RU2505294C1 - Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием - Google Patents

Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2505294C1
RU2505294C1 RU2012125002/15A RU2012125002A RU2505294C1 RU 2505294 C1 RU2505294 C1 RU 2505294C1 RU 2012125002/15 A RU2012125002/15 A RU 2012125002/15A RU 2012125002 A RU2012125002 A RU 2012125002A RU 2505294 C1 RU2505294 C1 RU 2505294C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetoxybenzoyl
lithium salt
glycine
tranquilising
nootropic
Prior art date
Application number
RU2012125002/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012125002A (ru
Inventor
Анатолий Кузьмич Брель
Светлана Викторовна Лисина
Юлия Николаевна Саломатина
Дмитрий Геннадьевич Ковалёв
Ирина Алексеевна Мягкова
Любовь Ивановна Бугаёва
Original Assignee
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2012125002/15A priority Critical patent/RU2505294C1/ru
Publication of RU2012125002A publication Critical patent/RU2012125002A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2505294C1 publication Critical patent/RU2505294C1/ru

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описывается литиевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина формулы I
Figure 00000001
обладающая транквилизирующим и ноотропным действием. 4 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к новым водорастворимым литиевым солям производного глицина (аминоуксусная кислота) с 4-гидроксибензойной кислотой и его применению как транквилизирующего и ноотропного средства.
Эталонным ноотропом, который используется для восстановления нарушений интеллектуальных функций у больных при нарушении мозгового кровообращения, является пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид, CAS 932-17-2). Недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз действия составляет 200-500 мг/кг, эффект пирацетама часто плохо воспроизводим. Другой лекарственный препарат "Мексидол" (этилметилгидроксипиридина сукцинат) проявляет ноотропную, нейропротекторную, анксиолитическую, противогипоксическую, антистрессорную, антиалкогольную, противопаркинсоническую и противосудорожную активность и др. Однако, летальная доза мексидола, вызывающая гибель 50% животных (ЛД50) составляет для крыс 820 (625÷1025) мг/кг и для мышей 475 (365÷617) мг/кг, а при введении внутрь - более 3000 мг/кг у крыс и 2010 (1608÷2513) мг/кг у мышей. Терапевтический индекс, вычисляемый по соотношению ЛД50/ЭД50 составляет 16,4 [Воронина, Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: 2004. - 248 с.].
Производные 4-гидрокисбензойной кислоты (парабены) применяются в промышленности в качестве консервантов (этилпарабен, Е-214, CAS 120-47-8, пропилпарабен, Е-216, CAS 94-13-3), проксиметакаин (2-(диэтиламино)этиловый эфир 3-амино-4-пропоксибензойной кислоты, CAS 499-67-2) местноанестезирующее [Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 18-ый вып./Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС-МЕДИА, 2009. - С.681], нифуроксазид (гидразид [(5-нитро-2-фуранил)метилен]-4-гидроксибензойной кислоты) - антибактериальное средство - блокирует дегидрогеназы и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в микробной клетке, разрушает микробную стенку или цитоплазматическую мембрану, снижает продукцию токсинов микроорганизмами [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - T.1. - М.: Новая волна. - 2002. - С.167]. Глицин (аминоуксусная кислота, CAS 56-40-6) как средство, повышающее умственную работоспособность и уменьшающее психоэмоциональное напряжение [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.2. - М.: Новая волна. - 2002. - С.124]. Лития карбонат (седалит) применяют в маниакальной фазе и для профилактики обострений биполярного аффективного расстройства, шизоаффективные расстройства, маниакальные состояния различного генеза, аффективные расстройства при хроническом алкоголизме, лекарственная зависимость, сексуальные отклонения, синдром Меньера, мигрень [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - T.1. - М.: Новая волна. - 2002. - С.108].
Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного водорастворимого производного глицина и 4-гидроксибензойной кислоты, сочетающего основные эффекты, присущие транквилизирующим и ноотропным средствам и характеризующегося низкой токсичностью и действующего в малых дозах.
Сущность изобретения заключается в синтезе N-(4-ацетоксибензоил)глицината лития формулы
Figure 00000001
и использования его в качестве транквилизирующего и ноотропного средства.
В исследованиях транквилизирующего и ноотропного эффекта соединения использовались дозы 10 и 50 мг/кг разведенных в изотоническом 0,9% NaCl при комнатной температуре. Вещество вводилось однократно за 60 минут до начала эксперимента. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони.
Пример 1. Литиевая соль N-(4-гидроксибензоил)глицина. В реактор, снабженный мешалкой, помещают глицин и 50 мл ДМФА. По каплям приливают хлорангидрид 4-ацетоксибензойной кислоты в течение 1,5 часа. Реакцию проводят при охлаждении 1,5 часа. Затем, полученную реакционную смесь перемешивают еще 2,5 часа (при охлаждении), контролируя pH среды (pH>7). Для поддержания среды добавляют 6 н раствор гидроксида калия. Полученную смесь выливают в лед и подкисляют хлороводородной кислотой до pH=5, выпавшие кристаллы N-(4-ацетоксибензоил)глицина отфильтровывают и сушат. Выход 73%. Тпл=194-197°C, Rf 0,569 (бутанол-1). М+ 237 (хроматомасс-спектрометр «Saturn-2100», Varian). Затем полученный N-(4-ацетоксибензоил)глицин смешивают с фенолятом лития (мольное соотношение 1:1) в среде толуола или бензола и при перемешивании нагревают при температуре 100°C в течение 60 минут. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат. Получают белое кристаллическое вещество (22,2 г, 97%) с температурой плавления выше 270°C, Rf 0,654 (н.-пропанол: вода в соотношении 7:3). М+ 243. Найдено: C (54,39%), H (4,09%), Li (2,85%), N (5,79%), O (32,88%), вычислено: C (54,34%), H (4,15%), Li (2,85%), N (5,76%), O (32,90%).
Пример 2. Метод изучения спонтанно-двигательной активности «открытое поле» (таблица 1).
Этот метод позволяет изучить спонтанную двигательную активность, ориентировочно-исследовательское поведение и уровень эмоционального реагирования животных. В течение трех минут наблюдения за животным регистрировали следующие показатели: число пересеченных квадратов (горизонтальная активность), число вставаний на задние лапы и заглядываний в отверстия (ориентировочно-исследовательская активность), количество выходов в центральную зону, число актов груминга и количество фекальных болюсов (эмоциональный фактор).
Пример 3. Метод изучения ноотропной активности выработка условной реакции пассивного избегания (УРПИ).
Для изучения ноотропной активности соединений была использована методика выработки УРПИ. В работе использовали модификацию этой методики, специально разработанную для крыс. Выработку условной реакции избегания затемненного отсека производили в экспериментальной камере, которая состояла из двух смежных отсеков, большого освещенного (60×40 см) и малого затемненного (15×15 см), снабженного электродным полом. Крыса считалась обученной, если в течение 30 секунд после сеанса обучения она не заходила в темный отсек экспериментальной камеры. Тест на воспроизведение памятного следа осуществлялся через 24 часа после обучения. Животное помещали в светлый отсек камеры и в течение 3 минут регистрировали 3 показателя: латентный период первого захода в темный отсек, количество заходов и общее время пребывания в темной камере. Ноотропный эффект исследуемого вещества выражался в увеличении латентного периода первого захода животного в темный отсек, уменьшении количества заходов в этот отсек и времени пребывания в нем по сравнению с животными контрольной группы (таблица 3).
