JPH09512556A - ＩＬ−１βプロテアーゼ・インヒビターとしてのハロメチル・アミド - Google Patents

ＩＬ−１βプロテアーゼ・インヒビターとしてのハロメチル・アミド

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JPH09512556A JP7528446A JP52844695A JPH09512556A JP H09512556 A JPH09512556 A JP H09512556A JP 7528446 A JP7528446 A JP 7528446A JP 52844695 A JP52844695 A JP 52844695A JP H09512556 A JPH09512556 A JP H09512556A
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Abstract

(57)【要約】 ここに記載する式（Ａ）の化合物、インターロイキン−１βプロテアーゼ活性を阻害するための組成物及ひ方法について開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 IL−１βプロテアーゼ・インヒビターとしてのハロメチル・アミド本発明の背景 本発明の分野 本発明は、インターロイキン−１β変換酵素の選択的インビトロ及びインビボ 阻害において選択性を示す一連の新規の非−ペプチド、新規の非−ペプチドを含 む組成物及び治療用途のための方法に関する。より特に、本発明において記載さ れるインターロイキン−１β変換酵素インヒビターは、肺、中枢神経系、及び結 合組織の炎症性及び免疫関連疾患の治療において特定の用途をもつ新規のα−ハ ロメチル・アミド及びα−ハロメチル・スルホンアミドを含んで成る。報告された発展 インターロイキン−１β（IL−１β）プロテアーゼ（インターロイキン−１β 変換酵素又はICEとしても知られる）は、その生物学的に活性な17KD形態への生 物学的に不活性な31KD前駆体IL−１βのプロセッシングの原因酵素である（Kost ura，M．J．；Tocci，M．J．；Limjuco，G．；Chin，J．；Cameron，P．；Hillm an，A．G．；Chartrain，N．A．；Schmidt，J．A., Proc．Nat．Acad．Sci.(198 9)，86，5227-5231 及びBlack，R．A．；Kronheim，S．R．；Sleath，P．R.，FE BS Let .，(1989), 247，386-391)。損傷及び感染に対する体の初期応答の中の１ として作用することに加え、IL−１βは、リウマチ様関節炎、変形性関節炎（os teoarthritis）、炎症性腸疾患、敗血症、急性及び慣性骨髄性白血病及び骨粗し ょう症を含む 多種多様な疾患のメディアター（mediator）として作用することも提案されてき た（Dinarello，C．A．；Wolff，S．M., New Engl．J．Med.，(1993)，328, 106 ）。天然のIL−１βレセプター・アンタゴニストは、多くのヒト疾患及び動物モ デルにおけるIL−１βの仲介性（intermediacy）を立証するために使用されてき た(Hannum，C．H.，Wilcox，C．J．；Arend，W．P．；Joslin，G．G．；Dripps ，D．J．；Heimdal，P．L．；Armes，L．G．；Sommer，A．；Eisenberg，S．P． ；Thompson，R．C., Nature,(1990), 343，336-340；Eisenberg，S．P．；Evans ，R．J．；Arend，W．P．；Verderber，E．；Brewer，M．T．；Hannum，C．H． ；Thompson，R．C.，Nature(1990), 343，341-346；Ohlsson，K．；Bjork，P． ；Bergenfeldt，M．；Hageman，R．；Thompson，R．C., Nature,(1990), 348，5 50-552；Wakabayashi，G., FASEB，(1991)，338-343；Pacifici，R．；et al．P roc．Natl．Acad．Sci. (1989),86，2398-2402及びYamamoto，I．；et al．Cance r Rsh (1989),49，4242-4246)。炎症及び免疫調節におけるIL−１βの特定の役割 は、牛痘ウイルスかその宿主の炎症性応答を抑制するためにICEのインヒビター を使用するという最近の観察により支持される（Ray，C．A．et al，Cell，(199 2)，69，597-604)。 要約すると、特定のIL−１仲介疾患状態の修飾におけるICEインヒビターの使 用が、本分野におけるいくつかの研究者によりインビボにおいて示唆及び立証さ れてきた。ICEリサーチにおける本分野の最近の水準の以下のレビューは、ICEイ ンヒビターのこのような使用をさらに支持する。 １）1993年５月11日公表されたWO 9309135は、ペプチド−ベースのアスパラギ ン酸アリールアシルオキシ−及びアリールオキシメチル・ケトンが、インビトロ におけるICEの有効なインヒビターであ ることを教示する。また、これらの化合物は、全細胞において成熟IL−１βの形 成を阻害するそれらの能力により全細胞（インビボ）においてICEを特異的に阻 害した。また、これらのICEインヒビターは、ラットにおいて熱及び炎症／はれ を減少させることにおける用途が立証された。 ２）ライム病をもつ患者は、ときどき、ライム関節炎を顕出させる。ホレリア ・ブルグドルフェリ（B．burgdorferi）、ライム病の原因剤は、単核細胞による IL−１合成の有能なインデューサーである。Miller et al．（Miller，L．C．； Lynch，E．A．lsa，S．；Logan，J．W．；Dinarello，C．A．；and Steere，A． C.，“Balance of synovial fluid IL-1β and IL-1 Receptor Antagonist and Recovery from Lyme arthritis”，Lancet（1993）341 ; 146-148)は、ライム関 節炎から速く回復した患者において、IL−１−ベータとIL−１raの滑液中バラン スは、IL−raを選んでいた。