DE3209330C2 - - Google Patents

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Description

Es besteht ein Bedarf an oral oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, von Verbrennungen und von Epithelerkrankungen.
Die Erfindung betrifft Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogenide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
Der Mercaptoacyl-Rest wird vorzugsweise aus der folgenden Gruppe gewählt: Mercaptoacetyl, 2-Mercaptopropionyl, 3-Mercaptopropionyl, 2-Mercaptobutyryl, 4-Mercaptobutyryl und 5-Mercaptovaleryl.
Der Alkylrest wird vorzugsweise aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyryl und Isobutyryl ausgewählt.
Bevorzugte Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogenide gemäß der Erfindung sind:
Mercaptoacetyl-Carnitin-Isopropylester-Chlorid
2-Mercaptopropionyl-Carnitin-Isobutylester-Chlorid,
3-Mercaptopropionyl-Carnitin-Ethylester-Chlorid,
2-Mercaptobutyryl-Carnitin-Isobutylester-Chlorid,
4-Mercaptobutyryl-Carnitin-Isobutylester-Chlorid und
5-Mercaptovaleryl-Carnitin-Methylester-Chlorid.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Mercaptoacyl-Carnitinester-Chloride. Ein derartiges Verfahren umfaßt die folgenden Verfahrensschritte:
  • (a) Umsetzung eines Carnitinesterchlorids mit einem Halogenacylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zwischen ca. 30 und ca. 60°C, und
  • (b) Umsetzung des so erhaltenen Halogenacyl-Carnitinesterchlorids bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallsulfid oder Säuresulfid, wobei man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Salz- oder Schwefelsäure im wesentlichen am Neutralpunkt hält,
oder
  • (a′) Umsetzung eines Carnitinesterchlorids mit einem Mercaptoacylchlorid, in welchem die SH-Gruppe mit einer Trityl- oder p-substituierten Benzyl-Schutzgruppe geschützt ist, wobei man das korrespondierende S-geschützte Mercaptoacyl-Carnitinesterchlorid erhält, und
  • (b′) Entfernung der Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden.
In Schritt (a) wird das organische Lösungsmittel bevorzugt aus der Gruppe Trifluoressigsäure, Methylenchlorid und Chloroform ausgewählt.
In Schritt (b) stellt die aus der Gruppe der Alkalimetallsulfide und Säuresulfide ausgewählte Verbindung bevorzugt NaHS dar.
In dem Schritt (b′), wenn die Schutzgruppe entweder Trityl oder p-Methoxybenzyl darstellt, wird diese Schutzgruppe durch Säurehydrolyse entfernt. Wenn die Schutzgruppe p-Nitrobenzyl darstellt, wird diese Gruppe wie folgt entfernt:
  • 1) Umwandeln der Nitrogruppe in eine Aminogruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Hydrieren mit einem Parr-Hydrogenator bei 2,11-3,52 bar in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators;
  • 2) Behandeln des auf diese Weise erhaltenen S-para-Aminobenzylderivates mit dem Hopkins-Reagens und Isolieren des resultierenden Mercaptoacyl-Carnitin-Quecksilbersalzes; und
  • 3) Behandeln des auf diese Weise erhaltenen Quecksilbersalzes mit H₂S und Isolieren des resultierenden Mercaptoacyl-Carnitins.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung und die chemisch-physikalischen Eigenschaften einer Verbindung gemäß der Erfindung.
Beispiel Herstellung von Mercaptoacetyl-Carnitin-Isopropylester-Chlorid (a′) Herstellung von S-p-Nitrobenzyl-Mercaptoacetyl-Carnitin-Isopropylester-Chlorid
Eine Suspension von S-(p-Nitrobenzyl)-Mercaptoessigsäure (8,4 g; 0,04 Mol) und Oxalylchlorid (10,5 ml; 0,12 Mol) wurden 4 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt (im Laufe der Zeit bildete sich eine Lösung). Der Überschuß von Oxalylchlorid wurde abgedampft bzw. abgezogen und der Rückstand wurde mit kleinen Volumen von wasserfreiem Ethylenether gewaschen (dreimal 10 ml). Das auf diese Weise erhaltene S-p-Nitrobenzyl-Mercaptoacetyl wurde als solches in der darauffolgenden Reaktion verwendet.