Пример 4. Метод определения анксиолитического эффекта «плюс» - лабиринт.
Метод позволяет оценить анксиолитическое (транквилизирующее, антифобическое) действие психотропных средств. Лабиринт поднят над уровнем пола на высоту 70 см и представляет собой квадратную площадку (10×10 см) с четырьмя крестообразно расположенными рукавами длиной 50 см и шириной 10 см. Два рукава имеют непрозрачные ограждения высотой 40 см, два рукава открыты. Крысу помещали на центральную площадку лабиринта хвостом к экспериментатору. В течение 2 минут наблюдения фиксировали число посещений открытых рукавов и время нахождения в них. Увеличение количества выходов в открытые рукава и времени пребывания в них по сравнению с таковыми показателями в контрольной группе оценивали как проявление анксиолитического (антифобического) действия вещества (таблица 2).
Пример 5. Определение острой токсичности. Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах-самках массой 25-30 г. Соединение в изотоническом растворе хлорида натрия вводили животным внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах однократно. Наблюдение за животными проводили в течение суток, отмечая количество погибших животных. Расчет ЛД50 проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Исследования острой токсичности заявляемого производного показали, что по классификации опасности (вредности) веществ N-(4-ацетоксибензоил)глицината лития при внутрибрюшинном введении мышам относятся к классу малотоксичных соединений [Саноцкий, И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И.В. Саноцкий, И.П. Уланова. - М.: Медицина, 1975 - 328 с.] (таблица 4).
Таким образом, ведение N-(4-ацетоксибензоил)глицината лития в дозе 10 мг/кг приводило к проявлению выраженной антиамнестической активности в тесте УРПИ, которая сопровождалась увеличением латентного периода захода в темный отсек и снижением времени пребывания в темном отсеке и транквилизирующему эффекту, выражавшемуся в увеличении времени пребывания в открытых рукавах в тесте «приподнятый плюс-лабиринт». Данные эффекты сопровождались снижением актов груминга в тесте «открытое поле», что подтверждает противотревожный эффект N-(4-ацетоксибензоил)глицината лития. Увеличение дозы до 50 мг/кг приводило к устранению антиамнестической активности этого соединения, при сохранении выраженной тенденции к проявлению антиамнестического эффекта, усилению исследовательской и двигательной активности животных в тесте «открытое поле» и появлению слабой транквилизирующей активности в тесте «+лабиринт».
Из сравнения доз, в которых N-(4-ацетоксибензоил)глицината лития (литиевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина) проявляет транквилизирующие и ноотропные свойства (10 мг/кг) с ЛД50 (3751,11 мг/кг), можно заключить, что препарат обладает широким диапазоном терапевтического действия и низкой токсичностью.
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Таблица 4
Сравнительная характеристика эффективности N-(4-ацетоксибензоил)глицината лития с мексидолом
  ЛД50, мг/кг Терапевтический индекс
Figure 00000005
N-(4-ацетоксибензоил)глицинат лития (внутрибрюшинно) 3751,11,400* (3638,84÷3866,85) 375,1
  475  
Мексидол (внутрибрюшинно) (365÷617) 16,4
Отношение
Figure 00000006
Figure 00000007
 		14,42
* - данные статистически достоверны, критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони, p<0,05

