CH656873A5 - Estere di mercaptoacil-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono. - Google Patents

Estere di mercaptoacil-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono. Download PDF

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CH656873A5
CH656873A5 CH1819/82A CH181982A CH656873A5 CH 656873 A5 CH656873 A5 CH 656873A5 CH 1819/82 A CH1819/82 A CH 1819/82A CH 181982 A CH181982 A CH 181982A CH 656873 A5 CH656873 A5 CH 656873A5
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Carlo Bagolini
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Description

La presente invenzione riguarda una nuova classe di derivati della carnitina e, più particolarmente, riguarda degli esteri di mercaptoacil carnitine in cui il radicale mercapto acilico è il radicale di mercapto acidi saturi aventi da 2 a 10 atomi di carbonio.
La presente invenzione riguarda inoltre le composizioni farmaceutiche che li contengono.
Più specificatamente, la presente invenzione riguarda composti di formula generale:
(CH3)3Ô-ÇB2-p-CH2COOR1 (I) 3T OR
in cui:
X~ è uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, preferibilmente lo ione cloruro,
R è il radicale mercapto acilico di un mercapto acido saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio, e
Ri è un radicale alchilico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio.
Il radicale mercapto acilico è preferibilmente scelto nel gruppo costituito da: mercapto acetile, 2-mercapto propionile, 3-mercapto propionile, 2-mercapto butirrile, 4-mercapto butirrile e 5-mercapto valerile.
Il radicale alchilico è preferibilmente scelto nel gruppo costituito da: metile, etile, propile, isopropile, butirrile e isobutirrile.
Esteri di mercaptoacil carnitine preferiti secondo la presente invenzione sono:
mercapto acetil carnitina estere isopropilico
2-mercapto propionil carnitina estere isobutilico
3-mercapto propionil carnitina estere etilico 2-mercapto butirril carnitina estere isobutilico
4-mercapto butirril carnitina estere isobutilico e
5-mercapto valeril carnitina estere metilico.
Un procedimento per la preparazione degli esteri di mercaptoacil carnitine di formula (I) comprende gli stadi di:
(a) far reagire un estere di carnitina cloruro con un alogeno acil cloruro in presenza di un solvente organico inerte nei confronti della reazione ad une temperatura compresa fra 30 e 60°C, con ottenimento del corrispondente estere di alogeno acil carnitina; e
(b) far reagire a temperatura ambiente l'estere di alogeno acil carnitina dello stadio (a) con un composto scelto nella classe dei solfuri e solfuri acidi di metalli alcalini, mantenendo il pH della risultante miscela di reazione sostanzialmente a neutralità mediante aggiunta di un acido inorganico scelto fra acido cloridrico e acido solforico, con ottenimento dell'estere della mercapto acil carnitina.
Nello stadio (a) il solvente organico è preferibilmente scelto fra acido trifluoroacetico, cloruro di metilene e cloroformio.
Nello stadio (b) il composto scelto nella classe dei solfuri e solfuri acidi di metalli alcalini è preferibilmente NaHS.
Un ulteriore procedimento per la preparazione degli esteri di mercaptoacil carnitine di formula generale (I) comprende i seguenti stadi:
(a') far reagire un estere di carnitina cloruro con il cloruro acido di un mercapto acido il cui gruppo SH è protetto con un gruppo protettore scelto fra tritile e benzile para-sostituito, con ottenimento del corrispondente estere di mercaptoacil carnitina S-protetta, e
(b') allontanare mediante tecniche note il gruppo protettore dell'estere di mercaptoacil carnitina S-protetta dello stadio (a').
Nello stadio (b'), quando il gruppo protettore è tritile o p-mercaptobenzile, questo viene allontanato mediante idrolisi acida. Quando il gruppo protettore è p-nitro benzile questo viene allontanato
1) trasformando il nitro gruppo in ammino gruppo mediante idrogenolisi, ad esempio idrogenando con idrogenatore Parr a 30-50 psi in presenza di catalizzatore palladio su carbonio;
2) trattando S-p-ammino benzil derivato, così ottenuto con il reattivo di Hopkins e isolando il risultante sale di mercurio della mercaptoacil carnitina;
3) trattando il sale di mercurio così ottenuto con H2S e isolando la risultante mercaptoacil carnitina.
Il seguente esempio non limitativo illustra la preparazione e le caratteristiche chimico-fisiche di un composto della presente invenzione.
