CN116139115A - 厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物。该厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为通式I所示化合物或其盐：
Figure DDA0003364705410000011
通式I中，R1和R4各自独立地选自C1～C8的烃基，R2和R3各自独立地选自氢或羟基，且R2和R3不同时为氢或羟基；R5选自H、C1～C12的酰基、单一氨基酸在羧基发生缩合后的剩余酰基部分、多肽在羧基发生缩合后的剩余酰基部分中的任意一种。上述通式I所示结构的衍生物可用于制备抗低氧/缺氧损伤药物，为预防和治疗因外环境低氧引起的疾病以及各种自身原因引起的疾病提供新的药物选择，解决当前抗低氧/缺氧药物间接性起效、起效慢等问题。

Description

厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧 损伤用途及药物组合物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物。
背景技术
厚朴酚以及和厚朴酚是中国传统中药厚朴的主要活性成分，通常由传统中药厚朴提取物经过结构改造而获得，厚朴酚以及和厚朴酚的化学结构式分别如下：
Figure BDA0003364705390000011
1930年日本杉井首先从中国厚朴树皮中分离得到了厚朴酚(中草药；2005,36,10,1591-1594)。1989年中国的孟丽珍等也从厚朴分离到和厚朴酚(中成药：1989,11(8)：223.)。厚朴酚以及和厚朴酚具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、肌肉松弛、降胆固醇和抗衰老等广泛的药理作用(中草药；2005,36,10,1591-1594)。本文中所用药物为厚朴酚与和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物，目前尚无用于抵抗低氧/缺氧损伤的报道。
高原低氧环境(high altitude hypoxia，HAH)对长期生活在该地区的人类的健康构成了潜在威胁。心脏是机体中耗氧量较高的器官之一，维持心脏的活力和机能需要充足的氧气供应。暴露于低压低氧环境中，由于氧分压的降低，使得供应心脏的氧气减少，造成心脏功能紊乱，从而诱发一些心血管疾病的发生，如心肌梗死(myocardial infarction，MI)和肺动脉高压诱发的右心室(right ventricle，RV)功能障碍，甚至出现心脏性猝死(suddencardiac death，SCD)。大脑是机体另外一个耗氧量较高的器官，对缺氧的耐受性极低，低压缺氧环境会引起大脑不可逆性损伤。近年来，随着奔赴高原的人数日益增加，居住在平原的人急进入高原后，大气压及氧分压的迅速降低，机体的血氧饱和度也随之快速降低，组织很快处于缺氧状态，进而导致机体发生一系列的生理和病理的改变，机体会产生急性高山反应，出现心悸，胸闷、胸痛、头晕、呼吸困难等，重者甚至会发生急性肺水肿等情况，甚至危及生命。
目前，抗缺氧药物中的中药有红景天、当归、人参等，其疗效较为确切、但起效较慢；西药有乙酰唑胺、地塞米松、氨茶碱片等，这些药物虽然对缺氧症状有缓解作用，但不能直接地提高体内血氧饱和度进而实现预防和抵抗低氧/缺氧环境引起的损伤。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物，以解决现有抗缺氧药物存在的间接性起效、起效慢的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途，该厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为通式I所示化合物或其盐：
Figure BDA0003364705390000021
通式I中，R1和R4各自独立地选自C1～C8的烃基，R2和R3各自独立地选自氢或羟基，且R2和R3不同时为氢或羟基；R5选自H、C1～C12的酰基、单一氨基酸在羧基发生缩合后的剩余酰基部分、多肽在羧基发生缩合后的剩余酰基部分中的任意一种。
进一步地，上述C1～C8的烃基选自C1～C8的烷基、C1～C8的烯基中的任意一种，优选C1～C8的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基中的任意一种。
进一步地，上述C1～C8的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基中的任意一种。
进一步地，上述C1～C12的酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基中的任意一种。
进一步地，上述单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、6-羟基正亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸苏氨酸、酪氨酸、胱氨酸或半胱氨酸中的任意一种。
进一步地，上述多肽为多个单一氨基酸形成的肽，优选多肽的分子量≤2500Da。
进一步地，当上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类化合物为通式I所示化合物的盐时，R5携带的可成盐氨基中的一个或多个为盐形式，成盐用的酸为盐酸、草酸或富马酸等药学上可接受的酸。
进一步地，上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为以下化合物中的任意一种或多种：3'，5-二烯丙基-3-氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-乙酰胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-苯基-2-氨基-1-丙酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(R)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-6-羟基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-甲基-2-氨基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、和3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐。
