CN1147201A - 用作IL-Iβ蛋白酶抑制剂的卤甲基酰胺 - Google Patents

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Abstract

公开了用于抑制白细胞介素1-β蛋白酶活性的化合物、组合物和方法，该化合物具有式(A)结构。

Description

用作IL-Iβ蛋白酶抑制剂的卤甲基酰胺
本发明的背景发明领域
本发明涉及一系列新的非肽物质，这些非肽物质在体外和在体内选择性表现出对白细胞介素-1β转化酶的抑制作用，本发明还涉及含有该新非肽物质的组合物及其用于治疗应用的方法。特别是，本发明所述的白细胞介素1β转化酶抑制剂含有新的α-卤甲基酰胺和α-卤甲基磺酰胺，其对于治疗肺、中枢神经系统和结缔组织的炎症和免疫疾病具有特殊应用。已报道的进展
白细胞介素-1β(IL-1β)蛋白酶(也称作白细胞介素-1β转化酶或ICE)是负责使无生物活性的31KD前体-IL-1β转化为有生物活性的17KD形式的酶(Kostura，M.J.；Tocci，M.J.；Limjuco，G.；Chin，J.；Cameron，P.；Hillman，A.G.；Chartrain，N.A.；Schmidt，J.A.Proc.Nat.Acad.Sci..(1989)，86，5227-5231和Black，R.A.；Kronheim，S.R.；Sleath，P.R.，FEBS Let.，(1989)，247，386-391)。除了用作机体对损伤和感染的一种早期反应之外，IL-1β还被认为是多种疾病的介质，这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒病、急慢性骨髓白血病和骨质疏松(Dinarello，C.A.；Wolff，S.M.，New Engl.J.Med.(1993)，328，106)。一种天然产生的IL-1β受体拮抗剂已用来说明了IL-1β在许多人类疾病和动物模型中的介质作用(Hannum，C.H.；Wilcox，C.J.；Arend W.P.；Joslin，G.G.；Dripps，D.J.；Heimdal，P.L.；Armes，L.G.；Sommer，A.；Eisenberg，S.P.；Thompson，R.C.，Nature，(1990)，343，336-340；Eisenberg，S.P.；Evans，R.J.；Arend，W.P.；Verderber，E.；Brewer，M.T.；Hannum，C.H.；Thompson，R.C.，Nature(1990)，343，341-346；Ohlsson，K.；Bjork，P.；Bergenfeldt，M.；Hageman，R.；Thompson，R.C.，Nature，(1990)，348，550-552；Wakabayashi，G.，FASEB，(1991)，338-343；Pacifici，R.；等人Proc.Natl.Acad.Sci(1989)，86，2398-2402和Yamamoto，I，；等人Cancer Rsh(1989)，49，4242-4246)。最近观察(牛痘使用ICE抑制剂来抑制其宿主的炎症反应)可证明IL-1β在炎症和免疫调节作用中的特殊作用(Ray，C.A.等人，Cell，(1992)，69，597-604)。
总之，本领域的一些工作人员通过体内试验提出并说明了ICE在改善某些IL-1介导的病症中的应用。以下通过目前本领域对ICE的研究的回顾来进一步说明ICE抑制剂的应用：1)1993年5月11日公开的WO 9309135提出肽基天冬氨酸芳酰氧基和芳氧甲基丙酮是体内有效的ICE抑制剂。这些化合物还能特别抑制(体内)完整细胞中的ICE，因为其具有抑制完整细胞中成熟IL-1β形成的能力。这些ICE抑制剂也可用于减少鼠的发热和炎症/肿胀。2)感染色病的患者有时发展成感染色关节炎、B.burgdorferi-感染色病的引发剂，是IL-1由单核细胞合成的有效诱发剂。Miller等人(Miller，L.C.；Lynch，E.A.Isa，S.；Logan，J.W.；Dinarello，C.A.；和Steere，A.C.，“Balance of synovial fluid IL-1β and IL-1 Receptor Antagonist andRecovery from Lyme Arthritis”，Lancet(1993)341；146-148)指出对于迅速痊愈的感染色病患者，IL-1-β和IL-1ra的滑液平衡有利于IL-ra。当该平衡转换为有利于IL-1β时，疾病消除的时间明显加长。结论是过量的IL-1ra可阻断所研究患者中IL-1β的作用。