そのバランスがIL−１βを選ぶようにシフトされた とき、その疾患が解決されるのにかなり長くかかった。結論は、過剰のIL−１ra が試験された患者においてIL−１βの効果を遮断したということである。 ３）IL−１は、ヒトにおける潰瘍性の結腸炎において罹患した組織中に存在す る。この疾患の動物モデルにおいて、IL−１βレベルは、疾患の重度と相関する 。このモデルにおいて、IL−１raの投与は、その結腸における組織壊死及び炎症 細胞の数を減少させた。Cominelli，F．；Nast，C．C．；Clark，B．D．；Schin dler，R.，Llerena，R．；Eysselein，V．E．；Thompson，R．C．；and Dinarel lo，C．A．；“Interleukin-1 Gene Expression，Synthesis，and Effect of Sp ecific IL-1 Receptor Blockade in Rabbit Immune Complex Colitis”J．Clin ．Investigations （1990）Vol．86，pp，972-980を参照のこと。 ４）IL−１raは、ラットにおける関節炎のPG−APSモデルにおける関節のはれ を抑制する。Schwab，J．H．；Anderle，S．K．；Brown，R．R．；Dalldorf，F ．G．and Thompson，R．C.，“Pro-and Anti-Inflammatory Roles of Intereluk in-1 in Recurrence of Bacterial Cell Wallinduced Arthritis in Rats”．In fect．Immun. （1991）59；4436-4442を参照のこと。 ５）IL−１raは、小さなオープン・ラベルのヒト・リウマチ様関節炎試験にお いて効果を示す。Lebsack，M．E．；Paul，C．C．；Bloedow，C．C．；Burch，F ．X．；Sack，M．A．；Chase，W.，and Catalano，M．A．“Subcutaneous IL-1 Receptor Antagonist in Patients with Rheumatoid Arthritis”，Arth．Rheum . （1991）34；545を参照のこと。 ６）IL−１は、慢性骨髄性白血病細胞の増殖のためのオートクライン成長因子 であるようである。IL−１raとsIL−1Rの両方が、白血病患者から取り出された 細胞におけるコロニー成長を阻害する。Estrov，Z．；Kurzrock，R．；Wetzler ，M．；Kantarjian，H．；Blake，M．；Harris，D．；Getterman，J．U．；and Talpaz，M.，“Supression of Chronic Myelogenous Leukemia Colony Growth b y Interleukin-1（IL-1）Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors：a Novel Application for Inhibitors of IL-1 Activity”．Blood （1991）78； 1476-1484を参照のこと。 ７）上記６）と同様であるが、慢性骨髄性白血病よりもむしろ急性骨髄性白血 病についてそうである。Estrov，Z．；KurzrocK，R．；Estey，E．；Wetzler，M ．；Ferrajoli，A．；Harris，D．；Blake，M．；Guttermann，J．U．；and Tal paz，M．“Inhibition of Acute Myelogenous Leukemia Blast Proliferation b y Interleukin-1（IL-1）Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors” ．（1992） Blood 79 ; 1938-1945を参照のこと。 IL−１β仲介炎症性疾患の治療のための有効な療法は商業的には未だ十分に開 発されていない。従って、上記疾患の治療及び予防において有効な治療剤につい ての必要性が存在する。本発明の要約 本発明に従って、以下の式（Ａ）により表される化合物又は医薬として許容さ れるその塩を、提供する： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、ハロアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選ばれた もの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、アリール、複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、複素アリール｝。 “アルキル”は、直鎖−又は分枝鎖のいずれかであることができる飽和脂肪族 炭化水素として定義される。好ましい基は、12以下の炭素原子をもち、そしてメ チル、エチル、及びプロピル、ブチル、ドデシルまでの構造異性体であることが できる。 “複素アルキル”は、１以上のハロゲン（Ｆ，Cl，Br，Ｉ）により置換された アルキル基として定義される。例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオ ロメチル、ジフルオロメチル、フルオロ クロロメチル。 “アルコキシアルキル”は、アルコキシ基により置換されたアルキル基として 定義される。例えば、メトキシメチル。 “アリール”は、非置換又は置換であることができるフェニル又はナフチル環 であって、１以上の水素原子が、ハロ、アルキル、アリール、ニトロ、シアノ、 アミノ、アルキルアシルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルを含 む同一又は異なる置換基により置換されたものとして定義される。 “ハロ”は、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロを意味する。 “カルボキシアルキル”は、カルボキシル基により置換されたアルキル基を意 味する。例えば、カルボキシメチル。 “アラルキル”は、アリール環により置換されたアルキル基を意味する。