DE10105039A1 - Tripeptid-Derivate für die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten - Google Patents
Tripeptid-Derivate für die Behandlung neurodegenerativer KrankheitenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tripeptid-Derivaten für die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten. DOLLAR A Die Tripeptid-Derivate werden durch die folgende Formel dargestellt: DOLLAR F1 wobei X OH, (C¶1-5¶)alkoxy, NH¶2¶, NH-C¶1-5¶-alkyl, N(C¶1-5¶-alkyl)¶2¶ darstellt; DOLLAR A R bevorzugt einen Cinnamoylrest darstellt; DOLLAR A R¶1¶ ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, Ala, Val, Leu oder Ile ableitet; DOLLAR A R¶2¶ einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp und Asn ableitet; DOLLAR A R¶3¶ und R¶4¶ unabhängig voneinander H, OH, (C¶1-5¶) Alkyl oder (C¶1-5)¶ Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R¶3¶ und R¶4¶ nicht beide OH oder (C¶1-5¶) Alkoxy sind; und DOLLAR A R¶5¶ H, OH, (C¶1-5¶) Alkyl oder (C¶1-5¶) Alkoxy darstellt; DOLLAR A oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tripeptid-Derivaten
bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten,
insbesondere infolge apoptotischer Prozesse.
Neurodegenerative Krankheiten zeichnen sich durch einen Abbau
bzw. eine Degeneration der Nerven aus, der in der Regel durch
Apoptose hervorgerufen wird. Beispiele für neurodegenerative
Krankheiten schließen die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-
Krankheit wie auch die mit AIDS verbundenen neurologischen
Störungen ein. Bei z. B. der Alzheimer-Krankheit führt der
Nervenabbau zu einer Gedächtnisstörung, einer Störung des
Sprach- und Denkvermögens sowie einer Störung der Fähigkeit,
Entscheidungen zu treffen. Wie es zu diesen Störungen im
einzelnen kommt, ist bislang nicht geklärt. Biochemisch ist
u. a. eine Veränderung des kortikalen cholinergen Systems mit
einer Verminderung bei der Bildung des Neurotransmitters
Acetylcholin nachweisbar. In der Hirnrinde von Patienten, die
unter der Alzheimer-Krankheit leiden, ist die Acetylcholin-
Konzentration um 20 bis 40% vermindert. In der Folge werden
Nervenenden attackiert, und dies führt letztlich zu dem
Absterben von Hirnzellen. Hiervon ist insbesondere der
Hippokampus betroffen.
Klinisch ist die Alzheimer-Krankheit durch drei Phasen
gekennzeichnet: eine Prädemenz-Phase, eine Phase der leichten
Demenz sowie eine Phase der schweren Demenz. In der
Prädemenz-Phase beobachtet man insbesondere im Hippokampus
eine neuronale Degeneration, später erscheinen dann die für
die Alzheimer-Krankheiten kennzeichnenden
Amyloidablagerungen.
Klassische Behandlungsformen der Alzheimer-Krankheit mit
nootropen Substanzen weisen keine anti-degenerative Wirkungen
im Bereich des Hippokampus auf. Nootrope Substanzen können
nur die Symptome der Krankheit mildern, insbesondere
kognitive Störungen. Nootrope Substanzen sind z. B. in
EP 0 316 218 B1 beschrieben.
Neuere Therapieansätze für die Alzheimer-Krankheit setzen bei
einer Stabilisierung der Acetylcholin-Konzentration an, und
zwar durch Inhibierung der Acetylcholinesterase, die
Acetylcholin zu Acetat und Cholin abbaut. Die Verwendung von
Acetylcholinesterase-Inhibitoren weist jedoch den Nachteil
auf, dass sie nur zu einer zeitweiligen Verbesserung führen,
nicht jedoch die Nervendegeneration stoppen oder sogar
rückgängig machen können.
Andererseits sind sogenannte neurotrophe Faktoren bzw.
Neurotrophine bekannt, denen eine maßgebliche Rolle für das
Überleben, das Wachstum und die Differenzierung diskreter
neuronaler Populationen zugeschrieben wird. Diese
Neurotrophin-Familie schließt den Nervenwachstumsfaktor
(nerve growth factor, NGF), vom Gehirn abgeleiteten
neurotrophen Faktor (brain derived neurotrophic factor,
BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), Neurotrophin-4 (NT-4) und die
CNTF-Familie (ziliare neurotrophe Faktoren) ein.
