JP4190029B2

JP4190029B2 - インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター

Info

Publication number: JP4190029B2
Application number: JP50247896A
Authority: JP
Inventors: ガイダブリュー．ベミス，; ジュリアンエム．シー．ゴレック，; デイビットジェイ．ローファー，; マイケルディー．ミュリカン，; マークエイ．マーコ，; デイビットジェイ．リビングストン，
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1995-06-16
Publication date: 2008-12-03
Anticipated expiration: 2023-12-03
Also published as: EP0784628A1; US5973111A; IS4399A; IL114015A0; WO1995035308A1; MA24511A1; US5716929A; BR9508051A; PL318220A1; CZ298625B6; CN1192035C; AP797A; CZ369896A3; FI965036A0; FI965036A; CA2192089C; BG63634B1; AU709114B2; HUT76622A; BG101130A

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、インターロイキン-1β変換酵素（「ICE」）のインヒビターである新規な種類の化合物に関する。本発明のICEインヒビターは、特定の構造および薬理学的特質により特徴付けられる。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ICE活性を阻害するのに特に充分適合し、結果として、インターロイキン-1（「IL-1」）が媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫疾患および神経性変性疾患を含めて）に対する薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、ICE活性を阻害する方法、および本発明の化合物および組成物を用いて、インターロイキン-1が媒介する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インターロイキン-1（「IL-1」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（proinflammatory）タンパク質および免疫調節タンパク質である。Oppenheim、J.H.ら、ImmunologyToday、７、45〜56頁（1986）。このように、インターロイキン-１は、慢性および急性の炎症および自己免疫疾患の病因に関与する。炎症反応の一部としてIL-１は末梢血液単球により主に産生され、そして２つの異なるアゴニスト形態（IL-1αおよびIL-1β）で存在する。Mosely,B.S.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.、84、4572〜4576頁（1987）；Lonnemann G.ら、Eur.J.Immunol.、19、1531〜1536頁（1989）。
【０００３】
IL-1βは生物学的に不活性な前駆体であるpIL-1βとして合成される。pIL-1βは従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシングされない。March,C.J.、Nature、315、641〜647頁（1985）。その代わり、pIL-１βは、Asp-116とAla-117との間でインターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Sleath,P.R.ら、J.Biol.Chem.、265、14526〜14528頁（1992）；A.D.Howard,ら、J.Immunol.、147、2964〜2969頁（1991）。ICEによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟IL-1βの輸送に必要である。
【０００４】
ICEは主に単球中に局在するシステインプロテアーゼである。これは前駆体IL-１βを成熟形態に変換する。Black,R.A.ら、FEBSLett.、247、386〜390頁（1989）；Kostura,M.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、86、5227〜5231頁（1989）。ICEまたはそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Yuan,J.ら、Cell、75、641〜652頁（1993）；Miura,M.ら、Cell、75、653〜660頁（1993）；Nett-Fiordalisi,M.A.ら、J.Cell.Biochem.、17B、117頁（1993）。特に、ICEまたはICEホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経発生性（neurogenerative）疾患におけるアポトーシスの調節に関連すると考えられる。Marx,J.およびM.Baringa、Science、259、760〜762頁（1993）；Gagliardini,V.ら、Science、263、826〜828頁（1994）。
【０００５】
ICEは、２つのサブユニットp20およびp10（それぞれ、分子量20kDaおよび10kDa）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニットは、自触反応性である活性化機構を介してp30形態を経由し、45kDaのプロ酵素（p45）から得られる。Thornberry,N.A.ら、Nature、356、768〜774頁（1992）。ICEプロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン（p14）、p22/20サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびp10サブユニットである。Thornberryら、前出；Casanoら、Genomics、20、474〜481頁（1994）。
【０００６】
全長p45はそのcDNAおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。PCT特許出願第WO91/15577号および同第WO 94/00154号。p20およびp10のcDNAおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Thornberryら、前出。マウスICEおよびラットICEもまた、配列決定され、クローン化されている。これらは、ヒトICEに対して高いアミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を有する。Miller,D.K.ら、Ann.N.Y.Acad.Sci.、696、133〜148頁（1993）；Molineaux,S.M.ら、Proc.Nat.Acad.Sci.、90、1809〜1813頁（1993）。しかし、ICEの一次構造の知識をもってしてもその３次構造の予測はできない。ICEとその基質であるpIL-1βあるいは他の基質またはインヒビターとの構造的、立体配置的および化学的相互作用の理解も得られない。
【０００７】
ICEインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物を表す。ICEのペプチドインヒビターまたはペプチジルインヒビターが記載されている。PCT特許出願第WO91/15577号；同第WO 93/05071号；同第WO 93/09135号；同第WO 93/14777号および同第WO 93/16710号；および欧州特許出願第0547 699号。しかし、それらのペプチドの性質により、典型的には、このようなインヒビターは、低い経口吸収率、低い安定性および迅速な代謝のような望ましくない薬理学的特性により特徴付けられる。Plattner,J.J.およびD.W.Norbeck、DrugDiscovery Technologies、C.R.ClarkおよびW.H.Moos編（Ellis Horwood、Chichester、England、1990）、92〜126頁。これは効果的な薬剤へのこれらの開発を妨げる。
【０００８】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、IL-1が媒介する慢性および急性疾患（炎症性疾患、自己免疫疾患または神経発生性疾患だけでなく、種々の癌を含めて）を予防し治療する薬剤として使用するためには、ICEの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ICEのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療薬または予防薬（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、IL-1が媒介する疾患の治療または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ICEの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。
【００１１】
本発明の主要な目的は、新規な種類のICEインヒビターを提供することにある。これらの新規な種類のICEインヒビターは、以下の構造上および薬化学上の特徴により、特徴付けられる：
a）第一および第二の水素結合部分、ここで、該部分のそれぞれは、ICEの異なる骨格原子と水素結合を形成し得、該骨格原子は、Arg-341のカルボニル酸素、Arg-341のアミド−NH−基、Ser-339のカルボニル酸素およびSer-339のアミド−NH−基からなる群から選択される；
b）第一および第二の適度に疎水性の部分、ここで、該部分が、それぞれ、このインヒビターがICEに結合するとき、別々の結合ポケットと会合し得、該結合ポケットは、P2結合ポケット、P3結合ポケット、P4結合ポケットおよびP’結合ポケットからなる群から選択される；および
c）１個またはそれ以上の電気陰性原子を含有する電気陰性部分、ここで、該原子は、この部分の同一の原子または隣接する原子と結合しており、そして該部分は、ICEのP1結合ポケット内の残基と、１個またはそれ以上の水素結合または塩架橋を形成し得る。
【００１２】
また、本発明の目的は、ICEインヒビターの同定、設計または予測方法を提供することにあり、該方法は、以下の工程を包含する：
a）規定の化学構造を有する候補化合物を選択する工程であって、該化合物は、少なくとも２個の水素結合部分、少なくとも２個の適度に疎水性の部分および１個の電気陰性部分を含有し、この電気陰性部分は、その電気陰性部分の同一の原子または隣接する原子のいずれかに結合した１個またはそれ以上の電気陰性原子を含む、工程；
b）ICEの活性部位に該化合物を結合させるための低エネルギー立体配座を決定する工程；
c）該立体配座の該化合物が、ICEのArg-341およびSer-339の非炭素骨格原子と、少なくとも２個の水素結合を形成する能力を評価する工程；
d）該立体配座の該化合物が、P2結合ポケット、P3結合ポケット、P4結合ポケットおよびP’結合ポケットからなる群から選択したICEの結合ポケットの少なくとも２個と会合する能力を評価する工程；
e）該立体配座の該化合物が、ICEのP1結合ポケットと相互作用する能力を評価する工程；ならびに
f）前の工程で行った測定および評価に基づいて、該候補化合物をICEインヒビターとして容認または却下する工程。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、次式により表わされる新規な種類のICEインヒビターを提供することにある：
【００１４】
【化１】

【００１５】
略語および定義
略語
【００１６】
【化２】

【００１７】
定義
本明細書中では、以下の用語が使用される：
用語「活性部位」とは、ICE内の以下の部位の任意の部位または全ての部位をいう：基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる部位。活性部位は、Thornberryら、上記に従う配列および番号付けを用いて、少なくともアミノ酸残基173、176、177、178、179、180、236、237、238、239、244、248、283、284、285、290、338、339、340、341、342、343、344、345、348、352、381および383により特徴付けられる。
【００１８】
用語「P結合ポケット」、「Sサブサイト」、「Sポケット」などは、ICE分子上の結合サブサイトまたは基質結合部位部分をいう。基質のアミノ酸残基は、開裂容易な（scissile）結合（すなわち、プロテアーゼにより切断される結合）に関するそれらの位置に従って命名される。残基は、基質のＮ末端側に対して伸びる残基について、P1、P2などと命名され、かつ基質のＣ末端側に対して伸びる残基について、P1’、P2’などと命名される。基質のP残基またはP’残基に対応するインヒビター部分はまた、基質との類似性によりP1、P1’などと表される。P1、P1’などで表された残基を受けるICE分子の結合サブサイトは、S1、S1’などと命名されるか、または「P1結合ポケット」「P1’結合ポケット」などとあるいは命名され得る。［I.SchechterおよびA.Berger、「プロテアーゼにおける活性部位の大きさ」、Biochem.Biophys.Res.Commun.、27巻、157〜162頁（1967）］。
【００１９】
ICE活性部位の「P2結合ポケット」または「S2サブサイト」との用語は、アミノ酸残基Pro-290、Val-338またはTrp-340により囲まれる空間と等価であり、かつその空間として定義される。
【００２０】
ICE活性部位の「P3結合ポケット」または「S3サブサイト」との用語は、アミノ酸残基Pro-177、Arg-178、Thr-180、Arg-341またはPro-343により囲まれる空間と等価であり、かつその空間として定義される。
【００２１】
ICE活性部位の「P4結合ポケット」または「S4サブサイト」との用語は、アミノ酸残基His-342、Met-345、Val-348、Arg-352、Asp-381、Arg-383またはTr-340により囲まれる空間と等価であり、かつその空間として定義される。
【００２２】
ICE活性部位の「P1結合ポケット」または「S1サブサイト」との用語は、アミノ酸残基Arg-179、His-237、Gln-283またはArg-341により囲まれる空間と等価であり、かつその空間として定義される。
【００２３】
ICE活性部位の「P’結合ポケット」または「S’サブサイト」との用語は、アミノ酸残基Phe-173、Ile-176、His-237、Gly-238、Ile-239、Cys-244またはHis-248により囲まれる空間と等価であり、かつ空間として定義される。
【００２４】
「疎水性」との用語は、水に溶解しにくく、かつ脂溶性である部分（moiety）を意味する。疎水性部分には、炭化水素類（例えば、アルカン、アルケン、アルキン、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルキン）および芳香族化合物（例えば、アリール）、ある種の飽和および不飽和複素環、および疎水性の天然または合成（unnatural）α−アミノ酸の側鎖と実質的に類似している部分（例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアニン、α−アミノイソ酪酸、アロイソロイシン、チロシンおよびトリプトファンが含まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「適度に疎水性」との用語は、１個または２個の炭素原子をより極性の高い原子（例えば、酸素または窒素）で置換した疎水性部分を意味する。
【００２６】
「複素環」または「複素環式の」との用語は、必要に応じて、１個または２個の二重結合を含有するか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し得る、安定な一環式または多環式の化合物を意味する。各複素環は、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子からなり、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素およびイオウを含む群から選択される。本明細書中で使用する「窒素ヘテロ原子」および「イオウヘテロ原子」との用語は、いずれかの酸化された形態の窒素またはイオウ、および四級化した形態の任意の塩基性窒素を包含する。上記で定義した複素環には、例えば、ピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、プリニル、ピリミジル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロチオフェニルおよびスルホラニルが挙げられる。さらなる複素環は、A.R.KatritzkyおよびC.W.Rees編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry：TheStructure,Reactions,Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds（１巻〜８巻、PergamonPress、NY（1984年））に記述されている。
【００２７】
「シクロアルキル」との用語は、３個〜15個の炭素原子を含有し、かつ必要に応じて、１個または２個の二重結合を含有し得る、一環式基または多環式基を意味する。例示としては、シクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
【００２８】
「アリール」との用語は、６個、10個、12個または14個の炭素を含む一環式基または多環式基であって、その少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。例示としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ芳香族」との用語は、１個〜15個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（その各ヘテロ原子は、独立して、イオウ、窒素および酸素からなる群から選択される）を含有する一環式基または多環式基であって、さらに、１個〜３個の５員環または６員環（その少なくとも１個は芳香族である）を含有するものを意味する。
【００３０】
「アルファ−アミノ酸」（α−アミノ酸）との用語は、天然に生じるアミノ酸と、天然に生じるペプチドの合成アナログ（Ｄ型およびＬ型を含む）を調製する場合のペプチド化学の当業者が通常使用する「非タンパク」α−アミノ酸との両方を意味する。天然に生じるアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリシンがある。「非タンパク」アルファ-アミノ酸の例には、ヒドロキシリシン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、キヌレニン、4-アミノフェニルアラニン、3-（2-ナフチル）アラニン、3-（1-ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、t-ブチルアラニン、t-ブチルグリシン、4-ヒドロキシフェニルグリシン、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギルグリシン、1,2,4-トリアゾロ-3-アラニン、4,4,4-トリフルオロトレオニン、サイロニン、6-ヒドロキシトリプトファン、5-ヒドロ-キシトリプトファン（5-hydro-xytryptophan）、3-ヒドロキシキヌレニン、3-アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、2-チエニルアラニン、（2-（4-ピリジル）エチル）システイン、3,4-ジメトキシフェニルアラニン、3-（2-チアゾリル）アラニン、イボテン酸、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、キスカリン酸、3-トリフルオロメチルフェニルアラニン、4-トリフルオロメチルフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、チオヒスチジン、3-メトキシチロシン、エラスタチナール、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン、イソニペクトン酸、ホモプロリン、シクロヘキシルグリシン、α−アミノ-n-酪酸、シクロヘキシルアラニン、アミノフェニル酪酸、フェニル部分のオルト位、メタ位またはパラ位を、（C₁〜C₄）アルキル、（C₁〜C₄）アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基の１個または２個で置換するか、またはメチレンジオキシ基で置換したフェニルアラニン；β-2-および3-チエニルアラニン、β-2-および3-フラニルアラニン、β-2-、3-および4-ピリジルアラニン、β-（ベンゾチエニル-2-および3-イル）アラニン、β-（1-および2-ナフチル）アラニン、セリンまたはトレオニンまたはチロシンのO-アルキル化誘導体、S-アルキル化システイン、S-アルキル化ホモシステイン、チロシンのO-硫酸塩、O-リン酸塩およびO-カルボン酸エステル、3-スルホ-チロシン、3-カルボキシ-チロシン、3-ホスホ-チロシン、チロシンの4-メタンスルホン酸エステル、チロシンの4-メタンリン酸エステル、3,5-ジヨードチロシン、3-ニトロチロシン、ε-アルキルリシン、およびデルタ−アルキルオルニチンが包含される。これらのα−アミノ酸のいずれかは、そのα位にてメチル基で、そのα−アミノ側鎖上のいずれかの芳香族残基にてハロゲンで、またはその側鎖残基のO原子、N原子またはS原子にて適切な保護基で置換され得る。適切な保護基は、「ProtectiveGroups In Organic Synthesis」（T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、J.Wiley & Sons、NY、NY（1991年））に開示されている。
【００３１】
「α−アミノ酸側鎖残基」との用語は、アルファ−アミノ酸のα−炭素に結合した化学部分を意味する。
【００３２】
「−CO₂Hに対する生体等配性（bioisosteric）置換」との用語は、生体活性分子内のカルボン酸基に対して置換できる基を意味する。このような基の例は、ChristopherA.Lipinski、「Bioisosteres in Drug Design」（Annual Reports In MedicalChemistry、21、286〜288頁（1986年））、およびC.W.Thornber、「Isosterism and MolecularModification in Drug Design」（Chemical Society Reviews、563〜580ページ（1979年））に開示されている。
【００３３】
用語「結合」とは、インヒビターまたはその部分からICE分子またはその部分の間の近接状態の参考として用いられる。ここで並列は、静電相互作用またはファンデルワース相互作用によりエネルギー的に安定であり得る。
【００３４】
「水素結合」との用語は、陽子、Hを有する適切な供与原子X、および適切な受容原子Yが、2.5Åと3.5Åとの間で離れているときはいつでも生ずる好ましい相互作用を意味し、そしてこの場合、X−H---Yの角度は、90度より大きい。適切な供与原子および受容原子は、薬化学において、充分に理解されている（G.C.PimentelおよびA.L.McClellan、The Hydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960年；R.TaylorおよびO.Kennard、「Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals」、Accounts of ChemicalResearch、17、320〜326ページ（1984年））。
【００３５】
「塩架橋」との用語は、正荷電部分（P）と負荷電部分（N）の間でP塊の中心とN塊の中心との間の距離が２オングストロームと６オングストロームとの間である場合に生ずる非共有結合的な誘引性相互作用を意味する。塊の中心を計算する際に、形式的な電荷を含み得る原子およびそれらのすぐ隣の原子を含める。例えば、塩架橋は、アルギニン残基の正に荷電したグアニジニウム側鎖と、グルタミン酸塩残基の負に荷電したカルボン酸塩側鎖との間で形成され得る。塩架橋は、薬化学において充分理解されている（L.Stryer、Biochemistry、Freeman、San Francisco（1975年）；K.A.Dill、「DominantForces in Protein Folding」、Biochemistry、29、31号、7133〜7155ページ（1990年））。
【００３６】
「塊の中心」との用語は、三次元空間において、物体を構成する塊の重量平均位置に相当する地点を意味する。
【００３７】
「バックボーン鎖」および「バックボーン」との用語は、繰り返し単位−CO−CH−NH−を含むポリペプチド部分を意味する。
【００３８】
「骨格」との用語は、本発明に従ってICEインヒビターの基礎を形成する構造構築ブロック（structuralbuilding block）を意味する。この骨格には、種々の部分および官能基を付加することが意図されている。本発明の骨格は、それゆえ、開いた原子価を有するように描写される。本発明に従ったICEインヒビターの種々の骨格には、以下の部分が挙げられる：
【００３９】
【化３】

【００４０】
これらの骨格では、NHおよびCOまたはSO₂部分は、第一および第二の水素結合部分を表し、該部分は、それぞれ、ICEの骨格原子と水素結合を形成し得、該骨格原子は、Arg-341のカルボニル酸素、Arg-341のアミド−NH−、Ser-339のカルボニル酸素およびSer-339のアミド−NH−からなる群から選択される。
【００４１】
「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。本発明では、ICEのArg-341のカルボニル酸素またはICEのSer-339のカルボニル酸素と水素結合を形成できる水素結合部分の一部を形成するそれらの水素原子は、置換から排除される。これらの排除された水素原子には、Z基または−CO−基に対してα位に−NH−基を含むものが挙げられ、これには、X基または以下の図の（a）から（t）まで、（v）から（y）まで、および（I）から（VIID）までにあるいくつかの他の名称としてよりもむしろ、−NH−として描写される。
【００４２】
「直鎖」との用語は、環の一部を形成する共有結合要素の連続的な非分枝糸状体を意味する。この直鎖、およびそれが一部をなす環は、置換されていてもよいが、これらの置換基は、この直鎖の一部ではない。
【００４３】
「K_i」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ICE）の活性を阻害する有効性の数値を意味する。K_iの値が低いことは、高い有効性を反映している。このKｉ値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される（I.H.Segel、Enzyme Kinetics、Wiley-Interscience（1975年）を参照せよ）。
【００４４】
「最小化する」との用語は、分子または分子錯体の原子幾何学形状のさらに僅かな摂動が、分子機械力場により測定したような系の全エネルギーの増加を生ずるように、この原子幾何学形状を体系的に変えることを意味する。最小化および分子機械力場は、計数化学において、充分理解されている（U.BurkertおよびN.L.Allinger、Molecular Mechanics、ACSMonograph 177、American Chemical Society、Washington,D.C.、1982年、59〜78ページ）。
【００４５】
「歪みエネルギー」との用語は、本願では、ある化合物の自由立体配座エネルギーと、ICEに結合した場合その化合物の束縛立体配座エネルギーとの間の相違を意味するように用いられる。この歪みエネルギーは、以下の段階（step）により決定され得る。この分子がICEと結合するのに必要な立体配座を有する場合、その分子のエネルギーを求める。次いで、このエネルギーを最小化し、かつ再計算する−これは、自由立体配座エネルギーである。潜在的にインヒビターをICEに結合させる歪みエネルギーは、この自由立体配座エネルギーと束縛立体配座エネルギーとの間の相違である。好ましい実施態様では、本発明のインヒビターの歪みエネルギーは、約10kcal/mol未満である。
【００４６】
本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００４７】
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるIL-1媒介疾患を治療するか、または改善する際に有効な量を意味する。「予防的有効量」とは、患者におけるIL-1媒介疾患を予防するか実質的に緩和するのに有効な量を意味する。
【００４８】
「薬学的に適切なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。
【００４９】
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ICE活性を示す、代謝物または残留物を直接的または間接的に提供できるものを意味する。
【００５０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびN-（C_1-4アルキル）₄ ⁺塩が挙げられる。
【００５１】
本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
【００５２】
本発明のICEインヒビターは、１個またはそれ以上の「非対称な」炭素原子を含有し得、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ステレオジェニック（stereogenic）炭素は、RまたはSの立体配座であり得る。本願で例示している特異的な化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配座で表わされるものの、いずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造であるか、またはそれらの混合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。
【００５３】
本発明のICEインヒビターは、環構造を含有し得、この環構造は、必要に応じて、炭素原子、窒素原子または他の原子にて、種々の置換基で置換されている。このような環構造は、単一または複数で置換されていてもよい。好ましくは、この環構造は、０個と３個の間の置換基を含有する。複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、他のいずれの置換基とは別々に選択される。
【００５４】
本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形成するものである。ここで使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で公知の方法により、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有する化合物を意味する。代表的には、このような化合物は、湿気または他の化学的な反応条件のない場合、40℃またはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
発明の詳細な説明
本明細書中に記載される本発明は、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を記載する。
【００５６】
本発明者らは、以下の新規な特徴の組み合わせを有する化合物が、驚くべきことに、有効なICEインヒビターであることを発見した：
a）第一および第二の水素結合部分、ここで、該部分のそれぞれは、ICEの異なる骨格原子と水素結合を形成し得、該骨格原子は、Arg-341のカルボニル酸素、Arg-341のアミド−NH−基、Ser-339のカルボニル酸素およびSer-339のアミド−NH−基からなる群から選択される；
b）第一および第二の適度に疎水性の部分、ここで、該部分は、このインヒビターがICEに結合する場合、その別々の結合ポケットと会合し得、該結合ポケットは、P2結合ポケット、P3結合ポケット、P4結合ポケットおよびP’結合ポケットからなる群から選択される；ならびに
c）１個またはそれ以上の電気陰性原子を含有する電気陰性部分、ここで、該原子は、この部分の同一の原子または隣接する原子と結合しており、そして該部分は、ICEのP1結合ポケット内の残基と、１個またはそれ以上の水素結合または塩架橋を形成し得る。
【００５７】
好ましくは、ICEのP2結合ポケットと会合している適度に疎水性の部分は、以下のような様式で、会合する：
a）このP2結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のカルボニル酸素までの距離は、約7.1Åと約12.5Åとの間である；
b）このP2結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のアミド窒素までの距離は、約6.0Åと約12Åとの間である；そして
c）このP2結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのSer-339のカルボニル酸素までの距離は、約3.7Åと約9.5Åとの間である。
【００５８】
好ましくは、ICEのP3結合ポケットと会合している適度に疎水性の部分は、以下のような様式で、会合する：
a）このP3結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のカルボニル酸素までの距離は、約3.9Åと約9.5Åとの間である；
b）このP3結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のアミド窒素までの距離は、約5.4Åと約11Åとの間である；そして
c）このP3結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのSer-339のカルボニル酸素までの距離は、約7.0Åと約13Åとの間である。
【００５９】
好ましくは、ICEのP4結合ポケットと会合している適度に疎水性の部分は、以下のような様式で、会合する：
a）このP4結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のカルボニル酸素までの距離は、約4.5Åと約7.5Åとの間である；
b）このP4結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のアミド窒素までの距離は、約5.5Åと約8.5Åとの間である；そして
c）このP4結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのSer-339のカルボニル酸素までの距離は、約８Åと約11Åとの間である。
【００６０】
好ましくは、ICEのP’結合ポケットと会合している適度に疎水性の部分は、以下のような様式で、会合する：
a）このP’結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のカルボニル酸素までの距離は、約11Åと約16Åとの間である；
b）このP’結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのArg-341のアミド窒素までの距離は、約10Åと約15Åとの間である；そして
c）このP’結合ポケット内の適度に疎水性の部分の塊の中心から、ICEのSer-339のカルボニル酸素までの距離は、約８Åと約12Åとの間である。
【００６１】
さらに好ましくは、本発明の化合物は、上記会合可能な条件の全てを満たす。
【００６２】
当業者は、本発明のインヒビターを設計する多くの手段が存在することを理解するだろう。これらの同じ手段は、ICEインヒビターとして選別にかける候補化合物を選択するのに使用できる。この設計または選択は、結合ポケットを満たす種々の部分の選択と共に始めてもよい。
【００６３】
個々の結合ポケットを満たす部分を選択するには、多くの方法が存在する。これらには、この活性部位の物理的モデルまたはコンピューターモデルの視覚検査、および選択した部分を種々の結合ポケットに手動でドッキングすることが挙げられる。当該技術分野で周知で利用可能なモデル化ソフトウェアが使用され得る。これらには、QUANTA［Molecular Simulations、Inc.、Burlington、MA、1992年］、SYBYL［MolecularModeling Software、Tripos Associates、Inc.、St.Louis、MO、1992年］、AMBER［S.J.Weiner、P.A.Kollman、D.A.Case、U.C.Singh、C.Ghio、G.Alagona、およびP.Weiner、J.Am.Chem.Soc.、106巻、765〜784ページ（1984年）］、またはCHARMM［B.R.Brooks、R.E.Bruccoleri、B.D.Olafson、D.J.States、S.Swaminathan、およびM.Karplus、J.Comp.Chem.、４巻、187〜217ページ（1983年）］が挙げられる。このモデル工程は、CHARMMおよびAMBERのような標準分子力学力場（Standardmolecular mechanics forcefield）を用いるエネルギー最小化によって行われる。さらに、本発明の結合部位を選択プロセスの補助をするための多くの特殊なコンピュータプログラムがある。これらは、以下を包含する：
【００６４】
【化５】