例え ば、ベンジル、４−クロロベンジル。 “複素アリール”は、ピリジル、チエニル又はフラニル及びその構造異性体を 意味する。 “複素アラルキル”は、複素アリール環により置換されたアルキル基を意味す る。例えば、２−チエニル・エチル。 “アルケニル”は、１以上の不飽和部位を含むアルキル基として定義される。 例えば、エテニル、エチニル、１−ブテニル、１−ブチニル、１，３−ヘキサジ エニル。 “シアノアルキル”は、シアノ基により置換されたアルキル基を意味する。例 えば、シアノ・エチル。 本発明は、IL−１βプロテアーゼ仲介疾患状態又は失調の治療の必要な哺乳類 におけるこれらの治療のための医薬組成物及びその治療方法であってその活性剤 として式（Ａ）により表されるIL−１βプロテアーゼ・インヒビターの投与を特 徴とするものにも関する。これらの疾患状態及び失調は：感染性疾患、例えば、 髄膜炎（meni ngitis）及び卵管炎(galpingitis)；敗血症ショック、呼吸性疾患；炎症症状、 例えば、関節炎、胆管炎(cholangitis)、結腸炎、脳炎、endocerolitis、肝炎、 膵臓炎及び灌流損傷、免疫関連疾患、例えば、過敏性；自己免疫疾患、例えば、 多発性硬化症；骨疾患；並びに特定の腫瘍及び白血病を含む。 本発明は、リウマチ様関節炎の治療のためのIL−１βのプロセッシングの調節 において特定の用途をもつ。IL−１βのレベルは、この疾患をもつ患者の滑液（ synovial fluid）中で上昇されることが知られている。さらに、IL−１βは、炎 症に関連していると信じられている酵素、例えば、コラゲナーゼ及びPLA2の合成 を刺激し、そして動物における動物内注射により、リウマチ様関節炎にひじょう に類似した関節の破壊を作り出す。 本発明の実施において、本発明に係る化合物又はその医薬組成物の有効量が、 上記治療の必要な、又は欲する被験体に投与される。 これらの化合物又は組成物は、経口、非経口（皮下、動脈内、筋中、及ひ静脈内 投与を含む）、直腸、頬（舌下を含む）、経皮又は経鼻を含む、その特定の最終 用途に依存するさまざまな経路の中のいずれかにより投与されることができる。 いずれかの所定の場合における最も好適な経路は、その用途、特定の活性成分、 及びそれに係わる被験体に依存するであろう。この化合物又は組成物は、本明細 書中より十分に記載するような、制御された放出の、貯蔵インプラント又は注射 可能な配合品の手段をもって投与されることもできる。 一般に、本発明において記載されるような用途のためには、ヒトの治療のため に、約0.1と100mg／kg体重の間の、最も好ましくは、約0.1〜30mg／kg体重の量 において、本活性成分を投与することが好都合であり、その活性成分は、好まし くは、約0.1〜約20〜50 mg／kg／日のレンジ内において投与されるであろう。この投与は、最も有効な結 果を達成するために、単一投与により、いくつかの適用にわたる分配により、又 は遅い放出により、達成されることができる。単一投与量として投与されるとき 、投与は、最も好ましくは、約0.1mg／kg〜約10mg／kgのレンジ内にあるであろ う。 これらの化合物及び組成物の投与のための正確な投与量及び養生法は、処置さ れる個々の被験体の必要性、処置のタイプ、及び痛みをもたらすもの（afflicti on）又は必要性の程度に必然的に依存するであろう。一般に、非経口的投与は、 吸収により依存性である他の投与方法よりも低い投与量を必要とする。 本発明のさらなる態様は、医薬として許容される、非毒性担体と混合されて本 発明に係る化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。上述のように、こ のような組成物は、非経口（皮下、動脈内、筋中又は静脈内）のために、特に液 体溶液又は懸濁液の形態；経口又は頬投与のために、特に錠剤又はカプセルの形 態；又は経鼻的には、特に、粉末、鼻滴剤又はエアロゾルの形態における使用の ために、調製されることができる。 経口（又は直腸）で投与されるとき、本化合物は、通常、単一投薬形態、例え ば、錠剤、カプセル、座剤又はカシェ剤（cachet）に配合されるであろう。この ような配合品は、典型的には、固体、半一固体又は液体担体又は希釈剤を含む。 例示的な希釈剤又は賦形剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル ビトール、マンニトール、デンプン、ガム・アカシア、カルシウム・ホスフェー ト、鉱物油、ココア・バター、カカオ脂（oil of theobroma）、アルギネート、 トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレン、ソ ルビタン・モノラウレート、メチル・ヒドロキシベンゾエート、プロピル・ヒド ロキシベンゾエート、タル ク、及びマグネシウム・ステアレートである。 本組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，17th edition ，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中に記載されているような、医 薬分野においてよく知られた方法の中のいずれかにより、調製されることができ る。非経口投与のための配合品は、共通の賦形剤として、滅菌水又は生理食塩水 、アルキレン・グリコール、例えば、プロピレン・グリコール、ポリアルキレン ・グリコール、例えば、ポリエチレン・グリコール、植物起源の油、水添ナフタ レンその他を含むことができる。非経口投与のための賦形剤の例は、水、水性媒 体、例えば、生理食塩水、リンゲル（Ringer's）溶液、デキストロース溶液、及 びハンク（Hank's）溶液及び非水性媒体、例えば、固定油（例えば、コーン、綿 実、ピーナッツ、及びゴマ）、オレイン酸エチル、及びミリスチン酸イソプロピ ルを含む。滅菌水が好ましい媒体であり、そして本化合物は、全ての予知できる 必要のための溶液として調製されることができるために十分に水溶性である。こ の賦形剤は、少量の添加物、例えば、溶解度、等張性、及び化学的安定性を高め るための物質、例えば、抗酸化剤、バッファー、及び保存料を含むことができる 。経口投与のためには、このフォーミュラは、胆汁酸塩の添加、そしてまた、ア シルカルニチン（Am．J．Physiol．