CN103561770A - 硫辛酰基化合物及其用于治疗缺血性伤害的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明在各种具体实例中涉及一种由结构式（I）表示的化合物，其药学上可接受的盐或前药，以及包含所述化合物或其药学上可接受的盐或前药的组成物。还披露了使用结构式（I）和（Ia）的化合物或包含结构式（I）和（Ia）的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组成物来治疗缺血或缺血再灌注伤害的方法。

Description

硫辛酰基化合物及其用于治疗缺血性伤害的用途
相关申请案
本申请案主张2010年11月18日申请的美国临时申请案第61/415,240号；2010年11月18日申请的美国临时申请案第61/415,241号；2011年4月22日申请的美国临时申请案第61/478,310号；以及2011年6月24日申请的美国临时申请案第61/500,974号的权益。以上申请案的整个内容通过引用结合在此。
背景技术
冠心病是全世界死亡和伤害的一个主要病因。在急性心肌梗塞（MI）之后，及早恢复血流量是减小MI大小的最有效的策略。自相矛盾地，恢复受减少的流量影响的进入心脏区域的血流量本身可能是有害的。这被称作再灌注伤害并且据估计可能造成MI的最终大小的多达50%（叶隆D.M.、郝森罗D.J.,心肌再灌注伤害.新英格兰医学杂志2007,357:1121（Yellon D.M.,Hausenloy D.J.,Myocardial reperfusion injury.New England Journal of Medicine2007,357:1121））。MI的最终大小最终决定了在心脏病发作之后心脏可以起多大作用。
心肌缺血再灌注伤害定义为由缺血性伤害联合由在缺血发作之后恢复冠状动脉血流量所引起的伤害而引起的心肌伤害。缺血再灌注伤害是由在缺血事件期间钙离子的流入和氧的损耗，然后在再灌注期间再充氧和活性氧物质的产生所介导（派珀,H.M.、阿卜杜拉,C、谢费尔,C、再灌注的最初几分钟：心肌保护的机会之窗.胸外科年鉴2003,75:644；叶隆,D.M.、郝森罗,D.J.,心肌再灌注伤害.新英格兰医学杂志2007,357:1121（Piper,H.M.,Abdallah,C,Schafer,C,The first minutes of reperfusion:a window of opportunity forcardioprotection.Annals of Thoracic Surgery2003,75:644;Yellon,D.M.,Hausenloy,D.J.,Myocardial reperfusion injury.New England Journal of Medicine2007,357:1121））。据假定，钙的流入和自由基的增加触发了细胞死亡或程序化细胞死亡（陈,X.、张,X.、胡波,H.,等人,Ca2+流入诱发的肌质网Ca2+超负荷造成心室肌细胞中线粒体依赖性细胞死亡.循环研究2005,97:1009；洛佩斯-萘布丽娜,F.、托莱多,A.H.、托莱都-佩雷亚,L.H.缺血和再灌注中凋亡的分子生物学.调查外科学杂志2005,18:335（Chen,X.,Zhang,X.,Hubo,H.,et al.,Ca2+influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca overload causesmitochondrial-dependent cell death in ventricular myocytes.Circ Res2005,97:1009;Lopes-Neblina,F.,Toledo,AH.,Toledu-Pereyra,L.H.Molecular biologyof apoptosis in ischemia and reperfusion.J Invest Surg2005,18:335））。然而，用阻断钙流入的拮抗剂或用活性氧物质的清除剂来治疗具有急性心肌梗塞的患者所取得的临床结果令人失望（叶隆,D.M.、郝森罗,D.J.,心肌再灌注伤害.新英格兰医学杂志2007,357:1121（Yellon,D.M.,Hausenloy,D.J.,Myocardialreperfusion injury.New England Journal of Medicine2007,357:1121））。
用于减少缺血再灌注伤害的另一种策略被称为缺血预适应（ischemicpreconditioning）。短暂性缺血反复发作接着再灌注将使心肌适应以便经受住时间延长的缺血发作（大谷,H.,缺血预适应：从分子机制到治疗机会.抗氧化剂与氧化还原信号传导,2008,10:207（Otani,H.,Ischemic preconditioning:Frommolecule mechanisms to therapeutic opportunities.Antioxidants&Redox Signaling,2008,10:207））。然而，有意地使患者的冠状动脉闭塞与不当的风险有关因此是不理想的。
因此，明显需要新的并且更有效的疗法和治疗剂来治疗由心血管病和其他病状造成的缺血和缺血再灌注伤害。
发明内容
本文所述的发明解决了用于治疗缺血、缺血性伤害以及缺血再灌注伤害（包括心肌缺血）的需求。具体来说，本发明涉及包含所披露的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组成物，以及使用所披露的化合物或其药学上可接受的盐或前药来治疗缺血、缺血性伤害、缺血再灌注伤害以及相关病状的方法。
本发明化合物由结构式（I）表示：
或其药学上可接受的盐或前药；与(S)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药实质上分离，其中：
R是(C1-C18)烷基、(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基并且被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH，其中所述(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基的芳基任选地进一步被从由以下组成的群组中选出的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、(C1-C3)烷基、卤(C1-C3)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基；
R'是氢或(C1-C18)烷基，其中(C1-C18)烷基任选地被从由以下组成的群组中选出的一个或多个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH；以及
X不存在或是氨基酸，其中所述氨基酸被定向以与
Figure BDA00003523352500031
形成酰胺键结，条件是所述结构式（I）的化合物不是N-(R)-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-(R)-硫辛酰基-氨乙基膦酸或(R)-5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
本发明还提供了一种治疗有需要的个体的缺血性伤害或缺血再灌注伤害的方法，包含向所述个体投予有效量的由结构式（Ia）表示的化合物：
Figure BDA00003523352500032
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R是(C1-C18)烷基、(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基并且被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH，其中所述(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基的芳基任选地进一步被从由以下组成的群组中选出的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、(C1-C3)烷基、卤(C1-C3)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基；
R'是氢或(C1-C18)烷基，其中(C1-C18)烷基任选地被从由以下组成的群组中选出的一个或多个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH；以及
X不存在或是氨基酸，其中所述氨基酸被定向以与形成酰胺键结，条件是结构式（Ia）化合物不是N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸或5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种抑制个体中的细胞死亡的方法，包含向所述个体投予有效量的由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在又另一个具体实例中，本发明涉及一种抑制细胞、组织或器官中的细胞死亡的方法，其中所述细胞、组织或器官已经历了缺血或导致过度的或不希望的细胞死亡的其他病状或病症，包含向所述细胞、组织或器官投予有效量的由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明中还包括了由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药用于治疗个体的缺血性伤害或缺血再灌注伤害的用途。
在另一个具体实例中，本发明涉及由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药用于抑制个体中的细胞死亡的用途。
