JPH08337527A - ジアゼピン含有二重作用抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 選択的アンギオテンシン変換酵素抑制剤ある
いはアンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチ
ダーゼ二重抑制剤のいずれかとして有用な新規なジアゼ
ピノン含有化合物を提供すること。 【解決手段】 式（４６）の［３Ｓ−［３α（Ｒ＊），
５ａα］］−オクタヒドロ−３−［（２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２−オ
キソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２］ジアゼピ
ン−１−酢酸、で代表される

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシン変換
酵素抑制剤として有用な新規なジアゼピノン含有化合物
を提供するものである。これら化合物のうちの幾つか
は、中性エンドペプチダーゼ抑制活性をも有する。ま
た、本発明は、このような選択的あるいは二重作用抑制
剤を含有する医薬組成物およびこれらの組成物の使用法
を提供する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】選択的アンギオテンシ
ン変換酵素抑制剤あるいはアンギオテンシン変換酵素お
よび中性エンドペプチダーゼ二重抑制剤のいずれかとし
て有用な新規なジアゼピノン含有化合物を提供するこ
と。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の新規なジアゼピ
ノン化合物は、式(Ｉ)：

【化１３】 [式中、Ａは

【化１４】 Ｒ¹およびＲ¹²は独立して水素、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置換ア
リール−アルキレン−およびヘテロアリール−アルキレ
ン−から選ばれる基、あるいはＲ¹およびＲ¹²はそれら
が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環ま
たはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成する；Ｒ²は水
素、

【化１５】 またはＲ¹¹−Ｓ−；Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁷は独立して水
素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、
置換アリール−(ＣＨ₂)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ₂)p
−、

【化１６】 から選ばれる基；Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ₂)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換
アリール−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p
−；Ｒ⁶はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ₂)p−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−
(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−；Ｒ⁸は
水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル；Ｒ¹⁰は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ₂)p
−；Ｒ¹¹は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル−(ＣＨ₂)p−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリー
ル−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−、あ
るいはＲ¹¹が式：

【化１７】 を示して−Ｓ−Ｒ¹¹が対称ジスルフィドを形成する；Ｒ
¹³はアルキル、アリールまたはアリール−アルキレン
−；Ｒ¹⁴は水素、アルキル、アリールまたはアリール−
アルレン−、あるいはＲ¹³とＲ¹⁴は一緒になって−(Ｃ
Ｈ₂)₃−または−(ＣＨ₂)₄−となり、５員または６員環
を形成する；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して水素、アルキ
ル、置換アルキル、アリールおよびアリール−アルキレ
ン−から選ばれる基；ｎは０または１；ｐは０または１
〜６の整数；ｑは０または１〜３の整数；およびｒは０
または１である]で示される化合物およびその医薬的に
許容しうる塩が包含される。

【０００４】本明細書で用いる語句の定義は、次の通り
である。他に特別の記載がない限り、これらの定義は、
それ単独あるいは他の基の一部として本明細書を通じて
用いる語句に適用される。「アルキル」とは、炭素数７
以下の直鎖または分枝鎖基を意味する。「低級アルキ
ル」とは、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖基を意味
し、これらは好ましいアルキルである。「置換アルキ
ル」とは、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖基におい
て、１個または２個以上、好ましくは１,２または３個
の水素が、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフ
ルオロメチル、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アル
キル)₂、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカル
ボキシで置換された基を意味する。「低級アルコキシ」
および「低級アルキルチオ」とは、酸素または硫黄に結
合する上記低級アルキル基を意味する。

【０００５】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ましい。
「アルケニル」とは、１個または２個の二重結合を有す
る炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を意味する。１個
の二重結合を有する炭素数３〜５の直鎖基が好ましい。
「置換アルケニル」とは、１個または２個の二重結合を
有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基において、１
個の水素が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級ア
ルキル)₂、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカ
ルボキシで置換された基を意味する。「アルキレン」と
は、炭素数７以下の直鎖または分枝鎖基を意味し、−Ｃ
Ｈ₂−、−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、

【化１８】 などが挙げられる。

【０００６】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ルおよび２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)₂から
選ばれる１個の置換基を有するフェニル、１−ナフチル
および２−ナフチル、ならびにメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置
換基を有する２置換および３置換のフェニル、１−ナフ
チルおよび２−ナフチルを意味する。「ヘテロアリー
ル」とは、１個または２個のＯ原子および／またはＳ原
子および／または１〜４個のＮ原子を含む５員または６
員の不飽和環基を意味する(ただし、環上のヘテロ原子
の合計数は４以下である)。ヘテロアリール環基は炭素
原子または窒素原子を介して結合する。好ましいヘテロ
アリール基は、２−,３−または４−ピリジル、４−イ
ミダゾリル、４−チアゾリル、２−および３−チエニ
ル、ならびに２−および３−フリルである。「ヘテロア
リール」には、上記Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子含有５
員または６員環基がベンゼン環またはピリジル環に縮合
した二環式環基も含まれる。好ましい二環式環基は、２
−および３−インドリル、ならびに４−および５−キノ
リニルである。単環式または二環式ヘテロアリール環基
もまた、その炭素原子上、低級アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルから選ばれ
る置換基を有していてもよい。また、もし単環式または
二環式環基が置換しうるＮ原子を有するならば、このＮ
原子もまた、

【化１９】 ２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジルま
たはベンズヒドリルなどのＮ保護基で置換されていても
よい。「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードを意味する。

【０００７】Ａが

【化２０】 Ｒ²が水素；Ｒ¹³がアルキル、アリールまたはアリール
−アルキレン−；およびＲ¹⁴が水素、アルキル、アリー
ルまたはアリール−アルキレン−である本発明化合物
(Ｉ)は、たとえば次の反応工程式１に示す一般経路にて
製造することができる。

【化２１】

【化２２】 この反応工程式に従って、適当に保護された酸クロリド
(３)と有機金属試薬(グリニャール試薬など)とのハロゲ
ン化第二銅触媒縮合を行ってケトン(４)を得る。化合物
(３)は、当業者に公知の文献に記載の方法から誘導す
る。ＰＧ¹位置に好ましい保護基(ＰＧ)はベンジルオキ
シカルボニル(Ｃｂｚ)である。

【０００８】ケトン(４)を選択的“加水分解”(たとえ
ば、水酸化ナトリウムおよびメタノールを用いて)に付
して酸(５)を得る。酸(５)を適当に保護されたＮ−アザ
グリシン誘導体(６)とカップリングさせることによって
化合物(７)を得る[たとえば、酸(５)をフッ化シアヌル
およびピリジンで処理することができる。形成された酸
フッ化物を、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンの存在
下、適当に保護されたＮ−アザグリシン誘導体(６)と反
応させて化合物(７)を得る。]。Ｎ−アザグリシン誘導
体(６)は、当業者に公知の文献に記載の方法から誘導す
る。Ｎ−アザグリシン誘導体に対して好ましい保護基
(ＰＧ²)はｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)である。

【０００９】化合物(７)の選択的“脱保護”(たとえ
ば、ＰＧ²がＢＯＣの場合、塩酸およびジオキサンを用
いて)を行い、次いで還元的アミノ化(たとえば、水素化
シアノホウ素ナトリウム(ＮａＢＨ₃ＣＮ)、１％酢酸／
エタノールを用いて)を行って化合物(８)を得る。化合
物(８)の選択的脱保護(ＰＧ¹がＣｂｚの場合、水素，パ
ラジウム／炭素またはヨードトリメチルシラン(ＴＭＳ
Ｉ)を用いて)を行ってアミン(９)を得る。アミン(９)を
酸(１０)にカップリングさせて[ヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウム(ＢＯＰ試薬)、トリエチルアミン
(ＴＥＡ)および塩化メチレンを用いて]、化合物(１１)
を得る。最後に、化合物(１１)の脱保護を行って前記化
合物(Ｉ)を得る。Ｒ³が水素以外である化合物(Ｉ)は、
中間体(１１)をアセトニトリルまたはメタノールなどの
適当な溶媒または溶媒混合物中、室温にてトリフルオロ
酢酸第二水銀と反応させることによって製造することが
できる。出発物質の消滅完了後、反応混合物を硫化水素
ガスで短時間処理し、濾過して硫化第二水銀の黒色沈殿
を除去する。所望の生成物を通例の手段で単離する。

