ES2640474T3 - Compuestos lipoílicos y su uso para el tratamiento de la lesión isquémica - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula estructural (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: el exceso enantiomérico o el exceso diastereomérico del compuesto o de su sal farmacéuticamente aceptable es de al menos el 90 %; R es alquilo (C1-C18), arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18), y está sustituido con al menos un sustituyente ácido seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH, en donde el arilo del arilo (C6-C18) o aril (C6- C18)-alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), ciano, nitro, alcoxi (C1-C3) y tioalquilo (C1-C3); R' es hidrógeno o alquilo (C1-C18), en donde el alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ácidos seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH; y X está ausente o es un aminoácido, siendo el aminoácido ácido aspártico, tirosina, ácido glutámico o alanina, y estando orientado para formar un enlace de amida con**Fórmula** siempre que el compuesto de Fórmula estructural (I) no sea N-(R)-lipoil-glutamilalanina, ácido N-(R)-lipoilaminoetilfosfónico o ácido (R)-5-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)-2-hidroxibenzoico.

Description

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aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 % o aproximadamente el 99,9 %. En un ejemplo, esencialmente separado o esencialmente puro significa que el “ee” o “de” del compuesto representado o nombrado es al menos o aproximadamente del 75 %. En un ejemplo específico, esencialmente separado significa que el “ee” o el “de” de los compuestos representados o
5 nombrados es al menos o aproximadamente del 90 %. En un ejemplo más específico, esencialmente separado significa que el “ee” o el “de” del compuesto representado o nombrado es al menos o aproximadamente del 95 %. En un ejemplo específico más, esencialmente separado significa que el “ee” o “de” del compuesto representado o nombrado es al menos o aproximadamente del 99 %. En otro ejemplo específico, esencialmente separado significa que el “ee” o el “de” de los compuestos representados o nombrados es al menos o aproximadamente del 99.9 %.
10 Como se usa en el presente documento, el término “aminoácido” significa una molécula que contiene un grupo amina, un grupo de ácido carboxílico y una cadena lateral que varía entre diferentes aminoácidos e incluye tanto aminoácidos de origen natural como aminoácidos no naturales. En una realización, se usa "aminoácido" para referirse a aminoácidos naturales.
15 Como se usa en el presente documento, la expresión "aminoácido natural" significa un compuesto representado por la fórmula NH2-CHR-COOH, en la que R es la cadena lateral de un aminoácido natural, tal como un aminoácido enumerado o nombrado en la siguiente tabla. La expresión "aminoácido natural" incluye la configuración tanto D como L. Cuando un aminoácido se nombra o se representa mediante la estructura sin indicar la estereoquímica, y
20 tiene al menos un centro quiral, debe entenderse que el nombre o la estructura abarca un solo enantiómero o diastereómero esencialmente separado del otro enantiómero o diastereómero, en el que el enantiómero o diastereómero está enriquecido con respecto al otro enantiómero o diastereómero/s, una mezcla racémica o diastereomérica del enantiómero o diastereómero/s y mezclas enriquecidas en un enantiómero o diastereómero en relación con su isómero óptico correspondiente u otro/s diastereómero/s.
25
Tabla de aminoácidos naturales comunes
Aminoácido
Código de tres letras Código de una letra
No polar; neutro a pH 7,4
alanina Ala A
isoleucina
IIe I
leucina
Leu L
metionina
Met M
fenilalanina
Phe F
prolina
Pro P
triptófano
Trp W
valina
Val V
Polar, sin carga a pH 7,0
asparagina Asn N
cisteína
Cys C
glicina
Gly G
glutamina
Gln Q
serina
Ser S
treonina
Thr T
tirosina
Tyr Y
Polar; cargado a pH 7
ácido glutámico Glu E
arginina
Arg R
ácido aspártico
Asp D
histidina
His H
lisina
Lys K
"Aminoácido no natural" significa un aminoácido para el que no hay codón de ácido nucleico. Los ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen α-aminoácidos naturales con cadenas laterales no naturales (por ejemplo, 30 entradas 6 y 7 de la Tabla 2); β-aminoácidos (por ejemplo, β-alanina); γ-aminoácidos (por ejemplo, ácido γaminobutírico).
Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico deseado en un sujeto que lo necesite en las condiciones de administración tales como, por 35 ejemplo, una cantidad suficiente para inhibir (por ejemplo, prevenir, retrasar) la isquemia y la lesión por isquemiareperfusión en un sujeto (por ejemplo, inhibiendo la muerte celular de una o más células afectadas en el sujeto). La
efectividad de una terapia se puede determinar mediante métodos adecuados conocidos por los expertos en la materia. Una cantidad eficaz incluye cualquier cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula estructural (I) y/o (la)) que evita la aparición, alivia los síntomas o detiene la progresión de un trastorno o de una enfermedad que se esté tratando (por ejemplo, isquemia o lesión por isquemia-reperfusión) en un sujeto.
5 El término "tratar" se define como la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto (por ejemplo, de Fórmula estructural (I) y/o (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que sea suficiente para prevenir la aparición, aliviar los síntomas o detener la progresión de un trastorno o de una enfermedad que se esté tratando.
10 El término “sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere a un mamífero. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Compuestos de la invención
15 La presente invención se refiere, en una realización, a un compuesto representado por la Fórmula estructural (I) y/o (Ia).
R es alquilo (C1-C18), arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18), y está sustituido con al menos un sustituyente
20 ácido seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH, en la que el arilo del arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), ciano, nitro, alcoxi (C1-C3) y tioalquilo (C1-C3).
25 En una realización, R es alquilo (C1-C18). En otra realización, R es alquilo (C1-C3). En una realización adicional, R es alquilo (C3). En una realización adicional, R es alquilo (C2). Como alternativa, R es alquilo (C1).
En otra realización, R es arilo (C6-C18). En una realización adicional, R es arilo (C6).
30 En otra realización, R es aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18). En una realización adicional, R es aril (C6)-alquilo (C1-C3). Como alternativa, R es aril (C6)-alquilo (C1-C2).
En otra realización, R es aril (C6)-alquilo (C2). En una realización adicional, R es aril (C6)-alquilo (C1).
35 El al menos un sustituyente ácido se selecciona del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH. En una realización, el al menos un sustituyente ácido se selecciona del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H y -OPO3H2.
R está sustituido con al menos un sustituyente ácido seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, 40 -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH. En una realización, R está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes ácidos. En una realización adicional, R está sustituido con uno o dos sustituyentes ácidos.
Arilo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), ciano, nitro, alcoxi (C1-C3) y tioalquilo (C1-C3). En una realización,
45 arilo está además sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. En otra realización, arilo está sustituido con un sustituyente. Como alternativa, arilo no está sustituido. En una realización adicional, el arilo está además sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y halo.
R’ es hidrógeno o alquilo (C1-C18), en el que el alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido con uno o más 50 sustituyentes ácidos seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH. En una realización, R’ es hidrógeno.
En una realización, R’ es alquilo (C1-C18). En otra realización, R’ es alquilo (C1-C4). En una realización adicional, R’ es alquilo (C3). En una realización adicional, R’ es alquilo (C2). Como alternativa, R’ es alquilo (C1).
55 R’ está sustituido con al menos un sustituyente ácido seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH. En una realización, R’ está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes ácidos. En otra realización, R’ está sustituido con uno o dos sustituyentes ácidos. En una realización adicional, R’ está sustituido con un sustituyente ácido. Como alternativa, R’ no está sustituido.
60 En los compuestos definidos en la reivindicación 1, X está ausente o es un aminoácido, siendo el aminoácido ácido aspártico, tirosina, ácido glutámico o alanina, y estando orientado para formar un enlace de amida con:
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Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son los descritos anteriormente para las Fórmulas estructurales (I) o (la) o en la 1ª realización específica, o los aspectos de la misma.
5 En un primer aspecto de la 2ª realización específica de la presente invención, el estereoisómero (R)-lipoílico de un compuesto representado por las Fórmulas estructurales (I) o (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un exceso diastereomérico de al menos el 90 %. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son los descritos anteriormente para la Fórmula estructural ((la), en la 1ª realización específica, o aspectos de la misma, o en la 2ª realización específica.
10 La invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos desvelados de la presente invención. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es fundamental, siempre que sea farmacéuticamente aceptable.
15 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de bases. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas hechas de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N
20 metilglucamina, lisina y procaína. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir de un compuesto correspondiente de la presente invención tratando, por ejemplo, un compuesto de las Tablas 1-5 con el ácido o la base apropiados.