Neurotrophine sind kleine basische Proteine mit einem
Molekulargewicht in dem Bereich von 26 bis 28 kDa. NGF ist
das am besten charakterisierte Mitglied der Neurotrophin-
Familie, und es hat sich herausgestellt, dass NGF eine
Aktivität in vielen verschiedenen Geweben zeigt.
In dem peripheren Nervensystem (PNS) ist NGF für die
Entwicklung von sympathischen und bestimmten sensorischen
Nerven maßgeblich. In dem zentralen Nervensystem (ZNS) nimmt
NGF eine trophische Rolle bei der Entwicklung und
Aufrechterhaltung cholinerger Neuronen im basalen Vorderhirn
ein. Es spielt zudem eine Rolle bei der neuronalen
Regeneration im erwachsenen ZNS-Gewebe.
Es ist bekannt, dass cholinerge Neuronen Acetylcholin stärker
in Anwesenheit von NGF als in dessen Abwesenheit herstellen.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass in Primaten eine
Verabreichung von NGF zu einer Regeneration cholinerger
Zellkörper führte. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird
vermutet, dass eine veränderte Aktivität von NGF daher ein
Ausgangspunkt bei der Degeneration von cholinergen Neuronen
sein kann. Zumindest theoretisch scheinen daher neurotrophe
Substanzen als geeignet für die Behandlung neurodegenerativer
Krankheiten wie z. B. der Alzheimer-Krankheit. Diese
physiologisch vorkommenden Substanzen weisen jedoch einen
kurzen Wirkungsradius auf, der denen autokriner oder
parakriner Substanzen ähnelt. Daher ist es bis heute nicht
möglich, herkömmliche therapeutische Wege (enteral oder
parenteral) für ihre Verabreichung zu nutzen, da sie im
Blutkreislauf und anderen Geweben der Proteolyse unterliegen
und hierdurch desaktiviert werden. Zudem ist bekannt, dass
sie nicht die Bluthirnschranke überwinden können, was jedoch
eine Voraussetzung für eine Wirkung auf das ZNS ist.
So haben klinische Versuche mit rekombinant-humanen
Neurotrophinen bislang nicht zum Erfolg geführt. Eine in
Betracht kommende intrazerebrale Verabreichung sollte zudem
aus praktischen Erwägungen ausgeschlossen sein. Daher ist
eine Übertragung der Ergebnisse aus in vitro-Experimenten mit
NGF oder anderen Neurotrophinen sowie mit Fragmenten dieser
Peptide auf eine mögliche therapeutische Verabreichung nicht
ohne weiteres möglich.
Somit ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, bestimmte
Substanzen bereitzustellen, die sowohl eine anti
neurodegenerative Wirkung, insbesondere bei der Degeneration
von Hippokampuszellen, zeigen als auch einer herkömmlichen
therapeutischen Verabreichung zugänglich sind und die somit
ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikamentes für
die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten ermöglichen.
Dieses erfindungsgemäße Ziel wird gelöst durch die Verwendung
der Verbindungen der folgenden Formel (I):
wobei X OH, (C1-5)alkoxy, NH2, NH-C1-5-alkyl, N(C1-5-alkyl)2
darstellt;
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5)-Alkoxy-Gruppen, (C1-5)-Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp, und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5)Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellt;
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5)-Alkoxy-Gruppen, (C1-5)-Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp, und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5)Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellt;
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin Y -CO-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-, -
CH2CH2CH2CO-, -CH=CH-CO oder -OCH2CO- darstellt,
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4)Alkoxygruppe oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt, oder
wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3)- Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten.
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4)Alkoxygruppe oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt, oder
wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3)- Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten.
Sofern nicht anders angegeben, können die Aminosäurereste
sowohl in der D- als auch in der L-Form vorliegen, wobei die
L-Form bevorzugt ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein
Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp
ableitet, die jeweils wahlweise durch eine oder mehrere
(C1-5)Alkoxy-Gruppen, (C1-5)Alkyl-Gruppen oder ein oder
mehrere Halogenatome substituiert sein können, insbesondere
ein Rest, der sich von Phe ableitet, die wahlweise durch eine
oder mehrere (C1-5)Alkoxy-Gruppen, (C1-5)Alkyl-Gruppen oder
ein oder mehrere Halogenatomen substituiert sein kann.