本发明还包括由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药用于制造供治疗个体中的缺血性伤害或缺血再灌注伤害用的药剂的用途。
本发明还包括由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药用于制造供抑制个体中的细胞死亡用的药剂的用途。
本发明化合物（在本文中也称为“所披露的化合物（the disclosedcompound）”）、组成物以及方法有效用于治疗由缺血和缺血性伤害（包括缺血再灌注伤害）造成的组织损伤。
具体实施方式
定义
除非另外说明，否则所披露的化合物可以按不同的立体异构形式存在。“立体异构体（Stereoisomer）”是仅仅在空间排列方面不同的化合物。“对映异构体（Enantiomer）”是彼此为不可重叠的镜像的立体异构体对，最通常是因为它们含有充当手性中心的被不对称取代的碳原子。
“非对映异构体（Diastereomer）”是不呈镜像关系的立体异构体，最通常是因为它们含有两个或更多个被不对称取代的碳原子。“R”和“S”表示取代基围绕一个或多个手性碳原子的构型。
如本文所用的“外消旋体（Racemate）”或“外消旋混合物（racemic mixture）”是指含有一种化合物的等摩尔数量的两种对映异构体的混合物。这些混合物不展现光学活性（即，它们不使偏振光的平面旋转）。
对映异构过量（ee）百分比定义为每种对映异构体的摩尔分数之间的绝对差乘以100%，并且可以用以下等式表示：
Figure BDA00003523352500051
其中R和S表示混合物中每种对映异构体的相应分数，所以R+S=1。当单个对映异构体用结构来命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体以至少或约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%、约99%或约99.9%的ee存在。
非对映异构过量（de）百分比定义为每种非对映异构体的摩尔分数之间的绝对差乘以100%，并且可以用以下等式表示：
Figure BDA00003523352500052
其中D1和(D2+D3+D4...)表示混合物中每种非对映异构体的相应分数，所以D1+(D2+D3+D4...)=1。当单个非对映异构体用结构来命名或描绘时，所描绘或命名的非对映异构体以至少或约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%、约99%或约99.9%的de存在。
当所披露的化合物用不指明立体化学的结构来命名或描绘并且所述化合物具有一个手性中心时，应该了解，所述名称或结构涵盖与相应光学异构体实质上分离的化合物的一种对映异构体，所述化合物的外消旋混合物以及一种对映异构体相对于其相应光学异构体增浓的混合物。
当所披露的化合物用不指明立体化学的结构来命名或描绘并且具有两个或更多个手性中心时，应该了解，所述名称或结构涵盖与其他非对映异构体实质上分离的一种非对映异构体，与其他非对映异构体对实质上分离的一对非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体对混合物，一种非对映异构体相对于其他非对映异构体增浓的非对映异构体混合物以及一个非对映异构体对相对于其他非对映异构体对增浓的非对映异构对混合物。
“(R)-硫辛酰基（(R)-Lipoyl）”是指含有硫辛酰基部分的化合物，其中硫辛酰基部分中的立构中心是呈(R)构型。(R)-硫辛酰基部分描绘如下：
(R)-硫辛酰基化合物的实例显示如下：
Figure BDA00003523352500062
“(S)-硫辛酰基（(S)-Lipoyl）”是指含有硫辛酰基部分的化合物，其中硫辛酰基部分中的立构中心是呈(S)构型。(S)-硫辛酰基部分描绘如下：
(S)-硫辛酰基化合物的实例显示如下：
Figure BDA00003523352500064
“烷基（Alkyl）”意指具有指定碳原子数的饱和脂肪族分支链或直链单价烃基。因此，“(C1-C6)烷基（(C1-C6)alkyl）”意指呈直链或分支链排列的具有从1到6个碳原子的基团。“(C1-C6)烷基（(C1-C6)alkyl）”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基以及己基。典型地，烷基具有1到20、1到15、1到10、1到5或1到3个碳原子。
烷基的一个或多个氢原子可以用取代基置换。合适的取代基包括羟基、硫基、卤基、卤(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基。优选的烷基取代基包括羟基和卤基。烷基也可以被从由以下组成的群组中选出的一个或多个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH。
术语“烷氧基（alkoxy）”意指-O-烷基，其中烷基如上文所定义。
术语“卤素（halogen）”意指F、Cl、Br或I。
术语“芳基（aryl）”意指碳环芳环。“(C6-C14)芳基（(C6-C14)aryl）”包括苯基、萘基、茚基以及蒽基。典型地，芳基具有6到20、6到14、6到10、6到9或6个碳原子。
如本文所用，“实质上分离（substantially separated）”或“实质上纯的（substantially pure）”意指所描绘或命名的化合物的ee或de是至少约50%。举例来说，“实质上分离（substantially separated）”或“实质上纯的（substantiallypure）”可以意指所描绘或命名的对映异构体的ee或de是至少或约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%、约99%或约99.9%。在一个具体实例中，实质上分离或实质上纯的意指所描绘或命名的化合物的ee或de是至少或约75%。在一个特定具体实例中，实质上分离意指所描绘或命名的化合物的ee或de是至少或约90%。在一个更特定的具体实例中，实质上分离意指所描绘或命名的化合物的ee或de是至少或约95%。在又一个更特定的具体实例中，实质上分离意指所描绘或命名的化合物的ee或de是至少或约99%。在另一个特定具体实例中，实质上分离意指所描绘或命名的化合物的ee或de是至少或约99.9%。
如本文所用，术语“氨基酸（amino acid）”意指含有胺基、羧酸基以及在不同氨基酸之间不同的侧链的分子，并且包括天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。在一个具体实例中，“氨基酸（amino acid）”是用来指代天然存在的氨基酸。
如本文所用，术语“天然存在的氨基酸（naturally-occurring amino acid）”意指由式NH2-CHR-COOH表示的化合物，其中R是天然存在的氨基酸（如下表中所列或命名的氨基酸）的侧链。“天然存在的氨基酸（naturally-occurringamino acid）”包括D和L构型。当氨基酸用不指明立体化学的结构来命名或描绘并且具有至少一个手性中心时，应该了解，所述名称或结构涵盖与其他对映异构体或非对映异构体实质上分离的单个对映异构体或非对映异构体，其中一种对映异构体或非对映异构体相对于其他对映异构体或非对映异构体增浓；对映异构体或非对映异构体的外消旋或非对映异构混合物以及一种对映异构体或非对映异构体相对于其相应光学异构体或其他非对映异构体增浓的混合物。
常见天然存在的氨基酸的表
Figure BDA00003523352500081
“非天然氨基酸（Non-natural amino acid）”意指无核酸密码子的氨基酸。非天然氨基酸的实例包括具有非天然侧链的天然α-氨基酸（例如，表2中的表项6和7）；β-氨基酸（例如β-丙氨酸）；γ-氨基酸（例如γ-氨基丁酸）。
如本文所用，“有效量（effective amount）”是在投药条件下足以在有需要的个体中实现所希望的治疗性或预防性效果的量，例如足以抑制（例如，预防、延迟）个体中的缺血和缺血再灌注伤害的量（例如，通过抑制个体中的一个或多个受影响的细胞的细胞死亡）。疗法的有效性可以通过本领域的技术人员已知的合适方法来测定。有效量包括在个体中预防所治疗的病症或疾病（例如缺血或缺血再灌注伤害）发作，减轻其症状或使其进程停止的化合物（例如结构式（I）和/或（Ia）的化合物）的任何量。
术语“治疗（treating）”定义为向有需要的个体投予有效量的化合物（例如具有结构式（I）和/或（Ia），或其药学上可接受的盐或前药），它足以预防所治疗的病症或疾病发作，减轻其症状或使其进程停止。
如本文所用的术语“个体（subject）”是指哺乳动物。在一个优选具体实例中，所述个体是人类。
本发明化合物
本发明在一个具体实例中涉及一种由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物。
R是(C1-C18)烷基、(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基并且被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH，其中所述(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基的芳基任选地进一步被从由以下组成的群组中选出的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、(C1-C3)烷基、卤(C1-C3)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基。
在一个具体实例中，R是(C1-C18)烷基。在另一个具体实例中，R是(C1-C3)烷基。在一个另外的具体实例中，R是(C3)烷基。在一个另外的具体实例中，R是(C2)烷基。或者，R是(C1)烷基。
在另一个具体实例中，R是(C6-C18)芳基。在一个另外的具体实例中，R是(C6)芳基。
在另一个具体实例中，R是(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基。在一个另外的具体实例中，R是(C6)芳基(C1-C3)烷基。或者，R是(C6)芳基(C1-C2)烷基。
