ES2244178T3 - Derivados de 1,2-diazepan como inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1 beta. - Google Patents

Derivados de 1,2-diazepan como inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1 beta.

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ES2244178T3
ES2244178T3 ES99909935T ES99909935T ES2244178T3 ES 2244178 T3 ES2244178 T3 ES 2244178T3 ES 99909935 T ES99909935 T ES 99909935T ES 99909935 T ES99909935 T ES 99909935T ES 2244178 T3 ES2244178 T3 ES 2244178T3
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** en la que m es 0 ó 1; W es -CH2-, -C(O)-, S(O)2 o -S(O)-; X es -C(H)-, -C(R8)-, o Z es-CH2-, -O-, -S-, o -N(R1)-, con tal de que si Z es - N(R1)-, entonces W es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-; cada R1 es, por separado, -H, -S(O)2-CH3, R2 es -C(O)R8, -C(O)C(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)N(H)R8, -S(O)2N(H)-R8, -S(O)N(H)-R8, -C(O)C(O)N(H)R8, - C(O)CH=CHR8, -C(O)CH2OR8, -C(O)CH2N(H)R8, -C(O)N(R8)2, - S(O)2N(R8)2, -S(O)N(R8)2, -C(O)C(O)N(R8)2, -C(O)CH2N(R8)2, -CH2-R8, -CH2-alquenil-R8 o -CH2-alquinil-R8; R8 es -H, una cadena lateral de aminoácido, cada R4 es independientemente -OH, -F, -CI, -Br, -I, -NO2, -CN, -NH2, -CO2H, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH2, - alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, - N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(O)N(H)alquilo, - C(O)N(alquilo)2, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, - N(H)C(O)N(alquilo)2, -S-alquilo, -S(O)2alquilo, - S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH2NH2, -CH2N(H)alquilo, - CH2N(alquilo)2 o-N(H)C(O)Oalquilo; R5 es -OH, -OR8, -N(H)OH o -N(H)SO2R8; R6 es -H, -CH2OR9, -CH2SR10, -CH2N(H)R9, -CH2N(R9)R11, - C(H)N2, -CH2F, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -C(O)N(R11)2, -R13 o -R14.

Description

Derivados de 1,2-diazepán como inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1\beta.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a nuevas clases de compuestos que son inhibidores de caspasa, en particular inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1\beta ("ICE"). Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuados para inhibir la actividad de caspasa y por consiguiente, pueden ser usados ventajosamente como agentes frente a enfermedades mediadas por interleuquina-1 ("IL-1"), apoptosis, factor inductor del interferón-\gamma (IGIF) o interferón-\gamma ("IFN-\gamma"), incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades degenerativas. Esta invención también se refiere al uso de los compuestos y las composiciones de esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de caspasa y disminuir la producción de IGIF y la producción de IFN-\gamma y métodos para tratar enfermedades mediadas por interleuquina 1, apoptosis, e interferón-\gamma. Esta invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de esta invención.
Antecedentes de la invención
La interleuquina 1 ("IL-1") es una proteína principal pro-inflamatoria e inmunoreguladora que estimula la diferenciación y la proliferación de fibroblastos, la producción de prostaglandinas, colagenasa y fosfolipasa por células sinoviales y condrocitos, desgranulación basófila y eosinófila y activación de neutrófilos. Oppenheim, J. H. et al., Immunology Today, 7, págs. 45-56 (1986). Como tal, está implicada en la patogénesis de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y autoinmunes. Por ejemplo, en la artritis reumatoide, IL-1 es tanto un mediador de síntomas inflamatorios como de la destrucción del proteoglucano del cartílago en las articulaciones afectadas. Wood, D. D. et al., Arthritis Rheum. 26, 975, (1983); Pettipher, E. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71, 295 (1986); Arend, W. P. y Dayer, J. M., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995). IL-1 es también un agente de resorción ósea sumamente potente. Jandiski, J. J., J. Oral Path 17, 145 (1988); Dewhirst, F. E. et al., J. Immunol. 8, 2562 1985). También se menciona alternativamente como un "factor de activación osteoclástico" en enfermedades óseo destructivas tales como osteoartritis y mieloma múltiple. Bataille, R. et al., Int. J. Clin. Lab. Res. 21 (4), 283 (1992). En ciertos trastornos proliferativos, tales como la leucemia mieloide aguda y mieloma múltiple, IL-1 puede promover el crecimiento de células tumorales y la adherencia. Bani, M. R., J. Natl. Cancer Inst. 83, 123 (1991); Vidal-Vanaclocha, F., Cancer Res. 54, 2667 (1994). En estos trastornos, IL-1 también estimula la producción de otras citoquinas tales como IL-6, que puede modular el desarrollo tumoral (Tartour et al., Cancer Res. 54, pág. 62-43 (1994). Predominantemente, la IL-1 es producida por monocitos de la sangre periférica como parte de la respuesta inflamatoria y existe en dos formas agonistas distintas, IL-1-\alpha y IL-1-\beta. Mosely, B. S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84, págs. 4572-4576 (1987); Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol., 19, págs. 1531-1536 (1989).
La IL-1-\beta es sintetizada como un precursor biológicamente inactivo, pIL-1-\beta. pIL-1-\beta carece de una secuencia líder convencional y no se procesa por una señal de peptidasa. March, C. J., Nature, 315, págs. 641-647 (1985). En cambio, pIL-1-\beta es escindido por la enzima convertidora de interleuquina-1-\beta ("ICE") entre Asp-116 y Ala-117 para producir el fragmento del extremo C biológicamente activo encontrado en suero humano y el fluido sinovial. Sleath, P. R., et al., J. Biol. Chem., 265, págs. 14526-14528 (1992); A. D. Howard et al., J. Immunol., 147, págs. 2964-2969 (1991). La ICE es una cisteína proteasa localizada principalmente en monocitos. Ésta convierte al precursor IL-1-\beta en la forma madura. Black, R. A. et al., FEBS Lett., 247, págs. 386-390 (1989); Kostura, M. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, págs. 5227-5231 (1989). El procesamiento mediante ICE es también necesario para el transporte de la IL-1-\beta madura a través de la membrana celular.
La ICE es un miembro de una familia de enzimas homólogas llamadas caspasas. Estos homólogos tienen semejanzas de secuencia en las regiones del centro activo de las enzimas. Tales homólogos (caspasas) incluyen TX (o ICE_{rel-II} o ICH-2) (Faucheu, et al., EMBO J., 14, pág. 1914 (1995); Kamens J., et al., J. Biol. Chem., 270, pág. 15250 (1995); Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995)), TY (o ICE_{rel-III}) (Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270, pág. 15870 (1995); ICH-1 (o Nedd-2) (Wang, L. et al., Cell, 78, pág. 739 (1994)), MCH-2, (Fernandes-Alnemri, T. et al., Cancer Res., 55, pág. 2737 (1995), CPP32 (o YAMA o apopaina) (Fernandes-Alnemri, T. et al., J. Biol. Chem., 269, pág. 30761 (1994); Nicholson, D. W. et al., Nature, 376, pág. 37 (1995)), CMH-1 (o MCH-3) (Lippke, et al., J. Biol. Chem, 271 (4), p1825-1828 (1996)); Fernandes-Alnemri, T. et al., Cancer Res., (1995)).
Cada uno de estos de homólogos de ICE, así como la propia ICE, es capaz de inducir apoptosis cuando se sobreexpresa en líneas celulares transfectadas. La inhibición de uno o varios de estos homólogos con el inhibidor peptidilo ICE Tyr-Val-Ala-Asp-clorometilcetona causa la inhibición de apoptosis en células primarias o líneas celulares. Lazebnik et al., Nature, 371, pág. 346 (1994).
Las caspasas también parecen estar implicadas en la regulación de la muerte celular programada o apoptosis. Yuan, J. et al., Cell, 75, págs. 641-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75, págs. 653-660 (1993); Nett-Fiordalisi, M. A. et al., J. Cell Biochem., 17B, pág. 117 (1993). En particular, la ICE o los homólogos de ICE, según se cree, están asociados con la regulación de la apoptosis en enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Marx, J. y M. Baringa, Science, 259, págs. 760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263, págs. 826-828 (1994). Las aplicaciones terapéuticas para la inhibición de la apoptosis pueden incluir el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, atrofia espinal, y envejecimiento.
Se ha demostrado que la CE media la apoptosis (muerte celular programada) en ciertos tipos de tejidos. Steller, H., Science, 267, pág. 1445 (1995); Whyte, M. y Evan, G., Nature, 376, pág. 17 (1995); Martin, S. J. y Green, D. R., Cell, 82, pág. 349 (1995); Alnemri, E. S., et al., J. Biol. Chem., 270, pág. 4312 (1995); Yuan, J. Curr. Opin. Cell Biol., 7, pág. 211 (1995). Ratones transgénicos con una disfunción del gen de ICE son deficientes en la apoptosis mediada por fas (Kuida, K. et al., Science 267, 2000 (1995)). Esta actividad de ICE es distinta de su papel como enzima de procesamiento para pro-IL-1\beta. Es concebible que en ciertos tipos de tejido, la inhibición de ICE pueda no afectar a la secreción de la IL-1-\beta madura, pero puede inhibir la apoptosis.
Las ICE enzimáticamente activas han sido descritas anteriormente como un heterodímero compuesto de dos subunidades, p20 y p10 (20 kDa y 10 kDa de peso molecular, respectivamente). Estas subunidades son derivadas de una proenzima de 45 kDa (p45) por vía de una forma de p30, a través de un mecanismo de activación que es autocatalítico. Thornberry, N. A. et al., Nature, 356, págs. 768-774 (1992). La proenzima de ICE ha sido dividida en varios dominios funcionales: un prodominio (p14), una subunidad p22/20, un enlazador polipéptido y una subunidad p10. Thornberry et al., supra; Casano et al., Genomics, 20, págs. 474-481 (1994).
La p45 de longitud completa ha sido caracterizada por su cDNA y sus secuencias de aminoácidos. Solicitudes de patente PCT WO 91/15577 y WO 94/00154. También se conocen el cDNA y las secuencias de aminoácidos de p20 y p10. Thornberry et al., supra. Las ICE murinas y de rata también han sido secuenciadas y clonadas. Tienen una alta homología de aminoácidos y de la secuencia de ácidos nucleicos respecto a las ICE humanas. Miller, D. K. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, págs. 133-148 (1993); Molineaux, S. M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 90, págs. 1809-1813 (1993). La estructura tridimensional de ICE ha sido determinada mediante resolución atómica por cristalografía de rayos X. Wilson, K. P., et al., Nature, 370, págs. 270-275 (1994). La enzima activa existe como tetrámero de dos subunidades de p20 y dos de p10.
Recientemente, las ICE y otros miembros de la familia de ICE/CED-3 han sido relacionados con la conversión de pro-IGIF a IGIF o la producción de IFN-\gamma in vivo (solicitud PCT PCT/US96/20843, presentada el 20 de diciembre de 1996, publicada el 26 de junio de 1997 como la publicación del documento Nº. WO 97/22619, que se incorpora en este documento como referencia). La IGIF es sintetizada in vivo como la proteína precursora "pro-IGIF".
El factor inductor del interferón-\gamma (IGIF) es un polipéptido de aproximadamente 18 kDa que estimula la producción de células T del interferón-\gamma (IFN-\gamma). La IGIF es producida por células de Kupffer activadas y macrófagos in vivo y es exportada de tales células bajo el estímulo con endotoxinas. Así, un compuesto que disminuyera la producción de IGIF sería útil como inhibidor de tal estímulo de células T que a su vez reduciría los niveles de producción de IFN-\gamma por aquellas células.
El IFN-\gamma es una citoquina con efectos inmunomodulatorios para una variedad de células inmunes. En particular, el IFN-\gamma está implicado en la activación de macrófagos y la selección de células Th1 (F. Belardelli, APMIS, 103, pág. 161 (1995)). El IFN-\gamma ejerce sus efectos, en parte, modulando la expresión de genes por las rutas STAT e IRF (C. Schindler y J. E. Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, pág. 621 (1995); T. Taniguchi, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 121, pág. 516 (1995)).
Los ratones que carecen de IFN-\gamma o su receptor tienen múltiples defectos en el funcionamiento de células inmunes y son resistentes al choque endotóxico (S. Huang et al., Science, 259, pág. 1742 (1993); D. Dalton et al., Science, 259, pág. 1739 (1993); B. D. Car et al., J. Exp. Med., 179, pág. 1437 (1994)). Junto con IL-12, IGIF parece ser un inductor potente de la producción de IFN-\gamma por células T (H. Okamura et al., Infection and Immunity, 63, pág. 3966 (1995); H. Okamura et al., Nature, 378, pág. 88 (1995); S. Ushio et al., J. Immunol., 156, pág. 4274 (1996)). El documento de EE.UU. 5.716.926 describe una nueva clase de compuestos que son composiciones farmacéuticas inhibidoras de ICE que comprenden estos compuestos y su uso para tratar enfermedades mediadas por IL-1.
Se ha demostrado que IFN-\gamma contribuye a la patología asociada con una variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas y autoinmunes. Así, compuestos capaces de disminuir la producción de IFN-\gamma serían útiles para mejorar los efectos de las patologías asociadas a IFN-\gamma.
En consecuencia, las composiciones y los métodos capaces de regular la conversión de pro-IGIF a IGIF serían útiles para disminuir la producción de IGIF y IFN-\gamma in vivo, y, por lo tanto, para mejorar los efectos perjudiciales de estas proteínas que contribuyen a trastornos y enfermedades humanas.
Los inhibidores de caspasa representan una clase de compuestos útiles para el control de la inflamación o la apoptosis o ambos. Se han descrito inhibidores de péptido y peptidilo de ICE. Solicitudes de patente PCT WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/14777 y WO 93/16710 y la solicitud de patente europea 0 547 699. En tales inhibidores de peptidilo de ICE se ha observado que bloquean la producción de IL-1\beta madura en un modelo de inflamación de ratón (vide infra) y que suprimen el crecimiento de células de leucemia in vitro (Estrov et al., Blood, 84, 380a (1994)). Sin embargo, debido a su naturaleza peptídica, tales inhibidores se caracterizan típicamente por propiedades farmacológicas indeseables, tales como pobre penetración celular y actividad celular, pobre absorción oral, inestabilidad y metabolismo rápido. Plattner, J. J. y D. W. Norbeck, en Drug Discovery Technologies, C. R. Clark y W. H. Moos, Editores. (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990), págs. 92-126. Esto ha obstaculizado su desarrollo como fármacos eficaces.
Compuestos no peptidílicos también, como se ha mencionado, inhibían ICE in vitro. Solicitud de patente PCT WO 95/26958; patente de EE.UU. 5.552.400; Dolle et al., J. Med. Chem., 39, págs. 2438-2440 (1996). No está claro, sin embargo, si estos compuestos tienen los perfiles farmacológicos apropiados para ser terapéuticamente útiles.
En consecuencia, existe una necesidad de compuestos que puedan inhibir eficazmente caspasas para uso como agentes para prevenir y tratar formas crónicas y agudas de enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, enfermedades mediadas por IGIF o IFN-\gamma, así como enfermedades inflamatorias, autoinmunes, óseo destructivas, proliferativas, infecciosas o degenerativas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevas clases de compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de caspasa, en particular, como inhibidores de ICE. Estos compuestos pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como antibióticos, inmunoreguladores u otros agentes antinflamatorios, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF o IFN-\gamma. De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de unirse al centro activo de ICE e inhibir la actividad de aquella enzima.