Esempio
Preparazione della mercapto acetil carnitina cloruro estere isopropilico
(a') Preparazione di S-p-nitrobenzil mercapto acetil carnitina cloruro estere isopropilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
656 873
Una sospensione di acido S-(p-nitrobenzil) mercapto acetico (8,4 g; 0,04 moli) e ossalil cloruro (10,5 mi; 0,12 moli) fu tenuta a reagire (nel tempo si formò una soluzione) per 4 ore a temperatura ambiente. Si evaporò l'eccesso di ossalil cloruro e sul residuo si eseguirono dei lavaggi con piccoli volumi (3 x 10 mi) di etere etilico anidro. Il cloruro acido dell'acido S-p-nitroben-zil mercapto acetico così ottenuto si utilizzò tal quale per la reazione successiva.
Una miscela praticamente omogenea di carnitina cloruro isopropil estere (2,4 g; 0,01 moli) e cloruro acido (7 g; 0,03 moli) venne tenuta a reagire alla temperatura di 45 °C, sotto agitazione magnetica, per 1 giorno. La fine della reazione fu controllata mediante TLC. La miscela di reazione venne diluita con acetonitrile (30 mi) e la soluzione risultante versata in 200 mi di etere etilico. Il precipitato grezzo fu cristallizzato da aceto-nitrile-etere etilico.
Anal. (Ci9 H29C1N206S) C,H,C1,N,S.
NMR (D20) 5 =
CH3
1.37 (6H,d -CH< ); 2.87-3.07 (2H,m, -CH2COO-);
CH3
3.47 (llH,s, -N-(CH3)3 e -SCH2-);
+
3.90-4.13 (4H,m,^N-CH2-e-CH2Ar);
CH3
4.73-5.13 (lH,m, -CHC ); 5.63-6.06 (lH,m, -CH- );
CH3 I
OCO-
7.63 (2H,d,Ar,); 8.20 (2H,d,Ar)
(b') Allontanamento del gruppo protettore
Ad una soluzione di S-p-nitrobenzilmercapto acetil carnitina cloruro estere isopropilico (2,2 g; 0,0005 moli) in isopropanolo (70 mi) vennero aggiunti 1,1 g di Pd/C 10%. La miscela fu idrogenata a 2,81 kg/cm2 (idrogenatore Parr) sotto agitazione a temperatura ambiente per 18 ore. Quindi si filtrò la miscela di reazione su celite ed al filtrato venne aggiunto Et20 fino a completa precipitazione di un prodotto che risultò essere S-p-ammi-no benzil mercapto acetil carnitina cloruro estere isopropilico.
NMR (D20); l'intervallo di 5 relativo ai protoni del gruppo aromatico
-S-CH
NH.
risultava essere 7.02-7.51 (4H,m).
Successivamente il derivato S-p-ammino benzilico (1,13 g; 003 moli) fu sciolto in EtOH (100 mi) e HCl IN (50 ml). A questa soluzione vennero aggiunti 75 mi del reattivo di Hopkins (J. Org. Chem. 1972, 37/22 3551): 10% HgS04 in H2S04 5%.
A temperatura ambiente e sotto agitazione magnetica, dopo qualche minuto iniziò la precipitazione di un solido giallastro. Dopo 1 ora si filtrò dalla miscela di reazione questo precipitato solido e si lavò con H20 (20 mi), Et2OH (20 mi).
La sospensione del solido (1,86 g) in H20 (50 mi) venne saturata con H2S; dopo qualche minuto precipitò HgS che venne filtrato dalla miscela di reazione. La restante soluzione fu evaporata sotto vuoto. Il residuo, ripreso con la quantità di H20 sufficiente a scioglierlo, fu passato su resina IR 45 (attivata in forma OH-). L'eluato dopo acidificazione fino a pH 2-3 venne liofilizzato. II prodotto così ottenuto venne cristallizzato da isopropanolo-Et20 e risultò essere il composto del titolo.
Anal. (Ci2H24CIN04S) C,H,C1,S.
NMR (D20) Ô =
CH3
1.30 (6H,d, -CH( ); 2.93 (2H,d, -CH2COO); 5 CH3
3.33 [9H,s, -N—(CH3)3]; 3.47 (2H,s, -ÇH2SH);
+ CH3
|0 3.74-4.00 (2H,m, -CH2N4); 4.73-5.27 (lH,m, -CHÇ );
CH3
5.47-5.90 (lH,m, -CH- )
I
coo-
15 Si è trovato che gli esteri di mercaptoacil carnitine di formula (I) sono utili agenti terapeutici nel trattamento di intossicazioni, nella cura di ustioni e delle malattie degli epiteli (e in generale nei casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni ed endo-20 geni) e quali mucolitici.
