • · • · · · • ·
    9 9 9 · • · • ·· · ···· • · · · ···· • ·· · · · ···· · • · · · · · · • ··· ····
    54. Sloučenina podle nároku 52 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    55. Sloučenina podle nároku 50, kde skupina Ar3 je fenylová skupina, která je jednou nebo vícekrát substituovaná v poloze 3 nebo v poloze 5 skupinou -R9, kde R9 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a v poloze 4 skupinou -O-R5.
    56. Sloučenina podle nároku 55, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    • · · · · · • ·
    747 • ·· • · • · · · • · · · ·· · · ·
    671
    684
    689b
    691a o
    • ·
    748
    57. Sloučenina podle nároku 55, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    HO
    Me
    O • · • ·· · · · · · • · · · ····
    749
    58. Sloučenina podle nároku 49, kde:
    skupina Rs je skupina -C(0)-Rio, kde Rio je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je vybrána ze sady, kterou tvoří indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thienylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a benzo[b]thiofenylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi.
    59. Sloučenina podle nároku 58 tvoří:
    vybraná ze skupiny, kterou
    60. Sloučenina podle nároku 58, kde cyklická skupina Ar3 je isochinolylová skupina, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Q3.
    61. Sloučenina podle nároku 60, kde sloučeninou je:
    9··
    750
    63. Sloučenina podle nároku 49, kde skupina R5 je skupina -C(O)-Rioz kde Rio je skupina Ar3 a cyklická skupina Ar3 je fenylová skupina, substituovaná skupinou O / \
    CH, \ /
    O ··»· » · »999 • ·
    751
    Sloučenina podle nároku 63, kde sloučeninou je:
    Sloučenina podle nároku kde sloučeninou je:
    63,
    66. Farmaceutický prostředek vyznačuj i tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z 65 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    c í se nároků 1 až
    67. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 65 pro přípravu léku pro použití při léčbě nebo prevenci onemocnění, mezi které patří osteoartritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, syndrom respirační úzkosti, infekční hepatitida, glomeralonefritida, revmatická artritida, systemická lupus erythematosa, skleroderma, chronická thyroiditida, Graveova choroba, autoimunní gastritida, na insulinu závislá diabetes mellitus (Type I), autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, zánětlivé choroby vnitřností, Crohnova choroba, vředový zánět tračníku, mnohonásobná sklerosa, psoriasa, lichenplanus, choroby transplantát vs. hostitel, akutní dermatomyositida, ekzém, primární cirhosa, zánět živnatky, Bohcetova choroba, akutní aplazie, aplastická anemie, amyotrofní laterální sklerosa, nefrotický syndrom, osteoporosa, vícenásobné myeloma-kostní ···· • b ···· • « ·· • b ·· • · · · • · ·· • ···· · • · · b·
    752 poruchy, akutní myelogenní leukemie, chronická myelogenní leukemie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom, vícenásobný myelom, sepse, septický šok, Shigellosa, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozková ischemie nebo ischemie myokardu.
    68. Použití podle nároku 67, kde onemocnění jsou vybrána ze skupiny, kterou tvoří osteoarthritida, akutní pankreatitida, revmatoidní arthritida, zánětlivé choroby vnitřností, vředový zánět tračníku, Crohnova choroba, hepatitida, syndrom respirační úzkosti, glomerulonefritida, diabetes mellitus závislý na inzulinu (type 1) , mladický diabetes, psoriasa, choroby transplantát Alzeheimerova choroba.
    vs. hostitel, hepatitida, nebo
    69. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 65 pro přípravu léků pro použití při léčbě nebo prevenci onemocnění vybraných ze skupiny, kterou tvoří Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozková ischemie, myorardiální ischemie, svalová atrofie páteře, vícenásobná sklerosa, encefalitida spojená s AIDS, encefalitida spojená s HIV, stárnutí, vypadávání vlasů, nebo neurologická poškození způsobená úderem.