在另一个具体实例中，R是(C6)芳基(C2)烷基。在一个另外的具体实例中，R是(C6)芳基(C1)烷基。
所述至少一个酸性取代基是从由以下组成的群组中选出：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH。在一个具体实例中，所述至少一个酸性取代基是从由以下组成的群组中选出：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2。
R被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH。在一个具体实例中，R被一个、两个或三个酸性取代基取代。在一个另外的具体实例中，R被一个或两个酸性取代基取代。
芳基任选地进一步被从由以下组成的群组中选出的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、(C1-C3)烷基、卤(C1-C3)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基。在一个具体实例中，芳基进一步被一个、两个或三个取代基取代。在另一个具体实例中，芳基被一个取代基取代。或者，芳基未被取代。在一个另外的具体实例中，芳基进一步被从由羟基和卤基组成的群组中选出的一个或多个取代基取代。
R'是氢或(C1-C18)烷基，其中所述(C1-C18)烷基任选地被从由以下组成的群组中选出的一个或多个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH。在一个具体实例中，R'是氢。
在一个具体实例中，R'是(C1-C18)烷基。在另一个具体实例中，R'是(C1-C3)烷基。在一个另外的具体实例中，R'是(C3)烷基。在一个另外的具体实例中，R'是(C2)烷基。或者，R'是(C1)烷基。
R'被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH。在一个具体实例中，R'被一个、两个或三个酸性取代基取代。在另一个具体实例中，R'被一个或两个酸性取代基取代。在一个另外的具体实例中，R'被一个酸性取代基取代。或者，R'未被取代。
X不存在或是氨基酸，其中所述氨基酸被定向以与形成酰胺键结。举例来说，N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸中的所述部分如以下结构式所示定向：
Figure BDA00003523352500111
在一个具体实例中，X不存在。或者，X是氨基酸。在一个另外的具体实例中，X是天然存在的氨基酸。在又一个另外的具体实例中，X是天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸或丙氨酸。
结构式（I）和/或（Ia）的化合物不是N-(R)-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸、N-(R)-硫辛酰基-氨乙基膦酸或(R)-5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
结构式（I）和/或（Ia）的化合物不是N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷酰胺、N-硫辛酰基-甘氨酸或5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
另外，在特定具体实例中，结构式（I）和/或（Ia）的化合物不是N-硫辛酰基-天冬氨酰丙氨酸。
在第一个特定具体实例中，化合物由结构式（I）和/或（Ia）表示，其中变量的值和替代值如上所述。
在本发明第一个特定具体实例的第一方面中，由结构式（I）或（Ia）表示的化合物的(R)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药与(S)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药实质上分离。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第二方面中，R'是H。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第三方面中，R'是H并且X是天然存在的氨基酸。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一或第二方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第四方面中，R和R'各自是被各自独立地从以下选出的一个或两个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第三方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第五方面中，R'是H并且X不存在。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第四方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第六方面中，R是被各自独立地从以下选出的一个或两个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第五方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第七方面中，R是被各自独立地从以下选出的一个或两个酸性取代基取代的(C6)芳基(C1-C3)烷基：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第六方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第八方面中，R是被各自独立地从以下选出的一个或两个酸性取代基取代的(C2)烷基：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第七方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第九方面中，R是被从以下选出的一个酸性取代基取代的(C6)芳基：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第八方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第十方面中，由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物不是N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸或5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第九方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第十一方面中，由结构式（I）和/或（Ia）表示的化合物不是N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酸、N-硫辛酰基-甘氨酸或5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第十方面中所述。
在本发明第一个特定具体实例的第十二方面中，结构式（I）的化合物不是N-(R)-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-(R)-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-(R)-硫辛酰基-氨乙基膦酸或(R)-5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第十一方面中所述。
在第一个特定具体实例的第十三方面中，化合物由结构式（I）表示，其中值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第十二方面中所述。
在第一个特定具体实例的第十四方面中，化合物由结构式（Ia）表示，其中值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其第一到第十三方面中所述。
在第二个特定具体实例中，化合物由以下结构式之一表示：
Figure BDA00003523352500151
其余变量的值和替代值如上文对于结构式（I）或（Ia）或在第一个特定具体实例或其各方面中所述。
在本发明第二个特定具体实例的第一方面中，由结构式（I）或（Ia）表示的化合物的(R)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药与(S)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药实质上分离。其余变量的值和替代值如上文对于结构式（Ia）、在第一个特定具体实例或其各方面或第二个特定具体实例中所述。
本发明还涉及本发明所披露的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐（pharmaceutically acceptable salt）”包含常用于形成碱金属盐以及形成自由碱的加成盐的盐。盐的性质并不关键，只要它是药学上可接受的即可。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括碱加成盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括（但不限于）由铝、钙、锂、镁、钾、钠以及锌制成的金属盐，或由N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸以及普鲁卡因制成的有机盐。这些盐全都可以通过常规手段从相应的本发明化合物，通过用适当的酸或碱处理例如表1-5的化合物来制备。