3)IL-1存在于人体溃疡性结肠炎的感染组织中。在该疾病的动物模型中，IL-1β水平与疾病的严重程度有关。在该模型中，施用IL-1ra减少了结肠的组织坏死和发炎细胞的数目。见Cominelli，F.；Nast，C.C.；Clark，B.D.；Schindler，R.，Llerena，R.；Eysselein，V.E.；Thompson，R.C.；和Dinarello，C.A.；“Interleukin-1Gene Expression，Synthesis，and Effect of Specific IL-1 Receptor Blockadein Rabbit Immune Complex Colitis”J.Clin.Investigations(1990)86卷972-980页。4)在鼠关节炎PG-APS模型中，IL-1ra抑制关节肿胀。见Schwab，J.H.；Anderle，S.K.；Brown，R.R.；Dalldorf，F.G.和Thompson，R.C.，“Pro-and Anti-inflammatory Roles of Interelukin-1 in Recurrence ofBacterial Cell Wall-Induced Arthritis in Rats”。Infect.Immun.(1991)59；4436-4442。5)在小型开放性标记的人体类风湿性关节炎试验中，IL-1ra显示其有效。见Lebsack，M，E.；Paul，C.C.；Bloedow，C.C.；Burch，F.X.；Sack；M.A.；Chase，W.，和Catalano.M.A.“Subcutaneous IL-1 ReceptorAntagonist in Patients with Rheumatoid Arthritis”，Arth.Rheum.(1991)34；545。6)IL-1可认为是慢性骨髓白血病细胞增生的自分泌生长因子。IL-1ra和SIL-1R能抑制从白血病患者体内取出的细胞中菌落的生长。见Estrov，Z.；Kurzrock，R.；Wetzler，M.；Kantarjian，H.；Blake，M.；Harris，D.；Gutterman，J.U.；和Talpaz，M.，“Supression of Chronic MyelogenousLeukemia Colony Growth by Interleukin-l(IL-1)Receptor Antagonist andSoluble IL-1 Receptors：a Novel Application for Inhibitors of IL-1Activity”。Blood(1991)78；1476-1484。7)如上述6)所述，但不是用于慢性骨髓白血病而是用于急性骨髓白血病。见Estrov，Z.；Kurzrock，R.；Estey，E.；Wetzler，M.；Ferrajoli，A.；Harris，D；Blake，M.；Guttermann，J.U；和Talpaz，M.“Inhibition of AcuteMyelogenous Leukemia Blast Proliferation by Interleukin-l(IL-1)ReceptorAntagonist and Soluble IL-1 Receptors”。(1992)Blood 79；1938-1945。
用于治疗IL-1β介导的炎症的有效疗法应在商业上充分发展。因此需要有效治疗和预防这些疾病的治疗剂。发明概述
本发明提供一种式(A)的化合物或其可药用盐：其中：Y＝CO或SO2；R1＝彼此独立地选自烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；R2＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、羧基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基；和R3＝H、烷基、(CH2)-链烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基；“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪烃。优选不多于12个碳原子的基团，可以是甲基、乙基和丙基、丁基直到十二烷基等的异构体。“卤代烷基”是指被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)取代的烷基基团。例如氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、氟氯甲基。