È noto che la mancanza di gruppi sulfidrilici SH, disponibili per i meccanismi del ricambio, come pure l'incapacità da parte dell'organismo di utilizzare tali gruppi in determinate situazioni patologiche, costituiscono il fattore primario di alterazioni ana-25 tomiche e funzionali in alcuni tessuti. Infatti, l'attività di gran parte degli enzimi contenuti nelle cellule di organi vitali, quali ad esempio il fegato, è correlata alla presenza di gruppi SH nella loro molecola come pure all'attività di gruppi SH a livello delle membrane.
30 È altresì noto che l'organismo, quando per motivi diversi non può utilizzare i gruppi sulfidrilici indispensabili per il regolare svolgimento del metabolismo cellulare, può utilizzare quelli che gli vengono forniti mediante la somministrazione di composti che contengono tali gruppi.
35 È stato fino ad ora difficile disporre di composti capaci di attraversare le membrane biologiche per liberare i gruppi SH onde ricostruire le membrane cellulari e ripristinare la attività enzimatica.
Si è trovato che i composti della presente invenzione mo-40 strano una spiccata capacità ad attraversare le membrane biologiche e in particolare le membrane mitocondriali.
Inoltre, gli esteri di mercaptoacil-carnitine forniscono insieme al gruppo SH l'energia correlata ai gruppi acilici (tipicamente, l'acetile), necessaria per lo svolgimento di importanti proces-45 si metabolici.
Vengono di seguito indicate le caratteristiche di attività farmacologiche di composti di formula generale (I).
Tossicità acuta
50
La tossicità acuta dei composti di formula generale (I) è stata studiata nel topo col metodo Weil (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952).
I valori della DL50 di alcuni composti riportati nella tabella 55 I, indicano che i composti stessi sono ottimamente tollerati.
TABELLA I
DL 50, mg kg-1 ep nel topo, di alcuni esteri di mercaptoacil 60 carnitine di formula generale (I).
Metodo di Weil (N = 5, K = 4) CI = cloruro)
Composti
DL50 e limiti
fiduciali mercapto acetil carnitina
CI estere isopropilico
250 215-285
656 873
4
TABELLA I (continuazione)
Composti
DL50
e limiti fiduciali
2-mercapto propionil carnitina CI estere isobutilico
274
239-309
3-mercapto propionil carnitina CI estere etilico
228
183-273
2-mercapto butirril carnitina CI estere isobutilico
236
195-277
4-mercapto butirril carnitina CI estere isobutilico
231
179-283
5-mercapto valeril carnitina CI estere metilico
219
176-262
Protezione dall'esposizione ai raggi X
È stato valutato l'effetto dei composti di formula (I) nei confronti del danno da esposizione a raggi X.
Gli animali, ratti Albino Wistar, trattati con le sostanze in esame (20-25 mg kg-1 a - Ih, e 10 mg kg-1 die —1 nei venti giorni successivi) venivano irradiati ed esaminati nel tempo per valutare la comparsa di effetti tossici ed il tempo di sopravvivenza rispetto al gruppo di controllo.
Nella tabella II sono riportate le percentuali di sopravvivenza al 10, 15 e 20 giorno dalla irradiazione.
TABELLA II
Effetto protettivo di alcuni esteri di mercaptoacilcarnitine di formula generale (I) nei confronti del danno da radiazioni nel ratto. % di animali sopravvissuti a vari giorni dalla irradiazione. car. = carnitina; es. = estere giorni di sopravvivenza Composti 10 15 20
controllo
85
20
10
mercapto acetil car. Cl es. isopropilico
80
55
30
2-mercapto propionil car. Cl es. isobutilico
85
70
45
3-mercapto propionil car. CI es. etilico
90
85
60
2-mercapto butirril car. Cl es. isobutilico
95
65
50
4-mercapto butirril car. Cl es. isobutilico
100
75
55
5-mercapto valeril car. Cl es. metilico
85
60
40
Rigenerazione cutanea
È stata valutata la capacità dei composti di formula (I) ad accelerare la rigenerazione cutanea da ustioni nel coniglio.
Agli animali veniva provocata una ustione in una ben delimitata area cutanea di 4 cm2 scelta nella zona dorsale medio alta.