251：332(1986)）の投与により強化されるこ とができる。経鼻投与のための配合品は、固体であることができ、そして賦形剤 として、例えば、ラクトース又はデキストランを含み、又は鼻滴剤又は計量スプ レーの形態における投与のために水性又は油状の溶液であることができる。頬投 与のために、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、ゼラチン化前デンプン（pregelatinated starch）、その他を含む 。 経鼻投与のために配合されるとき、鼻の粘膜を通しての呼吸は、界面活性の酸 、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デゾキ シコール酸、ケノデゾキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシ−コー ル酸その他により強化される（B.H.Vickery,“LHRH and its Analogs-Contracep tion and Therapeutic Applications”，Pt．2，B．H．Vickery and J．S．Nest er，Eds.，MTP Press，Lancaster，UK，1987を参照のこと。）。本発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下のスキームに記載する一般的な合成方法を使用して調 製されることができる。 スキーム（Ｉ）において、所望のアミン（式（１））を、商業的に購入するか 又はアルデヒド（式（２））とアミン（式（３））の還元的アミノ化により調製 するかのいずれかとし、そして次に、適当な酸又は塩化スルホニルによりアシル 化又はスルホニル化した。これにより、式（４）のタイプの化合物を得た。 あるいは（スキーム(II)）、アシル化アミン（式（５））の直接的アルキル化 を行って、異ってＮ，Ｎ−ジ置換された、式（６）のタイプのアミドを得た。こ のアルキル化反応は、塩基としてカリウムｔ−ブトキシド及び溶媒としてテトラ ヒドロフランを使用して、よく進行する。 酸塩化物、塩化スルホニル、還元的アミノ化、及びアミンのアルキル化の調製 方法は、本分野においてよく知られている。“Advanced Organic Chemistry”， J．March，eds．McGraw-Hill Book Co.，Second Edition，1977を参照のこと。 実施例１Ｎ−アリル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド（２） の調 製 パートＡ：６mLの１，２−ジクロロエタン中のｇの２，４−ジクロロベンズア ルデヒドに、所定の順番で、428μＬのアリル・アミン、280μＬの酢酸、及び1. 8ｇのNaBH(OAc)3を添加した。30分後、この反応混合物を、クロロホルム及び飽 和水性NaHCO3で希釈した。層分離させ、そしてその有機層を乾燥させ(MgSO4)、 そして真空中で濃縮して、無色の油を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ 15％ EtOAc−ヘキサン）により無色油として476mg（38％）を得た。 パートＢ：476mgの１を、５mLの塩化メチレンに溶解し、そして306μＬのEt3N を添加した。この反応混合液を、０℃まで冷却し、そして175μＬの塩化クロロ アセチルを添加し、そしてこの混合物を、２時間撹拌した。次に、この反応をク ロロホルムで希釈し、そして水で２回洗浄した。併合した有機層を乾燥させ(MgS O4)、真空中で濃縮して白色固体を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（15 ％ EtOAc−ヘキサン）により、白色固体として500mgの２を得た：低分解能質量 分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 292(Ｍ＋Ｈ；100)，256(76)，174(12)，159(34)，146(5)。 実施例２Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド（４） の 調製 パートＡ：100ｇの２，４−ジクロロベンジルアミンを、600μＬのCH2Cl2に溶 解し、そしてその反応混合物を０℃に冷却した。次に、89mLのEt3Nを、添加し、 その後、50mLの塩化クロロアセチルを滴下する。この反応混合物を、24時間撹拌 した。次に、この反応物を、H2Oで２回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中 で濃縮して、固体を得て、これを10％ヘキサン−EtOAcと共に粉砕して、純粋な 白色固体として、131ｇ（97％）の３を得た。 パートＢ：500mgの３を、２mLのTHFに溶解し、そして２mL（10当量）の臭化ベ ンジルを添加した。次に、７mLのTHF中276mgのカリウムｔ−ブトキシドを、この 反応混合物に添加し、これを次に、30分油撹拌し、そして最後に真空中で濃縮し た。この残渣を、クロロホルムに溶解し、そしてH2Oで２回洗浄し、乾燥させ(Mg SO4)、そして真空中で濃縮して、黄色油を得た。フラッシュ・クロマトグラフィ ー（15％ EtOAc−ヘキサン）により、白色固体として500mg（73％）の４を得た 。低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 356(Ｍ＋Ｈ；11)，196(4)，91(100)。 実施例１と２に記載した方法を使用して、以下のものも調製した ： 実施例３Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル・クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 266(Ｍ＋Ｈ；16)，232(53)，214(19)，188(100)，173(16)。 実施例４Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 308(Ｍ＋Ｈ；36)，216(5)，182(17)，106(15)，91(100)。 