“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基基团。例如甲氧甲基。“芳基”是指被取代的或未被取代的苯环或萘环，其中环上的一个或多个氢原子可被相同或不同的取代基取代，这些取代基包括卤素、烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、烷酰氨基、羟基、烷氧基、卤代烷基。“卤素”指碘、溴、氯、氟。“羧基烷基”是指被羧基取代的烷基。例如羧甲基。“芳烷基”是指被芳环取代的烷基基团。例如苄基、4-氯苄基。“杂芳基”是指吡啶基、噻吩基或呋喃基及其异构体。“杂芳烷基”是指被杂环取代的烷基基团。例如2-噻吩基乙基。“链烯基”是指含有一个或多个不饱和部分的烷基。例如乙烯基、乙炔基、1-丁烯基、2-丁炔基、1，3-己二烯基。“氰基烷基”是指被氰基取代的烷基。例如氰乙基。
本发明也涉及药物组合物和对需要治疗的哺乳动物所患IL-1β蛋白酶介导的疾病的治疗方法，该方法包括施用作为活性成分的式(A)IL-1β蛋白酶抑制剂。这些病症或疾病包括：传染病如脑膜炎和输卵管炎；败血性休克、呼吸疾病；炎症如关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、endocerolitis、肝炎、胰腺炎、再灌注损伤、免疫疾病如过敏；自身免疫疾病如多发性硬化；骨疾病；以及某些肿瘤和白血病。
本发明在调节IL-1β治疗类风湿性关节炎过程中有特殊的应用。已知在患有上述疾病的患者滑液中IL-1β的水平会升高。另外，向动物体进行关节内注射后，IL-1β会激发被认为与炎症有关的酶(如胶原酶和PLA2)的合成，造成与类风湿性关节炎类似的关节损伤。
在实施本发明时，向需要或希望治疗的患者施用有效量的本发明的化合物或其药物组合物。根据特殊的目的用途，这些化合物或组合物可经不同的途径给药，包括经口服、非肠道(包括皮下、关节间、肌内和静脉内给药)、直肠、颊(包括舌下)、透皮或鼻内的途径给药。列举情况中最适用的途径应根据用途、特殊的活性成分和有关患者的情况而定。该化合物或组合物也可经控释、贮存植入物或注射剂等(在下文充分说明)方式施用。
本发明中所采用的活性成分用于人类治疗时通常适宜的给药量为每kg体重约0.1-100mg，最优选每kg体重约0.1-30mg，该活性成分给药优选为每日约0.1到20-50mg/kg。可经一次给药，或多次给药或经缓释给药以达到最为有效的结果。当以单独剂量给药时，优选的给药范围约0.1mg/kg至约10mg/kg。
这些化合物和组合物的确切给药剂量和给药方案需根据所治疗患者个人的需要、治疗类型及疾病的程度而定。通常非肠道给药的剂量低于其它更多依赖于吸收的给药方法。
本发明的另一方面涉及药物组合物，该组合物含有作为活性成分的本发明的化合物，及可药用的无毒载体。如上所述，该组合物可被制备成用于非肠道(皮下、关节内、肌内或静脉内)给药的形式，特别是溶液剂或混悬剂的形式；用于口服或颊部给药的形式，特别是片剂或胶囊的形式；或用于鼻内给药的形式，特别是粉剂、滴鼻剂或气雾剂。
当该化合物经口服(或直肠)给药时，通常制成单元剂型，如片剂、胶囊、拴剂或扁囊剂。这些组合物一般包含固体、半固体或液体载体或稀释剂。典型的稀释剂和载体是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、；淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、矿物油、可可脂、可可油、agmates、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石和硬脂酸镁。
该组合物可采用制药领域所熟知的方法进行制备，例如Remington’sPharmaceutical Sciences第17版Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中所述的方法。用于非肠道给药的组合物可含有作为常规赋形剂的灭菌水或盐水、链烯基、二醇如丙二醇、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、天然植物油、氢化萘等。用于非肠道给药的载体的实例包括水、含水载体如盐水、林格溶液、葡萄糖溶液和Hank′s溶液以及无水载体如非挥发性油(如玉米油、油棉籽油、花生油和芝麻油)、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。灭菌盐水为优选的载体并且该化合物应是充分水溶性的从而可制成能达到预先要求的溶液。该载体可含有少量添加剂如增加溶解度、等渗和化学稳定性的物质，例如抗氧剂、缓冲溶液和防腐剂。用于口服给药时，配方中还可加入胆汁盐和乙酰肉碱(Am.J.Physiol.251：332(1986))。鼻内给药的组合物可为固体并含有例如乳糖或葡萄糖等赋形剂，或者为适用于滴鼻剂或定量喷雾剂形式的水或油溶液。用于颊部给药的典型赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉等。