【００６５】
一旦、適切な結合部位が選択されると、これらは、単一のインヒビターに組み立てられ得る。この組立ては、種々の部分を中心骨格に連結する工程により達成され得る。この組立工程は、例えば、外観検査工程、次いでマニュアルによるモデル構築工程、次いでQuantaまたはSybylのようなソフトウェアを用いる工程によりなされ得る。他の多くのプログラムもまた、種々の部分を連結する方法を選択する助けとして使用され得る。これらは、以下を包含する：
【００６６】
【化６】

【００６７】
上記のコンピューターによるインヒビター化合物のモデル化に加えて、本発明のインヒビターは、開いた活性部位を用いるか、または必要に応じて、公知のインヒビターの一部を含めるかいずれかにより、「新たに」構築され得る。このような方法は、当該技術分野で周知である。これらには、例えば、以下が包含される：
【００６８】
【化７】

【００６９】
薬剤をモデル化するのに通常用いる多くの方法が使用され得る（総説として、Cohen,N.C.,；Blaney,J.M.；Humblet,C.；Gund,P.；Barry,D.C.,「Molecular ModelingSoftware and Methods for Medicinal Chemistry」、J.Med.Chem.,33、883-894頁（1990）を参照のこと）。同様に、特定の薬剤の設計プロジェクトに適用できる化学技術文献の多くの例がある。総説として、Navia,M.A.and Murcko,M.A.,「The Use of Structural Information in Drug Design」、CurrentOpinions in Structural Biology、2、202-210頁（1992）を参照のこと。これらの特定の応用のいくつかの例には、以下が挙げられる：Baldwin、J.J.ら、「Thienothiopyran-2-sulfonamides：NovelTopically Active Carbonic Anhydrase Inhibitors for the Treatment of Glaucoma」、J.Med.Chem.、32、2510〜2513ページ（1989年）；Appelt K.ら、「Design of Enzyme InhibitorsUsing Iterative Protein Crystallographic Analysis」、J.Med.Chem.、34、1925〜1934ページ（1991年）；およびEalick、S.E.ら、「Applicationof Crystallographic and Modeling Methods in the Design of Purine NucleotidePhosphorylase Inhibitors」Proc.Nat.Acad.Sci.,USA、88、11540〜11544頁（1991年）。
【００７０】
本発明の段階の新規な組み合わせを用いて、当業者は、特定の化合物の酵素阻害活性を決定するのに費やされる時間および費用の嵩む実験を、有利に回避し得る。この方法はまた、ICEインヒビター、およびIL-1媒介疾患に対する治療剤および予防剤の合理的な設計を促進するのに有用である。従って、本発明は、このようなインヒビターに関する。
【００７１】
上記各評価だけでなく、ICE阻害活性の候補化合物を選別する際に必要な評価を行うには、種々の従来方法が使用され得る。一般に、これらの方法には、限定の部分の位置および結合接近、結合したインヒビターが占有する空間、限定の化合物の結合の変形エネルギーおよび静電的な相互作用エネルギーを決定することが包含される。上記評価に有用な従来技術の例には、以下が包含される：量子力学、分子力学、分子動力学、モンテカルロサンプリング、系統的検索および距離幾何学法（G.R.Marshall、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.、27、193ページ（1987年））。これらの方法を行う際に使用する特定のコンピューターソフトウェアが開発されている。このような使用のために設計されたプログラムの例としては、以下が挙げられる：Gaussian92、revision E.2（M.J.Frisch、Gaussian、Inc.,Pittsburgh、PA^(c)1993）；AMBER、バージョン4.0（P.A.Kollman、サンフランシスコのカリフォルニア大学、^(c)1993）；QUANTA/CHARMM［MolecularSimulations、Inc.,Burlington、MA^(c)1992］；およびInsight II/Discover（Biosystem Technologies Inc.,San Diego,CA^(c)1992）。これらのプログラムは、例えば、SiliconGraphics Indigo 2 workstationまたはIBM RISC/6000 workstation model 550を用いて利用され得る。他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージは公知であり、そして当業者に明かなアプリケーションである。
【００７２】
異なる種類のICEインヒビターは、本発明に従って、このICE活性部位の種々の結合ポケットと類似の様式で、相互作用され得る。これらの重要な群の空間的配置は、しばしば、ファーマコフォアーと呼ばれる。このファーマコフォアーの概念は、文献に充分に記載されている（D.Mayer、C.B.Naylor、I.Motoc、およびG.R.Marshall、J.Comp.Aided Molec.Design、１巻、３〜16ページ（1987年）；A.HopfingerおよびB.J.Burke、in Concepts and Applications of Molecular Similarity、M.A.JohnsonおよびG.M.Maggiora著、Wiley（1990年））
本発明の異なる種類のICEインヒビターはまた、異なる骨格または核構造を使用し得るが、これらの核の全ては、結合に必要な特異的な相互作用で得られるように、この必要部分をその活性部位に配置させることが可能である。これらの化合物は、このファーマコフォアーと適合する能力、すなわち、ICEの活性部位の形状および性質と比較した構造上の同一性によって、定義される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様のICEインヒビターは、第一および第二の水素結合部分、第一および第二の中程度に疎水性の部分、および電気陰性部分を含有し、そしてこの電気陰性部分は、以下の骨格の１個を含有するか、または共有結合している：
【００７４】
【化８Ａ】

【００７５】
【化８Ｂ】

【００７６】
本発明の別の実施態様（A）のICE阻害剤は.以下の式αのものである：
【００７７】
【化９】

【００７８】
ここで：
X₁は、CHまたはNであり；
ｇは、０または１であり；
各Jは、独立して、−H、−OHおよび−Fからなる群から選択される、但し、第一および第二のJがCと結合し、かつ該第一のJが−OHのとき、該第二のJは−Hであり；
ｍは、０、１または２であり；
Tは、−Ar₃、−OH、−CF₃、−CO-CO₂H、−CO₂H、または−CO₂Hに対するいずれかの生体等配性置換であり；
R₁は、次式からなる群から選択され、ここで、任意の環は、必要に応じて、任意の炭素にてQ₁により、任意の窒素にてR₅により、または任意の原子にて＝O、−OH、−CO₂Hまたはハロゲンによって、単一または複数で置換され得、かつ任意の飽和環は、必要に応じて、１個または２個の結合において、不飽和であり得：
【００７９】
【化１０】

【００８０】
【化１１】

【００８１】
【化１２】

【００８２】
R20は、以下からなる群から選択される：
【００８３】
【化１３】

【００８４】
【化１４】

【００８５】
ここで、各環Cは、独立して、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；
R₃は、
【００８６】
【化１５】

【００８７】
【化１６】

【００８８】
各R4は独立して、以下からなる群から選択される：
【００８９】
【化１７】

【００９０】
各T1は独立して、以下からなる群から選択される：
【００９１】
【化１８】

【００９２】
各R5は独立して、以下からなる群から選択される：
【００９３】
【化１９】

【００９４】
【化２０】

【００９５】
R6およびR7は、一緒になって、−O−、−S−または−NH−を含有する飽和で４員〜８員環の炭素環式環または複素環を形成するか、またはR7は、−Hであり、そしてR6は、−H−Ar1、−R9、または−（CH2）1,2,3−T1−R9であり；各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OH、−Fまたは＝Oにより、単一または複数で置換されており、そして必要に応じて、１個または２個のAr1基で置換されており；各R10は、独立して、−HまたはC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択され；各R13は、独立して、−Ar2および−R4からなる群から選択され；各Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個との間の環を含有するアリール基；３個と15個との間の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基；および５個と15個との間の環原子および１個と３個との間の環を含有する複素環式基からなる群から選択され、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合しており、そして該複素環は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該複素環式基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、そして該環式基は、必要に応じて、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキルまたは−Q1により、単一または複数で置換されており；各Ar2は、独立して、以下の基から選択され、ここで、いずれかの環は、必要に応じて、−Q1により置換され得；
【００９６】
【化２１】

【００９７】
Ar3は、フェニル環、５員のヘテロ芳香環、および６員のヘテロ芳香環からなる群（set）から選択される環式基であり、該ヘテロ芳香環は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択した１個〜３個のヘテロ原子基を含有し、該環式基は、必要に応じて、＝O、−OH、ハロゲン、パーフルオロC1-3アルキルまたは−CO2Hにより、単一または複数で置換されており；各Q1は、独立して、以下からなる群から選択され；−Ar1−R9、−T1−R9、および−（CH2）1,2,3−T1−R9である；但し、−Ar1が、１個またはそれ以上のさらなる−Ar1基を含有するQ1基で置換されている場合、該さらなる−Ar1基は、Q1で置換されておらず；各Xは、独立して、＝N−および＝CH−からなる群から選択され；各X2は、独立して、−O−、−CH2−、−NH−、−S−、−SO−および−SO2からなる群から選択され；各X3は、独立して、−CH2−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され；各X4は、独立して、−CH2-および−NH−からなる群から選択され；各X5は、独立して、
【００９８】
【化２２】

【００９９】
からなる群から選択され；X6は、CHまたはNである、但し、X6が、このR1基で示される（o）内のNであり、かつX5がCHであり、そしてX2がCH2である場合、このR1基で示される（o）の環は、Qで置換されるかまたはベンゼン環に縮合されていなければならず；各Yは、独立して、−O−および−S−からなる群から選択され；各Zは、独立して、COまたはSO2であり；各ａは、独立して、０または１であり；各ｃは、独立して、１または２であり；各ｄは、独立して、０、１または２であり；そして各ｅは、独立して、０、１、２または３である。本発明の他の実施態様（B）のICEインヒビターには、式αのものがある：
【０１００】
【化２３】

【０１０１】
ここで、X1は、−CHであり；ｇは、０または１であり；各Jは、独立して、−H、−OHおよび−Fからなる群から選択され、但し、第一および第二のJがCと結合し、かつ該第一のJが−OHである場合、該第二のJは、−Hであり；ｍは、０、１または２であり；Tは、−OH、−CO−CO2H、−CO2H、または−CO2Hに対するいずれかの生体等配性置換であり；R1は、次式からなる群から選択され、ここで、任意の環は、任意の炭素にてQ1により、任意の窒素にてR5により、または任意の原子にて＝O、−OH、−CO2Hまたはハロゲンによって、単一または複数で必要に応じて置換され得、任意の飽和環は、必要に応じて、１個または２個の結合において、不飽和であり得；ここで、R1（e）およびR1（y）は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合されており；
【０１０２】
【化２４】

【０１０３】
【化２５】

【０１０４】
【化２６】

【０１０５】

【０１０６】
R20は以下からなる群から選択される：
【０１０７】
【化２７】

【０１０８】
【化２８】

【０１０９】
【化２９】

【０１１０】
ここで、各環Cは、独立して、ベンゾ、ピリド、チエノ、ピロロ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、ピリミド、イミダゾロ、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され；R3は、−CN、−CH＝CH−R9、−CH＝N−O−R9、−（CH2）1-3−T1−R9、−CJ2−R9、−CO−R13、または
【０１１１】
【化３０】

【０１１２】
各R4は、独立して、以下からなる群から選択され：−H、−Ar1、−R9、−T1−R9、および
【０１１３】
【化３１】

【０１１４】
各T1は独立して以下からなる群から選択される：
【０１１５】
【化３２】

【０１１６】
各R5は独立して、以下からなる群から選択される：
【０１１７】
【化３３】

【０１１８】
【化３４】

【０１１９】
R6およびR7は、一緒になって、−O−、−S−または−NH−を含有する飽和４員〜８員の炭素環式環または複素環を形成するか、あるいはR7は、−Hであり、そしてR6は、以下：−H、−Ar1−R9、−（CH2）1,2,3−T1−R9、またはα−アミノ酸側鎖残基である；各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OH、−Fまたは＝Oにより、単一または複数で置換されており、そして必要に応じて、１個または２個のAr1基で置換されており；各R10は、独立して、−HまたはC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択され；各R13は、独立して、−Ar2、−R4および
【０１２０】
【化３５】

【０１２１】
からなる群から選択され；各Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個との間の環を含有するアリール基；３個と15個との間の炭素原子および１個と３個との間の環を含有するシクロアルキル基；ならびに５個と15個との間の環原子、および１個と３個との間の環を含有する複素環式基からなる群から選択され、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合しており、そして該複素環は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、該環式基は、必要に応じて、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキル、

【０１２２】
または−Q1により、単一または複数で置換されており；各Ar2は、独立して、以下の基から選択され、ここで、いずれかの環は、必要に応じて、−Q1および−Q2により単一または複数で置換され得：
【０１２３】
【化３６】

【０１２４】
各Q1は、独立して、以下からなる群から選択され；−Ar1−O−Ar1−R9、−T1−R9、および−（CH2）1,2,3−T1−R9；各Q2は、独立して、−OH、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、および
【０１２５】
【化３７】

【０１２６】
からなる群から選択され；但し、−Ar1が、１個またはそれ以上のさらなる−Ar1基を含有するQ1基で置換されている場合、該さらなる−Ar1基は、Q1で置換されておらず；各Xは、独立して、＝N−および＝CH−からなる群から選択され；各X2は、独立して、−O−、−CH2−、−NH−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され；各X3は、独立して、−CH2−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択され；各X4は、独立して、−CH2−および−NH−からなる群から選択され；各X5は、独立して、
【０１２７】
【化３８】

【０１２８】
からなる群から選択され；X6は、CHまたはNである、但し、X6が、このR1基で示される（o）内のNであり、そしてX5がCHであり、そしてX2がCH2である場合、このR1基で示される（o）の環は、Qで置換されるかまたはベンゼン環に縮合されていなければならず；各Yは、独立して、−O−および−S−からなる群から選択され；各Zは、独立して、COまたはSO2であり；各aは、独立して、０または１であり；各ｃは、独立して、１または２であり；各ｄは、独立して、０、１または２であり；各ｅは、独立して、０、１、２または３であり；但し、R1が（f）であり、R6がα−アミノ酸側鎖残基であり、そしてR7が−Hの場合、（aa1）および（aa2）は、Q1で置換されていなければならず；また、但し、R1が（o）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、R6がα−アミノ酸側鎖残基であり、R7が−Hであり、X2が−CH2−であり、X5が、
【０１２９】
【化３９】

【０１３０】
であり、X6が、
【０１３１】
【化４０】

【０１３２】
であり、そしてR3が、
【０１３３】
【化４１】

【０１３４】
または−CO−R13であって、ここで、R13が、−CH2−O−CO−Ar1、−CH2−S−CO−Ar1、−CH2−O−Ar1、−CH2−S−Ar1、または−R4であって、ここで、−R4が−Hの場合、R1（o）基の環は、Q1で置換されているか、またはベンゼン環に縮合されていなければならず；但し、R1が（w）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hまたは−CO−NH−OHであり、X2が０であり、R5がベンジルオキシカルボニルであり、そして環Cがベンゾのである場合、R3は、−CO−R13であり得ず、ここで：R13は、−CH2−O−Ar1であり、そしてAr1は、1−フェニル-3-クロロまたは3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルであるか；または、R13は、−CH2−O−CO−Ar1であり、そしてAr1は、2,6-ジクロロフェニルである；実施態様AおよびBに対する好ましい形態のR1基（a）は、以下である：
【０１３５】
【化４２】

【０１３６】
好ましい形態のR1基（b）は以下である：
【０１３７】
【化４３】

【０１３８】
好ましい形態のR1基（c）は以下である：
【０１３９】
【化４４】

【０１４０】
但し、R1が（c1）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hであり、XがNであり、R5がベンジルオキシカルボニルであり、そしてR6が−Hの場合、R3は、−CO−R13であり得ず、ここでR13は、−CH2−O−Ar1であり、そしてAr1は、クロロ置換された1-フェニル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルであるか、または、R13は、−CH2−O−CO−Ar1であり、そしてAr1は、2,6-ジクロロフェニルであり、そして、この骨格環の２位は、パラフルオロフェニルで置換されている；好ましい形態のR1基（d）は、以下である：
【０１４１】
【化４５】

【０１４２】
好ましい形態のR1基（e）は以下である：
【０１４３】
【化４６】

【０１４４】
【化４７】

【０１４５】
これは必要に応じてベンゾ縮合されている；
【０１４６】
【化４８】

【０１４７】

【０１４８】
但し、R1が（e4）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hであり、R5がベンジルオキシカルボニルであり、そしてｃが１の場合、R3は−CO−R13であり得ず、ここでR13は、−CH2−O−Ar1であり、そしてAr1は、1-フェニル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルであって、このフェニルは、必要に応じて、塩素原子で置換されているか、または、R13は、−CH2−O−CO−Ar1であり、そしてAr1は、2,6-ジクロロフェニルであり、この骨格環の２位は、パラフルオロフェニルで置換されており；また、但し、R1が（e7）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hまたは−CO−NH−OHであり、R5がアミノ酸側鎖残基のN原子に対する保護基であり、そして各ｃが１の場合、R3は、−CO−R13であり得ず、ここで、R13は、以下であり：
【０１４９】
【化４９】

【０１５０】
好ましい形態のR1基（g）は以下である：
【０１５１】
【化５０】

【０１５２】
好ましい形態のR1基（h）は以下である：
【０１５３】
【化５１】

【０１５４】
好ましい形態のR1基（i）は以下である：
【０１５５】
【化５２】

【０１５６】

【０１５７】
好ましい形態のR1基（j）は以下である：
【０１５８】
【化５３】

【０１５９】
好ましい形態のR1基（k）は以下である：
【０１６０】
【化５４】

【０１６１】
【化５５】

【０１６２】
好ましい形態のR1基（l）は、以下である：
【０１６３】
【化５６】

【０１６４】

【０１６５】
好ましい形態のR1基（m）は、以下である：
【０１６６】
【化５７】

【０１６７】
好ましい形態のR1基（n）は、以下である：
【０１６８】
【化５８】

【０１６９】

【０１７０】
好ましい形態のR1基（o）は、以下である：
【０１７１】
【化５９】

【０１７２】

【０１７３】
好ましい形態のR1基（o）の実施態様Bは、以下である：
【０１７４】
【化６０】

【０１７５】
ここでX2は、−O−,−S−,−SO2−またはNH−である。実施態様AおよびBについて、好ましい形態のR1基（p）は、以下である：
【０１７６】
【化６１】

【０１７７】
好ましい形態のR1基（q）は、以下である：
【０１７８】
【化６２】

【０１７９】
好ましい形態のR1基（r）は、以下である：
【０１８０】
【化６３】

【０１８１】
【化６４】

【０１８２】
好ましい形態のR1基（s）は、以下である：
【０１８３】
【化６５】

【０１８４】
好ましい形態のR1基（t）は、以下である：
【０１８５】
【化６６】

【０１８６】
好ましい形態のR1基（v）は、以下である：
【０１８７】
【化６７】

【０１８８】
実施態様Bの好ましい形態のR1基（w）は、以下である：
【０１８９】
【化６８】

【０１９０】
ここで、X2は、−O−、−S−、−SO2−または−NH−である。本発明の実施態様AおよびBの好ましい化合物は、式αを使用するものであり、ここで、X1は、CHである；ｇは、０である；Jは、−Hである；ｍは、０または１であり、Tは、−Ar3、−CO−CO2H、−CO2H、または−CO2Hに対するいずれかの生体等配性置換であるか、またはｍは、１または２であり、Tは、−OH、−CF3または−CO2Hである；さらに好ましくは、ｍは１であり、Tは−CO2Hである；R1は、
【０１９１】
【化６９】

【０１９２】
である；R20は、
【０１９３】
【化７０】

【０１９４】
である；ここで、環Cは、ベンゾである；R3は、
【０１９５】
【化７１】

【０１９６】
であり、最も好ましくは、R3は、以下の1）、2）または3）のいずれか１つである：1）−CO−Ar2、2）−CO−R9であって、ここで、R9は、２個のAr1基またはAr1基、C1-2−Ar1、−Cl、−CH3または−CF3で置換した１個のAr1基で置換したC3-6アルキルであるか、または3）−（CH2）1.2−T1−R9であり、ここで、T1は、−O−または−S−であり、そしてR9は、２個のAr1基またはAr1基、C1-2−Ar1、−Cl、−CH3または−CF3で置換した１個のAr1基で置換したC1-2アルキルである；R4は、−Hまたは−R9である；T1は、
【０１９７】
【化７２】