Es un objeto principal de esta invención proporcionar nuevas clases de compuestos representados por las fórmulas:
1 
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2
en las que se describen varios de sus sustituyentes en este documento.
Esta invención también proporciona composiciones que comprenden compuestos representados por las fórmulas (I) y (II), sus usos para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar o impedir varios trastornos y métodos para preparar estos compuestos.
Descripción detallada de la invención
Para que la invención descrita en este documento pueda ser entendida más ampliamente, la siguiente descripción detallada es expuesta en adelante.
Las abreviaturas siguientes y definiciones son usadas a través de toda la solicitud.
Abreviaturas
Ac_{2}O
anhídrido acético
n-Bu
normal-butilo
DMF
dimetilformamida
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
EDC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et_{2}O
dietil éter
EtOAc
acetato de etilo
Fmoc
9-fluorenilmetiloxicarbonilo
HBTU
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,N'-tetrametiluronio
HoBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
MeOH
metanol
TFA
ácido trifluoroacético
El término "caspasa" se refiere a una enzima que es un miembro de la familia de enzimas que incluye ICE (véase H. Hara, Natl. Acad. Sci., 94, págs. 2007-2012 (1997)).
Los términos "HBV", "HCV" y "HGV" se refieren al virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis G, respectivamente.
El término "K_{i}" se refiere a una medida numérica de la eficacia de un compuesto en la inhibición de la actividad de una enzima objetivo tal como la ICE. Los valores inferiores de K_{i} reflejan la eficacia más alta. El valor de K_{i} se deriva ajustando los datos de velocidad determinados experimentalmente en ecuaciones cinéticas enzimáticas estándar (véase I. H. Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975).
La expresión "factor inductor del interferón-\gamma" o "IGIF" se refiere a un factor que es capaz de estimular la producción endógena de IFN-\gamma.
La expresión "inhibidor de caspasa" se refiere a un compuesto que es capaz de mostrar una inhibición detectable de una o varias caspasas. La expresión "inhibidor de ICE" se refiere a un compuesto que es capaz de mostrar una inhibición detectable de ICE y opcionalmente una o varias caspasas adicionales. La inhibición de estas enzimas puede ser determinada usando los métodos descritos y se incorpora como referencia en este documento. El médico experto comprende que un inhibidor enzimático in vivo no es necesariamente como un inhibidor enzimático in vitro. Por ejemplo, una forma de profármaco de un compuesto muestra típicamente poca o ninguna actividad en ensayos in vitro. Tales formas de profármaco pueden ser cambiadas por procesos metabólicos u otros bioquímicos en el paciente para proporcionar un inhibidor de ICE in vivo.
El término "citoquina" se refiere a una molécula que media interacciones entre células.
El término "condición" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o efecto que produce consecuencias deletéreas biológicas en un sujeto.
El término "sujeto" se refiere a un animal o a una o varias células derivadas de un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Las células pueden estar en cualquier forma, incluyendo, pero no limitadas a células retenidas en tejido, grupos de células, células inmortalizadas, células transfectadas o transformadas y células derivadas de un animal que ha sido físicamente o fenotípicamente cambiado.
El término "paciente", como se usa en esta solicitud, se refiere a cualquier mamífero, preferiblemente a seres humanos.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, saturada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-cíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo. Los ejemplos incluyen ciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene 6, 10, 12 ó 14 carbonos en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático. Los grupos arilo de esta invención son opcionalmente sencillamente o multiplicadamente sustituidos con R^{17}. Los ejemplos de sistemas de anillo de arilo incluyen fenilo, naftilo y tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, y en el cual al menos un anillo del sistema de anillo es aromático. Los heteroátomos son azufre, nitrógeno u oxígeno. Los grupos heteroarilo de esta invención son opcionalmente sencillamente o multiplicadamente sustituidos con R^{17}.
El término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico puede contener opcionalmente enlaces insaturados, pero que no es aromático. Los heteroátomos son, por separado, azufre, nitrógeno u oxígeno.
El término "alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo es sustituido por uno o más radicales arilo.
El término "alquilheteroarilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo es sustituido por un radical heteroarilo.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno en un compuesto con un grupo sustituyente.
La expresión "cadena lineal" se refiere a una cadena no ramificada contigua de átomos covalentemente unidos. La cadena lineal puede ser sustituida, pero estos sustituyentes no son una parte de la cadena lineal.
La expresión "cadena lateral de aminoácidos" se refiere a cualquier grupo unido a un carbono \alpha de un aminoácido que se da naturalmente o artificialmente.
En las fórmulas químicas, el paréntesis es usado en este documento para referirse a la conectividad entre moléculas o grupos. En particular, los paréntesis son usados para indicar: 1) que más de un átomo o grupo son unidos a un átomo particular; o 2) un punto de ramificación (es decir, el átomo inmediatamente antes del paréntesis abierto está unido tanto al átomo o al grupo en los paréntesis como al átomo o al grupo inmediatamente después del paréntesis cerrado). Un ejemplo del primer uso es "-N(alquilo)_{2}", que indica dos grupos alquilo unidos a un átomo de N. Un ejemplo del segundo uso es "-C(O)NH_{2}", que indica un grupo carbonilo y un grupo amino ("NH_{2}") ambos unidos al átomo de carbono indicado. Un grupo "-C(O)NH_{2}" puede ser representado de otros modos, incluyendo la estructura
siguiente:
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3 
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Los sustituyentes pueden ser representados por varias formas. El médico experto conoce estas diversas formas y pueden usarse de manera intercambiable. Por ejemplo, un sustituyente metilo sobre un anillo fenilo puede ser representado en cualquiera de las formas siguientes:
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4 
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Diversas formas de sustituyentes, tales como metilo, son usadas en este documento de manera intercambiable.
Otras definiciones son expuestas en adelante en la memoria descriptiva cuando sea necesario.
\newpage
Los compuestos de esta invención
Los compuestos de una realización (A) de esta invención son los de la fórmula (I):
5
en la que:
Y es:
6
a condición de que cuando R^{5} sea -OH, entonces Y también pueda ser:
7
m es 0 ó 1;
W es -CH_{2}-, -C(O)-, S(O)_{2} o -S(O)-;
X es -C(H)-, -C(R^{8})-; o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---;
Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o -N(R^{1})-, con tal de que si Z es -N(R^{1})-, entonces W es -C(O)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;
cada R^{1} es, por separado, -H, -S(O)_{2}-CH_{3},
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10 
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R^{2} es -C(O)R^{8}, -C(O)C(O)R^{8}, -S(O)_{2}R^{8}, -S(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(H)R^{8}, -S(O)_{2}N(H)-R^{8}, -S(O)N(H)-R^{8},
-C(O)C(O)N(H)R^{8}, -C(O)CH-CHR^{8}, -C(O)CH_{2}OR^{8}, -C(O)CH_{2}N(H)R^{8}, -C(O)N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{8})_{2}, -S(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)C(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)CH_{2}N(R^{8})_{2}, -CH_{2}R^{8}, -CH_{2}-alquenil-R^{8} o -CH_{2}-alquinil-R^{8};
R^{3} es -H, una cadena lateral de aminoácido,
14 
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cada R^{4} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(H)alquilo, CH_{2}N(alquilo)_{2} o -N(H)C(O)Oalquilo;
R^{5} es -OH, -OR^{8} o -N(H)OH;
R^{6} es -H, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}SR^{10}, -CH_{2}N(H)R^{9}, -CH_{2}N(R^{9})R^{11}, -C(H)N_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -C(O)N(R^{11})_{2}, -R^{13} o -R^{14};
cada R^{8} es independientemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo,
-alquilarilo, -alquilheteroarilo o -alquilheterociclilo;
R^{9} es -H, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo, -heteroarilo o -P(O)(R^{15})_{2};
R^{10} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
cada R^{11} es independientemente -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{13} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{14} es:
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en el que Q es -O- o -S-, cualquier átomo de hidrógeno en (i) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, y cualquier átomo de hidrógeno en (ii), (iii) y (iv) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, -R^{18} o -alquil-R^{18};
cada R^{15} es independientemente -H, -OH, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -Oalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oalquilarilo o -Oalquilheteroarilo;
cada R^{17} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)H, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2},
-CO_{2}alquilo, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)
N(alquilo)_{2},-S(O)_{2}N(H)alquilo, -S(O)N(H)alquilo, -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -S(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo,
-S(O)alquilo o -C(O)alquilo y
cada R^{18} es independientemente -arilo, -heteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -N(H)arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)heteroarilo,-N(heteroarilo)_{2}, -N(H)alquilarilo, -N(alquilarilo)_{2}, -N(H)alquilheteroarilo, -N(alquilheteroarilo)_{2}, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilarilo, -S-alquilheteroarilo,
-C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -CO_{2}arilo, -CO_{2}heteroarilo, -CO_{2}alquilarilo, -CO_{2}alquilheteroarilo, -C(O)N(H)arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(H)heteroarilo, -C(O)N(heteroarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilarilo, -C(O)N(alquilarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilheteroarilo, -C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)-arilo,
-S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)_{2}-alquilarilo, -S(O)-alquilarilo, -S(O)_{2}-alquilheteroarilo, -S(O)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-arilo, -S(O)N(H)-arilo, -S(O)_{2}NH-heteroarilo, -S(O)NH-heteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilarilo, -S(O)N(H)-alquilarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(arilo)_{2}, -S(O)N(arilo)_{2}, -S(O)_{2}N(heteroarilo)_{2}, -S(O)N(heteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilarilo)_{2}, -S(O)N(alquilarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilheteroarilo)_{2},
-S(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(H)arilo, -N(H)C(O)N(H)heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilarilo, -N(R)C(O)N(H)alquilheteroarilo, -N(H)C(O)N(arilo)_{2}, -N(H)C(O)N(heteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(alquilarilo)_{2} o -N(H)C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}; y
cada heteroarilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático;
cada heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico puede contener opcionalmente enlaces insaturados, pero no es aromático;
cada cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-cíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo.
Los compuestos de otra realización (B) de esta invención son los de la fórmula (II):
20
en el que:
C es un anillo arilo, en el que cualquier átomo de hidrógeno unido al anillo C es sustituido opcionalmente con -R^{4}; y otros sustituyentes son como los descritos anteriormente en la realización (A).
Los compuestos de las otras dos realizaciones (C) y (D) de esta invención son los de las fórmulas (I) o (II), respectivamente, en los que:
Y es (c), (d), (e) o (f), cuando R^{19} es hidrógeno:
21
y cuando R^{19} no es hidrógeno, R^{19} e Y, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo (g):
22
R^{7} es -C(O)alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -C(O)heterociclo, o -C(O)alquilheterociclo;
cada R^{22} es, por separado, -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, o-alquilheteroarilo; y los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente.
Preferiblemente:
m es 0;
W es -CH_{2}- o -C(O)-;
X es -C(H)- o
Z es -CH_{2}-;
R^{5} es -OH;
R^{6} es -H o -R^{14};
R^{7} es -C(O)alquilo;
R^{8} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopentilo, fenetilo o bencilo; o
R^{9} es -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo o -heteroarilo;
Q es O;
R^{14} es (i) sustituido con -Oalquilo, -F o -Cl, o (ii) sustituido con fenilo; o
C es un anillo benzo, en el que cualquier hidrógeno unido al anillo es sustituido opcionalmente con R^{4};
Más preferiblemente, R^{6} es -H.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las formas preferidas de la fórmula (I) son aquellas en las que:
Z es -CH_{2}-, W es -C(O)- y X es -C(H)-(Ia);
Z es -CH_{2}-, W es -CH_{2}- y X es -C(H)-(Ib);
Z es -CH_{2}-, W es -C(O)- y X es:
(Ic);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
o
Z es -CH_{2}-, W es -CH_{2}- y X es:
(Id);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24
y los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las formas preferidas de la fórmula (II) son aquellas en las que:
W es -C(O)- y X es -C(H)-(IIa),
W es -CH_{2}- y X es -C(H)-(IIb),
W es -C(O)- y X es:
(IIc);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
o
W es -CH_{2}- y X es
(IId);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
y
C es un anillo benzo, en el que cualquier hidrógeno unido al anillo es sustituido opcionalmente con R^{4}:
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25 
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26 
\vskip1.000000\baselineskip
y los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente.
Los compuestos de una realización preferida (E) de esta invención son aquellos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
27 
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en el que:
\newpage
Y es:
28
o
29
m es 0 ó 1;
W es -CH_{2}-, -C(O)-, S(O)_{2} o -S(O)-;
X es -C(H)-, -C(R^{8})-, o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---;
Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o -N(R^{1})-, con la condición de que si Z es -N(R^{1})-, entonces W es -C(O)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;
cada R^{1} es independientemente -H, -S(O)_{2}-CH_{3},
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30 
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31 
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32 
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33 
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34 
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35 
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36
R^{2} es -C(O)R^{8}, -C(O)C(O)R^{8}, -S(O)_{2}R^{8}, -S(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(H)R^{8}, -S(O)_{2}N(H)-R^{8},-S(O)N(H)-R^{8}, -C(O)C(O)N(H)R^{8}, -C(O)CH=CHR^{8}, -C(O)CH_{2}OR^{8}, -C(O)CH_{2}N(H)R^{8}, -C(O)N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{8})_{2}, -S(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)C(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)CH_{2}N(R^{8})_{2}, -CH_{2}-R^{8}, -CH_{2}-alquenil-R^{8} o -CH_{2}-alquinil-R^{8};
R^{3} es -H, una cadena lateral de aminoacidos,
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37 
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38 
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39 
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40 
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41
cada R^{4} es independientemente -OR, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(H)alquilo, -CH_{2}N(alquilo)_{2} o -N(H)C(O)Oalquilo;
R^{5} es -OH, -OR^{8}, -N(H)OH o -N(H)SO_{2}R^{8};
R^{6} es -H, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}SR^{19}, -CH_{2}N(H)R^{9}, -CH_{2}N(R^{9})R^{11}, -C(H)N_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, -CH_{2}I, -C(O)N(R^{11})_{2}, -R^{13} o -R^{14};
cada R^{8} es independientemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo -alquil-
arilo, -alquilheteroarilo o -alquilheterociclilo;
R^{9} es -H, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo, -heteroarilo o -P(O)(R^{15})_{2};
R^{10} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
cada R^{11} es independientemente -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{13} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{14} es
42
en el que Q es -O- o -S-, cualquier átomo de hidrógeno en (i) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, y cualquier átomo de hidrógeno en (ii), (iii), y (iv) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, -R^{18} o -alquilo-R^{18};
cada R^{15} es independientemente -H, -OH, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -Oalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oalquilarilo o -Oalquilheteroarilo;
cada R^{17} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)H, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2},
-CO_{2}alquilo, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N-(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)
N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}N(H)alquilo, -S(O)N(H)alquilo, -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -S(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo o -C(O)alquilo; y
cada R^{18} es independientemente -arilo, -heteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -N(H)arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)heteroarilo, -N(heteroarilo)_{2}, -N(H)alquilarilo, -N(alquilarilo)_{2}, -N(H)alquilheteroarilo, -N(alquilheteroarilo)_{2}, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilarilo, -S-alquilheteroarilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -CO_{2}arilo, -CO_{2}heteroarilo, -CO_{2}alquilarilo, -CO_{2}alquilheteroarilo, -C(O)N(H)arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(H)heteroarilo, -C(O)N(heteroarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilarilo, -C(O)N(alquilarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilheteroarilo, -C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)-arilo,
-S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)_{2}-alquilarilo, -S(O)-alquilarilo, -S(O)_{2}-alquilheteroarilo, -S(O)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-arilo, -S(O)N(H)-arilo, -S(O)_{2}NH-heteroarilo, -S(O)NH-heteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilarilo, -S(O)N(H)-alquilarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(arilo)_{2}, -S(O)N(arilo)_{2},
-S(O)_{2}N(heteroarilo)_{2}, -S(O)N(heteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilarilo)_{2}, -S(O)N(alquilarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilheteroarilo)_{2},
-S(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(H)arilo, -N(H)C(O)N(H)heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilheteroarilo, -N(H)C(O)N(arilo)_{2}, -N(H)C(O)N(heteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(alquilarilo)_{2} o -N(H)C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}; y
cada heteroarilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y en que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático;
cada heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico opcionalmente puede contener enlaces insaturados, pero no es aromático; y
cada cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-cíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo.