【００１０】Ａが

【化２３】 Ｒ²が水素；およびＲ¹³およびＲ¹⁴が一緒になって−(Ｃ
Ｈ₂)₃−または−(ＣＨ₂)₄−となり、５員または６員環
を形成する本発明化合物(Ｉ)は、たとえば次の反応工程
式２に示す一般経路にて製造することができる。

【化２４】 この反応工程式に従って、Ｒ¹³が３−ブテニルおよびＲ
¹⁴が水素である化合物(８)(前記反応工程式１にしたが
って製造)のヒドロホウ素化を行ってアルコール(１２)
を得る。アルコール(１２)の還元的アミノ化(たとえ
ば、ＮａＢＨ₃ＣＮおよび１％酢酸／メタノールを用い
て)を行って二環式化合物(１３ａ)を得る。別法とし
て、化合物(８)の酸化的切断(たとえば、四酸化オスミ
ウム(ＯｓＯ₄)／過酸化ナトリウム(ＮａＩＯ₄)を用い
て)を行い、次いで還元的アミノ化(たとえば、ＮａＢＨ
₃ＣＮおよび１％酢酸／メタノールを用いて)を行って二
環式化合物(13b)を得る。ＰＧ¹として好ましい保護基は
Ｃｂｚである。化合物(１３ａまたはｂ)の選択的脱保護
(ＰＧ¹がＣｂｚの場合、水素，パラジウム／炭素または
ＴＭＳＩを用いて)を行ってアミン(１４)を得る。アミ
ン(１４)を酸(１０)(反応工程式１で製造)にカップリン
グさせて(ＢＯＰ試薬、ＴＥＡおよび塩化メチレンを用
いて)、化合物(１５)を得る。最後に、化合物(１５)の
脱保護を行って前記化合物(Ｉ)を得る。式(１３)、(１
４)、(１５)および(Ｉ)中、ｍは０または１のいずれか
である。

【００１１】反応工程式１または２で製造した、Ｒ²が
水素である生成物(Ｉ)を、式：

【化２５】 [式中、ハロはＦ、ＣｌまたはＢｒである]で示されるア
シルハライドでアシル化するかまたは式：

【化２６】 で示される無水物でアシル化して、Ｒ²が

【化２７】 である他の生成物(Ｉ)を得ることができる。

【００１２】Ｒ²が−Ｓ−Ｒ¹¹であり、Ｒ¹¹がアルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ₂)p−、アリ
ール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−(ＣＨ₂)p−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ₂)p−である生成物(Ｉ)は、反応工
程式１または２で製造した、Ｒ ²が水素である生成物
(Ｉ)を、水性アルコール溶媒中で、式： Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−Ｓ−Ｒ¹¹ で示されるスルホニル化合物と反応させることにより製
造することができる。スルホニル化合物Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−
Ｓ−Ｒ¹¹は文献に記載されているかまたは公知の方法で
製造することができる。たとえば、スミス(Smith)らの
「Biochemistry」,１４,ｐ７６６〜７７１(１９７５年)
参照。Ｒ²がＳＨである化合物(Ｉ)は、反応工程式１ま
たは２で製造した、Ｒ²が水素である化合物(Ｉ)をスル
ホニル化合物Ｈ₃Ｃ−ＳＯ₂−Ｓ−Ｒ¹¹[式中、Ｒ¹¹はト
リフェニルメチルまたはトリアルキルシリル]と反応さ
せ、次いで酸性条件下にトリフェニルメチルまたはトリ
アルキルシリル基を除去することにより製造することが
できる。

【００１３】対称ジスルフィド生成物(Ｉ)は、反応工程
式１または２で製造した、Ｒ²が水素である生成物(Ｉ)
をヨウ素で直接酸化することにより製造することができ
る。たとえばオンデッティ(Ondetti)らの米国特許第４
１０５７７６号を参照。Ｒ¹²が水素であるアシルメルカ
プト側鎖化合物(１０)は文献に記載されている。たとえ
ば、オンデッティらの米国特許第４１０５７７６号およ
び同第４３３９６００号、ハスランジャー(Haslanger)
らの米国特許第４８０１６０９号、デラニー(Delaney)
らの米国特許第４７２２８１０号等参照。

【００１４】Ｒ¹およびＲ¹²が両方とも水素以外であ
り、ｒが０であるアシルメルカプト側鎖化合物(１０)
は、式：

【化２８】 で示される置換カルボン酸を、リチウムジイソプロピル
アミドの存在下、ビス[(４−メトキシ)フェニル]メチル
ジスルフィドと反応させ、式：

【化２９】 で示される化合物を得、この化合物をトリフルオロメタ
ンスルホン酸などの強酸で処理してメトキシベンジル保
護基を除去し、次いで、式：

【化３０】 で示されるアシルハライドまたは式：

【化３１】 で示される無水物でアシル化することにより製造するこ
とができる。別法として、式：

【化３２】 で示される置換カルボン酸を、リチウムジイソプロピル
アミドおよびイオウと反応させ、式：

【化３３】 で示されるメルカプタンを得、このメルカプタンを、
式：

【化３４】 で示されるアシルハライドまたは式：

【化３５】 で示される無水物でアシル化することにより、Ｒ¹およ
びＲ¹²が両方とも水素以外であり、ｒが０であるアシル
メルカプト側鎖化合物(１０)を製造することができる。

【００１５】Ｒ¹およびＲ¹²が両方とも水素以外であ
り、ｒが１であるアシルメルカプト側鎖化合物(１０)
は、式：

【化３６】 で示される置換カルボン酸を、ピリジン中、塩化パラト
ルエンスルホニルと反応させ、式：

【化３７】 で示されるラクトンを得、このラクトンをジメチルホル
ムアミドの存在下、式：

【化３８】 で示されるセシウムチオ酸で処理することにより製造す
ることができる。Ａが

【化３９】 である化合物(Ｉ)は、当業者に公知の文献に記載の化学
的手法を用いて、対応する上記アミン(９)および(１４)
から製造する。

【００１６】Ａが

【化４０】 である化合物(Ｉ)は、式：

【化４１】 [上記式中、Ｒ¹およびＲ¹²は前記に同じ、Ｒ⁷は酸保護
基である]で示される酸(１６)を、前記カップリング試
薬の存在下、アミン(９)または(１４)とカップリングさ
せることにより製造することができる。別法として、カ
ップリング反応の前に、酸(１６)を酸塩化物などの活性
化体に変換することができる。酸(１６)は、ウァーシャ
ウスキー(Warshawsky)らの欧州特許出願第５３４３９６
号および同第５３４４９２号に記載されている。

【００１７】上述の化合物(Ｉ)は光学的純粋体が好まし
いけれども、それ以外のすべての異性体も本発明の範囲
に含まれる。上述の工程において、出発物質としてラセ
ミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが使用で
きる。ジアステレオマー化合物を製造する場合、それら
は常套のクロマトグラフィー法または分別結晶法により
分割することができる。

【００１８】化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩形状
で単離しうることが可能な場合もある。この目的に適当
な塩とは、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金
属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土
類金属塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸から
誘導された塩、アルキルアミン(ｔ−ブチルアミン、ｔ
−アミルアミンなど)、置換アルキルアミン(ベンジルア
ミンなど)、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン
(Ｎ−メチルグルカミンなど)、トリアルキルアミン、置
換トリアルキルアミンなどのアミンから誘導された塩な
らびに第４級アンモニウム塩である。塩が沈殿する溶媒
中あるいは水性溶媒中で、酸形状の化合物を所望のイオ
ンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで、凍結乾燥
することにより、このような塩が得られる。

