RU2657820C1 - 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга - Google Patents
4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657820C1 RU2657820C1 RU2017108292A RU2017108292A RU2657820C1 RU 2657820 C1 RU2657820 C1 RU 2657820C1 RU 2017108292 A RU2017108292 A RU 2017108292A RU 2017108292 A RU2017108292 A RU 2017108292A RU 2657820 C1 RU2657820 C1 RU 2657820C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetoxybenzoylamino
- cerebroprotective
- cerebral ischemia
- butanoylglycine
- animals
- Prior art date
Links
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- YYAWAJKDWKERSM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-acetyloxybenzoyl)amino]butanoylamino]acetic acid Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC=C(C(=O)NCCCC(=O)NCC(=O)O)C=C1 YYAWAJKDWKERSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- -1 4- (4-acetoxybenzoylamino) butanoyl glycine Chemical compound 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLKEYZLMWIHEP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-acetyloxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(=O)Oc1ccc(cc1)C(=O)NCCCC(O)=O QRLKEYZLMWIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- LJFOBBBWBNKXID-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C(=O)NCCCC(=O)Cl)C=C1 Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)NCCCC(=O)Cl)C=C1 LJFOBBBWBNKXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой новое производное 4-гидроксибензамида, а именно 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина:
обладающее выраженным церебропротекторным действием, при ишемии головного мозга. Изобретение обеспечивает расширение арсенала высокоэффективных церебропротекторных средств. 2 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к новым производным 4-гидроксибензамида-4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина и его применению как церебропротективного средства.
Известно большое количество церебропротекторных средств и способов терапии и профилактики поражений головного мозга [Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ОО «Изд-во Новая Волна», 2008. - 1206 с.]. Недостатком данных средств является зачастую их невысокая эффективность [Алексеева Г.В., Гурвич A.M., Семченко В.В. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение). - Омск; Омская областная типография, 2003. - 152 с.]. Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала высокоэффективных церебропротекторных средств. Сущность изобретения заключается в синтезе 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина формулы
и использовании его в качестве церебропротекторного средства.
Пример 1. Синтез 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина. К 20 ммоль 4-[(4-ацетоксибензоил)амино]бутановой кислоты (RU 2495866) в 50 мл безводного бензола прибавляют 60 ммоль оксалил хлорида и 0.2 мл N,N-диметилформамида. Смесь кипятят в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения смеси до комнатной температуры осадок хлорангидрида отфильтровывают, промывают холодным гексаном и высушивают. Целевой 4-[(4-гидроксибензоил)амино]бутаноил хлорид выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (4.59 г, 81%), т. пл. 137-139°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.51.
Затем в реактор, снабженный мешалкой, помещают 25 мл воды, 19 ммоль глицина и 45 ммоль NaOH. К этой смеси добавляют при перемешивании и охлаждении 19 ммоль хлорангидрида 4-(4-ацетоксибензоил)аминобутановой кислоты, контролируя pH среды (pH>7). Полученную реакционную смесь перемешивают еще 3 часа, подкисляют HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и высушивают. Получают целевой продукт - 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин - в виде белого кристаллического вещества (75%) с т. пл. 218-221°C.
{4-[(4-Ацетоксибензоил)амино]бутаноил} глицин. Rf 0.41 (хлороформ-этилацетат 1:3). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 8.39 с (1H, -СООН), 8.06 с (1H, -NH-), 7.87-7.80 м (2H, Ph, J 7.8 Гц), 7.25-7.18 м (2H, Ph, J 8.2 Гц), 6.89 с (1H, -NH-) 4.01 д (2H, -СН2-, J 5 Гц), 3.21 д (2H, -CH2-, J 6.2 Гц), 2.30-2.20 м (5H, -CH2-, -CH3, J 6.8 Гц), 1.89-1.75 м (2H, -CH2-, J 7 Гц).
Пример 2. Церебропротекторное действие вещества при ишемии головного мозга, вызванной необратимой двусторонней окклюзией общих сонных артерий у крыс
Исследование выполнено на белых беспородных крысах-самках 180-200 г, 3,5-4-месячного возраста, доставленных из питомника ФГУП ПЛЖ «Рапполово» (д. Рапполово, Ленинградская область). После прохождения 14-дневного карантинного режима все животные содержались с учетом правил, принятых Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986).