    70. Použití podle nároku 69, kde onemocněním je Alzeheimerova choroba.
    71. Způsob přípravy N-acylaminosloučeniny vyznačuj Ιοί se tím, že zahrnuje krok:
    a) míšení karboxylové kyseliny N-alloc chráněným aminem v přítomnosti inertního rozpouštědla, trifenylfosfinu, nukleofilního lapače, a tetrakistrifenylfosfinpalladia (0) při teplotě místnosti pod inertní atmosférou; a
    b) přidání HOBT a EDC ke směsi z kroku a) ; a popřípadě popřípadě zahrnuje další krok:
    ····
    753
    c) hydrolýzu směsi z kroku b) v přítomnosti roztoku obsahujícího kyselinu a vodu, kde směs z kroku b) se popřípadě zahustí.
    72. Způsob podle nároku 71 vyznačující se tím, že inertním rozpouštědlem je dichlormethan, dimethylformamid nebo směs dichlormethanu a dimethylformamidu.
    73. Způsob podle nároku 71 vyznačující se tím, že nukleofilním lapačem je dimedon, morfolin, trimethylsilyldimethylamin nebo kyselina dimethylbarbiturová.
    74. Způsob podle nároku 73 vyznačující se tím, že nukleofilním lapačem je trimethylsilyldimethylamin nebo kyselina dimethylbarbiturová.
    75. Způsob podle nároku 73 vyznačující se tím, že inertním rozpouštědlem je dichlormethan, dimethylformamid nebo směs dichlormethanu a dimethylformamidu.
    76. Způsob podle nároku 75 vyznačující se tím, že nukleofilním lapačem je kyselina dimethylbarbiturová.
    77. Způsob podle nároku 76 vyznačující se tím, že roztok obsahuje kyselinu trifluoroctovou v množství 1 až 90 % hmotnostních.
    78. Způsob podle nároku 77 vyznačující se tím, že roztok obsahuje kyselinu trifluoroctovou v množství 20 až 50 % hmotnostních.
    79. Způsob podle nároku 76 vyznačující se tím, že roztok obsahuje kyselinu chlorovodíkovou v množství 0,1 až 30 % hmotnostních.
    80. Způsob podle nároku 79 vyznačující se tím, že roztok obsahuje kyselinu chlorovodíkovou v množství 5 až 15 % hmotnostních.
    754
    81. Způsob podle vyznačuj ící obecný vzorec VIII;
    (VIII) kteréhokoli z nároků 71 až 80 se tím, že N-acylaminosloučenina má
    R.2
    H skupina Rx je vybrána ze sady obsahující následující obecné vzorce:
    (elo;
    (eli)
    Rs-h'
    H (el2) (w2:
    (yi)
    755
    C je kruh vybraný ze sady, kterou tvoří benzoskupina, pyridoskupina, thienoskupina, pyrroloskupina, furanoskupina, thiazoloskupina, isothiazoloskupina, oxazoloskupina, isoxazoloskupina, pyrimidoskupina, imidazoloskupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina, kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, aminoskupinou, nebo skupinou -NH-R9;
    skupina R2 je:
    o
    9 9
    756 m je 1 nebo 2;
    každá skupina R5 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -C(0)-Rio, skupina -C(O)O-R9, skupina -C(O)-N(Ri0) (Rio) skupina -S(O)2-R9, skupina -S (O) 2-NH-Ri0, skupina -C (O) -CH2-O-R9, skupina -C (O) C (O)-Ri0, skupina -R9, atom vodíku, skupina -C (O) C (O)-ORi0, a skupina -C (O) C (O)-N (R9) (Ri0)
    X5 je skupina CH nebo atom dusíku;
    Y2 je skupina H2 nebo atom kyslíku;
    X7 je skupina -N(R8)- nebo skupina -O-;
    R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina;
    R3 je vybrána ze sady, kterou tvoří: skupina -C(O)-Ri0, skupina -C(O)O-R9, skupina -C (O) -N (H) -Ri0, skupina -S (O) 2-R9, skupina -S (O) 2-NH-R10, skupina -C (O)-CH2-ORi0, skupina -C (O) C (O)-Ri0; skupina -C (O) -CH2N (R10) (Rio) skupina -C (O)-CH2C (O)-O-R9, skupina -C (O) -CH2C (O) -Rg, atom vodíku, a skupina -C (O)-C (O)-ORi0;
    • · · ·
    757 každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina -Ar3 obsahující 1 a přímá nebo až 6 atomů rozvětvená alkylová skupina uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    každá skupina Ri0 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar3 a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě nenasycená;
    skupina R13 je vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar3, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar3, skupinou -CONH2, skupinou -0R5, hydroxylovou skupinou, skupinou -ORg, nebo karboxylovou skupinou;
    každá skupina R5i je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina R9, skupina -C(Q)-Rg, skupina -C (0)-N (H)-R9, nebo všechny skupiny RSi společně tvoří nasycený čtyřčlenný až osmičlenný uhlíkatý kruh nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu -0-, skupinu -S-, nebo skupinu -NH-;