En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable comprende un catión monovalente o divalente. Como se usa
25 en el presente documento, "catión" se refiere a un átomo o una molécula que tiene una carga positiva. Un catión puede ser, por ejemplo, un metal o una amina. En una realización particular, el catión es un catión metálico, tal como un catión sódico.
Como se usa en el presente documento, "sal de amina" se refiere a un catión que contiene un grupo amino
30 protonado. Las sales de amina incluyen sales de aminoácidos, tales como sales de lisina. En otra realización, el catión es una amina y la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de amina. En una realización particular, la sal farmacéuticamente aceptable comprende lisina.
Las sales pueden ser quirales. Cuando una sal develada tiene al menos un centro quiral, y se nombra o se
35 representa mediante la estructura sin indicar la estereoquímica, debe entenderse que el nombre o la estructura abarca un estereoisómero o enantiómero del compuesto libre del/de los estereoisómero/s o enantiómero correspondiente, una mezcla racémica del compuesto o mezclas enriquecidas en un estereoisómero o enantiómero con respecto a su/s correspondiente/s estereoisómero/s o enantiómero.
40 También se desvelan profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos desvelados de la presente invención.
En un ejemplo, la invención se refiere a los compuestos de Fórmulas estructurales (I) y/o (la), en las que el hidrógeno de cada funcionalidad ácida (por ejemplo, -COOH, -SO3H, -OSO3H, -PO(OH)2, -OPO(OH)2) se sustituye
45 opcional e independientemente con un grupo hidrolizable. También se desvelan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que incluyen dichos grupos hidrolizables.
Como se usa en el presente documento, la expresión “grupo hidrolizable” se refiere a una fracción que, cuando está presente en una molécula de la invención, produce un ácido carboxílico, o una sal del mismo, tras la hidrólisis. La
50 hidrólisis puede producirse, por ejemplo, espontáneamente en condiciones ácidas o básicas en un entorno fisiológico (por ejemplo, sangre, tejidos metabólicamente activos, por ejemplo, hígado, riñón, pulmón, cerebro) o puede ser catalizada por una o más enzimas (por ejemplo, esterasa, peptidasas, hidrolasas, oxidasas, deshidrogenasas, liasas o ligasas). Un grupo hidrolizable puede conferir a un compuesto de la invención propiedades ventajosas in vivo, tales como una mejor hidrosolubilidad, una mejor semivida en circulación en sangre,
55 una mejor captación, una mejor duración de la acción o un mejor inicio de la acción.
En un ejemplo, el grupo hidrolizable no destruye la actividad biológica del compuesto. En un ejemplo alternativo, un compuesto con un grupo hidrolizable puede ser biológicamente inactivo, pero puede convertirse in vivo en un compuesto biológicamente activo.
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general, en forma de soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, jarabes o elixires pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes no acuosos, conservantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes. Los ejemplos de aditivos para los preparados líquidos incluyen goma arábiga, aceite de almendra, alcohol etílico, aceite de coco fraccionado, gelatina, jarabe de glucosa,
5 glicerina, grasas comestibles hidrogenadas, lecitina, metilcelulosa, parahidroxibenzoato de metilo o propilo, propilenglicol, sorbitol o ácido sórbico.
Las composiciones también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por inyección. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tengan uno o más de los vehículos mencionados para su uso en las formulaciones para la administración oral. Los compuestos se pueden disolver en polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones.
15 La administración también puede realizarse mediante inyección en el cerebro o en la cavidad corporal de un paciente o mediante el uso de sistemas de administración de matriz de liberación retardada o de liberación sostenida, o mediante la administración in situ usando micelas, geles y liposomas. Los dispositivos de nebulización, los inhaladores de polvo y las soluciones en aerosol son representativos de los métodos que se pueden usar para administrar dichos preparados en el tracto respiratorio. La administración puede ser in vitro, in vivo o ex vivo.
La pauta posológica para tratar una isquemia, una lesión isquémica o una lesión por isquemia-reperfusión con un compuesto y/o una composición de la presente invención se selecciona de acuerdo con varios factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado de salud del sujeto, la gravedad de la lesión por isquemia-reperfusión, la vía y la frecuencia de administración, y el compuesto o la composición empleados en particular. En general, las
25 dosis se determinan de acuerdo con la práctica convencional para optimizar la dosis correcta para tratar la enfermedad asociada a la lesión por isquemia-reperfusión.