在一个具体实例中，药学上可接受的盐包含单价或二价阳离子。如本文所用，“阳离子（cation）”是指具有正电荷的原子或分子。阳离子可以是例如金属或胺。在一个特定具体实例中，阳离子是金属阳离子，如钠阳离子。
如本文所用，“胺盐（amine salt）”涉及含有质子化氨基的阳离子。胺盐包括氨基酸盐，如赖氨酸盐。在另一个具体实例中，阳离子是胺并且药学上可接受的盐是胺盐。在一个特定具体实例中，药学上可接受的盐包含赖氨酸。
盐可以是手性的。当所披露的盐具有至少一个手性中心并且用不指明立体化学的结构来命名或描绘时，应该了解，所述名称或结构涵盖不含相应的立体异构体或对映异构体的化合物的一种立体异构体或对映异构体，化合物的外消旋混合物或一种立体异构体或对映异构体相对于其相应的立体异构体或对映异构体增浓的混合物。
本发明还涉及本发明所披露的化合物的药学上可接受的前药。
在一个具体实例中，本发明涉及结构式（I）和/或（Ia）的化合物，其中每个酸性官能团（例如-COOH、-SO3H、-OSO3H、-PO(OH)2、-OPO(OH)2）的氢任选地并且独立地用可水解基团置换。本发明还涵盖包括所述可水解基团的化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“可水解基团（hydrolyzable group）”是指当存在于本发明的分子中时，在水解时得到羧酸或其盐的部分。水解可以例如在生理环境（例如血液、具代谢活性的组织，例如肝脏、肾脏、肺、大脑）中在酸性或碱性条件下自发地发生，或可以通过酶（例如酯酶、肽酶、水解酶、氧化酶、脱氢酶、裂解酶或连接酶）催化。可水解基团可以赋予本发明化合物在活体内的有利性质，如改善的水溶解度，改善的血液中的循环半衰期，改善的吸收，改善的作用持续时间或改善的起始作用时间。
在一个具体实例中，可水解基团并不破坏化合物的生物活性。在一个替代性具体实例中，具有可水解基团的化合物可以是生物惰性的，但可以在活体内转化为生物活性化合物。
包括可水解基团的本发明化合物可以充当前药。如本文所用，术语“前药（prodrug）”意指可以在生物条件下被水解、氧化、代谢或以其他方式反应以提供本发明化合物的一种化合物。前药可以在生物条件下发生这样的反应时变成活性的，或它们可以在呈其未反应的形式时具有活性。前药可以在生理条件下经历减少的代谢（例如，由于存在可水解基团），从而改善前药的循环半衰期（例如在血液中）。前药可以典型地使用众所周知的方法来制备，如由伯格的医药化学和药物发现(1995)172-178,949-982（曼弗雷德E.沃夫编,第5版）（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th Ed)）所描述的那些方法。
在一个具体实例中，可水解基团是从由以下组成的群组中选出：(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、芳基以及芳基(C1-C10)烷基，其中每一个都任选地被从由以下组成的群组中选出的1到3个取代基取代：卤基、硝基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤(C1-C6)烷氧基、吗啉基、苯基以及苯甲基。
在另一个具体实例中，可水解基团是从由以下组成的群组中选出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、烯丙基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、苯甲基、五氟苯基、2-N-(吗啉基)乙基、二甲基氨基乙基以及对甲氧基苯甲基。
方法
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于治疗有需要的个体的缺血或缺血再灌注伤害的方法，包含向所述个体投予有效量的一种或多种结构式（I）和/或（Ia）的化合物或其药学上可接受的盐或前药，条件是结构式（I）的化合物不是N-(R)-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-(R)-硫辛酰基-氨乙基膦酸或(R)-5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸并且结构式（Ia）的化合物不是N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸或5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。在一些具体实例中，药学上可接受的盐是赖氨酸盐。在一个具体实例中，所述盐是L-赖氨酸盐。在一个特定具体实例中，缺血或缺血再灌注伤害是心肌缺血或缺血再灌注伤害。在另一个具体实例中，所述化合物以包含一种或多种本发明化合物的组成物形式投予。
如本文所用，“由缺血造成的伤害（injury resulting from ischemia）”、“由缺血引起的伤害（injury caused by ischemia）”以及“缺血性伤害（ischemic injury）”是指由缺血或供血不足（例如，由于动脉阻塞）从而供氧不足所引起的对细胞、组织或器官的伤害，导致组织或器官损伤或机能不良（派珀,H.M、阿卜杜拉,C、谢费尔,C,胸外科年鉴2003,75:644；叶隆,D.M.、郝森罗,D.J.,新英格兰医学杂志2007,357:1121（Piper,H.M,Abdallah,C,Schafer,C,Annals ofThoracic Surgery2003,75:644;Yellon,D.M.,Hausenloy,D.J.,New EnglandJournal of Medicine2007,357:1121））。由缺血造成的伤害会影响不同的组织和器官。这些伤害可以用本发明化合物和方法来治疗，包括例如由以下所引起的伤害：心血管缺血、脑血管缺血、肾缺血、肝缺血、缺血性心肌症、皮肤缺血、肠道缺血、肠缺血、胃缺血、肺缺血、胰腺缺血、骨骼肌缺血、腹肌缺血、肢体缺血、缺血性结肠炎、肠系膜缺血以及无症状缺血（silent ischemia）。因此，由缺血所造成的伤害会影响例如心脏、肾脏、肝脏、大脑、肌肉、肠、胃、肺或皮肤。
在一个特定具体实例中，由缺血所造成的伤害是心肌缺血的结果。个体中由心肌缺血所造成的伤害可以由例如心肌梗塞（例如急性心肌梗塞）造成。
在另一个具体实例中，个体中由缺血所造成的伤害是由脑缺血（例如中风）所造成的伤害。
在另一个具体实例中，由缺血所造成的伤害是由肾缺血所造成的伤害。个体中由肾缺血所造成的伤害可以由例如一个或两个肾或肾单位中的血液不足所造成，通常是由于血管的功能性收缩或实际堵塞（例如急性肾梗塞）。
在另一个具体实例中，由缺血所造成的伤害是缺血再灌注伤害。如本文所用，术语“缺血再灌注伤害（ischemia-reperfusion injury）”是指由恢复到某一个组织或器官区域中的血流量所造成的伤害，所述组织或器官先前已经历了由于缺血性事件而造成的血流量不足。与再灌注有关的氧化应激可能引起对受影响组织或器官的损伤。缺血再灌注伤害在生物化学上特性化为在缺血性事件期间氧的损耗接着在再灌注期间再充氧并伴随产生活性氧物质（派珀,H.M.、阿卜杜拉,C、谢费尔,C,胸外科年鉴2003,75:644；叶隆,D.M.、郝森罗,D.J.,新英格兰医学杂志2007,357:1121（Piper,H.M.,Abdallah,C,Schafer,C,Annals ofThoracic Surgery2003,75:644;Yellon,D.M.,Hausenloy,D.J.,New EnglandJournal of Medicine2007,357:1121））。
缺血再灌注伤害可以例如由以下所引起：自然事件（例如在心肌梗塞之后恢复血流量）、外伤或为恢复到已经历了供血减少的组织或器官中的血流量而进行的一种或多种手术程序或其他治疗性介入。这些手术程序包括例如冠状动脉旁路移植手术、冠状动脉成形术、器官移植手术等等。在一个特定具体实例中，本发明化合物和方法适用于治疗由缺血或缺血再灌注伤害所引起的围手术期心脏损伤。
对于治疗由治疗性介入（如手术程序）所引起的缺血性和缺血再灌注伤害，优选的是在治疗性介入（例如心脏手术、器官移植）之前向正在接受治疗的个体投予本发明化合物。举例来说，本发明化合物可以在治疗性介入之前例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约12小时、约24小时或约48小时向正在接受治疗的个体投予。本发明化合物也可以在治疗性介入之前例如约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟或约45分钟向正在接受治疗的个体投予。
或者或另外，本发明化合物可以在治疗性介入时或在此期间向正在接受治疗的个体投予。举例来说，所述化合物可以在治疗性介入过程期间以一定时间间隔（例如15分钟的时间间隔）投予一次或多次。或者，化合物可以在治疗性介入的整个持续期间连续地投予。
此外，本发明化合物可以在治疗性介入之后向正在接受治疗的个体投予。举例来说，本发明化合物可以在治疗性介入之后例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约12小时、约24小时或约48小时向正在接受治疗的个体投予。本发明化合物也可以在治疗性介入之后例如约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟或约45分钟向正在接受治疗的个体投予。
本发明化合物也可以用来在治疗性介入之前活体外抑制某一细胞、组织或器官（例如在移植程序中所用的组织、在器官移植手术中所用的器官）的缺血或缺血再灌注伤害。举例来说，在将器官移植到宿主个体中之前（例如器官在无菌环境中存储或输送期间），可以使所述器官与本发明化合物接触（例如浸泡在包含本发明化合物的溶液中）来抑制缺血或缺血再灌注伤害。