当制成用于鼻内给药的形式时，采用表面活性酸来增强其经鼻粘膜的吸收，例如甘氨胆酸、胆酸、牛磺胆酸、乙氧胆酸(ethocholic acid)、脱氧胆酸、鹅胆酸、脱氢胆酸、脱氧甘氨胆酸(glycodeoxy-cholic acid)等(见B.H.Vickery，“LHRH及其类似物的避孕和治疗用途”，Pt.2，B.H.Vickery和J.S.Nester，Eds.，MTP Piess，Lancaster，UK，1987)。本发明的详述
本发明的化合物是采用下述方案经普通的合成方法制备的。
方案1中，所需胺(式I)可经商业购得或者经醛(式2)和胺(式3)的还原性胺化制备而成，然后用适当的酸或磺酰氯进行酰化或磺化，从而得到式4类型的化合物。
或者(如方案II)，将酰化的胺(式5)直接烷基化从而得到不同的式6类型的N，N-二取代酰胺。采用叔丁氧化钾作碱并采用四氢呋喃作为溶剂可使烷基化反应进行得更为满意。
制备酰氯，磺酰氯、还原性胺化和胺的烷基化的方法都是现有技术中熟知的。见“高等有机化学”，J.March，eds.McGraw-Hill Book Co.，第2版，1977。
                         方案I
                         方案II
Figure A9519284700102
实施例1
N-烯丙基-N-(2，4-二氯苄基)氯乙酰胺(2)的制备。A部分：在1g置于6ml 1，2-二氯乙烷中的2，4-二氯甲苯中顺序加入428μl烯丙基胺，280μl乙酸和1.8g NaBH(OAc)3。30分钟后，用氯仿和饱和NaHCO3水溶液稀释该反应混合物。分层、用MgSO4干燥有机层，并经真空浓缩得到无色油。经闪式色谱法(15％乙酸乙酯-己烷)得到476mg(38％)无色油状物1。B部分：将476mg 1溶于5ml二氯甲烷中，并加入306μl三乙胺。反应混合物冷却至0℃并加入175μl氯乙酰氯，将该混合物搅拌2小时。然后将反应物用氯仿稀释并用水洗2次。用MgSO4干燥合并的有机层，并经真空浓缩得到白色固体。经闪式色谱法(15％乙酸乙酯-己烷)得到500mg白色固状的2：低分辨质谱分析m/z(相对强度)：292(M+H；100)，256(76)，174(12)，159(34)，146(5)实施例2
N-苄基-N-(2，4-二氯苄基)氯乙酰胺(4)的制备。
Figure A9519284700121
A部分：将100g 2，4-二氯苄胺溶于600mlCH2Cl2中，并将该反应混合物冷却至0℃。然后加入89ml三乙胺，再滴加50ml氯乙酰氯。将该反应混合物搅拌24小时。然后水洗2次，用MgSO4干燥，并经真空浓缩得到固体，用10％己烷-乙酸乙酯研制成131g(97％)纯白固状的3。B部分：将500mg 3溶于2ml THF中，并加入2mL(10当量浓度)苄基溴。然后向反应混合物中滴加入276mg叔丁氧钾的7mL THF溶液，然后搅拌30分钟，最后真空浓缩。将所得剩余物溶于氯仿中，并用水洗2次，用MgSO4干燥并经真空浓缩得到黄色油。经闪式色谱法(15％乙酸乙酯-己烷)得到500mg(73％)的白色固状的4。低分辨质谱分析m/z(相对强度)：356(M+H；11)，196(4)，91(100)采用实施例1和2所述的方法还可制备下列物质：实施例3N-(2，4-二氯苄基)N-甲基氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：266(M+H；16)232(53)，214(19)，188(100)，173(16)。
实施例4
N-苄基-N-(3-氯苄基)氯乙酰胺
低分辨质谱分析m/z(相对强度)：308(M+H；36)，216(5)，182(17)，106(15)，91(100)。
实施例5
N-苄基-N-(2，5-二氯苄基)氯乙酰胺
低分辨质谱分析m/z(相对强度)：
342(M+H；58)，306(15)，182(32)，106(23)，91(100)。
实施例6
N-(4-氯苄基)氯乙酰胺
低分辨质谱分析m/z(相对强度)：
308(M+H；22)，274(13)，230(11)，125(90)，91(100)。
实施例7
N-苄基-N-(3，4-二氯苄基)氯乙酰胺