【００１９】Ａが

【化４２】 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素；Ｒ¹²がベンジル；
Ｒ¹³がアルキル（特に、ブチル）；Ｒ¹⁴が水素、あるい
はＲ¹³とＲ¹⁴が一緒になって−(ＣＨ₂)₃−または−(Ｃ
Ｈ₂)₄−となり、５員または６員環を形成する；ｎが
１；およびｒが０である本発明化合物が好ましい。

【００２０】Ａが

【化４３】 である化合物は、アンギオテンシン変換酵素および中性
エンドペプチダーゼを抑制する能力を持つ二重の抑制作
用を有する薬物である。Ａが、

【化４４】 である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
を抑制する能力を持つ選択的抑制剤である。従って、す
べての本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を
包含)は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であ
ることがわかっている生理的状況の治療に使用できる。
このような状況としては、高血圧症および鬱血性心不全
などの心臓血管病、緑内障および腎不全，糖尿病性腎症
およびシクロスポリンあるいはその他の免疫抑制薬によ
る治療後の腎障害などの腎臓疾患などの、血圧、小窩内
圧およびレニンの異常を特徴とする疾病状態が挙げられ
る。アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であること
が報告されているその他の状況としては、肝硬変、アテ
ローム性動脈硬化の進行の阻害、高血圧または糖尿病性
網膜症の予防または治療、心筋梗塞中あるいはその後に
発生する心筋機能不全の改善および血管形成術後の再狭
窄の予防が挙げられる。該二重抑制剤は中性エンドペプ
チダーゼ抑制剤が有用であることがわかっている生理的
状況の治療にも使用できる。かかる状況としては、特に
高血圧症などの心臓血管病、高アルドステロン症、腎臓
疾患、緑内障、急性あるいは慢性の痛みの軽減などが挙
げられる。従って、化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許
容しうる塩は、たとえば血圧降下剤として有用であり、
該二重抑制剤はさらに、その利尿およびナトリウム排泄
特性によってもこの目的に有用である。該二重抑制剤
は、鬱血性心不全の治療において特に有用である。

【００２１】本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許
容しうる塩は、前述したような効果を得るために、これ
までに用いられてきた他のアンギオテンシン変換酵素抑
制剤において用いられた量と同様の分量で投与すること
ができる。たとえば、ヒトなどの哺乳動物において、本
発明化合物(Ｉ)を、約０.１〜１００mg／kg(体重)／
日、好ましくは約０.５〜２５mg／kg(体重)／日の量で
投与しうる。本発明化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許
容しうる塩は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注
射および静脈注射などの非経口経路も、局所投与経路と
して使用しうる。１日用量分は１日１回投与または２〜
４回の分割投与が可能である。

【００２２】本発明抑制化合物(Ｉ)は、ヒトＡＮＦ（心
房ナトリウム排泄因子）９９−１２６と組合せて投与す
ることができる。このような組合せは、本発明化合物
(Ｉ)を約１〜１００mg／kg(体重)、およびヒトＡＮＦ９
９−１２６を約０.００１〜０.１mg／kg(体重)の量で含
有する。本発明抑制化合物(Ｉ)ならびにその医薬的に許
容しうる塩は、他の種類の医薬的活性化合物と組合せて
投与することができる。たとえば、利尿剤、カルシウム
チャンネル遮断剤、カリウムチャンネル賦活剤、コレス
テロール低下剤、β遮断剤およびアンギオテンシンＩＩ
拮抗剤などともに投与することができる。

【００２３】本発明抑制化合物(Ｉ)またはその医薬的に
許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の
医薬用途に合せて配合することができる。経口投与用の
適当な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤および
エリキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組
成物としては、滅菌溶液および懸濁液が挙げられる。緑
内障の治療用の適当な組成物としては、米国特許第４４
４２０８９号に記載されているように、溶液剤、軟膏お
よび固体挿入剤などの局所投与用組成物も挙げられる。
約１０〜５００mgの有効成分を、通常の製剤化で行われ
る方法で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に配
合して単位投与剤形とする。次に本発明の実施例を述べ
る。温度は摂氏である。薄層クロマトグラフィー(ＴＬ
Ｃ)は、他に特別の指示がない限り、シリカゲルで行
う。

【００２４】

【実施例】

実施例１

【化４５】 [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−デカヒドロ−３−[(２
−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル)ア
ミノ]−２−オキソピリド[１,２−ｂ][１,２]ジアゼピ
ン−１−酢酸 Ａ.２−(２−エトキシ−２−オキソエチル)ヒドラジン
カルボン酸・１，１−ジメチルエチルエステル ５００mlの３ツ首丸底フラスコに、ｔ−ブチルカルバゼ
ート(１５.０g、１１３.５ミリモル)、トルエン(１２０
ml)、トリエチルアミン(１８.９８ml、１３６.２ミリモ
ル)およびブロモ酢酸エチル(１５.１０ml、１３６.２ミ
リモル)を入れる。混合物を油浴中、約１００℃で１９
時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾
過し、固体の臭化トリエチルアミンを酢酸エチル／ヘキ
サンで洗浄する。有機物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナト
リウム)し、濾過紙、濃縮し、減圧乾燥して、粗赤みが
かった油状物(２０.７８g)を得る。粗物質をセライトに
吸収させ、１０×２０cmカラムを用い、１５％(４Ｌ)、
２０％(７Ｌ)、３０％(２Ｌ)、４０％(２Ｌ)、５０％
(２Ｌ)酢酸エチル／ヘキサンおよび最後に酢酸エチル
(２Ｌ)で溶離して精製する。所望の画分を合わせ、濃縮
して油状物(１０.８５g)を得、静置して固化する。残渣
をジクロロメタン／トルエンで濃縮し、減圧乾燥して化
合物Ａ(収率４４％)を灰白色固体で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０.１３、シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００２５】Ｂ.(Ｓ)−５−オキソ−３−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−４−オキサゾリジンプロピオン酸 ディーン−スタークトラップおよびコンデンサーを具備
した２Ｌの３ツ首フラスコに、トルエン(８００ml)中の
(Ｓ)−２−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペ
ンタンジオン酸(５０g、１７７.７５ミリモル)、パラホ
ルムアルデヒド(９.０７g、３０２.１８ミリモル)およ
びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物(１.６９g、８.８
９ミリモル)を入れる。懸濁液を撹拌し、次いで６.５時
間還流する。形成された褐色溶液を室温で一夜冷却す
る。反応混合物を水(５００ml)および１０％重炭酸ナト
リウム(２×５００ml)で洗浄する。重炭酸ナトリウム水
性洗液を合わせ、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化して
ｐＨ２にする。酸性水性混合物を酢酸エチル(２×５０
０ml)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃
縮し、減圧乾燥して化合物Ｂ(４０g、収率７７％)を得
る。

【００２６】Ｃ.(Ｓ)−４−(３−クロロ−３−オキソプ
ロピル)−５−オキソ−３−オキサゾリジンカルボン酸
・フェニルメチルエステル 化合物Ｂ(１３.４５g、４５.８６ミリモル)をトルエン
で３回ストリップし、１時間減圧乾燥し、次いで無水ジ
クロロメタン(５０ml)[水素化カルシウム(ＣａＨ₂)で蒸
留]で希釈する。溶液を２，３滴の無水ジメチルホルム
アミドで処理し、次いで塩化チオニル(４.００ml、５
５.０３ミリモル)を滴下し、アルゴン下に室温で２時間
撹拌する。揮発物を減圧除去し、油状残渣をエチルエー
テルでトリチュレートする。窒素保護下に得られる固体
を集め、エチルエーテルで洗浄し、一夜減圧乾燥して化
合物Ｃ(８.３１g、収率５８％)を白色固体で得る。