In der Formel (I) ist X vorzugsweise (C1-5)Alkoxy, NH2, NH-
(C1-5)Alkyl oder N(C1-5Alkyl)2, besonders bevorzugt sind
NH2- und N (C1-3Alkyl).
R2 ist bevorzugt ein Rest, der sich von der Aminosäure Gly ableitet.
R ist vorzugsweise ein Cinnamoylrest.
R2 ist bevorzugt ein Rest, der sich von der Aminosäure Gly ableitet.
R ist vorzugsweise ein Cinnamoylrest.
Besonders bevorzugt als Verbindung der Formel (I) ist
Cinnamoyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-prolinamid bzw. dessen
pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die verwendeten Abkürzungen für die Aminosäuren (Phe für
Phenylalanin usw. wie auch die teilweise unten verwendeten
Einbuchstabenabkürzungen wie F für Phenylalanin) sind dem
Fachmann geläufig (siehe z. B. Beyer und Walter, Lehrbuch der
Organischen Chemie, 21. Auflage, S. Hirzel Verlag Stuttgart
1988). So bedeutet Phe Phenylalanin, Gly Glycin usw. Der
Ausdruck "ein Rest, der sich von der Aminosäure Phe
ableitet", bezeichnet somit einen Benzyl (-CH2-C6H5)-Rest.
Entsprechend bezeichnet "ein Rest, der sich von der
Aminosäure Gly ableitet", ein Wasserstoffatom, "ein Rest, der
sich von der Aminosäure Ala ableitet", eine Methyl-Gruppe
usw.
Die Synthese der erfindungsgemäß verwendeten Tripeptid-
Derivate ist nicht besonders beschränkt und kann gemäß
bekannten Verfahren, vorzugsweise stereo-spezifischen
Verfahren der Peptidchemie durchgeführt werden, bei denen die
L- bzw. D-Konfiguration der jeweiligen Aminosäuren bzw. ihrer
Derivate beibehalten wird. Insbesondere sind die in EP 0 316 218 B1
beschriebenen Synthesen geeignet.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (I)
sind Substanzen mit geringer Wasserlöslichkeit, die für eine
enterale und in Form einer Suspension für die parenterale
Verabreichung geeignet sind.
Regelmäßig wirksam ist eine Verabreichung in einer Dosis von
mehr als 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht, bevorzugt 5 bis
300 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Um die anti
neurodegenerativen Wirkungen zu erzielen, ist regelmäßig eine
Verabreichung über mehrere Tage (mindestens 4 bis 5 Tage)
erforderlich. Dies steht im Gegensatz zu den anti
amnästischen Wirkungen, die bereits nach einmaliger
Verabreichung beobachtbar sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen weisen eine sehr
geringe Toxizität auf. Bei Mäusen wurden gemäß dem Irwin-Test
in Dosierungen bis zu 1000 mg/kg p. o. keine letalen oder
krampfauslösenden Wirkungen beobachtet.
Die Tripeptid-Derivate können für die Herstellung von
pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für
die Verabreichung über verschiedene Wege geeignet sind, z. B.
parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), über den
Atemwegstrakt (bukkal, sublingual, nasal, bronchial), den
transdermalen Weg (perkutan) und die enterale Route
(peroral).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthalten weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel oder Adjuvantien.
Zur Formulierung können Standardtechniken verwendet werden,
wie z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co., Easton, Pa. (letzte Ausgabe) offenbart.
Die Verabreichungsform wird in Abhängigkeit von dem
Verabreichungsweg gewählt und umfasst u. a. Tabletten,
Kapseln, Pulver und Lösungen.
Für die orale Verabreichung werden vorzugweise Tabletten und
Kapseln verwendet, die ein geeignetes Bindemittel, z. B.
Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einen geeigneten
Füllstoff, wie z. B. Lactose oder Stärke, ein geeignetes
Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, und wahlweise weitere
Zusatzstoffe enthalten. Bevorzugt sind Zusammensetzungen, die
die erfindungsgemäß zu verwendenden Tripeptid-Derivate in
einer Menge von 1 bis 50 mg, besonders bevorzugt 2,5 bis 50 mg
pro Verabreichungseinheit, enthalten.