Los compuestos de otra realización preferida (F) de esta invención son aquellos de la fórmula (II):
43
en los que:
C es un anillo arilo, en el que cualquier átomo de hidrógeno unido al anillo C es sustituido opcionalmente con R^{4}; y los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente en la realización (E).
Los compuestos de las otras dos realizaciones (G) y (H) de esta invención son aquellos de las fórmulas (I) o (II), respectivamente, en las que:
Y es (c), (d), (e) o (f):
44
R^{7} es -C(O)alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -C(O)heterociclo o -C(O)alquilheterociclo; y
los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente.
Preferiblemente:
m es 0;
W es -CH_{2}- o -C(O)-;
X es -C(H)- o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
--- ;
Z es -CH_{2}-;
R^{5} es -OH;
R^{6} es -H, -R^{14}, -CH_{2}OR^{9} o -CH_{2}F;
R^{7} es -C(O)alquilo;
R^{8} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopentilo, fenetilo o bencilo;
R^{9} es -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo o -heteroarilo;
Q es O;
R^{14} es (i) sustituido con -Oalquilo, -F o -Cl o (ii) sustituido con fenilo;
C es un anillo benzo, en el que cualquier hidrógeno unido al anillo está opcionalmente reemplazado con -R^{4};
R^{1} es:
45
46
47 
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48 
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49 
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50 
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51
R^{3} es -H, una cadena lateral de aminoácido,
52 
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53 
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54 
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55 
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56 
\newpage
Más preferiblemente
R^{2} es:
57 
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58 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
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R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
69
o
R^{6} es -H.
\newpage
En las realizaciones (C), (D), (G) o (H) Y es:
70
y V es preferiblemente:
71 
\vskip1.000000\baselineskip
72
720 
\vskip1.000000\baselineskip
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las formas preferidas de la fórmula (I) son aquellas en las que:
Z es -CH_{2}-, W es -C(O)- y X es -C(H)-(Ia);
Z es -CH_{2}-, W es -CH_{2}- y X es -C(H)-(Ib),
Z es -CH_{2}-, W es -C(O)- y X es
(Ic);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
o
Z es -CH_{2}-, W es -CH_{2}- y X es:
(Id);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
73 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
74
y los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente.
\newpage
Más formas preferidas de la fórmula (I) son así:
75
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las formas preferidas de la fórmula (II) son aquellas en las que:
W es -C(O)- y X es -C(H)-(IIa),
W es -CH_{2}- y X es -C(H)-(IIb),
W es -C(O)- y X es:
(IIc);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
o
W es -CH_{2}- y X es:
(IId);--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---
y
C es un anillo benzo, en el que cualquier hidrógeno unido al anillo es sustituido opcionalmente con -R^{4}:
76 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
77
y los otros sustituyentes son como los descritos anteriormente.
Los compuestos específicos de esta invención incluyen, pero no están limitados a:
79
80
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o varios átomos "asimétricos" de carbono y así pueden darse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros solos, mezclas diastereoméricas y diastereoisómeros individuales. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración S o R. Aunque los compuestos y las estructuras específicos ejemplificados en esta solicitud puedan ser representados en una configuración estereoquímica particular, los compuestos y las estructuras que tienen estereoquímica, tanto opuesta en cualquier centro quiral dado como sus mezclas, también son previstas.
Todas tales formas isoméricas de estos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención, así como sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" significa alguna sal farmacéuticamente aceptable, éster, o sal de tal éster, de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que, bajo la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención o su metabolito activo anti-ICE o su resto.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos farmacéuticamente aceptables inorgánicos y orgánicos y las bases. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succícino, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no sean propiamente farmacéuticamente aceptable, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), de metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio), de amonio y N(alquilo C_{1-4})_{4}^{+}.
Esta invención también preve la "cuaternización" de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos descritos en este documento. El nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido para los expertos ordinarios en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo incluyendo dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros y yoduros; y haluros de aralquilo, incluyendo bromuros de bencilo y fenetilo. El agua o productos solubles en aceite o dispersables pueden ser obtenidos por tal cuaternización.
Cuando existen múltiples sustituyentes, cada sustituyente puede ser escogido independientemente de cualquier otro sustituyente siempre que la combinación de sustituyentes cause la formación de un compuesto estable.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas según esta invención son sólo las que causan la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y la administración a un mamífero por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en la presencia o la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Los compuestos preferidos de esta invención pueden ser absorbidos fácilmente por la corriente sanguínea de pacientes bajo la administración oral. Esta disponibilidad oral hace de tales compuestos agentes excelentes para el tratamiento administrado oralmente y regímenes de prevención frente a enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF o IFN-\gamma.
Debería ser entendido que los compuestos de esta invención pueden existir en varias formas de equilibrio, dependiendo de las condiciones, incluyendo la opción del disolvente, pH, y otros conocidos por el médico experto en la técnica. Todas tales formas de estos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención. En particular, muchos de los compuestos de esta invención, especialmente los que contienen grupos aldehído o cetona y grupos de ácido carboxílico en Y, pueden tomar formas de hemi-acetal o hemi-cetal o hidratadas. Por ejemplo, los compuestos de la realización A están en una forma hemiacetal o hemicetal cuando Y es:
81
Dependiendo de la opción del disolvente y otras condiciones conocidas por el médico experto en la técnica, los compuestos de esta invención también pueden tomar formas de hidrato, aciloxi acetal, cetal, acetal o enol. Por ejemplo, los compuestos de esta invención están en formas hidratadas cuando Y es:
82
y R^{8} es H;
formas aciloxi cetal o aciloxi acetal cuando Y es:
83
formas cetal o acetal cuando Y es:
84
y formas enol cuando Y es:
85
Además, debería ser entendido que las formas de equilibrio de los compuestos de esta invención pueden incluir formas tautoméricas. Todas tales formas de estos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden sintetizarse usando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos son sintetizados convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
Los compuestos de esta invención están entre los inhibidores de caspasa conocidos más fácilmente sintetizados. Muchos de los inhibidores de caspasa o de ICE antes descritos contienen cuatro o más centros quirales y numerosos enlaces peptídicos.
La relativa facilidad con la que los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados representa una ventaja en la producción a gran escala de estos compuestos.
Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden prepararse usando los procedimientos descritos en este documento. Como puede ser apreciado por el médico experto, estos procesos no son el único medio por el cual los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud puedan ser sintetizados. Otros métodos serán evidentes para los expertos ordinarios en la técnica. Además, pueden ser realizadas varias etapas sintéticas descritas en este documento en una secuencia alterna o en orden para dar los compuestos deseados.
Debería ser entendido que los compuestos de esta invención pueden ser modificados por funcionalidades apropiadas para realzar las propiedades biológicas selectivas. Se conocen tales modificaciones en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, cambian el metabolismo y cambian la velocidad de excreción. Además, los compuestos pueden ser cambiados a formas de profármaco tal que el compuesto deseado sea creado en el cuerpo del paciente como resultado de la acción de procesos metabólicos u otros bioquímicos sobre el profármaco. Tales formas de profármaco muestran típicamente poca o ninguna actividad en ensayos in vitro. Algunos ejemplos de formas de profármaco incluyen las formas cetal, acetal, oxima, imina e hidrazona de compuestos que contienen grupos cetona o aldehído, especialmente cuando se dan en el grupo Y de los compuestos de esta invención. Otros ejemplos de formas de profármaco incluyen las formas hemi-cetal, hemi-acetal, aciloxi cetal, aciloxi acetal, cetal, acetal y enol, que se describen en este documento.
Composiciones y métodos
Los compuestos de esta invención son inhibidores de caspasa, particularmente inhibidores de ICE. En consecuencia, estos compuestos son capaces de dirigir e inhibir acontecimientos en enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF e IFN-\gamma, y, así, la última actividad de aquella proteína en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, óseo destructivas, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades degenerativas. Por ejemplo, los compuestos de esta invención inhiben la conversión del precursor IL-1-\beta a la IL-1-\beta madura inhibiendo a la ICE. Como la ICE es esencial para la producción de IL-1 madura, la inhibición de aquella enzima bloquea eficazmente la iniciación de efectos fisiológicos mediados por IL-1 y síntomas, tales como inflamación, inhibiendo la producción de IL-1 madura. Así, inhibiendo la actividad del precursor de IL-1-\beta, los compuestos de esta invención funcionan eficazmente como inhibidores de IL-1.
Los compuestos de esta invención también inhiben la conversión de pro-IGIF en el IGIF maduro activo inhibiendo la ICE. Como la ICE es esencial para la producción de IGIF maduro, la inhibición de ICE bloquea eficazmente la iniciación de efectos fisiológicos y síntomas mediados por IGIF, inhibiendo la producción de IGIF maduro. El IGIF es, a su vez, esencial para la producción de IFN-\gamma. La ICE, por lo tanto, obstruye eficazmente la iniciación de los efectos fisiológicos y síntomas mediados por IFN-\gamma, inhibiendo la producción de IGIF maduro y, consecuentemente, la producción de IFN-\gamma.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención, por lo tanto, serán útiles para controlar la actividad de caspasa in vivo. Las composiciones y los métodos de esta invención serán útiles así para controlar los niveles de IL-1, IGIF, o IFN-\gamma in vivo y para tratar o reducir el avance, la severidad o los efectos de condiciones mediadas por IL-I, apoptosis, IGIF, o IFN-\gamma, incluyendo enfermedades, trastornos o efectos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II) o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender opcionalmente a un agente terapéutico adicional. Tales agentes incluyen, pero no están limitados, a un agente antinflamatorio, un inhibidor de metaloproteasas de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunodepresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación antivascular.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo no tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica.
Vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados, a intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógenofosfato de disodio, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina y sistemas autoemulsionantes de suministro de fármaco (SEDDS) tales como \alpha-tocoferol, succinato de polietilenglicol 1000, u otro matrices suministradoras poliméricas similares.
En la composición farmacéutica que comprende sólo un compuesto de las fórmulas (I) o (II) como el componente activo, los métodos para administrar estas composiciones pueden comprender además la etapa de administrar al sujeto un agente adicional. Tales agentes incluyen, pero no están limitados, a un agente antinflamatorio, un inhibidor de metaloproteasas de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunodepresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, una citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación antivascular.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en el tratamiento o la mejora de una enfermedad mediada por IL-1, apoptosis, IGIF, o IFN-\gamma en un paciente. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad en la prevención o la disminución sustancialmente eficaz de enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF, o IFN-\gamma en un paciente.
Los compuestos de esta invención pueden ser empleados en una manera convencional para controlar los niveles de IGIF e IFN-\gamma in vivo y para tratar enfermedades o reducir el avance o la severidad de los efectos que son mediados por IL-1, apoptosis, IGIF o IFN-\gamma. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y los requerimientos pueden ser seleccionados por los expertos ordinarios en la técnica de los métodos y las técnicas disponibles.
Por ejemplo, puede ser combinado un compuesto de esta invención con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente que sufre de una enfermedad mediada por IL-1, apoptosis, IGIF, o IFN-\gamma en una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para disminuir la severidad de aquella enfermedad.
De forma alternativa, los compuestos de esta invención pueden ser usados en composiciones y métodos para tratar o proteger a individuos contra enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF o IFN-\gamma durante amplios períodos de tiempo. Los compuestos pueden ser empleados en tales composiciones solos o junto con otros compuestos de esta invención en una manera compatible con la utilización convencional de inhibidores enzimáticos en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, puede ser combinado un compuesto de esta invención con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados de manera convencional en vacunas y administrados en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a individuos durante un período de tiempo amplio frente a enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF o IFN-\gamma.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden también ser co-administrados con otros inhibidores de caspasa o ICE para aumentar el efecto de la terapia o la profilaxis frente a diversas enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF o IFN-\gamma.
Además, los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación con agentes antinflamatorios convencionales o con inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de lipoxigenasa y antagonistas de citoquinas otras que IL-1-\beta.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en combinación con inmunoreguladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo \alpha-interferón antihumano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, \alpha-interferón, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y EPO), con prostaglandinas, o con agentes antivirales (por ejemplo, 3TC, polisacáridos polisulfatados, ganiclovir, ribavirin, aciclovir, \alpha-interferón, trimetotrexato y fanciclovir) o sus profármacos o compuestos referidos para prevenir o combatir síntomas de enfermedad mediada por IL-1 tal como la inflamación.
Cuando los compuestos de esta invención son administrados en terapias de combinación con otros agentes, pueden ser administrados secuencialmente o simultáneamente al paciente. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II) y otro agente terapéutico o profiláctico.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por pulverización de inhalación, tópicamente, por vía rectal, por la nariz, bucalmente, por vía vaginal o vía un depósito implantado. Se prefiere la administración oral. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener a cualquier vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable, adyuvantes o vehículos. En algunos casos, el pH de la formulación puede ser ajustado con ácidos farmacéuticamente aceptables, bases o tampones para realzar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión estéril acuosa inyectable u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando la dispersión adecuada o agentes humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y los disolventes que pueden ser empleados están manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, son empleados como medio de suspensión o disolvente estériles, aceites fijados de manera convencional. Por esta razón, cualquier aceite fijado suave puede ser empleado incluyendo mono- o di-glicérides sintéticos. Ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de injectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones oleosas o suspensiones también pueden contener un diluyente de alcohol de cadena larga o un dispersante, tales como los descritos en la Farmacopea Helvetica, o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitadas, a cápsulas, comprimidos y suspensiones acuosas y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que son usados comúnmente incluyen almidón de grano y lactosa. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son añadidos típicamente. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón en grano seco. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. De ser deseado, pueden añadirse ciertos agentes endulzantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados, a manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados, a aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción adecuada o crema que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados, a aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tubo digestivo inferior por la formulación de un supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Parches transdérmicos administrados tópicamente también son incluidos en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para realzar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes de solubilización o de dispersión conocidos en la técnica.
Niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto del ingrediente activo son útiles en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF, y IFN-\gamma, incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades degenerativas, enfermedades necróticas, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, síndrome disneico agudo del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I), anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia grave, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, osteoporosis, trastornos óseos asociados a mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia miocárdiaca, atrofia muscular espinal, esclerosis múltiple, encefalitis asociada al SIDA, encefalitis asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a accidente cerebrovascular, colitis ulcerativa, lesión traumática cerebral, rechazo de trasplante de órgano, hepatitis infecciosa, diabetes juvenil, liquen plano, dermatomiositis aguda, eczema, cirrosis primaria, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatosis atópica, aplasia pura de célula roja, anemia hemolítica autoinmune aplástica, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome nefrótico y enfermedades sistémicas o enfermedades con efectos localizados en el hígado u otros órganos que tengan un componente inflamatorio o apoptótico causado por un exceso de aporte de alcohol dietético o virus, tales como HBV, HCV, HGV, virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre del dengue, y virus de la encefalitis
japonesa.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a 5 veces por día o de forma alternativa, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales vehículos para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá aproximadamente de 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (peso/peso). Preferiblemente, tales preparaciones contienen aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II) y uno o varios agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional debe estar presente en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10% a 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Cuando mejora la condición de un paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede ser administrada, si fuera necesario. Posteriormente, puede reducirse la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, como una función de los síntomas, en el nivel en el que la condición mejorada se mantiene cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento debería cesarse. Los pacientes, sin embargo, pueden requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo en cualquier recaída o síntomas de la enfermedad.
Como el experto en la técnica apreciará, pueden requerirse dosis más altas o más bajas que las meniconadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, la severidad y el curso de la enfermedad, y la disposición del paciente a la enfermedad y el juicio del médico que trate.
Las enfermedades mediadas por IL-1 o apoptosis pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de esta invención. Tales enfermedades incluyen, pero no están limitados, a enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades degenerativas.
Las enfermedades inflamatorias mediadas por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no son limitados con osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, peritonitis inflamatoria y síndrome disneico agudo del adulto. Preferiblemente, la enfermedad inflamatoria es osteoartritis o pancreatitis aguda.
Las enfermedades autoinmunitarias mediadas por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no están limitados, a glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I), anemia hemolítica autoinmune hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis y enfermedad del injerto contra el huésped. Preferiblemente, la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn o la psoriasis.
Los trastornos óseos destructivos mediados por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratados o prevenidos incluyen, pero no están limitados, a osteoporosis y trastornos óseos asociados a mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas mediadas por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no están limitados, a leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, Sarcoma de Kaposi y mieloma múltiple.
Las enfermedades infecciosas mediadas por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no están limitados, a sepsis, choque séptico y Shigellosis.
Las enfermedades degenerativas o necróticas mediadas por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de esta invención incluyen, pero no son limitados con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral e isquemia miocárdica. Preferiblemente, la enfermedad degenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades degenerativas mediadas por IL-1 o apoptosis que pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de esta invención incluyen, pero no son limitados con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, atrofia muscular espinal, esclerosis múltiple, encefalitis asociada al SIDA, encefalitis asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana, envejecimiento, alopecia y daño neurológico debido a accidente cerebrovascular.
Otras enfermedades que tienen un componente inflamatorio o apoptótico pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de esta invención. Tales enfermedades pueden ser enfermedades sistémicas o enfermedades con efectos localizados en el hígado u otros órganos y pueden estar causadas, por ejemplo, por el exceso de aporte de alcohol dietético o por virus, tales como HBV, HCV, HGV, virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre del dengue y virus de la encefalitis japonesa.
Las enfermedades mediadas por IGIF o IFN-\gamma pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de esta invención. Tales enfermedades incluyen, pero no son limitadas con condiciones inflamatorias, infecciosas, autoinmunes, proliferativas, neurodegenerativas y necróticas. Las enfermedades inflamatorias mediadas por IGIF o IFN-\gamma que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no son limitados con osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, isquemia cerebral, isquemia miocárdica y síndrome disneico agudo del adulto. Preferiblemente, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hepatitis o síndrome disneico agudo del adulto.
Las enfermedades infecciosas mediadas por IGIF o IFN-\gamma que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no son limitados con hepatitis infecciosa, sepsis, choque séptico y Shigellosis.
Las enfermedades autoinmunitarias mediadas por IGIF o IFN-\gamma que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, pero no son limitados con glomerulonefritis, lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes dependiente mellitus de insulina (Tipo I), diabetes juvenil, anemia hemolítica autoinmune hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, miastenia grave, esclerosis múltiple, psoriasis, liquen plano, enfermedad del injerto contra el huésped, dermatomiositis aguda, eczema, cirrosis primaria, hepatitis, uveítis, enfermedad de Behcet, dermatosis atópica, aplasia pura de célula roja, anemia hemolítica autoinmune aplástica, esclerosis lateral amiotrófica y síndrome nefrótico. Preferiblemente, la enfermedad autoinmune es glomerulonefritis, diabetes dependiente mellitus de insulina (Tipo I), diabetes juvenil, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped o hepatitis.
Las enfermedades más preferidas que pueden ser tratadas o prevenidas por los compuestos de la invención incluyen artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, peritonitis inflamatoria, choque séptico, pancreatitis, lesión traumática cerebral, rechazo de transplante, osteoartritis y asma.
En consecuencia, una realización de esta invención proporciona el uso de cualquier compuesto, composición farmacéutica o combinación descrita en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad mediada por IL-1 o apoptosis en un sujeto.
Otra realización de esta invención proporciona el uso de cualquier compuesto, composición farmacéutica o combinación descrita en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la producción de IGIF en un sujeto.
Otra realización de esta invención proporciona el uso de cualquier compuesto, composición farmacéutica o combinación descrita en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la producción de IFN-\gamma en un sujeto.
Aunque esta invención se refiera al uso de los compuestos descritos en este documento para prevenir y tratar enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, IGIF e IFN-\gamma, los compuestos de esta invención también puedan ser usados como agentes inhibitorios para otra cisteínas proteasas.
Los compuestos de esta invención son también útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a caspasas u otras cisteína proteasas incluyendo, pero no limitadas a ICE. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden ser usados para bloquear la proteolisis de un péptido objetivo en ensayos bioquímicos o celulares para ICE y los homólogos de ICE o pueden ser derivatizados para unirse a una resina estable como un sustrato unido para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan los inhibidores comerciales de cisteína proteasa serán evidentes para los expertos ordinarios en la técnica.
Para que esta invención sea entendida más ampliamente, se exponen los ejemplos siguientes en adelante. Estos ejemplos tienen el objetivo de ilustración sólo y no están para que sean interpretados como una limitación del alcance de la invención de ningún modo.
Métodos generales
Los compuestos de esta invención pueden ser evaluados en varios ensayos biológicos, incluyendo los descritos en los Ejemplos 2-4.
Otros ensayos que pueden ser usados para evaluar los compuestos de esta invención son los descritos en la solicitud PCT PCT/US96/20843, publicados el 26 de junio de 1997, bajo la publicación Nº. WO 97/22619, que se incorpora en este documento como referencia. Tales ensayos incluyen determinaciones in vivo de la biodisponibilidad, estudios farmacocinéticos en ratón, inhibición de homólogos de ICE, inhibición de la apoptosis, ensayo in vivo para la eficacia antinflamatoria aguda, medida de los niveles de sangre, ensayos de IGIF, ensayo de inflamación peritoneal de carragenina en ratón y artritis inducida por colágeno Tipo II.
Ejemplo 1
Los compuestos de esta invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos publicados, tales como los procedimientos descritos en Robl, J.A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, págs. 2055-2060 (1994) o la patente de EE.UU. Nº 4.465.679, que se incorpora en este documento como referencia. Los médicos expertos comprenderán que tales procedimientos pueden ser modificados para obtener los compuestos de esta invención.
Por ejemplo, los compuestos representados por las fórmulas (Ia) o (Ib) pueden prepararse como se describe en el Esquema 1.
\newpage
Esquema I
Síntesis de análogos de la realización Ia y Ib
86
Por ejemplo, los compuestos representados por las fórmulas (Ic) o (Id) pueden prepararse como se describe en el Esquema 2.
\newpage
Esquema 2
Síntesis de análogos de la realización Ic y Id
87
Por ejemplo, los compuestos representados por las fórmulas (IIa) o (IIb) pueden prepararse como se describe en el Esquema 3.
\newpage
Esquema 3
Síntesis de las realizaciones IIa y IIb
88
Por ejemplo, los compuestos representados por las fórmulas (IIc) o (IId) pueden prepararse como se describe en el Esquema 4:
\newpage
Esquema 4
Síntesis de las realizaciones IIc y IId
89
Los compuestos representados por las fórmulas (I) o (II), en las que R^{19} e Y, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo (g), pueden prepararse como se describe en el Esquema 5.
\newpage
Esquema 5
Síntesis de los análogos de la realización (g)
90
El esquema 5 describe la síntesis de compuestos en los que m es 0. Los compuestos en los que m es 1 pueden prepararse por métodos similares. La amina N-aloc protegida puede ser protegida con otros grupos que son conocidos para el médico experto. El método de acoplamiento de paladio se describe más detalladamente en la solicitud PCT PCT/US96/20843, publicación del documento Nº. WO 97/22619, que se incorpora en este documento como referencia.
Los esquemas 1-5 describen la síntesis de ciertas realizaciones de esta invención. Otras realizaciones pueden prepararse por métodos similares.
Ejemplo 2 1. Ensayo enzimático con sustrato UV visible
Este ensayo se lleva a cabo usando un sustrato de Sucinil-Tyr-Val-Ala-Asp-p-Nitroanilida. La síntesis de sustratos análogos es descrita por L.A. Reiter (Int. J. Peptide Protein Res., 43, págs. 87-96 (1994)). La mezcla del ensayo contiene:
65 \mul tampón (Tris 10 mM, DTT 1 mM, CHAPS del 0,1% a pH 8,1)
10 \mul ICE (concentración final 50 nM para dar una velocidad de \sim 1 mOD/min)
5 \mul mezcla DMSO/inhibidor
20 \mul sustrato 400 \muM (concentración final 80 \muM)
\overline{100}\mul volumen de reacción de total
El ensayo de ICE visible se lleva a cabo en una placa de microtítulo de 96 pocillos. Se añaden a los pocillos en el orden de la lista: tampón, ICE y DMSO (si el inhibidor está presente). Los componentes se dejan incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos que comienzan en el momento en el que todos los componentes están presentes en todos los pocillos. El lector de placa de microtítulo es puesto a incubar a 37ºC. Después de una incubación de 15 minutos, el sustrato es añadido directamente a los pocillos y la reacción se monitoriza por la siguiente liberación del cromóforo (pNA) a 405-603 nm a 37ºC durante 20 minutos. Se realiza un ajuste lineal de los datos y se calcula la velocidad en mOD/min. El DMSO está sólo presente durante los experimentos que implican inhibidores, el tampón se usa para completar el volumen a 100 \mul en los otros experimentos.
2. Ensayo enzimático con sustrato fluorescente
Este ensayo se lleva a cabo esencialmente de acuerdo con Thornberry et al., Nature, 356 págs. 768-774 (1992), usando el sustrato 17 referido en este artículo. El sustrato es: Acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metilcoumarin (AMC). Los componentes siguientes son mezclados:
65 \mul tampón (Tris 10 mM, DTT 1 mM, CHAPS del 0,1% a pH 8,1)
10 \mul ICE (concentración final 2 - 10 nM)
5 \mul solución DMSO/inhibidor
20 \mul Sustrato 150 \muM (final 30 \muM)
\overline{100}\mul volumen de reacción de total
El ensayo se lleva a cabo en una placa de microtítulo de 96 pocillos. Se añade a los pocillos tampón e ICE. Los componentes se dejan incubar a 37ºC durante 15 minutos en una placa de pocillos con control de temperaturas. Después de la incubación de 15 minutos, la reacción es comenzada añadiendo el sustrato directamente a los pocillos y la reacción se monitoriza a 37ºC durante 30 minutos siguiendo la liberación del fluoróforo AMC usando una longitud de onda de excitación de 380 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Se realiza un ajuste lineal de los datos para cada pocillo y la velocidad se determinada en unidades de fluorescencia por segundo.
Para la determinación de las constantes de inhibición enzimática (Ki) o el modo de inhibición (competitivo, incompetitivo o no competitivo), los datos de velocidad calculados en los ensayos enzimáticos a concentraciones de inhibidor variables son ajustados por ordenador a las ecuaciones cinéticas enzimáticas estándar (véase I.H. Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975).
La determinación de las constantes de velocidad de segundo orden para inhibidores irreversibles fue realizada ajustando la fluorescencia frente a los datos de tiempo a las ecuaciones de progreso de Morrison. Morrison, J.F., Mol. Cell. Biophys., 2, págs. 347-368 (1985). Thornberry et al. publicaron una descripción de estos métodos para la medida de las constantes de velocidad de inhibidores irreversibles de ICE. Thornberry, N.A., et al. Biochemistry, 33, págs. 3923-3940 (1994). Para los compuestos en los que no puede ser observada ninguna formación anterior de complejo cinéticamente, las constantes de velocidad de segundo orden se derivan directamente de la pendiente de los gráficos lineales de k_{obs} frente a la concentración de inhibidor [I]. Para los compuestos en los que la formación del complejo anterior a la enzima puede detectarse, los gráficos hiperbólicos de k_{obs} frente a [I] se ajustan a la ecuación para la cinética de saturación para primero generar K_{i} y k'. La constante de velocidad de segundo orden k_{inact} se obtiene entonces por k'/K_{i}.
3. Ensayo celular de PBMC
Ensayo de IL-1\beta con una Población Mixta de Células Mononucleares de Sangre Periférica Humana (PBMC) o Células Mononucleares Adherentes Enriquecidas.
El procesamiento de pre-IL-1\beta por ICE puede ser medido en cultivo celular usando una variedad de fuentes celulares. La PBMC humana obtenida de donantes sanos proporciona una población mixta de subtipos de linfocitos y células mononucleares que producen un espectro de interleuquinas y citoquinas en respuesta a muchas clases de estimuladores fisiológicos. Las células mononucleares adherentes de PBMC proporcionan una fuente enriquecida de monocitos normales para los estudios selectivos de producción de citoquina por células activadas.
Procedimiento experimental
Una serie de dilución inicial del compuesto de ensayo en DMSO o etanol fue preparada, con una dilución subsecuente en medio de FBS de RPMI del 10% (conteniendo L-glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, 50 U y 50 \mug/ml pen/strep) respectivamente para proporcionar fármacos a una concentración final de ensayo 4 x que contenía 0,4% de DMSO o etanol del 0,4%. La concentración final de DMSO es 0,1% para todas las diluciones del fármaco. Una titulación de concentración que resulta en la K_{i} aparente para un compuesto de ensayo determinado en un ensayo de inhibición de ICE generalmente es usada para la selección del compuesto primario.
Generalmente, se analizan 5-6 diluciones de compuesto y el componente celular del ensayo se realiza por duplicado, con determinaciones ELISA por duplicado en cada sobrenadante del cultivo celular.
Aislamiento de PBMC y ensayo de IL-1
Se diluyeron células de capa leucocítica aisladas de una pinta (0,47 litros en pintas americanas) de sangre humana (proporcionando 40-45 ml de volumen final de células de plus plasma) con medio a 80 ml y los tubos de separación LeukoPREP (Becton Dickinson) fueron cada uno recubiertos con 10 ml de suspensión celular. Después de una centrifugación de 15 minutos a 1500-1800 x g, la capa de plasma/medio fue aspirada y luego la capa celular mononuclear fue recogida con una pipeta Pasteur y transferida a un tubo de centrifugadora de 15 ml cónico (Corning). El medio fue añadido para llevar el volumen a 15 ml, mezclando con cuidado las células por inversión y centrifugadora a 300 x g durante 15 minutos. El pelet de PBMC fue resuspendido en un pequeño volumen de medio, las células fueron contadas y ajustadas a 6 x 10^{6} células/ml.
