JP2000247902A - 薬物の生体内組織分布促進剤 - Google Patents
薬物の生体内組織分布促進剤Info
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- JP2000247902A JP2000247902A JP11051047A JP5104799A JP2000247902A JP 2000247902 A JP2000247902 A JP 2000247902A JP 11051047 A JP11051047 A JP 11051047A JP 5104799 A JP5104799 A JP 5104799A JP 2000247902 A JP2000247902 A JP 2000247902A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】特定の薬物の硫酸誘導体を有効成分とする、薬
物の肝臓への組織移行性若しくは組織分布を増大させる
生体内組織分布促進剤の提供。 【解決手段】グルタチオン硫酸若しくはその金属塩は、
薬物の組織分布促進作用を有し、特定の組織、特に肝臓
を標的とする特異的組織分布促進剤として有用である。
物の肝臓への組織移行性若しくは組織分布を増大させる
生体内組織分布促進剤の提供。 【解決手段】グルタチオン硫酸若しくはその金属塩は、
薬物の組織分布促進作用を有し、特定の組織、特に肝臓
を標的とする特異的組織分布促進剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グルタチオン硫酸
若しくはその金属塩を有効成分とする、薬物の生体内組
織分布促進剤に関する。
若しくはその金属塩を有効成分とする、薬物の生体内組
織分布促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アセトアミノフェンやアンチピリンなど
の代謝物である水酸化体や硫酸抱合体は、中枢神経作用
薬の組織移行性に影響を与えることが知られている。こ
れらの代謝物は、薬理作用は示さないが、特に脳への薬
物の組織移行性を増大させる（特開平４−１７３７４５
号）。
の代謝物である水酸化体や硫酸抱合体は、中枢神経作用
薬の組織移行性に影響を与えることが知られている。こ
れらの代謝物は、薬理作用は示さないが、特に脳への薬
物の組織移行性を増大させる（特開平４−１７３７４５
号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】特定の薬物の硫酸誘導
体を有効成分とする、薬物の肝臓への組織移行性若しく
は組織分布を増大させる生体内組織分布促進剤の開発が
本発明の課題である。
体を有効成分とする、薬物の肝臓への組織移行性若しく
は組織分布を増大させる生体内組織分布促進剤の開発が
本発明の課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】グルタチオンは、動植物
に広く大量に存在するＳＨ基を含むトリペプチドであ
り、生体内の酸化還元系に重要な役割を果たすことが知
られており、合成グルタチオンは肝疾患の治療、放射線
障害の治療、白内障の治療等に使用されている。本発明
者は上記課題を解決するため、このグルタチオン誘導体
について鋭意研究した結果、グルタチオン硫酸誘導体
が、薬物の組織分布、特に肝臓への組織分布促進作用を
有することを見出し、本発明を完成した。
に広く大量に存在するＳＨ基を含むトリペプチドであ
り、生体内の酸化還元系に重要な役割を果たすことが知
られており、合成グルタチオンは肝疾患の治療、放射線
障害の治療、白内障の治療等に使用されている。本発明
者は上記課題を解決するため、このグルタチオン誘導体
について鋭意研究した結果、グルタチオン硫酸誘導体
が、薬物の組織分布、特に肝臓への組織分布促進作用を
有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、グルタチオン硫酸若しくはその
薬学上許容し得る金属塩は、薬物の組織分布促進作用を
有し、特定の組織、特に肝臓を標的とする特異的組織分
布促進剤として有用である。この肝臓を標的として分布
し作用する薬物としては、例えば、チオプロニン、副腎
皮質ホルモン剤、マロチラート、ＡＣＡＴ阻害剤、イン
ターフェロン等の肝臓疾患治療薬、トログリタゾン等の
糖尿病治療薬、プロブコール、プラバスタチンナトリウ
ム、シンバスタチン等の高脂血症治療薬等があげられ
る。本発明の組織分布促進剤は、これらの治療薬を肝臓
に特異的に分布させることにより効果的に作用させるこ
とが可能であり、その結果、目的の治療薬の投与量を低
減させることも可能となる。
薬学上許容し得る金属塩は、薬物の組織分布促進作用を
有し、特定の組織、特に肝臓を標的とする特異的組織分
布促進剤として有用である。この肝臓を標的として分布
し作用する薬物としては、例えば、チオプロニン、副腎
皮質ホルモン剤、マロチラート、ＡＣＡＴ阻害剤、イン
ターフェロン等の肝臓疾患治療薬、トログリタゾン等の
糖尿病治療薬、プロブコール、プラバスタチンナトリウ
ム、シンバスタチン等の高脂血症治療薬等があげられ
る。本発明の組織分布促進剤は、これらの治療薬を肝臓
に特異的に分布させることにより効果的に作用させるこ
とが可能であり、その結果、目的の治療薬の投与量を低
減させることも可能となる。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明において、薬学上許容し得
る金属塩としては、例えば、カリウム、ナトリウム等の