I composti venivano somministrati per via orale in soluzione acquosa, alla dose di 25 mg kg-1 una volta al giorno per 7 gg. Veniva quindi misurata l'area di rigenerazione cutanea, cioè l'area del tessuto neoformato (Tabella III).
TABELLA III
Effetto di composti di formula (I) sulla rigenerazione cutanea. % di tessuto rigenerato al 4 e 8 gg dal trattamento, car. = carnitina; es. = estere giorni
Composti 4 giorno 8 giorno controllo
20
55
mercapto acetil car. Cl es. isopropilico
30
70
2-mercapto propionil car. Cl es. isobutilico
25
65
3-mercapto propionil car. Cl es. etilico
40
100
2-mercapto butirril car. Cl es. isobutilico
35
70
4-mercapto butirril car. Cl es. isobutilico
25
75
5-mercapto valeril car. Cl es. metilico
45
100
Sono state valutate l'attività espettorante e l'attività mucoli-tica e l'effetto sulla motilità ciliare, dei composti di formula generale (I).
Attività espettorante
La sperimentazione venne eseguita su conigli del peso di 2-3 kg, di sesso maschile, narcotizzati con uretano etilico, seguendo il metodo descritto da Perry e coll. (J. Pharm. Exp. Ther. 73 65, 1941).
Gli animali narcotizzati, legati su un lettuccio di contenzione a testa in basso con una inclinazione di 60°, furono incannu-lati mediante una cannula tracheale collegata ad un dispositivo di alimentazione a portata uniforme di aria preriscaldata (36-38°C) ad umidità costante (80%). Alla estremità inferiore della cannula tracheale era assicurato un cilindro graduato, in cui si raccoglieva il secreto bronchiale. Tutti gli animali respiravano spontaneamente, per cui essi stessi stabilivano la quantità di aria necessaria per la respirazione. Dopo un'ora dall'incan-nulazione si procedeva alla somministrazione per via orale dei composti di formula (I), alle dosi comprese tra 20 e 40 mg kg solubilizzati in acqua distillata.
Ciascuna dose di farmaco venne somministrata a 5 animali. Gli animali di controllo, in numero di 8, ricevevano solo acqua. La determinazione della quantità di secreto venne effettuata dopo 1, 2 e 4 ore dalla somministrazione. I risultati conseguiti, riassunti in Tabella IV, documentano che i composti di formula generale (I) non presentano attività espettorante.
Attività muco litica
La sperimentazione fu condotta in vitro utilizzando il metodo descritto da Morandini e coli. (Lotta contro la tubercolosi 47: n. 4, 1977). Utilizzando un tromboelastografo si seguirono le variazioni indotte dai composti e dalla acetilcisteina sulle proprietà Teologiche dell'escreato umano. I risultati conseguiti, riassunti in Tabella V, documentano che i composti inducono una riduzione della densità dell'escreato umano di intensità superiore a quella dell'acetilcisteina.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
TABELLA IV
Effetti dei composti di formula (I) sulla secrezione bronchiale
656 873
An.
n.
Composti 8 Controlli
5 mercapto acetil carnitina CI estere isopropilico 5 2-mercapto propionil carnitina CI estere isobutilico 5 3-mercapto propionil carnitina CI estere etilico 5 2-mercapto butirril carnitina CI estere isobutilico 5 4-mercapto butirril carnitina CI estere isobutilico 5 5-mercapto valeril carnitina CI estere metilico
Variazioni percentuali ± e.s. del secreto bronchiale rispetto ai valori basali ai seguenti tempi dalla somministrazione
Ih
2h
4h
+ 0,6
+ 1,2
+ 2,4
+ 0,5
+ 0,7
+ 2,1
-0,1
—0,1
+ 0,5
+ 0,6
+ 0,8
+ 1,0
-0,2
-0,4
+ 0,2
+ 0,5
+ 0,9
+ 2,1
+ 0,3
+ 0,5
+ 1,0
TABELLA V
Attività mucolitica in vitro dei composti di formula generale (I) e dell'acetilcisteina: modificazioni della densità dell'escreato umano, car. = carnitina
Caduta percentuale ± e. s. del tracciato rispetto all'ampiezza massima (*) dopo aggiunta di 1 mi di soluzione al 10% dei composti ulteriormente diluiti diluizioni effettuate
Composti 1/30 1/60
mercapto acetil car. Cl estere isopropilico
2-mercapto propionil car. Cl estere isobutilico
3-mercapto propionil car Cl estere etilico 2-mercapto butirril car. Cl estere isobutilico 5-mercapto valeril car. Cl estere metilico acetil cisteina
82,5 ± 5
44,3 ± 3
80,4 ± 7
42,8 ± 4
79,8 ± 4
39,5 ± 5
95,9 ± 5
51,2 ± 3
90,2 ± 6
48,4 ± 4
75,6 ± 7
23,8 ± 5
(*) Indice di attività mucolitica
Effetto sulla attività ciliare
La capacità dei composti di formula (I) di influenzare la motilità ciliare è stata studiata osservando al microscopio il movimento ciliare in anelli tracheali di ratto immersi in soluzioni dei composti in esame.