Die antineurodegenerative Wirkung der erfindungsgemäß
verwendeten Tripeptid-Derivate, insbesondere nach
parenteraler oder enteraler Verabreichung, ist überraschend.
Zwar ist die nootrope Wirkung dieser Substanzen aus EP 0 316 218 B1
bekannt. Die Erkenntnis, dass diese Substanzen nicht
nur eine vorübergehende Wirkung auf das zentrale Nervensystem
zeigen, sondern zu einer dauerhaften Regenerierung führen,
konnte jedoch nicht erwartet werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen
ist insbesondere für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit,
vor allem in der Prädemenz-Phase sowie der Phase der leichten
Demenz bevorzugt.
Die hervorragenden therapeutischen Eigenschaften der
erfindungsgemäß verwendeten Tripeptid-Derivate werden im
folgenden anhand von drei Modellen für die Alzheimer-
Krankheit dargelegt. In diesen Modellen konnte gezeigt
werden, dass die Verabreichung der erfindungsgemäß
verwendeten Tripeptid-Derivate nicht nur zu einer Erhöhung
der Anzahl von Hippokampus-Neuronen bzw. zu einer Erhöhung
der Anzahl der relevanten Rezeptoren führt, sondern auch zu
einer Verbesserung der Lernfähigkeit der in den Tests
verwendeten Ratten.
GP 120 ist ein Glycoprotein, das aus HIV-Membranen erhalten
wird. Dieses Glycoprotein spielt eine fundamentale Rolle bei
dem Übergang des RNS-Moleküls des HIV-Virus in die
Wirtszelle. Das isolierte GP 120 führt in der Zellmembran zu
einer Läsion, durch die Calciumionen eindringen, die
letztlich zu dem Zelltod führen.
Das Virus vermag nicht die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden,
jedoch die mit dem Virus befallenen Makrophagen. Im ZNS
stirbt dann die Makrophage ab und lässt ihren Zellinhalt
einschließlich des GP 120 und anderer desaktivierter
Viruspartikel frei. Das GP 120 ist dann für eine neuronale
Einwirkung verantwortlich, und zwar die im Endstadium von
AIDS beobachteten komplexen Demenzen. Die Läsionen sind
sowohl histologisch wie scintigraphisch denen der Alzheimer-
Krankheit benachbart, wobei jedoch Unterschiede bezüglich der
Lokalisierung bestehen. Man findet bei Erkrankten Amyloid-
Ablagerungen und neurofibrilläre Abbauerscheinungen. Vor
diesem Hintergrund hat sich die Verabreichung von GP 120 als
gutes Modell für die Alzheimer-Krankheit herausgestellt.
40 männliche Wistar-Ratten (Charles River, Saint Aubin les
Elbeuf, Frankreich) mit einem mittleren Gewicht von 280 bis
300 g wurden für dieses Experiment verwendet. Die Tiere
wurden in einer Offenstallhaltung über 1 Woche gehalten,
wobei die folgenden Parameter kontrolliert wurden:
Tag/Nacht-Rhythmus: 7 Std./19 Std.
Temperatur: 22 ± 1°C
Luftfeuchtigkeit: 50 ± 10%
Tag/Nacht-Rhythmus: 7 Std./19 Std.
Temperatur: 22 ± 1°C
Luftfeuchtigkeit: 50 ± 10%
Die Tiere erhielten nach Belieben Trinkwasser und eine
Standardernährung UARA03.
Für die Versuchsdurchführung wurden die Ratten wie folgt
operiert: Die Ratten werden leicht mit Äther anästhesiert,
die Schädelhaut dann aufgeschnitten und die Schädeldecke wird
mit Hilfe eines Zahnfräsers durchbohrt. Eine Metallkanüle
wird unter Stereotaxie bis zum lateralen Hohlraum abgesenkt
und dann mit einem Zahnzement fixiert. Die Durchlässigkeit
der Kanüle wird an jedem Tag des Experimentes kontrolliert.
3 Tage nach Einführen der Kanüle (Erholung vom
Operationsschock) werden die Tiere in 2 Gruppen aufgeteilt:
- - 1 Gruppe von 10 Ratten, die über 5 Tage täglich 5 µl eines physiologischen Serums erhalten;
- - 1 Gruppe von 30 Ratten, die über 5 Tage täglich 5 µl physiologisches Serum enthaltend Gp120 in einer Menge von 10 nM pro Kilogramm erhalten.