【０１９８】
である；R1が（a）、（b）、（k）または（m）のとき、R5は、好ましくは、−Ar1またはC1-4−Ar1である；R1が（c）、（e）、（f）、（o）または（r）のとき、R5は、好ましくは、−SO2−Ar1、−SO2−R9または−CO−C1-4−Ar1である；R7は、−Hであり、そしてR6は、C1-4−Ar1である；R10は、−HまたはC1-3の直鎖または分枝鎖のアルキル基である；R13は、−Ar2である；Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、2-インダニルまたはインドリルである；Ar2は、好ましくは、−Ar1または−C1-4−Ar1で置換されている；Ar3は、フェニル、チオフェン、チアゾール、ピリジンまたはオキサゾールである；そしてQ1は、−R9または−（CH2）1,2−T1−（CH2）1-3−Ar1であり、ここで、T1は、−O−または−S−である。この一部継続出願に関連して、現在では、式αを使用する本発明の実施態様Bの化合物が好ましい。ここで：X1は、−CHである；ｇは、０である；Jは、−Hである；ｍは、０または１であり、Tは、−CO−CO2H、または−CO2Hに対するいずれかの生体等配性置換であるか、またはｍは、１であり、Tは、−CO2Hである；R1は、次式からなる群から選択され、ここで、いずれかの環は、いずれかの炭素にてQ1により、いずれかの窒素にてR5により、またはいずれかの原子にて＝O、−OH、−CO2Hまたはハロゲンによって、単一または複数で置換されていてもよく、ここで、（e）は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合されている；
【０１９９】
【化７３】

【０２００】
【化７４】

【０２０１】
R20は、
【０２０２】
【化７５】

【０２０３】
であり、そしてｃは、１である；環Cは、必要に応じて、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−Cl、−Fまたは−CF3で置換したベンゾである；R3は、
【０２０４】
【化７６】

【０２０５】
であり、さらに好ましくは、R3は、以下の1）、2）または3）のいずれか１つである：1）−CO−Ar2；2）−CO−R9であって、ここで、R9は、Ar1基で置換したC1-5アルキルである；または3）−CH2−T1−R9であり、ここで、Tlは、−O−または−S−であり、そしてR9は、１個のAr1基で置換したC1-2アルキルである；R4は、−Hまたは−R9である；T1は、
【０２０６】
【化７７】

【０２０７】
である；ここで、R1が（a）または（b）のとき、R5は、好ましくは、−Hであり、そしてR1が（c）、（e）、（f）、（o）、（r）、（w）、（x）または（y）のとき、R5は、好ましくは、以下である：
【０２０８】
【化７８】

【０２０９】
R7は、−Hであり、そしてR6は、以下である：
【０２１０】
【化７９】

【０２１１】
R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、＝Oで置換されており、そして必要に応じて、−Ar1基で置換されている；R10は、−H、またはC1-3の直鎖または分枝鎖のアルキル基である；R13は、以下である：
【０２１２】
【化８０】

【０２１３】
さらに好ましくは、−Ar2は、（hh）であり、（hh）は、必要に応じて、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−NH−C1-6アルキル、−N−（C1-6アルキル）2、−S−C1-6アルキル、−Cl、−F、−CF3、または
【０２１４】
【化８１】

【０２１５】
で単一または複数で置換されている；Ar1は、必要に応じてフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、2-インダニル、またはインドリルであり、これは、−O−C1-3アルキル、−NH−C1-3アルキル、−N−（C1-3アルキル）2、−Cl、−F、−CF3、−C1-3アルキル、または
【０２１６】
【化８２】

【０２１７】
で単一または複数で置換されている；好ましくは、Ar2は、以下である：
【０２１８】
【化８３】

【０２１９】
各Xは、独立して、＝N−および＝CH−からなる群から選択される；各X2は、独立して、−O−、−CH2−、−NH−、−S−、−SO−および−SO2−からなる群から選択される；各X5は、独立して、
【０２２０】
【化８４】

【０２２１】
からなる群から選択される；X6は、
【０２２２】
【化８５】

【０２２３】
である；そしてZは、C＝Oである；但し、R1が（f）であり、R6がα−アミノ酸側鎖残基であり、そしてR7が−Hのとき、（aa1）および（aa2）は、Q1で置換されていなければならない；但し、R1が（o）であり、ｇが0であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、R6がα−アミノ酸側鎖残基であり、R7が−Hであり、X2が−CH2−であり、X5が、
【０２２４】
【化８６】

【０２２５】
であり、X6が、
【０２２６】
【化８７】

【０２２７】
であり、そしてR3が、
【０２２８】
【化８８】

【０２２９】
または−CO−R13であって、ここで、R13が、
【０２３０】
【化８９】

【０２３１】
または−R4であって、ここで、−R4が−Hのとき、R1（o）基の環は、Q1で置換されているか、またはベンゼン環に縮合されていなければならない；但し、R1が（w）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hであり、X2がOであり、R5がベンジルオキシカルボニルであり、そして環Cがベンゾのとき、R3は、−CO−R13であり得ず、R13は、−CH2−O−Ar1であり、Ar1は、1-フェニル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルであり、ここで、このフェニルは、必要に応じて、塩素原子で置換されている；または、そのとき、R13は、−CH2−O−CO−Ar1であり、ここで、Ar1は、2,6-ジクロロフェニルである。好ましい形態のR13は、−CH2−O−R9であり、ここで、R9は、必要に応じて、＝Oで置換しかつ、必要に応じて、−Ar1で置換したC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基である；他の好ましい形態のR13は、−CH2−S−R9であり、ここで、R9は、必要に応じて、Ar1で置換したC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基である；他の好ましい形態のR13は、CH2−O−R9であり、ここで、R9は、必要に応じて、Ar1で置換したC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基である；他の形態のR13は、Hである。さらに好ましい形態のR1基（a）は、以下である：
【０２３２】
【化９０】

【０２３３】
これは、必要に応じて、Q1で置換され、ここで、R5は、−Hである；R7は、−Hである；そしてZは、C＝Oである；さらに好ましい形態のR1基（b）は、以下である：
【０２３４】
【化９１】

【０２３５】
これは、必要に応じて、Q1で置換され、ここで、R5は、−Hである；R7は、−Hである；そしてZは、C＝Oである；さらに好ましい形態のR1基（c）は、以下である：
【０２３６】
【化９２】

【０２３７】
但し、R1が（c1）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hであり、XがNであり、R5がベンジルオキシカルボニルであり、そしてR6が−Hのとき、R3は、−CO−R13であり得ず、R13は、−CH2−O−Ar1であり、Ar1は、1-フェニル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルであり、ここで、このフェニルは、必要に応じて、塩素原子で置換されているか、または、そのとき、R13は、−CH2−O−CO−Ar1であり、ここでAr1は、2,6-ジクロロフェニルであり、ここで、この骨格環の２位は、パラフルオロフェニルで置換されている；より好ましい形態のR1基（e）は、以下である：
【０２３８】
【化９３】

【０２３９】
ここで、ｃは、２である；ならびに
【０２４０】
【化９４】

【０２４１】
これは、必要に応じて、ベンゼン環に縮合されており、ここで、ｃは、１または２である；但し、R1が（e4）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2Hであり、R5がベンジルオキシカルボニルであり、そしてｃが１のとき、R3は−CO−R13であり得ず、そのとき、R13は、−CH2−O−Ar1であり、Ar1は、1-フェニル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-イルであって、ここで、このフェニルは、必要に応じて、塩素原子で置換されているか、または、そのとき、R13は、−CH2−O−CO−Ar1であり、ここでAr1は、2,6-ジクロロフェニルであり、ここで、この骨格環の２位は、パラフルオロフェニルで置換されている；また、但し、R1が（e7）であり、ｇが０であり、Jが−Hであり、ｍが１であり、Tが−CO2H、−CO−NH−OH、または−CO2Hに対する生体等配性置換であり、R5がα−アミノ酸側鎖残基のN原子に対する保護基であり、そして各ｃが１のとき、R3は、−CO−R13であり得ず、このとき、R13は、以下である：
【０２４２】
【化９５】

【０２４３】
さらに好ましい形態のR1基（f）は、
【０２４４】
【化９６】

【０２４５】
である；さらに好ましい形態のR1基（g）は、以下である：
【０２４６】
【化９７】

【０２４７】
ここで、R20は、必要に応じて、Q1で単一または複数で置換した（aa1）である；そしてZは、C＝Oである；さらに好ましい形態のR1基（h）は、以下である：
【０２４８】
【化９８】

【０２４９】
ここで、R20は、必要に応じて、Q1で単一または複数で置換した（aa1）である；そしてZは、C＝Oである；さらに好ましい形態のR1基（o）は、以下である
【０２５０】
【化９９】

【０２５１】
ここで、ｄは、１または２である；および
【０２５２】
【化１００】

【０２５３】
さらに好ましい形態のR1基（r）は、以下である：
【０２５４】
【化１０１】

【０２５５】
これは、必要に応じて、Q1で置換されている；さらに好ましい形態のR1基（w）は、以下である：
【０２５６】
【化１０２】

【０２５７】
ここで、X2は、以下である：
【０２５８】
【化１０３】

【０２５９】
X2が−N−のとき、これは、必要に応じて、X2にて、R5またはQで置換されている；そして環Cは、−C1-3アルキル、−O−C1-3アルキル、−Cl、−Fまたは−CF3で置換したベンゾである。R1が以下のとき：
【０２６０】
【化１０４】

【０２６１】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２６２】
【化１０５】

【０２６３】
本発明の実施態様Bの好ましい化合物は、式αを使用し、ここで、R1は、以下である：
【０２６４】
【化１０６】

【０２６５】
本実施態様の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２６６】
【化１０７】

【０２６７】
【化１０８】

【０２６８】
【化１０９】

【０２６９】
R1が、以下のとき：
【０２７０】
【化１１０】

【０２７１】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２７２】
【化１１１】

【０２７３】
本発明の実施態様Bの好ましい化合物は、式αを使用し、ここで、R1は、以下である：
【０２７４】
【化１１２】

【０２７５】
ｃは、２である；ｍは、１である；Tは、−CO2Hである；そしてR3は、−CO−R13である。本実施態様の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２７６】
【化１１３】

【０２７７】
【化１１４】

【０２７８】
R1が、以下のとき：
【０２７９】
【化１１５】

【０２８０】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２８１】
【化１１６】

【０２８２】
【化１１７】

【０２８３】
R1が、以下のとき：
【０２８４】
【化１１８】

【０２８５】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２８６】
【化１１９】

【０２８７】
【化１２０】

【０２８８】
R1が、以下のとき：
【０２８９】
【化１２１】

【０２９０】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２９１】
【化１２２】

【０２９２】
本発明の実施態様Bの好ましい化合物は、式αを使用し、ここで、R1は、以下である：
【０２９３】
【化１２３】

【０２９４】
X2は、−NH−である；ｍは、１である；Tは、−CO2Hである；そしてR3は、−CO−R13である。本実施態様の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２９５】
【化１２４】

【０２９６】
R1が、以下のとき：
【０２９７】
【化１２５】

【０２９８】
【化１２６】

【０２９９】
これは、必要に応じて、Q1で置換されている；本発明の実施態様Bの好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３００】
【化１２７】

【０３０１】
R1が、以下のとき：
【０３０２】
【化１２８】

【０３０３】
本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３０４】
【化１２９】

【０３０５】
【化１３０】

【０３０６】
本発明の他の実施態様（C）のICEインヒビターは、式σにより表わされる：
【０３０７】
【化１３１】

【０３０８】
ここで、この環は、必要に応じて、１個またはそれ以上のR基、好ましくは、０個、１個または２個のR基で置換されている；ここで、R1は、R5−（A）p−である；R5は、以下からなる群から選択される：
【０３０９】
【化１３２】

【０３１０】
【化１３３】

【０３１１】
各Aは、独立して、いずれかのα−アミノ酸からなる群から選択される；ｐは、０、１、２、３または４である；Yは、以下である：
【０３１２】
【化１３４】

【０３１３】
Rは、以下である：
【０３１４】
【化１３５】

【０３１５】
各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OH、−Fまたは＝Oにより、単一または複数で置換され、そして必要に応じて、１個または２個のAr1基で置換されている；各R10は、独立して、−HまたはC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択される；各T1は、独立して、以下からなる群から選択される：
【０３１６】
【化１３６】

【０３１７】
各Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するアリール基、３個と15個の間の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基、および５個と15個の間の環原子および１個と３個の間の環を含有する複素環基からなる群から選択される環状基であり、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合しており、そして該複素環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択した、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、該環状基は、必要に応じて、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−Ｉ、−NO2、−CN、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキル、
【０３１８】
【化１３７】

【０３１９】
または−Q1により、単一または複数で置換されている；各Q1は、独立して、以下からなる群から選択される；
【０３２０】
【化１３８】

【０３２１】
各Q2は、独立して、−OH、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、および
【０３２２】
【化１３９】

【０３２３】
からなる群から選択される；但し、−Ar1が、１個またはそれ以上の別の−Ar1基を含有するQ1基で置換されているとき、該別の−Ar1基は、Q1で置換されていない。本発明の実施態様Cの好ましい化合物には、以下が包含されるが、これらに限定されない：
【０３２４】
【化１４０】

【０３２５】
【化１４１】

【０３２６】
本発明の実施態様Cの好ましい化合物には、また、各Aが、独立して、以下のα−アミノ酸からなる群から選択されるものがある：アラニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、プロリン、チロシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、メチオニン、ホモプロリン、3-（2-チエニル）アラニンおよび3-（3-チエニル）アラニン。本発明の他の実施態様（D）のICEインヒビターは、次式πにより表わされる：
【０３２７】
【化１４２】

【０３２８】
ここで、R1は、R5−（A）p−である；各T1は、独立して、以下からなる群から選択される：
【０３２９】
【化１４３】

【０３３０】
R5は、以下からなる群から選択される：
【０３３１】
【化１４４】

【０３３２】
各Aは、独立して、いずれかのα−アミノ酸からなる群から選択される；ｐは、０、１、２、３または４である；各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OHまたは−Fにより、単一または複数で置換され、そして必要に応じて、Ar1基で置換されている；各R10は、独立して、−HまたはC1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択される；Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するアリール基、３個と15個の間の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基、および５個と15個の間の環原子および１個と３個の間の環を含有する複素環基からなる群から選択される環状基であり、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合しており、そして該複素環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択した、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、該環状基は、必要に応じて、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−Ｉ、−NO2、−CH、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキル、または
【０３３３】
【化１４５】

【０３３４】
−R9、または−T1−R9により、単一または複数で置換されている；本発明の実施態様Dの好ましい化合物には、R9がC1-4の直鎖または分枝鎖のアルキルであるものがあり、このアルキルはAr1で置換され、Ar1はフェニルである。本発明の実施態様Dの好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３３５】
【化１４６】

【０３３６】
【化１４７】

【０３３７】
本発明の実施態様Dの好ましい化合物には、また、Aが、独立して、以下のα−アミノ酸からなる群から選択されるものがある：アラニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、プロリン、チロシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、メチオニン、ホモプロリン、3-（2-チエニル）アラニンおよび3-（3-チエニル）アラニン。本発明の他の実施態様（E）のICEインヒビターは、次式νにより表わされる：
【０３３８】
【化１４８】

【０３３９】
ここで、ｍは、０、１または２である；Tは、−CO2H、または−CO2Hに対するいずれかの生体等配性置換である；R3は、以下である：
【０３４０】
【化１４９】

【０３４１】
R5は、以下からなる群から選択される：
【０３４２】
【化１５０】

【０３４３】
【化１５１】

【０３４４】
各Aは、独立して、いずれかのα−アミノ酸からなる群から選択される；ｐは、２または３である；各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OH、−Fまたは＝Oにより、単一または複数で置換されており、そして必要に応じて、１個のAr1基で置換されている；各T1は、独立して、以下からなる群から選択される：
【０３４５】
【化１５２】

【０３４６】
各R10は、独立して、−Hまたは−C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択される；各R13は、独立して、H、R9、Ar2およびCH2T1R9からなる群から選択される；各Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するアリール基、３個と15個の間の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基、および５個と15個の間の環原子および１個と３個の間の環を含有する複素環基からなる群から選択される環状環であり、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合しており、そして該複素環は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択した、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、該環状基は、必要に応じて、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−Ｉ、−NO2、−CN、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキル、または
【０３４７】
【化１５３】

【０３４８】
または−Q1により、単一または複数で置換されている；各Ar2は、独立して、以下の基から選択され、ここで、いずれかの環は、必要に応じて、−Q1および−Q2により単一または複数で置換されていてもよい；
【０３４９】
【化１５４】

【０３５０】
ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、ＹはＯまたはＳであり、
各Q1は、独立して、以下からなる群から選択される；
【０３５１】
【化１５５】

【０３５２】
各Q2は、独立して、−OH、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−Ｉ、−NO2、−CN、−CF3、および
【０３５３】
【化１５６】

【０３５４】
からなる群から選択される；但し、−Ar1が、１個またはそれ以上の別の−Ar1基を含有するQ1基で置換されているとき、該別の−Ar1基は、Q1で置換されていない；本発明の実施態様Eの好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３５５】
【化１５７】

【０３５６】
【化１５８】

【０３５７】
本発明の実施態様Eの好ましい化合物には、また、Aが、独立して、以下のα−アミノ酸からなる群から選択されるものがある：アラニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、プロリン、チロシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、メチオニン、ホモプロリン、3-（2-チエニル）アラニンおよび3-（3-チエニル）アラニン。本発明の他の実施態様（F）のICEインヒビターは、次式δにより表わされる：
【０３５８】
【化１５９】

【０３５９】
ここで、R1は、R5−（A）p−である；R5は、以下からなる群から選択される：
【０３６０】
【化１６０】

【０３６１】
各Aは、独立して、いずれかのα−アミノ酸からなる群から選択される；ｐは、０、１、２、３または４である；各R9は、C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、これは、必要に応じて、−OH、−Fまたは＝Oにより、単一または複数で置換されており、そして必要に応じて、１個のAr1基で置換されている；各R10は、独立して、−Hまたは−C1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群から選択される；各T1は、独立して、以下からなる群から選択される：
【０３６２】
【化１６１】

【０３６３】
各Ar1は、独立して、６個、10個、12個または14個の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するアリール基、３個と15個の間の炭素原子および１個と３個の間の環を含有するシクロアルキル基、および５個と15個の間の環原子および１個と３個の間の環を含有する複素環基からなる群から選択される環状基であり、該シクロアルキル基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合しており、そして該複素環基は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、＝N−および−NH−から選択した、少なくとも１個のヘテロ原子基を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の二重結合を含有し、該複素環基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の芳香環を含有し、該環状基は、必要に応じて、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−Ｉ、−NO2、−CN、＝O、−OH、パーフルオロC1-3アルキル、
【０３６４】
【化１６２】

【０３６５】
または−Q1により、単一または複数で置換されている；各Ar2は、独立して、以下の基から選択され、ここで、いずれかの環は、必要に応じて、−Q1および−Q2により単一または複数で置換されていてもよい；
【０３６６】
【化１６３】

【０３６７】
各Q1は、独立して、以下からなる群から選択される；
【０３６８】
【化１６４】

【０３６９】
各Q2は、独立して、−OH、−NH2、−CO2H、−Cl、−F、−Br、−I、−NO2、−CN、−CF3、および
【０３７０】
【化１６５】

【０３７１】
からなる群から選択される；但し、−Ar1が、１個またはそれ以上の別の−Ar1基を含有するQ1基で置換されているとき、該別の−Ar1基は、Q1で置換されていない；各Xは、独立して、＝N−および＝CH−からなる群から選択される；各Yは、独立して、−O−、−S−および−NHからなる群から選択される；本発明の実施態様Fの好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない；
【０３７２】
【化１６６】

【０３７３】
【化１６７】

【０３７４】
本発明の実施態様Fの好ましい化合物には、また、Aが、独立して、以下のα−アミノ酸からなる群から選択されるものがある：アラニン、ヒスチジン、リジン、フェニルアラニン、プロリン、チロシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、メチオニン、ホモプロリン、3-（2-チエニル）アラニンおよび3-（3-チエニル）アラニン。約700ダルトン未満かまたはそれに等しい分子量、さらに好ましくは、約400ダルトンと600ダルトンとの間の分子量を有する本発明の化合物が、好ましい。これらの好ましい化合物は、経口投与すると、患者の血流により、容易に吸収され得る。この経口投与を利用できることにより、このような化合物は、ＩL-1が媒介する疾患に対する経口的な投与による治療および予防処方に優れた試薬となる。本発明のICEインヒビターは、通常の技術を用いて、合成できる。有利なことには、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から、うまく合成される。本発明の化合物は、周知の最も容易に合成されるICEインヒビターに入る。以前に記載されたICEインヒビターは、しばしば、４個またはそれ以上のキラル中心および多数のペプチド結合を含有する。本発明の化合物が比較的に容易に合成できることは、これらの化合物を大規模に生産する際に、極めて有利となる。本発明の化合物は、溶媒の選択、pH、および当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。このような形態のこれらの化合物の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（特に、R3にアルデヒド基またはケトン基を含有し、Tに、カルボン酸基を含有するもの）は、以下に描写するように、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得る：
【０３７５】
【化１６８】

【０３７６】
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態またはアセタール形態をとり得る：
【０３７７】
【化１６９】

【０３７８】
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性体形態を包含し得ることを理解すべきである。このような形態のこれらの化合物の全ては、明らかに、本発明に包含される。
【０３７９】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な機能化により、変性できることを理解すべきである。このような変性は、当該技術分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注射による投与をするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望化合物が患者の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態およびヒドラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のR3基で生じる。
【０３８０】
本発明の化合物は、ICEに対する優れた配位子である。従って、これらの化合物は、IL-1が媒介する疾患で起こる事象（例えば、前駆体ＩL-1βの成熟ＩL-1βへの転化）を標的して阻害でき、それにより、炎症性疾患、自己免疫疾患および神経性変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的し阻害できる。例えば、本発明の化合物は、ICEを阻害することにより前駆体ＩL-1βの成熟ＩL-1βへの転化を阻害する。ICEは、成熟ＩL-1の生成に必須なために、この酵素の阻害は、成熟ＩL-1の生成を阻害することにより、ＩL-1が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）の開始を効果的に妨害する。それゆえ、ＩL-1β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、ＩL-1インヒビターとして、効果的に作用する。
【０３８１】
本発明の化合物は、通常の様式にて、ＩL-1により媒介される疾患の治療に使用できる。このような治療方法、それらの用量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から、当業者により選択され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の程度を弱めるのに効果的な量で、ＩL-1媒介疾患を罹っている患者に対し投与するための薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせてもよい。
【０３８２】
他方、本発明の化合物は、長時間にわたって、ＩL-1が媒介する疾患に対し個体を治療するか保護する組成物および方法にて、使用できる。これらの化合物は、これらの組成物にて、薬学的組成物におけるICEインヒビターの通常の利用に一致する様式で、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて使用できる。例えば、本発明の化合物は、通常ワクチンで使用され、ＩL-1が媒介する疾患に対し長期間にわたって個体を保護する予防的有効量で投与される、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせてもよい。
【０３８３】
本発明の化合物はまた、種々のＩL-1が媒介する疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他のICEインヒビターと同時投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、通常の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩL-1β以外のサイトカインの拮抗薬のいずれかと共に使用できる。
【０３８４】
本発明の化合物はまた、ＩL-1が媒介する疾患症候（例えば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩL-2、GM−CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびrEPO）と組み合わせて、またはプロスタグランジンと組み合わせて、投与できる。
【０３８５】
本発明の化合物を、他の試薬との組み合わせ治療において投与するとき、それらは、患者に連続的にまたは同時に投与できる。他方、本発明に従った薬学的組成物または予防組成物は、本発明のICEインヒビターおよび他の治療薬または予防薬の組合せから構成されていてもよい。
【０３８６】
本発明の薬学的組成物は、いずれかの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、本発明のいずれかの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物で使用できる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８７】
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバーを介して、投与できる。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性で薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。本明細書で使用する非経口的との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
【０３８８】
この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形態であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween80）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの不揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Pharmacopeia.Helvticaまたは類似のアルコール）を含有し得る。
【０３８９】
本発明の薬学的組成物は、いずれかの経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口的に投与できる。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与するとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料および/または着香剤および/または着色剤を添加してもよい。
【０３９０】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で、投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９１】
所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油（whitepetroleum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール（cetearyl）アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座剤製剤により、または適切な浣腸製剤にて、下部腸管に局所的に適用できる。局所的な経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０３９２】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、薬学的処方の当該技術分野で公知の技術に従って、調製され、生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【０３９３】
本発明の化合物により治療または予防できるＩL-1媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫疾患および神経性変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。治療または予防できる炎症性疾患には、例えば、敗血症性ショック、敗血症、および成人呼吸困難症候群が挙げられるが、これらに限定されない。標的の自己免疫疾患には、例えば、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インシュリン依存性糖尿病メリタス、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症および多発性硬化症が挙げられる。また、標的の神経性変性疾患には、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および一次側索硬化症が挙げられる。本発明のICEインヒビターはまた、創傷の治癒を促進するために使用できる。また、本発明のICEインヒビターは、感染症を治療するのに使用できる。
【０３９４】
本発明は、ＩL-1が媒介する疾患を予防し治療するために、本明細書で開示の化合物を使用することに焦点をあてているものの、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのインヒビターとして、使用できる。
【０３９５】
本発明の化合物はまた、ICEまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解を阻止するために使用できるか、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質として、安定な樹脂に結合できる。市販のシステインプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０３９６】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０３９７】
実施例１以下の実施例は、本発明を具体化する薬剤設計の工程を説明する。
工程１） ICEの２個の水素結合部分（ここでは、Arg-341のバックボーンC＝OおよびN−Hである）を選択する。
工程２）骨格（ここでは、ピリドン誘導体である）を選択し、この骨格の水素結合部分が、工程１で選択した水素結合部分と適切な水素結合を形成できることを確認する。この確認は、ICEの活性部位の環境における骨格断片を最小にする分子力学技術を用いることにより、行う。
【０３９８】
【化１７０】