【００２７】Ｄ.(Ｓ)−５−オキソ−４−(３−オキソ−
６−ヘプテニル)−３−オキサゾリジンカルボン酸・フ
ェニルメチルエステル コンデンサー、磁気撹拌棒および滴下ロートを具備した
１００ｍＬ３ツ首フラスコにマグネシウム削片(７９８m
g)を入れる。フラスコおよびマグネシウムを炎乾燥し、
アルゴン下に室温まで冷却する。次いでマグネシウムを
無水テトラヒドロフラン(１２ml)で処理し、次いで無水
テトラヒドロフラン(３ml)中の４−ブロモ−１−ブテン
(２.７３ml、２６.８６ミリモル、１.８当量)の溶液
(０.５ml)で処理する。放熱反応が開始したら、氷浴上
のフラスコに１５分間かけて残りの４−ブロモ−１−ブ
テンを加える。氷浴を取り外し、濃厚な灰色のスラリー
を１.５時間還流し、次いで室温まで冷却する。炎乾燥
し、アルゴン下に冷却した、撹拌棒および滴下ロートを
具備した２５０ｍｌの３ツ首フラスコに、化合物Ｃ(４.
６２g、１４.９２ミリモル)、無水テトラヒドロフラン
(３０ml)およびヨウ化銅(１４２mg、０.７４６ミリモ
ル)を入れる。懸濁液を撹拌し、−２０℃に冷却する(四
塩化炭素／ドライアイス浴)。内部温度が−１０℃以下
に維持しながら、形成したグリニャール試薬をカニュー
レにて１時間で反応混合物に滴下する。反応混合物を−
１５℃で１.５時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶
液を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルおよび
水で希釈し、分離した水相を再度酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して油状物(５.３８
g)を得る。残渣ををセライトに吸収させ、５×２５cmカ
ラムを用い、１５％(３Ｌ)、２０％(２Ｌ)および３０％
(２Ｌ)酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製する。所望
の画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して化合物Ｄ(３.２
３g、収率６７％)を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５４、シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサン(１：１)、ＵＶおよび
ＰＭＡ検出。

【００２８】Ｅ.(Ｓ)−５−オキソ−２−[[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]アミノ]−８−ノネン酸 メタノール(４０ml)中の化合物Ｄ(３.９７g、１１.９８
ミリモル)の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(１３.２ml)で
処理する。混合物を室温で一夜激しく撹拌する。揮発物
を減圧除去し、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸
性化(ｐＨ２)し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出す
る。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して粗油状物(５.３
１g)を得、これをセライトに吸収させ、シリカゲルカラ
ム(５×１５cm)を用い、酢酸エチル：ヘキサン(１：１)
(５００ml)、酢酸エチル：ヘキサン(７：３)＋０.３％
酢酸(２Ｌ)、酢酸エチル：ヘキサン(８：２)＋０.５％
酢酸および最後に酢酸エチル：ヘキサン(８：２)＋１％
酢酸(２Ｌ)で溶離して精製する。所望の画分を合わせ、
濃縮し、減圧乾燥して化合物Ｅ(１.６７g、収率４４％)
を油状物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０、シリカゲ
ル、１％酢酸／酢酸エチル、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００２９】Ｆ.(Ｓ)−Ｎ−[[(１，１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−エトキシ−２−オキ
ソエチル)−５−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−８−ノネンアミド トルエンで３回共沸し、減圧乾燥した化合物Ｅ(１.６６
g、５.２０ミリモル)を無水ジクロロメタン(２０ml)に
溶解し、−１２℃に冷却する(アセトン／ドライアイス
浴)。溶液をピリジン(８４５μＬ、１０.４０ミリモ
ル)、次いでフッ化シアヌル(９３７μＬ、１０.４０ミ
リモル)で処理する。−１０℃で１時間撹拌後、砕氷お
よびジクロロメタンを加え、層を分離する。水層をジク
ロロメタンで再度抽出する。ジクロロメタン層を合わ
せ、氷冷水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し、ト
ルエンで３回共沸し、次いで１時間減圧乾燥して酸フッ
化物(１.５５g)を黄色油状物で得る。上記フッ化物に無
水ジクロロメタン(１０ml)、次いで化合物Ａ(１.３６
g、６.２４ミリモル)および２，６−ジ−tert−ブチル
ピリジン(１.４０ml、６.２４ミリモル)を０℃にて加え
る。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一夜撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(１５０m
l)で希釈し、５％重硫酸カリウム(１００ml)および食塩
水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、
次いで濃縮する。残渣をセライトに吸収させ、シリカゲ
ルカラム(５×２０cm)を用い、２５％酢酸エチル／ヘキ
サン(４Ｌ)で溶離して精製する。所望の画分を合わせ、
濃縮し、減圧乾燥して化合物Ｆ(２.１９g)を油状物で得
る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０、シリカゲル、３０％酢酸
エチル／ヘキサン、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００３０】Ｇ.(Ｓ)−３−(３−ブテニル)−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−６−[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−１Ｈ−１，２−ジアゼ
ピン−１−酢酸・エチルエステル ０℃に冷却した無水ジクロロメタン(４０ml、ＣａＨ₂で
蒸留)中の化合物Ｆ(２.１９g、４.２１ミリモル)の溶液
に、４.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(１０ml)を加える。反
応物を０℃で３０分間、次いで５℃で一夜撹拌する。反
応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(２５０ml)で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム(７５ml)、水(７５ml)および
食塩水(７５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過
し、次いで濃縮する。粗残渣をセライトに吸収させ、シ
リカゲルカラム(５×２０cm)を用い、２０％(５Ｌ)およ
び２５％(２Ｌ)酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製す
る。所望の画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して化合物
Ｇ(１.１６g)を油状物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４
１、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(１：１)、ＵＶ
およびＰＭＡ検出。

【００３１】Ｈ.(３Ｓ−トランス)−３−(３−ブテニ
ル)ヘキサヒドロ−７−オキソ−６−[[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−
１−酢酸・エチルエステル １％酢酸／エタノール(２０ml)中の化合物Ｇ(８９３m
g、２.２２ミリモル)に、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム(１.４０g、２１.５６ミリモル、８回にわけて、一回
を約１時間かけて)加える。８時間後、反応物に飽和重
炭酸ナトリウムを０℃にて加えて反応を停止し、次いで
減圧濃縮する。白色残渣を酢酸エチルで３回抽出し、酢
酸エチル抽出物を合わせ、５０％食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、濃縮して油状物(９５０mg)を
得る。粗残渣をセライトに吸収させ、シリカゲルカラム
(５×２０cm)を用い、２０％(３Ｌ)、３０％(１Ｌ)およ
び４０％(１Ｌ)酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製す
る。所望の画分を合わせ、濃縮し、減圧乾燥して化合物
Ｈ(６９０mg)を油状物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５
６、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(１：１)、ＵＶ
およびＰＭＡ検出。静置して固化した化合物Ｈを熱酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶する。