低分辨质谱分析m/z(相对强度)：
342(M+H；20)，106(20)，91(100)。
实施例8
N-苄基-N-(2-氯苄基)氯乙酰胺
低分辨质谱分析m/z(相对强度)：
308(M+H；50)，272(14)，182(15)，125(10)，106(22)，91(100)。
实施例9
N-苄基-N-(2，3-二氯苄基)氯乙酰胺
低分辨质谱分析m/z(相对强度)：
342(M+H；36)，306(15)，182(13)，106(17)，91(100)。
实施例10
N-氰乙基-N-(2，4-二氯苄基)甲氧乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.06(m，3H，Ar)，4.70(s，2H，(OCH2-O)4.23和4.11(二单谱线)，2H(旋转异构体)，ArCH2-N)3.63和3.55(二个三谱线，2H(旋转异构体)每一谱线J＝6.53Hz，N-CH2-CH2)2.68和2.63(二个三谱线，2H，每一谱线J＝6.53Hz(旋转异构体)CH2-CN)实施例11N-氰甲基-N-(2，4-二氯苄基)氯甲磺酰胺1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.28(m.3H.Ar)，4.72(s，2H，SO2CH2-Cl)4.58(s，2H，ArCH2N)3.70(t，2H，J＝7.02Hz，N-CH2CH2)2.61(t，2H，J＝7.21Hz，CH2-CN)。实施例12N-氰乙基-N-(2，4-二氯苄基)丙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：285(M+H；72)，249(100)，188(7)，159(9)，109(6)。实施例13N-氰乙基-N-(2，4-二氯苄基)氟乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：289(M+H；100)，253(40)，159(20)。实施例14N-(2，4-二氯苄基)-N-〔(3-苯基)丙基〕氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：370(M+H；62)，336(53)，302(23)，185(40)，159(69)，125(31)，93(100)。实施例15〔(N-氯乙酰基)-N-(2，4-二氯苄基)〕甘氨酸低分辨质谱分析m/z(相对强度)：311(M+H；100)，274(46)，232(16)，159(11)，115(5)。实施例16N-(2，4-二氯苄基)-N-〔(2-噻吩基)乙基〕氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：364(M+H；100)，326(7)，266(12)，159(29)，110(56)。实施例17N-(2，4-二氯苄基)-N-〔(2-噻吩基)甲基〕氯乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ7.49-6.98(m.6H，Ar)，4.78和4.66(二单谱线，2H(旋转异构体)Ar-CH2-N)，4.75(s，2H，COCH2-Cl)，4.28和4.12(二单谱线，2H，N-CH2-噻吩)实施例18N-(3-氯苄基)氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：218(M+H；80)，182(77)，153(11)，141(16)，125(100)，106(42)。实施例19N-(2，3-二氯苄基)氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：254(M+H；59)，216(100)，159(74)，106(42)。实施例20N-(2，5-二氯苄基)氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：254(M+H；95)，216(100)，159(95)，141(13)，106(89)。实施例21N-(2，4-二氯苄基)氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：252(M+H；38)，217(20)，185(43.6)，159(25)，132(19)，110(20)，93(100)，75(32)。实施例22N-〔(2，4-二氯苯基)乙基〕氯乙酰胺低分辨质谱分析m/z(相对强度)：266(M+H；23)，232(11)，185(56)，139(9)，170(13)，93(100)，75(24)。