进一步地，上述抗低氧/缺氧损伤药物的给药方式为注射、口服、埋植或直接填充病灶部位。
根据本发明的另一方面，提供了一种抗低氧/缺氧损伤药物组合物，该抗低氧/缺氧损伤药物组合物包括厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物或其盐以及在药学上可接受的载体；其中厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为上述的厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物。
应用本发明的技术方案，具有上述通式I所示结构的衍生物可用于制备抗低氧/缺氧损伤药物，快速有效地提高红细胞携氧能力，为预防和治疗因外环境低氧引起的疾病(如高原病)以及各种自身原因(如中枢神经系统疾患，支气管、肺病变等)引起的通气和/或换气功能障碍性疾病提供新的药物选择，解决当前抗低氧/缺氧药物间接性起效、起效慢等问题。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物1对SD大鼠血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响图；
图2示出了根据本发明的实施例1中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物1对SD大鼠呼吸频率(RR)的影响图；
图3示出了根据本发明的实施例2中低氧处理24h前以及低氧处理1h、6h和24h后，静脉注射化合物2对大鼠血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响图；
图4示出了根据本发明的实施例2中低氧处理24h前以及低氧处理6h和24h后，静脉注射化合物2对SD大鼠呼吸频率(RR)的影响；
图5示出了根据本发明的实施例2中低氧处理24h后，静脉注射化合物2对SD大鼠肺组织损伤的影响图；
图6示出了根据本发明的实施例3中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，灌胃化合物2对血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响图；
图7示出了根据本发明的实施例3中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，灌胃化合物2对大鼠呼吸频率(RR)的影响图；
图8示出了根据本发明的实施例4中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物3对SD大鼠血氧饱和度(SO2)的影响图；
图9示出了根据本发明的实施例4中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物3对大鼠呼吸频率(RR)的影响图；
图10示出了根据本发明的实施例5中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物4对SD大鼠血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响图；以及
图11示出了根据本发明的实施例5中低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物4对大鼠呼吸频率(RR)的影响图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所分析的，现有抗缺氧药物存在间接性起效、起效慢的问题，为解决该问题，本发明提供了一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途及药物组合物。
在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途，该厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为通式I所示化合物或其盐：
Figure BDA0003364705390000041
Figure BDA0003364705390000051
通式I中，R1和R4各自独立地选自C1～C8的烃基，R2和R3各自独立地选自氢或羟基，且R2和R3不同时为氢或羟基；R5选自H、C1～C12的酰基、单一氨基酸在羧基发生缩合后的剩余酰基部分、多肽在羧基发生缩合后的剩余酰基部分中的任意一种。
具有上述通式I所示结构的衍生物可用于制备抗低氧/缺氧损伤药物，快速有效地提高红细胞携氧能力，为预防和治疗因外环境低氧引起的疾病(如高原病)以及各种自身原因(如中枢神经系统疾患，支气管、肺病变等)引起的通气和/或换气功能障碍性疾病提供新的药物选择，解决当前抗低氧/缺氧药物间接性起效、起效慢等问题。
为进一步地提高厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的合成效率，从而进一步地开拓其在用于制备抗低氧/缺氧损伤药物中的用途，优选上述C1～C8的烃基选自C1～C8的烷基、C1～C8的烯基中的任意一种，优选C1～C8的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基中的任意一种，进一步地优选为丙基。
R1和R4分别位于各苯环羟基的对位或邻位，其电子效应和空间效应会影响苯环上各位点的反应活性，为尽可能使各苯环上的羟基及羟基邻位等位点具有较高的反应活性，以便更容易得到具有优良的抗低氧/缺氧药物，优选上述C1～C8的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基中的任意一种。