Ein im wesentlichen homogenes Gemisch von Carnitin-Isopropylester-Chlorid (2,4 g; 0,01 Mol) und das vorstehend genannte Säurechlorid (7 g; 0,03 Mol) wurde unter magnetischem Rühren einen Tag lang zur Umsetzung bei einer Temperatur von 45°C gehalten. Die Beendigung der Reaktion wurde mit Hilfe von TLC geprüft. Das Reaktionsgemisch wurde mit Acetonitril (30 ml) verdünnt, und die erhaltene Lösung in 200 ml Ethylether gegossen. Der rohe Niederschlag wurde aus Acetonitril-Ethylether umkristallisiert.
(b′) Entfernen der Schutzgruppe
1 g 10%iges Pd/C wurden zu einer Lösung von S-p-Nitrobenzyl-Mercaptoacetyl-Carnitin-Isopropylester-Chlorid (2,2 g; 0,0005 Mol) in Isopropanol (70 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 3,52 bar mit einem Parr-Hydrogenator unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 18 h hydriert. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zu dem Filtrat Ethylether bis zur vollständigen Ausfällung eines Produktes zugegeben, von dem gezeigt wurde, daß dieses S-p-Aminobenzyl-Mercaptoacetyl- Carnitin-Isopropylester-Chlorid ist.
NMR (D₂O); der δ-Bereich der Protonen der aromatischen Gruppe
betrug 7,02-7,51 (4H, m).
Daraufhin wurde das S-p-Aminobenzyl-Derivat (1,13 g; 0,003 Mol) in EtOH (100 ml aufgelöst und 1 N HCl (50 ml) zugegeben. 75 ml des Hopkins-Reagens (J. Org. Chem., 1972, 37/22 3551): 10% HgSO₄ in 5% H₂SO₄ wurden zu dieser Lösung zugegeben.
Nach einigen Minuten begann die Ausfällung eines gelblichen Feststoffes bei Raumtemperatur und unter magnetischem Rühren. Nach 1 h wurde dieser feste Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und der Niederschlag wurde mit H₂O (20 ml) und Et₂O (20 ml) gewaschen.
Dieses feste Produkt (1,86 g) wurde in H₂O (50 ml) suspendiert und die erhaltene Suspension wurde mit H₂S gesättigt; nach einigen Minuten präzipitierte HgS, das aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert wurde. Die verbleibende Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der mit einer Menge an H₂O aufgenommen wurde, die ausreichend war, um ihn aufzulösen, wurde durch IR 45-Harz (aktiviert in der OH--Formel perkuliert. Nach dem Ansäuern auf pH 2 bis 3 wurde das Eluat lyophilisiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol-Et₂O kristallisiert; es wurde nachgewiesen, daß dieses Produkt die Titelverbindung darstellte.
Es wurde gefunden, daß die Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogenide der Formel (I) nützliche therapeutische Agentien für die Behandlung von Intoxikationen, für die Behandlung von Brandwunden und für Epithelerkrankungen (sowie im allgemeinen wann immer es notwendig ist, das normale metabolische Zellgleichgewicht wieder herzustellen, welches durch exogene und endogene Faktoren gestört worden ist) und als mukolytische Agentien besonders geeignet sind.