В качестве модели ишемии головного мозга была выбрана одномоментная двусторонняя окклюзия общих сонных артерий (ОСА) у наркотизированных (хлоралгидратом 400 мг/кг внутрибрюшинно) крыс [Мирзоян Р.С. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени // Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств / Под. ред. А.Н. Миронова Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. В ходе выполнения операции у ложнооперированных животных (ЛО) манипуляции были ограничены этапом доступа к общим сонным артериям. У контрольных животных, которым вводили 0,9% NaCl, и опытных групп, получавших патентуемое соединение в дозе 36 мг/кг или пирацетам в дозе 800 мг/кг, после введения лигатур под обе сонные артерии они одномоментно затягивались, рана послойно ушивалась. Патентуемое соединение, пирацетам и 0,9% NaCl вводили однократно за 30 минут до операции и далее в течение 3-х дней, начиная с третьего часа после операции, 1 раз в сутки.
О церебропротекторном действии соединения судили по увеличению выживаемости животных после двусторонней ОСА и уменьшению у них выраженности неврологического дефицита по шкале McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной (суммарный балл), когнитивных нарушений в тестах «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) и «Экстраполяционного избавления» (ТЭИ). Обработку данных проводили с помощью пакета программ MicrosoftExcel и Prism 5 (GraphPadSoftwareInc., США). Статистически значимыми расценивались различия при р<0,05.
По результатам эксперимента было выявлено, что перевязка ОСА вызвала гибель большинства животных группы контроль-ишемия (60%), которые получали 0,9% NaCl (таблица 1). Введение патентуемого соединения в дозе 36 мг/кг приводило к значительному снижению количества погибших (выживаемость животных в данной группе была на 30% выше по сравнению с группой контроля).
По результатам оценки суммарного балла по шкале McGraw установлено, что у животных контрольной группы неврологический дефицит был наиболее выражен (6,7±1,4 балла через 72 часа после окклюзии ОСА), тогда как у крыс, получавших патентуемое соединение, он был наименьшим и составил 3,8±1,37 балла, что на 43% ниже, чем у контрольных животных (таблица 2).
В тестах УРПИ и ТЭИ у выживших через 72 часа после перевязки ОСА животных, получавших патентуемое соединение, латентный период захода в темный отсек составил 180 с (ни одно животное не выходило за пределы светлого отсека), при этом время, затраченное на решение задачи экстраполяции, в тесте ТЭИ было наименьшим, что свидетельствует о сохранении памятного следа (таблица 2).
Таким образом, учитывая, что на фоне применения патентуемого соединения - 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин - увеличивается выживаемость животных с ишемией головного мозга, вызванной перевязкой ОСА, снижается выраженность неврологических нарушений, в том числе когнитивного дефицита, заявленное соединение может найти применение при создании новых лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза.
Примечание: N - количество животных в группе; ЛО - ложнооперированные животные; * - различия достоверны по сравнению с ЛО группой (р<0,05); ∧ - различия достоверны по сравнению с группой контроль-ишемия; (р<0,05, Хи - квадрат).
Примечание: ЛП захода в ТО в УРПИ - латентный период (с) захода животных в темный отсек в УРПИ; КЗ в УРПИ - количество заходов одного животного в темный отсек в УРПИ; ЛП подныривания в ТЭИ - латентный период (с) подныривания в ТЭИ; ЛО - ложнооперированные животные; * - различия достоверны в сравнении с ЛО (р<0,05); ∧ - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р<0,05).