为进一步地提高厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的合成便利性，优选上述R1和R4分别独立地为烯丙基。
优选上述C1～C12的酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基中的任意一种。以上酰基相对容易获得，且更易于发挥其抗低氧/缺氧活性，进一步地，优选为C1～C12的酰基为乙酰基。
在本申请的一种实施例中，上述单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、6-羟基正亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸苏氨酸、酪氨酸、胱氨酸或半胱氨酸中的任意一种。
上述种类的氨基酸相对容易获得，且氨基酸多为人体所需种类，经济型和安全性更好。为进一步地提高上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物对人体抗低氧/缺氧的有益效果，优选上述氨基酸为赖氨酸或蛋氨酸。
为进一步地提高R5为多肽时其具有的药物活性，优选上述多肽为多个上述单一氨基酸形成的肽，优选多肽的分子量≤2500Da。
在本申请的一种实施例中，当上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类化合物为通式I所示化合物的盐时，R5携带的可成盐氨基中的一个或多个为盐形式，成盐用的酸为盐酸、草酸或富马酸等药学上可接受的酸。
当上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类化合物为通式I所示化合物的药学上可接受的盐时，其水溶性好，应用更方便。
在一些实施例中，优选上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为以下化合物中的任意一种或多种：3'，5-二烯丙基-3-氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-乙酰胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-苯基-2-氨基-1-丙酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(R)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-6-羟基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-甲基-2-氨基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、和3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐。
特别地，当优选厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为3'，5-二烯丙基-3-氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-乙酰胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐时，更有利于提高厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗缺氧性。
为提高上述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的实用性，优选上述抗低氧/缺氧损伤药物的给药方式为注射、口服、埋植或直接填充病灶部位。
在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种抗低氧/缺氧损伤药物组合物，该抗低氧/缺氧损伤药物组合物包括厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物或其盐以及在药学上可接受的载体；其中厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为上述通式I所示的厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物。
具有上述通式I所示结构的衍生物可用于制备抗低氧/缺氧损伤药物，快速有效地提高红细胞携氧能力，为预防和治疗因外环境低氧引起的疾病(如高原病)以及各种自身原因(如中枢神经系统疾患，支气管、肺病变等)引起的通气和/或换气功能障碍性疾病提供新的药物选择，解决当前抗低氧/缺氧药物间接性起效、起效慢等问题。
以下将结合具体实施例和对比例，对本申请的有益效果进行说明。
以下实施例中用到的厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物均可采用现有技术中的已知路线进行制备，比如可采用专利CN103113264A中的路线进行制备。
抗低氧/缺氧损伤实验：
实施例1
3',5-二烯丙基-3-氨基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯(英文名：3',5-diallyl-3-amino-[1,1'-biphenyl]-2,4'-diol，化合物1)：
Figure BDA0003364705390000071
一、实验方法
1.受试物的配制：称取适量化合物1，加入适量溶剂2％DMSO+2％Tween80+生理盐水，配制成所需浓度(0.58mg/mL)溶液。
2.动物模型：SPF级SD雄性大鼠，体重220～240g，低氧(氧含量为11％)处理。
3.实验分组：低氧处理对照组，每组4只；低氧处理给药组，每组4只。
4.给药方式：低氧处理前向低氧处理给药组各大鼠单次静脉注射给药。
5.血气分析：各组分别在低氧处理24h前和低氧处理24h后股动脉取血(约0.5mL)，进行血气分析，具体参照表1。
表1
Figure BDA0003364705390000072
6.呼吸频率：取血时评估大鼠呼吸频率。