根据以下记录对本发明化合物的IL-1β蛋白酶抑制活性进行试验：体外试验
将部分纯化的IL-β蛋白酶在-80℃保存，将其在冰上融化，并在37℃用置于缓冲溶液中的2.5mM的二硫苏糖醇预培养10分钟，该缓冲溶液中含有10mM Tris-HCl(pH8.0)和25％(v/w)甘油。将抑制剂制成溶于二甲基亚砜(DMSO)的储备液。37℃将蛋白酶在1.5ml聚丙烯微型离心试管中与20μL的抑制剂预培养15分钟。调节加入到试样中的化合物的体积，从而使预培养中DMSO的浓度＜15％(v/v)。然后加入底物(TRITC-AYVHDAPVRS-NH2)(SEQ I.D.No.1)引发酶试样使最终浓度为67μM，最终体积为30μL。该反应在37℃于暗处进行60分钟并加入10mL 10％的三氟乙酸(TFA)终止该反应。加入115μL0.1％的TFA后，经高压液相色谱法对试样进行分析，该色谱法中采用的是反相(C18)柱并用乙腈/水/TFA梯度洗脱。监测底物和产物在550nm的吸收，且其分别在4.2和5.2分钟时被洗脱。
实施例1的化合物是具有IL-1β蛋白酶抑制作用(IC50＝＜1.0μM)。体内试验
通过以下试验测定在体内的抑制(IC50)：
通过Biological Specialty Corporation(Lansdale，PA)提供的肝素化的白细胞分离单元中分离出人体单核细胞。经Ficoll-Hupaque(Pharmacia Fine Chemicals，Piscatawav，NJ)梯度离心纯化单核细胞，并经离心淘析得到纯度高于95％的单核细胞群。在两组新分离的人体单核细胞上进行试验，在37℃的混悬液中培养，并在锥底聚乙烯试管(Sardstedt lnc.，Princeton，NJ)中慢慢旋转。使浓度为5×106个细胞/ml的人体单核细胞再悬浮于含有1％小牛血清(FCS)(Hyclone，Logan，UT)和50μg/ml庆大霉素(Gibco，Grand Island，NY)的1mL RPMI 1640(M.A.Bioproducts，Walkersville，MD提供的普通的组织缓冲液)。细胞用本发明的化合物(即测试化合物)或用非抑制剂(对照化合物，一般是0.03°。的DMSO)处理15分钟，然后用0.01％不挥发的金黄色葡萄球菌(The Enzyme Center，Malden，MA)活化1小时。然后将细胞离心并再悬浮于1mL含有1％渗析FCS(Hyclone)、不含半胱氨酸和甲硫氨酸的RPMI介质中。细胞经测试化合物或对照化合物预处理15分钟，然后加入0.01％不挥发的金黄色葡萄球菌及100μCi Tran 35-S标记(ICN，Irvine，CA)，并将细胞在37℃下培养1小时。培养后，细胞经离心并用磷酸盐缓冲盐水清洗一次并且再悬浮于1mL含有1％小牛血清的RPMI中。细胞再经测试化合物或对照化合物预处理15分钟然后用0.01％金黄色葡萄球菌处理2小时。培养结束时，细胞经离心后保存上清液用于免疫沉淀反应。细胞经磷酸盐缓冲盐水清洗1次后溶于RIPA中，该RIPA是含有2mM苯甲基磺酰氟、10mM碘乙酸盐、1μg/mL胃蛋白酶抑制素A、1μg/mL亮肽素和0.5TIU抑肽酶的连续相细胞介质。
在免疫沉淀反应中，将等体积的置于RIPA缓冲液中的1％的干乳及50μL悬浮的蛋白质A琼脂糖CL-4B(Pharmacia，Piscatway，New York)加入上清液中，并将1mL含有蛋白质A琼脂糖CL-4B的4％的干乳加入细胞溶解物中，并将样品在4℃下旋转30分钟。离心沉降得到颗粒，将样品转入新试管中，用40μg家兔抗人体IL-1β多克隆抗体(Genzyme，Cambidge，MA)培养过夜。然后用70μL蛋白质A琼脂糖沉淀IL-1β蛋白，将其悬浮于60μL SDS样品缓冲液中，然后转置于15％SGD-PAGE凝胶上。在干燥凝胶上进行放射自显影，并用Betascope 603分析仪测量放射量(以每分钟计cpm)。数据分析
在单核细胞脉冲跟踪试验中，分个试验参数都成对出现。采用个人电脑由Beta Scope仪收集数据，然后转换到VAX系统以计算平均cpm和平均标准偏差，当测定出测试化合物后，按下式计算出由成熟IL-1β释放的抑制百分数：100×〔1-(用刺激素处理的细胞+测试化合物-未活化的细胞)/(用刺激素处理的细胞+对照化合物-未活化细胞)〕
采用这些抑制作用％值计算每一化合物的IC50值。由于人体单核细胞脉冲跟踪试验采用的是不同供体的原细胞，因此每一测试化合物采用来自2-3不同供体的单核细胞分别作2-3次试验。
实施例1的化合物在体内试验中的IC50值＜10μM。程序目录(1)一般信息(i)申请人：Dolle，Roland E.