Tale tecnica permette di evidenziare, in funzione della concentrazione e del tempo, il blocco del movimento ciliare operato dalle sostanze in esame che è espressione dell'allontanamento del muco dall'epitelio ciliato.
Per sostanze da usarsi in soluzioni, il suddetto blocco non deve avvenire in tempi inferiori a 15 minuti di contatto.
Le sostanze di formula (I) in soluzione acquosa al 2% hanno determinato il blocco dell'attività ciliare in tempi compresi tra 18 e 20 minuti.
Come dimostrato sperimentalmente, i composti della presente invenzione modificano positivamente le proprietà Teologiche dell'escreato. Esaminando i risultati ottenuti si rileva una diminuzione della densità dell'escreato alle dosi maggiori o diluizioni minori e alle dosi minori o diluizioni maggiori sempre superiore a quella dell'acetil cisteina. Nessun composto aumenta d'altro lato la secrezione bronchiale né d'altro canto è capace di bloccare il movimento ciliare dell'epitelio di anelli tracheali in tempi inferiori a quelli consentiti.
Rientra nell'ambito della presente invenzione una composizione farmaceutica per la cura di ustioni e delle malattie degli epiteli e in generale per i casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare degli epiteli perturbato 45 da fattori esogeni ed endogeni e quale mucolitico comprendente una quantità terapeuticamente efficace di un estere di formula (I). Adatte forme di dosaggio unitario sono caratterizzate dal comprendere da 25 a 1000 mg di un estere di formula (I).
Si è infatti trovato terapeuticamente efficace la sommini-50 strazione per via orale o parenterale di 2-20 mg/kg di peso corporeo/giorno di estere di mercaptoacil carnitina di formula generale (I), sebbene dosi minori o maggiori di quelle indicate potranno venir somministrate in base al discernimento del medico curante in base all'età, condizioni generali e quadro patologico 55 del paziente trattato.
In pratica gli esteri di mercaptoacil carnitine vengono somministrati oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Que-60 ste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale.
v

Claims (10)

656 873
1. Estere di mercaptoacil-carnitina di formula generale
( CHj )3ì!i-CH2-CH-CH2-COOR1 ^ x" OH
in cui:
X-" è uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile,
R è il radicale mercapto acilico di un mercaptoacido saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio, e
Ri è un radicale alchilico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio.
2. Estere secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che:
X~ è lo ione alogenuro;
R è scelto fra mercapto acetile, 2-mercapto propionile, 3-mercapto propionile, 2-mercapto butirrile, 4-mercapto butir-rile e 5-mercapto valerile; e
Ri è scelto fra metile, etile, propile, isopropile, butirrile e isobutirrile.
2
RIVENDICAZIONI
3. Quale estere secondo la rivendicazione 1, la mercaptoace-til carnitina estere isopropilico.
4. Quale estere secondo le rivendicazione 1, la 2-mercapto propionil carnitina estere isobutilico.
5. Quale estere secondo la rivendicazione 1, la 3-mercapto propionil carnitina estere etilico.
6. Quale estere secondo la rivendicazione 1, la 2-mercapto butirril carnitina estere isobutilico.
7. Quale estere secondo la rivendicazione 1, la 4-mercapto butirril carnitina estere isobutilico.
8. Quale estere secondo la rivendicazione 1, la 5-mercapto valeril carnitina estere metilico.
9. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per la cura di ustioni e delle malattie degli epiteli, caratterizzata dal fatto di comprendere:
(a) una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo le rivendicazione 1 ; e
(b) un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
10. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazione 9 in forma di dosaggio unitario caratterizzata dal comprendere da 25 a 1000 mg di un estere di mercaptoacil carnitina di formula
(I).
CH1819/82A 1981-03-31 1982-03-24 Estere di mercaptoacil-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono. CH656873A5 (it)

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