7.数据统计：采用GraphPad进行数据分析，结果以平均值±标准差(Mean±SD)表示，数据分析采用单因素方差分析—T-test，P<0.05表示具有统计学差异。
二、实验结果
1.血气分析结果如图1所示(即低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物1对SD大鼠血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物血气分析结果无明显差异。
2)低氧处理24h时后，给药0.58mg/kg组的血氧分压(p＝0.0012)和血氧饱和度(p＝0.019)显著高于对照组。
2.呼吸频率如图2所示(即低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物1对SD大鼠呼吸频率(RR)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物呼吸频率无明显差异。
2)低氧处理24h后，给药组的呼吸频率低于对照组，差异明显(p<0.05)。
由以上数据可知，单次注射0.58mg/kg化合物1能够显著增加SD大鼠低氧处理24h后的血氧分压和血氧饱和度，显著减少呼吸频率，从而起到抗低氧/缺氧损伤作用。
实施例2
3',5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-二联苯·二盐酸盐(英文名(S)-2,6-diamino-N-(3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)hexanamide dihydrochloride，化合物2)：
Figure BDA0003364705390000081
一、实验方法
1.受试物的配制：称取适量化合物2，加入适量氯化钠注射液(0.9％)，配制成所需浓度(0.25mg/kg和1mg/kg)溶液。
2.动物模型：SPF级SD雄性大鼠，体重220～240g，低氧(氧含量为11％)处理。
3.实验分组：低氧处理对照组，每组4只；低氧处理给药组，每组4只。
4.给药方式：低氧处理前向低氧处理给药组各大鼠单次静脉注射给药。
5.血气分析：各组分别在低氧处理24h前和低氧后股动脉取血(约0.5mL)，进行血气分析，具体参照见表2。
表2
Figure BDA0003364705390000082
/>
Figure BDA0003364705390000091
6.呼吸频率：取血时评估大鼠呼吸频率。
7.H&E染色：
取低氧处理(24h)对照组和低氧处理(24h)给药组(剂量1mg/kg)肺组织进行石蜡切片制备、染色、病例分析。
1)石蜡切片脱蜡至水：依次将切片放入二甲苯I中20min、二甲苯II中20min、无水乙醇I中5min、无水乙醇II中5min、75％酒精中5min，最后自来水洗。
2)苏木素染色：切片入苏木素染液染3～5min后自来水洗，分化液分化，再自来水洗，返蓝液返蓝，最后流水冲洗。
3)伊红染色：切片依次入85％、95％的梯度酒精脱水各5min，入伊红染液中染色5min。
4)脱水封片：切片依次放入无水乙醇I中5min、无水乙醇II中5min、无水乙醇III中5min、二甲I中5min、二甲苯II中5min至透明，最后采用中性树胶封片。
5)显微镜镜检，图像采集分析。
6)结果判读：细胞核呈蓝色，细胞质呈红色。
8.数据统计：采用GraphPad进行数据分析，结果以平均值±标准差(Mean±SD)表示，数据分析采用单因素方差分析—T-test，P<0.05表示具有统计学差异。
二、实验结果
1.血气分析如图3所示(即低氧处理24h前以及低氧处理1h、6h和24h后，静脉注射化合物2对大鼠血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物血气分析结果无明显差异。
2)低氧处理1h后后，给药0.25mg/kg组的血氧分压高于对照组，但差异不明显(p＝0.059)，给药组的血氧饱和度高于对照组，差异明显(p＝0.023)。
3)低氧处理6h后，给药0.25mg/kg组的血氧分压(p＝0.018)和血氧饱和度(p＝0.015)高于对照组，差异明显。
4)缺氧处理6h后，给药1mg/kg组的血氧分压高于对照组，差异明显(p＝0.003)，给药组的血氧饱和度高于对照组，差异明显(p＝0.0012)。
5)缺氧处理24h后，给药1mg/kg组的血氧分压(p＝0.0012)和血氧饱和度(p＝0.001)高于对照组，差异明显。
2.呼吸频率如图4所示(即低氧处理24h前以及低氧处理6h和24h后，静脉注射化合物2对SD大鼠呼吸频率(RR)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物呼吸频率无明显差异。
2)低氧处理6h或24h后，给药组的呼吸频率低于对照组，差异明显(p<0.05)。
3.肺组织石蜡切片病理分析，如图5所示(即低氧处理24h后，静脉注射化合物2对SD大鼠肺组织损伤的影响)：
由对照组1可知，肺组织可见大面积的肺泡壁增厚(黑色箭头1)，伴有炎性细胞浸润(红色箭头2)；少量的血管肌化，平滑肌细胞增生，管壁肥厚，管腔狭窄(黄色箭头3)；偶见支气管周围可见炎性细胞小灶性浸润(蓝色箭头4)。
由对照组2可知，肺组织可见肺泡壁上有少量的炎性细胞浸润(黑色箭头6)；大面积的肺水肿，肺泡腔内可见均质状的嗜酸性组织液渗出(黄色箭头7)。
由给药组1可知，肺组织可见中等面积的肺泡壁增厚(黑色箭头8)，伴有少量的炎性细胞浸润(红色箭头9)；少量的支气管的管腔内可见嗜酸性的组织液渗出(黄色箭头10)；少量的血管肌化，平滑肌细胞增生，管壁肥厚，管腔狭窄(蓝色箭头11)。
由给药组2可知，肺组织可见大面积的肺泡壁轻度增厚(黑色箭头12)，伴有少量的炎性细胞浸润(红色箭头13)；少量的血管肌化，平滑肌细胞增生，管壁肥厚，管腔狭窄(蓝色箭头14)。
综上，与对照组相比，给药组能够减轻肺水肿、肺泡壁增厚、炎性细胞浸润、中性粒细胞浸润、血管肌化、平滑肌细胞增生、管壁肥厚和管腔狭窄等低氧(缺氧)造成的组织损伤。
