CN116284175B - 一种小分子化合物及其在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种小分子化合物及其在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用。本发明从链霉菌菌株SCSIO NS126提取纯化得到一种小分子化合物PA‑S14；并通过实验证明，小分子化合物PA‑S14在小鼠动物实验中无明显毒副作用；而且腹腔注射PA‑S14组肾脏间质胶原沉积显著减少，Fibronectin、Collagen I以及α‑SMA的表达均显著降低，可以有效抑制肾脏组织纤维化；并且对于LKB1信号通路具有激活作用，表明PA‑S14能激活LKB1信号通路，有效抑制肾脏组织纤维化，延缓或/和逆转慢性肾脏病的病程，可以有效治疗或预防CKD进展，为临床治疗CKD提供了新的治疗方法和治疗药物。

Description

一种小分子化合物及其在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及PA-S14在制备治疗慢性肾脏病药物中的用途。
背景技术
近年来，慢性肾脏病(CKD)作为全球范围内的公共卫生问题，受到越来越多的关注。2017年，CKD在世界人口中的患病率约为9.1％(Lancet,2021,398(10302):786-802)。相当一部分CKD病例最终将发展为终末期肾病(ESRD)，这是一种需要终生透析或者肾移植治疗的不可逆转的疾病。肾脏纤维化是CKD进展为ESRD共同的病理改变。然而，目前临床上尚缺乏有效延缓CKD进展的药物。因此，针对CKD的发病机制，寻找有效地抑制或延缓CKD进展的药物无疑是当前肾脏病学界的当务之急，成为亟待攻克的战略重点之一。
肾脏是一个能量需求高、线粒体丰富的器官。因此，能量平衡在维持正常肾脏功能方面起着核心作用(Int J Mol Sci.2021,22(20):11253)。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是维持能量平衡的主要调节器。AMPK参与调节线粒体稳态和自噬，这是细胞稳态的两个关键过程，也是抑制肾脏纤维化的关键过程。LKB1是AMPK主要的上游激酶，在能量缺乏的情况下激活AMPK。LKB1与STRAD和MO25一起构成异三聚体，激活AMPKα亚基上的Thr172磷酸化，从而使AMPK最大限度被激活(Nat Rev Mol Cell Biol,2018,19(2):121-35)。LKB1，是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(由STK11基因编码)，人LKB1蛋白全长433个氨基酸，包括C端、N端和一个中心激酶结构域(残基49-309)。研究表明，CKD患者肾脏的LKB1表达显著下调。同时，肾小管特异性敲除LKB1的小鼠，导致肾脏纤维化(J Am Soc Nephrol,2016,27(2):439-53)。然而，目前商品化的LKB1直接激活剂却很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的化合物PA-S14，该化合物可以有效抑制CKD进展。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如下：
本发明的第二方面，提供本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗慢性肾脏病的药物中的应用。
本发明的第三方面，提供本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的应用。
本发明的第四方面，提供本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有(A1)～(A6)至少一种功能的产品中的应用：
(A1)降低肾间质胶原沉积；
(A2)降低鼠肾脏纤连蛋白的表达；
(A3)降低I型胶原的表达；
(A4)降低平滑肌肌动蛋白α的表达；
(A5)提高LKB1的表达；
(A6)激活LKB1信号通路。
在本发明的一些实施方式中，所述产品为药物或试剂。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包含药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
本发明的第五方面，提供一种产品，包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方式中，所述产品的功能为(B1)～(B8)中的至少一种：
(B1)预防和/或治疗慢性肾脏病；
(B2)预防和/或治疗肾纤维化；
(B3)降低肾间质胶原沉积；
(B4)降低鼠肾脏纤连蛋白的表达；
(B5)降低I型胶原的表达；
(B6)降低平滑肌肌动蛋白α的表达；
(B7)提高LKB1的表达；
(B8)激活LKB1信号通路。
在本发明的一些实施方式中，所述产品为药物或试剂。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包含药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
本发明的有益效果是：