如本文所述，由缺血所造成的病状和由缺血或缺血再灌注所引起的伤害可以在受影响的细胞、组织或器官中诱导细胞死亡（例如凋亡性细胞死亡），导致损伤和机能不良。因此，本发明化合物在抑制细胞、组织或器官（例如移植组织或器官或个体中的细胞、组织或器官）中的细胞死亡的方法中也具有效用，其中所述细胞、组织或器官已经历了导致过度的或不希望的细胞死亡的缺血或其他病状或病症。所述方法包含使有需要的细胞、组织或器官接触或向有需要的个体投予有效量的一种或多种结构式（I）和/或（Ia）的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
在一个具体实例中，本发明涉及一种抑制个体中的细胞死亡（例如凋亡性细胞死亡）的方法，包含向所述个体投予有效量的由结构式（I）或（Ia）表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
评估细胞死亡的方法在本领域中众所周知。举例来说，典型地使用显微镜分析（例如光学显微镜检查、电子显微镜检查、共聚焦显微镜检查、激光扫描显微镜检查）观察细胞死亡（例如，通过检测与细胞死亡有关的形态变化，如染色质凝聚和细胞质皱缩）来研究细胞死亡。
在琼脂糖凝胶中DNA片段化的研究也被认为是凋亡性细胞死亡的指示。许多技术利用DNA片段化来标记片段并且因此定量凋亡性细胞的比例。每个DNA片段具有3'-OH末端部分。这个末端片段可以用不同方法（例如，借助于被修饰的末端脱氧核苷酸转移酶）来标记，使得标记率与DNA片段化程度成比例。
具体来说，TdT介导的dUTP缺口末端标记或TUNEL是一种用来检测成片段的DNA的技术，所述成片段的DNA出现在凋亡过程的最后步骤附近。凋亡细胞的成片段的DNA可以使用末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）这种酶将荧光素-dUTP并入DNA末端3'-OH，使用TUNEL分析的原理，这形成了一个聚合的尾部。被标记的DNA然后可以通过荧光显微镜检查直接观察或通过流式细胞测量术定量。
一些目前技术利用膜磷脂的变化，这在凋亡细胞中较早发生。用荧光染料接合分子来标记被凋亡细胞暴露于外部环境的带负电荷的膜磷脂，并且可以容易地定量荧光细胞的百分比。
凋亡也可以使用荧光接合的膜联蛋白V来检测。膜联蛋白V是一种抗凝蛋白，它优先结合带负电荷的磷脂。凋亡过程的早期步骤是膜磷脂不对称性被破坏，使磷脂酰丝氨酸（PS）暴露于细胞质膜的外层小叶（outer leaflet）上。荧光接合膜联蛋白V可以用来检测磷脂酰丝氨酸在完整活细胞上的这种外部化。通常合并碘化丙啶作为第二种荧光染料来检测坏死细胞。诱导凋亡引起半胱天冬酶原（procaspase）-3蛋白水解分裂从而产生活性18kDa半胱天冬酶-3片段，它然后靶向凋亡路径的关键调节剂（包括聚ADP核糖聚合酶和其他半胱天冬酶）以进行分裂。用来检测凋亡细胞中其他活性半胱天冬酶的分析在本领域中是已知的（例如，分析，普洛麦格（Promega））。
凋亡细胞也可以使用活性18kDa半胱天冬酶-3片段作为标记来检测。诱导凋亡引起半胱天冬酶原-3蛋白水解分裂从而产生活性18kDa半胱天冬酶-3片段，它然后靶向凋亡路径的关键调节剂（包括聚ADP核糖聚合酶和其他半胱天冬酶）以进行分裂。仅识别活性18kDa片段的若干抗体可以从供应商（例如BD生物科学（BD Biosciences）、佳美工（Chemicon）、细胞信号传导技术公司（Cell Signaling Technology）、特雷韦津（Trevigen））得到。
另外，流式细胞测量术分析可以用来监测并且定量与凋亡细胞有关的细胞核变化。
可以用本发明化合物和方法治疗的与不希望的和/或过度的细胞死亡有关的病状包括（但不限于）与过度的细胞死亡有关的神经退行性疾病（例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、癫痫症），与过度的细胞死亡有关的血液学疾病（例如再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合症、T CD4+淋巴细胞减少症、G6PD缺乏症），与过度凋亡有关的组织损伤（例如心肌梗塞、脑血管意外、缺血性肾损伤、多囊性肾病）、爱滋病（AIDS）以及先兆子痫。
本发明还涉及包含药学上可接受的载剂或稀释剂和一种或多种所披露的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组成物。本文所披露的组成物是根据标准程序来制备的并且以被选择用来减轻、预防、消除所治疗病状或减慢或停止其进程的剂量来投予。关于投予用于人类疗法的不同药剂的方法的一般描述，请参见例如雷明顿药物科学,第17版,雷明顿,J.P.,伊斯顿,PA,马克出版公司,2005和古德曼和吉尔曼治疗学药物基础.第12版,布鲁顿,L.等人编,纽约,麦格劳-希尔,2010（Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Remington,J.P.,Easton,PA,Mack Publishing Company,2005,and Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics.12th ed.,Brunton,L.et.als.,eds.,New York,McGraw-Hill,2010），它们的内容通过引用结合在此。本发明组成物可以使用控制释放或持续释放递送系统（例如胶囊、生物可蚀性基质）来递送。将适用于投予本发明组成物的药物递送的例示性延迟释放递送系统在美国专利第5,990,092号（颁予沃尔什（Walsh）；第5,039,660号（颁予伦纳德（Leonard））；第4,452,775号（颁予肯特（Kent））；以及第3,854,480号（颁予扎法罗尼（Zaffaroni））中描述。
本发明组成物包含一种或多种结构式（I）和/或（Ia）的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种无毒性的药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或佐剂和/或赋形剂，在本文中统称为“载剂（carrier）”物质，以及任选地其他活性成分。所述组成物可以含有从约0.01重量%到约99重量%的活性成分，这取决于投药方法。
关于从本发明化合物制备组成物，药学上可接受的载剂可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁胶剂、栓剂以及可分散颗粒。举例来说，本发明化合物可以呈粉末形式用于在递送时复原。固体载剂可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。呈粉末形式时，载剂是细粉状固体，它与细粉状活性成分形成混合物。
呈片剂形式时，活性成分与具有所需粘合性质的载剂以合适的比例混合并且压成所希望的形状和大小。
粉末和片剂优选地含有从约一到约七十百分比的活性成分。合适的载剂是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。片剂、粉末、扁胶剂、口含片、速熔条（fast-melt strip）、胶囊以及丸剂可以用作适用于经口投予的含有活性成分的固体剂型。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液、保留灌肠剂以及乳液，例如水或水丙二醇溶液。关于非经肠注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。
适用于经口投予的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并且视需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂以及增稠剂来制备。用于经口投予的水性悬浮液可以通过将细粉状活性成分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他众所周知的悬浮剂。
或者，本发明化合物或组成物可以呈粉末形式用于在递送时复原。
所述组成物优选地呈单位剂型。以这种形式，所述组成物被细分成含有适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装在小瓶或安瓿中含有离散量的例如片剂、粉末以及胶囊。又，单位剂型可以是片剂、扁囊剂、胶囊或口含片本身，或它可以是适当量的呈包装形式的这些单位剂型中的任一种。单位剂量制剂中活性成分的量可以从约0.1mg到约1000mg，优选地从约0.1mg到约100mg（例如用于静脉内投予）或从约1.0mg到约1000mg（例如用于经口投予）变化或调整。然而，所述剂量可以取决于个体的要求、所治疗病状的严重程度、所使用的化合物以及投药途径而变化。针对特定情况确定正确剂量在本领域的技能范围内。在一个具体实例中，剂量是从约0.01mg/kg到约100mg/kg。
一般来说，用于活体内递送本发明所披露的化合物和药物组成物的方法采用递送药剂的技术公认方案，其中唯一的实质性程序修改是用由所披露的化合物中的任一种所表示的化合物来替换技术公认方案中的药物。
本发明化合物可以通过任何途径来投予，优选地以适于此类途径的组成物形式，并且将取决于所治疗的病状。所述化合物和组成物可以例如血管内、肌肉内、皮下、腹膜内、心脏内、经口或局部投予。本领域的普通技术人员将显而易知，以下剂型可以包含本发明化合物或本发明化合物的相应药学上可接受的盐作为活性成分。本发明化合物的优选投药方法包括静脉内投药和经口投药。
关于经口投药，所述组成物可以呈例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。优选地将所述组成物制成含有有效量活性成分的剂量单位形式。这些剂量单位的实例是片剂和胶囊。出于治疗目的，所述片剂和胶囊除了活性成分之外还可以含有常规载剂，如粘合剂，例如阿拉伯树胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇或黄芪胶；填充剂，例如磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；调味剂或着色剂；或可接受的润湿剂。通常呈水性或油性溶液、悬浮液、乳液、糖浆或酏剂形式的口服液体制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水性剂、防腐剂、着色剂以及调味剂。液体制剂的添加剂实例包括阿拉伯树胶、杏仁油、乙醇、分馏的椰子油、明胶、葡萄糖浆、甘油、氢化食用脂肪、卵磷脂、甲基纤维素、甲基或丙基对羟基苯甲酸盐、丙二醇、山梨糖醇或山梨酸。