Para el ensayo celular, son añadidos 1,0 ml de la suspensión celular a cada pocillo de una placa de cultivo de tejido de fondo plano de 24 pocillos (Corning), 0,5 ml de dilución del compuesto de ensayo y 0,5 ml de la solución de LPS (Sigma Nº de cat. L-3012; solución de 20 ng/ml preparada en medio RPMI completo; concentración final de LPS 5 ng/ml). Las adiciones de 0,5 ml de compuesto de ensayo y LPS son, por lo general, suficientes para mezclar el contenido de los pocillos. Tres mezclas control son llevadas a cabo por experimento, con LPS solo, control del vehículo, de disolvente, y/o medio adicional para ajustar el volumen de cultivo final a 2,0 ml. Los cultivos celulares fueron incubados durante 16-18 h a 37ºC en presencia de CO_{2} del 5%.
Al final del período de incubación, las células fueron cultivadas y transferidas a una centrifugadora de tubos cónicos de 15 ml. Después de la centrifugación durante 10 minutos a 200 x g, los sobrenadantes fueron cultivados y transferidos a tubos Eppendorf de 1,5 ml. Puede ser notado que el pelet de células puede ser utilizado para una evaluación bioquímica del contenido de pre-IL-1-\beta y/o IL-1\beta maduro en extractos de citosol por inmunotransferencia o ELISA con antisuero pre-IL-1\beta específico.
Aislamiento de células mononucleares adherentes
El PBMC fue aislado y preparado como se describe anteriormente. El medio (1,0 ml) fue añadido primero a pocillos seguido de 0,5 ml de la suspensión de PBMC. Después de una incubación de una hora, las placas fueron agitadas con cuidado y las células no adherentes fueron aspiradas de cada pocillo. Los pocillos, entonces, fueron lavados con cuidado tres veces con 1,0 ml de medio y finalmente fueron resuspendidos en 1,0 ml de medio. El enriquecimiento para células adherentes generalmente proporciona 2,5-3,0 x 10^{5} células por pocillo. La adición de compuestos de ensayo, LPS, las condiciones de incubación de las células y el procesamiento de los sobrenadantes procede como se describe anteriormente.
ELISA
Pueden usarse kits de Quantikine (R&D Systems) para la medida del IL-1-\beta maduro. Los ensayos fueron realizados de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Los niveles de IL-1\beta maduro de aproximadamente 1-3 ng/ml tanto en PBMC como en los controles positivos de célula adherente mononuclear fueron observados. Los ensayos ELISA fueron realizados con diluciones 1:5, 1:10 y 1:20 de sobrenadantes de los controles de LPS positivos para seleccionar la dilución óptima para sobrenadantes en el panel de ensayo.
La potencia inhibitoria de los compuestos puede ser representada mediante un valor de IC_{50}, que es la concentración de inhibidor en la que el 50% de los IL-1-\beta maduros se detectan en el sobrenadante comparando con los controles positivos.
El médico experto comprenderá que los valores obtenidos en los ensayos celulares pueden depender de múltiples factores. Los valores pueden no representar necesariamente resultados cuantitativos finos.
Ejemplo 3 Ensayo de sangre entera para la producción de IL-1\beta
Los valores de IC_{50} del ensayo de sangre entera para los compuestos de esta invención fueron obtenidos usando el método descrito debajo:
Objetivo
El ensayo de sangre entera es un método simple para medir la producción de IL-1\beta (u otras citoquinas) y la actividad de inhibidores potenciales. La complejidad de este sistema de ensayo, con su complemento completo de tipos de células linfoides e inflamatorias, el espectro de proteínas de plasma y los glóbulos rojos es una representación ideal in vitro de condiciones fisiológicas humanas in vivo.
Materiales
jeringuillas libres de pirógeno (\sim 30 cc)
tubos de vacío estériles libres de pirógeno que contienen Na_{2}EDTA liofilizado (4,5 mg/10 ml de tubo)
muestra de sangre humana entera (\sim 30-50 cc)
tubos Eppendorf de 1,5 ml
soluciones madre del compuesto de ensayo (\sim 25 mM en DMSO u otro disolvente)
solución de cloruro de sodio sin endotoxina (0,9%) y solución madre de lipopolisacárido HBSS (Sigma; Nº. de cat. L-3012) a 1 mg/ml en HBSS
Kit ELISA de IL-1\beta (R&D Systems; Nº. de cat. DLB50)
Kit ELISA de TNF\alpha (R&D Systems; Nº. de cat. DTA50)
Baño maría o incubadora
Procedimiento experimental del ensayo de sangre entera
Poner la incubadora o el baño maría a 30ºC. Alícuota de 0,25 ml de sangre en tubos Eppendorf de 1,5 ml. Nota: asegúrese de invertir los tubos de muestra de la sangre entera después de cada dos alícuotas. Puede darse como resultado diferencias en los replicados si las células sedimentan y no se suspenden uniformemente. El uso de una pipeta de desplazamiento positivo también reducirá al mínimo las diferencias entre replicados de alícuotas.
Prepárense las diluciones de fármaco en solución salina estéril libre de pirógeno por dilución sucesiva. Una serie de dilución que abarca la K_{i} aparente para un compuesto de ensayo determinado en el ensayo de inhibición de ICE se usa generalmente para la selección del compuesto primario. Para los compuestos extremadamente hidrófobos, prepárense diluciones de compuesto en plasma recién preparado obtenido del mismo donante de sangre o en PBS que contiene 5% de DMSO para realzar la solubilidad.
Añádanse 25 \mul de la dilución del compuesto de ensayo o vehículo control y mézclese con cuidado la muestra. Entonces, añádanse 5,0 \mul de solución de LPS (250 ng/ml de solución madre recién preparada: concentración final de LPS 5,0 ng/ml), y mézclese de nuevo. Incúbense los tubos a 30ºC en un baño maría durante 16-18 h con mezcla ocasional. De forma alternativa, los tubos pueden ser colocados en un aparato rotativo puesto a 4 revoluciones por minuto durante el mismo período de incubación. Este ensayo debería ser llevado a cabo por duplicado o triplicado con los controles siguientes: control negativo - ningún LPS; control positivo - ningún inhibidor de ensayo; control de vehículo - la concentración más alta de DMSO o el disolvente del compuesto usado en el experimento. La solución salina adicional se añade a todos los tubos de control para normalizar los volúmenes tanto para el control como para las muestras de ensayo experimentales de sangre entera.
Después del período de incubación, las muestras de sangre entera son centrifugadas durante 10 minutos a \sim2000 revoluciones por minuto en la microcentrifugadora, el plasma es transferido a un tubo limpio de la microcentrifugadora y centrifugado a 1000 x g en pelets de plaquetas residuales si fuera necesario. La muestras de plasma pueden ser almacenadas congeladas a -70ºC antes del ensayo para los niveles de citoquina por ELISA.
ELISA
Pueden usarse kits de Quantikine de R&D Systems (614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 55413) para la medida de IL-1-\beta y TNF-\alpha. Los ensayos son realizados de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Pueden observarse los niveles de IL-1\beta de \sim 1-5 ng/ml en los controles positivos entre un intervalo de individuos. Una dilución 1:200 de plasma para todas las muestras es por lo general suficiente para los experimentos para que los resultados de ELISA caigan en el intervalo lineal de las curvas de ELISA estándar. Puede ser necesario optimizar diluciones estándar si se observasen diferencias en el ensayo de sangre entera. Nerad, J. L. et al., J. Leukocyte Biol., 52, págs. 687-692 (1992).
Ejemplo 4
La eficacia antiviral de los compuestos puede ser evaluada en vario ensayos in vitro e in vivo. Por ejemplo, los compuestos pueden ser analizados en ensayos in vitro de replicación viral. En los ensayos in vitro pueden emplearse células enteras o componentes celulares aislados. En los ensayos in vivo se incluyen modelos de animal para enfermedades virales. Los ejemplos de tales modelos de animal incluyen, pero no son limitados con modelos de roedor para infección por HBV o HCV, el modelo de Woodchuck para la infección por HBV, y el modelo de chimpancé para la infección por HCV.
Los compuestos de esta invención también pueden ser evaluados en modelos animales para enfermedad dietética inducida por alcohol.
Ejemplo 5
Los compuestos 10a -10d y 11a-11d fueron preparados como se describe a continuación:
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Preparación del éster terc-butílico del ácido (N-benciloxicarbonil-hidrazino)-acético (1). A una mezcla de carbamato de bencilo (25,0 g, 150 mmoles), carbonato de potasio (20,78 g, 150 mmoles) en 230 mL de dimetilformamida (DMF) fueron añadidos bromoacetato de terc-butilo (26,4 g, 145 mmoles). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con 1000 mL de acetato de etilo y fue lavada con agua en hielo, después agua tres veces. La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada in vacuo para proporcionar un aceite claro, que fue purificado por cromatografía flash usando hexano/EtOAc (de 9/1 a 7/3) para dar 23,55 g (rendimiento del 62%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 3,55 (s, 2H), 4,20 (ancho, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,70 (ancho, 1H), 7,40 (s, 5H). HPLC* analítico: 10,11 minutos.
Preparación del éster de 5-bencilo del ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoiadol-2-il)-pentanodioico (2). Una mezcla de \gamma-bencil-1-glutamato (11,85 g, 50 mmoles) y anhídrido ftálico (7,40 g, 50 mmoles) en tolueno (150 mL) fue sometida a reflujo con un tubo Dean-Stark durante 16 horas. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash usando hexano/acetato de etilo/ácido acético (de 90/10/1 a 50/50/1) para proporcionar 14,83 g (rendimiento del 80%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40-2,70 (m, 4H), 4,95-5,10 (m, 3H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,70-7,95 (m, 4H). HPLC analítico: 13,28 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 368 (M+H^{+}).
Preparación del éster de bencilo del ácido 5-(N'-benciloxicarbonil-N-terc-butoxicarbonilmetil-hidrazino)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanoico (3). A una solución del éster de 5-bencilo del ácido 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pentanodioico (2) (1,84 g, 5 mmoles) en 25 mL de diclorometano con 0,1 mL de dimetilformamida (DMF) fue añadido gota a gota cloruro de oxalilo (666 mg, 5,25 mmoles) a 0ºC. La solución fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante una hora. Fue añadido K_{2}CO_{3} (1,03 g) a 0ºC seguido de una solución del éster terc-butílico del ácido (N-benciloxicarbonil-hidrazino)-acético (1) (1,40 g, 5 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue suspendido en 400 mL de acetato de etilo, fue lavado con agua (200 mL x 2), después con salmuera (200 mL x 2). La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada, concentrada in vacuo para proporcionar 2,8 g de un aceite claro. La cromatografía flash usando hexano/acetato de etilo (de 9/1 a 7/3) dio 1,93 g (rendimiento del 61%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 2,30-2,55 (m, 4H), 4,70-5,20 (ancho, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 10H), 7,65-7,90 (m, 4H). HPLC analítico: 14,6 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 630 (M+H^{+}).
Preparación del éster de tercbutilo del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (4). Una suspensión del éster de bencilo del ácido 5-(N'-benciloxicarbonil-N-terc-butoxicarbonilmetil-hidrazino)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanoico (3) y paladio del 10% sobre carbono (250 mg) en tetrahidrofurano (THF) (30 mL) y DMF (3mL) fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla fue filtrada a través de Celite y el filtrado fue evaporado in vacuo. El residuo fue disuelto en 30 mL de diclorometano. Fue añadido hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (770 mg, 4 mmoles) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (300 mL), luego fue lavado con agua (100 mL x 2). La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada, purificada por cromatografía flash usando hexano/acetato de etilo (de 85/15 a 50/50) para proporcionar 1,06 g (rendimiento del 75%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,90-4,00 (d, 1H), 4,60-4,70 (d, 1H), 5,55-5,63 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H). HPLC analítico: 10,36 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 388 (M+H^{+}).
Preparación del éster terc-butílico del ácido [2-bencil-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (5a). Una mezcla del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (4) (200 mg, 0,52 mmoles), bromuro de bencilo (110 mg, 0,64 mmoles), K_{2}CO_{3} (125 mg, 0,9 mmoles) y cloruro benciltrietilamonio (15 mg) en THF (5 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 mL) y fue lavada con agua tres veces. La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro y fue filtrada. El filtrado fue purificado por cromatografía flash usando diclorometano/acetato de etilo (de 99,5/0,5 a 97,5/2,5) para proporcionar 166 mg (rendimiento del 67%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1 H), 3,72-3,80 (d, 1H), 4,48-4,52 (d, 1H), 4,80-4,92 (q, 2H), 5,15-5,20 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H). HPLC analítico: 13,43 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 478 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido [2-alil-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (5b) fue sintetizado a partir de 4 y bromuro alílico por el método y la cromatografía usada para preparar 5a para proporcionar 388 mg (rendimiento del 91%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,48-2,52 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,65-4,67 (d, 1H), 4,70-4,77 (q, 1H), 5,35-5,42 (m, 2H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,71-7,74 (d, 2H), 7,82-7,85 (d, 2H). HPLC analítico: 13,28. LC-MS (ES^{+}): m/e = 428 (M+H^{+}).
Preparación del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il]-acético (5c). Una mezcla del éster terc-butílico del ácido [2-alil-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (5b) (380 mg, 0,89 mmoles) e hidróxido paladio (II) del 20% sobre carbono (catalizador de Pearlman) (80 mg) en etanol (10 mL) fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y el filtrado fue evaporado in vacuo para dar 380 mg (rendimiento del 99,5%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,05-1,09 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,71-1,82 (m, 2H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,95-4,00 (d, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,54-4,58 (d, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H). HPLC analítico: 13,53 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 430 (M+H^{+}).
Preparación del éster terc-butílico del ácido (6-amino-2-bencil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il)-acético (6a). Una solución del éster terc-butílico del ácido [2-bencil-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (5a) (150 mg, 0,31 mmoles) y monohidrato de hidrazina (17,3 mg, 35 mmoles) en etanol (1,5 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue llevado a ácido acético (1,5 mL) y fue agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue evaporada in vacuo y el residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo (20 mL), fue lavado con Na_{2}CO_{3} del 5% y después con agua. La solución acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y filtradas. El filtrado fue evaporado hasta sequedad in vacuo para proporcionar 107 mg (rendimiento del 98%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 1,70-1,78 (m, 1H), 2,30-2,48 (m, 2H), 3,10-3,15 (m 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,95-4,00 (d, 1H), 4,36-4,40 (d, 1H), 4,45-4,49 (d, 1H), 5,07-5,12 (d, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H). HPLC analítico: 8,03 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 348 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido (6-amino-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il)-acético (6c) fue preparado a partir de 5c por el método usado para preparar 6a para proporcionar 182 mg (rendimiento del 69%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94-1,01 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,10-4,15 (d, 1H), 4,39-4,43 (d, 1H). HPLC analítico: 6,10 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 300 (M+H^{+}).