由以上数据可知单次静脉注射0.25mg/kg和1mg/kg化合物2均能够增加SD大鼠低氧处理1h、6h和24h后的血氧分压及血氧饱和度；单次静脉静脉注射1mg/kg化合物2均能够显著减少SD大鼠低氧处理6h和24h后的呼吸频率；单次静脉静脉注射1mg/kg化合物2，能够显著减少SD大鼠低氧处理24h后对肺组织造成的损伤。据此表明，注射化合物2可以通过增加血携氧量来有效抗低氧/缺氧损伤。
实施例3
3',5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2,4'-二羟基-1,1'-二联苯·二盐酸盐(英文名(S)-2,6-diamino-N-(3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)hexanamide dihydrochloride，化合物2)：
Figure BDA0003364705390000111
一、实验方法
1.受试物的配制：称取适量化合物2，加入适量氯化钠注射液(0.9％)，配制成所需浓度(40mg/kg)溶液。
2.动物模型：SPF级SD雄性大鼠，体重220～240g，低氧(氧含量为11％)处理。
3.实验分组：低氧处理对照组，每组4只；低氧处理给药组，每组4只。
4.给药方式：低氧处理前向低氧处理给药组各大鼠单次灌胃给药。
5.血气分析：各组分别在低氧处理24h前和低氧处理24后股动脉取血(约0.5mL)，进行血气分析，具体参见表3。
表3
Figure BDA0003364705390000112
6.呼吸频率：取血时评估大鼠呼吸频率。
7.数据统计：采用GraphPad进行数据分析，结果以平均值±标准差(Mean±SD)表示，数据分析采用单因素方差分析—T-test，P<0.05表示具有统计学差异。
二、实验结果
1.血气分析如图6所示(低氧处理24h前以及低氧处理24h后，灌胃化合物2对血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物血气分析结果无明显差异。
2)低氧处理24h后，给药40mg/kg组的血氧分压(p＝0.036)和血氧饱和度(p＝0.016)高于对照组，差异明显。
2.呼吸频率如图7所示(低氧处理24h前以及低氧处理24h后，灌胃化合物2对大鼠呼吸频率(RR)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物呼吸频率无明显差异。
2)低氧饲养24h后，给药组的呼吸频率低于对照组，差异明显(p<0.05)。
由以上数据可知，单次灌胃给药40mg/kg化合物2能够显著增加SD大鼠低氧处理处理24h后的血氧分压及血氧饱和度，降低呼吸频率。据此表明，灌胃化合物2可以通过增加血携氧量来有效抗低氧/缺氧损伤。
实施例4
3',5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯·盐酸盐(英文名2-amino-N-(3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-4-(methylthio)butanamide hydro chloride，化合物3)：
Figure BDA0003364705390000121
一、实验方法
1.受试物的配制：称取适量化合物3，加入适量氯化钠注射液(0.9％)，配制成所需浓度(0.93mg/kg)溶液。
2.动物模型：SPF级SD雄性大鼠，体重220～240g，低氧(氧含量为11％)处理。
3.实验分组：低氧处理对照组，每组4只；低氧处理给药组，每组4只。
4.给药方式：低氧处理前向低氧处理给药组各大鼠单次静脉注射给药。
5.血气分析：各组分别在低氧处理24h前和低氧处理24h后股动脉取血(约0.5mL)，进行血气分析，具体参照表4。
表4
Figure BDA0003364705390000122
7.数据统计：采用GraphPad进行数据分析，结果以平均值±标准差(Mean±SD)表示，数据分析采用单因素方差分析—T-test，P<0.05表示具有统计学差异。
二、实验结果
1.血气分析如图8所示(低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物3对SD大鼠血氧饱和度(SO2)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物血气分析结果无明显差异。
2)低氧处理24h后，给药0.93mg/kg组的血氧饱和度(p＝0.06)高于对照组。
2.呼吸频率如图9所示(低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物3对大鼠呼吸频率(RR)的影响)：
1)低氧处理24h时前，各组动物呼吸频率无明显差异。
2)低氧处理24h后，给药组的呼吸频率低于对照组，差异明显(p<0.05)。
由以上数据可知，单次静脉注射0.93mg/kg化合物3，能够增加SD大鼠低氧处理24h后的血氧饱和度，显著减少呼吸频率，从而起到抗低氧/缺氧损伤作用。
实施例5
3',5-二烯丙基-3-乙酰胺基-2,4'-二羟基-1,1'-联苯(英文名N-(3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)acetamide，化合物4)：
Figure BDA0003364705390000131
一、实验方法
1.受试物的配制：称取适量化合物4，加入适量溶剂2％DMSO+2％Tween80+生理盐水，配制成所需浓度(0.67mg/kg)溶液。
2.动物模型：SPF级SD雄性大鼠，体重220～240g，低氧(氧含量为11％)处理。
3.实验分组：低氧处理对照组，每组4只；低氧处理给药组，每组4只。
4.给药方式：低氧处理前向低氧处理给药组各大鼠单次静脉注射给药。
5.血气分析：分别在低氧处理24h前和低氧处理24h后股动脉取血(约0.5mL)，进行血气分析，具体参照表5。
表5
Figure BDA0003364705390000132
6.呼吸频率：取血时评估大鼠呼吸频率。
7.数据统计：采用GraphPad进行数据分析，结果以平均值±标准差(Mean±SD)表示，数据分析采用单因素方差分析—T-test，P<0.05表示具有统计学差异。
二、实验结果