Las dosis de un compuesto de la invención proporcionadas a un sujeto se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, de la gravedad de la afección que se está tratando, de la vía de administración y del compuesto que se emplee. La determinación de la dosis apropiada para una determinada situación pertenece al alcance de la técnica. Por ejemplo, se pueden extrapolar dosis adecuadas para la administración a seres humanos a partir de los datos obtenidos en experimentos realizados en modelos animales (por ejemplo, rata). La guía para la extrapolación de datos de dosificación de modelos animales no humanos a dosis humanas se puede encontrar, por ejemplo, en “FDA Draft Guidance: Estimating the Safe Startling Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult
35 Healthy Volunteers (2005)”.
Por ejemplo, las dosis intravenosas adecuadas de un compuesto de la invención pueden ser de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por tratamiento. La determinación de la dosis y la vía de administración de un determinado agente, paciente y lesión por isquemia o lesión por isquemia-reperfusión es competencia de un experto en la materia. Preferentemente, la dosis no causa ni produce efectos secundarios adversos mínimos.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se puede administrar solo o en combinación con uno o más
45 agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos adecuados que son útiles para tratar lesiones isquémicas, que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la invención, incluyen, pero sin limitación, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, nitroglicerina, aspirina, agentes antiinflamatorios, factores natriuréticos, vasodilatadores, agentes trombolíticos y agentes antitrombólicos.
Por lo tanto, un compuesto de la invención puede administrarse como parte de una terapia de combinación (por ejemplo, con uno o más agentes terapéuticos). El compuesto de la invención se puede administrar antes, después o junto con uno o más agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención y otro agente terapéutico pueden administrarse conjuntamente simultáneamente (por ejemplo, concurrentemente) bien como formulaciones separadas o como una formulación conjunta. Como alternativa, los agentes se pueden administrar
55 secuencialmente, como composiciones separadas, en una franja de tiempo apropiada, según lo determinado por el médico experto (por ejemplo, un tiempo suficiente para permitir una superposición de los efectos farmacéuticos de los tratamientos). Un compuesto de la invención y uno o más otros agentes terapéuticos se pueden administrar en una sola dosis o en múltiples dosis, en un orden y en un calendario adecuados para conseguir un efecto terapéutico deseado (por ejemplo, una reducción y/o inhibición de la inflamación de la articulación; una reducción y/o inhibición de la isquemia, una reducción y/o inhibición de una lesión isquémica; una reducción y/o inhibición de una lesión por isquemia-reperfusión). Las dosis y las pautas adecuadas de administración pueden ser determinadas por un médico clínico y dependen del agente o agentes seleccionados, de la formulación farmacéutica y de la vía de administración, de diversos factores del paciente y de otras consideraciones.
65 Un experto en la materia puede evaluar fácilmente la eficacia de un compuesto para tratar una lesión isquémica o una lesión por isquemia-reperfusión midiendo parámetros bioquímicos o fisiológicos en el sujeto antes y después del
imagen13

Tabla A. Denominación química y estructura de los compuestos ilustrativos de la invención y compuesto de referencia AA (indicado con *)
Entrada
Denominación química Estructura
A
RLip-Taurina-OH
B
RLip-Idaa
C
RLip-E-OH
D
RLip-EG-OH
E
(R/S)Lip-DG-OH imagen14
F
(R/S)Lip-QG-OH
