JP2002506061A - インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターとしての１，２−ジアゼパン誘導体 - Google Patents

インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターとしての１，２−ジアゼパン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カスパーゼインヒビター、特に式（Ｉ）により表される（ここで、Ｙは、（ａ）または（ｂ）である）インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターである化合物の新規なクラスに関する。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、カスパーゼ活性を阻害する方法、およびＩＧＩＦの産生およびＩＦＮ−γの産生を低減する方法、ならびにインターロイキン−１、アポトーシスおよびインターロイキン−γが媒介する疾患を処置する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、カスパーゼインヒビター、特にインターロイキン−１β変換酵素（
「ＩＣＥ」）のインヒビターである新規なクラスの化合物に関する。本発明はま
た、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬
学的組成物は、カスパーゼ活性を阻害するのに特に十分適合し、そして結果とし
て、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、アポトーシス、インターフェロン
−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）、またはインターフェロン−γ（「ＩＦＮ−γ」）が
媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染
性疾患、および変性疾患を含む）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発
明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、カスパーゼ活性を阻害する方
法、およびＩＧＩＦ産生およびＩＦＮ−γ産生を減少させる方法、ならびにイン
ターロイキン−１、アポトーシスおよびインターフェロン−γが媒介する疾患を
処置する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する
。
【０００２】 （発明の背景） インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑
膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリ
パーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激す
る主要な前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）および免疫調節タンパク
質である。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａ
ｙ，７，４５〜５６頁（１９８６）。このように、これは、慢性および急性の炎
症性疾患ならびに自己免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチ
において、ＩＬ−１は、炎症性症候のメディエーターおよび侵された関節におけ
る軟骨プロテオグリカンの破壊のメディエーターの両方である。Ｗｏｏｄ，Ｄ．
Ｄ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，２６、９７５頁（１９８３）；Ｐ
ｅｔｔｉｐｈｅｒ， Ｅ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ，７１，２９５頁（１９８６）；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．およびＤａｙｅｒ，
Ｊ．Ｍ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、３８、１５１頁（１９９５）。
ＩＬ−１はまた、非常に強力な骨再吸収物質である。Ｊａｎｄｉｓｋｉ， Ｊ．
Ｊ．、Ｊ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈ．，１７，１４５頁（１９８８）；Ｄｅｗｈｉｒ
ｓｔ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，２５６２頁（１９８５）。これ
は、変形性関節症および多発性骨髄腫のような破壊性骨疾患において「破骨細胞
活性化因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａｉｌｌｅ，Ｒ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｌａｂ．Ｒｅｓ．，２１（４），２８３頁（１９９２）。急性骨髄性白血病お
よび多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害において、ＩＬ−１は、腫瘍細胞
の増殖および接着を促進し得る。Ｂａｎｉ，Ｍ．Ｒ．、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎｓｔ．，８３，１２３頁（１９９１）；Ｖｉｄａｌ−Ｖａｎａｃｌｏ
ｃｈａ， Ｆ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５４，２６６７頁（１９９４）。こ
れらの障害において、ＩＬ−１はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発生を
調節し得るＩＬ−６）の産生を刺激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．， ５４，６２４３頁（１９９４））。炎症応答の一部としてＩＬ−１は
末梢血液単球により主に産生され、そして２つの異なるアゴニスト形態（ＩＬ−
１αおよびＩＬ−１β）で存在する。Ｍｏｓｅｌｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４，４５７２−４５７６頁（１９８７）；Ｌｏｎ
ｎｅｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，１５３１−１５
３６頁（１９８９）。
【０００３】 ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成され
る。ｐＩＬ−１βは、従来のリーダー配列を欠き、そしてシグナルペプチダーゼ
によりプロセシングされない。Ｍａｒｃｈ，Ｃ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ，３１５，
６４１−６４７頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓｐ−１１６
とＡｌａ−１１７との間でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）によ
り切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグ
メントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２
６５，１４５２６−１４５２８頁（１９９２）；Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｄ．ら、Ｊ
．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７，２９６４−２９６９頁（１９９１）。ＩＣＥは、
主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体ＩＬ−１β
を成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ，Ｒ．Ａ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２４
７，３８６−３９０頁（１９８９）；Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８６，５２２７−５２３１頁（１
９８９）。ＩＣＥによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟ＩＬ−１β
の輸送に必要である。
【０００４】 ＩＣＥは、カスパーゼと呼ばれる相同な酵素のファミリーのメンバーである。
これらのホモログは、酵素の活性部位の領域において配列類似性を有する。その
ようなホモログ（カスパーゼ）には、ＴＸ（またはＩＣＥrel-IIもしくはＩＣＨ
−ｚ）（Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１４、１９１４頁（１９９５）；
Ｋａｍｅｎｓ Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、１５２５０頁（１
９９５）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０ １５８
７０（１９９５））、ＴＹ（またはＩＣＥrel-III）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０ １５８７０頁（１９９５）；ＩＣＨ−１（
またはＮｅｄｄ−２）（Ｗａｎｇ，Ｌ．ら、Ｃｅｌｌ、７８、７３９頁（１９９
４））、ＭＣＨ−２、（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．、５５、２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭ
Ａもしくはアポパイン）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、３０７６１頁（１９９４）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏ
ｎ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６、３７頁（１９９５））、ならびにＣＭ
Ｈ−１（またはＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（
１９９６）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．、（１９９５））が含まれる。
【０００５】 これらの各ＩＣＥホモログ、およびＩＣＥ自体は、トランスフェクトされた細
胞株において過剰発現される場合、アポトーシスを誘導し得る。ペプチジルＩＣ
ＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンを用いた
、１つ以上のこれらのホモログの阻害は、始原細胞または細胞株においてアポト
ーシスの阻害を生じる。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔｕｒｅ、３７１、３４６頁
（１９９４）。
【０００６】 カスパーゼはまた、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの調節に関与
するようである。Ｙｕａｎ，Ｊら、Ｃｅｌｌ，７５，６４１−６５２頁（１９９
３）；Ｍｉｕｒａ，Ｍら、Ｃｅｌｌ，７５，６５３−６６０頁（１９９３）；Ｎ
ｅｔｔ−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．
，１７Ｂ，１１７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログは、アル
ツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患におけるアポトーシス
の調節に関連していると考えられる。Ｍａｒｘ，Ｊ．およびＢａｒｉｎｇａ，Ｍ
．、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，７６０−７６２頁（１９９３）；Ｇａｇｌｉａｒ
ｄｉｎｉ，Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６３，８２６−８２８頁（１９９４）。
アポトーシスの阻害のための治療的適用は、アルツハイマー病、パーキンソン病
、発作、心筋梗塞、脊髄萎縮および加齢の治療を含み得る。
【０００７】 ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を
媒介することが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ，Ｈ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６
７，１４４５頁（１９９５）；Ｗｈｙｔｅ，Ｍ．およびＥｖａｎ，Ｇ．、Ｎａｔ
ｕｒｅ，３７６，１７頁（１９９５）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｊ．およびＧｒｅｅ
ｎ，Ｄ．Ｒ．、Ｃｅｌｌ，８２，３４９頁（１９９５）；Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｅ．
Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，４３１２頁（１９９５）；Ｙｕａ
ｎ，Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，７，２１１頁（１９９５
）。ＩＣＥ遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介アポト
ーシスにおいて欠陥がある（Ｋｕｉｄａ，Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７，２
０００（１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１βについてのプロセ
シング酵素としてのその役割と区別される。特定の組織型において、ＩＣＥの阻
害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響を与えないかもしれないが、アポトーシスを阻
害し得ると考えられ得る。
【０００８】 酵素的に活性なＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ
、分子量２０ｋＤａおよび１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記
載されている。これらのサブユニットは、自己触媒性である活性化機構を介して
ｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵素（ｐ４５）に由来する。Ｔｈｏｒｎ
ｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６，７６８−７７４頁（１９９２
）。ＩＣＥプロ酵素は以下のいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロ
ドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカーおよび
ｐ１０サブユニット。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、Ｇｅｎ
ｏｍｉｃｓ，２０，４７４−４８１頁（１９９４）。
【０００９】 全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。Ｐ
ＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１５５７７号および同第ＷＯ ９４／００１５４号
。ｐ２０およびｐ１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈ
ｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出。マウスおよびラットＩＣＥもまた、配列決定され、
そしてクローン化されている。これらは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸およ
び核酸配列相同性を有する。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，６９６，１３３−１４８頁（１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ
，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０，１８０９−１８
１３頁（１９９３）。ＩＣＥの３次元構造は、Ｘ線結晶学による原子分析で決定
されている。Ｗｉｌｓｏｎ，Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３７０，２７０−２７
５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ２０および２つのｐ１０サブユニット
の４量体として存在する。
【００１０】 近年、ＩＣＥおよびＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの他のメンバーは、プロＩ
ＧＩＦのＩＧＩＦへの変換、またはインビボでのＩＦＮ−γの産生に関連づけら
れている。（ＰＣＴ出願 ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３（１２／２０／９６出
願、出願公開番号ＷＯ ９７／２２６１９で６／２６／９７公開、これは本明細
書中で参考として援用される）。ＩＧＩＦは、前駆体タンパク質「プロＩＧＩＦ
」としてインビボで合成される。
【００１１】 インターフェロン−γ誘導因子（ＩＧＩＦ）は、インターフェロン−γ（ＩＦ
Ｎ−γ）のＴ細胞産生を刺激する約１８−ｋＤａのポリペプチドである。ＩＧＩ
Ｆは、インビボにて、活性化クッパー細胞およびマクロファージにより産生され
、そしてエンドトキシン刺激時に、このような細胞の外に搬出される。従って、
ＩＧＩＦ産生を減少する化合物は、このようなＴ細胞刺激のインヒビターとして
有用であり、これは次々に、これらの細胞によるＩＦＮ−γ産生レベルを低下さ
せる。
【００１２】 ＩＦＮ−γは、種々の免疫細胞に対する免疫調節効果を有するサイトカインで
ある。特に、ＩＦＮ−γは、マクロファージ活性化およびＴｈ１細胞選択に関与
している（Ｆ．Ｂｅｌａｒｄｅｌｌｉ，ＡＰＭＩＳ，１０３，１６１頁（１９９
５））。ＩＦＮ−γは、ＳＴＡＴおよびＩＲＦ経路を介して遺伝子発現を調節す
ることにより、一部、その効果を発揮する（Ｃ．Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，およびＪ
．Ｅ．Ｄａｒｎｅｌｌ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６４，６２１頁（
１９９５）；Ｔ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．
Ｏｎｃｏｌ．，１２１，５１６頁（１９９５））。
【００１３】 ＩＦＮ−γまたはその受容体欠損マウスは、免疫細胞機能に複数の欠陥があり
、内毒素ショックに耐性である（Ｓ．Ｈｕａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，
１７４２頁（１９９３）；Ｄ．Ｄａｌｔｏｎ，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，１
７３９頁（１９９３）；Ｂ．Ｄ．Ｃａｒ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９，
１４３７頁（１９９４））。ＩＧＩＦは、ＩＬ−１２と共に、Ｔ細胞によるＩＦ
Ｎ−γ産生の強力なインデューサーであると思われる（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，６３，３９６６頁（１９９５
）；Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７８，８８頁（１９９５）；Ｓ．
Ｕｓｈｉｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５６，４２７４頁（１９９６））。
【００１４】 ＩＦＮ−γは、様々な炎症性、感染性、および自己免疫性障害および疾患に関
連した病状に寄与していることが示されている。従って、ＩＦＮ−γ産生を減少
し得る化合物は、ＩＦＮ−γ関連症状の影響を改善するのに有用である。
【００１５】 従って、プロＩＧＩＦのＩＧＩＦへの変換を調節し得る組成物および方法は、
インビボでのＩＧＩＦおよびＩＦＮ−γ産生を減少するのに有用であり、それゆ
え、ヒトの障害および疾患に寄与するこれらのタンパク質の悪影響を改善するの
に有用である。
【００１６】 カスパーゼインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御
に有用なクラスの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドおよびペプチジルインヒビタ
ーが記載されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１５５７７号；同第ＷＯ
９３／０５０７１号；同第ＷＯ ９３／０９１３５号；同第ＷＯ ９３／１４７
７７号および同第ＷＯ ９３／１６７１０号；および欧州特許出願第０ ５４７ ６９９号。このようなＩＣＥのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデ
ル（下を参照のこと）において成熟ＩＬ−１βの産生を遮断すること、およびイ
ンビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Ｅｓｔｒ
ｏｖら、Ｂｌｏｏｄ ８４，３８０ａ（１９９４））。しかしながら、それらの
ペプチド的性質のために、このようなインヒビターは、典型的には、所望でない
薬理学的特性（例えば、乏しい細胞侵入および細胞活性、乏しい経口吸収、乏し
い安定性および急速な代謝）により、特徴づけられる。Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．
Ｊ．およびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ，およびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ，編（Ｅｌ
ｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０）
，９２−１２６頁。これは、有効な薬剤への発展を妨害している。
【００１７】 非ペプチジル化合物もまた、インビトロでＩＣＥを阻害することが報告されて
いる。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９５／２６９５８号；米国特許第５，５５２，４
００号；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２４３８−２４４０頁
（１９９６）。しかしながら、これらの化合物が、治療的に有用な適切な薬理学
的特性を有するか否かは、明らかではない。
【００１８】 従って、慢性および急性形態のＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス、ＩＧＩＦ、
またはＩＦＮ−γ媒介疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨疾
患、増殖性疾患、感染性疾患、または変性疾患を予防および処置する薬剤として
使用するために、カスパーゼを効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
【００１９】 （発明の要旨） 本発明は、カスパーゼのインヒビターとして、特にＩＣＥインヒビターとして
有用な新規なクラスの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供す
る。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤（例えば、抗生
物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、ＩＬ−１、アポト
ーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γが媒介する疾患の処置または予防に使用され
得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合
し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。
【００２０】 本発明の主要な目的は、次式により表される新規なクラスの化合物を提供する
ことにある：
【００２１】
【化２４】 ここで、種々の置換基は、本明細書中に記載されている。
【００２２】 本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される化合物を含む組成物
、種々の障害の処置または予防におけるこれらの組成物の使用方法、ならびにこ
れらの化合物の調製方法を提供する。
【００２３】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細
な説明を記載する。
【００２４】 本願全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
【００２５】 （略語） Ａｃ2Ｏ 無水酢酸 ｎ−Ｂｕ ノルマル−ブチル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩 Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＭｅＯＨ メタノール ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 用語「カスパーゼ」とは、ＩＣＥを含む酵素のファミリーのメンバーである酵
素をいう（Ｈ．Ｈａｒａ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，２００７−２
０１２頁（１９９７）を参照のこと）。
【００２６】 用語「ＨＢＶ」、「ＨＣＶ」および「ＨＧＶ」とは、それぞれＢ型肝炎ウイル
ス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＧ型肝炎ウイルスをいう。
【００２７】 用語「Ｋi」とは、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害 する有効性の数値的な尺度をいう。Ｋiの値が低いことは、高い有効性を反映し ている。このＫｉ値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合さ
せることにより、誘導される（Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔ
ｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７５を参照のこと）。
【００２８】 用語「インターフェロン−γ誘導因子」または「ＩＧＩＦ」とは、ＩＦＮ−γ