    každá skupina R21 je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    každá skupina Ar3 je cyklická skupina nezávisle vybraná ze sady, kterou tvoří arylová skupina, která obsahuje 6, 10, 12, nebo 14 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 3 kruhy, jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje nejméně jeden heteroatom (skupinu), mezi které patří skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina S02, skupina =N-, a skupina -NH-, • ·· · • · ··· ·
    758 jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb, jmenovaná heterocyklická skupina popřípadě obsahuje jeden nebo více aromatických kruhů, a jmenovaná cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -Qi;
    každá skupina Qi je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, kyanoskupina, skupina =0, hydroxylová skupina, -perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina Rs, skupina -0R5, skupina -NHR3, skupina -0R9, skupina -N(R9) (Rio) / skupina -Rg, skupina -C(O)-R:0, a skupina o / \
    CH2, \ / pod podmínkou, že pokud skupina -Ar3 je substituovaná skupinou Qi, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar3, jmenované další skupiny -Ar3 nejsou substituované jinou skupinou -Ar3.
    82. Způsob podle kteréhokoli z nároků 71 až 80 vyznačující se tím, že N-alloc chráněným aminem je:
    kde:
    skupina R5i je nezávisle vybrána ze sady, kterou tvoří skupina Rg, skupina -C(O)-Rg, skupina -C (O)-N (H)-Rg, nebo všechny skupiny R51 společně tvoří čtyřčlenný až osmičlenný uhlíkatý kruh nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu -0-, skupinu -S-, nebo skupinu -NH-.
    • ·· · • « · · · ·
    759 • · » · « ··· ·
    83. Způsob podle kteréhokoli z nároků 71 až 80 vyzná čujici se tlm, že skupina Rx je:
    (A-elO) n
    O'
    84. Způsob č u j lei podle kteréhokoli z nároků 71 se t i m , že skupina Rx je:
    až 80 vyzná
CZ0190698A 1995-12-20 1996-12-20 N-Acylaminoslouceniny jako inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ298171B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,641 US6008217A (en) 1995-12-20 1995-12-20 Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US08/598,332 US5874424A (en) 1995-12-20 1996-02-08 Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US08/712,878 US5985863A (en) 1996-09-12 1996-09-12 Compositions and methods for decreasing IGIF and IFN-γ production by administering an ICE inhibitor
US3149596P 1996-11-26 1996-11-26
US08/761,483 US6204261B1 (en) 1995-12-20 1996-12-06 Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ190698A3 true CZ190698A3 (cs) 1998-10-14
CZ298171B6 CZ298171B6 (cs) 2007-07-11

Family

ID=27534345

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030411A CZ300171B6 (cs) 1995-12-20 1996-12-20 N-Acylaminoslouceniny jako inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1beta, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
CZ0190698A CZ298171B6 (cs) 1995-12-20 1996-12-20 N-Acylaminoslouceniny jako inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030411A CZ300171B6 (cs) 1995-12-20 1996-12-20 N-Acylaminoslouceniny jako inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1beta, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
US (7) US6204261B1 (cs)
EP (3) EP2295442A3 (cs)
JP (3) JP4205762B2 (cs)
KR (1) KR100561504B1 (cs)
CN (1) CN1229412A (cs)
AP (4) AP0202538A0 (cs)
AU (1) AU735075B2 (cs)
BG (2) BG108927A (cs)
BR (2) BRPI9612258B8 (cs)
CA (1) CA2239904C (cs)
CZ (2) CZ300171B6 (cs)
GE (1) GEP20022638B (cs)
IL (2) IL124850A0 (cs)
IN (1) IN182290B (cs)
IS (1) IS4771A (cs)
MX (1) MX9805016A (cs)
NO (1) NO326882B1 (cs)
NZ (2) NZ518094A (cs)
PL (1) PL190736B1 (cs)
SK (1) SK287195B6 (cs)
TR (3) TR200201218T2 (cs)
UA (1) UA66337C2 (cs)
WO (1) WO1997022619A2 (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6531467B2 (en) 1996-09-12 2003-03-11 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of inflammation using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6610683B2 (en) 1996-09-12 2003-08-26 Idun Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infectious disease using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
EP0946502B1 (en) 1996-10-11 2002-12-18 Warner-Lambert Company Sulfonamide interleukin-beta converting enzyme inhibitors
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
PL332704A1 (en) * 1996-10-11 1999-09-27 Warner Lambert Co Sulphonamide-group substituted derivatives of aspartic acid as inhibitors of an interleukin-1beta transforming enzyme