Die Experimente zeigten, dass eine Degenerierung in
Abhängigkeit der Dosierung des verabreichten Gp120 besteht.
Eine Dosis von 10 nM/kg führt zu einem 40-60%igen Verlust an
Hippokampus-Neuronen.
10 Tage nach der letzten Verabreichung von Gp120 wurden die
Tiere der dritten Gruppe in drei Untergruppen à 10 Ratten
aufgeteilt:
- a) eine Kontrollgruppe, die täglich per os über einen Zeitraum von 5 Tagen 1 ml pro Kilogramm Trinkwasser über eine Speiseröhrensonde morgens um 9.00 Uhr erhielten,
- b) eine Gruppe, die Cinnamoyl-gly-L-Phe-L-Pro-NH2 per os über einen Zeitraum von 5 Tagen in einer Konzentration von 1 ml pro Kilogramm (10 mg pro Kilogramm) über eine Speiseröhrensonde um 9.00 Uhr morgens erhielten; und
- c) eine Gruppe, die Takrin per os über einen Zeitraum von 5 Tagen in einer Konzentration von 1 ml pro Kilogramm (10 mg pro Kilogramm) über eine Speiseröhrensonde um 9.00 Uhr morgens erhielten.
Die erste Gruppe von 10 Ratten (ohne GP-120-Verabreichung)
erhielt unter den gleichen Bedingungen 1 ml/kg Trinkwasser.
An den letzten 5 Tagen des Experiments wurden die Tiere 10
Stunden nach Verabreichung (an dem Zeitpunkt der max.
Konzentration des Wirkstoffs im Gehirn) in einen Lern-Käfig
eingebracht ("Pole Climbing Test"). Die Tiere sollen bei
diesem Test lernen, auf eine Stange zu klettern, um einen
elektrischen Schock zu vermeiden. Es wurden über einen
Zeitraum von 5 Tagen 10 Versuche täglich durchgeführt. Die
Ergebnisse werden ausgedrückt als Prozentsatz der richtigen
Antworten, und die Kinetik der Antworten wird durch eine
mehrfach exponentielle Kurve dargestellt. Am fünften Tag
zeigten alle Testtiere positive Antworten. Das Maximum der
Kurve stellt die Lernfähigkeit dar. Die Steigung der Kurve
beschreibt die Lerngeschwindigkeit. Die Fläche unter der
Kurve ergibt ein gutes Bewertungmaß der Gesamtheit der
Konditionierungsparameter. Der max. Wert der Fläche beträgt
500, wenn alle Tiere am nullten Tag positive Antworten
ergeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Für jeden
Lerntag entsprechen die angegebenen Werte in der Tabelle dem
Prozentsatz der Vermeidung. Die Ratte vermeidet, einen
elektrischen Schlag zu bekommen, indem sie auf die Stange
klettert. Am ersten Tag wird keine Vermeidung beobachtet. Die
Lerngeschwindigkeit und das Lernvermögen sind bei den Ratten
stark vermindert, denen das GP 120 verabreicht worden war.
Die Behandlung mit der erfindungsgemäß verwendeten Substanz
Cinnamoyl-gly-L-Phe-L-Pro-NH2 und mit Tacrin (TAA) führen zur
teilweisen Wiederherstellung der Lernparameter. Dieses
bedeutsame Resultat wird an den Tagen 2, 3 und 4 beobachtet.
Nach dem letzten Lernversuch wurden die Tiere enthauptet, und
das Gehirn wurde isoliert und auf -80°C in flüssigem
Stickstoff eingefroren. Schnitte einer Dicke von 50 µm wurden
in einem "Cryocut" erhalten, und die Anzahl an Neuronen in
dem CA III Hippokampus-Bereiche wurde durch Zählen unter dem
Mikroskop bestimmt. Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der
Kontrollgruppe ausgedrückt.
Wie aus den Versuchsergebnissen ersichtlich, führt die
Verabreichung zu einer Verbesserung des Lernverhaltens, wie
bei der Verabreichung von Tacrin. Im Gegensatz zu Tacrin geht
jedoch diese Verbesserung mit einer weniger starken
Degenerierung der Neuronen einher.