の内因性の産生を刺激し得る因子をいう。
【００２９】 用語「カスパーゼインヒビター」とは、１つ以上のカスパーゼの検出可能な阻
害を示し得る化合物をいう。用語「ＩＣＥインヒビター」とは、ＩＣＥおよび必
要に応じて１つ以上のさらなるカスパーゼの検出可能な阻害を示し得る化合物を
いう。これらの酵素の阻害は、本明細書中で記述され、参考として援用された方
法を用いて測定され得る。当業者は、インビボ酵素インヒビターが、必ずしも、
インビトロ酵素インヒビターではないことを理解する。例えば、プロドラッグ形
態の化合物は、典型的には、インビトロアッセイで活性を殆どまたは全く示さな
い。このようなプロドラッグ形態は、インビボ酵素インヒビターを提供するため
に、患者内の代謝過程または他の生物化学的プロセスによって変更され得る。
【００３０】 用語「サイトカイン」とは、細胞間の相互作用を媒介する分子をいう。
【００３１】 用語「状態」とは、被験体において、有害な生物学的結果を生じる任意の疾患
、障害または効果をいう。
【００３２】 用語「被験体」とは、動物、または動物由来の１個以上の細胞をいう。好まし
くは、この動物は、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトである。細胞は、任意の形
態をとり得、組織に保持された細胞、細胞クラスター、不死化細胞、トランスフ
ェクトされた細胞または形質転換細胞、および物理的または表現型的に変更され
た動物由来の細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】 本願で使用する用語「患者」とは、任意の哺乳動物、好ましくはヒトをいう。
【００３４】 用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭
化水素をいう。
【００３５】 用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結
合を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素をいう。
【００３６】 用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結
合を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素をいう。
【００３７】 用語「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を
いい、これは、必要に応じて、その環系内に、不飽和結合を含み得る。例には、
シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
【００３８】 用語「アリール」とは、６個、１０個、１２個または１４個の炭素を含む単環
式または多環式の環系であって、その環系の少なくとも１個の環が芳香族である
ものをいう。本発明のアリール基は、必要に応じて、Ｒ17で単数または複数置換
されている。アリール環系の例には、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナ
フチルが挙げられる。
【００３９】 用語「ヘテロアリール」は、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテ
ロ原子を含む単環式または多環式の環系をいい、ここで、この環系の少なくとも
１個の環は、芳香族である。ヘテロ原子は、イオウ、窒素または酸素である。本
発明のヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｒ17で単数または複数置換されてい
る。
【００４０】 用語「ヘテロ環式」とは、１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ
原子を含む単環式または多環式の環系をいい、この単環式または多環式の環系は
、必要に応じて、不飽和結合を含み得るが、芳香族ではない。ヘテロ原子は、独
立して、イオウ、窒素または酸素である。
【００４１】 用語「アルキルアリール」とは、アルキル基であって、このアルキル基の１つ
以上の水素原子が１つ以上のアリールラジカルで置換されたものをいう。
【００４２】 用語「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基であって、このアルキル基
の水素原子がヘテロアリールラジカルで置換されたものをいう。
【００４３】 用語「置換」とは、化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する
。
【００４４】 用語「直鎖」とは、共有結合原子の連続的な非分岐糸状（ｓｔｒｉｎｇ）を意
味する。この直鎖は、置換され得るが、これらの置換基は、この直鎖の一部では
ない。
【００４５】 用語「アミノ酸側鎖」とは、天然のα−アミノ酸または非天然のα−アミノ酸
のいずれかのα−炭素に結合した置換基をいう。
【００４６】 化学式では、括弧は、本明細書中では、分子または基の連結性を表わすために
使用される。特に、括弧は、以下を示すために使用される：１）１個より多い原
子または基が、特定の原子に結合していること；２）分岐点（すなわち、開き括
弧の直前の原子は、括弧内の原子または基、および閉じ括弧の直後の原子または
基の両方と結合している）。第一の用途の一例には、「−Ｎ（アルキル）2」が あり、これは、Ｎ原子に結合した２個のアルキル基を示している。第二の用途の
一例には、「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2」があり、これは、指示した炭素原子に共に結合 したカルボニル基およびアミノ（「ＮＨ2」）基を示している。「−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ2」基は、以下の構造を含めた他の様式で表わし得る：
【００４７】
【化２５】 置換体は、種々の形態で示され得る。これらの種々の形態は、当業者に公知で
あり、そして交互に使用され得る。例えば、フェニル環上のメチル置換基は、以
下の形態のいずれかで表され得る：
【００４８】
【化２６】 メチルのような置換体の種々の形態は、本明細書中で交互に使用される。
【００４９】 他の定義は、必要な場合には、本明細書中で述べる。
【００５０】 （本発明の化合物） 本発明の１つの実施態様（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物である：
【００５１】
【化２７】 ここで：Ｙは、以下である：
【００５２】
【化２８】 但し、Ｒ5が−ＯＨのとき、Ｙはまた、以下であり得る：
【００５３】
【化２９】 ｍは、０または１である； Ｗは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2、または−Ｓ（Ｏ）−である； Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ8）−、または
【００５４】
【化３０】 である； Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ1）−である（但し、Ｚが
、−Ｎ（Ｒ1）−ならば、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ
）−である場合）； 各Ｒ1は独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、 −Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、または−アルキニル−Ｒ21で
ある； Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−アルケ
ニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8である； Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、または−ア ルキニル−Ｒ21である； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ
、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、− Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ） アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ− アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、 −ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである； Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ8または−Ｎ（Ｈ）ＯＨである； Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11 ）2、−Ｒ13または−Ｒ14である； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−ア
ルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロ環である； Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ） アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、
−アルキルヘテロアリール、−アリール、ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（
Ｒ15）2である； Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである； 各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
シクロアルキル、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロアリールである
； Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである； Ｒ14は、以下である：
【００５５】
【化３１】 ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）における任意の水素原子は
、必要に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、およ
び（ｉｖ）における任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−
アルキル−Ｒ18で置換される； 各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリ
ール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−
Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリール、また
は−Ｏアルキルヘテロアリールである； 各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ Ｎ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキ ル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（ア
ルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ ル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキ
ル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、または−
Ｃ（Ｏ）アルキルである； 各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、
−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ア
ルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（
アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ
）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロ アリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ
）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（
Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−Ｃ
Ｏ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
リール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（
Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール 、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（ Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−
ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−ア ルキルアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ） −アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−
Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘテ
ロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（
Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ （ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、または−
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2である； Ｒ19は、水素である；そして 各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、ま
たは−ヘテロ環であり、ここで任意の炭素原子へ結合する水素原子は、必要に応
じて、Ｒ4で置換されており、そして任意の窒素原子へ結合する水素原子は、必 要に応じて、Ｒ2で置換される。
【００５６】 本発明の別の実施態様（Ｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：
【００５７】
【化３２】 ここで： Ｃは、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここでこのＣ環へ結合する任
意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ4で置換され；そして その他の置換基は、実施態様（Ａ）において上で記述のものと同じである。
【００５８】 本発明の２つの他の実施態様（Ｃ）および（Ｄ）の化合物は、それぞれ、式（
Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、ここで： Ｙは、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）であるＲ19が水素である場合：
【００５９】
【化３３】 およびＲ19が水素でない場合、Ｒ19およびＹは、これらが結合される窒素原子と
共に、環（ｇ）を形成する；
【００６０】
【化３４】 Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケ ニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキ
ルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環で
ある； 各Ｒ22は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
シクロアルキル、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロアリールである
；そして その他の置換基は、上で記述のものと同じである。
【００６１】 好ましくは： ｍは、Ｏである； Ｗは、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である；
【００６２】
【化３５】 Ｚは、−ＣＨ２−である； Ｒ5は、−ＯＨである； Ｒ6は、−Ｈまたは−Ｒ14である； Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキルである； Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フ ェネチル、またはベンジル；あるいは Ｒ9は、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキ ルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルへテロアリール、−アルキルアリール、−アル
キルへテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリール； Ｑは、Ｏである； Ｒ14は、（ｉ）−Ｏアルキル、−Ｆ、もしくは−Ｃｌで置換されるか、または
（ｉｉ）フェニルで置換される；あるいは Ｃは、ベンゾ環であり、ここでこの環へ結合する任意の水素原子は、必要に応
じて−Ｒ4で置換される； より好ましくは、Ｒ6は水素である。
【００６３】 上記の実施態様のいずれかにおいて、式（ｉ）の好ましい形態は、以下の形態
である：
【００６４】
【化３６】
【００６５】
【化３７】 そして、その他の置換基は、上で記述のものと同じである。
【００６６】 上記の実施態様のいずれかにおいて、式（ｉｉ）の好ましい形態は、以下の形
態である：
【００６７】
【化３８】 Ｃは、ベンゾ環であり、ここでこの環へ結合する任意の水素原子は、必要に応じ
て−Ｒ4で置換される；
【００６８】
【化３９】 そして、その他の置換基は、上で記述のものと同じである。
【００６９】 本発明の好ましい実施態様（Ｅ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物である：
【００７０】
【化４０】
【００７１】
【化４１】 各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8 、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、−ア
ルキルである； Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−アルケ
ニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8である； Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニ ル−Ｒ21、アルキル、またはアミノ酸側鎖； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ
、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、− Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ） アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ− アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、 −ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである； Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｈ）ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ8である； Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ Ｈ2Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13、または−Ｒ14である； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアリール、−ア
ルキルヘテロアリール、または−アルキルヘテロ環である； Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ） アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、
−アルキルヘテロアリール、−アリール、ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（
Ｒ15）2である； Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである； 各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
シクロアルキル、−アルキルアリール、または−アルキルヘテロアリールである
； Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールである； Ｒ14は、以下である：
【００７２】
【化４２】 ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）における任意の水素原子は
、必要に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、およ
び（ｉｖ）における任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−
アルキル−Ｒ18で置換される； 各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリ
ール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−
Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリール、また
は−Ｏアルキルヘテロアリールである； 各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ Ｎ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキ ル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（ア
ルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ ル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキ
ル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、または−
Ｃ（Ｏ）アルキルである； 各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、
−アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ア
ルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（
アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ
）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロ アリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ
）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（
Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−Ｃ
Ｏ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
リール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（
Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール 、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（ Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−
ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−ア ルキルアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ） −アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、−
Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘテ
ロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（
Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル
ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ （ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、または−
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2である；そして 各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、 シクロアルキル、または−ヘテロ環であり、ここで任意の炭素原子へ結合する水
素原子は、必要に応じて、Ｒ4で置換されており、そして任意の窒素原子へ結合 する水素原子は、必要に応じて、Ｒ2で置換される。
【００７３】 本発明の別の好ましい実施態様（Ｆ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である
：
【００７４】
【化４３】 ここで： Ｃは、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここでこのＣ環へ結合する任
意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ4で置換されており；そして その他の置換基は、実施態様（Ｅ）において上で記述のものと同じである。
【００７５】 本発明の２つの他の実施態様（Ｇ）および（Ｈ）の化合物は、それぞれ、式（
Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、ここで： Ｙは、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）である：
【００７６】
【化４４】 Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケ ニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキ
ルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環で
あり；および 他の置換基は、上記に示されるものであり、 好ましくは： ｍは０であり； Ｗは、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
【００７７】
【化４５】 Ｚは、−ＣＨ2−であり； Ｒ5は、−ＯＨであり； Ｒ6は、−Ｈ、−Ｒ14、−ＣＨ2ＯＲ9または−ＣＨ2Ｆであり； Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキルであり； Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、フ ェネチル、またはベンジルであり； Ｒ9は、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキ ルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、−アル
キルヘテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリールであり； Ｑは、Ｏであり； Ｒ14は、（ｉ）−Ｏアルキル、−Ｆまたは−Ｃｌで置換されるか、あるいは（ｉ
ｉ）フェニルで置換され； Ｃは、ベンゼン環であり、ここでこの環に結合する任意の水素結合は、必要に応
じて−Ｒ4で置換され； Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、またはア ルキルヘテロアリールであるか；あるいは Ｒ3は、アミノ酸側鎖、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリ ール、またはアルキルヘテロアリールである。
【００７８】 より好ましくは、Ｒ1は、以下：
【００７９】
【化４６】 であり； Ｒ2は、以下：
【００８０】
【化４７】 であり； Ｒ3は、以下：
【００８１】
【化４８】 であり；あるいは Ｒ6は−Ｈである。
【００８２】 実施態様（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｇ）、または（Ｈ）において、Ｙは、以下：
【００８３】
【化４９】 であり、；そしてＶは、好ましくは以下：
【００８４】
【化５０】 である。
【００８５】 上記の実施態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）の好ましい形態は、以下： Ｚが−ＣＨ2−、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（Ｉａ）である か； Ｚが−ＣＨ2−、Ｗが−ＣＨ2−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（Ｉｂ）であるか；
【００８６】
【化５１】
【００８７】
【化５２】 の形態であり、そして他の置換基は、上記のようである。
【００８８】 式（Ｉ）のより好ましい形態は、以下：
【００８９】
【化５３】 である。
【００９０】 上記の実施態様のいずれかにおいて、式（ＩＩ）の好ましい形態は、以下： Ｗが−Ｃ（Ｏ）−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（ＩＩａ）であるか、 Ｗが−ＣＨ2−、そしてＸが−Ｃ（Ｈ）−（ＩＩｂ）であるか、
【００９１】
【化５４】 そして Ｃがベンゼン環であり、ここでこの環に結合する任意の水素結合が、必要に応じ
て以下の−Ｒ4：
【００９２】
【化５５】 で置換され、そして他の置換基は上記のようである。
【００９３】 本発明の特定の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
【００９４】
【化５６】 本発明の化合物は、１以上の「不斉」炭素原子を含み得、従って、ラセミ化合
物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および
個々のジアステレオマーを生じ得る。各ステレオジェニック炭素は、Ｒ立体配置
またはＳ立体配置の炭素であり得る。本願で例示の特定の化合物および骨格は、
特定の立体化学的な立体配置で示され得るが、所定の任意のキラル中心にて反対
の立体化学構造またはそれらの混合物のいずれかを有する化合物および骨格もま
た、想定される。
【００９５】 これらの化合物の全てのこのような異性体形態、ならびにそれらの薬学的に受
容可能な誘導体は、本発明において明確に含まれる。
【００９６】 用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物または任意の他の化合
物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩を意味し
、これらは、レシピエントに投与した際、本発明の化合物または抗ＩＣＥ活性の
代謝物または残留物を（直接的または間接的）に提供し得る。
【００９７】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無
機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導した塩が挙げられる。適切な酸の例と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸
、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナ
フタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例
えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合
物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用
な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（
例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニ
ウム塩およびＮ−（Ｃ1〜4アルキル）4 +塩が挙げられる。
【００９８】 本発明はまた、本明細書中に開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基
の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬で
四級化し得、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩
化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ
化エチル、塩化プロピル、臭化プロピルおよびヨウ化プロピルならびに塩化ブチ
ル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジ
エチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩
化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリルおよび
ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチルおよびヨウ化ミリスチルなら
びに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）；およびハロゲ
ン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む）が挙げられる。水
溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ
得る。
【００９９】 複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が
形成される限り、任意の他の置換基から独立して選択され得る。
【０１００】 本発明により想定される置換基および変数の組合せには、単に、安定な化合物
の形成を生じる組合せにすぎない。本明細書で使用する場合、用語「安定」とは
、製造、および当該技術分野で公知の方法による哺乳動物への投与を可能とする
のに十分な安定性を有する化合物をいう。代表的には、このような化合物は、４
０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件の存在下または非存在
下で、少なくとも１週間安定である。
【０１０１】 本発明の好ましい化合物は、経口投与の際に、患者の血流によって容易に吸収
され得る。この経口アベイラビリティーは、このような化合物を、ＩＬ−１媒介
、アポトーシス媒介、ＩＧＩＦ媒介またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対する経口投与
処置および予防養生法に優れた薬剤とする。
【０１０２】 本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、および当業者に公知の他のものを含め
た条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。こ
れらの化合物の全てのこのような形態は、明らかに、本発明に包含される。特に
、本発明の多くの化合物（特に、Ｙにアルデヒド基またはケトン基ならびにカル
ボン酸基を含有する化合物）は、ヘミアセタールまたはヘミケタールあるいは水
和形態をとり得る。例えば、Ｙが以下の場合、実施態様（Ａ）の化合物は、ヘミ
アセタール形態またはヘミケタール形態である：
【０１０３】
【化５７】 溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた
、水和形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケター
ル形態、アセタール形態またはエノール形態をとり得る。例えば、本発明の化合
物は、Ｙが以下の場合、水和形態であり：
【０１０４】
【化５８】 そしてＲ8は、Ｈであり； Ｙが以下の場合、アシルオキシケタール形態またはアシルオキシアセタール形態
であり：
【０１０５】
【化５９】 Ｙが以下の場合、ケタール形態またはアセタール形態であり：
【０１０６】
【化６０】 Ｙが以下の場合、エノール形態である：
【０１０７】
【化６１】 さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解
すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に
包含される。
【０１０８】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、従来の技術を使用して合成され得る。有
利なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な開始物質から都合よく合成さ
れる。
【０１０９】 本発明の化合物は、最も容易に合成された公知のカスパーゼインヒビターの１
つである。以前に記載されたカスパーゼまたはＩＣＥインヒビターの多くは、４
以上のキラル中心および多数のペプチド結合を含む。本発明の化合物が比較的容
易に合成されることは、これらの化合物の大規模産生における利点を示す。
【０１１０】 例えば、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるプロセスを使用して調製
され得る。当業者により理解されるように、これらのプロセスは、本出願に記載
されかつ特許請求される化合物を合成し得る手段であるのみではない。さらなる
、方法は、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される種々の合成
工程は、交互の配列または順序で、所望の化合物を得るために実行され得る。
【０１１１】 本発明の化合物は、適切な官能基によって改変され、選択的な生物学的特性を
増強し得ることが理解されるべきである。このような改変は、当該分野で公知で
あり、そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中に生
物学的浸透性を増大させ、経口アベイラビリティーを増大させる改変、注射によ
る投与を可能にするために可溶性を増大させる改変、代謝を変化させる改変、お
よび排出速度を変化させる改変が含まれる。さらに、本発明の化合物は、プロド
ラッグ形態に変化させられ得、その結果、所望の化合物が、プロドラッグに対す
る代謝または他の生化学的なプロセスの作用の結果として、患者の体内で生成さ
れる。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおい
て活性がほとんどないかまたは全くないことを実証する。プロドラッグ形態のい
くつかの例は、ケトンまたはアルデヒド基を含む化合物のケタール、アセタール
、オキシム、イミンおよびヒドラゾン形態、特に本発明の化合物のＹ基において
これらが生じる場合を含む。プロドラッグ形態の他の例は、本明細書中に記載さ
れる、ヘミケタール、ヘミアセタール、アシルオキシケタール、アシルオキシア
セタール、ケタール、アセタールおよびエノール形態を含む。
【０１１２】 （組成物および方法） 本発明の化合物は、カスパーゼインヒビター、特にＩＣＥインヒビターである
。従って、これらの化合物は、ＩＬ−１媒介、アポトーシス媒介、ＩＧＩＦ媒介
およびＩＦＮ−γ媒介疾患における事象を標的化および阻害し得、それにより、
炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨の破壊（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ）
、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活
性を標的化および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ＩＣＥを阻害するこ
とにより前駆体ＩＬ−１βの成熟ＩＬ−１βへの変換を阻害する。ＩＣＥは、成
熟ＩＬ−１の生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟ＩＬ−１の生成を阻
害することにより、ＩＬ−１が媒介する生理学的な効果および症状（例えば、炎
症）の開始を効果的にブロックする。従って、ＩＬ−１β前駆体の活性を阻害す
ることにより、本発明の化合物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に機能
する。
【０１１３】 本発明の化合物はまた、ＩＣＥを阻害することにより、プロＩＧＩＦの、活性
で成熟したＩＧＩＦへの変換を阻害する。ＩＣＥは、成熟ＩＧＩＦの産生に必須
であるので、ＩＣＥの阻害は、成熟ＩＧＩＦの産生を阻害することにより、ＩＧ
ＩＦが媒介する生理学的効果および症状の開始を効果的にブロックする。次いで
、ＩＧＩＦは、ＩＦＮ−γの産生に必須である。従って、ＩＣＥは、成熟ＩＧＩ
Ｆの産生、従ってＩＦＮ−γの産生を阻害することにより、ＩＦＮ−γが媒介す
る生理学的な効果および症状の開始を効果的にブロックする。
【０１１４】 従って、本発明の薬学的組成物および方法は、インビボでカスパーゼ活性を制
御するために有用である。従って、本発明の組成物および方法は、インビボでＩ
Ｌ−１レベル、ＩＧＩＦレベルまたはＩＦＮ−γレベルを制御するのに有用であ
り、そしてＩＬ−１媒介、アポトーシス媒介、ＩＧＩＦ媒介またはＩＦＮ−γ媒
介状態（疾患、障害または効果を含めて）の進行、重症度または効果を処置また
は軽減するのに有用である。
【０１１５】 本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいはその薬
学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。このような組成
物は、必要に応じてさらなる治療剤を含み得る。このような薬剤には、抗炎症剤
、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビタ
ー、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイト
カイン、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合
物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】 用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の化合物と共に患者に投与
され得る非毒性のキャリアであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわない
ものをいう。
【０１１７】 本発明の薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、
イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク
質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水
、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸
水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシ
ウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコー
ル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ろう、ポリエ
チレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂および自己乳化薬剤送
達系(ＳＥＤＤＳ)（例えば、α-トコフェロール、ポリエチレングリコール１０ ００スクシネート）、または他の類似のポリマー性送達マトリックスが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０１１８】 活性成分として式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のみを含有する薬学的組成物
において、これらの組成物を投与するための方法は、さらなる薬剤を被験体に投
与する工程をさらに含み得る。このような薬剤としては、抗炎症剤、マトリック
スメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカ
インアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長
（増殖）因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が
挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】 用語「薬学的有効量」とは、患者におけるＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒
介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患を処置するか、または改善
する際に有効な量をいう。用語「予防的有効量」とは、患者におけるＩＬ−１媒
介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患を
防止するか実質的に軽減するのに有効な量をいう。
【０１２０】 本発明の化合物は、インビボでのＩＧＩＦレベルまたはＩＦＮ−γレベルを制
御し、そしてＩＬ−１、アポトーシス、ＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γにより媒介さ
れる疾患を治療するかまたはその効果の進行もしくは重症度を軽減するための通
常の様式で使用され得る。このような処置の方法、それらの投薬量レベルおよび
必要条件は、利用可能な方法および技術から、当業者により選択され得る。
【０１２１】 例えば、本発明の化合物は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧ
ＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に罹患している患者に、薬学的に受容可
能な様式およびその疾患の重症度を低減するのに有効な量で投与するために、薬
学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ得る。
【０１２２】 あるいは、本発明の化合物は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、Ｉ
ＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対して、長時間にわたって個体を処
置または保護する組成物および方法において使用され得る。これらの化合物は、
薬学的組成物中の酵素インヒビターの通常の利用と一致した様式で、単独でかま
たは本発明の他の化合物と共にかのいずれかで、このような組成物中で使用され
得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチン中で通常使用される薬学的に受容可
能なアジュジントと組み合わされ得、そしてＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒
介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対して、長時間にわたっ
て個体を保護する予防的有効量で投与され得る。
【０１２３】 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はまた、種々のＩＬ−１媒介疾患、アポトー
シス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患に対する治療あるい
は予防の効果を高めるために、他のカスパーゼまたは他のＩＣＥインヒビターと
同時投与され得る。
【０１２４】 さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプ
ロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以
外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。
【０１２５】 本発明の化合物はまた、ＩＬ−１媒介疾患症状（例えば、炎症）を予防するか
または格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインター
フェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インター
フェロン−α、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンお
よびＥＰＯ）、プロスタグランジン、または抗ウイルス剤（例えば、３ＴＣ、ポ
リ硫酸多糖類、ガンシクロビル（ｇａｎｉｃｌｏｖｉｒ）、リバビリン、アシク
ロビル、α−インターフェロン、トリメトトレキサートおよびファンシクロビル
）またはこれらのプロドラッグもしくは関連化合物と組み合わせて、投与され得
る。
【０１２６】 本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それ
らは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従う薬学
的組成物または予防組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および別の治療
剤または予防剤の組合せを含み得る。
【０１２７】 本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、
直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与
され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性
の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。い
くつかの場合には、処方物のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩基または緩衝液
を用いて調整されて、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得
る。本明細書で使用する用語、非経口的とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関
節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注
入技術を含む。
【０１２８】 薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液とし
て、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤ま
たは湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸濁剤を用いて、当該技術分野
で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例
えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な
希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され
得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液および
等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸
濁媒体として、慣用的に使用される。この目的には、任意の穏和な不揮発性油も
使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。
脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に
受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシ
エチル化したタイプ）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイ
ル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載の希釈剤または分散剤）、ま
たは類似のアルコールを含有し得る。
【０１２９】 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カ
プセル、錠剤、および水性懸濁液および水溶液が含まれるが、それらに限定され
ない）で、経口的に投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、通常使用され
るキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（