【０３９９】
工程３）次の標的としての疎水性ポケット（ここでは、S2である）および疎水性部分（ここでは、ベンゼンである）を選択する。実質的な疎水性の重なりが確実に得られるように、このS2ポケット内のベンゼン基を最小にする。
【０４００】
【化１７１】

【０４０１】
工程４）次の標的としての他の疎水性ポケット（ここでは、S4である）および疎水性部分（ここでは、ベンゼンである）を選択する。実質的な疎水性の重なりが確実に得られるように、このS4ポケット内のベンゼン基を最小にする。
【０４０２】
【化１７２】

【０４０３】
工程５）このS1極性ポケットを、電気陰性部分（ここでは、アスパラギン酸により提供されるカルボキシレート側鎖であり、そのC−末端は、アルデヒドに還元されている）で満たす。このカルボキシレート側鎖が、このS1極性ポケットとの好ましい静電的な相互作用を確実に保持するように最小化する。
【０４０４】
【化１７３】

【０４０５】
工程６）好ましくは、化学的に合理的な構造に一致する最小数の結合を用いて、この骨格を、工程３、４および５に由来の部分と結合する。ICEの活性部位にて、全複合分子を最小化する。
【０４０６】
【化１７４】

【０４０７】
工程７） ICEに結合するのに必要な立体配座を有するときの、この分子のエネルギーを評価する。次いで、このエネルギーを最小化し、再び評価する−これは、自由立体配座エネルギーである。可能なインヒビターのICEへの結合のための歪みエルネギーは、この自由立体配座エネルギーと束縛立体配座エネルギーとの差である。この歪みエネルギーは、約10kcal/mol未満であるべきである。この場合、歪みエネルギー10.1kcal/molに対して、この束縛立体配座エネルギーは、−1.6kcal/molであり、この自由立体配座エネルギーは、−11.7kcal/molである。工程８）上記の工程を用いて設計したインヒビターを製造し、150nMのKiを有することを示した。
【０４０８】
実施例２本発明のいくつかの化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数（Ki）およびIC50を求めた。
【０４０９】
1．UV可視基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、スクシニル-Tyr-Val-Ala-Asp-pニトロアニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、L.A.Reiter（Int.J.PeptideProtein Res.43、87〜96（1994年））に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：65μlの緩衝液（10mMトリス、１mM DTT、0.1％ CHAPS @pH8.1）10μlのICE（〜1mOD/分の速度を得るための50nMの最終濃度）５μlのDMSO/インヒビター混合物20μlの400μM基質（80μMの最終濃度）100μlの全反応容量この可視ICEアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートて行う。ここで挙げた順序で、このウェルに、緩衝液、ICEおよびDMSO（もし、インヒビターが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分を全てのウェルに添加した時点から始めて、室温で15分間インキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレートの読みを、37℃でインキュベートするようにセットする。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、37℃で20分間での405〜603nmの発色団（pNA）の放出に従ってモニターする。データの線形適合操作を行い、その速度を、mOD/分で計算する。インヒビターの関与する実験中には、DMSOだけが存在しており、他の実験では、100μlの容量を補うために、緩衝液を用いる。
【０４１０】
2．蛍光性基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、特に、Thornberryら（Nature 356：768〜774（1992年））に従って行ない、この文献に述べてある基質17を用いる。この基質は、以下である：Acetyl-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリン（AMC）。以下の成分を混合する：65μlの緩衝液（10mMトリス、１mM DTT、0.1％CHAPS @pH8.1）10μlのICE（２〜10nMの最終濃度）５μlのDMSO/インヒビター溶液20μlの150μM基質（30μMの最終濃度）100μlの全反応容量このアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートで行う。このウェルに、緩衝液およびICEを添加する。これらの成分を、温度制御したウェルプレートにて、37℃で15分間インキュベートしたままにする。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加することにより、反応を開始し、この反応を、380nmに対する励起波長および460nmの発光波長を用いたAMC蛍光体の放出に従って、@37℃で30分間モニターする。各ウェルに対するデータの線形適合操作を行い、その速度を、秒あたりの蛍光単位で計算する。酵素阻害定数（Ki）または阻害様式（競合的、不競合的または非競合的）の決定については、種々のインヒビター濃度で酵素アッセイにて決定した速度データは、コンピューターで、標準酵素速度式（I.H.Segel、EnzymeKinetics、Wiley-Inte rscienece、1975年を参照）に適合させる。
【０４１１】
3．細胞アッセイ
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）または強化粘着性単核細胞の混合集団を用いた、ＩL-1βアッセイICEによるプレＩL-1βのプロセッシングは、種々の細胞源を用いて、細胞培養物で測定できる。健康な供与者から得たヒトPBMCは、多くの種類の生理学的刺激に対して、インターロイキンおよびサイトカインのスペクトルを生じるリンパ球の亜型細胞および単核細胞の混合集団を与える。PBMCに由来の粘着性の単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン生成の選択研究に対して、正常な単核細胞の強化源を与える。
【０４１２】
実験手順：DMSOまたはエタノール中の試験化合物の一連の初期希釈液を調製し、それぞれ、RPMI-10％FBS培地（これは、２mMのL-グルタミン、10mMのHEPES、50Uの50μg/mlペン/ストレップ（strep）を含有する）に引き続き希釈して、0.4％DMSOおよび0.4％エタノールを含む4x最終試験濃度の薬剤を得る。DMSOの最終濃度は、全ての薬剤希釈液に対して、0.1％である。ICE阻害アッセイで決定した試験化合物の見掛けのKiを含めた濃度滴定は、一般に、一次化合物の選別に用いられる。一般に、５個〜６個の化合物希釈液を試験し、各細胞培養物の上澄み液に対して、二重（duplicate）ELISA測定を用いて、この細胞成分のアッセイを２回行った。
【０４１３】
PBMCの単離およびＩL-1のアッセイ：１パイントのヒト血液から単離した軟層細胞（40〜45mlの最終の血漿プラス細胞を生じる）を、80mlまで培地で希釈し、LeukoPREP分離管（BectonDickinson）に、それぞれ、10mlの細胞懸濁液を入れる。1500〜1800xgでの15分間の遠心分離後、この血漿/培地層を吸引し、次いで、この単各細胞層をパスツールピペットで集め、そして15mlの円錐型遠心管（Corning）に移す。培地を加えて、その容量を15mLとし、300xgで15分間にわたって反転および遠心することにより、穏やかに混合する。このPBMCペレットを小容量の培地に再懸濁し、細胞を数えて、６×106細胞/mlに調整する。
【０４１４】
この細胞アッセイのためには、24ウェルの平底部の細胞組織培養プレート（Cor ning）、0.5mlの試験化合物希釈液および0.5mlのLPS溶液（Sigma#L-3012；完全RPMI培地で調製した20ng/ml溶液；最終LPS濃度は５ng/ml）の各ウェルに、1.0mlの細胞懸濁液を添加する。試験化合物およびLPSの0.5ml添加物は、通常、このウェルの内容物を混合するのに充分である。１実験あたり、３個のコントロール混合物を操作し、それらは、LPSのみ、溶媒ビヒクルコントロールおよび/または別の培地であり、最終培養物の容量を2.0mlに調整する。この細胞培養物を、５％のCO2の存在下にて、37℃で16〜18時間インキュベートする。インキュベーション期間の最終時点で、細胞を取り出し、15mlの円錐型遠心管に移す。200xgでの10分間の遠心分離後、上澄み液を取り出し、1.5mlのイッペンドルフ管に移す。この細胞ペレットは、プレＩL-1β特異抗血清を用いて、ウェスタンブロット法またはELISAにより、細胞質抽出液のプレＩL-1βおよび/または成熟ＩL-1βの含量を生化学評価するために使用し得ることは注目される。
【０４１５】
粘着性の単核細胞の単離：上記のように、PBMCを単離し調製する。まずウェルに培地（1.0ml）を添加し、続いて、このPBMC懸濁液0.5mlを添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、各ウェルから、非粘着性細胞を吸引する。次いで、培地1.0mLと共に、ウェルを穏やかに３回洗浄し、1.0mL培地に最終的に再懸濁させる。このような粘着性細胞の強化により、一般に、１ウェルあたり、2.5〜3.0×105の細胞が生じる。試験化合物、LPSおよび細胞の添加、インキュベーション条件および上澄み液のプロセッシングを、上記のように進行させる。
【０４１６】
ELISA：成熟ＩL-1βの測定用に、Quantikineキット（R&D Systems）を使用した。製造業者の指示に従って、アッセイを行う。PBMCおよび粘着性の単核細胞ポジティブコントロールの両方にて、約１〜３ng/mlの成熟ＩL-1βレベルを認めた。ELISAアッセイは、試験パネルでの上澄み液の最適な希釈液を選択するために、LPSポジティブコントロールに由来の上澄み液の１：５、１：10および１：20希釈液上で行う。
これらの化合物の潜在阻害能力は、IC50値で表わし、これは、このポジティブコントロールと比較して、この上澄み液中に、50％の成熟ＩL-1βが検出されるインヒビター濃度である。指示したアッセイを用いて、化合物AからNについて、以下のKi値およびIC50値を決定した。化合物AからNに対する構造を、この表の次に挙げる。
【０４１７】
【化１７５】

【０４１８】
化合物AからNの構造は、以下である：
【０４１９】
【化１７６】

【０４２０】
【化１７７】

【０４２１】
【化１７８】

【０４２２】
実施例３実施例２の化合物を、以下のようにして合成した。H．N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸工程Ａ．N-（N-t-ブトキシカルボニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフランChapman（Bioorg.& Med.Chem.Lett.1992、2、613〜618）により報告された方法と類似の方法により、N-t-ブトキシカルボニルピペコリン酸（460mg、2.0mmol）およびN-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン（530mg、1.82mmol）の反応を行い、654mgの表題化合物を得た。
【０４２３】
【化１７９】

【０４２４】
工程Ｂ．N-ピペコリル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン N-（N-t-ブトキシカルボニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソ-テトラヒドロフラン（654mg）を、ジクロロメタン中の25％トリフルオロ酢酸１５mlに溶解し、室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、ゴム状の残渣を得た。この残渣をジクロロメタンに溶解し、10％重炭酸ナトリウムで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ベージュ色の固体として、422mgの表題化合物を得た。
【０４２５】
【化１８０】

【０４２６】
工程Ｃ．N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン N-アセチルチロシニルバリン（464mg、1.44mmol）およびN-ピペコリル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン（412mg、1.3mmol）を、各５mlのジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT；210mg、1.56mmol）を添加し、続いて、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC；326mg、1.7mmol）を添加した。18時間撹拌後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、10％硫酸水素ナトリウム、10％重炭酸ナトリウムそして水で洗浄した。その有機層を濃縮して、粗製の固体を得、これを、94：６：１（ジクロロメタン：イソプロパノール：ピリジン）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（SiO2）により精製したところ、表題化合物370mgが得られた。
【０４２７】
【化１８１】

【０４２８】
工程Ｄ．N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸 N-（N-アセチルチロシニルバリニルピペコリル）-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン100mgのメタノール10ml溶液に、炭素上のPd（OH）260mgを添加し、この混合物を、風船によって、水素雰囲気に置いた。この混合物をセライトで濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この粗製の固体をメタノール２mlに溶解し、ジエチルエーテルで粉末化し、表題化合物26mgが得られた。
【０４２９】
【化１８２】

【０４３０】
Hについて報告した方法と類似の方法により、以下の化合物を調製した。J．N-［N-アセチルチロシニルバリニル（4-ヒドロキシプロリニル）］-3-アミノ-4- オキソブタン酸 N-t-ブトキシカルボニルピペコリン酸を、N-t-ブトキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリンに置き換える。L．N-［2-（N-アセチルチロシニルバリニル）-（S）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル］-3-アミノオキソブタン酸N-t-ブトキシカルボニルピペコリン酸を、（S）-N-t-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸に置き換える。I．N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸工程Ａ．N-t-ブトキシカルボニル-4-フェノキシプロリンメチルエステル N-t-ブトキシ-シス-4-ヒドロキシプロリン（２〜０ｇ、8.15mmol）、フェノール（0.77ｇ、8.15mmol）およびトリフェニルホスフィン（2.14ｇ、8.15mmol）のテトラヒドロフラン20mlの冷却溶液（０℃）に、30分間にわたって、アゾジカルボン酸ジエチル（1.4ml、９mmol）を滴下した。この反応物を、室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮して、粘稠な残渣を得た。この粗製の残渣を、３：７（酢酸エチル：ヘキサン）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（SiO2）により精製して、表題化合物1.89ｇを得た。
【０４３１】
【化１８３】

【０４３２】
工程Ｂ．4-フェノキシプロリンメチルエステル塩酸塩 N-t-ブトキシカルボニル-4-フェノキシプロリンメチルエステル（0.6ｇ）の酢酸エチル20mlの冷却溶液（氷浴）に、飽和になるまで、無水塩化水素を吹き込んだ。この混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し、次いで、濃縮して、表題化合物480mgを得た。
【０４３３】
【化１８４】

【０４３４】
工程Ｃ．N-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシ）プロリンメチルエステル N-アセチルチロシニルバリン（0.524ｇ、1.63mmol）および4-フェノキシプロリンメチルエステル（0.381ｇ、1.48mmol）を、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン各４mlに溶解し、０℃まで冷却した。冷却した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（258μl、1.86mmol）、HOBT（0.24ｇ、1.78mmol）、およびEDC（0.37ｇ、1.92mmol）を添加し、この反応物を18時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル400mlで希釈し、そして水、10％硫酸水素ナトリウム、10％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。その有機層を濃縮して、残渣を得、これを、94：６：１（CH2Cl2：イソプロパノール：ピリジン）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（SiO2）により精製して、表題化合物360mgを得た。
【０４３５】
【化１８５】

【０４３６】
工程Ｄ．N-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシ）プロリンテトラヒドロフラン/水（１：１）８mlに溶解したN-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシ）プロリンメチルエステル（360mg、0.685mmol）の溶液に、水酸化リチウム（57mg、1.37mmol）を添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物を10％塩酸で酸性化して、白色の沈殿物を得、これを集めて、表題化合物175mgを得た。
【０４３７】
【化１８６】

【０４３８】
工程Ｅ．N-［N-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシ）プロリニル］-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン N-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシ）プロリンおよびN-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシテトラヒドロフランの反応により、化合物Hの工程Ａについて報告した方法により、表題化合物を調製した。
【０４３９】
【化１８７】

【０４４０】
工程Ｆ．N-［N-アセチルチロシニルバリニル（4-フェノキシ）プロリニル］-3-アミノ-4-オキソブタン酸化合物Hの工程Ｄについて報告した水素添加分解操作により、表題化合物を調製した。
【０４４１】
【化１８８】

【０４４２】
K．N-［N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンジルオキシ）プロリニル］-3-アミノ-4-オキソブタン酸工程Ａ．N-（N-アリルオキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン上記で報告したもの（化合物H；工程Ｃ）と同様のペプチドカップリング条件下にて、N-アリルオキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリンおよび3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（T.L.Graybillら、Abstracts of papers、206th NationalMeeting of the American Chemical Society、Abs tract MEDI-235.Chicago、IL.1993年）の反応により、表題化合物を調製した。
【０４４３】
【化１８９】

【０４４４】
工程Ｂ．N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンジルオキシプロリニル））- 3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン化合物H、工程Ａについて報告した反応条件により、N-アセチルチロジニルバリンおよびN-（N-アリルオキシカルボニル-4-ベンジルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾンの反応により、表題化合物を調製した。
【０４４５】
【化１９０】

【０４４６】
工程Ｃ．N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンジルオキシプロリニル）- 3-アミノ-4-オキソブタン酸 N-（N-アセチルチロシニルバリニル（4-ベンゾイルオキシプロリニル）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（270mg）を、ジクロロメタン中の25％トリフルオロ酢酸10mlに溶解し、室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して、固体残渣を得た。この残渣を、メタノール：酢酸：37％ホルムアルデヒドの混合物（３：１：１）10mlに溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノール/ギ酸（100：５：0.5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（SiO2）により精製して、表題化合物37mgを得た。
【０４４７】
【化１９１】

【０４４８】
実施例４実施例２で記述のようなUV可視基質を用いる酵素アッセイおよび細胞アッセイを使用して、本発明のいくつかの化合物の阻害定数（Ki）値およびIC50値を得た。以下のKi値およびIC50値は、指示したアッセイを用いて、化合物7a、7b、20a-d、21c-f、22e、25、28、33a-c、36a、36b、39、43、47a、47b、54a-1、63、69a、69b、84aおよび84bについて、決定した。対応するアルファベット化合物の名称は、括弧で示されている。これらの化合物の構造は、実施例２および５に示す。
【０４４９】
【化１９２】

【０４５０】

【０４５１】
実施例５実施例４の化合物を、以下のようにして合成した：
【０４５２】
【化１９３】

【０４５３】
3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル（3）。（4S）-2-アミノ-1-ピロリン-5-カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１、0.44ｇ、2.38mmol；LeeおよびLown、J.Org.Chem.、52、5717〜21（1987年）に記述のメチルエステルと類似の様式で調製した）、4-エトキシメチレン-2-フェニル-2-オキサゾリン-5-オン（２、0.50ｇ、2.31mmol）およびナトリウムメトキシド（0.12ｇ、2.22mmol）のエタノール（10ml）中の混合物を、２時間還流した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。この残渣を水に懸濁させ、pH１に達するまで、１N硫酸を添加した。この混合物水溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機層を分離し、減圧下にて濃縮すると、オレンジ色の固体0.6ｇが得られた。クロマトグラフィー（フラッシュ、SiO2、60％酢酸エチル/ヘキサンを100％酢酸エチルに段階的に増加させたグラジエント、次いで10％メタノール／ジクロロメタン）により、オレンジ色の固体0.5ｇを得た。このオレンジ色の固体およびシアン化カリウム（0.03ｇ、0.5mmol）のメタノール（10ml）中の混合物を、一晩還流した。冷却した反応物を減圧下にて濃縮して、黄色の固体を得た。クロマトグラフィー（フラッシュ、SiO2、40％酢酸エチル/ヘキサンの100％酢酸エチルへの段階的なグラジエント）により、表題化合物0.22ｇ（31.6％）が得られた。
【０４５４】
【化１９４】

【０４５５】
（3S）-［（3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボニル）-アミノ］-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（5aおよび5b）。3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（３、0.22ｇ、0.70mmol）および水酸化リチウム水和物（0.032ｇ、0.76mmol）のメタノール（５ml）中の混合物およびテトラヒドロフラン（５ml）を、室温で18時間撹拌した。この反応物を濃縮して、白色の固体として、3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン（pryrimidine）-6-カルボン酸リチウム塩（４）を得た。これを、引き続く反応において、さらに精製せずに使用した。（3S）-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（0.163ｇ、0.71mmol；Graybillら、Int.J.ProteinRes.、44、173〜82頁（1994年））および3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボン酸リチウム塩（４）のジメチルホルムアミド（５ml）およびジクロロメタン（５ml）の混合物（０℃）を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.104ｇ、0.77mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.148ｇ、0.37mmol）で処理した。この反応物を室温まで加温し、18時間撹拌した。この皮応物を水（50ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機層を１M硫酸水素ナトリウム水溶液、希炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮すると、黄色の固体0.43ｇが得られた。クロマトグラフィー（フラッシュ、SiO2、水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン（１：１：99〜１：10：90の段階的なグラジエント）により、さらに高いRfジアステエレマー（5a）0.11ｇ（30.9％）を得た。
【０４５６】
【化１９５】

【０４５７】
ジアステレオマー5aおよびジアステレオマー5bを別々に得た。（3S）-［（3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボニル）-アミノ］-4-オキソブタン酸（7a）。（3S）-［（3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボニル）アミノ］-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（5a、0.11ｇ、0.22mmol）のジクロロメタン（7.5ml）およびトリフルオロ酢酸（2.5ml）中の混合物を、５時間撹拌した。この反応物を減圧下にて濃縮して、その残渣をジクロロメタンに溶解し、減圧下にて濃縮して、トルエンに懸濁させ、減圧下にて濃縮して、白色の固体として、（3S）-［（3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボニル）-アミノ］-4-オキソブタン酸セミカルバゾン（6a）（0.07ｇ）を得た。この固体を、37％ホルムアルデヒド水溶液/酢酸/メタノール（１：１：５）の混合物に懸濁させ、室温で18時間撹拌した。この反応物を減圧下にて濃縮し、その残渣をアセトニトリルに懸濁させ、減圧下にて濃縮して、白色の固体0.1ｇを得た。クロマトグラフィー（HPLC、逆相C18、１％〜75％アセトニトリル/水（0.1％トリフルオロ酢酸で緩衝した）のグラジエントの溶離液）により、白色の固体として、7aが0.05ｇ（60％）で得られた。RT＝7.9分（HPLC、C18逆相、１％〜100％アセトニトリル/水（0.1％トリフルオロ酢酸で緩衝した）；20分間のグラジエントの溶離液）；
【０４５８】
【化１９６】

【０４５９】
（3S）-［（3-ベンゾイルアミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-6-カルボニル）-アミノ］-4-オキソブタン酸（7b）を、ジアステレオマー7aについて記述のように調製して、白色の固体として、7bを0.03ｇ（35％）を得た。RT＝8.1分（HPLC、C18逆相、１％〜100％アセトニトリル/水（0.1％トリフルオロ酢酸で緩衝した）；20分間のグラジエントの溶離液）；
【０４６０】
【化１９７】

【０４６１】
【化１９８】

【０４６２】
イミダゾール-2-カルボン酸13を、記述の方法（Yamanakaら、Chem.Pharm.Bull.、31、4549〜53頁（1983年）；Suzukiら、J.Org.Chem.、38、3571〜75頁（1973年）；およびOliverら、J.Org.Chem.、38、1437〜38頁（1973年））の変形法を用いて、調製した。イミダゾール-2-カルボン酸（13a）を、CurtisおよびBrown、J.Org.Chem.、45、4038〜40（1980年）に従って、調製した。4-ベンジルイミダゾール-2-カルボン酸（13b）を、白濁色の固体として、単離した。
【０４６３】
【化１９９】