Das synthetische Corticoid Dexamethason vermag bei
Verabreichung per os eine Gehirndegenerierung in der Ratte zu
induzieren. Diese Degenerierung führt zu einem neuronalen
Verlust im Hippokampus, insbesondere zu einer Verminderung
(down regulation) der Glucocorticoid-Rezeptoren vom Typ II
und einer Veränderung des Lernverhaltens der Ratte.
Ratten wurden wie unter 1. beschrieben gehalten und operiert.
Dann wurden folgende Gruppen gebildet:
- - 1 Gruppe von 10 Ratten, die über 21 Tage täglich 5 µl eines physiologischen Serums erhalten;
- - 1 Gruppe von 30 Ratten, die über 21 Tage täglich 50 mg/kg Dexamethason, gelöst in physiologischem Serum, erhalten.
Die Experimente zeigten, dass eine Degenerierung in
Abhängigkeit der Dosierung des verabreichten Dexamethasons
und der Behandlungsdauer besteht. Eine Dosis von 50 mg/kg
führt zu einem 50-60%igen Verlust an Glucocorticoid-
Rezeptoren im Hippokampus.
Nach der letzten Verabreichung wurde die zweite Gruppe Ratten
in drei Untergruppen unterteilt und behandelt, wie unter 5.1
beschrieben.
Das Lernverhalten wurde wie unter 1. beschrieben untersucht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Die Tiere wurden nach der letzten Lernuntersuchung um 10.00
Uhr morgens getötet, und das Hippokampus wurde auf einer auf
0°C gekühlten Platte isoliert.
Die Bestimmung der Anzahl an Rezeptoren wurde durch Fixierung
unter Verwendung eines markierten Corticoids und eines
spezifischen Inhibitors der Bindung des Corticoids an seinen
Rezeptor realisiert. Zudem wurde der Proteingehalt durch die
Methode von Lowry bestimmt.
Die Hippokampus-Zellen wurden in 2 ml EDTA-Glycerin-
Natriummolybdad homogenisiert, und das Homogenisat wurde bei
100.000 g über 60 min zentrifugiert. Der Proteingehalt des
Überstandes wird durch die Methode von Lowry bestimmt. Nach
der Verdünnung auf einen Proteingehalt zwischen 1,3 und 1,65 mg/ml
wurde der Überstand in 3 Teile von jeweils 0,2 ml
aufgeteilt, und wachsende Konzentrationen (25, 50 und 75 nmol/ml)
an Dexamethason-3H (Emmerson 50 CI/mM) wurden
hinzugefügt. Drei weitere Präparationen wurden in der
gleichen Weise hergestellt, wobei jedoch ein Rezeptoragonist
in sättigender Menge (RU 28362) hinzugefügt wurde, um die
nicht-spezifische Fixierung von Dexamethason zu erhalten.
Nach Inkubierung über Nacht bei 4°C wurde Kohlenstoff/Dextran
hinzugefügt. Die Radioaktivität des Überstandes wurde dann
durch Flüssigszintillation bestimmt. Die Ergebnisse sind in
Fentomol an markiertem Corticoid am Rezeptor ausgedrückt und
beziehen sich auf ein Milligramm Protein.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Die Verabreichung von Dexamethason induziert eine sehr
drastische Verminderung der Corticoid-Rezeptoranzahl im
Hippokampus. Für die verwendete Dosis und die Behandlungszeit
in diesem Experiment wurde eine Verminderung in der
Größenordnung von 60% gefunden. Die Verabreichung des
erfindunsgemäß verwendeten Tripeptidderivates führt zu einer
deutlichen Erhöhung der Anzahl der Rezeptoren der
Hippokampus-Neuronen. Takrin zeigt unter den gleichen
Bedingungen keine Wirkung.
Dies zeigt, dass die Behandlung mit dem erfindunsgemäß
verwendeten Tripeptidderivat zu einer Wiederherstellung eines
Großteils des Lernvermögens führt und die Entartung auf dem
Niveau des Hippokampus vermindert. Tacrin andererseits, das
den Abbau von Acetylcholin inhibiert und das Lernverhalten
verbessert, sofern Acetylcholin betroffen ist, zeigt keine
Wirkung in dem Modell der Corticoid-Degeneration.