例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセ
ル形態の経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスター
チが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分は、乳化剤およ
び懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料および／または香料およ
び／または着色剤が添加され得る。
【０１３０】 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。
これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温
で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放
出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質としては、コ
コアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１３１】 本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が、局所的な適用により容易
にアクセスされ得る領域または器官を含む場合に、特に有用である。皮膚への局
所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解した活性成
分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与のための
キャリアには、鉱油、液化石油、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕ
ｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物
、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬
学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解した活性化合物を含む適切なローショ
ンまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノ
ステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルろう、セテアリール（ｃ
ｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
および水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた
、直腸坐剤処方物により、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適
用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１３２】 本発明の薬学的組成物は、鼻エアゾールまたは鼻吸入により、投与され得る。
このような組成物は、薬学的処方物の当該技術分野で周知の技術に従って調製さ
れ、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防
腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／
または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る
。
【０１３３】 活性成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは、１日あたり０．５〜約７５ ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、１日あた
り約１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルは、以下を含むＩ
Ｌ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒
介疾患の予防および処置のための単独療法に有用である：炎症性疾患、自己免疫
性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、炎症
性腹膜炎、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症、糸球
体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、
グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性
溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無
力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植病、骨粗鬆症、多発性骨
髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポー
ジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩ
ＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、発作による神経学的損傷、潰瘍
性大腸炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、感染性肝炎、若年性糖尿病、扁平苔癬
、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー
性皮膚病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、ネフローゼ症候
群、および過剰な食用アルコール摂取またはウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ
、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により
引き起こされる炎症性成分またはアポトーシス成分を有する肝臓または他の器官
に局在化した影響を持つ全身性疾患。
【０１３４】 代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続
注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用
され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成
分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な
調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、この
ような調製物は、約２０〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１３５】 本発明の組成物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および１以上のさらなる
治療剤または予防剤の組合せを含有する場合、この化合物およびこのさらなる薬
剤の両方は、単独療法レジームで通常投与される投薬量の約１０％〜８０％の間
の投薬量レベルで、存在すべきである。
【０１３６】 患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、組合せの
維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方
は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態
が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、い
ずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
【０１３７】 当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が要求とされ得
る。任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジームは、種々の因子
（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事
、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、その疾患の重篤度および経過、および患
者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。
【０１３８】 ＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患は、本発明の化合物により処置
または予防され得る。そのような疾患としては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、
破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患および変性疾患が挙げられるが、これら
に限定されない。
【０１３９】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患として
は、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、炎症性腹膜炎および成人性呼吸
窮迫症が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は
、変形性関節症または急性膵炎である。
【０１４０】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介自己免疫性疾患またはアポトーシス媒介
疾患としては、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮
症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（
Ｉ型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活
性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、およ
び対宿主性移植病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自
己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬で
ある。
【０１４１】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介破壊性骨障害またはアポトーシス媒介破
壊性骨障害としては、骨粗鬆症および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１４２】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介増殖性障害またはアポトーシス媒介増殖
性障害としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポー
ジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】 処置または予防され得るＩＬ−１媒介感染性疾患またはアポトーシス媒介感染
性疾患としては、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが
、これらに限定されない。
【０１４４】 本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介またはアポトーシ
ス媒介変性疾患あるいは壊死性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン
病、脳性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好まし
くは、この変性疾患は、アルツハイマー病である。
【０１４５】 本発明の化合物により処置または予防され得るＩＬ−１媒介変性疾患またはア
ポトーシス媒介変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚
血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎
、加齢、脱毛症、および発作による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０１４６】 炎症性成分またはアポトーシス成分を有する他の疾患は、本発明の化合物によ
り処置または予防され得る。このような疾患は、肝臓または他の器官に局在化し
た影響を有する疾患または全身性疾患であり得、例えば、過剰な食事用アルコー
ル摂取またはウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス、デ
ング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルス）により引き起こされ得る。
【０１４７】 ＩＧＩＦ媒介疾患またはＩＦＮ−γ媒介疾患もまた、本発明の化合物により処
置または予防され得る。このような疾患としては、炎症性症状、感染性症状、自
己免疫性症状、増殖性症状、神経変性疾患および壊死性症状が挙げられるが、こ
れらに限定されない。 処置または予防され得るＩＧＩＦ媒介炎症性疾患またはＩＦＮ−γ媒介炎症性疾
患としては、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、慢性関節リウマチ、炎
症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳性虚血、心筋虚血および成人性呼吸
窮迫症が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この炎症性疾患は
、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、肝炎または成人性呼吸窮迫症
である。
【０１４８】 処置または予防され得るＩＧＩＦ媒介感染性疾患またはＩＦＮ−γ媒介感染性
疾患としては、感染性肝炎、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０１４９】 処置または予防され得るＩＧＩＦ媒介自己免疫性疾患またはＩＦＮ−γ媒介自
己免疫性疾患としては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲
状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若
年性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、
重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、扁平苔癬、対宿主性移植病、急性皮膚筋炎
、湿疹、原発性肝硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病
、赤芽球ろう、再生不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症およびネフローゼ症候群が
挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この自己免疫性疾患は、糸
球体腎炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病、乾癬、対宿主性移
植病または肝炎である。
【０１５０】 本発明の化合物により処置または予防され得るより好ましい疾患としては、慢
性関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、炎症
性腹膜炎、敗血性ショック、水炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、変形性関節炎
、および喘息が挙げられる。
【０１５１】 従って、本発明の１つの実施態様は、被験体におけるＩＬ−１媒介変性疾患ま
たはアポトーシス媒介変性疾患を処置あるいは予防するための方法を提供し、こ
の方法は、この被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的組成物、
または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含す
る。
【０１５２】 本発明の別の実施態様は、被験体におけるＩＧＩＦの産生を減らす方法を提供
し、この方法は、この被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的組
成物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を
包含する。
【０１５３】 本発明の別の実施態様は、被験体におけるＩＦＮ−γの産生を減らす方法を提
供し、この方法は、この被験体に、本明細書に記載される任意の化合物、薬学的
組成物、または組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程
を包含する。
【０１５４】 本発明は、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患、Ｉ
ＦＮ−γ媒介疾患を予防および処置するための、本明細書で開示の化合物の使用
に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼの
阻害剤として使用され得る。
【０１５５】 本発明の化合物はまた、カスパーゼまたは他のシステインプロテアーゼ（ＩＣ
Ｅを含むが、これに限定されない）に効果的に結合する市販試薬として有用であ
る。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、ＩＣＥおよび
ＩＣＥホモログについての生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける標的ペプ
チドのタンパク質分解をブロックするために使用され得るか、または誘導体化さ
れて、アフィニティークロマトグラフィー適用のための結合された（ｔｅｔｈｅ
ｒｅｄ）基質として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシスチンプロテアーゼ
インヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかであ
る。
【０１５６】 本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例
は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定する
ものとして解釈すべきではない。
【０１５７】 （一般的方法） 本発明の化合物は、実施例２〜４に記載されるアッセイを含む、種々の生物学
的アッセイで評価され得る。
【０１５８】 本発明の化合物を評価するために使用され得る他のアッセイは、１９９７年６
月２６日公開のＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３（公開番号ＷＯ９７／２２６１９
）（これは、本明細書中に参考として援用される）。このようなアッセイとして
は、インビボバイオアベイラビリティ決定、マウスにおける薬物動態研究、ＩＣ
Ｅホモログの阻害、アポトーシスの阻害、抗炎症性効力についてのインビボ急性
アッセイ、血液レベルの測定、ＩＧＩＦアッセイ、カラゲナン腹膜炎症アッセイ
、およびＩＩ型コラーゲン誘導関節炎が挙げられる。
【０１５９】 （実施例１） 本発明の化合物を、公開された手順（例えば、本明細書中に参考として援用さ
れる、Ｒｏｂｌ，Ｊ．Ａ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４
，２０５５−２０６０頁（１９９４）または米国特許第４，４６５，６７９号に
記載される手順）に従って調製し得る。当業者は、このような手順を改変して本
発明の化合物を入手し得ることを理解する。
【０１６０】 例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）により表される化合物を、スキーム１に記
載されるように調製し得る。
【０１６１】
【化６２】 例えば、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）により表される化合物を、スキーム２に記
載されるように調製し得る。
【０１６２】
【化６３】 例えば、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）により表される化合物を、スキーム３
に記載されるように調製し得る。
【０１６３】
【化６４】 例えば、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）により表される化合物を、スキーム４
に記載されるように調製し得る。
【０１６４】
【化６５】 式（Ｉ）または（ＩＩ）により表される化合物であって、Ｒ19およびＹは、そ
れらが結合している窒素原子とともに、環（ｇ）を形成する化合物を、スキーム
５に記載されるように調製し得る。
【０１６５】
【化６６】 スキーム５は、ｍが０である化合物の合成を記載する。ｍが１である化合物を
、類似の方法によって調製し得る。Ｎ−ａｌｌｏｃ保護アミンを、当業者に周知
である他の基で保護し得る。パラジウムカップリング方法は、本明細書中に参考
として援用されるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０８４３（公開番号ＷＯ９７
／２２６１９）に、より詳細に記載される。
【０１６６】 スキーム１〜５は、本発明の特定の実施態様の合成を記載する。他の実施態様
は、類似の方法によって調製され得る。
【０１６７】 （実施例２） （１．ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセイ） このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐ−ニトロ
アニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、Ｌ．Ａ．Ｒｅｉｔｅｒ（Ｉｎｔ
．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，４３、８７〜９６頁（１９
９４））によって記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する： ６５μｌ緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＣＨＡＰ
Ｓ ＠ｐＨ ８．１） １０μｌ ＩＣＥ（約１ｍＯＤ／分の速度を得るために、最終濃度５０ｎＭ） ５μｌ ＤＭＳＯ／インヒビター混合物 ２０μｌ ４００μＭ基質（８０μＭの最終濃度） １００μｌ 全反応容量。
【０１６８】 この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。こ
のウェルに、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（インヒビターが存在している場合
）をここで列挙した順序で添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェ
ルに存在する時点から始めて１５分間、室温でインキュベートしたままにする。
このマイクロタイタープレートリーダーを、３７℃でインキュベートするように
セットする。１５分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添
加し、この反応を、３７℃で２０分間での４０５〜６０３ｎｍの発色団（ｐＮＡ
）の放出を追跡することによりモニターする。データの直線フィッティング（ｌ
ｉｎｅａｒ ｆｉｔ）を行い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒビター
を含む実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他の実験では、容量を１００
μｌにするために緩衝液を用いる。
【０１６９】 （２．蛍光基質を用いる酵素アッセイ） 本アッセイは本質的にＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６、７６
８−７７４頁（１９９２）に従って、その論文中で参照される基質１７を使用し
て実施される。その基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミ
ノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）である。以下の成分を混合する： ６５μｌ 緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＣＨＡＰ
Ｓ ＠ｐＨ８．１） １０μｌ ＩＣＥ（最終濃度２〜１０ｎＭ） ５μｌ ＤＭＳＯ／インヒビター溶液 ２０μｌ １５０μＭ基質（最終３０μＭ） １００μｌ 総反応容量。
【０１７０】 本アッセイを９６ウェルマイクロタイタプレートで行う。緩衝液およびＩＣＥ
をウェルに加える。成分を温度制御ウェルプレート中で３７℃で１５分間インキ
ュベートしたままにする。１５分間のインキュベーション後、基質を直接ウェル
に加えることによって反応を開始させ、そしてこの反応を３７℃で３０分間、３
８０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長を用いてＡＭＣ発蛍光団の放出
を追跡することによってモニターする。各ウェルについてデータの直線フィッテ
ィングを行い、そして速度を秒当たりの蛍光の単位で決定する。
【０１７１】 酵素阻害定数（Ｋi）の決定または阻害の態様（競合、不競合、もしくは非競 合）の決定に関して、本酵素アッセイにおける種々のインヒビター濃度で決定さ
れる速度データを、標準的な酵素動力学的等式に対してコンピュータフィッティ
ングする（Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇｅｌ，Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｗｉｌｅｙ
−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７５を参照のこと）。
【０１７２】 不可逆的インヒビターの二次速度定数の決定を、Ｍｏｒｒｉｓｏｎの進行等式
（ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｅｑｕａｔｉｏｎ）に対して、蛍光体 対 時間
データをフィッティングさせて実施した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｍｏｌ
．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２，３４７−３６８頁（１９８５）。Ｔｈｏｒ
ｎｂｅｒｒｙらは、ＩＣＥの不可逆的インヒビターの速度定数の測定についての
、これらの方法の記載を公表した。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，３９２３−３９４０頁（１９９４）。先行する複合