组成物也可以通过例如注射非经肠投予。用于非经肠投药的配制品可以呈水性或非水性等张无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液或悬浮液可以从无菌粉末或颗粒来制备，所述无菌粉末或颗粒具有所提到的在经口投药的配制品中使用的一种或多种载剂。所述化合物可以溶解于聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、苯甲醇、氯化钠和/或不同缓冲液中。
递送也可以通过注射到患者的脑腔或体腔中或通过使用定时释放或持续释放的基质递送系统，或通过使用微胞、凝胶以及脂质体就地递送。喷雾装置、粉末吸入器以及雾化溶液是可以用来将这些制剂投予到呼吸道的方法的代表。递送可以是试管内、活体内或活体外。
用本发明化合物和/或组成物来治疗缺血、缺血性伤害或缺血再灌注伤害的给药方案是根据多种因素来选择，所述多种因素包括个体的类型、年龄、体重、性别以及医学病状，缺血再灌注伤害的严重程度，投药的途径和频率以及所用的特定化合物或组成物。一般来说，剂量是根据用于优化治疗缺血再灌注伤害相关疾病的正确剂量的标准惯例来确定。
向个体提供的本发明化合物的剂量可以取决于患者的要求、所治疗病状的严重程度、所使用的投药途径和化合物而变化。针对特定情况确定正确剂量在本领域的技能范围内。举例来说，用于向人类投药的合适剂量可以从关于动物（例如大鼠）模型进行的实验所获得的数据推断。从非人类动物模型剂量数据推断人类剂量的指南可见于例如FDA指南草案：评估临床试验中治疗剂在成年健康志愿者中的安全起始剂量（FDA Draft Guidance:Estimating the SafeStarting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers）（2005）中。
举例来说，本发明化合物合适的静脉内剂量可以是每次治疗每千克体重从约0.001mg到约100mg，从约0.01mg到约100mg，从约0.01mg到约10mg，从约0.01mg到约1mg。针对特定药剂、患者以及缺血或缺血再灌注伤害确定投药剂量和途径完全在本领域技术人员的能力之内。优选地，所述剂量并不引起或产生极少不良副作用。
有效量的本发明化合物可以单独或与一种或多种其他治疗剂组合投予。适用于治疗缺血性伤害并且可以与本发明化合物组合投予的合适的治疗剂包括（但不限于）钙通道阻断剂、β阻断剂、硝化甘油、阿司匹灵、消炎剂、利尿钠因子、血管扩张剂、血栓溶解剂以及抗血栓形成剂。
因此，本发明化合物可以作为组合疗法（例如，与一种或多种其他治疗剂一起）的一部分投予。本发明化合物可以在一种或多种其他治疗剂之前、之后或同时投予。在一些具体实例中，本发明化合物与其他治疗剂可以按个别配制品或联合配制品形式同时（例如并行）共同投予。或者，药剂可以按个别组成物形式在如由熟练临床工作者确定的适当时间范围（例如足以使疗法的药物效应重叠的时间）内依次投予。本发明化合物和一种或多种其他治疗剂可以按单剂量或多剂量形式按适于实现所希望的治疗效果（例如减轻和/或抑制关节发炎；减轻和/或抑制缺血；减轻和/或抑制缺血性伤害；减轻和/或抑制缺血再灌注伤害）的顺序和进度来投予。合适的投药剂量和方案可以由临床工作者确定并且取决于所选择的药剂、药物配制品以及投药途径、不同的患者因素以及其他考虑因素。
本领域的技术人员可以通过在治疗个体之前和之后通过使用针对所测量参数的标准分析来测量所述个体的生物化学或生理参数，容易地评估化合物用于治疗缺血性伤害或缺血再灌注伤害的功效。举例来说，本发明化合物的功效可以通过分析在缺血性伤害或缺血再灌注伤害之前和之后的不同时间点从个体获得的血液样品中的替代心脏生物标记（包括某些心脏酶（例如肌酸激酶（CK-MB）、肌钙蛋白-T、肌钙蛋白-I））的含量来测定，其中酶含量统计学显著的减少表明所述化合物具有治疗所述伤害的功效。在一个例示性评估中，在伤害之前（例如在伤害之前约6到约48小时）从个体收集一份或多份血液样品并且分析CK-MB和肌钙蛋白-T含量。然后在伤害之后不同时间点（例如在伤害之后6.0、12.0、18.0以及24.0小时）从所述个体获得血液样品并且在这些样品的一份或多份中分析CK-MB和肌钙蛋白-T含量。
本发明化合物的功效也可以通过心电图（ECG）监测来测定。举例来说，标准连续12导联ECG监测可以在个体装上具有电子数据存储的连续12导联ECG监测装置之后在给药之前（例如在给药之前约5分钟）进行。然后可以在伤害之前和之后（例如直到伤害之后约24小时）获得ECG读数。从异常ECG迹线到正常ECG迹线的变化（例如，升高的ST段减少）表明所述化合物具有治疗所述伤害的功效。
另外，本发明化合物的功效也可以根据本领域中已知的方法，通过测定心肌梗塞面积（MI）与处于风险中的缺血面积（AR）之比来评估，其中MI/AR比统计学显著的减少表明所述化合物具有治疗所述伤害的功效。
例证
已经一般性地描述了本发明，本发明者用以下实施例来说明本发明。这些实施例仅仅说明本发明的某些具体实例，它们不限于所例示的具体实例。
实施例1.代表性合成所选择的本发明化合物
合成RLip-Tau.将右旋硫辛酸（RLip-OH，10.0g）溶解于丙酮（100mL，10mL/g）中。通过用箔片覆盖反应烧瓶来保护所述溶液避免直射光。依次添加N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（15.5g，1.25当量）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA，10.5mL，1.25当量）并且在室温下通风搅拌反应物2小时，当场形成Lip-OSu。将牛磺酸（7.0g，1.15当量）添加到Lip-OSu于丙酮中的溶液中，接着添加水（50mL）和DIEA（19.4mL，2.3当量）。使合并的溶液搅拌隔夜。将约三分之一的粗反应混合物转移到旋转蒸发仪并且减少到约一半体积。将剩余的反应混合物分多次直接注射到半制备型高效液相色谱（HPLC）系统并且经YMCPack Pro C18逆相柱使用递增的乙腈（0.5%乙酸）/水（0.5%乙酸）梯度来分离产物。通过分析型HPLC鉴别含有产物的洗提份、将其冷冻并且冻干，得到2.16g呈胶状固体状的Lip-Tau，其HPLC纯度（220nm下的面积百分比）大于95%。产物1H NMR与指定结构一致并且所述产物测得的质量为312（M-1），计算值为313。
合成RLip-Tau赖氨酸盐.将通过半制备型逆相色谱法分离并且冻干的RLip-Tau（2.16g）溶解于70mL乙醇中。添加水（3.0mL）到乙醇溶液中，接着添加L-赖氨酸（1.33g，1当量）。使溶液振荡隔夜，过滤并且用15mL乙醇冲洗2次。在真空下干燥所分离的产物，得到3.1g RLip-Tau赖氨酸盐，其HPLC纯度（220nm下的面积百分比）大于95%。产物1H NMR与指定结构一致。
例示性本发明化合物的化学名称和结构列举在表A中。表B含有表A中化合物的核磁共振（NMR）数据、高效液相色谱（HPLC）数据以及质谱数据。
表A.例示性本发明化合物的化学名称和结构
Figure BDA00003523352500271
Figure BDA00003523352500281
Figure BDA00003523352500291
Figure BDA00003523352500301
表B.表A化合物的NMR数据、HPLC数据以及质谱数据
Figure BDA00003523352500302
Figure BDA00003523352500311
实施例2.所选择的本发明的硫辛酰基化合物在MI/AR伤害的大鼠模型中的功效
材料和方法
使用MI/AR伤害的大鼠模型作为活体内筛选来确定表1-5的化合物是否具有心脏保护性（例如抵抗心肌缺血再灌注伤害）。这一模型类似于在冠状动脉闭塞和心脏手术程序（如冠状动脉旁路移植（CABG））之后在心脏病患者中所观测到的缺血再灌注伤害（松井,T.、道,J.、德尔蒙,F.、李,K.-H.等人,活体内Akt激活保护心脏功能并且预防在短暂心脏缺血之后的伤害,循环2001,104:330（Matsui,T.,Tao,J.,del Monte,F.,Lee,K.-H.et al.,Akt ActivationPreserves Cardiac Function and Prevents Injury After Transient Cardiac IschemiaIn vivo,Circulation2001,104:330），它的传授内容通过全文引用结合在此）。
一般程序
暂时结扎左冠状动脉（LCA）的旋支（circumflex branch）以诱导左心室质量局部缺血，接着注射荧光微球以描绘缺血区域。在结扎之前（闭塞前、缺血发作前）15分钟，向动物投予来自表1-5的化合物。化合物的剂量列于表1-5中，在从1mg/kg到20mg/kg的范围内。在再灌注之后约24小时杀死动物并且切离心脏，制成切片并且用三苯基四氮唑染色。药理学介入的直接影响通过测量心肌梗塞面积（MI）、处于风险中的缺血面积（AR）以及左心室面积（LV）来测定。使用MI比AR（MI/AR比）的减少量作为药物功效相对于媒剂对照组的主要量度。结果报告在表1-5中。
表1.含有酸性官能团的二氨基酸
表2.含有酸性官能团的单氨基酸
Figure BDA00003523352500341
表3.烷基酸
Figure BDA00003523352500342
Figure BDA00003523352500351
表4.烷基双酸
Figure BDA00003523352500352
表5.芳香酸
Figure BDA00003523352500353
Figure BDA00003523352500361