【００３２】Ｉ.(３Ｓ−トランス)−ヘキサヒドロ−３
−(４−ヒドロキシブチル)−７−オキソ−６−[[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１Ｈ−１，２−ジ
アゼピン−１−酢酸・エチルエステル 無水テトラヒドロフラン(４ml)中の化合物Ｈ(３３４m
g、０.８３ミリモル)の溶液に、９−ボラビシクロ[３，
３，１]ノナン(９−ＢＢＮ)(３.５ml、１.７５ミリモ
ル、０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)をアルゴン下、室
温にて滴下する。３０分後、さらに９−ＢＢＮ(３.５m
l)を加え、混合物を室温で撹拌する。１.５時間後、さ
らに９−ＢＢＮ(１.１ml、０.５５ミリモル)を加え、混
合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌する。反応物を
０℃に冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ(１ml)、次いでＨ₂Ｏ₂(１
ml)を加え、混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間
撹拌する。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配
し、水相を分離して酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エ
チル抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、セライトに吸収させ、シリカ
ゲルカラム(５×２０cm)を用い、６０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離して精製する。所望の画分を合わせ、濃縮
し、減圧乾燥して化合物Ｉ(２４４mg、収率７０％)を油
状物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１、シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン(８：２)、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００３３】Ｊ.(３Ｓ−シス)−デカヒドロ−２−オキ
ソ−３−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ピリ
ド[１，２−ｂ][１，２]−ジアゼピン−１−酢酸・エチ
ルエステル −７８℃に冷却した無水ジクロロメタン(２ml)に、アル
ゴン下、塩化オキサリル(３８４μＬ、０.７６７ミリモ
ル、２.０Ｍジクロロメタン溶液)、次いでジメチルスル
ホキシド(１０９μＬ、１.５３ミリモル)を滴下する。
−７８℃で５分間撹拌後、ジクロロメタン(３ml)中の化
合物Ｉ(２３１mg、０.５４８ミリモル)を加える。反応
混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いでトリエチル
アミン(３３６μＬ、２.４１ミリモル)を滴下する。反
応物を−４０℃に暖め(アセトニトリル／ドライアイ
ス)、−４０℃で３０分間撹拌する。反応物を室温まで
暖め、酢酸エチルで希釈し、５％ＫＨＳＯ₄、Ｈ₂Ｏおよ
び食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濃縮して粗黄色油状物(２１５mg)を得る。粗油状物を１
％酢酸／エタノール(５ml)に溶解し、水素化シアノホウ
素ナトリウム(４８mg、０.７６ミリモル)で処理する。
反応物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液を加えて反応を停止する。反応混合物を減圧濃縮し、
酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、５０％食
塩水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、セラ
イトに吸収させる。残渣をシリカゲルカラム(２.５×２
０cm)を用い、２５％酢酸エチル／ヘキサン(２Ｌ)で溶
離して精製する。所望の画分を合わせ、濃縮し、減圧乾
燥して化合物Ｊ(２１４mg、２工程の収率７７％)を油状
物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４、シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン(１：１)、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００３４】Ｋ.(３Ｓ−シス)−３−アミノデカヒドロ
−２−オキソピリド[１，２−ｂ][１，２]−ジアゼピン
−１−酢酸・エチルエステル エタノール(５ml)中の化合物Ｊ(２１４mg、０.５３ミリ
モル)の溶液に、水酸化パラジウム／炭素(４５mg)を加
える。懸濁液を真空アスピレーターにて水素でパージし
(３回)、次いで水素雰囲気下、室温にて激しく２時間撹
拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、エタノ
ールで十分に洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を減圧乾燥
して化合物Ｋ(１４９mg)を粗油状物で得る。次工程で用
いる前に、残渣をトルエンと共沸(３回)し、一夜減圧乾
燥する。

【００３５】Ｌ.(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸 反応混合物の温度を０℃に維持しながら、硫酸(２.５
Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３０.０g、１
８１ミリモル)および臭化カリウム(７３.５g)の溶液
に、硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリモル)を１時
間で加える。０℃で混合物をさらに１時間撹拌し、次い
で室温で１時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出
し、エーテルをＨ₂Ｏ逆抽出し、エーテル層を乾燥(硫酸
ナトリウム)する。エーテルを減圧除去し、油状残渣を
蒸留して(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸
(２５.７g)を得る。b.p.１４１℃(０.５５mmＨg)；[α]
_D＝＋１４.５°(ｃ＝２.４、クロロホルム)。アセトニ
トリル(１８０.５ml)中のチオ酢酸(７ml、９７.９ミリ
モル)および水酸化カリウム(５.４８g、９７.９ミリモ
ル)の混合物をアルゴン下、室温にて１.７５時間撹拌す
る。混合物を氷浴で冷却し、アセトニトリル(２０ml)中
の(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸(２０.
４g、８９ミリモル)の溶液を１０分間で加える。反応物
をアルゴン下、室温にて５時間撹拌し、濾過し、アセト
ニトリルを減圧除去する。油状残渣を酢酸エチルに溶解
し、１０％ＫＨＳＯ₄および水で洗浄する。酢酸エチル
を減圧除去して粗生成物(１９.６g)を得る。分別結晶法
の溶媒としてイソプロピルエーテルを用い、そのジシク
ロヘキシルアミン塩を経て粗生成物を精製する。酢酸エ
チルから再結晶して、(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼ
ンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩の分析用サン
プルを調製する。m.p.１４６〜１４７℃；[α]_D＝−３
９.６°(ｃ＝１.３９、クロロホルム)。 元素分析(Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓ・Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｎとして)： 計算値：Ｃ６８.１１；Ｈ８.７０；Ｎ３.４５；Ｓ７.９
１； 実測値：Ｃ６７.９３；Ｈ８.７１；Ｎ３.３７；Ｓ７.９
４。

【００３６】Ｍ.[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−３−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]デカヒドロ−２−オキソピリド[１,２−
ｂ][１,２]ジアゼピン−１−酢酸・エチルエステル 酢酸エチル中の化合物Ｌ(２５６.５mg、０.６３ミリモ
ル)の懸濁液を５％ＫＨＳＯ₄(３回)、水および食塩水で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、濃縮し、ジクロ
ロメタン(２回)でストリップし、一夜減圧乾燥して、
(Ｓ)−α−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸(１４
２mg)を結晶性固体で得る。遊離酸を無水ジクロロメタ
ン(２ml)に溶解し、０℃に冷却し(氷浴)、新たに蒸留し
たトリエチルアミン(８１μＬ、０.５８ミリモル)で処
理し、次いで無水ジクロロメタン(２ml)中の化合物Ｋ
(１４２mg、０.５３ミリモル)で処理し、最後にヘキサ
フルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(２７９.７mg、０.
６３ミリモル)で処理する。得られる溶液を０℃で１時
間、室温で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸
エチル(５０ml)で希釈し、５％ＫＨＳＯ₄(２０ml)、飽
和重炭酸ナトリウム(２０ml)、水(２０ml)および食塩水
(２０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、蒸発
乾固する。粗生成物(３３０mg)をセライトに吸収させ、
シリカゲルカラム(２.５×１５cm)を用い、２５％酢酸
エチル／ヘキサン(２Ｌ)で溶離するクロマトグラフィー
に付して精製する。所望の画分を合わせ、濃縮し、減圧
乾燥して化合物Ｌ(２０９mg)を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０.２２、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(１：
１)、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００３７】Ｎ.[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−デカヒ
ドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル)アミノ]−２−オキソピリド[１,２−ｂ]
[１,２]ジアゼピン−１−酢酸 アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却した、メタノ
ール(４ml)中の化合物Ｌ(２０９mg、０.４４ミリモル)
の溶液に、予めアルゴンで３０分間パージした１.０Ｎ
水酸化ナトリウム(３ml)の溶液を、添加中および反応中
を通してアルゴンを通気しながら滴下する。反応混合物
を０℃で２時間撹拌し、０℃にて６Ｎ塩酸で酸性化(ｐ
Ｈ２)し、次いで酢酸エチル(３×３０ml)で抽出する。
有機抽出物を合わせ、５０％食塩水(３０ml)および食塩
水(３０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、蒸発乾固して白色泡状物(２００mg)を得る。残渣を
シリカゲルカラム(２.５×１５cm)を用い、酢酸エチ
ル：ヘキサン(７：３)(４００ml)および１％酢酸／酢酸
エチル：ヘプタン(７：３)(１.５Ｌ)で溶離するクロマ
トグラフィーに付して精製する。所望の画分を合わせ、
ジクロロメタン／ヘキサンでストリップし、５０℃にて
一夜五酸化リンで減圧乾燥して標記化合物(１７１mg、
収率９６％)を非晶質白色固体で得る。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.２１(１％酢酸／酢酸エチル)、ＵＶお
よびＰＭＡ検出、シリカゲル； ＩＲ(ＫＢｒ)：３４４９、２９３６、１７３４、１６３
８、１４５６、１２１３、７００cm^-1； [α]_Ｄ＝＋２５°(c＝１.０５、ジクロロメタン);¹ Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：δ１.１３〜
１.２６(ｍ，３Ｈ)、１.４０〜１.８０(ｍ'ｓ，６Ｈ)、
２.０２(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ)、２.６０(m,2H)、
２.７０(ｍ，１Ｈ)、３.００〜３.２０(ｍ'ｓ，２Ｈ)、
３.２５(ｍ，１Ｈ)、３.６４(ｍ，１Ｈ)、３.９４、
(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ)、４.３０(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝
１７.３Ｈｚ)、５.４０(ｍ，１Ｈ)、７.１９〜７.３０
(ｍ，５Ｈ)、７.５４(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ)、８.
００(ブロードｓ,１Ｈ)；¹³ Ｃ−ＮＭＲ：７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：δ２３.２、２
３.６、２６.０、２８.７、２９.３、４１.１、４２.
４、４４.３、４９.８、５０.３、５６.７、１２６.
８、１２８.３、１２９.３、１３７.４、１７１.５、１
７２.１、１７３.４； 元素分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０.２３Ｈ₂Ｏとして)： 計算値：Ｃ５８.６５；Ｈ６.７６；Ｎ１０.２６；Ｓ７.
８３； 実測値：Ｃ５８.９９；Ｈ６.９０；Ｎ９.９２；Ｓ７.５
９； ＨＰＬＣ：ｔ_R＝１３.２６分，Ｋ'＝５.５４(９７.７
％，ＵＶ２２０ｎｍ)；ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１
８)６.０×１５０mm；６０％(Ｂ：Ａ)イソクラティック
(Ａ＝９０％水／メタノール＋０.２％リン酸；Ｂ＝９０
％メタノール／水＋０.２％リン酸)；流速１.５ml／
分。