体形成が動力学的に観察され得ない化合物については、二次速度定数（Ｋinact ）は、ｋobs 対 インヒビター濃度［Ｉ］の線形プロットの傾きから直接導か れる。酵素に対しての先行する複合体形成が検出され得る化合物については、Ｋ obs 対 ［Ｉ］の双曲線プロットが、飽和速度式にフィッティングさせて最初 にＫiおよびｋ’を求める。次いで、二次速度定数ｋinactを、Ｋ’／Ｋiにより 与える。
【０１７３】 （３．ＰＢＭＣ細胞アッセイ） ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または富化接着（Ｅｎｒｉｃｈｅｄ Ａｄｈ
ｅｒｅｎｔ）単核細胞の混合集団を用いるＩＬ−１βアッセイ ＩＣＥによるプレＩＬ−１βのプロセシングを、細胞培養において種々の細胞
供給源を使用して測定し得る。健康なドナーから得られたヒトＰＢＭＣは、リン
パ球亜型および単核細胞の混合集団を提供し、これは多くのクラスの生理的刺激
物質に応答して、インターロイキンおよびサイトカインのスペクトルを生じる。
ＰＢＭＣからの接着単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的研
究のための正常な単球の富化供給源を提供する。
【０１７４】 （実験手順） ＤＭＳＯまたはエタノール中で試験化合物の一連の初期希釈物を調製し、その
後ＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ、５０Ｕおよび５０ｕｇ／ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有する）中でそれぞ
れ希釈し、０．４％ ＤＭＳＯまたは０．４％ エタノールを含有する最終試験
濃度の４倍（４×）にて薬物を得る。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての薬物希釈物
に対して０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に
ついての見かけのＫiを考慮の対象外に置く濃度滴定は、一般的に、最初の化合 物のスクリーニングのために使用される。
【０１７５】 一般的に、５〜６の化合物希釈物を試験し、そしてその細胞成分のアッセイを
、各細胞培養物上清について二連のＥＬＩＳＡ判定を用いて、二連で行う。
【０１７６】 （ＰＢＭＣ単離およびＩＬ−１アッセイ） １パイントのヒト血液から単離されたバフィーコート細胞（血漿および細胞の
４０〜４５ｍｌの最終容量を生じる）を、培地によって８０ｍｌに希釈し、そし
てＬｅｕｋｏＰＲＥＰ分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細
胞懸濁液１０ｍｌを各々重層した。１５分間の１５００〜１８００×ｇでの遠心
分離後、血漿／培地層を吸引し、次いで単核細胞層をパスツールピペットで回収
し、そして１５ｍｌのコニカル遠心分離チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）へ移す。培
地を添加して容量を１５ｍｌにし、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして
３００×ｇで１５分間遠心分離する。ＰＢＭＣペレットを、少容量の培地中で再
懸濁し、細胞を計数し、そして６×１０6細胞／ｍｌに調整する。
【０１７７】 細胞アッセイに関して、２４ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）
の各ウェル（試験化合物希釈物０．５ｍｌおよびＬＰＳ溶液０．５ｍｌ（Ｓｉｇ
ｍａ ＃Ｌ−３０１２；完全ＲＰＭＩ培地で調製した溶液２０ｎｇ／ｍｌ；最終
ＬＰＳ濃度５ｎｇ／ｍｌ））に、細胞懸濁液１．０ｍｌを添加する。試験化合物
およびＬＰＳの０．５ｍｌずつの添加は、通常、ウェルの内容物を混合するには
十分である。３つのコントロール混合物を、実験毎に、ＬＰＳ単独で、溶媒ビヒ
クルコントロール、および／または最終的な培養物容量を２．０ｍｌに調整する
ためのさらなる培地のいずれかを用いて実施する。細胞培養物を、５％ＣＯ2存 在下で３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０１７８】 インキュベート期間終了時に細胞を収集し、そして１５ｍｌコニカル遠心分離
チューブに移す。２００×ｇでの１０分間の遠心分離後、上清を収集し、そして
１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移す。細胞ペレットが、プレ−ＩＬ−１β
特異的抗血清を用いるウェスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡにより、細胞
質ゾル抽出物内のプレ−ＩＬ−１βおよび／または成熟ＩＬ−１β含量の生物化
学的評価に利用され得ることに留意され得る。
【０１７９】 （接着単核細胞の単離） ＰＢＭＣを単離し、そして上述の様に調製する。培地（１．０ｍｌ）を最初に
ウェルに添加し、続いてＰＢＭＣ懸濁液０．５ｍｌを添加する。１時間のインキ
ュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、そして非接着細胞を各ウェルから
吸引する。次いでウェルを培地１．０ｍｌで３回緩やかに洗浄し、そして最終的
に培地１．０ｍｌ中に再懸濁する。接着細胞の富化は、一般的に１ウェル当たり
２．５〜３．０×１０5の細胞を生じる。試験化合物の添加、ＬＰＳ、細胞イン キュベーション条件、および上清のプロセシングは上述の通りに進む。
【０１８０】 （ＥＬＩＳＡ） Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を成熟ＩＬ−１βの
測定のために使用し得る。アッセイを製造者の指示に従って実施する。ＰＢＭＣ
および接着単核細胞ポジティブコントロールの両方において、約１〜３ｎｇ／ｍ
ｌの成熟ＩＬ−１βレベルが確認される。ＥＬＩＳＡアッセイを、ＬＰＳ−ポジ
ティブコントロールに由来する、試験パネルにおける上清の最適な希釈を選択す
るために、１：５、１：１０、および１：２０の上清希釈物で実施する。
【０１８１】 化合物の阻害効力は、ＩＣ50値によって表され得、これはポジティブコントロ
ールと比較して５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出されるインヒビター濃度
である。
【０１８２】 当業者は、細胞アッセイで得られた値は、多様な因子に依存し得ることを理解
する。その値は、明確な定量的結果を必ずしも表すわけではないかもしれない。
【０１８３】 （実施例３） （ＩＬ−１β生産に対する全血アッセイ） 本発明の化合物についての全血アッセイＩＣ50値を、以下に記述された方法を
用いて得た。
【０１８４】 （目的） 全血アッセイは、ＩＬ−１β（または他のサイトカイン）生産、および潜在的
インヒビターの活性についての測定のための単純な方法である。本アッセイシス
テムの、そのリンパ系細胞型および炎症細胞型の完全な補体、血漿タンパク質の
スペクトルならびに赤血球に伴う複雑性は、インビボにおけるヒトの生理的条件
の理想的なインビトロでの例である。
【０１８５】 （材料） 発熱物質を含まない注射器（約３０ｃｃ） 凍結乾燥されたＮａ2ＥＤＴＡ（４．５ｍｇ／１０ｍｌチューブ）を含有する 、発熱物質を含まない無菌真空管 ヒト全血サンプル（約３０〜５０ｃｃ） １．５ｍｌエッペンドルフチューブ 試験化合物ストック溶液（ＤＭＳＯまたは他の溶媒中に約２５ｍＭ） 内毒素を含まない塩化ナトリウム溶液（０．９％）およびＨＢＳＳリポポリサ
ッカライド（Ｓｉｇｍａ；Ｃａｔ．＃ Ｌ−３０１２）の、ＨＢＳＳ中１ｍｇ／
ｍｌのストック溶液 ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡキット（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｃａｔ ＃
ＤＬＢ５０） ＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｃａｔ ＃ Ｄ
ＴＡ５０） ウォーターバスまたはインキュベーター。
【０１８６】 （全血アッセイ実験手順） インキュベーターまたはウォーターバスを３０℃に設定する。血液を０．２５
ｍｌのアリコートに分け、１．５ｍｌのエッペンドルフチューブに入れる。注意
：アリコート２回毎の後に、全血サンプルチューブを確実に反転させること。反
復試験における差異は、細胞が沈殿し、そして均一に懸濁していない場合、結果
として起こり得る。容積式（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）ピ
ペットの使用はまた、反復試験アリコート間の差異を最小限度にする。
【０１８７】 発熱物質を含まない無菌生理食塩水中の薬物希釈物を、連続希釈によって調製
する。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に対する、見かけのＫ i を考慮の対象外に置く一連の希釈は、一般的に最初の化合物スクリーニングに 使用される。極端に疎水性な化合物に関しては、同じ血液ドナーから得られる新
鮮な血漿中で、または溶解度を強めるためにＰＢＳ含有５％ＤＭＳＯ中で、化合
物希釈物を調製する。
【０１８８】 試験化合物希釈物またはビヒクルコントロールを２５μｌ加え、そしてサンプ
ルを穏やかに混合する。次いでＬＰＳ溶液（２５０ｎｇ／ｍｌで貯蔵し、新たに
調製した：ＬＰＳ最終濃度５．０ｎｇ／ｍｌ）を５．０μｌ加え、そして再び混
合する。チューブを３０℃で１６〜１８時間、時折混合しながらウォーターバス
中でインキュベートする。代わりに、チューブを同じインキュベーション時間、
４ｒｐｍに設定した回転子（ｒｏｔａｔｏｒ）中に置き得る。このアッセイは、
以下のコントロールと共に、二連または三連で設定されるべきである：ネガティ
ブコントロール−ＬＰＳなし；ポジティブコントロール−試験インヒビターなし
；ビヒクルコントロール−実験中で用いられる最高濃度のＤＭＳＯまたは化合物
溶媒。コントロールおよび実験の両方の全血試験サンプルに対して容量を正規化
するために、さらなる生理食塩水を、全てのコントロールチューブに添加する。
【０１８９】 インキュベーション時間終了後、全血サンプルを微量遠心分離機（ｍｉｃｒｏ
ｆｕｇｅ）内で約２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を新しい微量遠心
分離チューブに移し、そして必要な場合、残存血小板をペレットにするために１
０００×ｇで遠心分離する。血漿サンプルを、ＥＬＩＳＡによるサイトカインレ
ベルのアッセイ前に、−７０℃で冷凍貯蔵し得る。
【０１９０】 （ＥＬＩＳＡ） Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６１４ ＭｃＫｉｎｌｅｙ Ｐｌａｃｅ Ｎ．
Ｅ．Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ ５５４１３）のＱｕａｎｔｉｋｉｎｅキッ
トが、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの測定のために使用され得る。このアッセイを
製造者の指示に従って実施する。ある範囲の個体の中では、ポジティブコントロ
ールにおける約１〜５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βレベルが、観察され得る。全ての
サンプルについての血漿の１：２００希釈物は、ＥＬＩＳＡの実験結果がＥＬＩ
ＳＡ標準曲線の線形範囲に入るのに通常十分である。全血アッセイにおいて差異
が見られる場合、標準希釈を最適化することが必要であり得る。Ｎｅｒａｄ，Ｊ
．Ｌ．ら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，５２，６８７−６９２頁（１
９９２）。
【０１９１】 （実施例４） 化合物の抗ウイルス効力が、種々のインビトロおよびインビボでのアッセイに
おいて評価され得る。例えば、化合物はインビトロでのウイルス複製アッセイに
おいて試験され得る。インビトロアッセイは細胞全体または単離された細胞成分
を使用し得る。インビボアッセイはウイルス性疾患についての動物モデルを含む
。そのような動物モデルの例は、ＨＢＶ感染もしくはＨＣＶ感染についての齧歯
類モデル、ＨＢＶ感染についてのウッドチャックモデル、およびＨＶＣ感染につ
いてのチンパンジーモデルを含むが、これらに限定されない。
【０１９２】 本発明の化合物をまた、食事アルコール誘発性疾患について動物モデルにおい
て評価し得る。
【０１９３】 （実施例５） 化合物１０ａ〜１０ｄ、および１１ａ〜１１ｄを、以下に記載されるように調
製した：
【０１９４】
【化６７】 （（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１）の調製）。２３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の
ベンジルカルバメート（２５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．
７８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２
６．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温にて１６時間撹拌
した。この反応混合物を、１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、氷水で洗浄し、
次いで水で三回洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で
濾過およびエバポレートして、透明なオイルを得た。これを、ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ（９／１〜７／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、２３．５５ｇ（収率６２％）の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、４．２ ０（ｂｒ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４０
（ｓ，５Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ★：１０．１１分。
【０１９５】 （２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル
）−グルタル酸 ５−ベンジルエステル（２）の調製）。トルエン（１５０ｍＬ
）中のγ−ベンジル−１−グルタメート（１１．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および
無水フタル酸（７．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
チューブを用いて、１６時間還流した。溶媒を、減圧下で除去した。この残渣を
、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（９０／１０／１〜５０／５０／１）を使用する
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１４．８３ｇ（収率８０％）
の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．４０〜２
．７０（ｍ，４Ｈ）、４．９５〜５．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．４０（
ｍ，５Ｈ）、７．７０〜７．９５（ｍ，４Ｈ）。分析用ＨＰＬＣ：１３．２８分
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９６】 （５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−ヒドラジノ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソ
インドール−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸 ベンジルエステル（３）の
調製）。０．１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を有する２５ｍＬのジク
ロロメタン中の、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イル）−グルタル酸 ５−ベンジルエステル（２）（１．８４ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、０℃にて、塩化オキサリル（６６６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）
を滴下して加えた。この溶液を、０℃にて３０分間、次いで、室温にて１時間撹
拌した。Ｋ2ＣＯ3（１．０３ｇ）を０℃にて添加し、続いて５ｍＬのジクロロメ
タン中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１）（１．４０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物
を、室温にて１６時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を４０
０ｍＬの酢酸エチル中に懸濁し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いでブライ
ン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮して、２．８ｇの透明なオイルを得た。ヘキサン／酢酸エ
チル（９／１〜７／３）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、１
．９３ｇ（収率６１％）の表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．３０〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、４．７ ０〜５．２０（ｂｒ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、
７．２６〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．６５〜７．９０（ｍ，４Ｈ）。分析用
ＨＰＬＣ：１４．６分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９７】 （[６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル ）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｎ）−１−イル] −酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製）。テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の、５−（Ｎ’−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ヒドラジノ）−４−（１
，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ
−ペンタン酸 ベンジルエステル（３）および炭素上の１０％パラジウム（２５
０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間、撹拌した。この混合物をＣｅｌ
ｉｔｅを通して濾過し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートした。この残渣
を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（７７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてこの溶液を室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し
、そしてこの残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１００ｍ
Ｌ×２）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ヘキ
サン／酢酸エチル（８５／１５〜５０／５０）を使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、１．０６ｇ（収率７５％）の表題化合物を得た。
【０１９８】
【数１】 （[２−ベンジル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド ール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ａ）の調製）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、[６−（ １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−
ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （４）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１１０ｍｇ、０．６
４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルト
リエチルアンモニウム（１５ｍｇ）の混合物を、室温にて４０時間撹拌した。こ
の混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水で３回洗浄した。こ
の有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濾過した。この濾液を、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル（９９．５／０．５〜９７．５／２．５）を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６６ｍｇ（収率６７％）の表題
化合物を得た。
【０１９９】
【数２】 [２−アリル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール −２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル（５ｂ）を、５ａを調製するために使用した方法および
クロマトグラフィーによって、４および臭化アリルから合成して、３８８ｍｇ（
収率９１％）の表題化合物を得た。
【０２００】
【数３】 （[６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル ）−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ）の調製）。エタノール（１０ｍＬ）中の、
[２−アリル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール− ２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル（５ｂ）（３８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭素上
の２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）（８０ｍｇ）の
混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを
通して濾過し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートして、３８０ｍｇ（収率
９９．５％）の表題化合物を得た。
【０２０１】
【数４】 （（６−アミノ−２−ベンジル−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１
−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）の調製）。エタノール（１
．５ｍＬ）中の、[２−ベンジル−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ −イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−
イル]−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ａ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍ ｏｌ）およびヒドラジン一水化物（１７．３ｍｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室
温にて６時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去した。この残渣を酢酸（１．５ｍ
Ｌ）中に集め、そして室温にて３０分間撹拌した。この混合物を、真空下でエバ
ポレートし、そして得られる残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶解し、５％Ｎａ 2 ＣＯ3で洗浄し、次いで水で洗浄した。この水溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ×
２）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濾過した
。この濾液を、乾燥するために真空下でエバポレートして、１０７ｍｇ（収率９
８％）の表題化合物を得た。
【０２０２】
【数５】 （６−アミノ−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−
イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）を、６ａを調製するために使
用した方法によって、５ｃから調製して、１８２ｍｇ（収率６９％）の表題化合
物を得た。
【０２０３】
【数６】 （｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，
７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（７ａ）の調製）。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のイソキノリン（ｉｏｑｕ
ｉｎｏｌｉｎｅ）−１−炭酸（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＨ
ＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣ（１９２ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、そしてジクロロメタン（５
ｍＬ）中の（６−アミノ−２−ベンジル−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパ
ン−１−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ａ）（１０５ｍｇ、０．