G
RLip-EE-OH imagen15
H
RLip-ES-OH
I
(R/S)Lip-HA-OH
J
RLip-YA-OH
K
RLip-AE-OH
L
RLip-Glu-Sar-OH
M
RLip-Glu-βAla-OH
N
RLip-Glu-Tau-OH
O
RLip-DA-OH
P
RLip-EE-NH2
Q
RLip-Y-OH
R
RLip-βAla-OH
S
N-(RLip)-Aminoadípico-OH RLip-Aad
T
RLip-D-OH imagen16
U
RLip-G-OH
V
RLip-A-OH
W
Ácido RLip-γ-aminobutírico
X
RLip-Fosfo-Ser-OH RLip-S(O3PH2)-OH
Y
RLip-β-Flouro-Ala-OH imagen17
Z
RLip-DGlu-OH RLip-e-OH
AA*
SLip-DGlu-OH SLip-e-OH
AB
N-(RLip)-4-Carboxi-Phe-OH
AC
Ácido N-(RLip)-3-aminobencenosulfónico RLip-ABS *Lys imagen18
AD
N-(RLip)-Sulfanílico-OH RLip-Sulf
AE
RLip-Cisteico-OH RLip-Cya *2Lys
AF
Hidrógeno-sulfato N-(RLip)-2aminoetílico RLip-AEHS *Lys
AG
N-(RLip)-O-Fosforil-etanolamina RLip-PEA *2Lys
AH
Ácido N-(RLip)aminoetil-fosfónico RLip-AEP *2Lys
AI
Ácido N-(RLip)-4-aminobenzoico RLip-PABA

Tabla B. Datos de RMN, datos de HPLC y datos de espectroscopia de masas de los compuestos de la Tabla A
Entrada
RMN de 1H Tiempo de retención de la HPLC (min)/Pureza (%) Masa
A
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,12 Taurinil-CH2-m, 2H, δ 3,65, t, 2H, δ 2,98 8,29 (100) Calc: 313 Encontrada (M-1): 312
B
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,12 Iminodiacético CH2-d, 4H, δ 4,20 11,4 (90) Calc: 321 Encontrada (M-1): 320
C
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,05 Glutamil αC-H m, 1H, δ 4,37 11,7 (78) Calc: 335 Encontrada (M-1): 334
D
Ditiolano-CH-S-m, 1H, δ 3,11 Glutamil αC-H m, 1H, δ 4,5 Glicinil -CH2-d, 2H, δ 3,9 8,9 (98) Calc: 392 Encontrada (M-1): 391
E
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,10 Glutamil αC-H m, 1H, δ 4,85 Glicinil -CH2-d, 2H, δ 3,9 10,0 (100) Calc: 378 Encontrada (M+1): 379
F
ND 9,19 (99,9) Calc: 391 Encontrada (M-1): 392
G
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,10 Glutamil, Glutamil α C-H m, 2H, δ 4,40 11,0 (97) Calc: 464 Encontrada (M+1): 463
H
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,10 Glutamil α C-H m, 1H, δ 4,45 Serinil δC-H m, 1H, δ 3,90 10,3 (86) Calc: 422 Encontrada (M-1): 421
I
ND 9,16/9,29 (99) Calc: 414 Encontrada (M+1): 415
J
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,10 Alaninil, Tirosinil α C-H m, 1H, δ 4,63 m, 1H, δ 4,40 13,1 (98) Calc: 440 Encontrada (M-1): 439
K
ND 11,25 (98) Calc: 406 Encontrada (M-1): 405
L
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,10 Sarcosina CH2-m, 2H, δ 4,48 11,4 (89) Calc: 406 Encontrada (M-1): 405
M
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,10 Glutamil α C-H m, 1H, δ 4,40 10,9 (100) Calc: 406 Encontrada (M-1): 405
N
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,18 Glutamil α C-H m, 1H, δ 4,2 Taurinil -CH2-m, 2H, δ 3,36, t, 2H, δ 2,85 9,05 (100) Calc: 442 Encontrada (M-1): 441
O
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,05 Aspartil, Alaninil αC-H m, 1H, δ 4,70 m, 1H, δ 4,28 15,3 (98) Calc: 392 Encontrada (M-1): 391
P
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,05 Glutamil, Glutamil α C-H m, 2H, δ 4,25 10,8 (100) Calc: 463 Encontrada (M-1): 462
Q
ND 12,98 (95) Calc: 369 Encontrada (M+1): 370
R
ND 10,95 (100) Calc: 277 Encontrada (M+1): 278
S
ND 11,23 (96) Calc: 349 Encontrada (M+1): 350
T
ND 10,4 (98) Calc: 321 Encontrada (M+1): 322
U
ND 10,7 (100) Calc: 263 Encontrada (M+1): 264
V
ND 11,76 (100) Calc: 277 Encontrada (M+1): 278
W
ND 11,55 (98) Calc: 291 Encontrada (M+1): 292
X
ND 8,19 (96) Calc: 373 Encontrada (M+1): 374
Y
ND 12,49 (100) Calc: 295 Encontrada (M+1): 296
Z
ND 11,6 (99) Calc: 335 Encontrada (M+1): 336
AA *
ND 11,6 (97) Calc: 335 Encontrada (M+1): 336
AB
ND 12,69 (99) Calc: 397 Encontrada (M+1): 398
AC
ND 12,50 (95) Calc: 361 Encontrada (M-1): 360
AD
ND 12,37 (92) Calc: 361 Encontrada (M-1): 360
AE
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,75 Lys α C-H m, 1H, δ 3,75 Cisteico αC-H m, 1H, δ 4,55 7,61 (97) Calc: 359 Encontrada (M+1): 360