Preparación del éster terc-butílico del ácido {2-bencil-6-[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il}-acético (7a). A una solución de ácido isoquinolin-1-carbónico (173 mg, 1 mmol) en diclorometano (5 mL) fue añadido HOBT (135 mg, 1 mmol) seguido de EDC (192 mg, 1 mmol) a 0ºC. La mezcla fue agitada durante 15 minutos y fue añadida una solución del éster terc-butílico del ácido (6-amino-2-bencil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il)-acético (6a) (105 mg, 0,30 mmoles) en diclorometano (5 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue diluida con diclorometano (50 mL) y lavada con agua (50 mL x 3). La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada in vacuo para dar un sólido amarillo palo, que fue purificado por cromatografía flash usando diclorometano/acetato de etilo (de 95/5 a 85/15) para proporcionar 128 mg (rendimiento del 84%) del compuesto del título.^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49 (s, 9H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,84-3,89 (d, 1H), 4,52-4,57 (d, 1H), 4,84-4,98 (m, 3H), 7,26-7,42 (m, 5H), 7,64-7,84 (m, 4H), 8,45 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,44 (d, 1H). HPLC analítico: 14,20 minutos. LC-MS (E^{+}): m/e = 503 (M+H^{+}).
\newpage
Éster terc-butílico del ácido [6-(isoquinolin-1-carbonilamino)-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il]-acético (7b) fue preparado a partir del éster terc-butílico del ácido (6-amino-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il)-acético (6c) y ácido isoquinolin-1-carbónico por el método y la cromatografía usados para preparar 7a para proporcionar 234 mg (rendimiento del 86%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01-1,07 (t, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,73-1,82 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,03-4,15 (m, 2H), 4,60-4,63 (d, 1H), 5,23-5,30 (m, 1H), 7,64-7,83 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,55 (d, 1H). HPLC analítico: 10,45 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 455 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido [6-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il]-acético (7c) fue preparado a partir del éster terc-butílico del ácido (6-amino-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il)-acético (6c) y el ácido 3,5-dicloro-4-aliloxi-benzoilo por el método y la cromatografía usados para preparar 7a para proporcionar 200 mg (rendimiento del 72%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96-1,00 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,64-1,73 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,48-4,51 (d, 1H), 4,60-4,63 (m, 2H), 5,11-5,18 (m, 1H), 5,30-5,34 (d, 1H), 5,40-5,44 (d, 1H), 6,10-6,18 (m, 1H), 7,86-7,89 (d, 1H), 7,73 (s, 2H). HPLC analítico: 10,47 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 528, 530 (M+H^{+})
Preparación de (1-bencil-2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il-carbamoil)-metil]-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-4-il}-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico (10a). El éster terc-butílico del ácido {2-bencil-6-[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il}-acético (7a) (115 mg, 0,23 mmoles) fue agitado en ácido trifluoroacético (TFA) del 20% en diclorometano (2 mL) de la noche a la mañana. La solución fue evaporada para proporcionar el ácido {2-bencil-6-[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il}-acético (8a). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,05-2,11 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 4,01-4,06 (d, 1H), 4,59-4,63 (d, 1H), 4,70-4,82 (m, 2H), 4,93-4,98 (d, 1H), 7,28-7,42 (m, 5H), 7,80-8,10 (m, 4H), 8,40-8,52 (m, 2H), 8,85 (d, 1H). El ácido (8a) fue disuelto en diclorometano (2 mL) seguido de la adición de HOBT (77 mg, 0,57 mmoles) y EDC (110 mg, 0,57 mmoles) y fue agitado durante 30 minutos. Una solución del éster alílico del ácido (2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-carbámico (9, diastereoisómero anti) (166 mg, 0,57 mmoles) en diclorometano/DMF (3/1 mL), cargado con ácido 1,3-dimetilbarbiturico (DMBA) (90 mg, 0,57 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (66 mg, 0,057 mmoles) durante 30 minutos, fue añadida y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mL) y lavada con agua (50 mL x 3), fue secada con Na_{2}SO_{4}, fue filtrada y evaporada para dar un sólido amarillo palo, que fue purificado por cromatografía flash usando diclorometano/metanol (de 99,5/0,5 a 98,5/1,5) para proporcionar 97,5 mg (rendimiento del 67%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03-2,13 (m, 1H), 2,40-2,43 (d, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,04-3,10 (q, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,08-4,11 (d, 1H), 4,20-4,24 (d, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 4,67-4,70 (d, 1H), 4,78-4,87 (m, 2H), 4,91-5,02 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,49 (d, 1H). HPLC analítico: 12,53 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 636
(M+H^{+}).
{2-[(2-Benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-1-propil-[1,2]diazepan-4-il}-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico (10b) fue sintetizado a partir de 7b y los diastereoisómeros de 9 por el método y la cromatografía usados para preparar 10a para proporcionar ambos diastereoisómeros sin (203 mg, rendimiento del 67%, Rf superior) y el diastereoisómero anti (93 mg, rendimiento del 31%, Rf inferior) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) para el diasteréomero anti: \delta 0,96-1,05 (t, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,92-3,18 (m, 3H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,41-4,50 (m, 1H), 4,62-4,66 (d, 1H), 4,82-4,89 (d, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 6,68 (d, 1H) 7,28-7,40 (m, 5H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,82-7,89 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,52 (d, 1H); para el diastereoisómero sin: \delta 0,90-0,98 (t, 3H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 4,03-4,17 (m, 2H), 4,29-4,33 (d, 1H), 4,60-4,63 (d, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 4,85-4,89 (d, 1H), 5,21-5,30 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,28-7,33 (m, 5H), 7,64-7,78 (m, 2H), 7,83-7,90 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,85 (d, 1 H), 9,50 (d, 1H). HPLC analítico: 10,60 minutos para el diastereoisómero anti y 10,30 minutos para el diastereoisómero sin. LC-MS (ES^{+}) para la mezcla del producto: m/e = 588 (M+H^{+}).
4-Aliloxi-N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-1-propil-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-benzamida (10c) fue sintetizada a partir de 7c y los diastereoisómeros de 9 por el método y la cromatografía usados para preparar 10a para proporcionar ambos diastereoisómero anti (78 mg, rendimiento del 31%, Rf inferior) y diasterómero sin (129 mg, rendimiento del 52%, Rf superior) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500Hz, CDCl_{3}) para el diastereoisómero anti: \delta 1,00-1,05 (t, 3H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,03-2,18 (m, 1H), 2,23-2,30 (d, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 1H), 2,90-3,12 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 3H), 4,48-4,52 (m, 1H), 4,60-4,68 (m, 3H), 4,80-44,85 (d, 1H), 5,08-5,20 (m, 1H), 5,30-5,39 (m, 2H), 5,40-5,45 (d, 1H), 6,08-6,20 (m, 1H), 6,82-6,85 (d, 1H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,85 (s, 2H); para el diastereoisómero sin: \delta 0,94-1,04 (t, 3H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,10-4,18 (d, 1H), 4,21-4,30 (d, 1H), 4,58-4,65 (m, 3H), 4,70-4,78 (m, 1H), 4,85-4,90 (d, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,28-5,35 (d, 1H), 5,40-5,45 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 6,08-6,17 (m, 1H), 6,55-6,60 (d, 1H), 6,75-6,80 (d, 1H), 7,27-7,40 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,73 (s, 2H). HPLC analítico para los diastereoisómeros del compuesto del título: 10,26 minutos. LC-MS (ES^{+}) para la mezcla del producto: m/e = 661, 663 (M+H^{+}).
Preparación de N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-1-propil-[1,2]diaze-pan-4-il}-3,5-dicloro-4-hidroxi-benzamida (10d). A una solución de 4-aliloxi-N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-1-propil-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-benzamida (10c, diastereoisómeros)
(103 mg, 0,16 mmoles) en diclorometano (15 mL) fue añadido DMBA seguido de Pd(PPh_{3})_{4} (30 mg, 0,026 mmoles), fue agitada a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y purificada por cromatografía flash usando diclorometano/metanol (de 99,5/0,5 a 97/3) para proporcionar ambos diastereoisómero anti (18 mg, rendimiento del 18%, Rf inferior) y el diastereoisómero sin (48 mg, rendimiento del 50%, Rf superior) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) para el diastereoisómero anti: \delta 0,9-1,02 (m, 3H), 1,65-185 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 0,5H), 2,20-2,30 (d, 0,5H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,15-4,25 (d, 1H), 4,40-4,55 (m, 1H), 4,55-4,67 (m, 1H), 4,72-4,82 (d, 1H), 5,05-5,17 (m, 1H), 5,27-5,38 (m, 2H), 6,90-7,00 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,80 (s, 2H); para el diastereoisómero sin: \delta 0,9-1,00 (m, 3H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,8-1,92 (m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,74-2,87 (m, 1H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 1H), 4,00-4,12 (m, 1H), 4,14-4,30 (d, 1H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,62-4,46 (d, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 4,90-4,95 (d, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,53-5,57 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,71 (s, 2H). HPLC analítico: 8,55 minutos para el diastereoisómero sin y 8,57 minutos para el diastereoisómero anti. LC-MS (ES^{+}) para la mezcla de producto: m/e = 621, 623 (M+H^{+}).
Preparación del ácido 3-(2-{2-bencil-6-[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il}-acetil-amino)-4-oxo-butírico (11a). Fueron agitados en una solución del 10% de HCI (1,5 mL) y acetonitrilo (1 mL) durante 4 horas {1-bencil-2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-4-il}-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico (10a, diastereoisómeros) (14 mg, 0,022 mmoles). La mezcla de reacción fue diluida con agua (30 mL), lavada con éter (30 mL) dos veces. La solución acuosa fue purgada con nitrógeno durante 30 minutos, después se enfrió en hielo carbónico y se liofilizó de la noche a la mañana para proporcionar 10 mg (rendimiento del 83%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,00-2,10 (m, 1H), 2,32-2,50 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 1H), 4,15-4,35 (m, 2H), 4,45-4,80 (m, 4H), 5,25-5,32 (m, 1H), 7,30-7,68 (m, 5H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,22-8,27 (m, 1H), 8,35-8,41 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,65-8,74 (d, 1H). HPLC analítico: 9,40 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 546 (M+H^{+}).
Ácido 3-(2-{6-[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il}-acetilamino)-4-oxobutírico (11b) fue preparado a partir de {2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-1-propil-[1,2]diazepan-4-il}-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico (10b, diastereoisómeros) (95 mg, 0,16 mmoles) por el método usado para preparar 11a para proporcionar 28 mg (rendimiento del 35%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD = 0,5 mL/3 gotas) \delta 0,90-1,00 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,10-2,28 (m, 1H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,47-2,80 (m, 3H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,30-3,51 (m, 2H), 4,00-4,55 (m, 3H), 5,10-5,20 (m, 1H), 7,75-8,05 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,90-9,00 (m, 1H). HPLC analítico: 6,26 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 498 (M+H *).
Ácido 3-{2-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-3,7-dioxo-2-propil-[1,2]diazepan-1-il]-acetilamina}-4-oxo-butírico (11c) fue preparado a partir de N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-3,7-dioxo-1-propil-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-4-hidroxi-benzamida (10b, diastereoisómeros) (30 mg, 0,05 mmoles) por el método usado para preparar 11a para proporcionar 19 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD = 0,5 mL/3 gotas) \delta 0,90-0,95 (t, 3H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,48-2,82 (m, 3H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,90-4,50 (m, 4H), 4,95-5,08 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H). HPLC analítico: 5,40 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 531, 533 (M+H^{+}).
Ácido 3-{2-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-3,7-dioxo-2-metil-[1,2]diazepan-1-il]-acetilamino}-4-oxo-butírico (11d) fue preparado de acuerdo con el método usado para preparar (11c) sustituyendo sólo yodometano por bromuro alílico.
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Ejemplo 6
Los compuestos 19 y 20 fueron preparados como se describe a continuación:
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93 
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94 
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Preparación del éster de etilo del ácido 2-(N'-benciloxicarbonil-hidrazino)-propiónico (12). A una solución de carbamato de bencilo (665 mg, 4 mmoles), trietilamina (1,11 mL) en diclorometano (4 mL) fue añadida gota a gota O-trifluorometanosulfonil-D-lactato de etilo a 0ºC. La solución fue agitada a 0ºC durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue diluida con diclorometano (100 mL), fue lavada con agua (50 mL x 2), HCI del 1% (50 mL x 2). La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada hasta sequedad in vacuo para dar 570 mg (rendimiento del 54%) del compuesto del título. ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,40 (m, 6H), 3,68-3,78 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 3H), 5,07-5,15 (m, 1H), 6,45-6,57 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H). HPLC analítico: 5,56 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 267 (M+H^{+}).
Éster de bencilo del ácido 5-[N'-benciloxicarbonil-N-(1-etoxicarbonil-etil)-hidrazino]-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanoico (13) fue preparado a partir del éster de etilo del ácido 2-(N'-benciloxicarbonil-hidrazino)-propiónico (12) y 2 por el método y la cromatografía usados para preparar 3 para proporcionar 850 mg (rendimiento del 64%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10-1,50 (m, 6H), 2,40-2,70 (m, 5H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,65-4,70 (d, 0,5H), 4,80-4,86 (d, 0,5H), 5,00-5,40 (m, 5H), 7,15-7,50 (m, 10H), 7,65-7,90 (m, 4H). HPLC analítico: 9,00 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 616 (M+H^{+}).
Éter terc-butílico del ácido 2-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (14) fue preparado a partir del éster de bencilo del ácido 5-[N'-benciloxicarbonil-N-(1-ethoxicarbonil-etil)-hidrazino]-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5-oxo-pentanoico (13) por el método y la cromatografía usados para preparar 4 para proporcionar 318 mg (rendimiento del 64%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,35 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 3H), 2,37-2,55 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 1H), 3,35-3,65 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,40 (m, 1H), 5,47-5,60 (m, 1H), 7,65-7,90 (m, 4H). HPLC analítico: 5,60 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = (M+H^{+}).
Preparación del éster de etilo del ácido 2-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il)-propiónico (15). Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 2-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (14) (314 mg, 0,84 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (30 mg, 0,13 mmoles), K_{2}CO_{3} (406 mg, 2,94 mmoles) y yodometano (360 mg, 2,53 mmoles) en THF (8 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla fue diluida con diclorometano (70 mL), lavada con agua tres veces, fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada in vacuo hasta sequedad para proporcionar 296 mg (rendimiento del 91%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,35 (m, 2,5H), 1,47-1,52 (m, 0,5H), 1,60-1,75 (m, 3H), 2,37-2,52 (m, 2H), 3,05-3,14 (m, 0,5H), 3,30-3,45 (m, 3,5H), 3,45-3,58 (m, 1 H), 4,14-4,28 (m, 2H), 4,52-4,58 (m, 0,5H), 4,80-4,87 (m, 0,5H), 5,13-5,28 (m, 1H), 7,70-7,90 (m, 4H). HPLC analítico: 6,00 y 6,11 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 388 (M+H^{+}).
Éster de etilo del ácido 2-(6-amino-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il)-propiónico (16) fue preparado a partir del éster de etilo del ácido 2-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (15) por el método usado para preparar 6a para proporcionar 143 mg (rendimiento del 73%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22-1,30 (m, 2,5H), 1,47-1,50 (d, 0,5H), 1,52-1,70 (m, 3H), 1,70-1,82 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,48-2,69 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 0,5H), 3,03-3,11 (m, 0,5H), 3,22 (d, 3H), 3,61-3,75 (m, 1H), 4,18-4,30 (m, 2H), 4,49-4,54 (m, 0,5H), 4,85-4,90 (m, 0,5H). HPLC analítico: 3,90 y 4,06 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 258 (M+H^{+}).