Durch wiederholte intracerebroventrikuläre (ICV)
Verabreichung von Vincristin wird eine Hirndegeneration
induziert. Diese Degeneration führt zu einem neuronalen
Verlust auf dem Niveau der periventrikulären Strukturen bis
zu den Hippokampus-Strukturen. Vincristin lagert sich an die
Mikrotuboli an und führt so zu einer neurofibrillärartigen
Degenerierung, und das Lernvermögen der Tiere wird
vermindert.
Ratten wurden wie unter 1. beschrieben gehalten und operiert.
Dann wurden folgende Gruppen gebildet:
- - 1 Gruppe von 10 Ratten, die über 5 Tage täglich 5 µl eines physiologischen Serums erhalten;
- - 1 Gruppe von 30 Ratten, die über 5 Tage täglich 5 µl physiologisches Serum enthaltend 5 µg/kg Vincristin erhalten.
Die Experimente zeigten, dass eine Degenerierung in
Abhängigkeit der Dosierung des verabreichten Vincristins
besteht. Eine Dosis von 5 µg/kg führt zu einem 40-60%igen
Verzweigungsverlust auf dem Niveau des Hippokampus.
Nach der letzten Verabreichung wurde die zweite Gruppe Ratten
in drei Untergruppen unterteilt und behandelt, wie unter 4.1
beschrieben.
Das Lernverhalten wurde wie unter 1. beschrieben untersucht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Diese Ergebnisse zeigen die vorteilhaften Wirkungen der
erfindungsgemäß verwendeten Substanzen auf das Lernverhalten.
Tacrin hingegen zeigt in diesem Modell keine Wirkung.
Claims (7)
1. Verwendung von Verbindungen der folgenden Formel
(I):
wobei X OH, (C1-5)alkoxy, NH2, NH-C1-5-alkyl, N(C1-5-alkyl)2 darstellt;
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5)Alkoxy-Gruppen, (C1-5)Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5)Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellt; und
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin Y -CO-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-, - CH2CH2CH2CO-, -CH=CH-CO oder -OCH2CO- darstellt,
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4)Alkoxygruppe oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt,
oder wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3)- Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten.
wobei X OH, (C1-5)alkoxy, NH2, NH-C1-5-alkyl, N(C1-5-alkyl)2 darstellt;
R1 ein Rest ist, der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp, Pro, die jeweils wahlweise mit einer oder mehreren (C1-5)Alkoxy-Gruppen, (C1-5)Alkyl-Gruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, sowie Ala, Val, Leu oder Ile ableitet;
R2 einen Rest darstellt, der sich von einer der Aminosäuren Gly, Ala, Ile, Val, Ser, Thr, His, Arg, Lys, Pro, Glu, Gln, pGlu, Asp und Asn ableitet;
R3 und R4 unabhängig voneinander H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellen, vorausgesetzt, dass R3 und R4 nicht beide OH oder (C1-5)Alkoxy sind;
R5 H, OH, (C1-5)Alkyl oder (C1-5)Alkoxy darstellt; und
R eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin Y -CO-, -CH2CO-, -CH2CH2CO-, - CH2CH2CH2CO-, -CH=CH-CO oder -OCH2CO- darstellt,
wobei Z ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-4)Alkoxygruppe oder eine (C1-4)Alkylgruppe darstellt,
oder wobei zwei benachbarte Substituenten eine (C1-3)- Alkylendioxygruppe bilden können,
und wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;
zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Rest ist,
der sich von einer der Aminosäuren Phe, Tyr, Trp ableitet,
die jeweils wahlweise durch eine (C1-5)Alkoxy-Gruppe, eine
(C1-5)Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein
können.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R1 ein Rest ist,
der sich von Phe ableitet, das wahlweise durch eine (C1-5)
Alkoxy-Gruppe, eine (C1-5)Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom
substituiert sein kann.
4. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei X (C1-5)Alkoxy, NH2, NH-C1-5Alkyl oder
N(C1-5Alkyl)2 ist.
5. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei R2 ein Rest ist, der sich von der Aminosäure
Gly ableitet.
6. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei R ein Cinnamoylrest ist.
7. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (I) Cinnamoylglycyl-L-phenylalanyl-L-prolinamid
oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz hiervon ist.
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