ATE346085T1 (de) 1996-12-06 2006-12-15 Vertex Pharma Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
EP1466921A1 (en) * 1996-12-06 2004-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
FR2766188B1 (fr) * 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
JP4499917B2 (ja) 1998-03-09 2010-07-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターとしての１，２−ジアゼパン誘導体
KR100898094B1 (ko) 1998-03-19 2009-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제의 억제제
FR2777279B1 (fr) * 1998-04-08 2004-08-13 Hoechst Marion Roussel Inc Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide
FR2777889B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-09 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
FR2777888B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments
US6197750B1 (en) * 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6544951B2 (en) 1998-07-02 2003-04-08 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US7053056B2 (en) * 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6177565B1 (en) 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
US6559304B1 (en) * 1998-08-19 2003-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for synthesizing caspase inhibitors
US6703500B2 (en) * 1998-08-19 2004-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors
US6201118B1 (en) 1998-08-19 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
FR2802927B1 (fr) * 1999-12-28 2002-03-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de diazepine carboxamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et leur nouvelle utilisation
US6790989B2 (en) 2000-01-13 2004-09-14 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6515173B1 (en) 2000-01-13 2003-02-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
AU2001259758A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
IL153422A0 (en) * 2000-06-15 2003-07-06 Smithkline Beecham Corp Method for preparing a physiologically active il-18 polypeptide
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ZA200304059B (en) * 2000-12-28 2004-07-06 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 inhibitors.
AU2002219555B2 (en) * 2000-12-28 2006-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. VLA-4 Inhibitors
DK1355668T3 (da) * 2001-01-29 2008-05-05 Serono Lab Anvendelse af IL-18 inhibitorer til behandling og/eller forebyggelsen af hjertesygdom
US20030096737A1 (en) 2001-04-19 2003-05-22 Anita Diu-Hercend Caspase inhibitors and uses thereof
MXPA04003215A (es) * 2001-10-04 2005-01-25 Johnson & Johnson Derivados de triazapina como agentes neurotroficos.
US6821993B1 (en) 2001-10-04 2004-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazepine derivatives as neurotrophic agents
AU2003238948A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Caspase-1 inhibitors and methods for their use
IL165986A0 (en) 2002-06-28 2006-01-15 Vertex Pharma Isoquinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2004047864A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Advanced Biotherapy, Inc. Treatment of skin diseases
CN100366612C (zh) 2002-12-20 2008-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 4-氧代-3-(1-氧代-1h-异喹啉-2-基乙酰氨基)-戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
EP1650205B1 (en) 2003-07-24 2012-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclohexanecarboxylic acid compound
US20050124684A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-09 Ying Du 5-(hydroxymethyl) furfural and derivatives as inhibitors of TNFalpha and IL-1beta production
AU2004275821A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid
WO2005117846A2 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
JP2007513092A (ja) * 2003-12-01 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｉｃｅ阻害剤を使用する感染性疾患の処置
CN100441186C (zh) * 2003-12-03 2008-12-10 和记黄埔医药企业有限公司 伪石蒜碱的医药用途
EP2784090A1 (en) * 2004-02-26 2014-10-01 Baylor Research Institute Compositions for the treatment of systemic onset juvenile idiopathic arthritis
CA2557645C (en) * 2004-02-27 2013-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EP2399916B1 (en) * 2004-03-12 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors
JP2007534689A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー サイトカイン阻害物質としての三置換尿素類
CN102362867A (zh) 2004-05-15 2012-02-29 沃泰克斯药物股份有限公司 使用ice抑制剂治疗癫痫发作
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0515323D0 (en) * 2005-07-26 2005-08-31 Electrophoretics Ltd Mass labels