３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を、０℃にて３０分間撹拌し、次
いで室温にて１６時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希
釈し、そして水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、そして真空下でエバポレートして、淡黄色の固体を得た。こ
れを、ジクロロメタン／酢酸エチル（９５／５〜８５／１５）を使用するフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、１２８ｍｇ（収率８４％）の表題化
合物を得た。
【０２０４】
【数７】 [６−（イソキノリン−１−カルボニルアミノ）−３，７−ジオキソ−２−プ ロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ ７ｂ）を、７ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによっ
て、（６−アミノ−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１
−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）およびイソキノリン（ｉｏ
ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）−１−炭酸から調製して、２３４ｍｇ（収率８６％）の表
題化合物を得た。
【０２０５】
【数８】 [６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３，７ −ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−酢酸 ｔｅｒｔ −ブチルエステル（７ｃ）を、７ａを調製するために使用した方法およびクロマ
トグラフィーによって、（６−アミノ−３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１ ，２]ジアゼパン−１−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）およ び３，５−ジクロロ−４−アリルオキシ−ベンゾイル酸から調製して、２００ｍ
ｇ（収率７２％）の表題化合物を得た。
【０２０６】
【数９】 （イソキノリン−１−カルボン酸｛１−ベンジル−２−[（２−ベンジルオキ シ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]− ３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ａ）の調製
）。｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，
７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（７ａ）（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）
中の２０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、一晩撹拌した。この溶液をエバポ
レートして、｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミ ノ]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−酢酸（８ａ）を得 た。
【０２０７】
【数１０】 この酸（８ａ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、続いてＨＯＢＴ（７７
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添
加し、そして３０分間撹拌した。１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）
（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６６ｍｇ、０．０５
７ｍｍｏｌ）を３０分間入れられた、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３／１ｍＬ）中
の（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カ
ルバミン酸アリルエステル（９、アンチジアステレオマー）（１６６ｍｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られる混合物を、室温にて１６時間撹
拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０
ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして
淡黄色の固体を得た。これを、ジクロロメタン／メタノール（９９．５／０．５
〜９８．５／１．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、９７．５ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を得た。
【０２０８】
【数１１】 イソキノリン−１−カルボン酸｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ− テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ −１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ｂ）を、１０
ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィーによって、７ｂ、お
よび９のジアステレオマーから合成して、表題化合物のシンジアステレオマー（
２０３ｍｇ、収率６７％、より高いＲｆ）およびアンチジアステレオマー（９３
ｍｇ、収率３１％、より低いＲｆ）の両方を得た。
【０２０９】
【数１２】 ４−アリルオキシ−Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ ヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１− プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
（１０ｃ）を、１０ａを調製するために使用した方法およびクロマトグラフィー
によって、７ｃ、および９のジアステレオマーから合成して、表題化合物のアン
チジアステレオマー（７８ｍｇ、収率３１％、より低いＲｆ）およびシンジアス
テレオマー（１２９ｍｇ、収率５２％、より高いＲｆ）の両方を得た。
【０２１０】
【数１３】 （Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン− ３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２
]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド （１０ｄ）の調製）。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、４−アリルオキシ−Ｎ
−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イ ルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピル−[１，２]ジア ゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド（１０ｃ、ジアステレオ
マー）（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＢＡを添加し、続いて
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて７時
間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し
、そしてジクロロメタン／メタノール（９９．５／０．５〜９７／３）を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物のアンチジアス
テレオマー（１８ｍｇ、収率１８％、より低いＲｆ）およびシンジアステレオマ
ー（４８ｍｇ、収率５０％、より高いＲｆ）の両方を得た。
【０２１１】
【数１４】 （３−（２−｛２−ベンジル−６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−ア ミノ]−３,７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−アセチルアミノ）
−４−オキソ−酪酸（１１ａ）の調製）。イソキノリン−１−カルボン酸｛１−
ベンジル−２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン− ３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−[１，２]ジアゼパン− ４−イル｝−アミド（１０ａ、ジアステレオマー）（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍ
ｏｌ）を、１０％ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液
中で、４時間撹拌した。この反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル
（３０ｍＬ）で２回洗浄した。この水溶液を３０分間窒素でパージし、次いでド
ライアイス中で冷却し、そして一晩凍結乾燥して、１０ｍｇ（収量８３％）の表
題化合物を得た。
【０２１２】
【数１５】 ３−（２−｛６−[（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ]−３，７−ジ
オキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル｝−アセチルアミノ）−
４−オキソ−酪酸（１１ｂ）を、１１ａを調製するために使用した方法によって
、イソキノリン−１−カルボン酸｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ− テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ −１−プロピル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−アミド（１０ｂ、ジアステ
レオマー）（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製して、２８ｍｇ（収率３５
％）の表題化合物を得た。
【０２１３】
【数１６】 ３−｛２−[６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ） −３，７−ジオキソ−２−プロピル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−アセチ ルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（１１ｃ）を、１１ａを調製するために使用した
方法によって、Ｎ−｛２−[（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ −フラン−３−イルカルバモイル）−メチル]−３，７−ジオキソ−１−プロピ ル−[１，２]ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベ
ンズアミド（１０ｄ、ジアステレオマー）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から
調製して、１９ｍｇ（収率７４％）の表題化合物を得た。
【０２１４】
【数１７】 ３−｛２−[６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ） −３，７−ジオキソ−２−メチル−[１，２]ジアゼパン−１−イル]−アセチル アミノ｝−４−オキソ−酪酸（１１ｄ）を、ただヨードメタンを臭化アリルの代
わりに用いて、１１ｃを調製するために使用する方法に従って調製した。
【０２１５】 （実施例６） 化合物１９および２０を以下に記載するように調製した：
【０２１６】
【化６８】
【０２１７】
【表１】
【０２１８】
【表２】 ２−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−プロピオン酸エチル
エステル（１２）の調製。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のベンジルカルバメート
（６６５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ）の溶液に、０
℃で、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−乳酸エチルを滴下した。溶液を
０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。混合物を、ジクロロ
メタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、１％ＨＣｌで洗
浄した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして
減圧下でエバポレートして乾燥させ、５７０ｍｇ（５４％収率）の表題の化合物
を得た。
【０２１９】
【数１８】 ５−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エ
チル）−ヒドラジノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１３）を、２
−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノ）−プロピオン酸エチルエス
テル（１２）および２から、３の調製に用いられた方法およびクロマトグラフィ
ーにより調製し、８５０ｍｇ（６４％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２０】
【数１９】 ２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｎ）−１−イ
ル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）を、５−［Ｎ’−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−ヒドラジノ］
−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−
５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１３）から、４を調製した方法およ
びクロマトグラフィーを使用することにより調製し、３１８ｍｇ（６４％収率）
の表題の化合物を得た。
【０２２１】
【数２０】 ２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プ
ロピオン酸エチルエステル（１５）の調製。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、２−［６−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７
−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１４）（３１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４０６ｍｇ、
２．９４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３６０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混
合物を、室温で５日間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で
希釈し、水で３回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で
エバポレートして乾燥させ、２９６ｍｇ（９１％収率）の表題の化合物をジアス
テレオマーの混合物として得た。
【０２２２】
【数２１】 ２−（６−アミノ−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−
１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１６）を、６ａの調製に使用した方
法により２−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル
］−プロピオン酸エチルエステル（１５）から調製し、１４３ｍｇ（７３％収率
）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２３】
【数２２】 ２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２
−メチル−３，７−ジオキソ［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸
エチルエステル（１７）を、７ａの調製に使用した方法およびクロマトグラフィ
ーにより、２−（６−アミノ−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジア
ゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１６）および３，５−ジク
ロロ−４−アリルオキシ−ベンゾイル酸から調製し、２１６ｍｇ（８０％収率）
の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２４】
【数２３】 ２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２
−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン
酸（１８）の調製。２−［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾ
イルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ［１，２］ジアゼパン−１−イル
］−プロピオン酸エチルエステル（１７）（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を
、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で室温にて４５分間攪
拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合
わせた有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレ
ートして乾燥させ、２０１ｍｇ（９９％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２５】
【数２４】 Ｎ−｛２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン
−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−メチル−３，７−ジオキソ−［１，
２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド（１９）の調製。ジクロロメタン中の２−［６−（４−アリルオキシ−３，５
−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］
ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸（１８）（１８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤ
Ｃ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で、３０
分間攪拌し、次いで１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）（７５ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を
、３０分間入れられた、ジクロロメタン中の（２−ベンジルオキシ−５−オキソ
−テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバミン酸アリルエステル（９、アンチ
ジアステレオマー）（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして
得られた混合物を室温で５時間攪拌した。ＤＭＢＡの第２の部分（６３ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１６時間室温で連続的に攪拌し
た。反応物を、水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして淡黄色の固体を得
た。これを、ジクロロメタン／メタノール（９９／１〜９５／５）を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７０ｍｇ（２９％収率）の表題の化
合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２６】
【数２５】 ３−｛２−［６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）
−２−メチル−３，７−ジオキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−プロピ
オニルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（２０）を、１１ａの調製に使用した方法に
より、Ｎ−｛２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フ
ラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−１−メチル−３，７−ジオキソ−［
１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ
アミド（１９）（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）から調製し、１７ｍｇ（７１
％収率）の表題の化合物を得た。
【０２２７】
【数２６】 （実施例７） 化合物２７を以下に記載のように調製した：
【０２２８】
【化６９】
【０２２９】
【表３】 ［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（２１）の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［６−（１，３−ジオキソ−１，３
−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３，７−ジオキソ−［１，２］ジア
ゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（７７５ｍｇ、２．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、４ｍＬ）中のボラン−ＴＨＦ複合体を添
加した。反応物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。混
合物を、氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した
。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレ
ートして固体物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（９５／５〜７０／３０）を
使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５８５ｍｇ（７８％収
率）の表題の化合物を得た。
【０２３０】
【数２７】 ［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）の調製。ジクロロメタン中の［６−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−７−オキソ−［
１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）（１
５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および４−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）
の溶液に、塩化メタンスルホニル（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、滴下した
。混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。混合物を水で
クエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、次いで、ブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてジクロロメタン／酢酸
エチル（９９／１〜９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、１５４ｍｇ（８２％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３１】
【数２８】 （６−アミノ−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−
１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）を、６ａの調製に使用した
方法により、［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−
イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）から調製し、９５ｍｇ（８９％
収率）の表題の化合物を得た。
【０２３２】
【数２９】 ［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メ
タンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（２４）を、７ｃの調製に使用した方法およびクロマトグラ
フィーにより（６−アミノ−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジ
アゼパン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）および３，５−
ジクロロ−４−アリルオキシベンゾイル酸から調製し、１９３ｍｇ（８７％収率
）の表題の化合物を得た。
【０２３３】