【０４６４】
4-（2-フェニルエチル）イミダゾール-2-カルボン酸（13c）を、淡黄色の固体として単離した。
【０４６５】
【化２００】

【０４６６】
4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボン酸（13d）を、淡黄色の固体として単離した。
【０４６７】
【化２０１】

【０４６８】
4-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］イミダゾール-2-カルボン酸（13e）を、白色結晶状の固体として単離した。
【０４６９】
【化２０２】

【０４７０】
4-［3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール-2-カルボン酸（13f）。13eのエチルエステル（1.15ｇ、4.0mmol）の無水ジクロロメタン（50ml）の溶液を、０℃にて、三臭化ホウ素（16ml、CH2Cl2中の1.0M溶液、16.0mmol）で処理した。０℃で15分間後、この混合物を25℃まで加温し、16時間撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、水（20ml）を滴下してクエンチした。得られた混合物を、25℃で短時間撹拌し、次いで、濾過した。この濾液を、固体状NaHCO3を添加することにより、注意深く中和すると、白色の固体として、13f（700mg、71％）が得られた。
【０４７１】
【化２０３】

【０４７２】
（2R,S,3S）N2-t-ブトキシカルボニル-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（14）。トリ-n-ブチルスズハイドライド（4.0ml、14.9mmol）を、（2R,S,3S）3-（N-アリルオキシカルボニル）アミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（Chapman、Biorg.Med.Chem.Lett.、2、613〜18頁（1992年）；2.91ｇ、10mmol）、N-t-ブトキシカルボニル-L-アラニン（2.08ｇ、11mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（150mg）のジクロロメタン（75ml）の溶液に、この溶液の色がダークオレンジ色に変わるまで、滴下した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.70ｇ、20mmol）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。次いで、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.30ｇ、12mmol）を添加し、次いで、この混合物を、４時間にわたって室温までゆっくりと加温した。この混合物を酢酸エチル（250ml）で希釈し、そして1N塩酸（３×150ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×150ml）およびブライン（２×150ml）で洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル/ヘキサン）で精製すると、ジアステレオマーの混合物3.17ｇ（84％）が得られた。再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により、無色の結晶を得た。
【０４７３】
【化２０４】

【０４７４】
（2R,S,3S）-t-ブトキシカルボニル-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（15）を、14について記述の方法により調製して、無色のガラス状物1.64ｇ（81％）を得た。
【０４７５】
【化２０５】

【０４７６】
（2R,S,3S）N-（N-t-ブトキシカルボニルー（4（R）-フェノキシ-L-プロリニル）-3-アミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（16）を、14について記述の方法により調製して、無色の非晶質固体530mg（84％）を得た。
【０４７７】
【化２０６】

【０４７８】
（2R,S,3S）N2-［4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（17d）。トリフルオロ酢酸（７ml）を、０℃にて、（2R,S,3S）N2-t-ブトキシカルボニル-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（14）（1.00ｇ、2.64mmol）のジクロロメタン（７ml）の溶液に添加した。この混合物を０℃で75分間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をジエチルエーテルで処理し、次いで、減圧下にてエーテルを除去した。この操作を２回繰り返して、淡黄色のガラス状物を得た。この固体をDMF（20ml）に溶解した。次いで、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（1.38ml、7.92mmol）に続いて、4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボン酸（13d）（0.67ｇ、290mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.56ｇ、2.90mmol）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（0.71ｇ、5.28mmol）を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、ブラインに注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×100ml）に次いでブライン（２×100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、ジアステレオマーの混合物として、17dが0.99ｇ（76％）で得られた。
【０４７９】
【化２０７】

【０４８０】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。（2R,S,3S）N2-（イミダゾール-2-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（17a）を、淡黄色の固体として、単離した（74％）。
【０４８１】
【化２０８】

【０４８２】
（2R,S,3S）N2-（4-ベンジルイミダゾール-2-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（17b）を、淡黄色のガラス状物として、単離した（75％）。
【０４８３】
【化２０９】

【０４８４】
（2R,S,3S）N2-［4-（2-フェニルエチル）イミダゾール-2-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（17c）を、淡黄色のガラス状物として、単離した（79％）。
【０４８５】
【化２１０】

【０４８６】
（2R,S,3S）1-［4-（2-フェニルエチル）イミダゾール-2-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（18c）を、淡黄色のガラス状物として、単離した（79％）。
【０４８７】
【化２１１】

【０４８８】
（2R,S,3S）1-［4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（18d）を、無色のガラス状物として、単離した（87％）。
【０４８９】
【化２１２】

【０４９０】
（2R,S,3S）1-｛4-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］イミダゾール-2-カルボニル｝-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（18e）を、白色のガラス状固体として、単離した（72％）。
【０４９１】
【化２１３】

【０４９２】
（2R,S,3S）1-｛4-［3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール-2-カルボニル｝-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（18f）を、淡黄色のガラス状固体として、単離した（70％）。
【０４９３】
【化２１４】

【０４９４】
1-｛5［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］-1H-イミダゾール-2-カルボニル｝-4（R）-フェノキシピロリジン-2（S）-カルボニル（テトラヒドロ-2（R,S）-ベンジルオキシ-5-オキソフラン-3（S）-イル）アミド（19e）を、無色透明の非晶質固体として、単離した（77％）。
【０４９５】
【化２１５】

【０４９６】
（3S）3-｛N-［4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボニル］-L-アラニニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（20d）。（2R,S,3S）N2-［4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（0.93ｇ、1.90mmol）、および10％パラジウムカーボン（0.93ｇ）のメタノール（100ml）の混合物を、水素雰囲気下にて、５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮すると、無色のガラス状物が得られた。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶すると、無色の固体として、20dが401mg（53％）で得られた。
【０４９７】
【化２１６】

【０４９８】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。（3S）3-［N-（イミダゾール-2-カルボニル）-L-アラニニル］アミノ-4-オキソブタン酸（20a；E）を、無色の固体として単離した（83％）。
【０４９９】
【化２１７】

【０５００】
（3S）3-［N-（4-ベンジルイミダゾール-2-カルボニル）-L-アラニニル］アミノ-4-オキソブタン酸（20b）を、無色の固体として単離した（56％）。
【０５０１】
【化２１８】

【０５０２】
（3S）3-｛N-［4-（2-フェニルエチル）イミダゾール-2-カルボニル］-L-アラニニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（20c；N）を、無色の固体として単離した（53％）。
【０５０３】
【化２１９】

【０５０４】
（3S）3-｛N-［4-（2-フェニルエチル）イミダゾール-2-カルボニル］-L-プロリニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（21c）を、無色のガラス状物として単離した（85％）。
【０５０５】
【化２２０】

【０５０６】
（3S）3-｛N-［4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボニル］-L-プロリニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（21d）を、無色のガラス状物として単離した（81％）。
【０５０７】
【化２２１】

【０５０８】
（3S）3-｛N-［4-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］イミダゾール-2-カルボニル］-L-プロリニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（21e）を、白色のガラス状固体として単離した（65％）。
【０５０９】
【化２２２】

【０５１０】
（3S）3-｛N-［4-［3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピル］イミダゾール-2-カルボニル］-L-プロリニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（21f）を、白色のガラス状固体として単離した（43％）。
【０５１１】
【化２２３】

【０５１２】
3（S）-［（1-｛5-［3-（4-メトキシフェニル）プロピル］-1H-イミダゾール-2-カルボニル｝-4（R）-フェノキシピロリジン-2（S）-カルボニル）アミノ］-4-オキソブタン酸（22e）を、ベージュ色の固体として単離した（43％）。
【０５１３】
【化２２４】

【０５１４】
【化２２５】

【０５１５】
｛フェネチル-［5-（3-プロピル）-1H-イミダゾール-2-カルボニル］アミノ｝酢酸-t-ブチルエステル（23）。4-（3-フェニルプロピル）-イミダゾール-2-カルボン酸（13d）（150mg、0.65mmol）およびN-（2-フェネチル）グリシン-t-ブチルエステル（140mg、0.59mmol）の無水ジメチルホルムアミド５mlの０℃溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（154μl、0.89mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（160mg、1.18mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（136mg、0.71mmol）で処理した。36時間撹拌後、この反応物を、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２X）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１X）で２回、洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色のオイルを得た。クロマトグラフィー（フラッシュ、SiO2、30％酢酸エチル/ヘキサン）により、白色の固体として、23を160mg（61％）で得た。
【０５１６】
【化２２６】

【０５１７】
（3S）-｛2-フェネチル-［5-（3-フェニルプロピル）-1H-イミダゾール-2-カルボニル］アミノ｝アセチルアミノ）-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（24）。このエステル23（160mg、0.357mmol）を、25％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（７ml）で４時間処理した。心この反応物を減圧下にて濃縮して、この酸180mgを得た。この酸（180mg、0.357mmol）を、5aおよび5bの調製について記述したように（3S）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（161mg、0.357mmol）とカップリングして、白色の固体として、24（１種のジアステレオマー）を86mg（33%）で得た。
【０５１８】
【化２２７】

【０５１９】
（3S）-（2-｛フェネチル-［5-（3-フェニルプロピル）-1H-イミダゾール-2-カルボニル］アミノ｝アセチルアミノ）-4-オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩（25）を、7aについて記述の方法により調製して、白色の固体として32mg（82％）を得た。
【０５２０】
【化２２８】

【０５２１】
7-［5-（3-フェニルプロピル）-1H-イミダゾール-2-カルボニル］-1,4-ジチア-7-アザスピロ［4.4］ノナン-8（S）-カルボン酸メチルエステル（26）。4-（3-フェニルプロピル）イミダゾール-2-カルボン酸（13d）を、23について記述した方法により、1,4-ジチア-7-アザスピロ［4.4］ノナン-8（S）-カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩とカップリングさせると（Smithら、J.Med.Chem.、31、875〜85頁（1988年））、黄色のゴム状物として、140mg（65％）が得られた。
【０５２２】
【化２２９】

【０５２３】
（3S）-（｛7-［5-（3-フェニルプロピル）-1H-イミダゾール-2-カルボニル］-1,4-ジチア-7-アザスピロ［4.4］ノナン-8（S）-カルボニル｝アミノ）-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾン（27）。4について記述した操作に従って、このエステル26をその酸に転化し、これを、引き続いて、24について記述したように（3S）-3-アミノ-4-オキソブタン酸-t-ブチルエステルセミカルバゾンとカップリングして、褐色の固体として、70mg（33％）を得た。
【０５２４】
【化２３０】

【０５２５】
（3S）-（｛7-［5-（3-フェニルプロピル）-1H-イミダゾール-2-カルボニル］-1,4-ジチア-7-アザスピロ［4.4］ノナン-8（S）-カルボニル｝-アミノ）-4-オキソブタン酸（28）を、7aについて記述した方法により調製し、淡褐色の固体として、17mg（26％）を得た。
【０５２６】
【化２３１】

【０５２７】
4,5-ジヒドロイミダゾール-4-カルボン酸エステル（29）を、Jonesら、Tetrahedron Lett.、29、3853〜56頁（1988年）に記述の操作の変形法により、調製した。（4R,S）2-（2-フェニルエチル）-4,5-ジヒドロイミダゾール-4-カルボン酸メチル（29a）。ヒドロシンナモニトリル（3.28ml、25mmol）のメタノール（125ml）の溶液に、０℃で45分間にわたり、無水塩化水素を吹き込んだ。この溶媒を除去して、そのイミデート塩を得、これを2,3-ジアミノプロピオン酸メチル（25mmol）と共に、メタノール（125ml）に溶解させた（Jonesら、前出）。この混合物を室温で2.5時間保持し、次いで、黄色のオイルに濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（10〜20％のメタノール/ジクロロメタン）により精製すると、無色のガラス状物3.52ｇ（61％）が得られた。
【０５２８】
【化２３２】

【０５２９】
（4R,S）2-［2-（4-トリフルオロメチルフェニル）エチル］-4,5-ジヒドロイミダゾール-4-カルボン酸メチル（29b）を、29aについて記述した方法により調製して、無色の固体6.80ｇ（78％）を得た。
【０５３０】
【化２３３】

【０５３１】
イミダゾール-4-カルボン酸エステル30を、Martinら、J.Org.Chem.、33、3758〜61頁（1968年）に記述の操作の変形法により、調製した。2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボン酸メチル（30a）。（4R,S）2-（2-フェニルエチル）-4,5-ジヒドロイミダゾール-4-カルボン酸メチル（29a）（3.40ｇ、14.64mmol）、クロロホルム（75ml）および酸化マンガン（IV）（13.0ｇ、150mmol）の混合物を、還流下にて21時間加熱し、次いで、熱濾過した。この固体を、クロロホルムおよびメタノールで洗浄した。これらの組み合わせた濾液を濃縮すると、黄褐色の固体が残り、これを、カラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール/ジクロロメタン）により精製すると、淡黄色の固体1.46ｇ（43％）が得られた。
【０５３２】
【化２３４】

【０５３３】
2-［2-（4-トリフルオロメチルフェニル）エチル］イミダゾール-4-カルボン酸メチル（30b）を、30aについて記述した方法により、調製した。これを酢酸エチルから再結晶すると、クリーム状の結晶1.88ｇ（33％）が得られた。
【０５３４】
【化２３５】

【０５３５】
2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボン酸（30a）。2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボン酸メチル（31a）（1.38ｇ、６mmol）、メタノール（３０ml）および1M水酸化ナトリウム水溶液（30ml）の混合物を、還流下にて16時間加熱した。このメタノールを減圧下にて除去し、得られた水溶液を4M塩酸で中和し、その結果、淡黄色の固体が沈殿した。この沈殿物を集め、水で洗浄し、そして乾燥すると、淡黄色の固体1.18ｇ（91％）が得られた。
【０５３６】
【化２３６】

【０５３７】
2-［2-（4-トリフルオロメチルフェニル）エチル］イミダゾール-4-カルボン酸（31b）を、31aについて記述した方法により調製して、淡黄色の固体1.09ｇ（76％）を得た。
【０５３８】
【化２３７】

【０５３９】
（2R,S,3S）N2-［2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（32a）。０℃まで冷却した（2R,S,3S）N2-t-ブトキシカルボニル-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（14）（1.59ｇ、4.20mmol；Chapman、Biorg.Med.Chem.Lett.、2、613〜18頁（1992年））のジクロロメタン（15ml）の溶液に、トリフルオロ酢酸（15ml）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣をエーテルで処理し、次いで、減圧下にて、このエーテルを除去した。この操作を２回繰り返して、淡黄色のガラス状物を得た。この固体をDMF（20ml）に溶解した。次いで、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（2.19ml、12.6mmol）、2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボン酸（31a）（1.0g、4.62mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.89ｇ、4.62mmol）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（1.14ｇ、8.40mmol）を添加した。この反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、ブラインに注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×100ml）に次いでブライン（３×100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２〜10％イソプロパノールに次いで、酢酸エチル中の０〜６％イソプロパノール）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、32aを1.10ｇ（55％）で得た。
【０５４０】
【化２３８】

【０５４１】
（2R,S,3S）N2-｛2-［2-（4-トリフルオロメチルフェニル）エチル］イミダゾール-4-カルボニル｝-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（32b）を、32aについて記述した方法により調製して、淡黄色のガラス状物1.08ｇ（62％）を得た。
【０５４２】
【化２３９】

【０５４３】
（2R,S,3S）N2-（2-ベンジルイミダゾール-4-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（32c）を、2-ベンジルイミダゾール-4-カルボン酸（Ger.Offen.DE3427136）から、32aについて記述した方法により調製して、淡黄色のガラス状物1.13ｇ（83％）を得た。
【０５４４】
【化２４０】

【０５４５】
（3S）3-｛N-［2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボニル］-L-アラニニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（33a；A）。（2R,S,3S）N2-［2-（2-フェニルエチル）イミダゾール-4-カルボニル］-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（32a）（1.0ｇ、2.10mmol）、および10％パラジウムカーボン（1.0ｇ）のメタノール（50ml）の混合物を、水素雰囲気下にて、4.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、無色のガラス状物を得た。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶すると、無色の固体510mg（63％）が得られた。
【０５４６】
【化２４１】

【０５４７】
（3S）3-｛N-［2-（2-［4-トリフルオロメチルフェニル］エチル）イミダゾール-4-カルボニル］-L-アラニニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（33b；C）を、33aについて記述した方法により調製して、無色の固体612mg（73％）を得た。
【０５４８】
【化２４２】

【０５４９】
（3S）3-［N-（2-ベンジルイミダゾール-4-カルボニル）-L-アラニニル｝アミノ-4-オキソブタン酸（33c；B）を、33aについて記述した方法により調製して、無色の固体426mg（64％）を得た。
【０５５０】
【化２４３】

【０５５１】
5-ベンジルピロール-2-カルボン酸（34b）。5-ベンジルピロール-2-カルボン酸エチル（0.7ｇ、3.05mmol；Elderら、Synthetic Communications、19、763〜767頁（1989年））、エタノール（20ml）および1M水酸化ナトリウム（9.2ml、9.2mmol）の混合物を撹拌し、還流下にて３時間加熱した。このエタノールの大部分を除去し、その残留液体を水で希釈し、エーテルで洗浄し、氷て冷却し、そして濃塩酸で酸性化した。この混合物をエーテルで抽出した。これらの組み合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮すると、白濁色の固体0.567ｇ（92％）が得られた。
【０５５２】
【化２４４】

【０５５３】
（2R,S,3S）N2-（ピロール-2-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（35a）。（2R,S,3S）N2-t-ブトキシカルボニル-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（14）（756mg、2.0mmol）の無水ジクロロメタン（８ml）の溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（８ml）で１時間処理し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。この残渣に無水エーテルを加え、この混合物を濃縮して、粘稠なオイルを得た。このオイルを無水DMF（10ml）に溶解した。ピロール-2-カルボン酸（34a）（244mg、2.2mmol）を添加し、N,N-ジイソプロピルアミン（0.78ｇ、6.0mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.54ｇ、4.0mmol）およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（0.42ｇ、2.2mmol）を添加する前に、この溶液を氷浴で冷却した。得られた混合物を25℃で17時間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（30ml）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×20ml）で抽出し、これらの組み合わせた有機抽出液を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×10ml）およびブライン（10ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（25％ヘキサン−酢酸エチル）により、白色のガラス状の固体として、ジアステレオマーの１：１混合物557mg（75％）が得られた。
【０５５４】
【化２４５】

【０５５５】
（2R,S,3S）N2-（5-ベンジルピロール-2-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-アラニンアミド（35b）を、化合物35aについて記述した方法により、5-ベンジルピロール-2-カルボン酸（34b）から調製した（65％）。単一のジアステレオマーについて、データを示す。
【０５５６】
【化２４６】

【０５５７】
（3S）3-［N-（ピロール-2-カルボニル）-L-アラニニル］アミノ-4-オキソブタン酸（36a；D）。（35a）（612mg；1.65mmol）、メタノール（40ml）および10％パラジウムカーボン（500mg）の混合物を、水素雰囲気下にて４時間にわたり、激しく撹拌した。この混合物を、0.2μMのナイロン膜により濾過し、次いで、濃縮した。この残渣を、酢酸エチル−エーテル混合物から沈殿させた後、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５〜10％メタノール）により精製すると、白色の固体として、（36a）の半水和物（223mg、48％）が得られた。この生成物には、痕跡量の溶媒が存在していた。
【０５５８】
【化２４７】

【０５５９】
（3S）3-［N-（5-ベンジルピロール-2-カルボニル）-L-アラニニル］アミノ-4-オキソブタン酸（36b）を、36aの化合物について記述した方法により、35bから調製して、白濁色の固体を得た（41％）。
【０５６０】
【化２４８】

【０５６１】
（2R,S,3S）1-（インドール-2-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（38）。（2R,S,3S）1-t-ブトキシカルボニル-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（15）（0.607ｇ、1.5mmol）のジクロロメタン（４ml）の溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸（４ml）を添加した。この混合物を０℃て75分間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をジエチルエーテルで処理し、次いで、減圧下にて、このエーテルを除去した。この操作を２回繰り返して、黄色のオイルを得、これをDMF（12ml）に溶解した。次いで、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.78ml、4.5mmol）に続いて、インドール-2-カルボン酸（266mg、1.65mmol）、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（316mg、1.65mmol）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（405mg、３mmol）を添加した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、ブラインに注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×60ml）に次いでブライン（２×60ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、ジアステレオマーの混合物518mg（77％）が得られた。
【０５６２】
【化２４９】

【０５６３】
（3S）3-［1-（インドール-2-カルボニル）-L-プロリニル］アミノ-4-オキソブタン酸（39）。（2R,S,3S）1-（インドール-2-カルボニル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）-L-プロリンアミド（38）（478mg、1.07mmol）、および10％パラジウムカーボン（475mg）およびメタノール（150ml）の混合物を、水素雰囲気下にて、６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、無色のガラス状物を得た。メタノールおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶すると、無色の固体202mg（53％）が得られた。
【０５６４】
【化２５０】

【０５６５】
2-（3,5-ジヒドロ-7-メチル-4-オキソ-4H-ピロロ［3,2-d］ピリミジン-3-イル）酢酸メチル（40）。3-［N-（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ-4-メチルピロール-2-カルボン酸エチル（1.56ｇ、7.0mmol；Limら、J.Org.Chem.、44、3826〜29頁（1979年））の無水メタノール（60ml）の撹拌溶液に、新たに調製したメチルグリシネート（1.25g、14mmol）を添加した。得られた混合物を70℃で保持した。18時間および42時間の加熱後に、メチルグリシネート（1.25ｇ、14.0mmol）の２個のバッチをさらに添加した。この最後の添加の24時間後に、この混合物を冷却し、濾過した。この濾液を濃縮し、その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール/クロロホルム）により精製すると、白色の結晶状の固体0.54ｇ（35％）が得られた。
【０５６６】
【化２５１】

【０５６７】
2-（3,5-ジヒドロ-7-メチル-4-オキソ-4H-ピロロ［3,2-d］ピリミジン-3-イル）酢酸、ナトリウム塩（41）。40（354mg、1.6mmol）のメタノール（15ml）の懸濁液を、0.5N水酸化ナトリウム（4.8ml）で処理し、得られた混合物を、25℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過すると、白色の結晶状の固体として、41の半水和物（354mg、97％）が得られた。
【０５６８】
【化２５２】

【０５６９】
（2R,S,3S）2-（3,5-ジヒドロ-7-メチル-4-オキソ-4H-ピロロ［3,2-d］ピリミジン-3-イル）-N-（テトラヒドロ-2-ベンジルオキシ-5-オキソ-3-フラニル）アセトアミド（42）。ナトリウム塩41（344mg、1.5mmol）の無水DMF（15ml）の懸濁液を、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（373mg、1.95mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（405mg、3.0mmol）で処理した。この混合物を25℃で１時間保持し、次いで、（2R,S,3S）N-アリルオキシカルボニル-3-アミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（437mg、1.5mmol；Chapman、Biorg.Med.Chem.Lett.、2、613〜18頁（1992年））および（Ph3P）2PdCl2（25mg）を添加し、続いて、n-トリブチルスズハイドライド（0.6ml、2.25mmol）を滴下した。得られた混合物を25℃で１時間撹拌し、次いで、水（20ml）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×15ml）で抽出し、これらの組み合わせた有機抽出液を、水（５ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮すると、ジアステレオマーの混合物が得られた。この水層を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール/クロロホルム）により精製して、全体で182mgの追加量の42（31％）を得た。
【０５７０】
【化２５３】