Éster de etilo del ácido 2-[6-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (17) fue preparado a partir del éster de etilo del ácido 2-(6-amino-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il)-propiónico (16) y el ácido 3,5-dicloro-4-aliloxi-benzoilo por el método y la cromatografía usados para preparar 7a para proporcionar 216 mg (rendimiento del 80%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22-1,40 (m, 3H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,50-5,01 (m, 3H), 5,25-5,45 (m, 2H), 6,05-6,20 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,70-7,80 (d, 2H). HPLC analítico: 6,97 y 7,06 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 486,488 (M+H^{+}).
Preparación del ácido 2-[6-(4-aliloxi-3,5-diclorobenzoilamino)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (18). Éster de etilo del ácido 2-[6-(4-aIiloxi-3,5-diclorobenzoilamino)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (17) (216 mg, 0,44 mmoles) fue agitado en NaOH 1 N (2 mL) y MeOH (2 mL) a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla fue diluida con agua (30 mL), extraída con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} anhidro, filtradas y evaporadas in vacuo hasta sequedad para proporcionar 201 mg (rendimiento del 99%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58-1,68 (m, 3H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,80-3,18 (m, 2H), 3,25-3,48 (d, 3H), 4,47-4,65 (m, 2,5H), 4,74-4,81 (m, 0,5H), 4,90-5,05 (m, 1H), 5,27-5,31 (d, 1H), 5,38-5,43 (d, 1H), 6,08-61,8 (m, 1H), 7,07-7,22 (m, 2H), 7,71 (d, 2H). HPLC analítico: 5,85 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 458,460 (M+H^{+}).
Preparación de N-{2-[1-(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-etil)-1-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-4-hidroxi-benzamida (19). A una solución del ácido 2-[6-(4-aliloxi-3,5-diclorobenzoilamino)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propiónico (18) (183 mg, 0,40 mmoles) en diclorometano fue añadido HOBT (65 mg, 0,48 mmoles) seguido de EDC (123 mg, 0,64 mmoles). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, luego fue añadida una solución del éster alílico del ácido (2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-carbámico (9, diastereoisómero anti) (140 mg, 0,48 mmoles) en diclorometano, cargada con ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (DMBA) (75 mg, 0,48 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg, 0,05 mmoles) durante 30 minutos, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La segunda porción de DMBA (63 mg, 0,40 mmoles) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada continuamente a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción fue inactivada con agua y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada para dar un sólido amarillo palo, que fue purificado por cromatografía flash usando diclorometano/metanol (de 99/1 a 95/5) para proporcionar 70 mg (rendimiento del 29%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39-1,45 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 1H), 3,12-3,32 (m, 4H),4,20-4,62 (m, 2H), 4,70-4,88 (m, 2H), 5,25-5,45 (m, 1H), 6,65-6,95 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,72 (d, 1H). HPLC analítico: 10,86 y 10,98 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 607, 609 (M+H^{+}).
Ácido 3-{2-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-2-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-propionilamino}-4-oxo-butírico (20) fue preparado a partir de N-{2-[1-(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoyi)-etilo]-1-metil-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-4-hidroxi-benzamida (19) (28 mg, 0,046 mmoles) por el método usado para preparar 11a, para proporcionar 17 mg (rendimiento del 71%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD = 0,5 mL/3 gotas) \delta 1,20-1,50 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,25-2,85 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 3H), 4,05-4,50 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,75-5,05 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 2H). HPLC analítico: 7,51 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 517, 519 (M+H^{+}).
Ejemplo 7
El compuesto 27 fue preparado como se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
95
950
Preparación del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (21). A una solución del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3,7-dioxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (4) (775 mg, 2,0 mmoles) en THF (4 mL) fue añadido complejo de borano-THF en THF (1 M, 4 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue diluida con agua en hielo (60 mL), extraída con acetato de etilo (60 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} anhidro, filtradas y evaporadas in vacuo para dar un sólido, que fue purificado por cromatografía flash usando hexano/acetato de etilo (de 95/5 a 70/30) para proporcionar 585 mg (rendimiento del 78%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1 H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,85-3,92 (d, 1H), 4,30-4,42 (m, 2H), 5,39-5,42 (m, 1H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,79-7,86 (m, 2H). HPLC analítico: 7,86 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 374 (M+H^{+}).
Preparación del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (22). A una solución del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (21) (155 mg, 0,42 mmoles), trietilamina (0,5 mL) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (101 mg, 0,50 mmoles) en diclorometano fue añadido gota a gota cloruro de metanosulfonilo (95 mg, 0,83 mmoles). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 5 minutos, después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue inactivada con agua y fue extraída con diclorometano. La solución orgánica fue lavada con agua, después con salmuera, secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y purificada por cromatografía flash usando diclorometano/acetato de etilo (de 99/1 a 95/5) para proporcionar 154 mg (rendimiento del 82%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,47 (s, 9H), 2,05-2,21 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,53-3,58 (m, 1H), 4,07-4,11 (d, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 4,50-4,53 (d, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 7,70-7,85 (m, 4H). HPLC analítico: 12,27 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 452 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido (6-amino-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il)-acético (23) fue preparado a partir del éster terc-butílico del ácido [6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (22) por el método usado para preparar 6a para proporcionar 95 mg (rendimiento del 89%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9H), 1,66-1,71 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 1H), 1,94-198 (m, 1H), 2,09-2,13 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,87-3,91 (d, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 4,59-4,63 (d, 1H). HPLC analítico: 5,87 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 322 (M+H^{+}).
Éster terc-butílico del ácido [6-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (24) fue preparado a partir del éster terc-butílico del ácido (6-amino-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il)-acético (23) y el ácido 3,5-dicloro-4-aliloxibenzoílico por el método y la cromatografía usados para preparar 7c para proporcionar 193 mg (rendimiento del 87%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 4,03-4,06 (d, 1H), 4,22-4,25 (d, 1H), 4,60-4,64 (m, 3H), 5,11-5,13 (m, 1H), 5,28-5,29 (d, 1H), 5,40-5,44 (m, 1H), 6,10-6,16 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,75 (s, 2H). HPLC analítico: 7,39 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 550, 552 (M+H^{+}).
Ácido [6-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (25) fue preparado a partir del éster terc-butílico del ácido [6-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (24) por el método usado para preparar 8a para proporcionar 173 mg (rendimiento del 100%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,74-1,77 (m, 1H), 1,91-1,93 (m, 1H), 2,22-2,25 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,39-3,44 (m, 1H), 4,24-4,28 (m, 2H), 4,61-4,63 (m, 2H), 4,71-4,75 (d, 1H), 5,12-5,15 (m, 1H), 5,28-5,31 (m, 1H), 5,40-5,44 (m, 1H), 6,10-6,16 (m, 1H), 7,31-7,33 (d, 1H), 7,79 (s, 2H). HPLC analítico: 5,70 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 494, 496 (M+H^{+}).
4-Aliloxi-N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-1-metanosulfonil-3-oxo-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-benzamida (26a) fue preparado a partir del ácido [6-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]diazepan-1-il]-acético (25) y el éster alílico del ácido (2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-carbámico (9, una mezcla de diastereoisómeros) por el método y la cromatografía usados para preparar 10a para proporcionar 178 mg (rendimiento del 74%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58-1,70 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,86-3,05 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 4H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,30-4,37 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 0,5H), 4,60-4,66 (m, 3H), 4,66-4,71 (m, 0,5H), 4,78-4,88 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,28-5,31 (d, 1H), 5,40-5,44 (m, 1H), 6,07-6,18 (m, 1H), 6,75-7,15 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 0,5H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,78 (s, 0,5H). HPLC analítico (columna de ciano): 7,12 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 683, 685 (M+H^{+}).
Preparación de N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-1-metanosulfonil-3-oxo-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-4-hidroxi-benzamida (26b). Fue tratado con DMBA (45 mg, 0,29 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,017 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas 4-aliloxi-N-(2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-1-metanosulfonil-3-oxo-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-benzamida (26a) (178 mg, 0,26 mmoles) en diclorometano (6 mL). La mezcla fue diluida con diclorometano (40 mL), lavada con agua tres veces. La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} anhidro, fue filtrada y evaporada para dar un sólido amarillo palo, que fue purificado por cromatografía flash usando diclorometano/metanol (de 99,2/0,8 a 97,5/2,5) para proporcionar 78 mg (rendimiento del 47%) del diastereoisómero sin (Rf superior) del compuesto del título y 59 mg (rendimiento del 35%) del diastereoisómero anti(Rf inferior). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) para el diastereoisómero sin: \delta 1,60-1,70 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 2H), 4,22-4,35 (m, 1H), 4,55-4,80 (m, 2H), 4,86-4,89 (d, 1H), 5,10-5,15 (m, 1H), 5,59-5,61 (d, 1H), 6,75-6,77 (d, 1H), 7,05-7,07 (d, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,70 (s, 2H); y para el diastereoisómero anti: \delta 1,60-1,80 (m, 1 H), 1,85-1,95 (m, 1 H), 2,20-2,39 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,28-3,42 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,28-4,47 (m, 2H), 4,56-4,62 (m, 1H), 4,77-4,83 (d, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,93-6,94 (d, 1H), 7,09-7,11 (d, 1H),
Preparación del ácido 3-{2-[6-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-2-metanosulfonil-7-oxo-[1,2]di-azepan-1-il]-acetilamino}-4-oxo-butírico (27). N-{2-[(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidro-furan-3-ilcarbamoil)-metil]-1-metanosulfonil-3-oxo-[1,2]diazepan-4-il}-3,5-dicloro-4-hidroxi-benzamida (26b) fue agitada en CH_{3}CN (0,5 mL) y HCI 2 N (1 mL) durante 7 horas. La solución fue concentrada in vacuo a la mitad del volumen y fue extraída con éter (2 mL x 4). Las capas de éter combinadas fueron diluidas con acetato de etilo/hexano (1/9, 3 mL), lavadas con Na_{2}CO_{3} 1 M (2 mL). La solución acuosa fue lavada con acetato de etilo/hexano (1/9, 2 mL x 2), acidificada con HCI 6 N a pH 3, extraída con acetato de etilo (1,5 mL x 3). Los extractos combinados fueron secados con Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrados y concentrados hasta sequedad in vacuo para proporcionar 20 mg (rendimiento del 47%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 0,75-0,90 (m, 1H), 1,18-1,30 (m, 3H), 1,67-1,88 (m, 1H), 1,93-2,30 (m, 2H), 2,40-2,61 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 3H), 3,95-4,30 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1 H), 5,00-5,08 (d, 1H), 7,81 (s, 2H). HPLC analítico: 8,10 minutos. LC-MS (ES^{+}): m/e = 553, 555 (M+H^{+}).
Condiciones analíticas del HPLC
Columna: Microsorb® C-18, 5\mu, 4,6 x 150 mm (a no ser que se especique otra cosa).
Disolvente A: TFA del 0,1% / MeCN del 1% / 98,9% de agua
Disolvente B: TFA del 0,1% / MeCN del 99,9%
Gradiente: de A a B aprox. 20 minutos a un caudal de 1 mL/min
Ejemplo 8 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Datos in vitro
Cmp Ki (nM) de ICE Ki (nM) de CPP32 Ki (nM) de FLIP IC_{50} (nM) de IC_{50} (nM) de
Caspasa-1 Caspasa-3 Caspasa-8 PBMC Sangre Entera
11a 101 1400 7300
11b 120 1500 5800
11c 16 22200 1500 420 1450
20 0,9 540 830
27 17 1000 1900
En la medida en que los compuestos de esta invención son capaces de inhibir caspasas, particularmente la ICE, in vitro y además pueden ser suministrados oralmente a mamíferos, son de utilidad clínica evidente para el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-1, apoptosis, TGIF y IFN-\gamma.

Claims (13)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
96
en la que:
Y es:
97
o
98
m es 0 ó 1;
W es -CH_{2}-, -C(O)-, S(O)_{2} o -S(O)-;
X es -C(H)-, -C(R^{8})-, o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---;
Z es-CH_{2}-, -O-, -S-, o -N(R^{1})-, con tal de que si Z es -N(R^{1})-, entonces W es -C(O)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;
cada R^{1} es, por separado, -H, -S(O)_{2}-CH_{3},
99 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
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101 
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102 
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103 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
105
R^{2} es -C(O)R^{8}, -C(O)C(O)R^{8}, -S(O)_{2}R^{8}, -S(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(H)R^{8}, -S(O)_{2}N(H)-R^{8}, -S(O)N(H)-R^{8},
-C(O)C(O)N(H)R^{8}, -C(O)CH=CHR^{8}, -C(O)CH_{2}OR^{8}, -C(O)CH_{2}N(H)R^{8}, -C(O)N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{8})_{2}, -S(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)C(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)CH_{2}N(R^{8})_{2}, -CH_{2}-R^{8}, -CH_{2}-alquenil-R^{8} o -CH_{2}-alquinil-R^{8};
R^{8} es -H, una cadena lateral de aminoácido,
106 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
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110
cada R^{4} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(H)alquilo, -CH_{2}N(alquilo)_{2} o -N(H)C(O)Oalquilo;
R^{5} es -OH, -OR^{8}, -N(H)OH o -N(H)SO_{2}R^{8};
R^{6} es -H, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}SR^{10}, -CH_{2}N(H)R^{9}, -CH_{2}N(R^{9})R^{11}, -C(H)N_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, -CH_{2}I, -C(O)N(R^{11})_{2}, -R^{13} o -R^{14};
cada R^{8} es independientemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquil -alquil-
arilo, -alquilheteroarilo o -alquilheterociclilo;
R^{9} es -H, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo, -heteroarilo o -P(O)(R^{15})_{2};
R^{10} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
cada R^{11} es independientemente -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{13} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{14} es
111
en el que Q es -O- o -S-, cualquier átomo de hidrógeno en (i) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, y cualquier átomo de hidrógeno en (ii), (iii), y (iv) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, -R^{18} o - alquilo-R^{18};
cada R^{15} es independientemente -H, -OH, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -Oalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oalquilarilo o -Oalquilheteroarilo;
cada R^{17} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2},
-N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2},-C(O)H, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo,
-N(alquilo)_{2}, -CO_{2}alquilo, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}N(H)alquilo, -S(O)N(H)alquilo, -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -S(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo o -C(O)alquilo; y
cada R^{18} es independientemente -arilo, -heteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -N(H)arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)heteroarilo, -N(heteroarilo)_{2}, -N(H)alquilarilo, -N(alquilarilo)_{2}, -N(H)alquilheteroarilo, -N(alquilheteroarilo)_{2}, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilarilo, -S-alquilheteroarilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -CO_{2}arilo, -CO_{2}heteroarilo, -CO_{2}alquilarilo, -CO_{2}alquilheteroarilo, -C(O)N(H)arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(H)heteroarilo, -C(O)N(heteroarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilarilo), -C(O)N(alquilarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilheteroarilo, -C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)-arilo,
-S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)_{2}-alquilarilo, -S(O)-alquilarilo, -S(O)_{2}-alquilheteroarilo, -S(O)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-arilo, -S(O)N(H)-arilo, -S(O)_{2}NH-heteroarilo, -S(O)NH-heteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilarilo, -S(O)N(H)-alquilarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(arilo)_{2}, -S(O)N(arilo)_{2},
-S(O)_{2}N(heteroarilo)_{2}, -S(O)N(heteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilarilo)_{2}, -S(O)N(alquilarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilheteroarilo)_{2},
-S(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(H)arilo, -N(H)C(O)N(H)heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilheteroarilo, -N(H)C(O)N(arilo)_{2}, -N(H)C(O)N(heteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(alquilarilo)_{2} o -N(H)C(O)N(alquilheteroarilo)_{2};
cada heteroarilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático;
cada heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico puede contener opcionalmente enlaces insaturados, pero no es aromático; y
cada cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-cíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo.