Claims (3)
- Производное амида 4-гидроксибензойной кислоты формулы
-
- обладающее выраженным церебропротекторным действием при ишемии головного мозга.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017108292A RU2657820C1 (ru) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017108292A RU2657820C1 (ru) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2657820C1 true RU2657820C1 (ru) | 2018-06-15 |
Family
ID=62620107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017108292A RU2657820C1 (ru) | 2017-03-13 | 2017-03-13 | 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2657820C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696203C1 (ru) * | 2018-09-10 | 2019-07-31 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики церебральной ишемии |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009045083A2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | S.H. Pharma., Ltd | Combination therapy for neuroprotection |
| RU2377237C1 (ru) * | 2008-04-10 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "Медимэкс" (ЗАО "Медимэкс") | 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоат, обладающий противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями, фармацевтические композиции и лекарственное средство |
| US20130237483A1 (en) * | 2010-11-18 | 2013-09-12 | Alexander B. Baguisi | Lipoyl Compounds And Their Use for Treating Ischemic Injury |
| RU2505294C1 (ru) * | 2012-06-15 | 2014-01-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием |
| RU2556637C1 (ru) * | 2014-04-17 | 2015-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | N-(4-ацетоксибензоил)глицинат калия, обладающий церебропротективным действием |
-
2017
- 2017-03-13 RU RU2017108292A patent/RU2657820C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009045083A2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | S.H. Pharma., Ltd | Combination therapy for neuroprotection |
| RU2377237C1 (ru) * | 2008-04-10 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "Медимэкс" (ЗАО "Медимэкс") | 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоат, обладающий противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями, фармацевтические композиции и лекарственное средство |
| US20130237483A1 (en) * | 2010-11-18 | 2013-09-12 | Alexander B. Baguisi | Lipoyl Compounds And Their Use for Treating Ischemic Injury |
| RU2505294C1 (ru) * | 2012-06-15 | 2014-01-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием |
| RU2556637C1 (ru) * | 2014-04-17 | 2015-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | N-(4-ацетоксибензоил)глицинат калия, обладающий церебропротективным действием |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696203C1 (ru) * | 2018-09-10 | 2019-07-31 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ профилактики церебральной ишемии |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kalluraya et al. | Regioselective reaction: synthesis, characterization and pharmacological activity of some new Mannich and Schiff bases containing sydnone | |
| EP2209765A2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| RU2657820C1 (ru) | 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга | |
| IE64437B1 (en) | Derivatives of N-phenylbenzamide with anti-ulcer and anti-allergy activity and a method for their preparation | |
| BR112014032229B1 (pt) | método para produzir 4-[5-(piridin-4-il)-1h-1,2,4-triazol-3- il]piridina-2-carbonitrila | |
| SU502606A3 (ru) | Способ получени бензимидазолов | |
| Pokhodylo et al. | Synthesis and transformations of 1-(azidophenyl)-1 H-tetrazoles | |
| NZ523528A (en) | Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl}-4-morpholinobenzamide | |
| Sinha et al. | Anticancer activity of aminoacid linked novel 4-methylumbelliferone derivatives | |
| SU622399A3 (ru) | Способ получени солей арилсульфониламидоалкиламинов | |
| Karpenko et al. | Synthesis, DNA-binding, and interferon-inducing properties of isatin and benzoisatin hydrazones | |
| RU2611179C2 (ru) | Способ повышения урожайности озимой пшеницы | |
| HERBST et al. | The synthesis of nitro-and amino-phenyltetrazoles | |
| RU2641102C1 (ru) | Новое водорастворимое производное салициламида, обладающее нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения | |
| RU2623115C1 (ru) | Способ повышения урожайности озимой пшеницы | |
| RU2622638C1 (ru) | Производные хиназолин-4(3н)-она, обладающие нейро- и кардиопротекторной активностью | |
| Kavina et al. | 2, 2′, 2 ″-(2, 4, 6-Trioxo-1, 3, 5-triazinane-1, 3, 5-triyl) triacetic Acid Derivatives. New Aspects of Reactivity | |
| RU2556637C1 (ru) | N-(4-ацетоксибензоил)глицинат калия, обладающий церебропротективным действием | |
| Ignatovich et al. | Synthesis of N-[2 (3, 4)-aminophenyl]-4-({4-methyl-3-[4-(pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl} aminomethyl) benzamides. | |
| RU2617233C2 (ru) | 4-[(4-Ацетоксибензоил)амино]бутират лития, обладающий церебропротективным действием | |
| Shilin et al. | 3-arylisocoumarins with amino-acid fragments | |
| RU2654062C2 (ru) | Производные хиназолин-4(3н)-она, ингибирующие натрий-водородный обмен | |
| Manske et al. | The Synthesis of Some Isoquinolines | |
| Daemi et al. | Synthesis and biological evaluation of novel pyrazole derivatives as antibacterial agents | |
| JPH0434994B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190314 |