【０５７１】
（3S）-3-［2-（3,5-ジヒドロ-7-メチル-4-オキソ-4H-ピロロ［3,2-d］ピリミジン-3-イル）-1-オキソエチルアミノ］-4-オキソブタン酸（43）。42（131mg、0.33mmol）のメタノール（50ml）および10％パラジウムカーボン（100mg）の混合物を、水素雰囲気下にて２時間にわたり、激しく撹拌した。追加量の触媒（100mg）を添加し、この混合物をさらに２時間水素化した。この混合物を、0.2μMのナイロン膜で濾過し、そして濃縮した。この残渣を、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶すると、吸湿性の白色固体として、43が79mg（78％）で得られた。
【０５７２】
【化２５４】

【０５７３】
（1S,9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44a）。（1S,9S）9-アミノ-6,10-ジオキソオクタヒドロ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（690mg；2.32mmol；GB 2128984）のジオキサン（16ml）および水（４ml）の溶液に、０℃にて、固形状の重炭酸ナトリウム（292mg；3.48mmol）を添加し、続いて、3-フェニルプロピオニルクロライド（470mg；2.78mmol）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（200mg；2.38mmol）および3-フェニルプロピオニルクロライド（100mg；0.6mmol）をさらに添加した。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、酢酸エチル（50ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×25ml）で洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜50％酢酸エチル/クロロホルム）により精製し、エーテルによる粉末化によって最終的に結晶化すると、白色の固体860mg（86％）が得られた。
【０５７４】
【化２５５】

【０５７５】
（1S,9S）オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44b）を、44aと同様にして、（1S,9S）9-アミノ-オクタヒドロ-10-オキソ-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（Attwoodら、J.Chem.Soc.Perkin 1、1011〜19頁（1986年））から調製し、無色のオイル810mg（81％）を得た。
【０５７６】
【化２５６】

【０５７７】
（1S,9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45a）。（1S,9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44a）（800mg；1.863mmol）の無水ジクロロメタン（５ml）の溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣に無水エーテル（10ml）を添加し、次いで、減圧下にて除去した。この工程を３回繰り返すと、結晶状の固体が得られた。この固体をエーテルで粉末化し、濾過すると、白色の結晶状の固体590mg（85％）が得られた。
【０５７８】
【化２５７】

【０５７９】
（1S,9S）オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］-［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45b）を、化合物45aについて記述した方法により、（1S,9S）オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］-［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸-t-ブチル（44b）から調製して、結晶性の固体として、45bを657mg（96％）で得た。
【０５８０】
【化２５８】

【０５８１】
［3S,2R,S,（1S,9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（46a）。（1S,9S）6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45a）（662mg；1.773mmol）の無水ジクロロメタン（９ml）および無水ジメチルホルムアミド（３ml）の溶液に、室温にて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド（30mg）および（3S,2R,S）-3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（Chapman、Biorg.Med.Chem.Lett.、2、613〜18頁（1992年））（568mg、1.95mmol）を添加し、続いて、トリ-n-ブチルスズハイドライド（1.19ｇ；4.09mmol）を滴下した。1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（408mg；2.128mmol）の添加前に、この混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（479mg；3.546mmol）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。この混合物を室温で3.25時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（50ml）で希釈し、希塩酸（20ml）で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（20ml）で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（０〜100％酢酸エチル/クロロホルム）により精製すると、アノマーの混合物として、46aが810mg（81％）で得られた。
【０５８２】
【化２５９】

【０５８３】
［3S,2R,S,（1S,9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（46b）を、46aについて記述した方法により、45bから調製して、ガラス状物790mg（96％）を得た。
【０５８４】
【化２６０】

【０５８５】
［3S,（1S,9S）］3-（6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（47a）。［3S,2R,S,（1S,9S）］N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）-6,10-ジオキソオクタヒドロ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド（46a）（205mg；0.364mmol）、10％パラジウムカーボン（200mg）およびメタノール（20ml）の混合物を、１気圧の水素下にて、５時間撹拌した。この混合物を濾過し、次いで、濃縮すると、ガラス状物154mg（90％）が得られた。
【０５８６】
【化２６１】

【０５８７】
［3S,（1S,9S）］3-（オクタヒドロ-10-オキソ-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド）-4-オキソブタン酸（47b）を、47aについて記述した方法により、46bから調製した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜10％メタノール/クロロホルム）により精製すると、ガラス状物65mg（52％）が得られた。
【０５８８】
【化２６２】

【０５８９】
Damewoodら、J.Med.Chem.、37、3303〜12頁（1994年）に記述の方法により、ピリドン48を調製した。化合物48dは、新規である。3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-ブチルピリド-2-オン（48d）を、クリーム状の固体として単離した。
【０５９０】
【化２６３】

【０５９１】
（2S）2-［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］プロピオン酸メチル（49a）。3-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリド-2-オン（48a）（2.58ｇ、10.58mmol）およびテトラヒドロフラン（100ml）の撹拌混合物に、室温にて、水素化ナトリウム（80％オイル分散液）（0.35ｇ、11.64mmol）を添加した。この混合物を10分間撹拌した。得られた溶液を、室温にて10分間にわたり、2（R）2-（（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ）プロピオン酸メチル（2.5ｇ、10.58mmol；Feenstraら、Tetrahedron Lett.、28、1215〜18頁（1987年））のテトラヒドロフラン（５ml）溶液に添加した。この混合物を室温で80分間撹拌し、次いで、酢酸エチルに注いだ。この混合物を１M HClで２回洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液に次いでブラインで２回洗浄した。それを乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル/ヘキサン）により精製すると、無色の固体2.945ｇ（84％）が得られた。
【０５９２】
【化２６４】

【０５９３】
［6-ベンジル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49b）。6-ベンジル-3-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリド-2-オン（48b）（7.3ｇ、2.18mmol）およびテトラヒドロフラン（150ml）の撹拌混合物に、室温にて、水素化ナトリウム（80％オイル分散液）（0.65ｇ、26.2mmol）を添加した。この混合物を10分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（2.5ml、26.2mmol）で処理し、そして３時間保持した。得られた混合物を、氷および１M HClの混合物に注いだ。得られた固体を濾過して除き、次いで、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を乾燥し（MgSO4）、活性炭で脱色し、そして濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル/ジクロロメタン）により精製すると、無色の結晶7.2ｇ（81％）が得られた。
【０５９４】
【化２６５】

【０５９５】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェネチル-1-ピリジル］-酢酸メチル（49c）。収率97％。
【０５９６】
【化２６６】

【０５９７】
［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-ブチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49d）。収率90％。
【０５９８】
【化２６７】

【０５９９】
［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49e）。収率84％。無色の固体。
【０６００】
【化２６８】

【０６０１】
［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-6-フェニル-1-ピリジル］-酢酸メチル（49f）。収率67％。無色のオイル。
【０６０２】
【化２６９】

【０６０３】
［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49g）。収率80％。無色の結晶状の固体。
【０６０４】
【化２７０】

【０６０５】
2（S）2-メチルー［6-ベンジル-（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49h）を、化合物49aの調製について用いた方法により調製して、オイル（58％）を得た。
【０６０６】
【化２７１】

【０６０７】
［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエトキシ）カルボニルアミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49i）を、無色の固体として単離した（88％）。
【０６０８】
【化２７２】

【０６０９】
2（S）2-［3-アミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-プロピオン酸メチル（50a）。2（S）2-［3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］プロピオン酸メチル（49a）（2.75ｇ、8.33mmol）、メタノール（100ml）、および10％パラジウムカーボン（300mg）の混合物を、水素雰囲気下にて、30分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮すると、無色の固体1.63ｇ（100％）が得られた。
【０６１０】
【化２７３】

【０６１１】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。［3-アミノ-6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（50b）。灰色の固体として、収率100％。
【０６１２】
【化２７４】

【０６１３】
［3-アミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェネチル-1-ピリジル］-酢酸メチル（50c）。粘稠なオイルとして、収率99％。
【０６１４】
【化２７５】

【０６１５】
［3-アミノ-6-ブチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（50d）。褐色の固体として、収率97％。
【０６１６】
【化２７６】

【０６１７】
［3-アミノ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（50e）を、無色の結晶状の固体として単離した（100％）。
【０６１８】
【化２７７】

【０６１９】
［3-アミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェニル-1-ピリジル］-酢酸メチル（50f）を、灰色の固体として単離した（86％）。
【０６２０】
【化２７８】

【０６２１】
［3-アミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（50g）を、無色のオイルとして得、直ちに次の工程で用いた。2（S）2-メチル-［3-アミノ-6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（50h）を、無色のオイルとして単離した（69％）。
【０６２２】
【化２７９】

【０６２３】
2（S）2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-プロピオン酸メチル（51a）。3-フェニルプロピオニルクロライド（1.5ｇ、９mmol）を、2（S）2-［3-アミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-プロピオン酸メチル（50a）（1.63ｇ、8.33mmol）、ジオキサン（60ml）、水（15ml）および重炭酸ナトリウム（1.54ｇ、16.7mmol）の撹拌混合物に滴下した。この混合物を１時間保持し、次いで、酢酸エチルて抽出した。この抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。得られた赤色のオイルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オイル2.54ｇ（93％）が得られた。
【０６２４】
【化２８０】

【０６２５】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51b）を、結晶として単離した（93％）。
【０６２６】
【化２８１】

【０６２７】
［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェネチル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51c）を、無色の結晶として単離した（81％）。
【０６２８】
【化２８２】

【０６２９】
［6-ブチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51d）を、無色の結晶として単離した（88％）。
【０６３０】
【化２８３】

【０６３１】
［1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51e）を、淡黄色のオイルとして単離した（100％）。
【０６３２】
【化２８４】

【０６３３】
［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェニル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51f）を、淡黄色のオイルとして単離した（99％）。
【０６３４】
【化２８５】

【０６３５】
［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51g）を、オイルとして単離した（81％）。
【０６３６】
【化２８６】

【０６３７】
2（S）2-メチル-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51h）を、無色のオイルとして単離した（93％）。
【０６３８】
【化２８７】

【０６３９】
［3-（N-アセチル-O-ベンジル-L-チロシン）アミノ-6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51i）。［3-アミノ-6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸メチル（100mg、0.367mmol）、Boc-Tyr（Bn）-OH（136mg、0.367mmol）、ジメチルホルムアミド（１ml）、ジイソプロピルエチルアミン（0.25ml、1.468mmol）および2-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（118mg、0.367mmol）の撹拌混合物を、室温で一晩保持した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で２回洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ジクロロメタン）により精製したところ、無色のオイル162mg（70％）が得られた。このオイル（160mg、0.255mmol）を、０℃にて、ジクロロメタン（１ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ml）で処理した。得られた溶液を、40分間にわたり室温に達するようにし、次いで、30℃にて乾燥状態まで蒸発させた。この残留物を、再びジクロロメタンに溶解し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。この操作を３回繰り返した。この残留物を、０℃にて、ピリジン（0.5ml）に溶解し、そして無水酢酸（0.03ml、0.3mmol）で処理した。得られた混合物を、室温に達するようにし、3.5時間保持した。それを酢酸エチルで希釈し、１M塩酸で２回洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮すると、無色のオイル128mg（86％）が得られた。
【０６４０】
【化２８８】

【０６４１】
［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエタンスルホニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（51j）。［3-アミノ-6-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル］-酢酸メチル（49b）（1.0g、3.67mmol）、ジクロロメタン（15ml）およびトリエチルアミン（1.0ml、7.34mmol）の撹拌混合物に、2-フェニルエタンスルホニルクロライド（Zhongら、J.Am.Chem.Soc.、113、2259〜63頁（1991年））を添加した。この混合物を一晩保持し、次いで、酢酸エチルに注いだ。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、１M塩酸で３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。それを乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。得られた淡褐色の固体を、フラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ジクロロメタン）により精製したところ、淡黄色の固体1.25ｇ（77％）が得られた。
【０６４２】
【化２８９】

【０６４３】
［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（4-フェニルブチリル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸メチル（511）を、無色の結晶として単離した（74％）。
【０６４４】
【化２９０】

【０６４５】
2（S）2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-プロピオン酸（52a）。０℃にて、2（S）2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-プロピオン酸メチル（51a）（2.39ｇ、7.3mmol）のメタノール（30ml）の撹拌溶液に、１M水酸化ナトリウム（15ml、15mmol）を添加した。この混合物をこの温度で２時間保持し、１M塩酸（15.1ml）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮すると、無色の固体1.98ｇ（87％）が得られた。
【０６４６】
【化２９１】

【０６４７】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52b）を、淡黄色の結晶として単離した（100％）。
【０６４８】
【化２９２】

【０６４９】
［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェネチル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52c）を、ベージュ色の固体として単離した（94％）。
【０６５０】
【化２９３】

【０６５１】
［6-ブチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52d）を、淡褐色の固体として単離した（99％）。
【０６５２】
【化２９４】

【０６５３】
［1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52e）を、固体として単離した（100％）。
【０６５４】
【化２９５】

【０６５５】
［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェニル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52f）を、淡黄色の泡状物として単離した（100％）。
【０６５６】
【化２９６】

【０６５７】
［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52g）を、無色の固体として単離した（94％）。
【０６５８】
【化２９７】

【０６５９】
2（R,S）2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-プロピオン酸（52h）を、テトラヒドロフラン水溶液中にて40℃で５時間にわたり、化合物51hの加水分解により調製して、黄色のオイルとして得た（95％）。
【０６６０】
【化２９８】

【０６６１】
［3-（アセチル-Tyr（Bn））アミノ-6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル］-酢酸（52i）を、泡状物として単離した（93％）。
【０６６２】
【化２９９】

【０６６３】
［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエタンスルホニル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（52j）を、無色の固体として単離した（100％）。
【０６６４】
【化３００】

【０６６５】
［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエトキシ）カルボニルアミノ-1-ピリジル］-酢酸（52k）を、60℃で１時間にわたり、化合物49iの加水分解により、調製した（70％）。
【０６６６】
【化３０１】

【０６６７】
［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（4-フェニルブチリル）アミノ-1-ピリジル］-酢酸（521）を、白色の泡状物として単離した（100％）。
【０６６８】
【化３０２】

【０６６９】
2（S）,N-3（S）2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）プロピオンアミド（53a）。2（S）-2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-プロピオン酸（52a）（1.1ｇ、3.49mmol）、3（S）,2（R,S）3-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン（1.02ｇ、3.49mmol；Chapman、Biorg.Med.Chem.Lett.、2、613〜18ページ（1992年））、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（55mg）、ジクロロメタン（35ml）およびジメチルホルムアミド（１ml）の撹拌混合物に、トリ-ｎ-ブチルスズハイドライド（1.7ml、6.3mmol）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（946mg、７mmol）を添加した。この混合物を、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-2-エチルカルボジイミド塩酸塩（740mg、3.84mmol）を添加する前に、０℃まで冷却した。この混合物を室温で一晩保持し、次いで、酢酸エチルに注いだ。この混合物を１M塩酸で２回洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この混合物を乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残留物をペンタンで粉にした。残りの固体を、フラッシュクロマトグラフィー（40〜60％酢酸エチル/ヘキサン）により精製したところ、無色の固体1.28ｇ（73％）が得られた。
【０６７０】
【化３０３】

【０６７１】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。N（3（S））2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53b）を、泡状物として得た（86％）。
【０６７２】
【化３０４】

【０６７３】
N（3（S））2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェネチル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-4-イル）アセトアミド（53c）を、アノマーの混合物として得た（74％）。
【０６７４】
【化３０５】

【０６７５】
N（3（S））2-［6-ブチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53d）を、アノマーの混合物として得た（74％）。
【０６７６】
【化３０６】

【０６７７】
N（3（S））2-［1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53e）を、アノマーの混合物として得た（67％）。
【０６７８】
【化３０７】

【０６７９】
N（3（S））2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェニル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53f）を、アノマーの混合物として得た（73％）。
【０６８０】
【化３０８】

【０６８１】
N（3（S））2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53g）を、アノマーの混合物として得た（70％）。
【０６８２】
【化３０９】

【０６８３】
2（R,S）,N（3（S））2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）プロピオンアミド（53h）を、ジアステレオマーの混合物として得た（89％）。単一のジアステレオマーについてのデータを示す。
【０６８４】
【化３１０】

【０６８５】
N（3（S））2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（N-アセチル-O-ベンジルチロシニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53i）を、アノマーの混合物として得た（76％）。
【０６８６】
【化３１１】

【０６８７】
N（3（S））2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエタンスルホニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53j）を、アノマーの混合物として得た（78％）。
【０６８８】
【化３１２】

【０６８９】
N（3（S））2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエトキシ）カルボニルアミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（53k）を、アノマーの混合物として得た（78％）。
【０６９０】
【化３１３】

【０６９１】
N（3（S））2-［6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（4-フェニルブチリル）アミノ-17ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）アセトアミド（531）を、無色のオイルとして得た（86％）。
【０６９２】
【化３１４】

【０６９３】
【化３１５】

【０６９４】
3（S）,N（2（S））3-（2-（1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ-1-ピリジル）プロピオニルアミノ）-4-オキソブタン酸（54a；F）。2（S）,N（3（S））2-［1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］-N-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イル）プロピオンアミド（53a）（1.28ｇ、2.5mmol）、メタノール（140ml）、酢酸エチル（60ml）および10％パラジウムカーボン（1.4ｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて撹拌した。2.5時間後、さらに多くの触媒（300mg）を添加し、水素化を１時間続けた。この混合物を、CeliteTMにより濾過し、次いで、0.2μMのナイロンフィルターで再濾過して、濃縮した。残留油を、メタノールおよびエーテルの混合物で粉にして、無色の結晶916mg（87％）を得た。
【０６９５】
【化３１６】

【０６９６】
以下の化合物を、類似の様式で調製した。3（S）3-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル］アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54b；M）を、無色の結晶として単離した（59％）。
【０６９７】
【化３１７】

【０６９８】
3（S）3-（1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェネチル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54c）を、白色の固体として単離した（46％）。
【０６９９】
【化３１８】

【０７００】
3（S）3-（6-ブチル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54d）を、無色の結晶として単離した（90％）。
【０７０１】
【化３１９】

【０７０２】
3（S）3-（1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54e）を、無色の固体として単離した（85％）。
【０７０３】
【化３２０】

【０７０４】
3（S）3-（1,2-ジヒドロ-2-オキソ-6-フェニル-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54f）を、白濁色の固体として単離した（73％）。
【０７０５】
【化３２１】

【０７０６】
3（S）3-（1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54g；G）を、泡状物として単離した（73％）。
【０７０７】
【化３２２】

【０７０８】
3（S）,N（2（R,S））3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）プロピオニルアミノ）-4-オキソブタン酸（54h）を、無色の泡状物として得た（69％）。
【０７０９】
【化３２３】

【０７１０】
3（S）3-（3-（2-アセチル-L-チロシニル）アミノ-6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54i）を、無色の結晶として単離した（79％）。
【０７１１】
【化３２４】

【０７１２】
3（S）3-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエタンスルホニル）アミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54j）を、無色の固体として単離した（85％）。
【０７１３】
【化３２５】

【０７１４】
3（S）3-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（2-フェニルエトキシ）カルボニルアミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54k）を、白濁色の固体として単離した（54％）。
【０７１５】
【化３２６】

【０７１６】
3（S）3-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（4-フェニルブチリル）カルボニルアミノ-1-ピリジル）アセチルアミノ-4-オキソブタン酸（54l）を、白色の固体として単離した（50％）。
【０７１７】
【化３２７】

【０７１８】
【化３２８】

【０７１９】
N-2-（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（56a）。THF（２ml）中の酢酸（55a）（WO93 21213）を室温で撹拌し、そして1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（60mg、0.448mmol）およびジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（47mg、0.246mmol）で処理した。５分間後、水（２滴）を添加し、20分間撹拌を続けた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（６mg）を添加し、続いて、3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-オキソ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）ペンタン酸t-ブチル（WO 9316710）（103mg、0.224mmol）のTHF（１ml）溶液を添加した。室温で１時間にわたって、トリブチルスズハイドライド（0.09ml、0.336mmol）を滴下した。この混合物をさらに３時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、１M HCl、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。この残留物をペンタンで粉にし、その上澄み液を捨てた。残りの固体をフラッシュクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン）により精製すると、無色のオイルとして、表題化合物９２mg（63％）が得られた。
【０７２０】
【化３２９】

【０７２１】
N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンジルオキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（56b）を、（56a）について記述した方法により調製して、無色のオイルとして、表題化合物（66％）を得た。
【０７２２】
【化３３０】

【０７２３】
N-2-（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（57a；O）。ジクロロメタン（0.5ml）中のエステル（56a）（210mg、0.356mmol）を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（0.5ml）で処理し、撹拌し、そして30分間にわたって20℃まで暖めた。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、そして濃縮した（×３）。この残留物を酢酸エチルで粉にし、そしてエーテルで希釈すると、無色の固体として、表題化合物162mg（85％）が得られた。
【０７２４】
【化３３１】

【０７２５】
N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）-4-オキソペンタン酸（57b；P）を、57aについて記述した方法により調製して、無色の結晶として、表題化合物（78％）を得た。
【０７２６】
【化３３２】

【０７２７】
【化３３３】

【０７２８】
（3S,4R,S）N-（ベンジルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-（2-ベンゾキサゾリル）-4-ヒドロキシブタン酸t-ブチル（59）。無水THF（10.5ml）のベンゾキサゾール（250.2mg、2.1mmol）の撹拌溶液に、N2下にて−78℃で、ヘキサン中の2.3Mのn-ブチルリチウム（0.96ml、2.2mmol）を滴下した。−78℃で20分間撹拌した後、固体として、無水MgBr2OEt2（594.0mg、2.3mmol）を添加した。得られた不均一混合物を−45℃まで暖め、そして15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで再冷却し、アルデヒド58（Graybillら、Int.J.Peptide Protein Res.、４４、173〜182ページ（1993年））（644.6mg、2.1mmol）のTHF（10.5ml）溶液を滴下した。この反応系を−78℃で30分間撹拌し、１時間にわたって０℃まで暖め、次いで、室温で16時間撹拌した。この反応を５％重炭酸ナトリウム（2.0ml）で停止し、このTHFを真空下にて除去した。得られた水性残留物を、塩化メチレンで４回抽出した。これらの組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物880.0mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー（45：55の酢酸エチル/ヘキサン）により、C-4での、ジアステレオマー異性体の混合物として、表題化合物のオイル567.2mg（63％）が得られた。
【０７２９】
【化３３４】

【０７３０】
（3S,4R,S）3-アミノ-4-（2-ベンゾキサゾリル）-4-ヒドロキシブタン酸t-ブチル（60）。エステル59（189.0mg、0.44mmol）のエタノール（5.0ml）溶液を、10％パラジウムカーボン（20.5mg）で処理し、そしてH2の雰囲気下にて21時間撹拌した。この混合物をCelite（登録商標）により濾過し、その溶媒を蒸発させると、オイルとして、粗アミン60が125.0mg（98％）で得られた。これを、さらに精製せずに使用した。
【０７３１】
【化３３５】

【０７３２】
（3S,4R,S）N-（N-ベンジルオキシカルボニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-ベンゾキサゾリル）-4-ヒドロキシブタン酸t-ブチル（61）。アミン60（261.4mg、0.89mmol）、Z-Val-Ala-OH（286.9mg、0.89ml）（標準的なペプチド合成操作により調製した）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（120.3mg、0.89ml）のDMF（3.0ml）溶液を、1-エチル-3-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（179.2mg、0.93ml）で０℃にて処理した。この反応系を室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この反応系を酢酸エチルで希釈し、そして１M硫酸水素ナトリウムで２回、飽和重炭酸ナトリウムで２回、次いで、水およびブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物494.8mgが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：5の塩化メチレン/メタノール）により、黄色の固体として、表題化合物480.9mg（91％）を得た。
【０７３３】
【化３３６】