【００３８】実施例２

【化４６】 [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−オクタヒドロ−３−
[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
[１,２]ジアゼピン−１−酢酸 Ａ.(３Ｓ−cis)−オクタヒドロ−２−オキソ−３−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１Ｈ−ピロ
ロ[１,２−ｂ][１,２]ジアゼピン−１−酢酸・エチルエ
ステル テトラヒドロフラン：水(２：１)(６ml)中の前記実施例
１の化合物Ｈ(６０５mg、１.５０ミリモル)の溶液に、
２−メチル−２−プロパノール中の２.５重量％四酸化
オスミウムの溶液(７５２μＬ、０.０６ミリモル)、次
いで水(４ml)中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
(２６３.４mg、２.２４ミリモル)の溶液を加える。褐色
の混合物をアルゴン下、室温にて一夜(１５時間)撹拌
し、次いでＨ₂Ｏ(４ml)中の過ヨウ化ナトリウムの溶液
(４８１mg、２.２４９ミリモル)で処理する。反応混合
物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
(４０ml)およびＨ₂Ｏ(３０ml)で希釈し、分離した水相
を酢酸エチル(２×４０ml)で抽出する。酢酸エチル抽出
物を合わせ、５０％食塩水および食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、濃縮して粗黒色残渣(５４７m
g)を得る。粗残渣を１％酢酸／メタノール(１５ml)に溶
解し、水素化シアノホウ素ナトリウム(１４１mg、２.２
４９ミリモル)で処理する。黒色混合物をアルゴン下、
室温にて１時間撹拌し、さらに水素化シアノホウ素ナト
リウム(８０mg、１.２７ミリモル)で処理する。１時間
後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム(１ml)を加えて反応
を停止し、濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(４０m
l)および酢酸エチル(４０ml)をに分配する。分離した水
相を酢酸エチル(２×４０ml)で抽出し、酢酸エチル抽出
物を合わせ、５０％食塩水および食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、濃縮し、次いでセライトに吸
収させる。シリカゲルカラム(５×１５cm)を用い、３５
％酢酸エチル／ヘキサン(２Ｌ)で溶離して残渣を精製す
る。所望の画分を合わせ、濃縮し、ジクロロメタン(３
回)でストリップし、減圧乾燥して化合物Ａ(５０８mg、
収率８７％)を透明油状物で得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３
３、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(１：１)、ＵＶ
およびＰＭＡ検出。

【００３９】Ｂ.(３Ｓ−cis)−３−アミノオクタヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][１,２]ジアゼ
ピン−１−酢酸・エチルエステル エタノール(１０ml)中の化合物Ａ(４７９mg、１.２３ミ
リモル)の溶液に、水酸化パラジウム／炭素(１００mg)
を加える。懸濁液を真空アスピレーター／水素で３回パ
ージし、次いで水素雰囲気下、室温にて１.５時間激し
く撹拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、エ
タノールで充分に洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を減圧
乾燥して化合物Ｂ(３２９mg)を粗油状物で得る。次工程
に使用する前に、化合物Ｂをトルエンで３回ストリップ
し、減圧乾燥して結晶質固体を得る。

【００４０】Ｃ.[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−オクタ
ヒドロ−３−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル]アミノ]オクタヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][１,２]ジアゼピン−１−酢酸
・エチルエステル 酢酸エチル中の実施例１の化合物Ｌ(５９９mg、１.４８
ミリモル)の懸濁液を５％ＫＨＳＯ₄(３回)、水および食
塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、濃縮し、
ジクロロメタン(２回)でストリップし、次いで２時間減
圧乾燥して遊離酸、(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼン
プロピオン酸、を結晶質固体で得る。遊離酸を無水ジク
ロロメタン(５ml)に溶解し、０℃に冷却し(氷浴)、新た
に蒸留したトリエチルアミン(１８９μＬ、１.３５ミリ
モル)、次いで無水ジクロロメタン(５ml)中の化合物Ｂ
(３１４mg、１.２３ミリモル)、最後にＢＯＰ試薬(６５
３mg、１.４８ミリモル)で処理する。得られる溶液を０
℃にて１時間撹拌し、次いで室温で２.５時間撹拌す
る。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(１００ml)で希釈
し、５％ＫＨＳＯ₄(４０ml)、飽和重炭酸ナトリウム(４
０ml)、５０％食塩水(４０ml)および食塩水(４０ml)で
洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、蒸発乾固する。
粗生成物(６８０mg)をセライトに吸収させ、シリカゲル
カラム(５×１５cm)を用い、３５％酢酸エチル／ヘキサ
ン(３Ｌ)で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望の
画分を合わせ、濃縮し、残渣を減圧乾燥して純粋な化合
物Ｃ(４９９mg、化合物Ｂからの収率８８％)を得る。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０.２９、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ
サン(１：１)、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００４１】Ｄ.[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−オクタ
ヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ[１,
２−ｂ][１,２]ジアゼピン−１−酢酸 アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却した、メタノ
ール(１０ml)中の化合物Ｃ(４６９mg、１.０２ミリモ
ル)の溶液に、予めアルゴンで３０分間パージした１.０
Ｎ水酸化ナトリウム(８ml)の溶液を滴下する。添加中お
よび反応中を通してアルゴン通気を継続する。反応混合
物を０℃で２時間撹拌し、０℃にて６Ｎ塩酸で酸性化
(ｐＨ２)し、次いで酢酸エチル(３×５０ml)で抽出す
る。有機抽出物を合わせ、５０％食塩水(５０ml)および
食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、蒸発乾固して白色泡状物(４１１mg)を得る。残渣
をシリカゲルカラム(５×１５cm)を用い、酢酸エチル：
ヘキサン(７：３)(１Ｌ)および１％酢酸／酢酸エチル：
ヘプタン(７：３)(３Ｌ)で溶離するクロマトグラフィー
に付して精製する。所望の画分を合わせ、酢酸エチル／
ヘキサンでストリップし、５０℃にて一夜五酸化リンで
減圧乾燥して標記化合物(３４５mg、収率８７％)を非晶
質白色固体で得る。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.２３(１％酢酸／酢酸エチル)、ＵＶお
よびＰＭＡ検出、シリカゲル； ＩＲ(ＫＢｒ)：３３８７、２９３０、２５５２、１７３
６、１６４７、１５１６、１４５４、１１９０、７００
cm^-1； [α]_Ｄ＝＋１２.６°(c＝０.５、ジクロロメタン);¹ Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：δ１.３７〜
１.５５(ｍ，２Ｈ)、１.７０〜２.００(ｍ'ｓ，７Ｈ)、
２.００(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ)、２.９０(ｍ，１
Ｈ)、３.０８(ｍ'ｓ，２Ｈ)、３.５８(ｍ，１Ｈ)、４.
０３(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ)、４.３９(ｄ,１Ｈ，
Ｊ＝１７.１Ｈｚ)、５.２３(ｍ，１Ｈ)、７.１９〜７.
３０(ｍ，５Ｈ)、７.４１(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝６.８４Ｈ
ｚ)；¹³ Ｃ−ＮＭＲ：７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：δ２２.７、２
９.８、３０.２、３４.５、４１.２、４３.８、４４.
６、４９.９、５２.０、５８.４、１２６.８、１２８.
３、１２９.３、１３７.５、１７１.３、１７２.２、１
７４.７； 元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０.１２Ｈ₂Ｏとして)： 計算値：Ｃ５７.９７；Ｈ６.４６；Ｎ１０.６７；Ｓ８.
１４； 実測値：Ｃ５８.１０；Ｈ６.５２；Ｎ１０.５４；Ｓ８.
０３； ＨＰＬＣ：ｔ_R＝９.７６分，Ｋ'＝３.８４(９９.１％，
ＵＶ２２０ｎｍ)；ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１８)６.
０×１５０mm；６０％(Ｂ：Ａ)イソクラティック(Ａ＝
９０％水／メタノール＋０.２％リン酸；Ｂ＝９０％メ
タノール／水＋０.２％リン酸)；流速１.５ml／分。