【数３０】 ［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メ
タンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸（２５
）を、８ａの調製に使用した方法により、［６−（４−アリルオキシ−３，５−
ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２
］ジアゼパン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）から調製し
、１７３ｍｇ（１００％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３４】
【数３１】 ４−アリルオキシ−Ｎ−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラ
ヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−
３−オキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズア
ミド（２６ａ）を、１０ａの調製に使用した方法およびクロマトグラフィーによ
り、［６−（４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−
メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−酢酸（２
５）および（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イ
ル）カルバミン酸アリルエステル（９、ジアステレオマーの混合物）から調製し
、１７８ｍｇ（７４％収率）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として
得た。
【０２３５】
【数３２】 Ｎ−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３
−イルカルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，
２］ジアゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド（２６ｂ）の調製。ジクロロメタン（６ｍＬ）中の ４−アリルオキシ−Ｎ−
｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル
カルバモイル）−メチル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，２］ジ
アゼパン−４−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド（２６ａ）（１７８ｍ
ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＢＡ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を用いて室温で１６時間処理
した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有
機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして淡黄色の固形
物を得、これを、ジクロロメタン／メタノール（９９．２／０．８〜９７．５／
２．５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７８ｍｇ（
４７％収率）の表題の化合物のｓｙｎジアステレオマー（高Ｒｆ）および５９ｍ
ｇ（３５％収率）のアンチジアステレオマー（低Ｒｆ）を得た。
【０２３６】
【数３３】 ３−｛２−［６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）
−２−メタンスルホニル−７−オキソ−［１，２］ジアゼパン−１−イル］−ア
セチルアミノ｝−４−オキソ−酪酸（２７）の調製。Ｎ−｛２−［（２−ベンジ
ルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−メチ
ル］−１−メタンスルホニル−３−オキソ−［１，２］ジアゼパン−４−イル｝
−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（２６ｂ）を、ＣＨ3ＣＮ （０．５ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中で７分間攪拌した。溶液を、容
積が半分になるまで減圧下で濃縮し、そしてエーテル（２ｍＬ×４）で抽出した
。合わせたエーテル層を、酢酸エチル／ヘキサン（１／９、３ｍＬ）で希釈し、
１ＭのＮａ2ＣＯ3（２ｍＬ）で洗浄した。水溶液を、酢酸エチル／ヘキサン（１
／９、２ｍＬ×２）で洗浄し、ｐＨが約３になるまで、６Ｎ ＨＣＣｌで酸性化
し、酢酸エチル（１．５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で乾燥させて濃縮し、２０ｍｇ（４７ ％収率）の表題の化合物を得た。
【０２３７】
【数３４】 ＊分析ＨＰＬＣの条件： カラム：ＭｉｃｒｏｓｏｒｂTMＣ−１８、５μ、４．６×１５０ｍｍ（他に記
載しない限り）。
【０２３８】 溶媒Ａ：０．１％ ＴＦＡ／１％ ＭｅＣＮ／９８．９％ 水 溶媒Ｂ：０．１％ ＴＦＡ／９９．９％ ＭｅＣＮ 勾配：流速１ｍＬ／分でＡからＢへ２０分間。
【０２３９】 （実施例８）
【０２４０】
【表４】 本発明の化合物の範囲で、カスパーゼ、特にＩＣＥをインビトロにおいて阻害
し得、さらに哺乳動物に経口的に送達され得、それらは、ＩＬ−１媒介疾患、ア
ポトーシス媒介疾患、ＩＧＩＦ媒介疾患、およびＩＦＮ−γ媒介疾患の処置のた
めの臨床的な有用性が明らかである。
【０２４１】 本発明の実施態様を多数記載してきたが、本発明者らの基礎的な構築物を変化
させて、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様が提供され得る
ことが明らかである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１０月８日（１９９９．１０．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１７４】 （実験手順） ＤＭＳＯまたはエタノール中で試験化合物の一連の初期希釈物を調製し、その
後ＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ、５０Ｕおよび５０μｇ／ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含有する）中でそれぞ
れ希釈し、０．４％ ＤＭＳＯまたは０．４％ エタノールを含有する最終試験
濃度の４倍（４×）にて薬物を得る。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての薬物希釈物
に対して０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイにおいて決定される試験化合物に
ついての見かけのＫiを考慮の対象外に置く濃度滴定は、一般的に、最初の化合 物のスクリーニングとして使用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 5/00 5/00 7/04 7/04 7/06 7/06 9/02 9/02 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 43/00 １０７ 43/00 １０７ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 405/12 405/12 405/14 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 130 Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓ ｅｔｔｓ 02139−4242， Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 チャリフソン， ポール アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ダートマウス ドライブ ７ (72)発明者 ローファー， デイビッド ジェイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， テイラー ロード 254 (72)発明者 ムリカン， マイケル ディー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02194， ニーダム， パーカー ロード 110 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC36 CC73 DD15 DD36 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC53 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC06 ZC35 ZC39 ZC55

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）により表わされる化合物であって： 【化１】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化２】 ｍは、０または１であり； Ｗは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）−であり； Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ8）−、または 【化３】 であり； Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ1）−であり、ここで、Ｚ
    が−Ｎ（Ｒ1）−ならば、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ
    ）−であり； 各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8 、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、−ア
    ルキルであり； Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
    ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−アルケ
    ニル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニ ル−Ｒ21、アルキル、またはアミノ酸側鎖であり； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ
    、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、− Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ） アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ− アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、 −ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり； Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ8であり
    ； Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ Ｈ2Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13または−Ｒ14であり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル−アルキルアリール、−アル
    キルヘテロアリール、または−アルキルヘテロ環であり； Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ） アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）
    （Ｒ15）2であり； Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
    シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ14は、以下であり： 【化４】 ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要
    に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉ
    ｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−アルキル−Ｒ 18 で置換されており； 各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリ
    ール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−
    Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは
    −Ｏアルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ Ｎ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキ ル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（ア
    ルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
    ルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ ル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキ
    ル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ
    （Ｏ）アルキルであり； 各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ア
    ルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（
    アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロ アリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ
    ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（
    Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−Ｃ
    Ｏ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
    リール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（
    Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール 、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（ Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−
    ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−ア ルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、
    −Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘ
    テロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ
    ルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ） Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2または−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2であり；そして 各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアリール、ま
    たはヘテロ環であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応
    じて、Ｒ4によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必 要に応じてＲ2によって置換されている、 化合物。
  2. 【請求項２】 以下の式（Ｉ）により表わされる化合物であって： 【化５】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化６】 ｍは、０または１であり； Ｗは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）−；であ
    り； Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ8）−、または 【化７】 であり； Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ1）−であり、ここでＺが
    −Ｎ（Ｒ1）−であるならば、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−；または−Ｓ（
    Ｏ）−であり； 各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8 、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、−ア
    ルキルであり； Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、 −Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ
    ＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2−アルケニル−
    Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニ ル−Ｒ21、アルキル、またはアミノ酸側鎖であり； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ
    、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、− Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ） アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ− アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、 −ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである； Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ Ｈ2Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13または−Ｒ14であり； Ｒ7は、−アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、− Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ
    アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、または−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロ環であり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル−アルキルアリール、−アル
    キルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロ環であり； Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ） アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（
    Ｒ15）2であり； Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
    シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ14は、以下であり： 【化８】 ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要
    に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉ
    ｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−アルキル−Ｒ 18 で置換されており； 各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリ
    ール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−
    Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは
    −Ｏアルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ Ｎ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキ ル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（ア
    ルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
    ルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ ル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキ
    ル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ
    （Ｏ）アルキルであり； 各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ア
    ルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（
    アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロ アリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ
    ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（
    Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−Ｃ
    Ｏ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
    リール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（
    Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール 、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（ Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−
    ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−ア ルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、
    −Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘ
    テロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ
    ルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ） Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2または−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2であり；そして 各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアリール、ま
    たはヘテロ環であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応
    じて、Ｒ4によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必 要に応じてＲ2によって置換されている、 化合物。
  3. 【請求項３】 以下の式（ＩＩ）により表わされる化合物であって： 【化９】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化１０】 Ｃは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該Ｃ環に結合して
    いる任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ4で置換されており； ｍは、０または１であり； Ｗは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）−；であ
    り； Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ8）−、または 【化１１】 であり； 各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8 、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、−ア
    ルキルであり； Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
    ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2−アルケニ