実施例５Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 342(Ｍ＋Ｈ；58)，306(15)，182(32)，106(23)，91（100）。 実施例６Ｎ−（４−クロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 308(Ｍ＋Ｈ；22)，274(13)，230(11)，125(90)，91（100）。 実施例７Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 342(Ｍ＋Ｈ；20)，106(20)，91（100）。 実施例８Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 308(Ｍ＋Ｈ；50)，272(14)，182(15)，125(10)，106(22)，91（100）。 実施例９Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 342(Ｍ＋Ｈ；36)，306(15)，182(13)，106(17)，91（100）。 実施例10Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）メトキシアセトアミド 1 Ｈ NMR(CDCl3)δ 7.44-7.06（ｍ，3H，Ar），4.70（s，2H，（OCH2-O）4.23 及 び4.11（２シングレット、2H（ロータマー），ArCH2-N）3.63及び3.55（２トリ プレット、2H（ロータマー）Ｊ＝各6.53Hz，N-CH2-CH2）2.68及び2.63（２トリ プレット、2H，Ｊ＝各6.53Hz,（ロータマー）CH2-CN）。 実施例11Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）クロロメチルスルホンア ミド 1 Ｈ NMR(CDCl3)δ 7.55-7.28（ｍ，3H，Ar），4.72（ｓ，2H，SO2CH2-Cl）4.58( s，2H，ArCH2N)3.70（ｔ，2H，Ｊ＝7.02Hz，N-CH2CH2）2.61（ｔ，2H，Ｊ＝7.21 Hz，CH2-CN）。 実施例12Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）プロピオンアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 285(Ｍ＋Ｈ；72)，249(100)，188(7)，159(9)，109（6）。 実施例13 Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）フルオロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 289(Ｍ＋Ｈ，100)，253(40)，159(20)。 実施例14Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−〔（３−フェニル）プロピル〕クロロ アセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 370(Ｍ＋Ｈ；62)，336(53)，302(23)，185(40)，159(69)，125(31)，93（100） 。 実施例15〔（Ｎ−クロロアセチル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）〕グリシン 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 311(Ｍ＋Ｈ；100)，274(46)，232(16)，159(11)，115（5）。 実施例16Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−〔（２−チエニル）エチル〕クロロア セトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 364(Ｍ＋Ｈ；100)，326(7)，266(12)，159(29)，110（56）。 実施例17Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−〔（２−チエニル）メチル〕クロロア セトアミド 1 Ｈ NMR(CDCl3)δ 7.49-6.98（ｍ，6H，Ar），4.78及び4.66（2シングレット、2 H（ロータマー），Ar-CH2-N）4.75(ｓ，2H，COCH2-Cl)，4.28及び4.12（２シン グレット、2H，N-CH2-チオフェン）。 実施例18Ｎ−（３−クロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 218(Ｍ＋Ｈ；80)，182(77)，153(11)，141 (16)，125(100)，106(42)。 実施例19Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 254(Ｍ＋Ｈ；59)，216(100)，159(74)，106(42)。 実施例20Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 254(Ｍ＋Ｈ；95)，216(100)，159(95)，141 (13)，106(89)。 実施例21Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 252(Ｍ＋Ｈ；38)，217(20)，185(43.6)，159(25)，132(19)，110(20)，93(100) ，75(32)。 実施例22Ｎ−〔（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕クロロアセトアミド 低分解能質量分析。ｍ／ｚ（相対強度）： 266(Ｍ＋Ｈ；23)，232(11)，185(56)，139(9)，170(13)，93(100)，75（24）。 本発明に係る化合物を、以下のプロトコールに従って、IL−１βプロテアーゼ 阻害についてテストした：インビトロ 部分精製IL−１βプロテアーゼを、−80℃において保存し、氷上 で解凍し、そして10mMトリス−HCl（pH8.0）及び2.5（ｖ／ｗ）％グリセロール を含むバッファー溶液中の2.5mMジチオトレイトールと共に37℃において10分間 事前インキュベートした。