       Rinker，James M.(ii)发明题目：用作IL-1β蛋白酶抑制剂的卤甲基酰胺(iii)程序数目：1(iv)联系地址：(A)地址：Sterling Winthrop Inc.(B)街：9 Great Vallev Parkway(C)街：P.O.Box 3026(D)市：Malvern(E)州：PA(F)国别：USA(G)邮政编码：19355(V)计算机可读形式：
(A)数据输出装置类型：软盘，3.5英寸，2.0MB内存
(B)计算机：Apple Macintosh
(C)操作系统：Macintosh 7.1
(D)软件：Microsoft Word 5.1a(vi)目前申请数据
(A)申请号：已确定
(B)登记日：4/29/94
(C)分类：1811(viii)律师/代理人信息：
(A)名称：Doreen M.Wells
(B)注册号：34，278(ix)通讯信息
(A)电话(610)889-8684
(B)传真：(610)889-6364(2)SEQ ID NO.1信息(i)程序特点：
(A)长度：10个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)局部分析：线性(ii)分子类型：肽(ix)特征：
(A)名称/关键词：改性位置：
(B)定位：  -1
(D)其它信息：/标记＝TRITEC
/附注＝“TRITEC是异硫氰酸四甲基若丹明化物”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：改性位置
(B)定位：11
(D)其它信息：/标记＝Xaa
/附注＝“Xaa是NH2”。(xi)程序描述：SEQ ID No.1Ala  Tyr  Val  His  Asp  Ala  Pro  Val  Arg  Ser1                   5                        10

Claims (12)

1.式(A)的化合物或其可药用的盐：
Figure A9519284700021
其中：
Y＝CO或SO2；
R1＝彼此独立地选自烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R2＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、羧基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基；和
R3＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中：
Y＝CO；
R1＝卤代烷基；
R2＝(CH2)-链烯基；芳烷基；和
R3＝芳烷基。
3.权利要求1的化合物选自含有下列物质的集合：N-烯丙基-N-(2，4-二氯苄基)氯乙酰胺，N-苄基-N-(2，4-二氯苄基)氯乙酰胺，N-苄基-N-(3-氯苄基)氯乙酰胺，N-苄基-N-(2，5-二氯苄基)氯乙酰胺，N-苄基-N-(3，4-二氯苄基)氯乙酰胺，N-苄基-N-(2-氯苄基)氯乙酰胺，N-苄基-N-(2，3-二氯苄基)氯乙酰胺。
4.权利要求1的化合物选自含有下列物质的集合：N-氰乙基-N-(2，4-二氯苄基)甲氧乙酰胺，N-氰甲基-N-(2，4-二氯苄基)氯甲基磺酰胺，N-氰乙基-N-(2，4-二氯苄基)丙酰胺，N-氰乙基-N-(2，4-二氯苄基)氟乙酰胺。
5.权利要求1的化合物选自含有下列物质的集合：N-(2，4-二氯苄基)-N-甲基氯乙酰胺，N-(4-氯苄基)氯乙酰胺，N-(3-氯苄基)氯乙酰胺，N-(2，3-二氯苄基)氯乙酰胺，N-(2，5-二氯苄基)氯乙酰胺，N-(2，4-二氯苄基)氯乙酰胺。
6.权利要求1的化合物选自含有下列物质的集合：N-(2，4-二氯苄基)-N-〔(3-苯基)-丙基〕氯乙酰胺，〔(N-氯乙酰基)-N-(2，4-二氯苄基)〕甘氨酸，N-(2，4-二氯苄基)-N-〔(2-噻吩基)乙基〕氯乙酰胺，N-(2，4-二氯苄基)-N〔(2-噻吩基)甲基〕氯乙酰胺，N-〔(2，4-二氯苄基)-乙基〕氯乙酰胺。
7.用于抑制白于细胞介素-1β蛋白酶的药物组合物，该组合物含有式(A)化合物或其可药用盐：其中：
Y＝CO或SO2；
R1＝彼此独立地选自烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R2＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、羧基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基；和
R3＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基。
8.权利要求7的药物组合物，该组合物含有式(A)的化合物或其可药用的盐，其中：
Y＝CO；
R1＝卤代烷基；
R2＝(CH2)-链烯基；芳烷基；和
R3＝芳烷基。
9.权利要求7的药物组合物，其中所述的化合物选自权利要求3-6所述的任一集合。
10.一种抑制所需治疗的哺乳动物中白细胞介素-1β蛋白酶活性的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用有效抑制剂量的药物组合物，该组合物含有式(A)的化合物或其可药用盐：
Figure A9519284700032
其中：
Y＝CO或SO2；