本发明从链霉菌菌株SCSIO NS126提取纯化得到一种小分子化合物PA-S14；并通过实验证明，小分子化合物PA-S14在小鼠动物实验中无明显毒副作用；而且腹腔注射PA-S14组肾脏间质胶原沉积显著减少，Fibronectin、Collagen I以及α-SMA的表达均显著降低，表明PA-S14能有效抑制UUO、UIRI模型肾脏组织纤维化；并且，在UUO、UIRI模型中观察到PA-S14对于LKB1信号通路(大量研究表明其抑制慢性肾脏纤维化)的激活作用，表明PA-S14能激活LKB1信号通路，有效抑制肾脏组织纤维化，延缓或/和逆转慢性肾脏病的病程，可以有效治疗或预防CKD进展，为临床治疗CKD提供了新的治疗方法和治疗药物。
附图说明
图1是化合物表征结果。其中，图1A：PA-S14的MS和UV光谱；图1B：PA-S14的氢谱；图1C：PA-S14的碳谱。
图2是UUO模型各组小鼠肾脏天狼猩红染色图。其中，图2A：此图中，从左到右依次为，假手术组、UUO模型组、UUO+PA-S14组；图2B：胶原纤维沉积面积占总面积的比例。
图3是UUO模型各组小鼠肾脏纤维化指标的免疫染色及免疫印迹图。图3A为纤连蛋白(Fibronectin)和α-肌动蛋白(α-SMA)的免疫染色图，从左到右依次为，假手术组、UUO模型组、UUO+PA-S14组；图3B为Fibronectin、Collagen I以及α-SMA的免疫印迹图；图3C为Fibronectin表达量的相对定量统计图；图3D为Collagen I表达量的相对定量统计图；图3E为α-SMA表达量的相对定量统计图。
图4是UUO模型各组小鼠肾组织LKB1的蛋白表达及mRNA水平。图4A为p-LKB1和LKB1的蛋白免疫印迹图；图4B为p-LKB1和LKB1蛋白表达量的相对定量统计图；图4C为LKB1的mRNA水平。
图5是UIRI模型各组小鼠肾脏天狼猩红染色图。其中，图5A：此图中，从左到右依次为，假手术组、UIRI模型组、UIRI+PA-S14组；图5B：胶原纤维沉积面积占总面积的比例。
图6是UIRI模型各组小鼠肾脏纤维化指标的免疫染色及免疫印迹图。图6A为纤连蛋白(Fibronectin)和α-肌动蛋白(α-SMA)的免疫染色图，从左到右依次为，假手术组、UIRI模型组、UIRI+PA-S14组；图6B为Fibronectin、Collagen I以及α-SMA的免疫印迹图；图6C为Fibronectin表达量的相对定量统计图；图6D为Collagen I表达量的相对定量统计图；图6E为α-SMA表达量的相对定量统计图。
图7是UIRI模型各组小鼠肾组织LKB1的蛋白表达及mRNA水平。图7A为p-LKB1和LKB1的蛋白免疫印迹图；图7B为p-LKB1和LKB1蛋白表达量的相对定量统计图；图7C为LKB1的mRNA水平。
图8是PA-S14对正常小鼠各器官的毒性实验。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
单侧输尿管梗阻(UUO)是经典的CKD动物模型，其特点是可以快速完整地展示梗阻侧肾小管间质纤维化的不同病理阶段和特征，包括炎细胞浸润、小管细胞的增殖和凋亡、肌成纤维细胞的活化、纤维连接蛋白(Fibronectin)和I型胶原(Collagen I)的沉积。
缺血-再灌注(IRI)模型是经典的急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)进展的模型。在单侧肾脏进行缺血-再灌注(IRI)术后第10天，进行对侧肾脏的切除(UIRI)，能够明显展示慢性肾脏纤维化的病理过程，其造模方法简便易行，成功率高，且具备手术切口小、手术时间短及并发症少的优点，建立的模型适合于急性肾损伤向慢性肾纤维化进展的研究。
组织纤维化的评估在病理上，通常采用天狼猩红染色，来观察组织细胞外胶原蛋白沉积情况。同时，通过肌成纤维细胞的标志蛋白平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)、纤维连接蛋白(Fibronectin)及I型胶原(Collagen I)的免疫染色和免疫印迹方法(Western blotting)来定性、定量观察和评估更具体的组织纤维化。
本发明人通过对一株红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(专利申请号201811340841.1中已经公开)进行摇床放大发酵和提取纯化，获得1个粉蝶霉素糖苷类化合物13-hydroxyglucopiericidin A(S14)。
本发明涉及的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学，保藏日期为2017年4月10日，保藏编号为CCTCCNO:M 2017186(其保藏信息公开于专利文献CN109384823A中)。
实施例1粉蝶霉素葡萄糖苷S14的制备和鉴定
1、粉蝶霉素葡萄糖苷S14的制备
1)Streptomyces sp.HBERC-58855的固体培养
链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(保藏编号为CCTCC NO::M 2017186)是从红树林底泥分离得到，该菌种保存于ISP-2培养基斜面，ISP-2培养基组成为：酵母提取粉4g，葡萄糖4g，麦芽提取粉10g，粗海盐30g，琼脂粉20g，水1000mL，pH 7.2-7.4，灭菌备用。
2)Streptomyces sp.HBERC-58855的放大发酵