2. Un compuesto representado por la fórmula (I):
112
en el que:
Y es:
113
m es 0 ó 1;
W es -CH_{2}-, -C(O)-, S(O)_{2} o -S(O)-;
X es -C(H)-, -C(R^{8})-, o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---;
Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o -N(R^{1})-, con la condición de que si Z es -N(R^{1})-, entonces W es -C(O)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;
cada R^{1} es independientemente -H, -S(O)_{2}-CH_{3},
114 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
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116 
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117 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
120
R^{2} es -C(O)R^{8}, -C(O)C(O)R^{8}, -S(O)_{2}R^{8}, -S(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(H)R^{8}, -S(O)_{2}N(H)-R^{8}, -S(O)N(H)-R^{8},
-C(O)C(O)N(H)R^{8}, -C(O)CH=CHR^{8}, -C(O)CH_{2}OR^{8}, -C(O)CH_{2}N(H)R^{8}, -C(O)N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{8})_{2}, -S(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)C(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)CH_{2}N(R^{8})_{2}, -CH_{2}-R^{8}, -CH_{2}-alquenil-R^{8} o -CH_{2}-alquinil-R^{8};
R^{3} es -H, una cadena lateral de aminoácido,
121 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
125
cada R^{4} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, - N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(H)alquilo, -CH_{2}N(alquilo)_{2} o -N(H)C(O)Oalquilo;
\newpage
R^{6} es -H, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}SR^{10}, -CH_{2}N(H)R^{9}, -CH_{2}N(R^{9})R^{11}, -C(H)N_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, -CH_{2}I, -C(O)N(R^{11})_{2}, -R^{13} o -R^{14};
R^{7} es -C(O)alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -C(O)heterociclo o -C(O)alquilheterociclo;
cada R^{8} es independientemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo -alquil-
arilo, -alquilheteroarilo o -alquilheterociclilo;
R^{9} es -H, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo, -heteroarilo o -P(O)(R^{15})_{2};
R^{10} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
cada R^{11} es independientemente -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{13} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{14} es
126
en los que Q es -O- o -S-, cualquier átomo de hidrógeno en (i) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, y cualquier átomo de hidrógeno en (ii), (iii), y (iv) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, -R^{18} o - alquilo-R^{18};
cada R^{15} es independientemente -H, -OH, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -Oalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oalquilarilo o -Qalquilheteroarilo;
cada R^{17} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2},
-N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2},-C(O)H, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo,
-N(alquilo)_{2}, -CO_{2}alquilo, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}N(H)alquilo, -S(O)N(H)alquilo, -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -S(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo o -C(O)alquilo; y
cada R^{18} es independientemente -arilo, -heteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -N(H)arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)heteroarilo, -N(heteroarilo)_{2}, -N(H)alquilarilo, -N(alquilarilo)_{2}, -N(H)alquilheteroarilo, -N(alquilheteroarilo)_{2}, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilarilo, -S-alquilheteroarilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -CO_{2}arilo, -CO_{2}heteroarilo, -CO_{2}alquilarilo, -CO_{2}alquilheteroarilo, -C(O)N(H)arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(H)heteroarilo, -C(O)N(heteroarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilarilo), -C(O)N(alquilarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilheteroarilo, -C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)-arilo,
-S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)_{2}-alquilarilo, -S(O)-alquilarilo, -S(O)_{2}-alquilheteroarilo, -S(O)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-arilo, -S(O)N(H)-arilo, -S(O)_{2}NH-heteroarilo, -S(O)NH-heteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilarilo, -S(O)N(H)-alquilarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(arilo)_{2}, -S(O)N(arilo)_{2},
-S(O)_{2}N(heteroarilo)_{2}, -S(O)N(heteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilarilo)_{2}, -S(O)N(alquilarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilheteroarilo)_{2},
-S(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(H)arilo, -N(H)C(O)N(H)heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilheteroarilo, -N(H)C(O)N(arilo)_{2}, -N(H)C(O)N(heteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(alquilarilo)_{2} o -N(H)C(O)N(alquilheteroarilo)_{2};
cada heteroarilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático;
cada heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico puede contener opcionalmente enlaces insaturados, pero no es aromático; y
cada cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o policíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo.
3. Un compuesto representado por la fórmula (II):
127
en el que
Y es:
128
o
129
C es un anillo de arilo, en el que cualquier átomo de hidrógeno unido al anillo de C es sustituido opcionalmente con R^{4};
m es 0 ó 1;
W es -CH_{2}-, -C(O)-, S(O)_{2} o -S(O)-;
X es -C(H)-, -C(R^{8})-, o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---;
cada R^{1} es, por separado, -H,-S(O)_{2}-CH_{3},
130 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
136
R^{2} es -C(O)R^{8}, -C(O)C(O)R^{8}, -S(O)_{2}R^{8}, -S(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(H)R^{8}, -S(O)_{2}N(H)-R^{8}, -S(O)N(H)-R^{8},
-C(O)C(O)N(H)R^{8}, -C(O)CH=CHR^{8}, -C(O)CH_{2}OR^{8}, -C(O)CH_{2}N(H)R^{8}, -C(O)N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{8})_{2}, -S(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)C(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)CH_{2}N(R^{8})_{2}, -CH_{2}-R^{8}, -CH_{2}-alquenil-R^{8} o -CH_{2}-alquinil-R^{8};
R^{3} es -H, una cadena lateral de aminoácido,
137 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
141
cada R^{4} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(H)alquilo, -CH_{2}N(alquilo)_{2} o -N(H)C(O)Oalquilo;
R^{5} es -OH, -OR^{8}, -N(H)OH o -N(H)SO_{2}R^{8};
R^{6} es -H, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}SR^{10}, -CH_{2}N(H)R^{9}, -CH_{2}N(R^{9})R^{11}, -C(H)N_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, -CH_{2}I, -C(O)N(R^{11})_{2}, -R^{13} o -R^{14};
cada R^{8} es independientemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquil -alquil-
arilo, -alquilheteroarilo o -alquilheterociclilo;
R^{9} es -H, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo, -heteroarilo o -P(O)(R^{15})_{2};
R^{10} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
cada R^{11} es independientemente -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{13} es -alquilarilo o alquilheteroarilo;
R^{14} es
142
en el que Q es -O- o -S-, cualquier átomo de hidrógeno en (i) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, y cualquier átomo de hidrógeno en (ii), (iii) y (iv) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, -R^{18} o - alquilo-R^{18};
cada R^{15} es independientemente -H, -OH, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -Oalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oalquilarilo o -Oalquilheteroarilo;
cada R^{17} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2},
-N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2},-C(O)H, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo,
-N(alquilo)_{2}, -CO_{2}alquilo, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}N(H)alquilo, -S(O)N(H)alquilo, -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -S(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo o -C(O)alquilo; y
cada R^{18} es independientemente -arilo, -heteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -N(H)arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)heteroarilo, -N(heteroarilo)_{2}, -N(H)alquilarilo, -N(alquilarilo)_{2}, -N(H)alquilheteroarilo, -N(alquilheteroarilo)_{2}, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilarilo, -S-alquilheteroarilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -CO_{2}arilo, -CO_{2}heteroarilo, -CO_{2}alquilarilo, -CO_{2}alquilheteroarilo, -C(O)N(H)arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(H)heteroarilo, -C(O)N(heteroarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilarilo), -C(O)N(alquilarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilheteroarilo, -C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)-arilo,
-S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)_{2}-alquilarilo, -S(O)-alquilarilo, -S(O)_{2}-alquilheteroarilo, -S(O)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-arilo, -S(O)N(H)-arilo, -S(O)_{2}NH-heteroarilo, -S(O)NH-heteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilarilo, -S(O)N(H)-alquilarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(arilo)_{2}, -S(O)N(arilo)_{2},
-S(O)_{2}N(heteroarilo)_{2}, -S(O)N(heteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilarilo)_{2}, -S(O)N(alquilarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilheteroarilo)_{2},
-S(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(H)arilo, -N(H)C(O)N(H)heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilheteroarilo, -N(H)C(O)N(arilo)_{2}, -N(H)C(O)N(heteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(alquilarilo)_{2} o -N(H)C(O)N(alquilheteroarilo)_{2};
cada heteroarilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático;
cada heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico puede contener opcionalmente enlaces insaturados, pero no es aromático; y
cada cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-cíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo.
4. Un compuesto representado por la fórmula (II):
143 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
Y es:
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
C es un anillo de arilo, en el que cualquier átomo de hidrógeno unido al anillo C es sustituido opcionalmente con R^{4};
m es 0 ó 1;
W es -CH_{2}-, -C(O)-, S(O)_{2} o -S(O)-;
X es -C(H)-, -C(R^{8})-, o
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{}}
---;
cada R^{1} es, por separado, -H, -S(O)_{2}-CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
151
R^{2} es -C(O)R^{8}, -C(O)C(O)R^{8}, -S(O)_{2}R^{8}, -S(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(H)R^{8}, -S(O)_{2}N(H)-R^{8}, -S(O)N(H)-R^{8},
-C(O)C(O)N(H)R^{8}, -C(O)CH=CHR^{8}, -C(O)CH_{2}OR^{8}, -C(O)CH_{2}N(H)R^{8}, -C(O)N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{8})_{2}, -S(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)C(O)N(R^{8})_{2}, -C(O)CH_{2}N(R^{8})_{2}, -CH_{2}-R^{8}, -CH_{2}-alquenil-R^{8} o -CH_{2}-alquinil-R^{8};
R^{3} es -H, una cadena lateral de aminoácido,
152 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
156
cada R^{4} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo, -C(O)alquilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(H)alquilo, -CH_{2}N(alquilo)_{2} o -N(H)C(O)Oalquilo;
R^{6} es -H, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}SR^{10}, -CH_{2}N(H)R^{9}, -CH_{2}N(R^{9})R^{11}, -C(H)N_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, -CH_{2}I, -C(O)N(R^{11})_{2}, -R^{13} o -R^{14};
R^{7} es -C(O)alquilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenil, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -C(O)heterociclo o -C (O)alquilheterociclo;
cada R^{8} es independientemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquil-alquilarilo, -alquilheteroarilo o -alquilheterociclilo;
R^{9} es -H, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -arilo, -heteroarilo o -P(O)(R^{15})_{2};
R^{10} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
cada R^{11} es independientemente -H, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{13} es -alquilarilo o -alquilheteroarilo;
R^{14} es:
157
en los que Q es -O- o -S-; cualquier átomo de hidrógeno en (i) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, y cualquier átomo de hidrógeno en (ii), (iii), y (iv) es sustituido opcionalmente por -R^{17}, -R^{18} o -alquil-R^{18};
cada R^{15} es independientemente -H, -OH, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -Oalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oalquilarilo o -Oalquilheteroarilo;
cada R^{17} es independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2},
-N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2},-C(O)H, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo, -O-alquilo, -N(H)alquilo,
-N(alquilo)_{2}, -CO_{2}alquilo, -C(O)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -N(H)C(O)alquilo, -N(H)C(O)N(H)alquilo, -N(H)C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}N(H)alquilo, -S(O)N(H)alquilo, -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -S(O)N(alquilo)_{2}, -S-alquilo, -S(O)_{2}alquilo, -S(O)alquilo o -C(O)alquilo; y
cada R^{18} es independientemente -arilo, -heteroarilo, -alquilarilo, -alquilheteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -N(H)arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)heteroarilo, -N(heteroarilo)_{2}, -N(H)alquilarilo, -N(alquilarilo)_{2}, -N(H)alquilheteroarilo, -N(alquilheteroarilo)_{2}, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilarilo, -S-alquilheteroarilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)alquilarilo, -C(O)alquilheteroarilo, -CO_{2}arilo, -CO_{2}heteroarilo, -CO_{2}alquilarilo, -CO_{2}alquilheteroarilo, -C(O)N(H)arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(H)heteroarilo, -C(O)N(heteroarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilarilo), -C(O)N(alquilarilo)_{2}, -C(O)N(H)alquilheteroarilo, -C(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)-arilo,
-S(O)_{2}-heteroarilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)_{2}-alquilarilo, -S(O)-alquilarilo, -S(O)_{2}-alquilheteroarilo, -S(O)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-arilo, -S(O)N(H)-arilo, -S(O)_{2}NH-heteroarilo, -S(O)NH-heteroarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilarilo, -S(O)N(H)-alquilarilo, -S(O)_{2}N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)N(H)-alquilheteroarilo, -S(O)_{2}N(arilo)_{2}, -S(O)N(arilo)_{2},
-S(O)_{2}N(heteroarilo)_{2}, -S(O)N(heteroarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilarilo)_{2}, -S(O)N(alquilarilo)_{2}, -S(O)_{2}N(alquilheteroarilo)_{2},
-S(O)N(alquilheteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(H)arilo, -N(H)C(O)N(H)heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilarilo, -N(H)C(O)N(H)alquilheteroarilo, -N(H)C(O)N(arilo)_{2}, -N(H)C(O)N(heteroarilo)_{2}, -N(H)C(O)N(alquilarilo)_{2} o -N(H)C(O)N(alquilheteroarilo)_{2};
cada heteroarilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático;
cada heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, en el que el sistema de anillo mono- o poli-cíclico puede contener opcionalmente enlaces insaturados, pero no es aromático; y
\newpage
cada cicloalquilo es un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-cíclico, no aromático, que puede contener opcionalmente enlaces insaturados en el sistema de anillo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es:
158 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
165
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{6} es -H.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en el que -R^{8} es -alquilo, -alquilciclo-
alquilo, -arilo, -alquilarilo o alquilheterociclilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Y es:
166
y V es:
167 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
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174 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
177 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
181 
\newpage
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en:
182 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
186
11. Una composición farmacéutica que comprende:
a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y
b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo.
12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente seleccionada de una enfermedad mediada por IL-1, una enfermedad mediada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad necrótica, una enfermedad de aporte en exceso de alcohol dietético, una enfermedad viral mediada, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, asma, síndrome disneico agudo del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I), anemia hemolítica autoinmune hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis crónica activa, miastenia grave, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, osteoporosis, trastornos óseos asociados a mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, atrofia muscular espinal, esclerosis múltiple, encefalitis asociada con el SIDA, encefalitis asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a accidente cerebrovascular, colitis ulcerativa, lesión traumática cerebral, rechazo de transplante de órgano, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, dengue fiebre o encefalitis japonesa.
13. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 en la fabricación de un medicamento para inhibir una función mediada por ICE, o para disminuir la producción de IGIF o IFN-\gamma en un sujeto.
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