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ
土類金属イオンがあげられる。
る金属塩としては、例えば、カリウム、ナトリウム等の
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ
土類金属イオンがあげられる。
【０００７】本発明の医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者
を含む）に対し、注射剤として投与することができる。
また、経口投与することも可能である。その場合、単体
として投与しても良いが、一般的には医薬組成物の形態
で投与する。それらの製剤は、薬理学的、製剤学的に許
容し得る添加物を加え、常法により製造することができ
る。
を含む）に対し、注射剤として投与することができる。
また、経口投与することも可能である。その場合、単体
として投与しても良いが、一般的には医薬組成物の形態
で投与する。それらの製剤は、薬理学的、製剤学的に許
容し得る添加物を加え、常法により製造することができ
る。
【０００８】
【実施例】次に実施例および試験例をあげて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定さ
れるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定さ
れるものではない。
【０００９】実施例 グルタチオン硫酸ナトリウムの合成 グルタチオン １ｇを９６％ギ酸に溶解し、３０％過酸
化水素 ５ｍｌを加え、ＫＯＨペレットを入れたデシケ
ーター中に一夜放置後、溶媒を減圧留去した。残差をメ
タノール−ジエチルエーテル中で結晶化および再結晶化
を行い、数種の展開溶媒系を用いたＴＬＣ上でいずれも
単独スポットの挙動を示す、無色粉末１．１ｇを得た。
得られた結晶を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
中和後、溶媒を減圧留去し、精製して、グルタチオン硫
酸ナトリウム１．１ｇを得た。 融点：２０９−２１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；ｃｍ-1 １６５０，１６００，１１９０，１０４５ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ２．１８，２．５３（ｅａｃｈ ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２×ＣＨ2） ３．２−３．５（ｍ，２×ＣＨ） ３．７−３．８（ｍ，２×ＣＨ2） Anal. Calcd. for Ｃ10Ｈ15Ｎa2Ｎ3Ｏ9Ｓ・1.5Ｈ2Ｏ:
C,28.18;H,4.26;N,9.86 Found:C,28.08;H,4.07;N,9.63
化水素 ５ｍｌを加え、ＫＯＨペレットを入れたデシケ
ーター中に一夜放置後、溶媒を減圧留去した。残差をメ
タノール−ジエチルエーテル中で結晶化および再結晶化
を行い、数種の展開溶媒系を用いたＴＬＣ上でいずれも
単独スポットの挙動を示す、無色粉末１．１ｇを得た。
得られた結晶を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
中和後、溶媒を減圧留去し、精製して、グルタチオン硫
酸ナトリウム１．１ｇを得た。 融点：２０９−２１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；ｃｍ-1 １６５０，１６００，１１９０，１０４５ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ２．１８，２．５３（ｅａｃｈ ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２×ＣＨ2） ３．２−３．５（ｍ，２×ＣＨ） ３．７−３．８（ｍ，２×ＣＨ2） Anal. Calcd. for Ｃ10Ｈ15Ｎa2Ｎ3Ｏ9Ｓ・1.5Ｈ2Ｏ:
C,28.18;H,4.26;N,9.86 Found:C,28.08;H,4.07;N,9.63
【００１０】グルタチオン硫酸ナトリウムの併用による
チオペンタールナトリウムのラット組織分布比較試験 実験にはウィスター系雄性ラットを用いた。まず、ラッ
トを３０％ウレタン麻酔下で背位固定し、左大腿静脈に
カニュレーションを施し、グルタチオン硫酸ナトリウム
２９．３６mg/kgを静脈内投与後、２６５．８mg/ml/kg
で定速注入し、定常状態とした。同様に、グルタチオン
１７４．５mg/kgを静脈内投与後、１１１．３mg/ml/kg
で定速注入し、定常状態とした。次に、それぞれに対
し、チオペンタールナトリウム ５０μmol/kg を頚静
脈より急速投与し、１，５，１５，３０および６０分後
に採血後、脾臓、腎臓、肝臓、心臓、肺、脳の各臓器を
摘出した。チオペンタールナトリウムは中枢神経系作用
薬であり、全身麻酔剤として使用されている。試料調製
後、チオペンタールナトリウムの血漿中濃度および各臓
器中濃度を測定し、組織―血漿中濃度比（Ｋｐ値）を求
め、非併用時（コントロール）との比較を行った。
チオペンタールナトリウムのラット組織分布比較試験 実験にはウィスター系雄性ラットを用いた。まず、ラッ
トを３０％ウレタン麻酔下で背位固定し、左大腿静脈に
カニュレーションを施し、グルタチオン硫酸ナトリウム
２９．３６mg/kgを静脈内投与後、２６５．８mg/ml/kg
で定速注入し、定常状態とした。同様に、グルタチオン