【００４２】実施例３

【化４７】 [３Ｓ−[３α，６β(Ｒ＊)]]−３−ブチルヘキサヒドロ
−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル)アミノ]−７−オキソ−１Ｈ−１,２−ジアゼピ
ン−１−酢酸 Ａ.(３Ｓ−trans)−６−アミノ−３−ブチルヘキサヒド
ロ−７−オキソ−１Ｈ−１,２−ジアゼピン−１−酢酸
・エチルエステル エタノール(８ml)中の前記実施例１の化合物Ｈ(３５６m
g、０.８８ミリモル)の溶液に、水酸化パラジウム／炭
素(７５mg)を加える。懸濁液を真空アスピレーター／水
素で３回パージし、次いで水素雰囲気下、室温にて２時
間激しく撹拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過
し、エタノールで充分に洗浄する。濾液を濃縮し、残渣
をジクロロメタンで３回ストリップし、減圧乾燥して化
合物Ａ(３２９mg)を粗油状物で得る。次工程に使用する
前に、化合物Ａをトルエンで３回ストリップし、減圧乾
燥して結晶質固体を得る。

【００４３】Ｂ.[３Ｓ−[３α，６β(Ｒ＊)]]−６−
[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル]アミノ]−３−ブチルヘキサヒドロ−７−オキソ−
１Ｈ−１,２−ジアゼピン−１−酢酸・エチルエステル 酢酸エチル中の実施例１の化合物Ｌ(４２７mg、１.０５
ミリモル)の懸濁液を５％ＫＨＳＯ₄(３回)、水および食
塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、濃縮し、
ジクロロメタン(２回)でストリップし、次いで２時間減
圧乾燥して遊離酸を結晶質固体で得る。遊離酸を無水ジ
クロロメタン(４ml)に溶解し、０℃に冷却し(氷浴)、新
たに蒸留したトリエチルアミン(１３４μＬ、０.９６ミ
リモル)、次いで無水ジクロロメタン(５ml)中の化合物
Ａ(２３７mg、０.８８ミリモル)、最後にＢＯＰ試薬(４
６５mg、１.０５ミリモル)で処理する。得られる溶液を
０℃にて１時間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌する。
反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(７５ml)で希釈し、５
％ＫＨＳＯ₄(４０ml)、飽和重炭酸ナトリウム(４０m
l)、５０％食塩水(４０ml)および食塩水(４０ml)で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、蒸発乾固する。粗生
成物(４６２mg)をセライトに吸収させ、シリカゲルカラ
ム(５×１０cm)を用い、３０％酢酸エチル／ヘキサン
(２Ｌ)で溶離するクロマトグラフィーに付す。所望の画
分を合わせ、濃縮して純粋な化合物Ｂ(３６８mg、実施
例１の化合物Ｈからの収率８７％)を得る。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０.４９、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(１：
１)、ＵＶおよびＰＭＡ検出。

【００４４】Ｃ.[３Ｓ−[３α，６β(Ｒ＊)]]−３−ブ
チルヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ
−３−フェニルプロピル)アミノ]−７−オキソ−１Ｈ−
１,２−ジアゼピン−１−酢酸 アルゴンで３０分間パージし、０℃に冷却した、メタノ
ール(８ml)中の化合物Ｂ(４６９mg、１.０２ミリモル)
の溶液に、予めアルゴンで３０分間パージした１.０Ｎ
水酸化ナトリウム(６ml)の溶液を滴下する。添加中およ
び反応中を通してアルゴン通気を継続する。反応混合物
を０℃で１時間撹拌し、室温まで暖め、さらに３時間撹
拌する。反応混合物を０℃にて６Ｎ塩酸で酸性化(ｐＨ
２)し、次いで酢酸エチル(２×５０ml)で抽出する。有
機抽出物を合わせ、５０％食塩水(５０ml)および食塩水
(５０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
蒸発乾固して油状物(３８２mg)を得る。残渣をシリカゲ
ルカラム(２.５×２０ｃｍ）を用い、酢酸エチル：ヘキ
サン（７：３)(０.５Ｌ)および１％酢酸／酢酸エチル：
ヘプタン(７：３)(２Ｌ)で溶離するクロマトグラフィー
に付して精製する。所望の画分を合わせ、ジクロロメタ
ン／ヘキサンでストリップし、５０℃にて一夜五酸化リ
ンで減圧乾燥して標記化合物(２８７mg、収率９３％)を
非晶質白色固体で得る。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.１２(１％酢酸／酢酸エチル)、ＵＶお
よびＰＭＡ検出、シリカゲル； ＩＲ(ＫＢｒ)：３３７８、２９３２、２５５４、１７３
２、１６３６、１５１６、１４５２、１２００、７００
cm^-1； [α]_Ｄ＝＋１８°(c＝０.５、ジクロロメタン);¹ Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：δ０.８９
(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０５Ｈｚ)、１.２０〜１.７０(ｍ'
ｓ，８Ｈ)、１.９１(ｍ，１Ｈ)、２.００(ｄ,１Ｈ，Ｊ
＝８.５５Ｈｚ)、２.０７(ｍ，１Ｈ)、２.７１(ｍ，１
Ｈ)、３.１０(ｍ，１Ｈ)、３.２７(ｍ，１Ｈ)、３.６１
(ｍ，１Ｈ)、４.０５(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ)、４.
５０(ｄ,１Ｈ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ)、４.９５(ｍ，１
Ｈ)、７.１９〜７.３０(ｍ，５Ｈ)、７.４１(ｄ,１Ｈ，
Ｊ＝５.９９Ｈｚ)；¹³ Ｃ−ＮＭＲ：７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：δ１４.０、２
２.５、２８.４、３０.０、３４.７、３４.８、４１.
１、４４.４、５１.４、５２.２、５９.０、１２６.
９、１２８.３、１２９.３、１３７.３、１７１.６、１
７２.２、１７４.７； 元素分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして)： 計算値：Ｃ５８.９５；Ｈ７.１７；Ｎ１０.３１；Ｓ７.
８７； 実測値：Ｃ５８.９７；Ｈ７.３５；Ｎ１０.１８；Ｓ７.
６３； ＨＰＬＣ：ｔ_R＝３５.５分，Ｋ'＝１６.８９(９８.５
％，ＵＶ２２０ｎｍ)；ＹＭＣ Ｓ−３ ＯＤＳ(Ｃ−１
８)６.０×１５０mm；６０％(Ｂ：Ａ)イソクラティック
(Ａ＝９０％水／メタノール＋０.２％リン酸；Ｂ＝９０
％メタノール／水＋０.２％リン酸)；流速１.５ml／
分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ 31/675 ＡＥＱ 31/675 ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 237/04 Ｃ０７Ｄ 237/04 243/02 243/02 471/04 １１９ 471/04 １１９ １２１ １２１ 487/04 １４０ 9271−4Ｃ 487/04 １４０ １５１ 9271−4Ｃ １５１ １５２ 9271−4Ｃ １５２ Ｃ０７Ｆ 9/645 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/645 9/6509 9450−4Ｈ 9/6509 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 チョン−クィン・スン アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 イースト・ウィンザー、ダッチ・ネック・ ロード527番