インヒビターを、ジメチル・スルホキシド（DMSO）中 の保存溶液として調製する。このプロテアーゼを、37℃において15分間 1.5mLの ポリプロピレン・マイクロ遠心分離管内で20μＬの容量においてインヒビターと 事前インキュベートする。この検定に添加される化合物の容量を、調節して、＜ 15（ｖ／ｖ）％のその事前インキュベーションにおけるDMSO濃度を得る。次に、 酵素検定を、基質（TRITC-AYVHDAPVRS-NH2（配列番号：１）の添加により開始し て、30μＬの最終容量中67μＭの最終濃度を得る。この反応を、暗所において37 ℃で60分間行い、そして10mLの10％トリフルオロ酢酸(TFA)の添加こより終結さ せた。115μＬの0.1％ TFAの添加の後、サンプルを、逆相（Ｃ18）カラム及びア セトニトリル／水／TFA グラジエントによる溶出を使用した高圧液体クロマトグ ラフィーにより分析した。基質及び生成分は、550nmにおけるそれらの吸収によ りモニターされ、そして、それぞれ、4.2と5.2分において溶出する。 実施例１中の化合物は、IL−１βプロテアーゼ阻害（IC50＝＜ 1.0μＭ）を有 する。インビボ インビボ阻害（IC50）を以下のように測定した： ヒト単球を、Biologicol Specialty Corporation（Lansdale，PA）を通じて得 られたヘパリン化白血球フェレーシス(leukopheresis)装置から単離した。単球 を、Ficoll-Hipaque（Pharmacia Fine Chemicals，Piscataway，NJ）グラジエン ト遠心分離により精製し、そして95％を上廻る純粋な単球集団を、遠心分離水ひ (elutriation)により得た。この検定を、新たに単離されたヒト単球の２連サン プルについて行い、37℃において懸濁液中で培養し、そして円錐底ポリプロピレ ン管(Sardstedt Inc.，Princeton，NJ)内で緩やかに回転させた。５×106細胞／ mLの濃度におけるヒト単球を、１％胎児ウシ血清（FCS）(Hy Clone，Logan，UT) 及び50μｇ／mLゲンタマイシン(Gibco，Grand Island，NY)を含む１mLのRPMI 16 40（M．A．Bioproducts，Walkersville，MDからの一般的組織バッファー）中に 再懸濁させた。これらの細胞を、15分間、本発明に係る化合物（すなわち、テス ト化合物）又は非・インヒビター(対照化合物、典型的には、0.03％DMSO)のいず れかにより処理し、そして次に、１時間、0.01％固定スタフィロコッカス・アウ レウス（Staphylococcus aureus）(The Enzyme Center，Malden，MA)により活性 化した。次に、これらの細胞を、遠心分離し、そして１％透析FCS（Hyclone）を 含む１mLのシステイン、メチオニン不含RPMI培地中に再懸濁させた。これらの細 胞を、15分間、テスト化合物又は対照化合物と共に前処理し、その後、0.01％固 定 S．aureusプラス 100μCi Tran35-Sラベル(ICN，Irvine，CA)を添加し、そし てこれらの細胞を37℃において１時間インキュベートした。インキュベーション 後、これらの細胞を、遠心分離し、リン酸塩緩衝化生理食塩水中で１回洗浄し、 そして１％胎児ウシ血清を含む１mL RPMI 中に再懸濁させた。これらの細胞を再 び、15分間、テスト化合物又は対照化合物により、そしてその後２時間、0.01％ S．aureusにより前処理した。このインキュベーションの終わりに、細胞を、遠 心分離し、そして上清を免疫沈降のために保存した。細胞を、リン酸塩緩衝化生 理食塩水中で１回洗浄し、そして次に、RIPA、すなわち、２mMフェニルメチルス ルホニル・フルオリド、10mMヨード酢酸、１μｇ／mLペプスタチンＡ，１μｇ／ mLロイペプチン及び0.5TIUアプロチニンを含む連続細胞培地バッファー中に溶解 させた。 免疫沈降のために、等容量の、RIPAバッファー中の１％乾燥乳プラス50μＬの 再懸濁プロテインＡセファロースCL−4B(Pharmacia,Piscotaway，New York)を、 上清に添加し、そしてプロテインＡセファロースCL−4Bを含む４％乾燥乳１mLを 、細胞溶解物に添加し、そしてサンプルを、４℃において30分間回転させた。次 にビーズを遠心沈降させ、サンプルを新たな管に移し、そして40μｇウサギ抗− ヒトIL−１βポリクローナル抗体（Genzyme，Cambridge，MA）と共に一夜インキ ュベートした。次に、IL−１βタンパク質を、70μＬプロテインＡセファロース を用いて沈降させ、60μＬ SDSサンプル・バッファー中に再懸濁させ、そして15 ％SGD−PAGEゲル上で走らせた。オートラジオグラフィーを、乾燥ゲル上で行い 、そして放射能の量(１分当りのカウント数、cpm)を、Betascope 603アナライザ ーを用いて定量した。データ分析 単球パルス・チェース検定において、各テスト・パラメーターを２連で走らせ た。データを、パーソナル・コンピューターを使用して上記Beta Scopeから集め 、次に平均cpm及びその平均の標準偏差の計算のためにVAXシステムに移した。テ スト化合物を評価した後、成熟IL−１βの放出のパーセント阻害を、以下のよう に計算した： これらの％阻害値を、次に、各化合物についてIC50値を計算するために使用し た。このヒト単球パルス・チェース検定は、異なるドナーからの１次細胞を使用 するので、各テスト化合物を、２−３の異なるドナーからの単球を使用して、２ −３の別個の実験において 走らせた。 実施例１中の化合物は、＜10μＭのインビボIC50を有していた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月１０日 【補正内容】 請求の範囲 １．以下の式（Ａ）： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、１以上のCl又はBrにより置換されたアルキル、及びアルコキ シアルキルから独立して選ばれたもの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、フェニル、又は複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、又は複素アリール。