Es ist bekannt, daß ein Mangel an Sulfhydrylgruppen (SH) für metabolische Erfordernisse, wie auch die Unfähigkeit des Organismus, bei spezifischen pathologischen Situationen diese Gruppen zu verwerten, den Primärfaktor von anatomischen und funktionellen Veränderungen einiger Körpergewebe ausmachen. In der Tat steht die Aktivität der meisten Enzyme, die in den Zellen von lebensnotwendigen Organen, wie der Leber, vorliegen, in Beziehung zur Anwesenheit von SH-Gruppen in ihren Molekülen wie auch zur Aktivität von SH-Gruppen am Membranniveau. Es ist auch bekannt, daß der Organismus, wenn er aufgrund verschiedener Ursachen nicht in der Lage ist, Sulfhydrylgruppen zu verwerten, was für den regelmäßigen Ablauf des Zellmetabolismus unbedingt erforderlich ist, Sulfhydrylgruppen verwerten kann, welche aus der Verabreichung von Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, stammen.
Bis jetzt war es schwierig, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sowohl in der Lage waren, die biologischen Membranen zu passieren und die SH-Gruppen freizusetzen, um die Zellmembranen zu rekonstituieren und die Enzymaktivität wiederherzustellen.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung die außerordentliche Fähigkeit besitzen, die biologischen Membranen passieren zu können, insbesondere die Mitochondrien-Membranen.
Darüber hinaus stellen die Mercaptoacyl-Carnitine zusätzlich zu den SH-Gruppen die mit den Acylgruppen verbundene Energie zur Verfügung (typischerweise Acetyl), die erforderlich ist, damit essentielle metabolische Verfahren stattfinden.
Die Charakteristiken der pharmakologischen Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden im nachfolgenden näher erläutert.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde an Mäusen mit Hilfe der Weil-Methode (Weil C. S., Biometr. J. 8, 249, 1952) untersucht.
Die LD₅₀-Werte einiger Verbindungen sind in Tabelle I wiedergegeben und zeigen, daß die Verbindungen außerordentlich gut toleriert werden.
Tabelle I
LD₅₀, mg kg-1, ep in Mäusen von einigen Mercaptoacyl-Carnitinestern der allgemeinen Formel (I). Weil's-Methode (N=5, K=4) Cl=Hydrochlorid
Schutz gegen Aussetzung von Röntgenstrahlen
Die Schutzwirkung der Verbindungen der Formel (I) gegenüber Schäden, die von Röntgenstrahlen hervorgerufen werden, wurde nachfolgend untersucht.
Die Versuchstiere, Albino-Wister-Ratten, welche mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt worden waren (20-25 mg kg-1, 1 h vor der Bestrahlung und 10 mg kg-1 pro Tag in den darauffolgenden 20 Tagen) wurden der Strahlung ausgesetzt und es wurde über den gesamten Zeitintervall geprüft, um den Beginn eines toxischen Effektes nachzuweisen, und die Überlebenszeit in bezug auf die Kontrollgruppe zu bestimmen.
In Tabelle II werden die Prozentsätze der Überlebenden, am 10., 15. und 20. Tag nach der Bestrahlung wiedergegeben.
Tabelle II
Schutzwirkung von einigen Mercaptoacyl-Carnitinestern der allgemeinen Formel (I) gegenüber den Schäden, die durch Bestrahlung in Ratten hervorgerufen wurden. Prozentsätze der überlebenden Tiere an verschiedenen Tagen nach der Bestrahlung; Car.=Carnitin.
Kutane Regenerierung
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die kutane Regenerierung von Verbrennungen bzw. Brandwunden zu beschleunigen, wurde an Kaninchen untersucht.
Dazu wurde ein 4 cm² großer Hautbereich der durchschnittlichen Oberzone (average-top zone) am Rücken des Versuchstieres gebrannt.
Die Verbindungen wurden in wäßriger Lösung in einer Dosis von 25 mg kg-1 einmal am Tag, 7 Tage lang, oral verabreicht. Der Bereich der kutanen Regenerierung, nämlich der Bereich des neu gebildeten Gewebes, wurde dann gemessen (Tabelle III).