【０７３４】
（3S）N-（N-ベンジルオキシカルボニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-ベンゾキサゾリル）-4-オキソブタン酸t-ブチル（62）。アルコール61（100.3mg、0.17mmol）を塩化メチレン（2.0ml）に溶解し、Dess-Martin試薬（142.6mg、0.34mmol）を添加した（Irelandら、J.Org.Chem.、58、2899頁（1993年）；Dessら、J.Org.Chem.、48、4155〜4156頁（1983年））。得られた混合物を22分間撹拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１、10ml）と酢酸エチル（10ml）との間で分配した。得られた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物111.3mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー（95：５の塩化メチレン/メタノール）により、オイルとして、表題化合物97.3mg（96％）を得た。
【０７３５】
【化３３７】

【０７３６】
（3S）N-（N-ベンジルオキシカルボニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-ベンゾキサゾリル）-4-オキソブタノエート（63；Q）。エステル62（95.0mg、0.16mmol）の塩化メチレン/トリフルオロ酢酸１：１混合物（10.0ml）の溶液を、乾燥N2雰囲気下にて、１時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下にて濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。この工程を６回繰り返したところ、オフホワイトの固体として、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：５の塩化メチレン/メタノール）により、白色の固体として、表題化合物60.0mg（69％）を得た。この生成物は、CD30D中では、ケトン形態（１つの異性体、c44％）およびそのアシルオキシケタール形態（C-4における２つの異性体、ｃ．56％）からなる３種の異性体の混合物として存在していた。
【０７３７】
【化３３８】

【０７３８】
【化３３９】

【０７３９】
7-メトキシベンゾキサゾール（65a）。2-ニトロ-6-メトキシフェノール（2.62ｇ、15.5mmol）（EP 333176）および10％パラジウムカーボン（130mg）のエタノール（50.0ml）の混合物を、H2の雰囲気下にて75分間撹拌した。この混合物をCelite（登録商標）により濾過し、次いで、直ちに、p-トルエンスルホン酸（32.0mg）およびトリエチルオルトホルメート（6.45ml、38.8mmol）で処理し、次いで、N2雰囲気下にて還流状態で加熱した。20時間後、p-トルエンスルホン酸（30.0mg）およびトリエチルオルトホルメート（6.45ml、38.8mmol）を添加した。全体で44時間の加熱後、この反応系を冷却し、そして真空下にて還元した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（25：75の酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、黄色の固体として、表題化合物1.97ｇ（85％）を得た。
【０７４０】
【化３４０】

【０７４１】
4-メトキシベンゾキサゾール（65b）。4-ヒドロキシベンゾキサゾール（2.00g、14.8mmol）（Musserら、J.Med.Chem.、30、62〜67頁（1987年））のアセトン（80.0ml）懸濁液に、乾燥K2CO3（2.25ｇ、16.3mmol）に続いて、ヨードメタン（1.38ml、22.2mmol）を添加した。この反応系を、N2雰囲気下にて還流状態で4.5時間加熱し、次いで、濾過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（25：75の酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、白色の結晶状の固体として、表題化合物2.0ｇ（91％）を得た。
【０７４２】
【化３４１】

【０７４３】
（3S,4R,S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4--ヒドロキシ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（66a）。7-メトキシベンゾキサゾール65a（548.6mg、3.68mmol）の無水THF（18.5ml）の撹拌溶液に、N2下にて、−78℃で、ヘキサン中の1.56Mのn-ブチルリチウム（2.47ml、3.86mmol）を滴下して、黄色に着色した溶液を生成した。−78℃で20分間撹拌した後、固体として、無水MgBr2OEt2（1.045ｇ、4.05mmol）を添加した。得られた不均一混合物を−45℃まで暖め、そして15分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで再冷却し、（S）-Alloc-Asp（t-Bu）H1b（946.4mg、3.68mmol）のTHF（18.5ml）溶液を滴下した。この反応系を−78℃で30分間撹拌し、０℃まで暖め、そして１時間撹拌した。得られた均一反応系を室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この反応を５％重炭酸ナトリウム（3.5ml）で停止し、次いで、THFを真空下にて除去した。得られた水性残留物を、塩化メチレン（×６）で抽出した。これらの組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物1.8ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（40：60の酢酸エチル/ヘキサン）により、C-4での、ジアステレオマー異性体の混合物として、表題化合物のオイル1.21ｇ（81％）を得た。
【０７４４】
【化３４２】

【０７４５】
（3S,4R,S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（66b）を、66aについて記述した方法に従って調製して、C-4での、ジアステレオマー異性体の混合物として、表題化合物のオイル1.29ｇ（26％、回収した出発物質をベースにして68％）を得た。
【０７４６】
【化３４３】

【０７４７】
（3S,4R,S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（67a）。ベンゾキサゾール66a（481.9mg、1.19mmol）およびAc-Tyr（tBu）-Val-Ala-OH（586.3mg、1.30ml）の塩化メチレン（3.5ml）およびDMF（3.5ml）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（18.0mg）に続いて、トリブチルスズハイドライド（0.80ml、2.96mmol）を滴下した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（320.4mg、2.37mmol）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。1-エチル-3-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（278.2mg、1.42mmol）を添加し、この混合物を室温まで暖めて、16.5時間撹拌した。この反応系を酢酸エチルで希釈し、１M硫酸水素ナトリウムで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで２回洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物2.0ｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：５の塩化メチレン/メタノール）により、白色の固体として、表題化合物844.0mg（94％）を得た。
【０７４８】
【化３４４】

【０７４９】
（3S,4R,S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-ヒドロキシ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））ブタン酸t-ブチル（67b）を、67aについて記述した方法に従って調製して、白色の微粉末として、表題化合物1.05ｇ（94％）を得た。
【０７５０】
【化３４５】

【０７５１】
（3S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタン酸t-ブチル（68a）。アルコール67a（641.0mg、0.85mmol）の塩化メチレン（46.0ml）の撹拌懸濁液に、Dess-Martin試薬（1.082g、2.55mmol）（Irelandら、J.Org.Chem.、58、2899ページ（1993年）；Dessら、J.Org.Chem.、48、4155〜4156頁（1983年））を添加した。得られた混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１、86.0ml）と酢酸エチル（86.0ml）との間で分配する前に、１時間撹拌した。得られた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順に洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物660.0mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー（94：６の塩化メチレン/メタノール）により、白色の固体として、表題化合物636.0mg（100％）を得た。
【０７５２】
【化３４６】

【０７５３】
（3S）N-（N-アセチル-（S）-（O-第三級ブチルチロシニル）-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタン酸t-ブチル（68b）を、ケトン68aについて記述した方法に従って調製して、白色の固体として、表題化合物420mg（55％）を得た。
【０７５４】
【化３４７】

【０７５５】
（3S）N-（N-アセチル-（S）-チロシニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（7-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタノエート（69a；R）。エステル68a（600.0mg、0.80mmol）の塩化メチレン/トリフルオロ酢酸１：１混合物（65.0ml）の溶液を、乾燥N2雰囲気下にて、１時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。この工程を６回繰り返したところ、オフホワイトの固体として、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（95：５〜80：20の勾配の塩化メチレン/メタノール）により、白色の吸湿性固体として、表題化合物420.8mg（83％）を得た。この生成物は、CD3O D中では、ケト形態（ｃ50％）およびそのアシルオキシケト形態（C-4での２つの異性体、ｃ50％）からなる３種の異性体の混合物として存在していた。
【０７５６】
【化３４８】

【０７５７】
（3S）N-（N-アセチル-（S）-チロシニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル）-3-アミノ-4-（2-（4-メトキシベンゾキサゾリル））-4-オキソブタン酸t-ブチル（69b；S）を、酸69aについて記述した方法に従って調製して、吸湿性の表題化合物252mg（96％）を得た。この生成物は、CD3OD中では、ケト形態およびそのアシルオキシケタール形態（C-4における２個の異性体）からなる３種の異性体の混合物として存在していた。この生成物は、d-6DMSOでは、単一の異性体として存在していた。
【０７５８】
【化３４９】

【０７５９】
【化３５０】

【０７６０】
（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-4-オキソ-5-（1,2-ジオキソ-2-フェニルエチルオキシ）ペンタン酸t-ブチル（80）。（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-ブロモ-4-オキソペンタン酸t-ブチル（WO 93 16710）（2.17ｇ、6.20mmol）のジメチルホルムアミド（30ml）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（792mg、13.6mmol）に次いでベンゾイルギ酸（1.02ｇ、6.82mmol）を添加した。この混合物を140分間撹拌し、水（50ml）で反応停止し、そして酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を、水（４×50ml）で、次いでブライン（50ml）で洗浄した。これらを乾燥し（MgSO4）、そして濃縮すると、オイルが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20〜45％の酢酸エチル）により精製すると、無色のオイル2.44ｇ（94％）が得られた。
【０７６１】
【化３５１】

【０７６２】
（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-ヒドロキシ-4-オキソペンタン酸t-ブチル（81）。エステル80（2.40g、5.71mmol）、テトラヒドロフラン（200ml）および１M重炭酸ナトリウム水溶液（200ml）の混合物を、室温で18時間にわたって、激しく撹拌した。層分離し、その水性部分を酢酸エチル（100ml）で抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10〜60％の酢酸エチル）により精製すると、淡黄色のオイル1.48ｇ（90％）が得られた。
【０７６３】
【化３５２】

【０７６４】
（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロフェニルメトキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（82）。アルコール81（1.44ｇ、5.01mmol）、ヨウ化2,6-ジクロロベンジル（Abrahamら、J.Chem.Soc.、1605〜1607ページ（1936年））（4.31ｇ、15.0mmol）、酸化銀（2.32ｇ、10.0mmol）およびジクロロメタン（２５ml）の撹拌混合物を、還流状態にて45時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、水（50ml）で希釈し、次いで、酢酸エチル（50ml、25ml）で抽出した。この有機層を、水（50ml）、次いでブライン（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10〜100％の酢酸エチル）により精製すると、無色のオイル1.65ｇ（74％）が得られた。
【０７６５】
【化３５３】

【０７６６】
（3R,S）N-［N-フェニルメチルオキシカルボニルバラニニルアラニニル］-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（83a）。N-フェニルメチルオキシカルボニルバリニルアラニン（637mg、1.98ml）のテトラヒドロフラン（40ml）および水（１ml）の撹拌溶液に、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（379g、1.98mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（486mg、3.60mmol）を添加した。この混合物を15分間撹拌し、次いで、エーテル82（802mg、1.80mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（約５mg）を添加した。次いで、20分間にわたって、トリブチルスズハイドライド（785mg、725ｌ、2.70mmol）を滴下し、得られた溶液を3.75時間撹拌し、次いで、１Mの塩酸（50ml）で反応停止した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を、１Mの塩酸で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液、水に次いでブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（10〜30％の酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製すると、淡黄色の固体941mg（79％）が得られた。
【０７６７】
【化３５４】

【０７６８】
（3R,S）N-［N-アセチル-O-t-ブチルチロシニル）バラニニルアラニニル］-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（83b）を、83aについて記述した方法に従って調製して、無色の固体554mg（64％）を得た。
【０７６９】
【化３５５】

【０７７０】
（R,S）N-［N-（フェニルメチルオキシ）カルボニルバリニルアラニニル］-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタン酸（84a；V）。エステル83a（918mg、1.38mmol）のジクロロメタンの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。この混合物を2.5時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。この残留物をエーテル（25ml）で処理し、そして乾燥状態まで蒸発させた。この操作を３回繰り返した。得られた生成物をエーテル（10ml）で粉にし、次いで、乾燥すると、淡褐色の粉末730mg（87％）が得られた。
【０７７１】
【化３５６】

【０７７２】
（R,S）N-［N-（アセチル）チロシニルバリニルアラニニル］-3-アミノ-5-（2,6-ジクロロフェニルメチルオキシ）-4-オキソペンタン酸（84b；W）を、84aについて用いた方法により、無色の粉末（95％）として得た。
【０７７３】
【化３５７】

【０７７４】
実施例６実施例２で記述のようなUV可視基質、蛍光基質および細胞アッセイを使用して、本発明のいくつかの化合物の阻害定数（Ki）値およびIC50値を得た。以下のKi値およびIC50値は、指示したアッセイを用いて、化合物
【０７７５】
【化３５８】

【０７７６】
について、決定した。化合物22e、54b、54j、54kおよび57bの構造は、実施例５に示されている。他の化合物の構造は、実施例７に示す。
【０７７７】
【化３５９】

【０７７８】
【化３６０】

【０７７９】
【化３６１】

【０７８０】
実施例７化合物
【０７８１】
【化３６２】

【０７８２】
を、69aの合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。
【０７８３】
【化３６３】

【０７８４】
【化３６４】

【０７８５】
【化３６５】

【０７８６】
【化３６６】

【０７８７】
【化３６７】

【０７８８】
化合物158を、（K）の合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。
【０７８９】
【化３６８】

【０７９０】
化合物130を、56bの合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。
【０７９１】
【化３６９】

【０７９２】
化合物131、136、138および142を、57bの合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。
【０７９３】
【化３７０】

【０７９４】
【化３７１】

【０７９５】
化合物132a、132b、139、140および141を、47aの合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。化合物140の出発物質は、以下に記述のようにして得た：Roblら、J.Am.Chem.Soc.、116、2348〜2355ページ（1994年）。化合物141の出発物質は、以下に記述のようにして得た：Wyvrattら、Pept.StructFunct.Proc. （8th Am.Pept.Symp.）、（1983年）または米国特許第4415496号。
【０７９６】
【化３７２】

【０７９７】
【化３７３】

【０７９８】
化合物133を、47bの合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。
【０７９９】
【化３７４】

【０８００】
化合物161を、125aの合成に用いた方法と類似の方法により、合成した。
【０８０１】
【化３７５】

【０８０２】
化合物22e、54b、54j、54kおよび57bを、実施例５に記述のようにして、合成した。化合物
【０８０３】
【化３７６】

【０８０４】
を、以下のようにして合成した。
【０８０５】
【化３７７】

【０８０６】
N-（N-アセチルチロシニルバリニル-（4（R）-アリルオキシプロリニル））-3（S）-アミノ-4-オキソブタン酸（85）。工程Ａ．N-第三級ブトキシカルボニル-4（R）-アリルオキシプロリン。60％水素化ナトリウム（3.36ｇ、84mmol）の無水テトラヒドロフラン100mlの溶液に、N-第三級ブトキシカルボニル（4R）-ヒドロキシプロリン（9.25ｇ、40ml）を添加し、室温で２時間撹拌した。この混合物に臭化アリル（6.9ml、80mmol）を添加し、６時間還流した。この混合物を、氷片の添加により反応停止し、次いで、追加の水を添加して、この混合物をヘキサンで洗浄した。この水層を10％硫酸水素ナトリウムで酸性化し、そして酢酸エチル（２×150ml）で抽出した。これらの組み合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、さらに精製することなく、表題生成物５ｇを得た。
【０８０７】
【化３７８】

【０８０８】
工程Ｂ．4（R）-アリルオキシプロリンメチルエステル塩酸塩。N-第三級ブトキシ-4（R）-アリルオキシプロリン（５ｇ、18.4mmol）を、飽和メタノール性塩酸50mlにて、６時間還流した。この混合物を真空下にて蒸発して、表題化合物として、黄色のゴム状物3.78ｇを得た。
【０８０９】
【化３７９】

【０８１０】
工程Ｃ．N-アセチルチロシニルバリニル-（4（R）-アリルオキシプロリン）メチルエステル。4（R）-アリルオキシプロリンメチルエステル塩酸塩（1.05ｇ、4.75mmol）およびN-アセチル-Tyr-Val-OH（1.68ｇ、5.21mmol）を、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドの１：１混合物10mlに溶解し、そして０℃まで冷却した。この冷却混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１ml、5.93mmol）を添加し、続いて、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.769ｇ、5.69mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.18ｇ、6.2mmol）を添加した。２時間撹拌した後、この混合物を室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この反応系を酢酸エチル150mlに注ぎ、そして各50mlの水、10％硫酸水素ナトリウムおよび10％重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、淡黄色の固体を得た。これをジクロロメタン/メタノール/ピリジン（100：３：0.5）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物780mgを得た。
【０８１１】
【化３８０】

【０８１２】
工程Ｄ．N-（N-アセチルチロシニルバリニル-（4（R）-アリルオキシプロリニル））-3（S）-アミノ-4-オキソブタン酸第三級ブチルエステルセミカルバゾン。N-アセチルチロシニルバリニル-（4-アリルオキシプロリン）メチルエステル（770mg、1.57mmol）を、テトラヒドロフラン20mlおよびメタノール４mlに溶解した。この混合物に水酸化リチウム（145mg、3.46mmol）を添加し、室温で撹拌した。２時間後、10％塩化水素１mlを添加し、この混合物を真空下にて蒸発させて、固体残留物を得、次いで、水５mlと酢酸エチル50mlの間で分配し、その有機層を分離して、真空下にて蒸発させて、酸430mgを得、これを直ちに次の工程で使用した。N-アセチルチロシニルバリニル-4-アリルオキシプロリン（420mg、0.88mmol）および3-アミノ-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾン（184mg、0.8mol、Graybillら、Int.J.Protein Res.、44、173〜82ページ（1994年））により、白色の非晶質固体として、表題化合物100mg（20％）を得た。
【０８１３】
【化３８１】

【０８１４】
工程Ｅ．N-（N-アセチルチロシニルバリニル-（4（R）-アリルオキシプロリニル））-3（S）-アミノ-4-オキソブタン酸（85）。N-（N-アセチルチロシニルバリニル-（4（R）-アリルオキシプロリニル））-3（S）-アミノ-4-オキソブタン酸第三級ブチルエステルセミカルバゾン（100mg）を、上記のように脱保護して（実施例３、化合物K、工程Ｃ）、表題化合物44.2mg（53％）を得た。
【０８１５】
【化３８２】

【０８１６】
化合物86および87を、実施例５の69aの合成について記述した方法と類似の方法により、調製した。
【０８１７】
【化３８３】

【０８１８】
N-アセチル-（S）-バリニル-（4-（S）-フェノキシ）プロリニル-3（S）-アミノ-4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソブタン酸（86）。N-アセチル-（S）-バリニル-（S）-（4-（S）-フェノキシ）プロリンを、白色の粉末として、86に転化した。
【０８１９】
【化３８４】

【０８２０】
N-アセチル（4-（R）-フェノキシ）プロリニル-3（S）-アミノ-4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソブタン酸（87）。N-アセチル-（S）-（4-（S）-フェノキシ）プロリンを、白色の粉末として、87に転化した。
【０８２１】
【化３８５】

【０８２２】
N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3（S）-アミノ-5-ヒドロキシ-4-オキソペンタン酸（88）。N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3（S）-アミノ-5-ヒドロキシ-4-オキソペンタン酸第三級ブチルエステルを、83aの合成について記述した方法に従って、52bおよび81から調製して、白色の固体として得た（45％）。
【０８２３】
【化３８６】

【０８２４】
得られた生成物を、実施例５、化合物84aに記述の方法により、88に転化して、白色の固体として、表題化合物（42％）を得た。
【０８２５】
【化３８７】

【０８２６】
化合物89および90を、実施例５の84aの調製について記述した方法により、調製した。
【０８２７】
【化３８８】

【０８２８】
N-アセチル-（S）-チロシニル-（S）-バリニル-（S）-アラニニル-3（S）-アミノ-5-（2-クロロベンジルオキシ）-4-オキソペンタン酸（89）を、Ac-Tyr-Val-Ala-OHおよび（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメトキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（82と類似の方法により調製した）から調製して、白色の固体を得た。
【０８２９】
【化３８９】

【０８３０】
N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3-アミノ-5-（2-クロロベンジルオキシ）-4-オキソペンタン酸（90）を、52bおよび（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメトキシ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（82と類似の方法により調製した）から調製して、白色の固体を得た。
【０８３１】
【化３９０】

【０８３２】
N-2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニル）アミノ-1-ピリジル）アセチル-3（S）-アミノ-5-（5-（2,6-ジクロロフェニル）チアゾール-2-イル）-4-オキソペンタン酸（91）を、69aの調製について記述したようにして、52bおよび3-（アリルオキシカルボニル）アミノ-4-［（2,6-ジクロロフェニル）チアゾール-2-イル］-4-ヒドロキシ酪酸第三級ブチルエステル（99）から調製して、オフホワイトの粉末を得た。
【０８３３】
【化３９１】

【０８３４】
3-（S）-（2-（3［3-（S）-（4-ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］-2-オキソアゼパン-1-イル）アセチルアミノ）-4-オキソ酪酸（92）を、54aの合成について記述した方法と類似の方法により、2-（3［3-（S）-（4-ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］-2-オキソアゼパン-1-イル）酢酸およびN-アリルオキシカルボニル-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-オキソテトラヒドロフラン（Chapman、Biorg.Med. Chem.Lett.、2、613〜18ページ（1992年））から調製して、白色の固体として、表題化合物を得た。
【０８３５】
【化３９２】

【０８３６】
4-エトキシメチレン-2-スチリル-4H-オキサゾール-5-オン（94）を、Cornforth、The Chemistry of Penicillin、Clarke、Johnson、Robinson、（編）PrincetonUniversity Press、804ページ（1949年）に従って、調製した。4-オキソ-3-（3-フェニルアクリロイルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボン酸エチルエステル（95）を、化合物３についての実施例５の方法により、94から調製して、表題化合物4.5ｇ（30％）を得た。
【０８３７】
【化３９３】

【０８３８】
4-オキソ-3-（3-フェニルアクリロイルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボン酸（96）。4-オキソ-3-（3-フェニルアクリロイルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボン酸エチルエステル（95、3.1ｇ、8.8mmol）および１N水酸化リチウム水溶液（8.8mL、8.8mmol）のメタノール（10mL）中の混合物を、室温で18時間撹拌した。この反応系を水で希釈し、そしてエチルエーテルで洗浄した（１×20mL）。この水層を濃塩酸で酸性化した。この固体を濾過により集め、水で洗浄した。この固体を真空下にて50℃で18時間にわたり乾燥して、黄褐色の固体として、表題化合物2.2ｇ（75％）を得た。
【０８３９】
【化３９４】

【０８４０】
4-オキソ-3-（3-フェニルアクリロイルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボン酸（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-（3S）-イル）アミド（97）を、化合物Hの工程Ａについて実施例３で記述した方法により、96から調製して、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物0.52ｇ（75％）を得た。
【０８４１】
【化３９５】

【０８４２】
4-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝-酪酸（98）を、化合物Hの工程Ｄについての実施例３の方法により調製して、表題化合物0.13ｇ（45％）を得た。
【０８４３】
【化３９６】

【０８４４】
3（S）-（アリルオキシカルポニル）アミノ-4-［（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4（R,S）-ヒドロキシ酪酸第三級ブチルエステル（99）。5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール（2.71ｇ、12.7mmol；Tet.Lett.23、2369ページ（1972年）に記述の方法と類似の方法により調製した）のテトラヒドロフラン（65mL）溶液を、窒素雰囲気下にて、−78℃まで冷却した。この溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.5M溶液、8.5mL、13.3mmol）を添加し、そして−78℃で30分間撹拌した。臭化マグネシウムエーテレート（etherate）（3.6ｇ、13.9mmol）を添加し、この溶液を、15分間にわたって−45℃まで暖めた。この反応系を−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（65mL）中のアルデヒド58（3.26ｇ、12.7mmol；Graybillら、Int.J.Protein Res.、44、173〜182ページ（1993年））を滴下した。この反応系を25分間撹拌し、次いで、−40℃まで暖めて３時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応を５％のNaHCO3（12mL）で停止し、そして３時間撹拌した。このテトラヒドロフランを真空下にて除去し、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、表題化合物6.14gが得られた。精製により、4.79ｇ（80％）の99を得た。
【０８４５】
【化３９７】