｝により表される化合物又は医薬として許容される その塩。 ２．請求項１に記載の化合物であって、式中： Ｙ＝CO； Ｒ1＝クロロアルキル； Ｒ2＝（CH2）−アルケニル；アラルキル；そして Ｒ3＝アラルキル、 であるもの。 ３．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−アリル−Ｎ−（２，４−ジクロロ ベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジ ル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロベンジル）クロロア セトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）クロロアセトア ミド、Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル −Ｎ−（２−クロロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ（２，３ −ジクロロベンジル）クロロアセトアミド、から成る群から選ばれたもの。 ４．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４−ジ クロロベンジル）メトキシアセトアミド、Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（２，４−ジ −クロロベンジル）クロロメチルスルホンアミド、Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２ ，４−ジクロロベンジル）プロピオンアミド、Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４ −ジクロロベンジル）フルオロアセトアミド、から成る群から選ばれたもの。 ５．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）− Ｎ−メチル・クロロアセトアミド、Ｎ−（４−クロロベンジル）クロロアセトア ミド、Ｎ−（３−クロロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロ ロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）クロロア セトアミド、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド、から成る 群から選ばれたもの。 ６．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）− Ｎ−〔（３−フェニル）プロピル〕クロロアセトアミド、〔（Ｎ−クロロアセチ ル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）〕グリシン、Ｎ−（２，４−ジクロロ ベンジル）−Ｎ−〔（２−チエニル）エチル〕クロロアセトアミド、Ｎ−（２， ４−ジクロロベンジル）−Ｎ−〔（２−チエニル）メチル〕クロロアセトアミド 、Ｎ−〔（２，４−ジクロロフェニル）−エチル〕クロロアセトアミド、から成 る群から選ばれるもの。 ７．医薬として許容される担体と共に、以下の式（Ａ）： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、１以上のCl又はBrにより置換されたアルキル、及びアルコキ シアルキルから独立して選ばれたもの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、フェニル、又は複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、複素アリール。｝により表される式（Ａ）の化合物又は医薬として許容 されるその塩を含んで成るインターロイキン−１βプロテアーゼを阻害するため の医薬組成物。 ８．式中、 Ｙ＝CO； Ｒ1＝クロロアルキル； Ｒ2＝（CH2）−アルケニル；アラルキル；そして Ｒ3＝アラルキル、 である式（Ａ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る、請求項 ７に記載の医薬組成物。 ９．請求項７に記載の医薬組成物であって、その化合物が、請求項３〜６に記 載された群の中の１から選ばれたもの。 10．治療の必要な哺乳類においてインターロイキン−１βプロテアーゼ活性を 阻害する方法であって、その哺乳類に、有効阻害量の、以下の式（Ａ）： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、複素アルキル及びアルコキシアルキルから独立して選ばれた もの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、アリール、複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、複素アリール。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその 塩を含んで成る医薬組成物を、投与することを特徴とする方法。 11．式中、 Ｙ＝CO； Ｒ1＝ハロアルキル； Ｒ2＝（CH2）−アルケニル；アラルキル；そして Ｒ3＝アラルキル、 である式（Ａ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む請求項10に記載 の方法。 12．請求項10に記載の方法であって、その化合物が、請求項３〜６に記載され た群の中の１から選ばれるような方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/33 Ａ６１Ｋ 31/33 Ｃ０７Ｃ 311/02 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/02 311/24 7419−4Ｈ 311/24 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式（Ａ）： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、ハロアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選ばれた もの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、アリール、複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、複素アリール。