Tabelle III
Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die kutane Regenerierung. Prozentsätze des regenerierten Gewebes am 4. und 8. Tag nach der Behandlung; Car.=Carnitin.
Im folgenden wurde die schleimabsondernde und mukolytische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) untersucht.
Schleimabsondernde Aktivität
Die Versuche wurden an männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg durchgeführt. Die Tiere waren mit Ethylurethan anästhetisiert worden, wie von Perry et al (J. Pharm. Exp. Ther. 73, 65, 1941) beschrieben wurde.
Die anästhetisierten Tiere, deren Kopf auf dem Operationstisch in einem Winkel von 60°C mit Hilfe einer riemenartigen Vorrichtung heruntergehalten wurde, bekamen in die Luftröhre eine Kanüle eingeführt. Jede Kanüle war mit einer Beschickungsvorrichtung verbunden, über die ein konstanter Strom an vorgewärmter Luft (36 bis 38°C) bei konstanter Feuchtigkeit (80%) zugeführt wurde. Am unteren Ende jeder Kanüle war ein graduierter Zylinder angebracht, in welchem die bronchiale Abscheidung gesammelt wurde. Alle Tiere atmeten spontan und regelten folglich die für eine normale Atmung erforderliche Luftaufnahme. Eine Stunde nach der Einführung der Kanüle wurden den Tieren oral (mittels eines Darmschlauches) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in destilliertem Wasser gelöst waren, in den in Tabelle IV angegebenen Dosen verabreicht. Jede Dosis eines Arzneimittels wurde 5 Tieren verabreicht. Den Kontrolltieren (8) wurde nur Wasser gegeben. Die Abscheidungsmenge wurde nach 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die in Tabelle IV zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) keine schleimabsondernde Aktivität (expectorant activity) haben.
Mukolytische Aktivität
Die Versuche wurden in vitro mit Hilfe der Morandini et al (Lotta contro la tubercolosi 47, Nr. 4, 1977) beschriebenen Methode durchgeführt. Es wurde ein Thromboelastograf verwendet, um die von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Acetylcystein auf die rheologischen Eigenschaften von menschlichem Sputum verursachten Veränderungen zu verfolgen. Die diesbezüglichen Ergebnisse, die in Tabelle V zusammengefaßt sind, zeigen, daß die Testverbindungen zu einer größeren Abnahme der menschlichen Sputumdichte führen als dies durch Acetylcystein bewirkt wird.
Tabelle IV
Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf die bronchiale Ausscheidung
Tabelle V
Mukolytische Aktivität in vitro von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Acetylcystein; Modifikationen der menschlichen Sputumdichte.
Wirkung auf die Ziliaraktivität
Die Fähigkeit der Verbindungen von Formel (I), die Ziliarmotilität zu beeinflussen, wurde durch mikroskopische Beobachtung der Ziliarbewegung von Trachearingen der Ratte, die in Lösungen der Testverbindungen eingetaucht wurden, untersucht.
Mit Hilfe dieser Methode ist es möglich, unter Berücksichtigung der Konzentration der Verbindung und der Kontaktzeit die Blockierung der Ziliarbewegung, die durch die Testverbindungen hervorgerufen wird, und die in Beziehung zur Schleimfreimachung (mucus clearance) aus dem Ziliarepithelium steht, zu untersuchen.
Substanzen, die in Form von Lösungen verwendet werden, müssen dazu führen, daß die vorstehend beschriebene Blockierung nicht in weniger als 15 Minuten ab Kontakt stattfindet.
2%ige wäßrige Lösungen der Verbindungen der Formel (I) bewirkten, daß der Ziliarbewegungs-Block in 18 bis 20 Minuten stattfand.