取少量斜面Streptomyces sp.HBERC-58855菌种进行种子发酵培养。培养基为甘露醇20克，豆胨10克，豆油2.5克，磷酸氢二钾0.35克，950毫升去离子水，调pH7.0，定容至1000毫升，500毫升三角瓶装100毫升，灭菌备用。培养条件为：28℃，120转/每分。培养96小时后，进行扩大培养，培养体积扩大到3L，培养基和培养条件不变。培养48小时后，进行罐体发酵，发酵体积为30L，发酵培养基为葡萄糖10克，可溶性淀粉10克，棉籽粉25克，酵母提取物3克，碳酸钙5克，氯化钠2克，950毫升去离子水，调pH7.0，定容至1000mL，灭菌备用。28℃，培养120小时后，得到发酵液，取发酵液用乙酸乙酯萃取，萃取物干燥后得到Streptomycessp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物。
3)提取分离
将Streptomyces sp.HBERC-58855菌株发酵物的干燥提取物用少量甲醇溶解后硅胶拌样，进行中压硅胶柱层析(200-300目)，洗脱液为石油醚：二氯甲烷：甲醇系统梯度洗脱(即顺序用石油醚；石油醚：二氯甲烷1:1v/v；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇100:1v/v；100:2v/v；100:3v/v；100:4v/v；100:5v/v；甲醇洗脱)，得到8个洗脱部位Frs.1～8(分别由石油醚；石油醚：二氯甲烷1:1v/v；二氯甲烷；二氯甲烷：甲醇100:1v/v；100:2v/v；100:3v/v；100:4v/v；甲醇洗脱的流份)。Frs.7部位(二氯甲烷：甲醇＝100:4v/v洗脱的流份)经制备HPLC(Hitachi-L2130液相色谱仪,Hitachi L-2455DAD检测器,Phenomenex ODS色谱柱,250mm×10.0mm i.d.,5μm,流动相：乙腈:水65:35洗脱)进行反复分离纯化，得到纯化的化合物PA-S14(13-hydroxyglucopiericidin A，Rt 13.5min,65％乙腈)(52mg)。
2、S14的结构鉴定
质谱分析S14(13-hydroxyglucopiericidin A)的分子离子峰为594.3[M+H]+(图1)，得到其分子量为593。核磁共振H谱和C谱与文献报道的13-hydroxyglucopiericidin A(J Antibiot 1990,43,1329-1331；J.Med.Chem.2019,62,7058-7069)一致，因此鉴定该化合物为13-hydroxyglucopiericidin A。
实施例2 PA-S14对UUO小鼠肾脏纤维化的抑制
1、实验动物：BALB/c小鼠，雄性，体重20-25g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在20-25g的小鼠15只，随机分为3组，每组5只。包括假手术组、模型对照组及用药组。
2、实验分组
1)假手术组：室温，1％戊巴比妥钠以1ml/公斤体重麻醉小鼠后，选择左侧腹2-3cm为切口；局部消毒后，逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，发现左侧输尿管后，随即逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
2)模型对照组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，找到左侧输尿管后，于输尿管上1/3段结扎，逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3)用药组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，找到左侧输尿管后，于输尿管上1/3段结扎，逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3、实验过程
PA-S14用DMSO溶解制备浓度为10mM的储存液，然后以PBS：药物DMSO储存液＝200:1的体积比稀释药物。各组分笼饲养。假手术组和模型对照组仅给予溶剂腹腔注射。用药组则在术后第2天、第4天和第6天腹腔注射药物PA-S14 1.0mg/kg。术后第7天处死各组小鼠，均取左侧肾脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冷冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以天狼猩红染色、纤连蛋白及α-肌动蛋白的免疫组化染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法(Western blotting)检测纤维化指标、LKB1的蛋白表达及mRNA水平。
4、实验结果
I、PA-S14减少UUO小鼠肾间质胶原沉积
实验结果如图2所示，用药组小鼠肾间质胶原沉积明显低于模型对照组。
II、PA-S14抑制UUO小鼠肾脏纤维化
实验结果如图3所示，与模型对照组比较，用药组小鼠肾脏纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)以及平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)的表达显著降低。
III、PA-S14激活UUO小鼠LKB1信号通路