AF
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,65 Lys αC-H t, 1H, δ 3,75 AEHS -CH2-t, 2H, δ 4,16 9,05 (100) Calc: 329 Encontrada (M-1): 328
AG
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,65 Lys δC-H t, 1H, δ 3,75 PEA -CH2-c, 2H, δ 3,84 8,32 (89) Calc: 329 Encontrada (M-1): 328
AH
Ditiolano -CH-S-m, 1H, δ 3,25 Lys α C-H t, 1H, δ 3,77 Aminoetil -CH2-m, 2H, δ 2,05 8,63 (98) Calc: 313 Encontrada (M-1): 312
AI
ND 15,25 (99) Calc: 325 Encontrada (M+1): 326
Ejemplo 2. Eficacia de los compuestos lipoílicos seleccionados de la invención en un modelo de lesión de IM/AR en rata
5 Materiales y métodos
Se usó un modelo en rata de lesión de IM/AR como un rastreo in vivo para determinar si los compuestos de las Tablas 1-5 eran cardioprotectores (por ejemplo, contra la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica). Este modelo es análogo a la lesión por isquemia-reperfusión observada en pacientes cardíacos después de oclusiones coronarias
10 y procedimientos de cirugía cardíaca, tales como injerto de bypass de la arteria coronaria (CABG) (Matsui, T., Tao, J., del Monte, F., Lee, K.-H. et al., “Akt Activation Preserves Cardiac Function and Prevents Injury After Transient Cardiac Ischemia In vivo, Circulation”, 2001, 104:330.
Procedimiento general
15 Se ligó temporalmente la rama circunfleja de la arteria coronaria izquierda (LCA) para inducir isquemia regional en la masa ventricular izquierda, seguida de la inyección de microesferas fluorescentes para delinear la región isquémica. 15 minutos antes de la ligadura (preoclusión, episodio preisquémico), se administró un compuesto de las Tablas 1-5 a los animales. Las dosis de los compuestos enumerados en las Tablas 1-5 variaron de 1 a 20 mg/kg. Los animales
20 se sacrificaron aproximadamente 24 horas después de la reperfusión, y se extirparon los corazones, se seccionaron y se tiñeron con trifeniltetrazolio. El impacto directo de la intervención farmacológica se determinó midiendo el área del infarto de miocardio (IM), el área isquémica en riesgo (AR) y el área ventricular izquierda (VI). Se usó la reducción del IM sobre la AR (proporción de IM/AR) como medida primaria de la eficacia del fármaco en relación con los controles de vehículo. Los resultados se presentan en las Tablas 1 a 5.
25
Tabla 1. Di-aminoácidos que contienen una funcionalidad ácida
Entrada
Nombre Estructura Reducción de IM/AR (%)
1
N-(R)-lipoil-L-glutamil-L-alanina (RLip-EA-OH) imagen19 31
2
N-lipoil-L-aspartilglicina (RLip-DG-OH) imagen20 28
3
N-(R)-lipoil-L-tirosinil-L-alanina (RLip-YA-OH) imagen21 31
4
N-(R)-lipoil-L-glutamiltaurina (RLip-E-Tau-OH) imagen22 33
5
Ácido N-(R)-lipoil-L-alanil-Lglutámico (RLip-AE-OH) imagen23 24
Tabla 2. Aminoácidos sencillos que contienen funcionalidad ácida
Entrada
Nombre Estructura Reducción de IM/AR (%)
6
N-(R)-lipoil-L-4-carboxi-fenilalanina (RLip-(4-carboxi)Phe-OH) imagen24 26
7
N-(R)-lipoil-fluoroalanina RLipfluoroalanina imagen25 10
8
N-(R)-lipoil-L-tirosina (RLip-Y-OH) 29
9
Ácido N-(R)-lipoil-L-glutámico (RLip-E-OH) imagen26 33
10
Ácido N-(R)-lipoil-L-cisteico RLip-Cya-OH imagen27 30
11
Ácido N-(R)-lipoiliminodi-acético RLip-Idaa imagen28 21
Tabla 3. Alquil-ácidos
Entrada
Nombre Estructura Reducción de IM/AR (%)
12
N-(R)-lipoil-β-alanina RLip-βAla-OH imagen29 39
13
N-(R)-lipoil-taurina RLip-Tau-OH imagen30 45 a 52
14
Hidrogenosulfato N-(R)-lipoilaminoetílico imagen31 30
15
Ácido N-(R)-lipoil-aminoetilfosfónico imagen32 53
16
N-(R)-lipoil-O-fosforil-etanolamina de dihidrógeno-fosfato de N-(R)-lipoilaminoetílico imagen33 47
Tabla 4. Alquil-bis-ácidos
Entrada
Nombre Estructura Reducción de IM/AR (%)
9
Ácido N-(R)-lipoil-L-glutámico (RLip-E-OH) 33
10
Ácido N-(R)-lipoil-L-cisteico RLip-Cya-OH 30
11
Ácido N-(R)-lipoiliminodi-acético RLip-Idaa imagen34 21