Wie experimentell gezeigt wurde, modifizieren die Verbindungen dieser Erfindung die rheologischen Eigenschaften von Sputum signifikant. Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, erfolgt eine Abnahme der Sputumdichte bei größeren Dosen (oder geringeren Verdünnungen) und bei kleineren Dosen (oder höheren Verdünnungen), die konstant höher ist, als wie sie von Acetylcystein hervorgerufen wird. Andererseits führt keine der Verbindungen weder zu einer Erhöhung der bronchialen Ausscheidung noch zu einer Blockierung der Ziliarbewegung des Epitheliums von Trachearing-Preparationen in Zeitintervallen, die kürzer als erlaubt sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch nützlich zur Behandlung von Brandwunden und Epithelerkrankungen, zur Behandlung von Erkrankungen des Atmungstraktes und im allgemeinen immer dort, wo es wichtig ist, das normale metabolische Cellulargleichgewicht des Epitheliums, welches durch exogene und endogene Faktoren gestört ist, wieder herzustellen. Den Patienten, die an den vorstehend genannten Erkrankungen leiden, wird oral oder parenteral eine therapeutisch wirksame Menge eines Mercaptoacyl-Carnitinesters der allgemeinen Formel (I) verabreicht.
Die Dosis von Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogeniden der allgemeinen Formel (I), welche oral oder parenteral verabreicht wird, liegt im allgemeinen zwischen ca. 2 und ca. 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, obwohl auch größere oder kleinere Dosen unter Anleitung des Arztes verabreicht werden können, wobei der Arzt mit seiner Berufserfahrung auch das Alter, das Gewicht und das allgemeine Befinden des Patienten in Erwägung ziehen wird.
In der Praxis werden die Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogenide oral oder parenteral in irgendeiner üblichen pharmazeutischen Form verabreicht, wobei die pharmazeutischen Mittel übliche Exzipienten, Süßungsmittel etc. enthalten. Die pharmazeutischen Mittel werden nach konventionellen Verfahren, wie sie dem Fachmann der pharmazeutischen Technologie bekannt sind, hergestellt. Die Verabreichungsformen umfassen feste und flüssige orale Einheitsdosenformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirup und dergleichen, wie auch injizierbare Formen, so z. B. sterile Lösungen für Ampullen und Phiolen.

Claims (10)

1. Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogenide der allgemeinen Formel worin:
X- ein pharmakologisch annehmbares Halogenidion darstellt;
R den Mercaptoacyl-Rest einer gesättigten Mercaptosäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Mercaptoacetyl-Carnitin-Isopropylester-Chlorid.
3. 2-Mercaptopropionyl-Carnitin-Isobutylester-Chlorid.
4. 3-Mercaptopropionyl-Carnitin-Ethylester-Chlorid.
5. 2-Mercaptobutyryl-Carnitin-Isobutylester-Chlorid.
6. 4-Mercaptobutyryl-Carnitin-Isobutylester-Chlorid.
7. 5-Mercaptovaleryl-Carnitin-Methylester-Chlorid.
8. Verfahren zur Herstellung der Mercaptoacyl-Carnitinester- Chloride gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
  • (a) Umsetzung eines Carnitinesterchlorids mit einem Halogenacylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zwischen ca. 30 und ca. 60°C, und
  • (b) Umsetzung des so erhaltenen Halogenacyl-Carnitinesterchlorids bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallsulfid oder Säuresulfid, wobei man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Salz- oder Schwefelsäure im wesentlichen am Neutralpunkt hält,
oder
  • (a′) Umsetzung eines Carnitinesterchlorids mit einem Mercaptoacylchlorid, in welchem die SH-Gruppe mit einer Trityl- oder p-substituierten Benzyl-Schutzgruppe geschützt ist, wobei man das korrespondierende S-geschützte Mercaptoacyl-Carnitinesterchlorid erhält, und
  • (b′) Entfernung der Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden.
9. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, Verbrennungen und Epithelerkrankungen, welches oral oder parenteral verabreicht werden kann und die folgenden Komponenten umfaßt:
  • (a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Mercaptoacyl-Carnitinester-Halogenids der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
  • (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten.
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