详细程序
这些实验使用在300g与350g之间的雄性史泊格-多利（Sprague-Dawley）大鼠。在诱导箱中，用3-4%异氟烷诱导麻醉。诱导后，在外科平面上通过由啮齿动物呼吸机通过被经口引入到气管中的16号血管导管投予1.5-2.0%异氟烷来维持麻醉。呼吸机设定为2.5cc，每分钟60-65次呼吸的速率，以在手术期间维持换气。使用直肠探针以及连接到温度控制器的加热灯监测动物的核心温度并且维持在37℃下。
进行左前胸廓切开术并且使用垂直心包切开术使心脏暴露。使用心血管7.0单丝缝合线用11mm针在距主动脉约4mm处结扎左冠状动脉的旋支（LCx），诱导左心室缺血。
在结扎之后10-20分钟将荧光微球（300μL）注射到左心室腔中以描绘缺血区域。在结扎之后30分钟去除缝合线以再灌注缺血区域并且检查所述缺血区域的再灌注。
然后使用可吸收缝合线（德胜（Dexon）5-0）分层闭合胸腔的肌肉层并且使用单丝尼龙（Nylon）5-0缝合线来闭合皮肤层。使动物恢复，然后返回群体中。
在再灌注之后二十四小时，使用盐酸氯胺酮诱导麻醉并且打开胸腔。将15%氯化钾水溶液（w/v）注射到LV腔中使心脏停止于舒张期来杀死动物。在主动脉瓣远端切离心脏并且用生理食盐水洗涤以去除血液。在心室底部与顶点之间获得心脏的矢状切片。获得五个心脏组织切片，每片2mm厚。将切片浸没在含1%2,3,5-三苯基-2H-氯化四氮唑（TTC）的生理食盐水溶液中然后在暗处存储30分钟以染色。
在明视场下（为观察TTC染色）和在荧光下（为观察微球）获得切片图像。通过微球的缺乏来测定处于风险中的面积并且通过TTC染色的缺乏来测定梗塞面积。
结果
作为静脉内注射剂投予的表1-5的化合物有效地使心肌梗塞（MI）大小相对于处于风险中（AR）的面积减小。在用表1-5的化合物处理之后，在心肌组织切片中观察到心脏损伤面积显著减少。
实施例3.所选择的本发明的硫辛酰基化合物在缺血诱导肾伤害的PAC大鼠模型中的功效
材料和方法
使用缺血诱导肾伤害的局部主动脉钳夹（PAC）大鼠模型作为活体内筛选来测定RLip-EA-OH（表项1）、RLip-Cya-OH（表项10）、RLip-Tau（表项13）以及RLip-氨乙基膦酸（表项15）是否具有肾保护性（例如抵抗肾缺血再灌注伤害）。这一模型模拟在缺血诱导肾衰竭之后在肾患者中所观察到的缺血再灌注伤害（莫利托里斯,B.A.、达格尔,P.C.、桑多瓦尔,R.M.、坎波斯,S.B.、阿希什,H.、弗里德曼,E.、布拉夫曼,A.、费尔曼,A.、阿特金森,S.J.、汤姆森,J.D.、卡林斯基,H.、斯卡利特,R.、埃尔里奇,S.、范斯坦,E.,“靶向p53的siRNA减弱缺血和顺铂诱导的急性肾伤害”美国肾病学会杂志,2009,第20卷,1754-1764（Molitoris,B.A.,Dagher,P.C.,Sandoval,R.M.,Campos,S.B.,Ashush,H.,Fridman,E.,Brafman,A.Faerman,A.,Atkinson,S.J.,Thompson,J.D.,Kalinski,H.,Skaliter,R.,Erlich,S.,Feinstein,E."siRNA Targeted to p53Attenuates Ischemic and Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury."J Am SocNephrol,2009,vol.20,1754-1764），它的传授内容通过全文引用结合在此）。血清肌酸酐浓度（SCr）典型地由于肾缺血而上升，并且有效治疗应该显示血清肌酸酐浓度降低。在肾缺血诱导之后血清肌酸酐浓度降低表明所投予的化合物具有保护作用并且有效减轻缺血诱导的肾伤害。
一般程序
分离紧靠在肾动脉下方的腹主动脉并且使用主动脉夹暂时结扎以诱导局部缺血。在研究起始时抽取起始血液样品用于基线肌酸酐测量并且在手术之后24小时抽取血液样品用于肾伤害严重程度的功能评估。在再灌注之后约24小时杀死动物。
详细程序
这些实验使用在200g与250g之间的雄性史泊格-多利大鼠。用5%氟烷诱导麻醉并且通过面罩用含1-1.5%氟烷的富氧空气维持。在整个程序中将大鼠维持在保温毯上，使体温维持在37℃。在对大鼠腹部剃毛之后，形成穿过皮肤和肌肉组织的正中切口以暴露腹腔，从而定量主动脉血流量（ABF）。
通过钝器解剖从下腔静脉分离紧靠在肾动脉下方的腹主动脉，并且放置一个超声波探针（2.0mm直径，渡越时间血管周流量计TS420（Transit TimePerivascular Flowmeter））并且固定。然后通过钝器解剖分离上部腹主动脉并且与周围结构分离，使主动脉在腹动脉与上方肠系膜动脉之间暴露。
然后将包含两个长度为4mm的聚乙烯管（PE-100，0.86mm直径）的主动脉夹围绕主动脉放置，诱导肾缺血。一个夹子围绕主动脉放置并且另一个通过10英寸3.0丝质缝合线放置以施加可变的张力。然后将丝线拉紧并且增加细线两端的张力直到超声波探针读数器上所测量的初始（ABF）速率降低90%。维持10%基线血流量持续30分钟的时段。
在缺血之前15分钟通过股静脉经静脉内投予以下作为单次剂量：10mg/kgRLip-EA-OH（表项1）；3mg/kg RLip-Cya-OH（表项10）；3mg/kg RLip-Tau（表项13）；以及10mg/kg、3mg/kg和1mg/kg的RLip-氨乙基膦酸。在研究起始时抽取0.15mL静脉血液样品用于基线肌酸酐测量并且在手术后24小时抽取静脉血液样品用于肾伤害严重程度的功能评估。然后在肌酸酐分析仪2上测量血清肌酸酐浓度。针对在盲法研究中用媒剂处理的动物的结果来测量RLip-EA-OH和RLip-Tau的功效。使用双尾t检验来测定各处理之间的差异。
结果
静脉内投予的RLip-EA-OH（表项1）、RLip-Cya-OH（表项10）、RLip-Tau（表项13）以及RLip-氨乙基膦酸（表项15）有效地使血清肌酸酐浓度相对于对照组动物降低，如表6中所示。在处理之后SCr的这种降低表明RLip-EA-OH、RLip-Cya-OH、RLip-Tau以及RLip-氨乙基膦酸具有保护作用并且使肾缺血伤害降到最低。表6最后一列中所报告的心脏伤害降低数据是使用实施例2中所描述的程序获得的。
表6.化合物对PAC大鼠模型中的肾缺血再灌注伤害和LCA大鼠模型中的心脏缺血再灌注伤害的作用
Figure BDA00003523352500391
本文所引用的所有专利、公开申请案以及参考文献的相关传授内容通过全文引用结合。
虽然本发明已经参考其例示性具体实例特定地展示并且描述，但是本领域的普通技术人员应该了解，在不脱离由随附权利要求书所涵盖的本发明范围的情况下，可以在其中对形式和细节作出各种改变。

Claims (54)

1.一种由结构式（I）表示的化合物：
Figure FDA00003523352400011
或其药学上可接受的盐或前药；与(S)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药实质上分离，其中：
R是(C1-C18)烷基、(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基并且被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH，其中所述(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基的芳基任选地进一步被从由以下组成的群组中选出的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、(C1-C3)烷基、卤(C1-C3)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基；
R'是氢或(C1-C18)烷基，其中(C1-C18)烷基任选地被从由以下组成的群组中选出的一个或多个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH；以及
X不存在或是氨基酸，其中所述氨基酸被定向以与
Figure FDA00003523352400012
形成酰胺键结，条件是所述结构式（I）的化合物不是N-(R)-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-(R)-硫辛酰基-氨乙基膦酸或(R)-5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是(C1-C3)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是(C6)芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是(C6)芳基(C1-C3)烷基。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中X是氨基酸并且R'是氢，或其药学上可接受的盐或前药。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中X是天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸或丙氨酸，或其药学上可接受的盐或前药。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基，或其药学上可接受的盐或前药。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X不存在并且R'是氢，或其药学上可接受的盐或前药。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基，或其药学上可接受的盐或前药。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C6)芳基(C1-C3)烷基，并且其中芳基任选地被卤基和羟基取代，或其药学上可接受的盐或前药。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C2)烷基，或其药学上可接受的盐或前药。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中R是被从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个酸性取代基取代的(C6)芳基，或其药学上可接受的盐或前药。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R'是(C1-C3)烷基。