Claims (1)

  1. Водорастворимая литиевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина формулы
    Figure 00000001

    обладающая транквилизирующим и ноотропным действием.
RU2012125002/15A 2012-06-15 2012-06-15 Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием RU2505294C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012125002/15A RU2505294C1 (ru) 2012-06-15 2012-06-15 Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012125002/15A RU2505294C1 (ru) 2012-06-15 2012-06-15 Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012125002A RU2012125002A (ru) 2013-12-20
RU2505294C1 true RU2505294C1 (ru) 2014-01-27

Family

ID=49784687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012125002/15A RU2505294C1 (ru) 2012-06-15 2012-06-15 Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2505294C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2657820C1 (ru) * 2017-03-13 2018-06-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга
US10456373B2 (en) 2015-10-23 2019-10-29 Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu “Normofarm” Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2025124C1 (ru) * 1992-01-10 1994-12-30 Ирина Алексеевна Комиссарова Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности
SU1658619A1 (ru) * 1989-01-09 1996-03-10 Волгоградский Политехнический Институт Ди-(3-диметоксифосфорилпропил)овый эфир n-ацетил-dl-аспарагиновой кислоты, обладающий ноотропной активностью
RU2141943C1 (ru) * 1998-11-27 1999-11-27 Научно-исследовательский институт фармакологии при Волгоградской медицинской академии Динатриевая соль n-ацетил-l-аспарагиновой кислоты, обладающая антидепрессантной и ноотропной активностью
RU2309604C2 (ru) * 2005-12-05 2007-11-10 ФГОУ ВПО "Московская ветеринарная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина" Способ коррекции естественной резистентности экологически безопасной солью лития глицината при стрессе у птицы
CN101544579A (zh) * 2009-05-07 2009-09-30 兰州大学 4-(-2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸及其酯类衍生物的用途及制备方法
RU2404966C2 (ru) * 2005-05-12 2010-11-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе
RU2429834C1 (ru) * 2010-07-23 2011-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Средство, обладающее антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием
RU2437659C1 (ru) * 2010-11-12 2011-12-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием
RU2440981C1 (ru) * 2010-11-12 2012-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) Фенилгидразид (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты, обладающий ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1658619A1 (ru) * 1989-01-09 1996-03-10 Волгоградский Политехнический Институт Ди-(3-диметоксифосфорилпропил)овый эфир n-ацетил-dl-аспарагиновой кислоты, обладающий ноотропной активностью
RU2025124C1 (ru) * 1992-01-10 1994-12-30 Ирина Алексеевна Комиссарова Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности
RU2141943C1 (ru) * 1998-11-27 1999-11-27 Научно-исследовательский институт фармакологии при Волгоградской медицинской академии Динатриевая соль n-ацетил-l-аспарагиновой кислоты, обладающая антидепрессантной и ноотропной активностью
RU2404966C2 (ru) * 2005-05-12 2010-11-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе
RU2309604C2 (ru) * 2005-12-05 2007-11-10 ФГОУ ВПО "Московская ветеринарная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина" Способ коррекции естественной резистентности экологически безопасной солью лития глицината при стрессе у птицы
CN101544579A (zh) * 2009-05-07 2009-09-30 兰州大学 4-(-2-乙酰氧基苯甲酰)氨基丁酸及其酯类衍生物的用途及制备方法
RU2429834C1 (ru) * 2010-07-23 2011-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Средство, обладающее антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием
RU2437659C1 (ru) * 2010-11-12 2011-12-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием
RU2440981C1 (ru) * 2010-11-12 2012-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) Фенилгидразид (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты, обладающий ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10456373B2 (en) 2015-10-23 2019-10-29 Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu “Normofarm” Agent exhibiting anti-stress, anxiolytic and anti-depression activity, and composition based thereon
RU2657820C1 (ru) * 2017-03-13 2018-06-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ 4-(4-Ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012125002A (ru) 2013-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2436772C2 (ru) 4[(4&#39;-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения
SE458605B (sv) Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror
CH647757A5 (fr) Derives de l&#39;acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee.
CN109715167A (zh) 脂质取代的氨基1,2-和1,3-二醇化合物作为tlr2二聚化的调节剂
CN114828845A (zh) 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
CN102170872B (zh) 调节细胞膜电位的方法
JP2022525856A (ja) 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
RU2505294C1 (ru) Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием
RU2495867C1 (ru) Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью
RU2495866C1 (ru) Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием
RU2611623C2 (ru) Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы
EA034674B1 (ru) Производные пиридона для лечения нарушений, в которое вовлечены модуляции tlr7 и/или tlr8
RU2699568C2 (ru) Лиганды транслокаторного белка TSPO, обладающие антидепрессивной и ноотропной активностью
RU2370484C1 (ru) Антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида
RU2540464C2 (ru) Водорастворимое производное амида салициловой кислоты, обладающее транквилизирующей, ноотропной и анальгезирующей активностью
RU2440981C1 (ru) Фенилгидразид (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты, обладающий ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью
RU2495032C1 (ru) Водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием
jebor ALganabi et al. Synthesis and characterization of Some New Sulfadiazine derivatives
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2654207C1 (ru) Этиловый эфир (5Z)-2-амино-5-[1-бром-2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилиден]- 4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, проявляющий противогрибковую активность
RU2396263C2 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2437659C1 (ru) Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием
RU2679450C2 (ru) 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью
WO2020202072A1 (en) Modulators of intracellular chloride concentration
RU2807019C1 (ru) Применение 3,6-дигидрокси-6-метил-4-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180616