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその 塩。 ２．請求項１に記載の化合物であって、式中： Ｙ＝CO； Ｒ1＝ハロアルキル； Ｒ2＝（CH2）−アルケニル；アラルキル；そして Ｒ3＝アラルキル、 であるもの。 ３．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−アリル−Ｎ−（２，４−ジクロロ ベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジ ル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロベンジル）クロロア セトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）クロロアセトア ミド、Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル −Ｎ−（２−クロロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ（２，３ −ジクロロベンジル）クロロアセトアミド、から成る群から選ばれたもの。 ４．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４−ジ クロロベンジル）メトキシアセトアミド、Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（２，４−ジ ークロロベンジル）クロロメチルスルホンアミド、Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２ ，４−ジクロロベンジル）プロピオンアミド、Ｎ−シアノエチル−Ｎ−（２，４ −ジクロロベンジル）フルオロアセトアミド、から成る群から選ばれたもの。 ５．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）− Ｎ−メチル・クロロアセトアミド、Ｎ−（４−クロロベンジル）クロロアセトア ミド、Ｎ−（３−クロロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−（２，３−ジクロ ロベンジル）クロロアセトアミド、Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）クロロア セトアミド、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）クロロアセトアミド、から成る 群から選ばれたもの。 ６．請求項１に記載の化合物であって：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）− Ｎ−〔（３−フェニル）プロピル〕クロロアセトアミド、〔（Ｎ−クロロアセチ ル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）〕グリシン、Ｎ−（２，４−ジクロロ ベンジル）−Ｎ−〔（２−チエニル）エチル〕クロロアセトアミド、Ｎ−（２， ４−ジクロロベンジル）−Ｎ−〔（２−チエニル）メチル〕クロロアセトアミド 、Ｎ−〔（２，４−ジクロロフェニル）−エチル〕クロロアセトアミド、から成 る群から選ばれるもの。 ７．以下の式（Ａ）： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、ハロアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選ばれた もの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、アリール、複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、複素アリール。｝により表される式（Ａ）の化合物又は医薬として許容 されるその塩を含んで成るインターロイキン−１βプロテアーゼを阻害するため の医薬組成物。 ８．式中、 Ｙ＝CO； Ｒ1＝ハロアルキル； Ｒ2＝（CH2）−アルケニル；アラルキル；そして Ｒ3＝アラルキル、 である式（Ａ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る、請求項 ７に記載の医薬組成物。 ９．請求項７に記載の医薬組成物であって、その化合物が、請求項３〜６に記 載された群の中の１から選ばれたもの。 10．治療の必要な哺乳類においてインターロイキン−１βプロテアーゼ活性を 阻害する方法であって、その哺乳類に、有効阻害量の、以下の式（Ａ）： ｛式中、 Ｙ＝CO又はSO2； Ｒ1＝アルキル、複素アルキル及びアルコキシアルキルから独立して選ばれた もの； Ｒ2＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、カ ルボキシアルキル、シアノアルキル、アリール、複素アリール；そして Ｒ3＝Ｈ、アルキル、（CH2）−アルケニル、アラルキル、複素アラルキル、ア リール、複素アリール。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその 塩を含んで成る医薬組成物を、投与することを特徴とする方法。 11．式中、 Ｙ＝CO； Ｒ1＝ハロアルキル； Ｒ2＝(CH2)−アルケニル；アラルキル；そして Ｒ3＝アラルキル、 である式（Ａ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む請求項10に記載 の方法。 12．請求項10に記載の方法であって、その化合物が、請求項３〜６に記載され た群の中の１から選ばれるような方法。
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