DE102005048293A1 (de) * 2005-10-08 2007-04-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Retardformulierung für Pralnacasan
EP1826199A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-29 Technische Universität Wien Modified amino acids
US20100099845A1 (en) * 2006-09-15 2010-04-22 University Of Utah Research Foundation Protected enantiopure trifluorothreonines and methods of making and using same
JP2010535167A (ja) 2007-08-03 2010-11-18 サノフィ−アベンティス カスパーゼイメージングプローブ
CN102065893A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 萨可德公司 Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送
US9365612B2 (en) 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
EP2848696A1 (en) 2013-09-13 2015-03-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Caspase-1 imaging probes
ES2693718T3 (es) * 2013-11-06 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de piridina sustituidos útiles como inhibidores de GSK-3
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
JP2018504431A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのチエノピリミジノン
HK1248220A1 (zh) 2015-02-05 2018-10-12 Forma Therapeutics, Inc. 喹唑啉酮和偶氮喹唑啉作为泛特丁胺蛋白酶7抑制剂
HK1248221A1 (zh) 2015-02-05 2018-10-12 Forma Therapeutics, Inc. 异噻唑啉酮类，吡唑并嘧啶酮类和吡咯并嘧啶酮作为泛蛋白特异性蛋白酶7抑制剂
EP3330256B1 (en) * 2015-07-07 2021-06-16 Shionogi & Co., Ltd. HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING TrkA-INHIBITING ACTIVITY
SG11201806302RA (en) 2016-02-05 2018-08-30 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
CN110383066B (zh) 2016-12-09 2023-03-31 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
MX2022015207A (es) 2020-06-10 2023-02-13 Aligos Therapeutics Inc Compuestos antivirales para tratar infecciones por coronavirus, picornavirus, y norovirus.
WO2022103960A1 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 Inipharm, Inc. Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof
EP4366831A4 (en) 2021-07-09 2025-06-11 Aligos Therapeutics, Inc. ANTI-VIRAL COMPOUNDS
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
AU2023206890A1 (en) 2022-01-12 2024-08-22 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5985863A (en) * 1996-09-12 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for decreasing IGIF and IFN-γ production by administering an ICE inhibitor
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US4276298A (en) 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4337346A (en) * 1978-11-02 1982-06-29 Sumitomo Chemical Company, Limited α-Hydroxyaldehyde and a process for preparing the same
US4369183A (en) 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4499295A (en) 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4584397A (en) 1983-05-09 1986-04-22 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
IL72523A (en) * 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4968607A (en) 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5081228A (en) 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5008245A (en) 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
EP0471756B1 (en) 1989-05-04 1997-10-29 Sanofi Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof
CA2021660A1 (en) 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
AU6712790A (en) 1989-10-05 1991-05-16 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catheter device with insertion stop means
AU7775991A (en) 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
WO1991018903A1 (en) 1990-05-25 1991-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyridazine compounds
US5199980A (en) 1990-09-21 1993-04-06 Multicolor Specialties, Inc. Polyurethane-based water-in-water multicolor paint and method for making
IL99527A (en) 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
EP0504938A3 (en) 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
EP0533350B1 (en) 1991-08-16 1999-05-26 Merck & Co. Inc. DNA encoding precursor interleukin 1B converting enzyme
US5278061A (en) 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
DE69133354T2 (de) 1991-08-30 2004-11-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Interleukin 1-beta protease und ihre inhibitoren
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
ATE169224T1 (de) 1992-02-21 1998-08-15 Merck & Co Inc Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin- 1-g(b)-konvertierenden enzyms
WO1993025694A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Inhibitors of ced-3 and related proteins