Tabla 5. Ácidos aromáticos
Entrad a
Nombre Estructura Reducción de IM/AR (%)
17
Ácido N-(R)-lipoil-paraaminobenzoico (RLip-PABA) imagen35 22
6
N-(R)-lipoil-L-4-carboxi-fenilalanina (R)Lip-(4-carboxi)F-OH) imagen36 26
18
Ácido N-(R)-lipoil-meta-aminobencenosulfónico imagen37 33
19
Ácido N-(R)-lipoil-sulfanílico de ácido N(R)-lipoil-para-aminobencenosulfónico imagen38 44
8
N-(R)-lipoil-L-tirosina (RLip-Y-OH) imagen39 29
5 Procedimiento detallado
Para estos experimentos se usaron ratas macho Sprague-Dawley de entre 300 y 350 g. La anestesia se indujo con isoflurano al 3-4 % en una cámara de inducción. Después de la inducción, se mantuvo la anestesia en un plano quirúrgico con isoflurano al 1,5-2,0 %, administrado por un ventilador para roedores a través de un angiocatéter de 10 calibre 16 introducido por vía oral en la tráquea. Se fijó el ventilador en 2,5 cc a una tasa de 60-65 respiraciones por
imagen40
imagen41

Claims (3)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    lipoil-glutamilglicina; o el compuesto es un estereoisómero (R)-lipoílico de un compuesto representado por la Fórmula estructural (Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el exceso enantiomérico o el exceso diastereomérico del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de al menos el 90 %; y
    5 R es alquilo (C1-C18), arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18), y está sustituido con al menos un sustituyente ácido seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH, en donde el arilo del arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo
    10 (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), ciano, nitro, alcoxi (C1-C3) y tioalquilo (C1-C3). R’ es hidrógeno o alquilo (C1-C18), en donde el alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ácidos seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH; y X está ausente o es un aminoácido, estando el aminoácido orientado para formar un enlace de amida con
    imagen6
    15 siempre que el compuesto de Fórmula estructural (Ia) no sea N-lipoil-glutamilalanina, ácido N-lipoil-aspartilglicina, N-lipoil-glutamilglicina o ácido 5-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)-2-hidroxibenzoico.
  2. 13. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el 20 que:
    R es alquilo (C1-C18), arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18), y está sustituido con al menos un sustituyente ácido seleccionado del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH, en donde el arilo del arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido además con uno o
    25 más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), ciano, nitro, alcoxi (C1-C3) y tioalquilo (C1-C3); R’ es hidrógeno o alquilo (C1-C18), en donde el alquilo (C1-C18) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ácidos seleccionados del grupo que consiste en -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 y -NHOH; y
    30 X es un aminoácido, estando el aminoácido orientado para formar un enlace de amida con
    siempre que el compuesto de Fórmula estructural (Ia) no sea N-lipoil-glutamilalanina, N-lipoil-aspartilglicina o N-lipoilglutamilglicina; opcionalmente en donde el compuesto es un estereoisómero (R)-lipoílico de un compuesto representado por la
    35 Fórmula estructural (Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y el exceso enantiomérico o el exceso diastereomérico del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de al menos el 90 %.
  3. 14. El compuesto para el uso o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el
    compuesto está representado por una de las siguientes fórmulas estructurales: 40
    imagen7
    35
    imagen8
    36
    imagen9
    imagen10
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