R1＝彼此独立地选自烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R2＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、羧基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基；和
R3＝H、烷基、(CH2)-链烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基。
11.权利要求10的方法，其中所述的化合物选自式(A)或其可药用盐，其中：
Y＝CO；
R1＝卤代烷基；
R2＝(CH2)-链烯基；芳烷基；和
R3＝芳烷基。
12.权利要求10的方法，其中所述的化合物选自权利要求3-6所述的任一集合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100441186C (zh) * 2003-12-03 2008-12-10 和记黄埔医药企业有限公司 伪石蒜碱的医药用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
WO1996030395A2 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
WO1999046248A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
BR9909660A (pt) 1998-03-19 2000-11-21 Vertex Pharma Inibidores de caspases
GB9922830D0 (en) 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
AU779855B2 (en) * 2000-01-06 2005-02-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
CN1289467C (zh) 2002-08-30 2006-12-13 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
US7531570B2 (en) 2004-05-27 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of diseases using ICE inhibitors
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1806291A1 (de) * 1968-10-31 1970-05-14 Badische Anilin Und & Soda Fab Fungizid
US4195096A (en) * 1977-01-12 1980-03-25 Gaf Corporation Carboxylic amides as fungicides to eumycotina in phanerogamia plant life
DE2946910A1 (de) * 1979-11-21 1981-07-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide sulfonyl-, bzw. sulfinylacetanilide
DE3122738A1 (de) * 1980-06-12 1982-03-18 CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel "verwendung von jodacetamid zur bekaempfung von schadorganismen und mittel fuer die bekaempfung"
US4377587A (en) * 1980-07-25 1983-03-22 Ciba-Geigy Corporation Arylamine derivatives and use thereof as microbicides
JPS5798202A (en) * 1980-12-09 1982-06-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd Herbicide
DE3276110D1 (en) * 1981-03-04 1987-05-27 Ici Plc Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them
DE3339351A1 (de) * 1983-10-29 1985-05-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Iodacetamide
US4800211A (en) * 1986-08-18 1989-01-24 Merck & Co., Inc. 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100441186C (zh) * 2003-12-03 2008-12-10 和记黄埔医药企业有限公司 伪石蒜碱的医药用途

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