    ル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニ ル−Ｒ21、アルキル、またはアミノ酸側鎖であり； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ
    、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、− Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ） アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ− アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、 −ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり； Ｒ5は、−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ8であり
    ； Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ Ｈ2Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13または−Ｒ14であり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル−アルキルアリール、−アル
    キルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロ環であり； Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ） アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（
    Ｒ15）2であり； Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
    シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ14は、以下であり： 【化１２】 ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要
    に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉ
    ｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−アルキル−Ｒ 18 で置換されており； 各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリ
    ール、−シクロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−
    Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは
    −Ｏアルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ Ｎ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキ ル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（ア
    ルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
    ルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ ル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキ
    ル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ
    （Ｏ）アルキルであり； 各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ア
    ルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（
    アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロ アリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ
    ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（
    Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−Ｃ
    Ｏ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
    リール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（
    Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール 、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（ Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−
    ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−ア ルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、
    −Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘ
    テロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ
    ルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ） Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2または−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2であり；そして 各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアリール、ま
    たはヘテロ環であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応
    じて、Ｒ4によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必 要に応じてＲ2によって置換されている、 化合物。
  4. 【請求項４】 以下の式（ＩＩ）により表わされる化合物であって： 【化１３】 ここで、 Ｙは、以下であり： 【化１４】 Ｃは、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該Ｃ環に結合して
    いる任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ4で置換されており； ｍは、０または１であり； Ｗは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）−；であ
    り； Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｒ8）−、または 【化１５】 であり； 各Ｒ1は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8 、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニル−Ｒ21、−ア
    ルキルであり； Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−Ｒ8 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ
    ＝ＣＨＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2Ｒ8、−ＣＨ2−アルケニ
    ル−Ｒ8、または−ＣＨ2−アルキニル−Ｒ8であり； Ｒ3は、−Ｈ、−Ｒ21、−アルキル−Ｒ21、−アルケニル−Ｒ21、−アルキニ ル−Ｒ21、アルキル、またはアミノ酸側鎖であり； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ
    、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ） Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アルキル、−シクロアルキル、−パーフルオロアルキル、− Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ） アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（ Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ− アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、 −ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、または− Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり； Ｒ6は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ9、−ＣＨ2ＳＲ10、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｒ9、−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ9）Ｒ11、−Ｃ（Ｈ）Ｎ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ Ｈ2Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）2、−Ｒ13または−Ｒ14である； Ｒ7は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキ エニル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アルキルア
    リール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、または−Ｃ
    （Ｏ）アルキルヘテロ環であり； 各Ｒ8は、独立して、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロ アリール、−ヘテロ環、−アルキルシクロアルキル−アルキルアリール、−アル
    キルヘテロアリールまたは−アルキルヘテロ環であり； Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ） アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｐ（Ｏ）（
    Ｒ15）2であり； Ｒ10は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； 各Ｒ11は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−
    シクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ13は、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールであり； Ｒ14は、以下であり： 【化１６】 ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、（ｉ）の任意の水素原子は、必要
    に応じて、−Ｒ17で置換されており、そして（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉ
    ｖ）の任意の水素原子は、必要に応じて、−Ｒ17、−Ｒ18または−アルキル−Ｒ 18 で置換されており； 各Ｒ15は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｏアルキル、
    −Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏアルキルアリールまたは−Ｏアルキル
    ヘテロアリールであり； 各Ｒ17は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ2、−Ｃ Ｎ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−アルキル、−シクロアルキ ル、−パーフルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（ア
    ルキル）2、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
    ルキル）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ ル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ
    （Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキ
    ル）2、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ
    （Ｏ）アルキルであり； 各Ｒ18は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキルアリール、
    −アルキルヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ア
    ルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（
    アリール）2、−Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ
    ）アルキルアリール、−Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロ アリール、−Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ
    ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、−Ｃ（
    Ｏ）アルキルヘテロアリール、−ＣＯ2アリール、−ＣＯ2ヘテロアリール、−Ｃ
    Ｏ2アルキルアリール、−ＣＯ2アルキルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
    リール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルヘテロアリール 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（
    Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール 、−Ｓ（Ｏ）2−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ ）2−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（ Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−
    ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−ア ルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ ）−アルキルヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキルヘテロアリール、
    −Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ヘ
    テロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキ ルヘテロアリール）2、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアリール、−Ｎ
    （Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキ
    ルヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ） Ｎ（ヘテロアリール）2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルアリール）2または−
    Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキルヘテロアリール）2であり；そして 各Ｒ21は、独立して、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアリール、ま
    たはヘテロ環であり、ここで、任意の炭素原子に結合する水素原子は、必要に応
    じて、Ｒ4によって置換され、そして任意の窒素原子に結合する水素原子は、必 要に応じてＲ2によって置換されている、 化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここ
    でＲ1がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリール、またはアル キルヘテロアリールである、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ここでＲ1が： 【化１７】 である、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここ
    でＲ2が： 【化１８】 である、化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここ
    でＲ3がアミノ酸側鎖、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキルアリー ル、またはアルキルヘテロアリールである、化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3が： 【化１９】 である、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、こ
    こでＲ6が−Ｈである、化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項２または４に記載の化合物であって、ここでＲ8が アルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはアル
    キルヘテロ環である、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、ここでＹが： 【化２０】 であり、そしてＶが： 【化２１】 である、化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物であって、以下： 【化２２】 からなる群からより選択される、化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項２に記載の化合物であって、以下： 【化２３】 からなる群からより選択される、化合物。
  15. 【請求項１５】 薬学的組成物であって、ａ）請求項１〜１４のいずれか１
    つに記載される化合物；およびｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント
    またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 疾患を処置または予防するための方法であって、該疾患は
    患者における、以下の疾患： ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊
    性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコ
    ール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、
    成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
    ス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性
    糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少
    症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性
    移植片病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性
    白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショッ
    ク、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘
    筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、
    発作による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、Ｂ型肝
    炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱または日本脳炎、 から選択される疾患であって、該方法は、請求項１〜１４のいずれか１項に記載
    の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程を
    包含する、方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の方法であって、ここで、前記疾患が、
    慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腹膜炎、
    敗血症性ショック、膵炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、変形性関節症、喘息、
    乾癬、またはアルツハイマー病である、方法。
  18. 【請求項１８】 患者におけるＩＣＥ−媒介機能を阻害するための方法であ
    って、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５に記載
    の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  19. 【請求項１９】 患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を低減する
    ための方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請
    求項１５に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  20. 【請求項２０】 疾患を処置または予防するための医薬の製造の際の、請求
    項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組
    成物の使用であって、ここで該疾患は、患者における以下の疾患： ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊
    性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、過剰な食用アルコ
    ール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、喘息、
    成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
    ス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性
    糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少
    症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性
    移植片病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性
    白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショッ
    ク、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘
    筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、
    発作による神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、Ｂ型肝
    炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱または日本脳炎、 から選択される疾患である、使用。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の使用であって、ここで、前記疾患が、
    慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腹膜炎、
    敗血症性ショック、膵炎、外傷性脳損傷、臓器移植拒絶、変形性関節症、喘息、
    乾癬、またはアルツハイマー病である、使用。
  22. 【請求項２２】 患者におけるＩＣＥ−媒介機能を阻害する医薬を製造する
    際の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５に記載
    の薬学的組成物の使用であって、該使用は、請求項１〜１４のいずれか１項に記
    載の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を
    包含する、使用。
  23. 【請求項２３】 患者におけるＩＧＩＦまたはＩＦＮ−γの産生を低減する
    ための医薬を製造する際の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、ま
    たは請求項１５に記載の薬学的組成物の使用であって、請求項１〜１４のいずれ
    か１項に記載の化合物、または請求項１５に記載の薬学的組成物を該患者に投与
    する工程を包含する、使用。
JP2000535629A 1998-03-09 1999-03-09 インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターとしての１，２−ジアゼパン誘導体 Expired - Fee Related JP4499917B2 (ja)

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