１７４．５mg/kgを静脈内投与後、１１１．３mg/ml/kg
で定速注入し、定常状態とした。次に、それぞれに対
し、チオペンタールナトリウム ５０μmol/kg を頚静
脈より急速投与し、１，５，１５，３０および６０分後
に採血後、脾臓、腎臓、肝臓、心臓、肺、脳の各臓器を
摘出した。チオペンタールナトリウムは中枢神経系作用
薬であり、全身麻酔剤として使用されている。試料調製
後、チオペンタールナトリウムの血漿中濃度および各臓
器中濃度を測定し、組織―血漿中濃度比（Ｋｐ値）を求
め、非併用時（コントロール）との比較を行った。
【００１１】その結果、グルタチオン硫酸ナトリウム併
用においては、チオペンタールナトリウム投与後の時間
に関係なく、肝臓ではＫｐ値がコントロールの約２倍に
上昇し、肝臓以外の臓器では、Ｋｐ値が低下した。一
方、グルタチオン併用においては、チオペンタールナト
リウム投与後１５分で、肝臓ではＫｐ値がコントロール
の６８％、脳では４２％それぞれ増大したものの、３０
分以降はＫｐ値がコントロールよりも低下する傾向が認
められた。
用においては、チオペンタールナトリウム投与後の時間
に関係なく、肝臓ではＫｐ値がコントロールの約２倍に
上昇し、肝臓以外の臓器では、Ｋｐ値が低下した。一
方、グルタチオン併用においては、チオペンタールナト
リウム投与後１５分で、肝臓ではＫｐ値がコントロール
の６８％、脳では４２％それぞれ増大したものの、３０
分以降はＫｐ値がコントロールよりも低下する傾向が認
められた。
【００１２】
【発明の効果】グルタチオン硫酸若しくはその薬学上許
容し得る金属塩は、薬物の組織分布促進作用を有し、特
定の組織、特に肝臓を標的とする特異的組織分布促進剤
として有用である。すなわち、本発明の組織分布促進剤
は、例えば、チオプロニン、副腎皮質ホルモン剤、マロ
チラート、ＡＣＡＴ阻害剤、インターフェロン等の肝臓
疾患治療薬、トログリタゾン等の糖尿病治療薬、プロブ
コール、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン等
の高脂血症治療薬等を肝臓に特異的に分布させることに
より効果的に作用させることが可能であり、その結果、
治療薬の投与量を低減させることも可能となる。
容し得る金属塩は、薬物の組織分布促進作用を有し、特
定の組織、特に肝臓を標的とする特異的組織分布促進剤
として有用である。すなわち、本発明の組織分布促進剤
は、例えば、チオプロニン、副腎皮質ホルモン剤、マロ
チラート、ＡＣＡＴ阻害剤、インターフェロン等の肝臓
疾患治療薬、トログリタゾン等の糖尿病治療薬、プロブ
コール、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン等
の高脂血症治療薬等を肝臓に特異的に分布させることに
より効果的に作用させることが可能であり、その結果、
治療薬の投与量を低減させることも可能となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00
Claims (6)
- 【請求項１】グルタチオン硫酸若しくはその薬学上許容
し得る金属塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項２】金属がナトリウムである請求項１に記載の
医薬。 - 【請求項３】請求項１または２のいずれか一項に記載
の、薬物の生体内組織分布促進剤。 - 【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載の、薬
物の肝臓特異的組織分布促進剤。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれか一項に記載の、肝
疾患治療薬、糖尿病治療薬若しくは高脂血症治療薬の作
用増強剤。 - 【請求項６】請求項１〜５のいずれか一項に記載の、肝
疾患治療薬、糖尿病治療薬若しくは高脂血症治療薬の投
与量低減剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11051047A JP2000247902A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 薬物の生体内組織分布促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11051047A JP2000247902A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 薬物の生体内組織分布促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247902A true JP2000247902A (ja) | 2000-09-12 |
Family
ID=12875901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11051047A Pending JP2000247902A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 薬物の生体内組織分布促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000247902A (ja) |
-
1999
- 1999-02-26 JP JP11051047A patent/JP2000247902A/ja active Pending
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