【０８４６】
4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボン酸（100）。4-オキソ-3-（3-フェニルアクリロイルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボン酸（96；2.1ｇ、6.5mmol）および炭素上に担持した20％水酸化パラジウム（0.5ｇ）のメタノール（50mL）中の混合物を、水素雰囲気下にて４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そして濃縮すると、白色の固体として、表題化合物2.1ｇ（100％）が得られた。
【０８４７】
【化３９８】

【０８４８】

【０８４９】
2,6-ジクロロ安息香酸4-第三級ブトキシカルボニル-2-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝ブチルエステル（101a）を、化合物56aについての実施例５の方法により調製して、表題化合物0.16ｇ（20％）を得た。
【０８５０】
【化３９９】

【０８５１】
4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝-酪酸第三級ブチルエステル（101b）。4-ヒドロキシ-4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝酪酸第三級ブチルエステルを、化合物67aについての実施例５の方法により、100および66aから調製して、ジアステレオマーの混合物として、生成物0.95ｇ（定量的）を得た。
【０８５２】
【化４００】

【０８５３】
得られた生成物を、化合物68aについての実施例５の方法により、101bに転化して、表題化合物0.36ｇ（50％）を得た。
【０８５４】
【化４０１】

【０８５５】
4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝-酪酸第三級ブチルエステル（101c）。4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4-ヒドロキシ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝酪酸第三級ブチルエステルを、化合物67aについての実施例５の方法により、100および99から調製して、ジアステレオマーの混合物として、生成物0.09ｇ（60％）を得た。
【０８５６】
【化４０２】

【０８５７】
得られた生成物を、化合物68aについての実施例５の方法により、101cに転化して、表題化合物0.04ｇ（45％）を得た。
【０８５８】
【化４０３】

【０８５９】
2,6-ジクロロ安息香酸4-カルボキシ-2-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝ブチルエステル（102a）を、化合物57aについての実施例５の方法により101aから調製して、表題化合物0.12ｇ（80％）を得た。
【０８６０】
【化４０４】

【０８６１】
4-（7-メチルオキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝-酪酸（102b）を、69aについての実施例５の方法により、101bから調製して、表題化合物0.12ｇ（35％）を得た。
【０８６２】
【化４０５】

【０８６３】
4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4-オキソ-（3S）-｛［4-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ［1,2-a］ピリミジン-（6S）-カルボニル］アミノ｝-酪酸（102c）を、化合物69aについて実施例５に記述したようにして、101cから調製して、表題化合物0.01ｇ（40％）を得た。
【０８６４】
【化４０６】

【０８６５】
（3-第三級ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル）酢酸メチルエステル（103）。工程Ａ．2（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸。2-第三級ブトキシカルボニルアミノ-3-アミノプロピオン酸（10ｇ、49mmol）、2-フルオロニトロベンゼン（5.7ml、54mmol）および重炭酸ナトリウム（8.25ｇ、98mmol）を、ジメチルホルムアミド130mlに入れ、80℃で18時間加熱した。この反応系を真空下にて蒸発させて、粘稠なオレンジ色の残留物を得、これを水300mlに溶解し、そしてジエチルエーテル（３×150ml）で抽出した。この水溶液を、10％硫酸水素ナトリウムでpH５まで酸性化し、そして酢酸エチル（３×250ml）で抽出した。これらの合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、オレンジ色の非晶質の固体として、表題化合物12.64ｇ（83％）を得た。
【０８６６】
【化４０７】

【０８６７】
工程Ｂ．2（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノフェニルアミノ）プロピオン酸。2-第三級ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸（12.65ｇ、40.5mmol）および10％ Pd/Cの0.5ｇのメタノール100m1中の混合物を、１気圧の水素下にて、４時間撹拌した。この溶液をCelite 545により濾過し、その濾液を、真空下にて蒸発させると、暗褐色の固体として、定量的な収率で、表題化合物11.95ｇが得られ、これを精製せずに使用した。
【０８６８】
【化４０８】

【０８６９】
工程Ｃ．3（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-2-オン。2-第三級ブトキシカルボニルアミノ-3-（2-アミノフェニルアミノ）プロピオン酸（11.95ｇ、40.5mmol）のジメチルホルムアミド100mlの冷却（０℃）溶液に、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（8.54ｇ、44.5mmol）を添加し、18時間撹拌した。この反応系を酢酸エチル700mlに注ぎ、そして水（100ml）で４回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、褐色の固体を得、これを、３：７の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物８ｇ（71％）を得た。
【０８７０】
【化４０９】

【０８７１】
工程Ｄ．（3（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル）酢酸メチルエステル（103）。3-第三級ブトキシカルボニルアミノ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-2-オン（0.94ｇ、3.38mmol）の無水テトラヒドロフラン20mlの−78℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.4ml、3.4mmol）のTHFの1.0M溶液を滴下し、そして30分間撹拌した。この反応混合物に、ブロモ酢酸メチル（0.44ml、４mmol）を滴下し、次いで、室温まで暖めた。この反応系を酢酸エチル100mlで希釈し、そして0.3N硫酸水素カリウム（50ml）、水（２×50ml）およびブラインで洗浄した。これらの合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、ゴム状物が得られ、これを、３：７のEtOAc/Hex.で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、表題化合物0.98ｇ（83％）を得た。
【０８７２】
【化４１０】

【０８７３】

【０８７４】
［2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸メチルエステル（104a）。（3（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル）酢酸メチルエステル（103、１ｇ、2.86mmol）の酢酸エチル25mlの溶液に、無水塩化水素を２分間泡立たせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応系を蒸発させて、白色の固体として、2-オキソ-3（S）-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。この塩酸塩およびヒドロケイ皮酸（0.47ｇ、3.15mmol）をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（１ml、5.72mmol）を添加し、続いて、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。室温で18時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、そして10％硫酸水素ナトリウム、10％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗固形物を得、これを、７：３の酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として、表題化合物600mg（55％）が得られた。
【０８７５】
【化４１１】

【０８７６】
（3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル）酢酸（105a）。（3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸メチルエステル（104a）を、90％メタノールに溶解した。この反応系に水酸化リチウム水和物を添加し、この反応系を室温で４時間撹拌した。この反応系を真空下にて蒸発させて、白色の固体を得た。これを水20mlに溶解し、pH５まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出すると、白色の固体として、表題化合物304mg（88％）が得られた。
【０８７７】
【化４１２】

【０８７８】
4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イルアセチルアミノ｝酪酸（106a）。【０８５１】
N-［1-（2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン-3-イルカルバモイル-メチル）-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-3-イル］-3-フェニルプロピオンアミドを、実施例３の化合物H（工程Ａ）における方法により、105aから調製して、ジアステレオマーとして、生成物390mg（93％）を得た。
【０８７９】
【化４１３】

【０８８０】
得られた生成物を、実施例３の化合物H（工程Ｄ）に記述した方法により、106aに転化して、白色の固体として、表題化合物を得た（17％）。
【０８８１】
【化４１４】

【０８８２】
［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］酢酸メチルエステル（104b）。（3（S）-第三級ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル）酢酸メチルエステル（103、１ｇ、2.86mmol）の酢酸エチル25mlの溶液に、無水塩化水素を２分間泡立たせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応系を蒸発させて、白色の固体として、2-オキソ-3（S）-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル酢酸メチルエステル塩酸塩を得た。この塩酸塩をジクロロメタン20mlに懸濁させ、そして０℃まで冷却した。この懸濁液にトリエチルアミン（1.6ml、11.5mmol）を添加し、続いて、ジヒドロシンナモイルクロライド（0.9ml、６mmol）を滴下した。この混合物を室温まで暖め、そして18時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン25mlで希釈し、そして水50mlで２回およびブライン50mlで１回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを得、これを、１：１の酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として、表題化合物1.35ｇ（92％）が得られた。
【０８８３】
【化４１４】

【０８８４】
［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3（S）-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸（105b）。［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸メチルエステル（104b；680mg、1.32mmol）を、105aの実施例における方法により加水分解すると、白色の固体として、表題化合物645mg（98％）が得られた。
【０８８５】
【化４１５】

【０８８６】
2-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸（106b）。［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］酢酸および3-アミノ-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ａ）における方法により、カップリングさせて、白色の固体350mg（85％）を得た。
【０８８７】
【化４１６】

【０８８８】
4-オキソ-3-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ｃ）に記述のようにして脱保護して、白色の固体として、表題化合物118mg（47％）を得た。
【０８８９】
【化４１７】

【０８９０】
［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］酢酸メチルエステル（104c）。［2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ）［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］酢酸メチルエステル（104a；500mg、1.31mmol）、炭酸カルシウム（155mg、1.58mmol）および臭化ベンジル（170μl、1.44mmol）を、ジメチルホルムアミド10mlに入れ、８時間にわたって80℃まで加熱した。この混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、そして水50m1で４回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粘稠な黄色のオイルを得、これを、ジクロロメタン/酢酸エチル（８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、表題化合物460mg（75％）を得た。
【０８９１】
【化４１８】

【０８９２】
［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸（105c）を、105aの実施例で述べた方法により、エステル（102c）の加水分解により調製して、白色の固体として、表題化合物450mg（98％）を得た。
【０８９３】
【化４１９】

【０８９４】
3（S）-｛2-［5-ベンジル-2-オキソ-3-（3（S）-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸（106c）。［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］-酢酸および3（S）-アミノ-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ａ）における方法により、カップリングさせると、白色の固体260mg（85％）が得られた。
【０８９５】
【化４２０】

【０８９６】
3（S）-｛2-［5-ベンジル-2-オキソ-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸第三級ブチルエステルセミカルバゾンを、実施例３の化合物K（工程Ｃ）に記述のようにして脱保護して、白色の固体として、表題化合物168mg（81％）を得た。
【０８９７】
【化４２１】

【０８９８】
2,6-ジクロロ安息香酸4-第三級ブトキシカルボニル-2-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝ブチルエステル（107a）。得られたセミカルバゾンを、化合物56aに記述のようにして、化合物105bおよび3-（アリルオキシカルボニルアミノ）-4-オキソ-5-（2,6-ジクロロベンゾイルオキシ）ペンタン酸t-ブチル（WO93 16710）のカップリングにより調製して、白色の固体として、表題化合物256mg（58％）を得た。
【０８９９】
【化４２２】

【０９００】
2,6-ジクロロ安息香酸4-カルボキシ-2-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝ブチルエステル（108a）を、57aについて記述した方法により、107aから調製して、白色の固体として、表題化合物156mg（68％）を得た。
【０９０１】
【化４２３】

【０９０２】
4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸第三級ブチルエステル（107b）。4（R,S）-ヒドロキシ-4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イルアセチルアミノ｝-酪酸第三級ブチルエステルを、実施例５の化合物67に記述の方法により、105bおよび66aから調製して、白色の固体56％を得た。
【０９０３】
【化４２４】

【０９０４】
得られた生成物を、実施例５の化合物68aに記述の方法により、107bに転化して、白色の固体として、表題化合物（56％）を得た。
【０９０５】
【化４２５】

【０９０６】
4-（7-メトキシベンゾキサゾール-2-イル）-4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸（108b）を、実施例５の化合物69aに記述の方法により調製して、白色の固体として、表題化合物（50％）を得た。
【０９０７】
【化４２６】

【０９０８】
4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸第三級ブチルエステル（107c）。4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4（R,S）-ヒドロキシ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸第三級ブチルエステルを、実施例５の化合物67aについて記述した方法と類似の方法により、106cおよび99から調製して、白色の固体72％を得た。
【０９０９】
【化４２７】

【０９１０】
得られた生成物を、実施例５の化合物68aに記述の方法と類似の方法により、107cに転化して、白色の固体として、定量的な収率で表題化合物を得た。
【０９１１】
【化４２８】

【０９１２】
4-［5-（2,6-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル］-4-オキソ-3（S）-｛2-［2-オキソ-5-（3-フェニルプロピオニル）-3（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［b］［1,4］ジアゼピン-1-イル］アセチルアミノ｝酪酸（108c）を、実施例５の化合物69aに記述の方法と類似の方法により107cから調製して、白色の固体として、表題化合物72％を得た。
【０９１３】
【化４２９】

【０９１４】
3（S）-｛2（R,S）-［4-ベンジル-7-オキソ-6（S）-（N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］プロピオニルアミノ｝-4-オキソ酪酸トリフルオロ酢酸塩（114a）：工程Ａ．2-N-ベンジルオキシカルボニル-3-N-ベンジル-（S）-2,3-ジアミノプロピオン酸第三級ブチル（110；0.85ｇ、2.2mmol）、3-（N-第三級ブトキシカルボニル）アミノ-2-メチル-5-オキソペンタン酸メチルエステル（109a；0.65ｇ、2.7mmol）、酢酸（0.1mL、1.8mmol）、酢酸ナトリウム（0.36ｇ、２mmol）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）のメタノール（45mL）の溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（0.33ｇ、5.3mmol）を添加した。この混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで、Celiteにより濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この残渣を１N NaOHに溶解し、そして酢酸エチル（３×40mL）で抽出した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させて、オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として４：１のヘキサン：酢酸エチル）により、オイルとして、111aを0.92ｇ（68％の収率）で得た。工程Ｂ．上記物質を、０℃に冷却したジクロロメタン（３mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（20mL）の25％溶液で処理し、次いで、この反応がTLC（４：１のヘキサン：酢酸エチル）により完結したと判定されるまで、25℃まで暖めて撹拌した。この溶媒を減圧下にて除去し、その残渣を真空下にて乾燥し、次いで、ジクロロメタン（40mL）に溶解し、そして4-メチルモルホリン（１mL、９mmol）、HOBT（0.2ｇ、1.5mmol）およびEDC（0.61ｇ、3.2mmol）で処理した。得られた混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させて、オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、３：２のヘキサン：酢酸エチル）により、粘稠なオイルとして、112aを0.49ｇ（74％の収率）で得た。工程Ｃ．2（R,S）-［4-ベンジル-7-オキソ-6（S）-（N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］プロピオン酸メチルエステル（112a；0.15g、0.32mmol）をメタノールに溶解し、１M LiOH（0.32mL）で処理し、そして25℃で5.5時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。この残渣を、エタノール（２×10mL）、アセトニトリル（２×10mL）、ベンゼン（２×10mL）で共沸させ、次いで、真空下にて乾燥した。得られた残留物を、実施例３の化合物K（工程Ａ、BおよびC）に記述の方法と類似の方法により、114aに転化し、そして溶出液として0.1％TFA：水/0.1％ TFA：アセトニトリルを用いた逆相（C18カラム）HPLCにより精製して、粘稠なオイル17mg（10％の収率）を得た。
【０９１５】
【化４３０】

【０９１６】
3（S）-｛2-［4-ベンジル-7-オキソ-6（S）-（N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸トリフルオロ酢酸塩（114b）を、114aの合成について記述した方法と類似の方法により、109bから調製して、粘稠なオイル85mgを得た。
【０９１７】
【化４３１】

【０９１８】
4-オキソ-3（S）-｛2（R,S）-［7-オキソ-4-（3-フェニルプロピオニル）-6（S）-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］プロピオニルアミノ｝-酪酸（115）：工程Ｄ．2（R,S）-［4-ベンジル-7-オキソ-6（S）-（N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］プロピオン酸メチルエステル（112b；0.22ｇ、0.49mmol）および炭素上に担持した20％ Pd（OH）2（50mg）のエタノールの懸濁液を、水素雰囲気下にて７時間撹拌した。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、その残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解し、次いで、トリメチルアミン（１mL）およびジヒドロシンナモイルクロライド（170mg、１mmol）で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして１NNaOHで洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させて、オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン：酢酸エチル）により、オイルとして、113を0.175ｇ（75％の収率）で得た。工程Ｃ．113の0.15ｇ試料（0.32mmol）をメタノールに溶解し、１M LiOH（0.32mL）で処理し、40℃で一晩撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。この残渣を、エタノール（２×10mL）、アセトニトリル（２×10mL）、ベンゼン（２×10mL）で共沸させ、次いで、真空下にて乾燥した。得られた残渣を、実施例３の化合物K（工程Ａ、BおよびC）に記述の方法と類似の方法により、115に転化した。
【０９１９】
【化４３２】

【０９２０】
3-｛2-［2,4-ジベンジル-3,7-ジオキソ-6-（N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸（121）：工程Ｅ．2-N-カルボベンゾキシ-3-N-ベンジル-（S）-2,3-ジアミノプロピオン酸第三級ブチル（110；1.77ｇ、4.6mmol）、N-アリル-N-第三級ブトキシカルボニル-（S）-フェニルアラニン（116；1.04ｇ、4.8mmol）、HOBT（0.74ｇ、5.5mmol）およびEDC（1.33ｇ、6.9mmol）のジクロロメタン（50mL）の溶液を、25℃で16時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（100mL）で希釈し、そして水で洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させて、オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、85：15のヘキサン：酢酸エチル）により、無色の粘稠な固体として、117を1.34ｇ（43％の収率）で得た。工程Ｆ．117の試料1.34ｇをジクロロメタン（３mL）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（20mL）の50％溶液で処理した。1.5時間後、この溶媒を減圧下で除去し、その残渣を真空下にて乾燥し、次いで、ジクロロメタン（50mL）に溶解し、そして4-メチルモルホリン（0.2mL、２mmol）、HOBT（0.27ｇ、２mmol）およびEDC（0.8ｇ、４mmol）と配合した。この混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させて、オイルを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、７：３のヘキサン：酢酸エチル）により、粘稠なオイルとして、118を0.8ｇ（80％の収率）で得た。工程Ｇ．118の試料0.8ｇをメタノール（40mL）に溶解し、−78℃まで冷却し、この溶液が青色になるまで、オゾンで飽和した。アルゴンでパージすることにより、過剰のオゾンを除去し、次いで、ジメチルスルフィド（５mL）を添加し、この混合物を25℃まで暖めて３時間撹拌した。溶媒除去およびクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のヘキサン：酢酸エチル）により、白色の固体として、119を0.74ｇ（74％の収率）で得た。工程Ｈ．119の試料0.2ｇ（0.4mmol）をアセトン（25mL）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてオレンジ色が定着するまで、Jones試薬の溶液を滴下して処理した。次いで、この混合物に2-プロパノール（５mL）を添加し、得られた溶液をCeliteにより濾過し、そしてアセトンで洗浄した。溶媒除去により、緑白色の固体を得、これを真空下にて乾燥して、120を得た。得られた残渣を、実施例３の化合物K（工程Ａ、BおよびC）に記述の方法と類似の方法により、121に転化した。クロマトグラフィー（SiO2、95：4.5：0.5のジクロロメタン：メタノール：酢酸エチルの溶出液）により、クリーム色の固体85mg（53％の収率）を得、これは、以下のスペクトルデータに基づいて3-｛2-［2,4-ジベンジル-3,7-ジオキソ-6-（N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-［1,4］ジアゼパン-1-イル］アセチルアミノ｝-4-オキソ酪酸（121）であると確認された。
【０９２１】
【化４３３】

【０９２２】
（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（123）。（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-ブロモ-4-オキソペンタン酸t-ブチル（122；749mg、2.14mmol；WO 93 167 10）のジメチルホルムアミド（20mL）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（273mg、4.70mmol）に次いで2-クロロフェニルメチルチオール（373mg、2.35mmol）を添加した。この混合物を3.5時間撹拌し、水（50mL）で反応停止し、そして酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を、水（４×50mL）次いでブライン（50mL）で洗浄した。これらを乾燥し（MgSO4）、濃縮すると、オイルが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（10〜35％の酢酸エチル/ヘキサン）により精製すると、無色の固体832mg（91％）が得られた。
【０９２３】
【化４３４】

【０９２４】
（3S）3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル）アセチルアミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（124a）。THF（７ml）中の6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル酢酸（52b；300mg、0.76mmol）を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（205mg、1.52mmol）および1-（3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）と共に撹拌した。３分間後、水（12滴）を添加し、この混合物を10分間撹拌し、次いで、（3S）N-（アリルオキシカルボニル）-3-アミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（123）（325mg、0.76mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（20mg）およびトリブチルスズハイドライド（0.6ml、2.28mmol）で処理した。この混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、そして１M HCl水溶液（×２）、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。残渣をペンタンで粉末化し、そして上澄みを捨てた。クロマトグラフィー（シリカゲル、50％の酢酸エチル/ヘキサン）により、無色の泡状物（439mg、81％）が得られた。
【０９２５】
【化４３５】

【０９２６】
［3S（1S,9S）］-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ）-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジン［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（124b）を、チオエーテル123および3S（1S,9S）-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ）-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジノ［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボン酸（45a）から、124aと類似の方法により調製して、無色の泡状物452mg（50％）を得た。
【０９２７】
【化４３６】

【０９２８】
（3S）3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル）アセチルアミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸（125a）。ジクロロメタン（３ml）中の3-（2-（6-ベンジル-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-1-ピリジル）アセチルアミノ-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸t-ブチル（124a）（400mg、0.56mmol）を、０℃にて、トリフルオロ酢酸（３ml）で処理し、そして０℃で１時間および室温で0.5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに再溶解して再濃縮した。この操作を３回繰り返した。この残留物をエーテル中で１時間撹拌し、濾過すると、無色の固体（364mg、99％）が得られた。
【０９２９】
【化４３７】

【０９３０】
［3S（1S,9S）］-3-（6,10-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,9,10-オクタヒドロ）-9-（3-フェニルプロピオニルアミノ）-6H-ピリダジン［1,2-a］［1,2］ジアゼピン-1-カルボキサミド-5-（2-クロロフェニルメチルチオ）-4-オキソペンタン酸（125b）を、125aと類似の方法により、t-ブチルエステル124bから調製して、無色の粉末362mg（93％）を得た。
【０９３１】
【化４３８】

【０９３２】
上記実施例のデータは、本発明による化合物が、ＩL-1β変換酵素に対して阻害活性を示すことを証明している。本発明の化合物がインビトロにおいてICEを阻害し得、さらに、哺乳動物に経口的に送達し得る限りにおいて、これらの化合物は、ＩL-1が媒介する疾患の治療に対して、明らかに臨床的に有用である。これらの試験は、本発明の化合物がインビボでICEを阻害する能力があることを予言するものである。本発明の多くの実施態様を記述しているものの、本発明の生成物および方法を利用する他の実施態様を提供するために、その基本的な構造は変え得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例示として提示された特定の実施態様よりもむしろ、添付の請求の範囲により定義されることが分かる。

Claims

次式により表わされる化合物：

ここで、該環は、必要に応じて、R基で置換されている；ここで、Rは、−Ｈまたは−ＯＣ_1-6直鎖または分岐鎖であり；
Ｒ₁は、

または

であり；
ｎは１または２であり；
各Ｒ₂は、独立して、必要に応じてヒドロキシフェニルで置換されたＣ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であり；
Ｒ₅は、−ＣＯ−Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉は、Ｃ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、または
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉は、フェニルで置換されたＣ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基である、
化合物。
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：

および

からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
次式により表わされる化合物：

ここで、R₁は、

または

であり、
ｎは１または２であり；
各Ｒ₂は、独立して、必要に応じてヒドロキシフェニルで置換されたＣ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であり；
Ｒ₅は、−ＣＯ−Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉は、Ｃ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、または
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉は、フェニルで置換されたＣ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基である、
化合物。
および

からなる群より選択される請求項３に記載の化合物。
以下に示す式の化合物：

であって、ここで、
Ｒ₁は、

または

であり、
各Ｒ₂は、独立して、必要に応じてヒドロキシフェニルで置換されたＣ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であり；
Ｒ₅は、−ＣＯ−Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉は、Ｃ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であるか、または
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉は、フェニルで置換されたＣ_1-6直鎖または分岐鎖のアルキル基であり；
各Ａｒ₂は、独立して、以下の基から選択され、ここで、該基において、必要に応じて、任意の環が−Ｑ₁によって一重または多重に置換され、

そして、Ｑ₁は、フェニルであり、ここで該フェニルは、必要に応じて、クロロ、ジクロロまたはトリフルオロメチルである、化合物。
以下からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。

および