WO1993025685A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Cloning and characterization of the cell death genes ced-3 and ced-4
WO1993025683A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology A gene which prevents programmed cell death
CA2136981A1 (en) 1992-06-24 1994-01-06 Andrew D. Howard Dna encoding precursor interleukin 1.beta. converting enzyme
DE69319432T2 (de) 1992-07-31 1998-10-29 Pfizer Peptide aus Derivaten der 4-Amino-2.2.-Difluoro-3-Oxo-1.6-Hexandisäure als Wirkstoffe gegen Entzündungen
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
TW494094B (en) 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US5462939A (en) 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
JPH0725887A (ja) 1993-06-04 1995-01-27 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
EP0628550B1 (en) 1993-06-08 1998-02-25 Sanofi Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
WO1995000160A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
US5866545A (en) 1993-08-13 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5508262A (en) 1993-12-15 1996-04-16 University Of South Florida Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of acute pancreatitis
ATE254111T1 (de) 1994-03-31 2003-11-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate als interleukin inhibitoren
AU705321B2 (en) 1994-04-29 1999-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Halomethyl amides as IL-1beta protease inhibitors
CH688319A5 (fr) 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
US5552400A (en) 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
JP2882756B2 (ja) 1994-10-12 1999-04-12 昭和高分子株式会社 脂肪族ポリエステル組成物からなる延伸中空成形体
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
TW394764B (en) 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases

Also Published As

Publication number Publication date
EP2083014A2 (en) 2009-07-29
CN1229412A (zh) 1999-09-22
US20050143436A1 (en) 2005-06-30
EP2083014A3 (en) 2010-01-06
CZ298171B6 (cs) 2007-07-11
HK1089435A1 (zh) 2006-12-01
AP0202539A0 (en) 1998-06-20
NO326882B1 (no) 2009-03-09
NZ326610A (en) 2000-08-25
US20030225269A1 (en) 2003-12-04
PL328527A1 (en) 1999-02-01
BR9612258B1 (pt) 2011-05-31
MX9805016A (es) 1998-09-30
JP4205762B2 (ja) 2009-01-07
US6423840B1 (en) 2002-07-23
IN182290B (cs) 1999-03-06
GEP20022638B (en) 2002-02-25
WO1997022619A2 (en) 1997-06-26
US20110178069A1 (en) 2011-07-21
TR200201217T2 (tr) 2002-12-23
EP2295442A2 (en) 2011-03-16
BRPI9612258B1 (cs) 2011-05-31
AP0202540A0 (en) 1998-06-20
WO1997022619A3 (en) 1997-10-16
US8119631B2 (en) 2012-02-21
EP2295442A3 (en) 2011-04-06
CZ300171B6 (cs) 2009-03-04
TR200201216T2 (tr) 2002-09-23
KR20040096550A (ko) 2004-11-16
NO982597D0 (no) 1998-06-05
BG64465B1 (bg) 2005-03-31
IS4771A (is) 1998-06-12
AP2002002540A0 (en) 2002-06-30
BRPI9612258B8 (pt) 2018-04-17
NZ518094A (en) 2004-01-30
US7790713B2 (en) 2010-09-07
BG102624A (en) 1999-09-30
UA66337C2 (uk) 2004-04-15
BG108927A (en) 2006-06-30
EP0869967A2 (en) 1998-10-14
SK287195B6 (sk) 2010-03-08
KR100561504B1 (ko) 2006-03-20
SK84298A3 (en) 1999-03-12
US20080039449A1 (en) 2008-02-14
NO982597L (no) 1998-08-12
PL190736B1 (pl) 2005-12-30
CA2239904C (en) 2010-01-19
US6258948B1 (en) 2001-07-10
JP2003137896A (ja) 2003-05-14
BR9612258A (pt) 1999-07-13
CA2239904A1 (en) 1997-06-26
JP2002507961A (ja) 2002-03-12
AU1522297A (en) 1997-07-14
TR200201218T2 (tr) 2002-08-21
JP2008285493A (ja) 2008-11-27
US6204261B1 (en) 2001-03-20
AP0202538A0 (en) 1998-06-20
AU735075B2 (en) 2001-06-28
IL124850A0 (en) 1999-01-26
IL124850A (en) 2006-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100561504B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환 효소의 억제제
US5874424A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
KR100898094B1 (ko) 카스파제의 억제제
BG63634B1 (bg) Инхибитори на интерлевкин 1 бета-конвертиращ ензим
KR20000064454A (ko) 인터류킨-1베타전환효소의억제제
US6008217A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US20120165319A1 (en) Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
RU2249598C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ИНТЕРЛЕЙКИН-1-β
KR100856767B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
AP1280A (en) Inhibitors of interleukin-1 converting enzyme.
AU756253B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
TW541309B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
TW200300761A (en) Inhibitors of Interleukin-1 β converting enzyme
HK1022703A (en) INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121220