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ａは 【化２】 Ｒ¹およびＲ¹²は独立して水素、アルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
   アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
   キル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置換ア
   リール−アルキレン−およびヘテロアリール−アルキレ
   ン−から選ばれる基、あるいはＲ¹およびＲ¹²はそれら
   が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環ま
   たはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成する；Ｒ²は水
   素、 【化３】 またはＲ¹¹−Ｓ−；Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁷は独立して水
   素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、
   置換アリール−(ＣＨ₂)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ₂)p
   −、 【化４】 から選ばれる基；Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
   Ｈ₂)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換
   アリール−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p
   −；Ｒ⁶はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
   (ＣＨ₂)p−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−
   (ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−；Ｒ⁸は
   水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
   Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
   ニル；Ｒ¹⁰は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ₂)p
   −；Ｒ¹¹は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
   キル−(ＣＨ₂)p−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリー
   ル−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−、あ
   るいはＲ¹¹が式： 【化５】 を示して−Ｓ−Ｒ¹¹が対称ジスルフィドを形成する；Ｒ
   ¹³はアルキル、アリールまたはアリール−アルキレン
   −；Ｒ¹⁴は水素、アルキル、アリールまたはアリール−
   アルレン−、あるいはＲ¹³とＲ¹⁴は一緒になって−(Ｃ
   Ｈ₂)₃−または−(ＣＨ₂)₄−となり、５員または６員環
   を形成する；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して水素、アルキ
   ル、置換アルキル、アリールおよびアリール−アルキレ
   ン−から選ばれる基；ｎは０または１；ｐは０または１
   〜６の整数；ｑは０または１〜３の整数；およびｒは０
   または１である]で示される化合物およびその医薬的に
   許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ａが 【化６】 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素；Ｒ¹²がベンジル；
   Ｒ¹³がアルキル；Ｒ¹⁴が水素、あるいはＲ¹³とＲ¹⁴が一
   緒になって−(ＣＨ₂)₃−または−(ＣＨ₂)₄−となり、５
   員または６員環を形成する；ｎが１；およびｒが０であ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹³がブチル；およびＲ¹⁴が水素である
   請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹³とＲ¹⁴が一緒になって−(ＣＨ₂)₃−
   となり、５員環を形成する請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹³とＲ¹⁴が一緒になって−(ＣＨ₂)₄−
   となり、６員環を形成する請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 [３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５ａα]]−デカヒ
   ドロ−３−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
   ルプロピル)アミノ]−２−オキソピリド[１,２−ｂ]
   [１,２]ジアゼピン−１−酢酸；[３Ｓ−[３α(Ｒ＊),５
   ａα]]−オクタヒドロ−３−[(２−メルカプト−１−オ
   キソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１
   Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][１,２]ジアゼピン−１−酢酸；
   および[３Ｓ−[３α６β(Ｒ＊)]]−３−ブチルヘキサヒ
   ドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニ
   ルプロピル)アミノ]−７−オキソ−１Ｈ−１,２−ジア
   ゼピン−１−酢酸である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 医薬的に許容しうる担体および少なくと
   も１個の式： 【化７】 [式中、Ａは 【化８】 Ｒ¹およびＲ¹²は独立して水素、アルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、
   アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シクロアル
   キル−アルキレン−、アリール−アルキレン−、置換ア
   リール−アルキレン−およびヘテロアリール−アルキレ
   ン−から選ばれる基、あるいはＲ¹およびＲ¹²はそれら
   が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環ま
   たはベンゾ縮合シクロアルキル環を形成する；Ｒ²は水
   素、 【化９】 またはＲ¹¹−Ｓ−；Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁷は独立して水
   素、アルキル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、
   置換アリール−(ＣＨ₂)p−、ヘテロアリール−(ＣＨ₂)p
   −、 【化１０】 から選ばれる基；Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル−(Ｃ
   Ｈ₂)p−、置換アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換
   アリール−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p
   −；Ｒ⁶はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
   (ＣＨ₂)p−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリール−
   (ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−；Ｒ⁸は
   水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル；
   Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
   ニル；Ｒ¹⁰は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ₂)p
   −；Ｒ¹¹は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
   キル−(ＣＨ₂)p−、アリール−(ＣＨ₂)p−、置換アリー
   ル−(ＣＨ₂)p−またはヘテロアリール−(ＣＨ₂)p−、あ
   るいはＲ¹¹が式： 【化１１】 を示して−Ｓ−Ｒ¹¹が対称ジスルフィドを形成する；Ｒ
   ¹³はアルキル、アリールまたはアリール−アルキレン
   −；Ｒ¹⁴は水素、アルキル、アリールまたはアリール−
   アルレン−、あるいはＲ¹³とＲ¹⁴は一緒になって−(Ｃ
   Ｈ₂)₃−または−(ＣＨ₂)₄−となり、５員または６員環
   を形成する；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して水素、アルキ
   ル、置換アルキル、アリールおよびアリール−アルキレ
   ン−から選ばれる基；ｎは０または１；ｐは０または１
   〜６の整数；ｑは０または１〜３の整数；およびｒは０
   または１である]で示される化合物およびその医薬的に
   許容しうる塩からなる臓血管疾患の治療に有用な医薬組
   成物。
8. 【請求項８】 式： 【化１２】 [式中、Ｒ¹³はアルキル、アリールまたはアリール−ア
   ルキレン−；Ｒ¹⁴は水素、アルキル、アリールまたはア
   リール−アルレン−、あるいはＲ¹³とＲ¹⁴は一緒になっ
   て−(ＣＨ₂)₃−または−(ＣＨ₂)₄−となり、５員または
   ６員環を形成する；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して水素、ア
   ルキル、置換アルキル、アリールおよびアリール−アル
   キレン−から選ばれる基；Ｒ³は水素、アルキル、置換
   アルキル、アリール−(ＣＨ₂)p−または置換アリール−
   (ＣＨ₂)p−；ｎは０または１；およびｐは０または１〜
   ６の整数である]で示される化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹³がブチル；Ｒ¹⁴が水素；Ｒ¹⁵および
   Ｒ¹⁶の両方が水素；ｎが１；およびＲ³がエチルである
   請求項９に記載の化合物；またはＲ¹³とＲ¹⁴が一緒にな
   って−(ＣＨ₂)₃−となり、５員環を形成する；Ｒ¹⁵およ
   びＲ¹⁶の両方が水素；ｎが１；およびＲ³がエチルであ
   る請求項９に記載の化合物。