实验结果如图4所示，与模型对照组比较，用药组小鼠肾脏的LKB1蛋白表达及mRNA水平显著增加。
实施例3 PA-S14对UIRI小鼠肾脏纤维化的抑制
1、实验动物：BABL/c小鼠，雄性，体重20-25g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在20-25g的小鼠15只，随机分为3组，每组5只。包括假手术组、模型对照组及用药组。
2、各组处理
1)模型对照组：室温、1％戊巴比妥钠以1ml/公斤体重麻醉小鼠后，选择左腹侧肋缘下1-2cm为切口；逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，充分暴露左侧肾脏后，用血管动脉夹夹闭左侧肾脏动脉，并将小鼠放置于37℃金属浴中，35分钟后取出动脉夹观测肾脏血液供应恢复后逐层缝合。术后第10天，室温、1％戊巴比妥钠以1ml/公斤体重麻醉小鼠后，选择右背侧肋缘下1-2cm为切口，切取小鼠右侧健侧肾脏，予以可吸收明胶海绵进行止血，术后第11天杀死小鼠。
2)假手术组：手术时间安排同模型对照组，但只进行切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，不处置肾脏。
3)用药组：手术时间安排同模型对照组，左侧肾脏动脉夹闭术后第4天以1.0mg/kg/d剂量腹腔注射PA-S14，连续7天。
3、实验过程
各组分笼饲养。每周留取尿液标本并称量体重。饲养11天后杀死各组小鼠，均取左侧肾脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冷冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以天狼猩红染色、纤连蛋白及α-肌动蛋白的免疫组化染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法(Western blotting)检测纤维化指标、LKB1的蛋白表达及mRNA水平。
4、实验结果
I、PA-S14减少UIRI小鼠肾间质胶原沉积
实验结果如图5所示，用药组小鼠肾间质胶原沉积明显低于模型对照组。
II、PA-S14抑制UIRI小鼠肾脏纤维化
实验结果如图6所示，与模型对照组比较，用药组小鼠肾脏纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)以及平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)的表达显著降低。
III、PA-S14激活UIRI小鼠LKB1信号通路
实验结果如图7所示，与模型对照组比较，用药组小鼠肾脏的LKB1蛋白表达及mRNA水平显著增加。
实施例4 PA-S14对正常小鼠无毒性
1、实验动物：BABL/c小鼠，雄性，体重20-25g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在20-25g的小鼠10只，随机分为2组，每组5只。包括药物溶剂对照组和用药组。
2、各组处理
1)用药组：每天腹腔注射1.0mg/kg/d剂量PA-S14，连续7天后处死小鼠。同时收集血液、尿液和肾脏组织用于后续实验。
2)药物溶剂对照组：注射相应体积的药物溶剂，连续7天后处死小鼠。同时收集血液、尿液和肾脏组织用于后续实验。
3、实验过程
各组分笼饲养。饲养7天后杀死各组小鼠，取双侧肾脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，予以HE染色观察PA-S14对小鼠心肝肺肾组织形态结构的影响。
4、实验结果
实验结果如图8所示，HE染色结果显示与药物溶剂对照组相比较，用药组对小鼠心肝肺肾组织形态结构无明显影响，在正常小鼠中，PA-S14无明显药物毒副作用。
综上所述，PA-S14明显减少UUO和UIRI模型小鼠肾间质胶原蛋白沉积，显著降低UUO和UIRI模型小鼠肾组织纤连蛋白、I型胶原以及α-SMA表达水平，并可以明显激活CKD模型中的LKB1信号通路。因此，PA-S14可以成为有效抑制CKD进展的新药。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (4)

1.化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗慢性肾脏病的药物中的应用；所述化合物的结构式如下：
；
所述化合物或其药学上可接受的盐通过（A1）～（A6）中的至少一项预防和/或治疗慢性肾脏病：
（A1）降低肾间质胶原沉积；
（A2）降低鼠肾脏纤连蛋白的表达；
（A3）降低I型胶原的表达；
（A4）降低平滑肌肌动蛋白α的表达；
（A5）提高LKB1的表达；
（A6）激活LKB1信号通路。
2.化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的应用；
所述化合物的结构式如下：
。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
CN202211092538.0A 2022-09-07 2022-09-07 一种小分子化合物及其在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用 Active CN116284175B (zh)

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