1.血气分析如图10所示(低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物4对SD大鼠血氧分压(PO2)和血氧饱和度(SO2)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物血气分析结果无明显差异。
2)低氧处理24h后，给药0.67mg/kg组的血氧分压(p＝0.023)和血氧饱和度(p＝0.0023)高于对照组。
2.呼吸频率如图11所示(低氧处理24h前以及低氧处理24h后，化合物4对大鼠呼吸频率(RR)的影响)：
1)低氧处理24h前，各组动物呼吸频率无明显差异。
2)低氧处理24h后，给药组的呼吸频率低于对照组，差异明显(p<0.05)。
单次注射0.67mg/kg化合物4能够显著增加SD大鼠低氧处理24h后的血氧分压和血氧饱和度，显著减少呼吸频率，从而起到抗低氧/缺氧损伤作用。
综上，可知通过本申请的厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物用于制备抗低氧/缺氧损伤药物中，能够显著地起到抗低氧/缺氧损伤作用。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
具有上述通式I所示结构的衍生物可用于制备抗低氧/缺氧损伤药物，快速有效地提高红细胞携氧能力，为预防和治疗因外环境低氧引起的疾病(如高原病)以及各种自身原因(如中枢神经系统疾患，支气管、肺病变等)引起的通气和/或换气功能障碍性疾病提供新的药物选择，解决当前抗低氧/缺氧药物间接性起效、起效慢等问题。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述厚朴酚和/或所述和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为通式I所示化合物或其盐：
Figure FDA0003364705380000011
所述通式I中，R1和R4各自独立地选自C1～C8的烃基，R2和R3各自独立地选自氢或羟基，且R2和R3不同时为氢或羟基；R5选自H、C1～C12的酰基、单一氨基酸在羧基发生缩合后的剩余酰基部分、多肽在羧基发生缩合后的剩余酰基部分中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述C1～C8的烃基选自C1～C8的烷基、C1～C8的烯基中的任意一种，优选所述C1～C8的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述C1～C8的烯基选自乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基中的任意一种。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述C1～C12的酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基中的任意一种。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、6-羟基正亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸苏氨酸、酪氨酸、胱氨酸或半胱氨酸中的任意一种。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述多肽为多个所述单一氨基酸形成的肽，优选所述多肽的分子量≤2500Da。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，当所述厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类化合物为所述通式I所示化合物的盐时，所述R5携带的可成盐氨基中的一个或多个为盐形式，成盐用的酸为盐酸、草酸或富马酸等药学上可接受的酸。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述厚朴酚和/或所述和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为以下化合物中的任意一种或多种：3'，5-二烯丙基-3-氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-乙酰胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-苯基-2-氨基-1-丙酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(R)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-6-羟基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-2-氨基-4-甲硫基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、3'，5-二烯丙基-3-[(S)-3-甲基-2-氨基-1-丁酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐、和3'，5-二丙基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯及其盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的抗低氧/缺氧损伤用途，其特征在于，所述抗低氧/缺氧损伤药物的给药方式为注射、口服、埋植或直接填充病灶部位。
10.一种抗低氧/缺氧损伤药物组合物，其特征在于，所述抗低氧/缺氧损伤药物组合物包括厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物或其盐以及在药学上可接受的载体；其中所述厚朴酚和/或所述和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物为权利要求1所述的厚朴酚和/或和厚朴酚芳环氨基取代类衍生物。
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