14.根据权利要求1、2或13所述的化合物，其中X不存在并且R和R'各自是被从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐包含单价阳离子或二价阳离子。
16.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐包含胺。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐包含赖氨酸。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下结构式之一表示：
Figure FDA00003523352400031
19.一种组成物，包含药学上可接受的载剂或稀释剂和一种或多种根据权利要求1到18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或前药。
20.一种用于治疗有需要的个体的缺血性伤害或缺血再灌注伤害的方法，包含向所述个体投予有效量的根据权利要求19所述的组成物。
21.一种治疗有需要的个体的缺血性伤害或缺血再灌注伤害的方法，包含向个体投予有效量的由结构式（Ia）表示的化合物：
Figure FDA00003523352400051
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R是(C1-C18)烷基、(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基并且被从由以下组成的群组中选出的至少一个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH，其中所述(C6-C18)芳基或(C6-C18)芳基(C1-C18)烷基的芳基任选地进一步被从由以下组成的群组中选出的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、(C1-C3)烷基、卤(C1-C3)烷基、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基以及硫基(C1-C3)烷基；
R'是氢或(C1-C18)烷基，其中(C1-C18)烷基任选地被从由以下组成的群组中选出的一个或多个酸性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H、-OPO3H2、-B(OH)2以及-NHOH；以及
X不存在或是氨基酸，其中所述氨基酸被定向以与
Figure FDA00003523352400052
形成酰胺键结，
条件是所述结构式（Ia）化合物不是N-硫辛酰基-谷氨酰丙氨酸、N-硫辛酰基-天冬氨酰甘氨酸、N-硫辛酰基-谷氨酰甘氨酸或5-(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物是由结构式（Ia）表示的化合物的(R)-硫辛酰基立体异构体，或其药学上可接受的盐或前药；其与(S)-硫辛酰基立体异构体或其药学上可接受的盐或前药实质上分离。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中R是(C1-C3)烷基。
24.根据权利要求21或22所述的方法，其中R是(C6)芳基。
25.根据权利要求21或22所述的方法，其中R是(C6)芳基(C1-C3)烷基。
26.根据权利要求21到25中任一项所述的方法，其中X是氨基酸并且R'是氢，或其药学上可接受的盐或前药。
27.根据权利要求21到26中任一项所述的方法，其中X是天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸或丙氨酸，或其药学上可接受的盐或前药。
28.根据权利要求21到27中任一项所述方法，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基，或其药学上可接受的盐或前药。
29.根据权利要求21或22所述的方法，其中X不存在并且R'是氢，或其药学上可接受的盐或前药。
30.根据权利要求29所述的方法，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基，或其药学上可接受的盐或前药。
31.根据权利要求29所述的方法，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C6)芳基(C1-C3)烷基，并且其中芳基任选地被卤基和羟基取代，或其药学上可接受的盐或前药。
32.根据权利要求29所述的方法，其中R是被各自独立地从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个或两个酸性取代基取代的(C2)烷基，或其药学上可接受的盐或前药。
33.根据权利要求29所述的方法，其中R是被从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个酸性取代基取代的(C6)芳基，或其药学上可接受的盐或前药。
34.根据权利要求21或22所述的方法，其中R'是(C1-C3)烷基。
35.根据权利要求21、22、23或34所述的方法，其中X不存在并且R和R'各自是被从-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OSO3H以及-OPO3H2中选出的一个酸性取代基取代的(C1-C3)烷基。
36.根据权利要求21到35中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含单价阳离子或二价阳离子。
37.根据权利要求21到35中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含胺。
38.根据权利要求21到35中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含赖氨酸。
39.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述化合物是由以下结构式之一表示：
Figure FDA00003523352400081
40.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血再灌注伤害是从由以下组成的群组中选出：脑血管缺血再灌注伤害、肾缺血再灌注伤害、肝缺血再灌注伤害、缺血再灌注心肌症、皮肤缺血再灌注伤害、肠道缺血再灌注伤害、肠缺血再灌注伤害、胃缺血再灌注伤害、肺缺血再灌注伤害、胰腺缺血再灌注伤害、骨骼肌缺血再灌注伤害、腹肌缺血再灌注伤害、肢体缺血再灌注伤害、缺血再灌注结肠炎、肠系膜缺血再灌注伤害以及无症状缺血再灌注伤害。
41.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血性伤害是心肌缺血性伤害。
42.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血性伤害是因从由以下组成的群组中选出的缺血而发生的：心血管缺血、脑血管缺血、肾缺血、肝缺血、缺血再灌注心肌症、皮肤缺血、肠道缺血、肠缺血、胃缺血、肺缺血、胰腺缺血、骨骼肌缺血、腹肌缺血、肢体缺血、缺血再灌注结肠炎、肠系膜缺血以及无症状缺血。
43.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血再灌注伤害是心肌缺血再灌注伤害。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述心肌缺血再灌注伤害是因心肌梗塞而发生的。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述心肌梗塞是急性心肌梗塞。
46.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血再灌注伤害是脑缺血再灌注伤害。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述脑缺血再灌注伤害是因中风而发生的。
48.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血性伤害或缺血再灌注伤害包括围手术期心脏损伤。
49.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血再灌注伤害是肾缺血再灌注伤害。
50.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述缺血性伤害或缺血再灌注伤害是因治疗性介入而发生的。
51.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述治疗性介入是从由以下组成的群组中选出：冠状动脉旁路移植手术、冠状动脉血管成形手术、移植手术以及心肺旁路手术。
52.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。
53.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是向所述个体经口投予。
54.根据权利要求21到39中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是向所述个体静脉内投予。
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